CZ20013913A3 - Halo derivatives of 9a-N-(N -arylcarbamoyl)-a 9a-N-(N -arylthiocarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A - Google Patents
Halo derivatives of 9a-N-(N -arylcarbamoyl)-a 9a-N-(N -arylthiocarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20013913A3 CZ20013913A3 CZ20013913A CZ20013913A CZ20013913A3 CZ 20013913 A3 CZ20013913 A3 CZ 20013913A3 CZ 20013913 A CZ20013913 A CZ 20013913A CZ 20013913 A CZ20013913 A CZ 20013913A CZ 20013913 A3 CZ20013913 A3 CZ 20013913A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- deoxo
- aza
- homoerythromycin
- derivative
- oxygen
- Prior art date
Links
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 title abstract description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 26
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006648 (C1-C8) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 24
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 24
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 23
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 21
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 21
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-one Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)NC[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- -1 thiocarbamoyl Chemical class 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 5
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 5
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQVBCZQTXSHJGF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-isocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC(N=C=O)=C1 VQVBCZQTXSHJGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMGMGHNOACSMQN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-isothiocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC(N=C=S)=C1 ZMGMGHNOACSMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZQIJQFTRGDODI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-isocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(N=C=O)C=C1 CZQIJQFTRGDODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQACWEBGSZBLRG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-isothiocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(N=C=S)C=C1 XQACWEBGSZBLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JINSQUCXLLEHSU-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(fluoromethyl)-4-isocyanatobenzene Chemical compound FCC1=CC(N=C=O)=CC=C1Cl JINSQUCXLLEHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBTQQNYGMICJQZ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanato-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1N=C=O FBTQQNYGMICJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DASSPOJBUMBXLU-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N=C=S DASSPOJBUMBXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHIRBXHEYVDUAM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(N=C=O)=C1 HHIRBXHEYVDUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGXCKFMVBAOIFH-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(N=C=S)=C1 WGXCKFMVBAOIFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C=C1 ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZZVFXMTZTVUFO-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=S)C=C1 MZZVFXMTZTVUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZNCSZQPNIEEMN-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1N=C=O VZNCSZQPNIEEMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAGDRIUTLPDSMJ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-isothiocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1N=C=S OAGDRIUTLPDSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIKWVZGZRYDACA-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(N=C=O)=C1 RIKWVZGZRYDACA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDBACITVPQEAGG-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-isothiocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(N=C=S)=C1 HDBACITVPQEAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTMGYQHKKIEXKF-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-2-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC=C1N=C=O CTMGYQHKKIEXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZWGTVZRRFPVAS-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1N=C=O GZWGTVZRRFPVAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXJYSIBLFGQAND-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N=C=O)=C1 SXJYSIBLFGQAND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZTWVDCKDWZCLV-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(N=C=O)C=C1 QZTWVDCKDWZCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFEPANUKFYVALF-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N=C=S)=C1 GFEPANUKFYVALF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKSZUQPHKOPVHF-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-4-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(N=C=S)C=C1 JKSZUQPHKOPVHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OLBJNSPBWLCTOT-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C(Cl)=C1 OLBJNSPBWLCTOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVBNZZHGECFCSH-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=S)C(Cl)=C1 WVBNZZHGECFCSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004863 4-trifluoromethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC(F)(F)F)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- ZOYWWAGVGBSJDL-UHFFFAOYSA-N D-desosamine Natural products CC1CC(N(C)C)C(O)C(O)O1 ZOYWWAGVGBSJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N O-phosphoethanolamine Chemical compound NCCOP(O)(O)=O SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- VTJCSBJRQLZNHE-CSMHCCOUSA-N desosamine Chemical compound C[C@@H](O)C[C@H](N(C)C)[C@@H](O)C=O VTJCSBJRQLZNHE-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006485 reductive methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Abstract
Description
Halogenderiváty 9a-N-(N'-arylkarbamoyl) - a 9a-N- (N'-arylthiokarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu AHalogenated derivatives of 9α-N- (N'-arylcarbamoyl) - and 9α-N- (N'-arylthiocarbamoyl) -9-deoxo-9α-aza-9α-homoerythromycin A
Oblast technikyTechnical field
A 61 K 31/70, C 07 H 17/08OJ C 61 H 31/08, C 07 H 17/08
Vynález se vztahuje na nové sloučeniny z třídy makrolidového antibiotika erythromycinu A. Zejména se vynález vztahuje na halogenderiváty 9a-N-(N'-arylkarbamoyl)- a 9a-N- (N'-arylthiokarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A, na jejich farmaceuticky přijatelné adiční sole s anorganickými nebo s organickými kyselinami, na způsob jejich přípravy, na farmaceutické kompozice které je obsahují a na použití uvedených farmaceutických kompozic k léčbě nebo k prevenci bakteriálních infekcí.The invention relates to novel compounds from the class of the macrolide antibiotic erythromycin A. In particular, the invention relates to the halogen derivatives 9a-N- (N'-arylcarbamoyl) - and 9a-N- (N'-arylthiocarbamoyl) -9-deoxo-9a-aza- 9a-homoerythromycin A, to their pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid addition salts, to a process for their preparation, to pharmaceutical compositions containing them, and to the use of said pharmaceutical compositions for treating or preventing bacterial infections.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Erythromycin A je makrolidové antibiotikum jehož strukturu charakterizuje 14členný laktonový kruh obsahující ketoskupinu na C-9 a dvě cukerné složky, L-kladinosu a D-desosamin, navázané v polohách C-3 a C-5 na aglykonovou skupinu molekuly (McGuire, Antibiot. Chemother., 1952; 2:281). Oximací ketonu na C-9 hydroxylamin-hydrochloridem, Beckmanovým přesmykem získaného 9(E)-oximu a redukcí takto připraveného 6,9-iminoetheru se získá 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A, první semisyntetický makrolid obsahující 15členný azalaktonový kruh (Kobrehel G. a sp., US 4,328,334, 5/1982).Erythromycin A is a macrolide antibiotic characterized by a 14-membered lactone ring containing a keto group on C-9 and two carbohydrate moieties, L-claddino and D-desosamine, attached at positions C-3 and C-5 to the aglycone group of the molecule (McGuire, Antibiot. 1952; 2: 281). Oximation of the ketone to C-9 with hydroxylamine hydrochloride, Beckman rearrangement of the 9 (E) -oxime obtained, and reduction of the 6,9-imino ether thus obtained affords 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A, the first semisynthetic macrolide containing a 15-member azalactone ring. (Kobrehel G. et al., US 4,328,334, 5/1982).
Selektivní acylací 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A anhydridy karboxylových kyselin byly připravené odpovídající mono-, di-, tri- nebo tetraacyl-deriváty a transesterifikací • · e · <' · ethylen-karbonátem s následnou acylací byl připravenBy selective acylation of 9-deoxo-9α-aza-9α-homoerythromycin A carboxylic acid anhydrides were prepared by the corresponding mono-, di-, tri- or tetraacyl derivatives and by transesterification with ethylene carbonate followed by acylation was prepared
11,12-cyklický karbonát a jeho acylové deriváty (Djokic S. a sp., J.Antibiotics 40, 1006-1015, 1987).11,12-cyclic carbonate and its acyl derivatives (Djokic S. et al., J. Antibiotics 40, 1006-1015, 1987).
Redukční methylací sekundární 9a-aminoskupiny 9-deoxo-9aaza-9a-homoerythromycinu A způsobem podle Eschweilera-Clarka byl připraven 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A (azithromycin), prototyp nové třídy 9a-azalidových antibiotik (Kobrehel G. a sp., BE 892 357, 7/1982). Kromě širokého antibakteriálního spektra zahrnujícího také gram-negativní bakterie, má azithromycin dlouhý biologický poločas, specifický mechanismus transportu na místo působení a krátkou dobu terapie. Azithromycin snadno penetruje a akumuluje se uvnitř fagocytových buněk což vede ke zlepšenému účinku vůči intracelulárním patogenním mikroorganismům rodů Legionella, Chlamydia a Helicobakter. Bright G.M. a sp. (J.Antibiotics 41, 1092-1047, 1987) připravili sérii 9-a-N-alkylových analog azithromycinu, popsali epimerizaci na 4-hydroxylové skupině a přípravu odpovídajícího 4-aminoderivátu.By reductive methylation of the secondary 9α-amino group of 9-deoxo-9aaza-9α-homoerythromycin A by the method of Eschweiler-Clark, 9-deoxo-9α-methyl-9α-aza-9α-homoerythromycin A (azithromycin), a prototype of the new class 9α-azalide antibiotics (Kobrehel G. et al., BE 892,357, 7/1982). In addition to a broad antibacterial spectrum, including gram-negative bacteria, azithromycin has a long half-life, a specific mechanism of transport to the site of action, and a short duration of therapy. Azithromycin readily penetrates and accumulates inside phagocytic cells, resulting in improved action against intracellular pathogenic microorganisms of the genera Legionella, Chlamydia and Helicobacter. Bright G.M. a sp. (J. Antibiotics 41, 1092-1047, 1987) prepared a series of 9-α-N-alkyl analogs of azithromycin, described epimerization at the 4-hydroxyl group and preparation of the corresponding 4-amino derivative.
Syntézy a antibakteriální aktivita 9a,1-cyklických etherů 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A jsou popsané v US 4,492,688, 1/1985 (Bright G.M.). Příprava a spektrum účinnosti 9a,11-cyklického karbamátu 9-deoxo-9a-aza-ll-deoxy-9a-homoerythromycinu A a jeho O-methylderivátů jsou popsané v US patentu 5,434,140, 7/1995 (Kobrehel G. a sp.).The syntheses and antibacterial activity of 9α, 1-cyclic ethers of 9-deoxo-9α-aza-9α-homoerythromycin A are described in US 4,492,688, 1/1985 (Bright G.M.). The preparation and spectrum of activity of 9a, 11-cyclic carbamate of 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoerythromycin A and its O-methyl derivatives are described in US Patent 5,434,140, 7/1995 (Kobrehel G. et al.).
V současné době Blizzard T.A. a sp., (WO 99/00125, 7/98) popsali nové deriváty 9a-N,6-0-methylen-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A a odpovídající 9a-N,6-O-karbamáty jako meziprodukty při syntéze 3-ketoderivátů ze sloučenin třídy 9aazalidů.Currently Blizzard T.A. et al. (WO 99/00125, 7/98) have described novel 9a-N, 6-O-methylene-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A derivatives and the corresponding 9a-N, 6-O-carbamates as intermediates in the synthesis of 3-ketoderivatives from compounds of the class 9aazalides.
* ·* ·
Také je popsané, že reakcí 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A s isokyanáty nebo isothiokyanáty lze připravit odpovídající 9a-N- (N'-karbamoyl) - a 9a-N-(N'-thiokarbamoyl)-deriváty (Kujundžič N., a sp., US 5,629,296, 5/97). Uvedený vynález se týká Ν'- (Ci~C3) alkylkarbamoyl-, N'-arylkarbamoyl- a N'-aralkylkarbamoyl-derivátů a jejich thiokarbamoylových analog. Ačkoliv antibakteriální spektrum uvedených 9a-azalidů je podobné účinkům azithromycinu, účinnost je 2krát až 8krát menší, dokonce i v případech ne j účinně j ších sloučenin (N'-naf tylkarbamoyl a N'benzylthiokarboyl-derivátů).It is also described that by reacting 9-deoxo-9α-aza-9α-homoerythromycin A with isocyanates or isothiocyanates, the corresponding 9α-N- (N'-carbamoyl) - and 9α-N- (N'-thiocarbamoyl) -derivatives ( Kujundzich N., et al., US 5,629,296, 5/97). The present invention relates to Ν'- (C 1 -C 3 ) alkylcarbamoyl-, N'-arylcarbamoyl- and N'-aralkylcarbamoyl derivatives and thiocarbamoyl analogues thereof. Although the antibacterial spectrum of these 9α-azalides is similar to that of azithromycin, the potency is 2 to 8 times less, even in the case of the most effective compounds (N'-naphthylcarbamoyl and N'benzylthiocarboyl derivatives).
Na základě zjištěného dosavadního stavu v oboru, halogenderiváty 9a-N-(Ν'-arylkarbamoyl) - a 9a-N-(N'-arylthiokarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A které jsou předmětem vynálezu, jejich farmaceuticky přijatelné adiční sole s anorganickými nebo s organickými kyselinami, jejich způsob přípravy, způsob přípravy farmaceutických kompozic které je obsahují a použití těchto farmaceutických kompozic pro léčbu nebo prevenci bakteriálních infekcí dosud není popsané.Based on the prior art found, the 9α-N- (Ν'-arylcarbamoyl) - and 9α-N- (N'-arylthiocarbamoyl) -9-deoxo-9α-aza-9α-homoerythromycin A halogenated derivatives of the invention, their pharmaceutically acceptable addition salts with inorganic or organic acids, a process for their preparation, a process for the preparation of pharmaceutical compositions containing them and the use of these pharmaceutical compositions for the treatment or prevention of bacterial infections is not yet described.
Předmětem předloženého vynálezu je příprava nových 9a-N-(Ν'-arylkarbamoyl) - a 9a-N- (N'-arylthiokarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinů A, ve kterých nejméně jeden ze substituentů na aromatickém kruhu znamená halogen, (Ci-Cé) halogenalkylovou skupinu nebo (Οχ-Οβ) halogenalkoxyskupinu. Nové 9a-azalidy podle vynálezu jsou charakterizované širokým antibakteriálně účinným spektrem zahrnujícím účinek na senzitivní a rezistentní grampozitivní a gramnegativní mikroorganizmy.It is an object of the present invention to provide novel 9α-N- (Ν'-arylcarbamoyl) - and 9α-N- (N'-arylthiocarbamoyl) -9-deoxo-9α-aza-9α-homoerythromycin A wherein at least one of the aromatic substituents the ring represents a halogen, a (C 1 -C 6) haloalkyl group or a (Οχ-Οβ) haloalkoxy group. The novel 9α-azalides of the invention are characterized by a broad antibacterially active spectrum including an effect on sensitive and resistant Gram-positive and Gram-negative microorganisms.
• · • ·• · • ·
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Vynález se týká halogenderivátů 9a-N-(N'-arylkarbamoyl) - a 9a-N- (Ν'-arylthiokarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A obecného vzorce (I)The present invention relates to 9a-N- (N'-arylcarbamoyl) - and 9a-N- (Ν'-arylthiocarbamoyl) -9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A halide derivatives of formula (I)
X=C-NH-RX = C-NH-R
kde R znamená vzorce (II)where R is of formula (II)
kde substituenty a, b, c, d, e mají stejný nebo různý význam a nejméně jeden z nich znamená skupinu ze skupiny zahrnující halogen, (Οχ-Οθ)halogenalkyl nebo (Ci-C6)halogenalkoxy, kde zbývající skupiny znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, halogen, (Ci~C6)alkyl nebo (Οχ-Οβ)alkoxy, a X znamená kyslík nebo síru, a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s anorganickými nebo s organickými kyselinami, které je možné připravit reakcí 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A s isokyanáty nebo s isothiokyanáty obecného vzorce (III) • ·wherein the substituents a, b, c, d, e have the same or different meanings and at least one of them represents a group selected from halogen, (Οχ-θ) haloalkyl or (C 1 -C 6 ) haloalkoxy, the remaining groups being a group from including hydrogen, halogen, (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) alkoxy, and X is oxygen or sulfur, and pharmaceutically acceptable addition salts thereof with inorganic or organic acids, which may be prepared by the reaction of 9-deoxo-9a -aza-9a-homoerythromycin A with isocyanates or isothiocyanates of formula (III)
C . . ... . . · ..·· ·C. . .... . · .. ·· ·
J ···*·* · · · • · · · ·· ··· ·» ···J ··· * · * · · · · · · ···
R-N=C=X (III) kde R a X mají výše uvedený význam, v aprotickém rozpouštědle, výhodně v toluenu, při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě. Po skončené reakci se produkt izoluje odpařením za sníženého tlaku a případně s použitím standardních separačních způsobů jako je chromatografie na sloupci silikagelu nebo rekrystalizace.R-N = C = X (III) wherein R and X are as defined above, in an aprotic solvent, preferably toluene, at room temperature or at elevated temperature. After completion of the reaction, the product is isolated by evaporation under reduced pressure and optionally using standard separation methods such as silica gel column chromatography or recrystallization.
Další cíl vynálezu zahrnuje farmaceuticky přijatelné adiční sole, které podle uznávané lékařské praxe při styku s tkáněmi člověka nebo s tkáněmi nižších savců jsou netoxické a nevyvolávají dráždivě nebo alergické reakce. Výraz farmaceuticky přijatelné sole zahrnuje adiční sole sloučenin obecného vzorce (I) s netoxickými anorganickými nebo s organickými kyselinami. Uvedené sole je možné připravit in šitu v průběhu izolace nebo čištění sloučenin podle vynálezu nebo následně reakcí 3'-dimethylaminové skupiny izolované baze s nejméně ekvimolárním množstvím příslušné anorganické nebo organické kyseliny. Vhodné anorganické kyseliny zahrnují například kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, sírovou, fosforečnou nebo chloristou a vhodné organické kyseliny zahrnují například kyselinu octovou, trifluoroctovou, propionovou, benzoovou, benzensulfonovou, methansulfonovou, laurylsulfonovou, adipovou, askorbovou, kafrovou, glukonovou, fumarovou, stearovou, palmitovou, jantarovou, ethyljantarovou, laktobionovou, šťavelovou, salicylovou a podobné kyseliny. Reakce baze s příslušnou kyselinou se provede v inertním rozpouštědle a adiční sůl se izoluje odpařením rozpouštědla nebo alternativně filtrací po spontánním vysrážení nebo po vysrážení pomocí přídavku nepolárního korozpouštědla.Another object of the invention is to provide pharmaceutically acceptable addition salts which, according to accepted medical practice, are nontoxic and do not provoke irritant or allergic reactions in contact with human or lower mammalian tissues. The term pharmaceutically acceptable salts includes addition salts of compounds of formula (I) with non-toxic inorganic or organic acids. Said salts may be prepared in situ during isolation or purification of the compounds of the invention or subsequently by reaction of the 3'-dimethylamino group of the isolated base with at least an equimolar amount of the appropriate inorganic or organic acid. Suitable inorganic acids include, for example, hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, sulfuric, phosphoric, or perchloric acids, and suitable organic acids include, for example, acetic, trifluoroacetic, propionic, benzoic, benzenesulfonic, methanesulfonic, laurylsulfonic, adipic, ascorbic, fumaric, stearic, fumaric, gluconic, palmitic, succinic, ethylsuccinic, lactobionic, oxalic, salicylic and similar acids. The reaction of the base with the appropriate acid is carried out in an inert solvent and the addition salt is isolated by evaporation of the solvent or, alternatively, by filtration after spontaneous precipitation or precipitation by addition of a non-polar co-solvent.
Nové halogenderiváty 9a-N-(N'-arylkarbamoyl) - a 9a-N-(N'-arylthiokarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné sole s anorganickými nebo s organickými kyselinami mají antimikrobiálni účinnost. In vitro účinek uvedených nových sloučenin byl hodnocen ve zkouškách s použitím standardních a rezistentních mikroorganizmů. Všeobecně byla prokázána účinnost uvedených halogenarylových derivátů na druhy S.aureus, E.faecalis a S.pneumoniae s tím, že 9a-N-(N'-thiokarbamoyl)-deriváty jsou účinnější než 9a-N-(N'-karbamoyl)-deriváty. V této hodnocené skupině byly nejúčínnější N'-f luoraryl-deriváty. Poloha substituentu účinnost neovlivňuje, nicméně nejlepší antibakteriální účinnost in vitro vykázaly halogenarylkarbamoylové deriváty substituované v poloze 2-. U Ν'- (Ci-C6) halogenalkylkarbamoylových derivátů byly zjištěné podobné vlastnosti.The novel halo derivatives 9a-N- (N'-arylcarbamoyl) - and 9a-N- (N'-arylthiocarbamoyl) -9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts with inorganic or with organic acids have antimicrobial activity. The in vitro effect of these novel compounds was evaluated in assays using standard and resistant microorganisms. In general, the efficacy of said haloaryl derivatives on S. aureus, E. faecalis and S. pneumoniae has been shown to be more potent than 9α-N- (N'-thiocarbamoyl) derivatives than 9α-N- (N'-carbamoyl) - derivatives. N'-fluoroaryl derivatives were the most effective in this evaluated group. The position of the substituent does not affect activity, however, the best antibacterial activity in vitro has been shown by the haloarylcarbamoyl derivatives substituted in the 2- position. Similar properties were found for Ν'- (C 1 -C 6 ) haloalkylcarbamoyl derivatives.
Nicméně ve skupině thiokarbamoylových analog bylo prokázáno, že neúčinnější je Ν'-(3-trifluormethyl)arylthiokarbamoylový derivát, který kromě účinnosti na hodnocené mikroorganismy citlivé na erythromycin vykazuje rovněž účinnost na rezistentní kmeny.However, in the thiocarbamoyl analogue group, the Ν '- (3-trifluoromethyl) arylthiocarbamoyl derivative has been shown to be most effective, which in addition to its activity on the erythromycin-sensitive microorganisms also exhibits activity on resistant strains.
Vynález se rovněž vztahuje na farmaceutické kompozice obsahující terapeuticky účinné množství sloučenin obecného vzorce (I) a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů. Výraz farmaceuticky přijatelný nosič se vztahuje na netoxické inertní tuhé, polotuhé nebo tekuté plnivo, ředidlo atd. Prostředky které lze použít jako farmaceuticky přijatelné nosiče zahrnují cukry, například laktosu, glukosu nebo sacharosu, škrob, celulosu a její deriváty napříkladThe invention also relates to pharmaceutical compositions comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) and one or more pharmaceutically acceptable carriers. The term pharmaceutically acceptable carrier refers to a non-toxic inert solid, semi-solid or liquid filler, diluent, etc. Compositions which can be used as pharmaceutically acceptable carriers include sugars, for example lactose, glucose or sucrose, starch, cellulose and derivatives thereof such as
karboxymethylcelulosu nebo ethylcelulosu, dále želatinu, talek, podzemnicový olej, sezamový olej, sojový olej, glykoly, například propylenglykol, estery například ethyl-acetát nebo ethyl-laurát, agar, tlumící prostředky například hydroxid hořečnatý nebo hydroxid hlinitý, apyrogenní vodu, isotonický roztok, Ringerův roztok, ethanol, fosforečnanový pufr, aromatizující prostředky, barviva, sladidla atd.carboxymethylcellulose or ethylcellulose, furthermore gelatin, talc, peanut oil, sesame oil, soybean oil, glycols such as propylene glycol, esters such as ethyl acetate or ethyl laurate, agar, buffering agents such as magnesium hydroxide or aluminum hydroxide, pyrogen-free water, isotonic solution, Ringer's solution, ethanol, phosphate buffer, flavorings, colorants, sweeteners, etc.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu je možné podávat orálně, parenterálně, intravaginálně, rektálně nebo intraperitoneálně člověku a živočichům. Tekuté přípravky pro orální podání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, mikroemulze, roztoky, suspenze, sirupy a tinktury. Kromě účinné složky mohou tekuté přípravky také obsahovat inertní ředidla, například vodu nebo jiná rozpouštědla a různá aditiva. Injekční formy, například sterilní vodné suspenze se připraví známými způsoby.The pharmaceutical compositions of the invention may be administered orally, parenterally, intravaginally, rectally or intraperitoneally to humans and animals. Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs. In addition to the active ingredient, the liquid preparations may also contain inert diluents such as water or other solvents and various additives. Injectable forms, for example, sterile aqueous suspensions are prepared by known methods.
Vynález dále zahrnuje způsob léčby nebo prevence bakteriálních infekcí lidí a zvířat, kde uvedený způsob potřebné léčby nebo prevence zahrnuje aplikaci terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) po dobu nutnou k dosažení terapeutického účinku. Výraz terapeuticky účinné množství znamená dostatečné množství substance pro léčbu bakteriální infekce pro každou lékařskou aplikaci při pečlivém posouzení vzájemného vztahu prospěšnosti a rizik. Celková denní dávka sloučenin podle vynálezu v aplikacích lidem nebo zvířatům v jedné nebo ve více dávkách je v rozmezí od 0,001 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti. Obecně režim podávání léčiva podle vynálezu zahrnuje podávání 10 až 100 mg/den sloučeniny obecného vzorce (I) v jedné nebo ve více dávkách v případě potřeby.The invention further encompasses a method of treating or preventing bacterial infections in humans and animals, wherein said method of treating or preventing the method comprises administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) for a period of time necessary to achieve a therapeutic effect. A therapeutically effective amount means a sufficient amount of a substance to treat a bacterial infection for each medical application, carefully assessing the benefit-risk relationship. The total daily dose of the compounds of the invention when administered to humans or animals in single or multiple doses ranges from 0.001 to 50 mg / kg body weight. In general, the drug delivery regimen of the invention comprises administering 10 to 100 mg / day of a compound of Formula (I) in single or multiple doses if desired.
Způsob přípravy halogenderivátů 9a-N- (N'-arylkarbamoyl)- a 9a-N- (N'-arylthiokarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A podle vynálezu je znázorněn níže uvedenými příklady které však vynález žádným způsobem neomezují.The process for the preparation of the 9a-N- (N'-arylcarbamoyl) - and 9a-N- (N'-arylthiocarbamoyl) -9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A halide derivatives according to the invention is illustrated by the following examples. do not limit.
Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Příklad 1Example 1
9-deoxo-9a-N-{N'-[ (2—fluorfenyl) karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A9-deoxo-9α-N- {N '- [(2-fluorophenyl) carbamoyl]} - 9α-aza-9α-homoerythromycin A
Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (3,0 g; 0,00408 mol), 2-fluorfenylisokyanátu (0,61 g; 0,00448 mol) a toluenu (40 ml) se mícháním po 1 hodinu při teplotě místnosti a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku připraví surový produkt (3,81 g). Krystalizací ze směsi diethyletherpetrolether se získá chromatograficky homogenní produkt titulní sloučeniny (2,74 g) mající následující fyzikálněchemické parametry:From 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (3.0 g; 0.00408 mol), 2-fluorophenyl isocyanate (0.61 g; 0.00448 mol) and toluene (40 ml) with stirring for 1 hour at room temperature and evaporation of the reaction mixture under reduced pressure to give the crude product (3.81 g). Crystallization from diethyl etherpetrol ether gave a chromatographically homogeneous product of the title compound (2.74 g) having the following physicochemical parameters:
t.t. 129-132 °C;m.p. 129-132 [deg.] C .;
IR (KBr) cm’1 3468, 2973, 2937, 1732, 1668, 1619, 1533, 1455, 1380, 1324, 1253, 1167, 1094, 1054, 1013, 958, 897, 834, 753;IR (KBr) cm -1 1368, 2973, 2937, 1732, 1668, 1619, 1533, 1455, 1380, 1324, 1253, 1167, 1094, 1054, 1013, 958, 897, 834, 753;
FAB-MS 8 72 [MH+].FAB-MS 872 [MH + ].
Příklad 2Example 2
9-deoxo-9a-N-{N'-[ (2—f luorf enyl) thiokarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A9-deoxo-9α-N- {N '- [(2-fluorophenyl) thiocarbamoyl]} - 9α-aza-9α-homoerythromycin A
Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (3,0 g; 0,00408 mol), 2-fluorfenylisothiokyanátu (0,69 g; 0,00448 mol) a toluenu (40 ml) se mícháním po 12 hodin při teplotě místnostiFrom 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (3.0 g; 0.00408 mol), 2-fluorophenylisothiocyanate (0.69 g; 0.00448 mol) and toluene (40 ml) were stirred for 12 hours at room temperature
a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku připraví surový produkt (3,45 g). Krystalizaci ze směsi aceton-petrolether se získá chromatograficky homogenní produkt (2,05 g) mající následující fyzikálně-chemické parametry:and evaporation of the reaction mixture under reduced pressure to give the crude product (3.45 g). Crystallization from acetone-petroleum ether gave a chromatographically homogeneous product (2.05 g) having the following physicochemical parameters:
IR (KBr) cm“1 3431, 2971, 2936, 1729, 1620, 1514, 1457, 1380, 1314, 1280, 1167, 1094, 1052, 1012, 958, 896, 831, 756;IR (KBr) cm -1 1331, 2971, 2936, 1729, 1620, 1514, 1457, 1380, 1314, 1280, 1167, 1094, 1052, 1012, 958, 896, 831, 756;
FAB-MS 888 [MH+].FAB-MS 888 [MH < + > ].
Příklad 3Example 3
9-deoxo-9a-N-{N'-[ (2—chlor fenyl) thiokarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A9-deoxo-9α-N- {N '- [(2-chlorophenyl) thiocarbamoyl]} - 9α-aza-9α-homoerythromycin A
Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (3,0 g; 0,00408 mol), 2-chlorfenylisothiokyanátu (0,76 g; 0,00448 mol) a toluenu (40 ml) se mícháním po 12 hodin při teplotě 40 °C a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku připraví surový produkt (3,51 g). Krystalizaci ze směsi aceton-petrolether se získá chromatograficky homogenní produkt (2,24 g) mající následující fyzikálně-chemické parametry:From 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (3.0 g; 0.00408 mol), 2-chlorophenylisothiocyanate (0.76 g; 0.00448 mol) and toluene (40 ml) with stirring for 12 hours at 40 ° C and evaporation of the reaction mixture under reduced pressure to give the crude product (3.51 g). Crystallization from acetone-petroleum ether gave a chromatographically homogeneous product (2.24 g) having the following physicochemical parameters:
IR (KBr) cm“1 3411, 2972, 2937, 2058, 1726, 1593, 1520, 1494, 1456, 1379, 1310, 1244, 1168, 1093, 1054, 1014, 958,IR (KBr) cm -1 1311, 2972, 2937, 2058, 1726, 1593, 1520, 1494, 1456, 1379, 1310, 1244, 1168, 1093, 1054, 1014, 958,
897, 834, 754, 735;897, 834, 754,735;
FAB-MS 904 [MH+].FAB-MS 904 [MH < + > ].
Příklad 4Example 4
9-deoxo-9a-N-{N'-[ (2—chlor-6-methylfenyl) karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A9-Deoxo-9α-N- {N '- [(2-chloro-6-methylphenyl) carbamoyl]} - 9α-aza-9α-homoerythromycin A
Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (1,5 g; 0,00204 mol), 2-chlor-6-methylfenylisokyanátu (0,37 g; 0,00228 mol) a toluenu (15 ml) se mícháním po 1 hodinu při teplotě místnostiFrom 9-deoxo-9α-aza-9α-homoerythromycin A (1.5 g; 0.00204 mol), 2-chloro-6-methylphenyl isocyanate (0.37 g; 0.00228 mol) and toluene (15 ml) stirring for 1 hour at room temperature
• · · · ··· ·· · · · · a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku připraví surový produkt (1,85 g). Chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan-methanol 90:5 jako elučního prostředku se získá chromatograficky homogenní produkt (1,36 g) mající následující fyzikálně-chemické parametry:And evaporate the reaction mixture under reduced pressure to give the crude product (1.85 g). Silica gel column chromatography eluting with dichloromethane-methanol 90: 5 gave a chromatographically homogeneous product (1.36 g) having the following physicochemical parameters:
IR (KBr) cm’1 3437, 2973, 2937, 1732, 1645, 1595, 1510, 1456, 1379, 1280, 1167, 1010, 1053, 1014, 959, 897, 864, 835, 771;IR (KBr) cm -1 1337, 2973, 2937, 1732, 1645, 1595, 1510, 1456, 1379, 1280, 1167, 1010, 1053, 1014, 959, 897, 864, 835, 771;
Příklad 5Example 5
9-deoxo-9a-N-{N'-[ (3—fluorfenyl) karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A9-deoxo-9α-N- {N '- [(3-fluorophenyl) carbamoyl]} - 9α-aza-9α-homoerythromycin A
Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (3,0 g; 0,00408 mol), 3-fluorfenylisokyanátu (0,61 g; 0,00448 mol) a toluenu (40 ml) se mícháním po 1 hodinu při teplotě místnosti a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku připraví surový produkt (3,60 g). Krystalizací ze směsi aceton-petrolether se získá chromatograficky homogenní produkt titulní sloučeniny (2,64 g) mající následující fyzikálně-chemické parametry:From 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (3.0 g; 0.00408 mol), 3-fluorophenyl isocyanate (0.61 g; 0.00448 mol) and toluene (40 ml) with stirring for 1 hour at room temperature and evaporation of the reaction mixture under reduced pressure to give the crude product (3.60 g). Crystallization from acetone-petroleum ether gave a chromatographically homogeneous product of the title compound (2.64 g) having the following physicochemical parameters:
t.t. 140-143 °C;m.p. 140-143 [deg.] C .;
IR (KBr) cm-1 3454, 2975, 2939, 1712, 1651, 1602, 1537, 1494, 1443, 1380, 1317, 1278, 1247, 1167, 1053, 1013, 959, 896, 865, 835, 772, 681;IR (KBr) cm -1 3454, 2975, 2939, 1712, 1651, 1602, 1537, 1494, 1443, 1380, 1317, 1278, 1247, 1167, 1053, 1013, 959, 896, 865, 835, 772, 681 ;
FAB-MS 872 [MH+].FAB-MS 872 [MH < + > ].
Příklad 6Example 6
9-deoxo-9a-N-{N'-[ (3—chlor fenyl) karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A • · * ·9-deoxo-9α-N- {N '- [(3-chlorophenyl) carbamoyl]} - 9α-aza-9α-homoerythromycin A
9 9 9 « · • · · · · 99 9 9 9
9 99999 9. 9 99999 9
9 9 9 99
99 9999 99
9 9 9 9 * • 9 · 9 · 9 9 99 9 9 9 * 9 9 9 9 9
9 9 9 •99 ·· 99999 9 9 • 99 ·· 9999
Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (3,0 g; 0,00408 mol), 3-chlorfenylisokyanátu (0,68 g; 0,00448 mol) a toluenu (40 ml) se mícháním po 1 hodinu při teplotě místnosti a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku připraví surový produkt (3,52 g). Krystalizací z diethyletheru se získá chromatografíčky homogenní produkt (1,29 g) mající následující fyzikálně-chemické parametry:From 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (3.0 g; 0.00408 mol), 3-chlorophenyl isocyanate (0.68 g; 0.00448 mol) and toluene (40 ml) with stirring for 1 hour at room temperature and evaporation of the reaction mixture under reduced pressure to give the crude product (3.52 g). Crystallization from diethyl ether gave a chromatographic homogeneous product (1.29 g) having the following physicochemical parameters:
IR (KBr) cm'1 3452, 2974, 2939, 2787, 1731, 1669, 1592, 1526, 1484, 1456, 1423, 1380, 1300, 1274, 1246, 1167, 1110, 1013, 958, 897, 834, 775, 681;IR (KBr) cm -1 1352, 2974, 2939, 2787, 1731, 1669, 1592, 1526, 1484, 1456, 1423, 1380, 1300, 1274, 1246, 1167, 1110, 1013, 958, 897, 834, 775 , 681;
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,44-6, 94 (Ph), 4,93 (H-13) , 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.44-6, 94 (Ph), 4.93 (H-13),
4,81 (H-l), 4,42 (H-Γ) , 4,06 (H-5) , 4,04 (H-3) , 3,90 (H-ll) , 3,83 (H-9a) , 3,56 (H-5'), 3,51 (H-5), 3,32 (H-2') , 3,28 (3OCH3), 2,96 (H-4), 2,70 (H-2), 2,59 (H-3'), 2,46 (H-9b) , 2,38 (H-8), 2,36 (3'-N(CH3)2) , 2,30 (H, 2a) , 1,94 (H-14a) , 1,89 (H4), 1,72 (H-4'), 1,58 (H-14b) , 1,54 (H-2b) , 1,42 (10-CH3), 1,27 (2-CH3), 1,23 (5-CH3), 1,21 (3-CH3) , 1,19 (10-CH3), 1,17 (12CH3), 1,15 (5'-CH3), 1,07 (4-CH3) , 1,07 (8-CH3) , 0,93 (15-CH3) ;4.81 (H-1), 4.42 (H-1), 4.06 (H-5), 4.04 (H-3), 3.90 (H-11), 3.83 (H-9a) ), 3.56 (H-5 '), 3.51 (H-5), 3.32 (H-2'), 3.28 ( 3- OCH 3 ), 2.96 (H-4), 2, 70 (H-2), 2.59 (H-3 '), 2.46 (H-9b), 2.38 (H-8), 2.36 (3'-N (CH 3 ) 2 ), 2.30 (H, 2a), 1.94 (H-14a), 1.89 (H4), 1.72 (H-4 '), 1.58 (H-14b), 1.54 (H- 2b), 1.42 (10-CH 3 ), 1.27 (2-CH 3 ), 1.23 (5-CH 3 ), 1.21 (3-CH 3 ), 1.19 (10-CH) 3 ), 1.17 (12CH 3 ), 1.15 (5'-CH 3 ), 1.07 (4-CH 3 ), 1.07 (8-CH 3 ), 0.93 (15-CH 3) );
13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 157,0 (9a-NCONH), 176,8 (C-l) , 140,5, 134,2, 129,5, 122,4, 119, 5, 117,5 (Ph) , 104,4 (C-l'), 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ 157.0 (9a-NCONH), 176.8 (Cl), 140.5, 134.2, 129.5, 122.4, 119, 5, 117.5 (Ph), 104.4 (C-1 '),
95,9 (C-l), 87,8 (C-5), 79,2 (C-3), 78,2 (C-13), 77,4 (C-4), 74,7 (C-ll), 74,5, 74,4 (C-6 a C-12) , 72,5 (C-3), 70,5 (C-2') ,95.9 (Cl), 87.8 (C-5), 79.2 (C-3), 78.2 (C-13), 77.4 (C-4), 74.7 (C-11) ), 74.5, 74.4 (C-6 and C-12), 72.5 (C-3), 70.5 (C-2 '),
69.1 (C-5'), 65,8 (C-5), 64,5 (C-3'), 49,1 (3-OCH3) , 46,3 (C2), 41,2 (C-4), 40,1 [3'. N (N (CH3) 2], 34,7 (C-2), 29,0 (C-4'),69.1 (C-5 '), 65.8 (C-5), 64.5 (C-3'), 49.1 (3-OCH 3 ), 46.3 (C2), 41.2 (C- 4), 40.1 [3 '. N (N (CH 3 ) 2 ), 34.7 (C-2), 29.0 (C-4 '),
27.2 (C-8), 21,8 (C-14), 21,3 (8-CH3) , 20,8 (5'-CH3) , 21,1 (3CH3), 17,5 (5-CH3), 17,0 (12-CH3), 15,1 (2-CH3) , 13,1 (10-CH3) , 11,0 (15-CH3), 9,8 (4-CH3) ;27.2 (C-8), 21.8 (C-14), 21.3 (8-CH 3 ), 20.8 (5'-CH 3 ), 21.1 (3CH 3 ), 17.5 (5 -CH 3 ), 17.0 (12-CH 3 ), 15.1 (2-CH 3 ), 13.1 (10-CH 3 ), 11.0 (15-CH 3 ), 9.8 (4 -CH 3 );
FAB-MS 88 8,4 [MH+].FAB-MS 88 8.4 [MH < + > ].
Příklad 7 • ·Example 7 • ·
9-deoxo-9a-N-{N'-[ (3—bromfenyl) karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A9-deoxo-9α-N- {N '- [(3-bromophenyl) carbamoyl]} - 9α-aza-9α-homoerythromycin A
Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (1,5 g; 0,00204 mol), 3-bromfenylisokyanátu (0,44 g; 0,00228 mol) a toluenu (20 ml) se mícháním po 1 hodinu při teplotě místnosti a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku připraví surový produkt (1,94 g). Krystalizací ze směsi aceton-petrolether se získá chromatografíčky homogenní produkt mající následující fyzikálně-chemické parametry:From 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (1.5 g; 0.00204 mol), 3-bromophenyl isocyanate (0.44 g; 0.00228 mol) and toluene (20 ml) with stirring for 1 hour at room temperature and evaporation of the reaction mixture under reduced pressure to give the crude product (1.94 g). Crystallization from acetone-petroleum ether gave a chromatographic homogeneous product having the following physicochemical parameters:
IR (KBr) cm1 3446, 3291, 2974, 2936, 1727, 1638, 1582, 1546, 1475, 1418, 1402, 1381, 1312, 1286, 1226, 1167, 1066, 995, 874, 855, 788, 774, 745, 685, 641.IR (KBr) cm -1 3446, 3291, 2974, 2936, 1727, 1638, 1582, 1546, 1475, 1418, 1402, 1381, 1312, 1286, 1226, 1167, 1066, 995, 874, 855, 788, 774, 745, 685,641.
FAB-MS [MH+].FAB-MS [MH < + > ].
Příklad 8Example 8
9-deoxo-9a-N-{N'-[ (2—fluorfenyl) thiokarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A9-deoxo-9α-N- {N '- [(2-fluorophenyl) thiocarbamoyl]} - 9α-aza-9α-homoerythromycin A
Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (3,0; 0,00408 mol), 3-fluorfenylisothiokyanátu (0,6 g; 0,0048 mol) a toluenu (40 ml) se mícháním po 24 hodin při 50 °C a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku připraví surový produkt (3,25 g). Chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi rozpouštědel dichlormethan-methanol 9:1 se získá chromatografíčky homogenní produkt (1,08 g) mající následující fyzikálně-chemické parametry:From 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (3.0; 0.00408 mol), 3-fluorophenylisothiocyanate (0.6 g; 0.0048 mol) and toluene (40 ml) were stirred for 24 hours at 50 ° C and evaporation of the reaction mixture under reduced pressure to give the crude product (3.25 g). Chromatography on a silica gel column using a 9: 1 mixture of dichloromethane-methanol gave a chromatographic homogeneous product (1.08 g) having the following physicochemical parameters:
IR (KBr) cm1 3435, 2971, 2937, 1728, 1511, 1515, 1493, 1456, 1379, 1313, 1279, 1168, 1093, 1052, 1011, 959, 896, 832, 778, 727, 636.IR (KBr) cm -1 3435, 2971, 2937, 1728, 1511, 1515, 1493, 1456, 1379, 1313, 1279, 1168, 1093, 1052, 1011, 959, 896, 832, 778, 727, 636;
FAB-MS 888 [MH+].FAB-MS 888 [MH < + > ].
« · · *«· ·
4 4 4 4 • 44444 44 4 4 4 • 44443 4
4 4 44 4 4
44 ··44 ··
Příklad 9Example 9
9-deoxo-9a-N-{N'-[ ( 3—chlor fenyl) thiokarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A9-deoxo-9α-N- {N '- [(3-chlorophenyl) thiocarbamoyl]} - 9α-aza-9α-homoerythromycin A
Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (3,0 g; 0,00408 mol), 3-chlorfenylisothiokyanátu (0,76 g; 0,00448 mol) a toluenu (40 ml) se mícháním po 24 hodin při teplotě 40 °C a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku připraví surový produkt (3,51 g). Krystalizaci z diethyletheru se získá chromatograficky homogenní produkt (2,25 g) mající následující fyzikálně-chemické parametry:From 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (3.0 g; 0.00408 mol), 3-chlorophenylisothiocyanate (0.76 g; 0.00448 mol) and toluene (40 ml) with stirring for 24 hours at 40 ° C and evaporation of the reaction mixture under reduced pressure to give the crude product (3.51 g). Crystallization from diethyl ether gave a chromatographically homogeneous product (2.25 g) having the following physicochemical parameters:
IR (KBr) cm'1 3436, 2974, 2938, 1712, 1683, 1594, 1483, 1460, 1424, 1378, 1308, 1167, 1092, 1053, 1014, 958, 896, 835, 782, 727;IR (KBr) cm -1 1336, 2974, 2938, 1712, 1683, 1594, 1483, 1460, 1424, 1378, 1308, 1167, 1092, 1053, 1014, 958, 896, 835, 782, 727;
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,47-7,12 (Ph)4,85 (H-l), 4,81 (H-13), 4,42 (H-l'), 4,11 (H-3) , 4,08 (H-5) , 3,50 (H-5') , 3,48 (H-5), 3,29 (3-OCH3), 3,25 (H-2') , 3,04 (H-9a) , 3,02 (H-4) , 2,80 (H-2), 2,64 (H-10) , 2,54 (H-3'), 2,35 (H-2a) , 2,30 (3'N(CH3)2), 1,88 (H-4), 1,78 (H-8) , 1,69 (H-4'), 1,29 1,58 (H14b), 1,56 (H-2b), 1,32 (6-CH3), 1,29 (5-CH3) , 1,29 (12-CH3), 1,21 (5'-CH3), 1,21 (2-CH3), 1,19 (10-CH3) , 1,09 (4-CH3) , 1,08 (3-CH3), 0,95 (8-CH3), 0,91 (15-CH3); 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.47-7.12 (Ph) 4.85 (H-1), 4.81 (H-13), 4.42 (H-1 '), 4, 11 (H-3), 4.08 (H-5), 3.50 (H-5 '), 3.48 (H-5), 3.29 (3-OCH 3 ), 3.25 (H) -2 '), 3.04 (H-9a), 3.02 (H-4), 2.80 (H-2), 2.64 (H-10), 2.54 (H-3') 2.35 (H-2a), 2.30 (3'N (CH 3 ) 2 ), 1.88 (H-4), 1.78 (H-8), 1.69 (H-4 ') ), 1.29 1.58 (H14b), 1.56 (H-2b), 1.32 (6-CH3), 1.29 (5-CH3), 1.29 (12-CH 3) 1.21 (5'-CH 3 ), 1.21 (2-CH 3 ), 1.19 (10-CH 3 ), 1.09 (4-CH 3 ), 1.08 (3-CH 3) ), 0.95 (8-CH 3), 0.91 (15-CH 3);
13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 183,2 (9a-NSONH), 177,8 (C-l) , 141,1, 133,6, 131,0, 129,3, 127,4, 125,7, 123,68 (Ph), 103,8 (C-l'), 95,1 (C-l''), 86,1 (C-5), 79,5 (C-3), 77,9 (C-13) , 77,6 (C-4) , 72,4 (C-3), 70,6 (C-2') , 68,9 (C-5'), 65,4 (C-5), 64,9 (C-3'), 56,7 (C-9), 56,5 (C-10) , 49,2 (3-OCH3) , 44,9 (C-2), 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ 183.2 (9α-NSONH), 177.8 (Cl), 141.1, 133.6, 131.0, 129.3, 127.4, 125.7 , 123.68 (Ph), 103.8 (C-1 '), 95.1 (C-1'), 86.1 (C-5), 79.5 (C-3), 77.9 (C-13), 77.6 (C-4), 72.4 (C-3), 70.6 (C-2 '), 68.9 (C-5'), 65.4 (C- 5), 64.9 (C-3 '), 56.7 (C-9), 56.5 (C-10), 49.2 (3-OCH 3 ), 44.9 (C-2),
41,8 (C-7) , 41,3 (C-4), 40,2 [3'-N (CH3) 2], 34,7 (C-2), 29,3 (C8), 28,9 (C-4'), 27,0 (6-CH3), 21,7 (C-14), 21,3 (8-CH3) , 21,241.8 (C-7), 41.3 (C-4), 40.2 [3'-N (CH 3 ) 2 ], 34.7 (C-2), 29.3 (C8), 28 9 (C-4 '), 27.0 (6-CH 3 ), 21.7 (C-14), 21.3 (8-CH 3), 21.2
4« 44 44 4 · * 44 • ♦ 4 4 44 44 4 4 4 4 *······ 44 · · · ··· · · · ·44· 44 «44 44 4 · * 44 • ♦ 4 4 44 44 4 4 4 4 * ······ 44 · · · ··· · · · · · 44 · 4
444· 4*4 ·· ·· · 4 4 4 4 44 · 4 4 4 (5'-CH3), 21,2 (5'-CH3), 18,1 (5-CH3) , 16,9 (12-CH3), 15,7 (2CH3), 14,9 (10-CH3), 11,0 (I5-CH3), 9,5 (4-CH3);444 · 4 * 4 ·· ··· 4 4 4 4 44 · 4 4 4 (5'-CH 3 ), 21.2 (5'-CH 3 ), 18.1 (5-CH 3 ), 16, 9 (12-CH3), 15.7 (2 CH 3), 14.9 (10-CH3), 11.0 (I5-CH3), 9.5 (4-CH3);
FAB-MS 904 [MH+].FAB-MS 904 [MH < + > ].
Příklad 10Example 10
9-deoxo-9a-N-{N'-[ (3—bromfenyl) thiokarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A9-deoxo-9α-N- {N '- [(3-bromophenyl) thiocarbamoyl]} - 9α-aza-9α-homoerythromycin A
Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (1,5 g; 0,00204 mol), 3-bromfenylisothiokyanátu (0,49 g; 0,00228 mol) a toluenu (20 ml) se mícháním po 24 hodin při teplotě 60 °C a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku připraví surový produkt (1,92 g). Krystalizací ze směsi rozpouštědel acetonpetrolether se získá chromatografíčky homogenní produkt (0,99 g) mající následující fyzikálně-chemické parametry:From 9-deoxo-9α-aza-9α-homoerythromycin A (1.5 g; 0.00204 mol), 3-bromophenylisothiocyanate (0.49 g; 0.00228 mol) and toluene (20 ml) were stirred for 24 hours at 60 ° C and evaporation of the reaction mixture under reduced pressure to give the crude product (1.92 g). Crystallization from a solvent mixture of acetonepetrol ether gave a chromatographic homogeneous product (0.99 g) having the following physicochemical parameters:
IR (KBr) cm’1 3434, 2970, 2936, 2024, 1730, 1591, 1456, 1379, 1310, 1167, 1093, 1052, 1012, 958, 896, 832, 777, 730, 636;IR (KBr) cm -1 3434, 2970, 2936, 2024, 1730, 1591, 1456, 1379, 1310, 1167, 1093, 1052, 1012, 958, 896, 832, 777, 730, 636;
FAB-MS 94 8 [MH+].FAB-MS 94-8 [MH + ].
Příklad 11Example 11
9-deoxo-9a-N-{N'-[ (4—chlor fenyl) karbamoyl]}-9a-a za-9a-homoerythromycin A9-deoxo-9a-N- {N '- [(4-chlorophenyl) carbamoyl]} - 9a-a for-9a-homoerythromycin A
Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (3,0 g; 0,00408 mol), 4-chlorfenylisokyanátu (0,68 g; 0,00448 mol) a toluenu (40 ml) se mícháním po 1 hodinu při teplotě místnosti a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku připraví surový produkt (3,54 g). Krystalizací z horkého acetonu se získá chromatografíčky homogenní produkt (2,16 g) mající následující fyzikálně-chemické parametry:From 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (3.0 g; 0.00408 mol), 4-chlorophenyl isocyanate (0.68 g; 0.00448 mol) and toluene (40 ml) with stirring for 1 hour at room temperature and evaporation of the reaction mixture under reduced pressure to give the crude product (3.54 g). Crystallization from hot acetone gave a chromatographic homogeneous product (2.16 g) having the following physicochemical parameters:
• ·• ·
IR (KBr) cm-1 3444, 2975, 2938, 1713, 1651, 1593, 1520, 1495, 1457, 1379, 1305, 1244, 1166, 1092, 1053, 1013, 959, 896, 829, 755;IR (KBr) cm -1 3444, 2975, 2938, 1713, 1651, 1593, 1520, 1495, 1457, 1379, 1305, 1244, 1166, 1092, 1053, 1013, 959, 896, 829, 755;
FAB-MS 888,4 [MH+].FAB-MS 888.4 [MH < + > ].
Příklad 12Example 12
9-deoxo-9a-N-{N'-[ (4—bromfenyl) karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A9-deoxo-9α-N- {N '- [(4-bromophenyl) carbamoyl]} - 9α-aza-9α-homoerythromycin A
Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (3,0 g; 0,00408 mol), 4-bromfenylisokyanátu (0,89 g; 0,00448 mol) a toluenu (40 ml) se mícháním po 1 hodinu při teplotě místnosti a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku připraví surový produkt (3,54 g) . Krystalizací ze směsi rozpouštědel acetonpetrolether se získá chromatograficky homogenní produkt (2,20 g) mající následující fyzikálně-chemické parametry:From 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (3.0 g; 0.00408 mol), 4-bromophenyl isocyanate (0.89 g; 0.00448 mol) and toluene (40 ml) with stirring for 1 hour at room temperature and evaporation of the reaction mixture under reduced pressure to give the crude product (3.54 g). Crystallization from an acetonpetrol ether solvent mixture gave a chromatographically homogeneous product (2.20 g) having the following physicochemical parameters:
IR (KBr) cm-1 3531, 3438, 2977, 2938, 1708, 1683, 1651, 1589, 1520, 1492, 1460, 1377, 1305, 1287, 1244, 1165, 1092, 1053, 1012, 959, 864, 825, 755, 731, 639;IR (KBr) cm -1 3531, 3438, 2977, 2938, 1708, 1683, 1651, 1589, 1520, 1492, 1460, 1377, 1305, 1287, 1244, 1165, 1092, 1053, 1012, 959, 864, 825 , 755, 731, 639;
FAB-MS 932 [MH+].FAB-MS 932 [MH < + > ].
Příklad 13Example 13
9-deoxo-9a-N-{N'-[ ( 4—chlor fenyl) thiokarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A9-deoxo-9α-N- {N '- [(4-chlorophenyl) thiocarbamoyl]} - 9α-aza-9α-homoerythromycin A
Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (3,0 g; 0,00408 mol), 4-chlorfenylisothiokyanátu (0,76 g; 0,00448 mol) a toluenu (40 ml) se mícháním po 1 hodinu při teplotě místnosti a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku připraví surový produkt (3,71 g). Krystalizací z horkého acetonu se získáFrom 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (3.0 g; 0.00408 mol), 4-chlorophenylisothiocyanate (0.76 g; 0.00448 mol) and toluene (40 ml) with stirring for 1 hour at room temperature and evaporation of the reaction mixture under reduced pressure to give the crude product (3.71 g). Crystallization from hot acetone gave
44 * 4 444 * 4 4
4 44 4
4 4 44 4 4
4 44 4
4444 «4444 «
• 4• 4
44
4 * 44 * 4
4 chromatograficky homogenní produkt (3,26 g) mající následující fyzikálně-chemické parametry:4 chromatographically homogeneous product (3,26 g) having the following physico-chemical parameters:
IR (KBr) cm1 3534, 3422, 2978, 2939, 2879, 1699, 1683, 1651, 1586, 1530, 1495, 1461, 1409, 1378, 1310, 1279, 1260, 1229, 1167, 1094, 1052, 1012, 952, 894, 865, 833, 727;IR (KBr) cm -1 3534, 3422, 2978, 2939, 2879, 1699, 1683, 1651, 1586, 1530, 1495, 1461, 1409, 1378, 1310, 1279, 1260, 1229, 1167, 1094, 1052, 1012, 952, 894, 865, 833, 727;
FAB-MS 904 [MH+].FAB-MS 904 [MH < + > ].
Příklad 14Example 14
9-deoxo-9a-N-{N'-[ ( 4— bromf enyl) thi o karbamoyl]}-9a-a za-9 a-homoerythromycin A9-deoxo-9a-N- {N '- [(4-bromophenyl) thiocarbamoyl]} - 9a-a to-9a-homoerythromycin A
Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (1,5 g; 0,00204 mol), 4-bromfenylisothiokyanátu (0,47 g; 0,00228 mol) a toluenu (25 ml) se mícháním po 12 hodin při teplotě 50 °C a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku připraví surový produkt (2,01 g). Krystalizací ze směsi rozpouštědel acetonpetrolether se získá chromatograficky homogenní produkt (1,92 g) mající následující fyzikálně-chemické parametry:From 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (1.5 g; 0.00204 mol), 4-bromophenylisothiocyanate (0.47 g; 0.00228 mol) and toluene (25 ml) were stirred for 12 hours at 50 ° C and evaporation of the reaction mixture under reduced pressure to give the crude product (2.01 g). Crystallization from a solvent mixture of acetonepetrol ether gave a chromatographically homogeneous product (1.92 g) having the following physicochemical parameters:
IR (KBr) cm1 3533, 3433, 2974, 2937, 2878, 2786, 1703, 1682, 1626, 1588, 1526, 1492, 1460, 1377, 1312, 1282, 1166, 1093, 1053, 1011, 958, 895, 864, 831, 730;IR (KBr) cm -1 3533, 3433, 2974, 2937, 2878, 2786, 1703, 1682, 1626, 1588, 1526, 1492, 1460, 1377, 1312, 1282, 1166, 1093, 1053, 1011, 958, 895, 864, 831,730;
FAB-MS 94 8 [MH+].FAB-MS 94-8 [MH + ].
Příklad 15Example 15
9-deoxo-9a-N-{N'-[ ( 3-f luormethyl- 4-chlorf enyl) karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A9-deoxo-9α-N- {N '- [(3-fluoromethyl-4-chlorophenyl) carbamoyl]} - 9α-aza-9α-homoerythromycin A
Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (1,5 g; 0,00204 mol), 3-fluormethyl-4-chlorfenylisokyanátu (0,50 g; 0,00228 mol) a toluenu (15 ml) se mícháním po 1 hodinu při teplotě místnosti a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku »· 44From 9-deoxo-9α-aza-9α-homoerythromycin A (1.5 g; 0.00204 mol), 3-fluoromethyl-4-chlorophenyl isocyanate (0.50 g; 0.00228 mol) and toluene (15 ml) stirring for 1 hour at room temperature and evaporation of the reaction mixture under reduced pressure
4 4 * • 4 · · • 4 444 · • 4 4 «4 ·· 44 • 4 4 94 4 * • 4 · 4 444 4 4 «4 ·· 44 • 4 4 9
4 44 4
4« 4 • 4 44 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 připraví surový produkt (1,99 g). Krystalizací ze směsi rozpouštědel ethyl-acetát/hexan se získá chromatografíčky homogenní produkt (1,28 g) mající následující fyzikálněchemické parametry:Prepare the crude product (1.99 g). Crystallization from ethyl acetate / hexane gave a chromatographic homogeneous product (1.28 g) having the following physicochemical parameters:
Příklad 16Example 16
9-deoxo-9a-N-{N'-[ (2,4-dichlorfenyl) karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A9-Deoxo-9α-N- {N '- [(2,4-dichlorophenyl) carbamoyl]} - 9α-aza-9α-homoerythromycin A
Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycínu A (1,5 g; 0,00204 mol), 2,4-dichlorfenylisokyanátu (0,41 g; 0,00228 mol) a toluenu (15 ml) se mícháním po 3 hodiny při teplotě místnosti a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku připraví surový produkt (1,89 g). Krystalizací ze směsi rozpouštědel ethylacetát/hexan se získá chromatograficky homogenní produkt (1,14 g) mající následující fyzikálně-chemické parametry:From 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (1.5 g; 0.00204 mol), 2,4-dichlorophenyl isocyanate (0.41 g; 0.00228 mol) and toluene (15 ml) were stirred 3 hours at room temperature and evaporation of the reaction mixture under reduced pressure to give the crude product (1.89 g). Crystallization from ethyl acetate / hexane gave a chromatographically homogeneous product (1.14 g) having the following physicochemical parameters:
IR (KBr) cm’1 3438, 2976, 2939, 1732, 1617, 1651, 1582, 1514, 1487, 1464, 1406, 1381, 1300, 1167, 1053, 1015, 959,IR (KBr) cm -1 1338, 2976, 2939, 1732, 1617, 1651, 1582, 1514, 1487, 1464, 1406, 1381, 1300, 1167, 1053, 1015, 959,
895, 863, 820, 760;895, 863, 820, 760;
FAB-MS 922,4 [MH+].FAB-MS 922.4 [MH < + > ].
Příklad 17Example 17
9-deoxo-9a-N-{N'-[ (2,4-dichlorfenyl) thiokarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A9-Deoxo-9α-N- {N '- [(2,4-dichlorophenyl) thiocarbamoyl]} - 9α-aza-9α-homoerythromycin A
Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (1,5 g; 0,00204 mol), 2,4-dichlorfenylisothiokyanátu (0,45 g; 0,00228 mol) a *· 4· ** • * · » · ·From 9-deoxo-9α-aza-9α-homoerythromycin A (1.5 g; 0.00204 mol), 2,4-dichlorophenylisothiocyanate (0.45 g; 0.00228 mol) and * · 4 · ** • * · »· ·
4 · · · * • · ··· 9 9 94 9 9 9
9 9 9 99
99 99 • 99 *· ·· .9 · I» ·99 99 • 99 * · ·· .9 · I »·
9 9 99 9 9
9 9 9 99
9 9 99 9 9
999 99 9919 toluenu (15 ml) se mícháním po 7 hodin při teplotě místnosti a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku připraví surový produkt (1,96 g). Krystalizací ze směsi rozpouštědel ethylacetát/hexan se získá chromatograficky homogenní produkt (1,22 g) mající následující fyzikálně-chemické parametry:Toluene (15 ml) was stirred for 7 hours at room temperature and the reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give the crude product (1.96 g). Crystallization from ethyl acetate / hexane gave a chromatographically homogeneous product (1.22 g) having the following physicochemical parameters:
IR (KBr) cm1; 3425, 2975, 2936, 1737, 1590, 1505, 1460, 1379, 1311, 1166, 1092, 1051, 1013, 956, 903, 864, 834, 759,IR (KBr) cm -1 ; 3425, 2975, 2936, 1737, 1590, 1505, 1460, 1379, 1311, 1166, 1092, 1051, 1013, 956, 903, 864, 834, 759,
30;30;
FAB-MS 938,4 [MH+].FAB-MS 938.4 [MH < + > ].
Příklad 18Example 18
9-deoxo-9a-N-{N'-[ (2-trifluormethylfenyl) karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A9-deoxo-9α-N- {N '- [(2-trifluoromethylphenyl) carbamoyl]} - 9α-aza-9α-homoerythromycin A
Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (1,5 g; 0,00204 mol), 2-trifluormethylfenylisokyanátu (0,43 g; 0,0023 mol) a toluenu (15 ml) se mícháním po 7 hodin při teplotě místnosti a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku připraví surový produkt (1,96 g). Krystalizací ze směsi rozpouštědel ethylacetát/hexan se získá chromatograficky homogenní produkt (1,22 g) mající následující fyzikálně-chemické parametry:From 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (1.5 g; 0.00204 mol), 2-trifluoromethylphenyl isocyanate (0.43 g; 0.0023 mol) and toluene (15 ml) were stirred for 7 hours at room temperature and evaporation of the reaction mixture under reduced pressure to give the crude product (1.96 g). Crystallization from ethyl acetate / hexane gave a chromatographically homogeneous product (1.22 g) having the following physicochemical parameters:
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,06 (9a-NCOWH), 7,57-7,10 (Ph), 5,04 (H-13), 4,82 (H-l) , 4,41 (H-l'), 4,07 (H-5) , 4,05 (H-3) , 3,87 (H-ll), 3,63 (H-5'), 3,49 (H-5), 3,32 (H-2') , 3,27 (3OCH3), 2,97 (H-4) , 2,68 (H-2), 2,61 (H-3'), 2,38 (H-8), 2,33 (3'-N (CH3) 2) , 2,31 (H-2a), 1,94 (H-14a), 1,92 (H-4), 1,70 (H4'), 1,54 (H-2b), 1,50 (H-14b) , 1,30 (10-CH3), 1,31 (2-CH3) , 1,26 (5-CH3), 1,25* (3-CH3) , 1,22* (12-CH3), 1,18 (5'-CH3), 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.06 (9a-NCOWH), 7.57-7.10 (Ph), 5.04 (H-13), 4.82 (H1), 4.41 (H-1 '), 4.07 (H-5), 4.05 (H-3), 3.87 (H-11), 3.63 (H-5'), 3.49 (H- 5), 3.32 (H-2 '), 3.27 (3OCH 3 ), 2.97 (H-4), 2.68 (H-2), 2.61 (H-3'), 2 38 (H-8), 2.33 (3'-N (CH3) 2), 2.31 (H-2a), 1.94 (H-14a), 1.92 (H-4) 1.70 (H 4 '), 1.54 (H-2b), 1.50 (H-14b), 1.30 (10-CH 3 ), 1.31 (2-CH 3 ), 1.26 (H-2b) 5-CH 3), 1.25 * (3-CH3), 1.22 (12-CH 3), 1.18 (5'-CH3);
1,06 (4-CH3), 1,06 (8-CH3), 0,92 (15-CH3);1.06 (4-CH3), 1.06 (8-CH 3), 0.92 (15-CH 3);
• · • ·• · • ·
1Ω · · ··· ··· ··*--, 19 ·..· ..· ·..· .:.1Ω · ··· ··· ·· * -, 19 · .. · .. · · .. ·.:.
13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 156,8 (9a-NC0NH), 176,1 (C-l) , 136,7, 132,6, 125,8, 124,4, 123,1 (Ph), 129,7, 126,1, 122,5, 118,9 (CF3), 104,8 (C-Γ), 97,2 (C-l), 83,2 (C-5) , 79,3 (C-3) , 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ 156.8 (9a-NCO NH), 176.1 (Cl), 136.7, 132.6, 125.8, 124.4, 123.1 (Ph), 129.7, 126.1, 122.5, 118.9 (CF 3 ), 104.8 (C-Γ), 97.2 (Cl), 83.2 (C-5), 79.3 (C) -3),
77.4 (C-13), 77,9 (C-4), 74,1 (C-ll), 72,5 (C-3), 70,5 (C2'), 69,1 (C-5'), 66,0 (C-5), 64,5 (C-3'), 49,2 (3-OCH3) , 46,8 (C-2), 41,1 (C-4), 40,2 [3'-N (CH3) 2], 34,8 (C-2), 29,4 (C-4'),77.4 (C-13), 77.9 (C-4), 74.1 (C-11), 72.5 (C-3), 70.5 (C2 '), 69.1 (C-5') ), 66.0 (C-5), 64.5 (C-3 '), 49.2 (3-OCH 3 ), 46.8 (C-2), 41.1 (C-4), 40 , 2 [3'-N (CH 3 ) 2], 34.8 (C-2), 29.4 (C-4 '),
27.4 (C-8), 21,9 (C-14), 20,6 (8-CH3), 21,2 (5'-CH3), 20,7 (3CH3), 17,6 (5-CH3), 17,0 (12-CH3), 15,5 (2-CH3) , 12,7 (10-CH3),27.4 (C-8), 21.9 (C-14), 20.6 (8-CH 3), 21.2 (5'-CH 3 ), 20.7 (3CH 3 ), 17.6 (5- CH 3 ), 17.0 (12-CH 3 ), 15.5 (2-CH 3 ), 12.7 (10-CH 3 ),
11,1 (I5-CH3) , 10,2 (4-CH3) .11.1 (15-CH 3), 10.2 (4-CH 3 ).
FAB-MS 922,3 [MH+].FAB-MS 922.3 [MH < + > ].
Příklad 19Example 19
9-deoxo-9a-N-{N'-[ ( 3-trif luormethylf enyl) karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A9-deoxo-9α-N- {N '- [(3-trifluoromethylphenyl) carbamoyl]} - 9α-aza-9α-homoerythromycin A
Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (7,27 g; 0,00989 mol), 3-trifluormethylfenylisokyanátu (2,43 g; 0,01298 mol) a toluenu (40 ml) se mícháním po 1 hodinu při teplotě místnosti a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku připraví surový produkt (10,51 g). Zpracováním chromatografií na silikagelu s použitím mobilní fáze dichlormethan-methanol-koncentrovaný amoniak 9:9:1,5 a krystalizací ze směsi rozpouštědel diethylether-petrolether se získá produkt mající následující fyzikálně-chemické parametry:From 9-deoxo-9α-aza-9α-homoerythromycin A (7.27 g; 0.00989 mol), 3-trifluoromethylphenyl isocyanate (2.43 g; 0.01298 mol) and toluene (40 mL) with stirring for 1 hour at room temperature and evaporation of the reaction mixture under reduced pressure to give the crude product (10.51 g). Work-up by chromatography on silica gel using dichloromethane-methanol-concentrated ammonia 9: 9: 1.5 and crystallization from diethyl ether-petroleum ether solvent gives the product having the following physicochemical parameters:
t.t. 122-125 °C;m.p. 122-125 [deg.] C .;
IR (KBr) cm-1 3444, 2974, 2939, 1733, 1651, 1544, 1494, 1447, 1380, 1259, 1166, 1125, 1093, 1070, 1053, 1014, 957,IR (KBr) cm -1 3444, 2974, 2939, 1733, 1651, 1544, 1494, 1447, 1380, 1259, 1166, 1125, 1093, 1070, 1053, 1014, 957,
897, 834, 795, 699;897,834,795,699;
FAB-MS 922,4 [MH+ ].FAB-MS 922.4 [MH < + > ].
Příklad 20 • · · ·· • · · β · · · • · • · · ·Example 20 • • • • • • • • • •
ft • · · ·ft • · · ·
9-deoxo-9a-N-{N'-[ ( 4-trif luormethyl fenyl) karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A9-deoxo-9α-N- {N '- [(4-trifluoromethylphenyl) carbamoyl]} - 9α-aza-9α-homoerythromycin A
Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (3,0 g; 0,00408 mol), 4-trifluormethylfenylisokyanátu (0,84 g; 0,00448 mol) a toluenu (40 ml) se mícháním po 1 hodinu při teplotě místnosti a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku se získá sraženina (3,75 g). Krystalizací ze směsi rozpouštědel ethylacetát/hexan se získá ze surového produktu (1,2 g) titulní sloučenina (0,99 g) mající následující fyzikálně-chemické parametry:From 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (3.0 g; 0.00408 mol), 4-trifluoromethylphenyl isocyanate (0.84 g; 0.00448 mol) and toluene (40 ml) with stirring for 1 hour at room temperature and evaporation of the reaction mixture under reduced pressure, a precipitate (3.75 g) was obtained. Crystallization from ethyl acetate / hexane gave the crude product (1.2 g) the title compound (0.99 g) having the following physicochemical parameters:
IR (KBr) cm“1; 3445, 2974, 2939, 1731, 1668, 1602, 1526, 1457, 1413, 1380, 1325, 1249, 1166, 1115, 1068, 1054, 1015, 959, 897, 838;IR (KBr) cm -1 ; 3445, 2974, 2939, 1731, 1668, 1602, 1526, 1457, 1413, 1380, 1325, 1249, 1166, 1115, 1068, 1054, 1015, 959, 897, 838;
ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) 8 8,25 (9a-NCOWH), 7,65-7,20 (Ph), Χ Η NMR (300 MHz, CDC1 3) 8 8.25 (9a-NCOWH), 7.65 to 7.20 (Ph)
4.91 (H-13), 4,82 (H-l), 4,41 (H-l') , 4,03 (H-5) , 4,06 (H-3) ,4.91 (H-13), 4.82 (H-1), 4.41 (H-1 '), 4.03 (H-5), 4.06 (H-3),
3.91 (H-ll), 3,51 (H-5'), 3,54 (H-5), 3,30 (H-2') , 3,28 (3OCH3), 2,97 (H-4), 2,71 (H-2), 2,55 (H-3'), 2,39 (H-8), 2,31 (3'-N- (CH3)2) , 2,31 (H-2a), 1,94 (H-14a) , 1,88 (H-4), 1,68 (H4'), 1,55 (H-2b), 1,56 (H-14b) , 1,45 (10-CH3), 1,26 (2-CH3) , 1,21 (5-CH3), 1,21 (3-CH3), 1,19 (12-CH3), 1,11 (5'-CH3) , 1,07 (4-CH3), 1,08 (8-CH3), 0,93 (15-CH3);3.91 (H-11), 3.51 (H-5 '), 3.54 (H-5), 3.30 (H-2'), 3.28 (3OCH 3 ), 2.97 (H- 4), 2.71 (H-2), 2.55 (H-3 '), 2.39 (H-8), 2.31 (3'-N- (CH 3 ) 2 ), 2.31 (H-2a), 1.94 (H-14a), 1.88 (H-4), 1.68 (H-4 '), 1.55 (H-2b), 1.56 (H-14b), 1.45 (10-CH 3 ), 1.26 (2-CH 3 ), 1.21 (5-CH 3 ), 1.21 (3-CH 3 ), 1.19 (12-CH 3 ), 1.11 (5'-CH 3), 1.07 (4-CH3), 1.08 (8-CH3), 0.93 (15-CH 3);
13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 156,9 (9a-NCONH), 171,0 (C-l) , 142, 6, 125,8, 118,9 (Ph), 124,2, 123,8 (CF3) , 104,3 (C-l'), 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ 156.9 (9α-NCONH), 171.0 (Cl), 142.6, 125.8, 118.9 (Ph), 124.2, 123.8 ( CF 3 ), 104.3 (C-1 '),
• · • · · · * • · · · · · · • · · · ·· ··• · · · · · · · · · · · · · · ·
CH3), 20,7 (5'-CH3), 21,1 (3-CH3) , 17,6 (5-CH3) , 17,0 (12-CH3) ,CH 3 ), 20.7 (5'-CH 3 ), 21.1 (3-CH 3 ), 17.6 (5-CH 3 ), 17.0 (12-CH 3 ),
15,2 (2-CH3), 13,2 (10-CH3), 11,0 (15-CH3), 9,8 (4-CH3);15.2 (2-CH 3 ), 13.2 (10-CH 3 ), 11.0 (15-CH 3 ), 9.8 (4-CH 3 );
FAB-MS 922,4 [MH+].FAB-MS 922.4 [MH < + > ].
Příklad 21Example 21
9-deoxo-9a-N-{N'-[ (3-trifluormethylfenyl)thiokarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A9-deoxo-9α-N- {N '- [(3-trifluoromethylphenyl) thiocarbamoyl]} - 9α-aza-9α-homoerythromycin A
Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (7,27 g; 0,00989 mol), 3-trifluormethylfenylisothiokyanátu (2,64 g; 0,01299 mol) a toluenu (40 ml) se mícháním po 1 hodinu při teplotě místnosti a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku připraví surový produkt (9,27 g). Krystalizací surového produktu (1,0 g) ze směsi rozpouštědel aceton-petrolether se získá titulní sloučenina (0,6 g) mající následující fyzikálněchemické parametry:From 9-deoxo-9α-aza-9α-homoerythromycin A (7.27 g; 0.00989 mol), 3-trifluoromethylphenylisothiocyanate (2.64 g; 0.01299 mol) and toluene (40 mL) with stirring for 1 hour at room temperature and evaporation of the reaction mixture under reduced pressure to give the crude product (9.27 g). Crystallization of the crude product (1.0 g) from an acetone-petroleum ether solvent mixture gave the title compound (0.6 g) having the following physicochemical parameters:
t.t. 110-112 °C;m.p. 110-112 [deg.] C .;
IR (KBr) cm-1 3454, 2975, 2938, 1734, 1599, 1531, 1494, 1453, 1378, 1331, 1252, 1166, 1124, 1093, 1051, 1012, 957,IR (KBr) cm -1 3454, 2975, 2938, 1734, 1599, 1531, 1494, 1453, 1378, 1331, 1252, 1166, 1124, 1093, 1051, 1012, 957,
904, 698;904, 698;
XH NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,85-7,27 (Ph), 4,86 (H-l) , 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.85-7.27 (Ph), 4.86 (H1),
4,81 (H-13), 4,43 (H-l'), 4,11 (H-3) , 4,07 (H-5) , 3,51 (H-5') , 3,46 (H-5), 3,29 (3-OCH3) , 3,25 (H-2') , 3,05 (H-9a) , 3,04 (H4), 2,80 (H-2), 2,58 (H-10) , 2,45 (H-3'), 2,35 (H-2a) , 2,30 (3'-N (CH3) 2) , 1,84 (H-9b), 1,93 (H-4), 1,85 (H-14a) , 1,75 (H-8) , 1,67 (H-4'), 1,29, 1,55 (H-14b) , 1,51 (H-2b) , 1,31 (6-CH3),4.81 (H-13), 4.43 (H-1 '), 4.11 (H-3), 4.07 (H-5), 3.51 (H-5'), 3.46 (H-5), 3.29 (3-OCH 3 ), 3.25 (H-2 '), 3.05 (H-9a), 3.04 (H4), 2.80 (H-2) 2.58 (H-10), 2.45 (H-3 '), 2.35 (H-2a), 2.30 (3'-N (CH 3 ) 2 ), 1.84 (H- 9b), 1.93 (H-4), 1.85 (H-14a), 1.75 (H-8), 1.67 (H-4 '), 1.29, 1.55 (H- 14b), 1.51 (H-2b), 1.31 (6-CH 3),
1,29 (5-CH3), 1,23 (12-CH3) , 1,20 (5'-CH3) , 1,20 (2-CH3) , 1,14 (IO-CH3), 1,09 (4-CH3), 1,08 (3-CH3) , 0,94 (8-CH3) , 0,92 (15CH3) ;1.29 (5-CH 3 ), 1.23 (12-CH 3 ), 1.20 (5'-CH 3 ), 1.20 (2-CH 3 ), 1.14 (10-CH 3), 1.09 (4-CH3), 1.08 (3-CH3), 0.94 (8-CH3), 0.92 (15CH 3);
13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 183,3 (9a-NSONH), 177,9 (C-l), 140,4, 128,8, 125,7, 123,6, 121,2 (Ph), 131,2, 130,7, 130,3, • · 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ 183.3 (9α-NSONH), 177.9 (Cl), 140.4, 128.8, 125.7, 123.6, 121.2 (Ph), 131.2, 130.7, 130.3, •
129,9 (CF3), 103,8 (C-l'), 94,9 (C-l) , 86,1 (C-5) , 79,4 (C-3) , 77,6 (C-4), 70,5 (C-2') , 69,0 (C-5'), 65,5 (C-5), 64,8 (C-3'), 56,8 (C-9), 56,6 (C-10) , 49,2 (3-OCH3) , 46,0 (C-2), 40,5 [3'N(CH3)2], 34,6 (C-2), 29,4 (C-8), 28,8 (C-4'), 21,7 (C-14),129.9 (CF 3 ), 103.8 (C-1 '), 94.9 (C-1), 86.1 (C-5), 79.4 (C-3), 77.6 (C-4) ), 70.5 (C-2 '), 69.0 (C-5'), 65.5 (C-5), 64.8 (C-3 '), 56.8 (C-9), 56.6 (C-10), 49.2 (3-OCH 3 ), 46.0 (C-2), 40.5 [3'N (CH 3 ) 2 ], 34.6 (C-2) , 29.4 (C-8), 28.8 (C-4 '), 21.7 (C-14),
21,3 (8-CH3), 21,1 (5'-CH3), 21,6 (3-CH3) , 18,0 (5-CH3) , 15,7 (12-CH3), 14,8 (2-CH3), 13,5 (10-CH3) , 11,0 (15-CH3), 9,5 (4CH3) ;21.3 (8-CH 3), 21.1 (5'-CH3), 21.6 (3-CH 3), 18.0 (5-CH3), 15.7 (12-CH 3) 14.8 (2-CH 3 ), 13.5 (10-CH 3 ), 11.0 (15-CH 3 ), 9.5 (4CH 3 );
FAB-MS 938,6 [MH+].FAB-MS 938.6 [MH < + > ].
Příklad 22Example 22
9-deoxo-9a-N-{N'-[ (2-trifluormethoxyfenyl) karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A9-deoxo-9α-N- {N '- [(2-trifluoromethoxyphenyl) carbamoyl]} - 9α-aza-9α-homoerythromycin A
Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (1,5 g; 0,00204 mol), 2-trifluormethoxyfenylisokyanátu (0,44 g; 0,00228 mol) a toluenu (15 ml) se mícháním po 3 hodiny při teplotě místnosti a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku připraví surový produkt (1,94 g). Krystalizací ze směsi rozpouštědel ethylacetát/hexan se získá chromatograficky homogenní produkt (1,39 g) mající následující fyzikálně-chemické parametry:From 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (1.5 g; 0.00204 mol), 2-trifluoromethoxyphenyl isocyanate (0.44 g; 0.00228 mol) and toluene (15 ml) with stirring for 3 hours at room temperature and evaporation of the reaction mixture under reduced pressure to give the crude product (1.94 g). Crystallization from ethyl acetate / hexane gave a chromatographically homogeneous product (1.39 g) having the following physicochemical parameters:
t.t. 126-128 °C;m.p. 126-128 [deg.] C .;
IR (KBr) cm-1 3466, 2974, 2938, 1732, 1669, 1610, 1531, 1455, 1380, 1315, 1250, 1217, 1169, 1109, 1094, 1054, 1013,IR (KBr) cm -1 3466, 2974, 2938, 1732, 1669, 1610, 1531, 1455, 1380, 1315, 1250, 1217, 1169, 1109, 1094, 1054, 1013,
958, 897, 836, 758, 630;958, 897, 836, 758, 630;
FAB-MS 938,5 [MH+ ].FAB-MS 938.5 [MH < + > ].
Příklad 23Example 23
9-deoxo-9a-N-{N'-[(4-trifluormethoxyfenyl)thiokarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A9-deoxo-9α-N- {N '- [(4-trifluoromethoxyphenyl) thiocarbamoyl]} - 9α-aza-9α-homoerythromycin A
Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (1,5 g; 0,00204 mol), 4-trifluormethoxyfenylisothiokyanátu (0,44 g; 0,00228 mol) a toluenu (15 ml) se mícháním po 2 hodiny při teplotě místnosti a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku připraví surový produkt (1,89 g). Krystalizaci ze směsi rozpouštědel ethyl-acetát/hexan se získá chromatograficky homogenní produkt (1,15 g) mající následující fyzikálněchemické parametry:From 9-deoxo-9α-aza-9α-homoerythromycin A (1.5 g; 0.00204 mol), 4-trifluoromethoxyphenylisothiocyanate (0.44 g; 0.00228 mol) and toluene (15 mL) with stirring for 2 hours at room temperature and evaporation of the reaction mixture under reduced pressure to give the crude product (1.89 g). Crystallization from ethyl acetate / hexane gave a chromatographically homogeneous product (1.15 g) having the following physicochemical parameters:
t.t. 139-141 °C;m.p. 139-141 [deg.] C .;
IR (KBr) cm’1 3456, 2975, 2940, 1731, 1669, 1511, 1457, 1414, 1380, 1265, 1199, 1166, 1111, 1054, 1015, 958, 897, 836;IR (KBr) cm -1 3456, 2975, 2940, 1731, 1669, 1511, 1457, 1414, 1380, 1265, 1199, 1166, 1111, 1054, 1015, 958, 897, 836;
Claims (35)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR990130A HRP990130B1 (en) | 1999-05-03 | 1999-05-03 | HALOGEN DERIVATIVES 9a-N-(N'-ARYLCARBAMOYL)- AND 9a-N-(N'-ARYLTHIOCARBAMOYL)-9-DEOXO-9a-AZA-9a OF HOMOERYTHROMYCIN A |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20013913A3 true CZ20013913A3 (en) | 2002-04-17 |
Family
ID=10946916
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20013913A CZ20013913A3 (en) | 1999-05-03 | 2000-05-02 | Halo derivatives of 9a-N-(N -arylcarbamoyl)-a 9a-N-(N -arylthiocarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6872707B1 (en) |
| EP (1) | EP1175429B1 (en) |
| JP (1) | JP2002543213A (en) |
| KR (1) | KR100714740B1 (en) |
| CN (1) | CN1140535C (en) |
| AT (1) | ATE244258T1 (en) |
| AU (1) | AU767681B2 (en) |
| BG (1) | BG106173A (en) |
| BR (1) | BR0010231A (en) |
| CA (1) | CA2372977A1 (en) |
| CZ (1) | CZ20013913A3 (en) |
| DE (1) | DE60003671T2 (en) |
| DK (1) | DK1175429T3 (en) |
| EA (1) | EA005214B1 (en) |
| EE (1) | EE05007B1 (en) |
| ES (1) | ES2202107T3 (en) |
| GE (1) | GEP20032928B (en) |
| HK (1) | HK1045522B (en) |
| HR (1) | HRP990130B1 (en) |
| HU (1) | HUP0201146A3 (en) |
| IL (2) | IL145986A0 (en) |
| IS (1) | IS6115A (en) |
| MX (1) | MXPA01011038A (en) |
| NO (1) | NO320138B1 (en) |
| NZ (1) | NZ515278A (en) |
| PL (1) | PL351402A1 (en) |
| PT (1) | PT1175429E (en) |
| SI (1) | SI1175429T1 (en) |
| SK (1) | SK284513B6 (en) |
| TR (1) | TR200103143T2 (en) |
| UA (1) | UA71962C2 (en) |
| WO (1) | WO2000066603A1 (en) |
| ZA (1) | ZA200108484B (en) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP20010146B1 (en) * | 2001-02-28 | 2005-10-31 | Pliva D.D. | 9a-N-(N'-(PHENYLSULFONYL)CARBAMOYL) DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHROMYCIN A AND OF 5-O-DESOSAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHRONOLIDE A |
| HRP20020886A2 (en) * | 2002-11-11 | 2005-06-30 | PLIVA-ISTRAŽIVAČKI INSTITUT d.o.o. | SUBSTITUTED 9a-N-[N'-(BENZENSULFONYL)CARBAMOYL-γ-AMINOPROPYL) AND 9a-N(N' -(?-CYANOETHIL)-N' -(b |
| HRP20020885B1 (en) * | 2002-11-11 | 2007-05-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A |
| HRP20020991A2 (en) * | 2002-12-12 | 2005-02-28 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | N"-Substituted 9a-N-(N'-carbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'? -thiocarbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'-((Beta-cyanoethyl)-N'-carbamoyl-Gamma? -aminopropyl) and 9a-N-(N'-(Beta-cyanoethyl)-N'-thiocarbamoyl-Gamma? -aminopropyl) derivatives of 9-de |
| HRP20030381B1 (en) * | 2003-05-14 | 2007-05-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | 3-DECLADINOZYL 9a-N-CARBAMOYL AND 9a-N-THIOCARBAMOYL DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHROMICYNE A |
| DE602006006546D1 (en) * | 2005-01-14 | 2009-06-10 | Glaxosmithkline Zagreb | 9A-CARBAMOYL AND THIOCARBAMOYLAZALIDES WITH ANTIMALARIA EFFECT |
| ES2691252T3 (en) * | 2007-09-17 | 2018-11-26 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Biaryl macrolides with bridge in 6.11 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU43116B (en) * | 1979-04-02 | 1989-04-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing 11-aza-4-o-cladinosyl-6-o-desosaminyl-15-ethyl-7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl-oxacyclopentadecane-2-one(11-aza-10-deox |
| US5350839A (en) * | 1990-10-15 | 1994-09-27 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 2'-position modified compound of erythromycin or its derivative |
| HRP931480B1 (en) * | 1993-12-08 | 1997-08-31 | Sour Pliva | 9a-N-(N'-CARBAMONYL) and 9a-N-(N'-THIOCARBAMONYL) DERIVATES OF 9-DEOXO-9a-HOMOERYTHROMYCIN A |
-
1999
- 1999-05-03 HR HR990130A patent/HRP990130B1/en not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-05 UA UA2001118221A patent/UA71962C2/en unknown
- 2000-05-02 EE EEP200100582A patent/EE05007B1/en not_active IP Right Cessation
- 2000-05-02 AT AT00920940T patent/ATE244258T1/en not_active IP Right Cessation
- 2000-05-02 EA EA200101170A patent/EA005214B1/en not_active IP Right Cessation
- 2000-05-02 MX MXPA01011038A patent/MXPA01011038A/en active IP Right Grant
- 2000-05-02 NZ NZ515278A patent/NZ515278A/en unknown
- 2000-05-02 CN CNB008071500A patent/CN1140535C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-02 SK SK1570-2001A patent/SK284513B6/en not_active IP Right Cessation
- 2000-05-02 AU AU41350/00A patent/AU767681B2/en not_active Ceased
- 2000-05-02 ES ES00920940T patent/ES2202107T3/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-02 CZ CZ20013913A patent/CZ20013913A3/en unknown
- 2000-05-02 TR TR2001/03143T patent/TR200103143T2/en unknown
- 2000-05-02 IL IL14598600A patent/IL145986A0/en active IP Right Grant
- 2000-05-02 HU HU0201146A patent/HUP0201146A3/en unknown
- 2000-05-02 EP EP00920940A patent/EP1175429B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-02 DE DE60003671T patent/DE60003671T2/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-02 US US09/959,662 patent/US6872707B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-02 KR KR1020017014046A patent/KR100714740B1/en not_active IP Right Cessation
- 2000-05-02 BR BR0010231-8A patent/BR0010231A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-05-02 DK DK00920940T patent/DK1175429T3/en active
- 2000-05-02 PT PT00920940T patent/PT1175429E/en unknown
- 2000-05-02 WO PCT/HR2000/000013 patent/WO2000066603A1/en active IP Right Grant
- 2000-05-02 CA CA002372977A patent/CA2372977A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-02 SI SI200030188T patent/SI1175429T1/en unknown
- 2000-05-02 JP JP2000615632A patent/JP2002543213A/en active Pending
- 2000-05-02 GE GEAP20006227A patent/GEP20032928B/en unknown
- 2000-05-02 PL PL00351402A patent/PL351402A1/en unknown
-
2001
- 2001-10-16 ZA ZA200108484A patent/ZA200108484B/en unknown
- 2001-10-17 IL IL145986A patent/IL145986A/en unknown
- 2001-10-19 IS IS6115A patent/IS6115A/en unknown
- 2001-11-01 NO NO20015346A patent/NO320138B1/en unknown
- 2001-12-03 BG BG106173A patent/BG106173A/en unknown
-
2002
- 2002-09-26 HK HK02107027.0A patent/HK1045522B/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10131684B2 (en) | Process for the preparation of macrolide antibacterial agents | |
| DK172636B1 (en) | 6-o-methylerythromycin a derivative | |
| RU2131878C1 (en) | 9a-n-(n'-carbamoyl)- or 9a-n-(n'-thiocarbanoyl)-derivatives of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a, method of their synthesis and pharmaceutical composition based on said | |
| CS221802B2 (en) | Method of preparation of the 4-deoxy-4-aminoerythromycine a | |
| CZ20013913A3 (en) | Halo derivatives of 9a-N-(N -arylcarbamoyl)-a 9a-N-(N -arylthiocarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A | |
| EP1414835B1 (en) | 9a-n-[n'-(phenylsulfonyl)carbamoyl] derivatives of 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin a and of 5-o-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolide a | |
| US6593360B1 (en) | 8a- and 9a-15-membered lactams | |
| US7365056B2 (en) | Substituted 9a-N-(N′-(sulfonyl)phenylcarbamoyl)derivatives of 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithomycin A and 5-0-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9-a-aza-9a-homoerithronolide A | |
| SK144997A3 (en) | 9-n-ethenylderivatives of 9(s)-erythromycylamine | |
| CZ294878B6 (en) | Beta, beta-Disubstituted derivatives of 9-deoxo-9a-n-aza-9a-homo-erythromycin A, pharmaceutical composition containing thereof as well as their use | |
| CZ72098A3 (en) | Novel secomacrolides selected from erythromycin class and process of their preparation |