CZ20013913A3

CZ20013913A3 - Halogenderiváty 9a-N-(N´-arylkarbamoyl)-a 9a-N-(N´-arylthiokarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A

Info

Publication number: CZ20013913A3
Application number: CZ20013913A
Authority: CZ
Inventors: Zorica Maru©Ic-I©Tuk; Nedjeljko Kujund®Ic; Gabrijela Kobrehel; Stjepan Mutak; Nata©A Mar©Ić
Original assignee: Pliva, Farmaceutska Industrija, Dioničko Dru©Tvo
Priority date: 1999-05-03
Filing date: 2000-05-02
Publication date: 2002-04-17
Also published as: EE05007B1; EP1175429A1; BG106173A; CN1351606A; HK1045522B; CN1140535C; NO320138B1; DE60003671D1; CA2372977A1; HK1045522A1; US6872707B1; HUP0201146A2; PT1175429E; ZA200108484B; NO20015346D0; PL351402A1; NZ515278A; SK15702001A3; BR0010231A; HRP990130A2

Description

Halogenderiváty 9a-N-(N'-arylkarbamoyl) - a 9a-N- (N'-arylthiokarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A

Oblast techniky

A 61 K 31/70, C 07 H 17/08

Vynález se vztahuje na nové sloučeniny z třídy makrolidového antibiotika erythromycinu A. Zejména se vynález vztahuje na halogenderiváty 9a-N-(N'-arylkarbamoyl)- a 9a-N- (N'-arylthiokarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A, na jejich farmaceuticky přijatelné adiční sole s anorganickými nebo s organickými kyselinami, na způsob jejich přípravy, na farmaceutické kompozice které je obsahují a na použití uvedených farmaceutických kompozic k léčbě nebo k prevenci bakteriálních infekcí.

Dosavadní stav techniky

Erythromycin A je makrolidové antibiotikum jehož strukturu charakterizuje 14členný laktonový kruh obsahující ketoskupinu na C-9 a dvě cukerné složky, L-kladinosu a D-desosamin, navázané v polohách C-3 a C-5 na aglykonovou skupinu molekuly (McGuire, Antibiot. Chemother., 1952; 2:281). Oximací ketonu na C-9 hydroxylamin-hydrochloridem, Beckmanovým přesmykem získaného 9(E)-oximu a redukcí takto připraveného 6,9-iminoetheru se získá 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A, první semisyntetický makrolid obsahující 15členný azalaktonový kruh (Kobrehel G. a sp., US 4,328,334, 5/1982).

Selektivní acylací 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A anhydridy karboxylových kyselin byly připravené odpovídající mono-, di-, tri- nebo tetraacyl-deriváty a transesterifikací • · e · <' · ethylen-karbonátem s následnou acylací byl připraven

11,12-cyklický karbonát a jeho acylové deriváty (Djokic S. a sp., J.Antibiotics 40, 1006-1015, 1987).

Redukční methylací sekundární 9a-aminoskupiny 9-deoxo-9aaza-9a-homoerythromycinu A způsobem podle Eschweilera-Clarka byl připraven 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A (azithromycin), prototyp nové třídy 9a-azalidových antibiotik (Kobrehel G. a sp., BE 892 357, 7/1982). Kromě širokého antibakteriálního spektra zahrnujícího také gram-negativní bakterie, má azithromycin dlouhý biologický poločas, specifický mechanismus transportu na místo působení a krátkou dobu terapie. Azithromycin snadno penetruje a akumuluje se uvnitř fagocytových buněk což vede ke zlepšenému účinku vůči intracelulárním patogenním mikroorganismům rodů Legionella, Chlamydia a Helicobakter. Bright G.M. a sp. (J.Antibiotics 41, 1092-1047, 1987) připravili sérii 9-a-N-alkylových analog azithromycinu, popsali epimerizaci na 4-hydroxylové skupině a přípravu odpovídajícího 4-aminoderivátu.

Syntézy a antibakteriální aktivita 9a,1-cyklických etherů 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A jsou popsané v US 4,492,688, 1/1985 (Bright G.M.). Příprava a spektrum účinnosti 9a,11-cyklického karbamátu 9-deoxo-9a-aza-ll-deoxy-9a-homoerythromycinu A a jeho O-methylderivátů jsou popsané v US patentu 5,434,140, 7/1995 (Kobrehel G. a sp.).

V současné době Blizzard T.A. a sp., (WO 99/00125, 7/98) popsali nové deriváty 9a-N,6-0-methylen-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A a odpovídající 9a-N,6-O-karbamáty jako meziprodukty při syntéze 3-ketoderivátů ze sloučenin třídy 9aazalidů.

* ·

Také je popsané, že reakcí 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A s isokyanáty nebo isothiokyanáty lze připravit odpovídající 9a-N- (N'-karbamoyl) - a 9a-N-(N'-thiokarbamoyl)-deriváty (Kujundžič N., a sp., US 5,629,296, 5/97). Uvedený vynález se týká Ν'- (Ci~C₃) alkylkarbamoyl-, N'-arylkarbamoyl- a N'-aralkylkarbamoyl-derivátů a jejich thiokarbamoylových analog. Ačkoliv antibakteriální spektrum uvedených 9a-azalidů je podobné účinkům azithromycinu, účinnost je 2krát až 8krát menší, dokonce i v případech ne j účinně j ších sloučenin (N'-naf tylkarbamoyl a N'benzylthiokarboyl-derivátů).

Na základě zjištěného dosavadního stavu v oboru, halogenderiváty 9a-N-(Ν'-arylkarbamoyl) - a 9a-N-(N'-arylthiokarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A které jsou předmětem vynálezu, jejich farmaceuticky přijatelné adiční sole s anorganickými nebo s organickými kyselinami, jejich způsob přípravy, způsob přípravy farmaceutických kompozic které je obsahují a použití těchto farmaceutických kompozic pro léčbu nebo prevenci bakteriálních infekcí dosud není popsané.

Předmětem předloženého vynálezu je příprava nových 9a-N-(Ν'-arylkarbamoyl) - a 9a-N- (N'-arylthiokarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinů A, ve kterých nejméně jeden ze substituentů na aromatickém kruhu znamená halogen, (Ci-Cé) halogenalkylovou skupinu nebo (Οχ-Οβ) halogenalkoxyskupinu. Nové 9a-azalidy podle vynálezu jsou charakterizované širokým antibakteriálně účinným spektrem zahrnujícím účinek na senzitivní a rezistentní grampozitivní a gramnegativní mikroorganizmy.

• · • ·

Podstata vynálezu

Vynález se týká halogenderivátů 9a-N-(N'-arylkarbamoyl) - a 9a-N- (Ν'-arylthiokarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A obecného vzorce (I)

X=C-NH-R

kde R znamená vzorce (II)

kde substituenty a, b, c, d, e mají stejný nebo různý význam a nejméně jeden z nich znamená skupinu ze skupiny zahrnující halogen, (Οχ-Οθ)halogenalkyl nebo (Ci-C₆)halogenalkoxy, kde zbývající skupiny znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, halogen, (Ci~C₆)alkyl nebo (Οχ-Οβ)alkoxy, a X znamená kyslík nebo síru, a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s anorganickými nebo s organickými kyselinami, které je možné připravit reakcí 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A s isokyanáty nebo s isothiokyanáty obecného vzorce (III) • ·

C . . ... . . · ..·· ·

J ···*·* · · · • · · · ·· ··· ·» ···

R-N=C=X (III) kde R a X mají výše uvedený význam, v aprotickém rozpouštědle, výhodně v toluenu, při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě. Po skončené reakci se produkt izoluje odpařením za sníženého tlaku a případně s použitím standardních separačních způsobů jako je chromatografie na sloupci silikagelu nebo rekrystalizace.

Další cíl vynálezu zahrnuje farmaceuticky přijatelné adiční sole, které podle uznávané lékařské praxe při styku s tkáněmi člověka nebo s tkáněmi nižších savců jsou netoxické a nevyvolávají dráždivě nebo alergické reakce. Výraz farmaceuticky přijatelné sole zahrnuje adiční sole sloučenin obecného vzorce (I) s netoxickými anorganickými nebo s organickými kyselinami. Uvedené sole je možné připravit in šitu v průběhu izolace nebo čištění sloučenin podle vynálezu nebo následně reakcí 3'-dimethylaminové skupiny izolované baze s nejméně ekvimolárním množstvím příslušné anorganické nebo organické kyseliny. Vhodné anorganické kyseliny zahrnují například kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, sírovou, fosforečnou nebo chloristou a vhodné organické kyseliny zahrnují například kyselinu octovou, trifluoroctovou, propionovou, benzoovou, benzensulfonovou, methansulfonovou, laurylsulfonovou, adipovou, askorbovou, kafrovou, glukonovou, fumarovou, stearovou, palmitovou, jantarovou, ethyljantarovou, laktobionovou, šťavelovou, salicylovou a podobné kyseliny. Reakce baze s příslušnou kyselinou se provede v inertním rozpouštědle a adiční sůl se izoluje odpařením rozpouštědla nebo alternativně filtrací po spontánním vysrážení nebo po vysrážení pomocí přídavku nepolárního korozpouštědla.

Nové halogenderiváty 9a-N-(N'-arylkarbamoyl) - a 9a-N-(N'-arylthiokarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné sole s anorganickými nebo s organickými kyselinami mají antimikrobiálni účinnost. In vitro účinek uvedených nových sloučenin byl hodnocen ve zkouškách s použitím standardních a rezistentních mikroorganizmů. Všeobecně byla prokázána účinnost uvedených halogenarylových derivátů na druhy S.aureus, E.faecalis a S.pneumoniae s tím, že 9a-N-(N'-thiokarbamoyl)-deriváty jsou účinnější než 9a-N-(N'-karbamoyl)-deriváty. V této hodnocené skupině byly nejúčínnější N'-f luoraryl-deriváty. Poloha substituentu účinnost neovlivňuje, nicméně nejlepší antibakteriální účinnost in vitro vykázaly halogenarylkarbamoylové deriváty substituované v poloze 2-. U Ν'- (Ci-C₆) halogenalkylkarbamoylových derivátů byly zjištěné podobné vlastnosti.

Nicméně ve skupině thiokarbamoylových analog bylo prokázáno, že neúčinnější je Ν'-(3-trifluormethyl)arylthiokarbamoylový derivát, který kromě účinnosti na hodnocené mikroorganismy citlivé na erythromycin vykazuje rovněž účinnost na rezistentní kmeny.

Vynález se rovněž vztahuje na farmaceutické kompozice obsahující terapeuticky účinné množství sloučenin obecného vzorce (I) a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů. Výraz farmaceuticky přijatelný nosič se vztahuje na netoxické inertní tuhé, polotuhé nebo tekuté plnivo, ředidlo atd. Prostředky které lze použít jako farmaceuticky přijatelné nosiče zahrnují cukry, například laktosu, glukosu nebo sacharosu, škrob, celulosu a její deriváty například

karboxymethylcelulosu nebo ethylcelulosu, dále želatinu, talek, podzemnicový olej, sezamový olej, sojový olej, glykoly, například propylenglykol, estery například ethyl-acetát nebo ethyl-laurát, agar, tlumící prostředky například hydroxid hořečnatý nebo hydroxid hlinitý, apyrogenní vodu, isotonický roztok, Ringerův roztok, ethanol, fosforečnanový pufr, aromatizující prostředky, barviva, sladidla atd.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu je možné podávat orálně, parenterálně, intravaginálně, rektálně nebo intraperitoneálně člověku a živočichům. Tekuté přípravky pro orální podání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, mikroemulze, roztoky, suspenze, sirupy a tinktury. Kromě účinné složky mohou tekuté přípravky také obsahovat inertní ředidla, například vodu nebo jiná rozpouštědla a různá aditiva. Injekční formy, například sterilní vodné suspenze se připraví známými způsoby.

Vynález dále zahrnuje způsob léčby nebo prevence bakteriálních infekcí lidí a zvířat, kde uvedený způsob potřebné léčby nebo prevence zahrnuje aplikaci terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) po dobu nutnou k dosažení terapeutického účinku. Výraz terapeuticky účinné množství znamená dostatečné množství substance pro léčbu bakteriální infekce pro každou lékařskou aplikaci při pečlivém posouzení vzájemného vztahu prospěšnosti a rizik. Celková denní dávka sloučenin podle vynálezu v aplikacích lidem nebo zvířatům v jedné nebo ve více dávkách je v rozmezí od 0,001 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti. Obecně režim podávání léčiva podle vynálezu zahrnuje podávání 10 až 100 mg/den sloučeniny obecného vzorce (I) v jedné nebo ve více dávkách v případě potřeby.

Způsob přípravy halogenderivátů 9a-N- (N'-arylkarbamoyl)- a 9a-N- (N'-arylthiokarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A podle vynálezu je znázorněn níže uvedenými příklady které však vynález žádným způsobem neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

9-deoxo-9a-N-{N'-[ (2—fluorfenyl) karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (3,0 g; 0,00408 mol), 2-fluorfenylisokyanátu (0,61 g; 0,00448 mol) a toluenu (40 ml) se mícháním po 1 hodinu při teplotě místnosti a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku připraví surový produkt (3,81 g). Krystalizací ze směsi diethyletherpetrolether se získá chromatograficky homogenní produkt titulní sloučeniny (2,74 g) mající následující fyzikálněchemické parametry:

t.t. 129-132 °C;

IR (KBr) cm’¹ 3468, 2973, 2937, 1732, 1668, 1619, 1533, 1455, 1380, 1324, 1253, 1167, 1094, 1054, 1013, 958, 897, 834, 753;

FAB-MS 8 72 [MH⁺].

Příklad 2

9-deoxo-9a-N-{N'-[ (2—f luorf enyl) thiokarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (3,0 g; 0,00408 mol), 2-fluorfenylisothiokyanátu (0,69 g; 0,00448 mol) a toluenu (40 ml) se mícháním po 12 hodin při teplotě místnosti

a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku připraví surový produkt (3,45 g). Krystalizaci ze směsi aceton-petrolether se získá chromatograficky homogenní produkt (2,05 g) mající následující fyzikálně-chemické parametry:

IR (KBr) cm“¹ 3431, 2971, 2936, 1729, 1620, 1514, 1457, 1380, 1314, 1280, 1167, 1094, 1052, 1012, 958, 896, 831, 756;

FAB-MS 888 [MH⁺].

Příklad 3

9-deoxo-9a-N-{N'-[ (2—chlor fenyl) thiokarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (3,0 g; 0,00408 mol), 2-chlorfenylisothiokyanátu (0,76 g; 0,00448 mol) a toluenu (40 ml) se mícháním po 12 hodin při teplotě 40 °C a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku připraví surový produkt (3,51 g). Krystalizaci ze směsi aceton-petrolether se získá chromatograficky homogenní produkt (2,24 g) mající následující fyzikálně-chemické parametry:

IR (KBr) cm“¹ 3411, 2972, 2937, 2058, 1726, 1593, 1520, 1494, 1456, 1379, 1310, 1244, 1168, 1093, 1054, 1014, 958,

897, 834, 754, 735;

FAB-MS 904 [MH⁺].

Příklad 4

9-deoxo-9a-N-{N'-[ (2—chlor-6-methylfenyl) karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (1,5 g; 0,00204 mol), 2-chlor-6-methylfenylisokyanátu (0,37 g; 0,00228 mol) a toluenu (15 ml) se mícháním po 1 hodinu při teplotě místnosti

• · · · ··· ·· · · · · a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku připraví surový produkt (1,85 g). Chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan-methanol 90:5 jako elučního prostředku se získá chromatograficky homogenní produkt (1,36 g) mající následující fyzikálně-chemické parametry:

IR (KBr) cm’¹ 3437, 2973, 2937, 1732, 1645, 1595, 1510, 1456, 1379, 1280, 1167, 1010, 1053, 1014, 959, 897, 864, 835, 771;

Příklad 5

9-deoxo-9a-N-{N'-[ (3—fluorfenyl) karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (3,0 g; 0,00408 mol), 3-fluorfenylisokyanátu (0,61 g; 0,00448 mol) a toluenu (40 ml) se mícháním po 1 hodinu při teplotě místnosti a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku připraví surový produkt (3,60 g). Krystalizací ze směsi aceton-petrolether se získá chromatograficky homogenní produkt titulní sloučeniny (2,64 g) mající následující fyzikálně-chemické parametry:

t.t. 140-143 °C;

IR (KBr) cm^-1 3454, 2975, 2939, 1712, 1651, 1602, 1537, 1494, 1443, 1380, 1317, 1278, 1247, 1167, 1053, 1013, 959, 896, 865, 835, 772, 681;

FAB-MS 872 [MH⁺].

Příklad 6

9-deoxo-9a-N-{N'-[ (3—chlor fenyl) karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A • · * ·

9 9 9 « · • · · · · 9

9 99999 9

9 9 9 9

99 99

9 9 9 9 * • 9 · 9 · 9 9 9

9 9 9 •99 ·· 9999

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (3,0 g; 0,00408 mol), 3-chlorfenylisokyanátu (0,68 g; 0,00448 mol) a toluenu (40 ml) se mícháním po 1 hodinu při teplotě místnosti a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku připraví surový produkt (3,52 g). Krystalizací z diethyletheru se získá chromatografíčky homogenní produkt (1,29 g) mající následující fyzikálně-chemické parametry:

IR (KBr) cm'¹ 3452, 2974, 2939, 2787, 1731, 1669, 1592, 1526, 1484, 1456, 1423, 1380, 1300, 1274, 1246, 1167, 1110, 1013, 958, 897, 834, 775, 681;

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,44-6, 94 (Ph), 4,93 (H-13) ,

4,81 (H-l), 4,42 (H-Γ) , 4,06 (H-5) , 4,04 (H-3) , 3,90 (H-ll) , 3,83 (H-9a) , 3,56 (H-5'), 3,51 (H-5), 3,32 (H-2') , 3,28 (3OCH₃), 2,96 (H-4), 2,70 (H-2), 2,59 (H-3'), 2,46 (H-9b) , 2,38 (H-8), 2,36 (3'-N(CH₃)₂) , 2,30 (H, 2a) , 1,94 (H-14a) , 1,89 (H4), 1,72 (H-4'), 1,58 (H-14b) , 1,54 (H-2b) , 1,42 (10-CH₃), 1,27 (2-CH₃), 1,23 (5-CH₃), 1,21 (3-CH₃) , 1,19 (10-CH₃), 1,17 (12CH₃), 1,15 (5'-CH₃), 1,07 (4-CH₃) , 1,07 (8-CH₃) , 0,93 (15-CH₃) ;

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 157,0 (9a-NCONH), 176,8 (C-l) , 140,5, 134,2, 129,5, 122,4, 119, 5, 117,5 (Ph) , 104,4 (C-l'),

95,9 (C-l), 87,8 (C-5), 79,2 (C-3), 78,2 (C-13), 77,4 (C-4), 74,7 (C-ll), 74,5, 74,4 (C-6 a C-12) , 72,5 (C-3), 70,5 (C-2') ,

69.1 (C-5'), 65,8 (C-5), 64,5 (C-3'), 49,1 (3-OCH₃) , 46,3 (C2), 41,2 (C-4), 40,1 [3'. N (N (CH₃) ₂], 34,7 (C-2), 29,0 (C-4'),

27.2 (C-8), 21,8 (C-14), 21,3 (8-CH₃) , 20,8 (5'-CH₃) , 21,1 (3CH₃), 17,5 (5-CH₃), 17,0 (12-CH₃), 15,1 (2-CH₃) , 13,1 (10-CH₃) , 11,0 (15-CH₃), 9,8 (4-CH₃) ;

FAB-MS 88 8,4 [MH⁺].

Příklad 7 • ·

9-deoxo-9a-N-{N'-[ (3—bromfenyl) karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (1,5 g; 0,00204 mol), 3-bromfenylisokyanátu (0,44 g; 0,00228 mol) a toluenu (20 ml) se mícháním po 1 hodinu při teplotě místnosti a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku připraví surový produkt (1,94 g). Krystalizací ze směsi aceton-petrolether se získá chromatografíčky homogenní produkt mající následující fyzikálně-chemické parametry:

IR (KBr) cm¹ 3446, 3291, 2974, 2936, 1727, 1638, 1582, 1546, 1475, 1418, 1402, 1381, 1312, 1286, 1226, 1167, 1066, 995, 874, 855, 788, 774, 745, 685, 641.

FAB-MS [MH⁺].

Příklad 8

9-deoxo-9a-N-{N'-[ (2—fluorfenyl) thiokarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (3,0; 0,00408 mol), 3-fluorfenylisothiokyanátu (0,6 g; 0,0048 mol) a toluenu (40 ml) se mícháním po 24 hodin při 50 °C a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku připraví surový produkt (3,25 g). Chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi rozpouštědel dichlormethan-methanol 9:1 se získá chromatografíčky homogenní produkt (1,08 g) mající následující fyzikálně-chemické parametry:

IR (KBr) cm¹ 3435, 2971, 2937, 1728, 1511, 1515, 1493, 1456, 1379, 1313, 1279, 1168, 1093, 1052, 1011, 959, 896, 832, 778, 727, 636.

FAB-MS 888 [MH⁺].

« · · *

4 4 4 4 • 44444 4

4 4 4

44 ··

Příklad 9

9-deoxo-9a-N-{N'-[ ( 3—chlor fenyl) thiokarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (3,0 g; 0,00408 mol), 3-chlorfenylisothiokyanátu (0,76 g; 0,00448 mol) a toluenu (40 ml) se mícháním po 24 hodin při teplotě 40 °C a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku připraví surový produkt (3,51 g). Krystalizaci z diethyletheru se získá chromatograficky homogenní produkt (2,25 g) mající následující fyzikálně-chemické parametry:

IR (KBr) cm'¹ 3436, 2974, 2938, 1712, 1683, 1594, 1483, 1460, 1424, 1378, 1308, 1167, 1092, 1053, 1014, 958, 896, 835, 782, 727;

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,47-7,12 (Ph)4,85 (H-l), 4,81 (H-13), 4,42 (H-l'), 4,11 (H-3) , 4,08 (H-5) , 3,50 (H-5') , 3,48 (H-5), 3,29 (3-OCH₃), 3,25 (H-2') , 3,04 (H-9a) , 3,02 (H-4) , 2,80 (H-2), 2,64 (H-10) , 2,54 (H-3'), 2,35 (H-2a) , 2,30 (3'N(CH₃)₂), 1,88 (H-4), 1,78 (H-8) , 1,69 (H-4'), 1,29 1,58 (H14b), 1,56 (H-2b), 1,32 (6-CH₃), 1,29 (5-CH₃) , 1,29 (12-CH₃), 1,21 (5'-CH₃), 1,21 (2-CH₃), 1,19 (10-CH₃) , 1,09 (4-CH₃) , 1,08 (3-CH₃), 0,95 (8-CH₃), 0,91 (15-CH₃);

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 183,2 (9a-NSONH), 177,8 (C-l) , 141,1, 133,6, 131,0, 129,3, 127,4, 125,7, 123,68 (Ph), 103,8 (C-l'), 95,1 (C-l''), 86,1 (C-5), 79,5 (C-3), 77,9 (C-13) , 77,6 (C-4) , 72,4 (C-3), 70,6 (C-2') , 68,9 (C-5'), 65,4 (C-5), 64,9 (C-3'), 56,7 (C-9), 56,5 (C-10) , 49,2 (3-OCH₃) , 44,9 (C-2),

41,8 (C-7) , 41,3 (C-4), 40,2 [3'-N (CH₃) ₂], 34,7 (C-2), 29,3 (C8), 28,9 (C-4'), 27,0 (6-CH₃), 21,7 (C-14), 21,3 (8-CH3) , 21,2

4« 44 44 4 · * 44 • ♦ 4 4 44 44 4 4 4 4 *······ 44 · · · ··· · · · ·44· 4

444· 4*4 ·· ·· · 4 4 4 4 44 · 4 4 4 (5'-CH₃), 21,2 (5'-CH₃), 18,1 (5-CH₃) , 16,9 (12-CH₃), 15,7 (2CH₃), 14,9 (10-CH₃), 11,0 (I5-CH3), 9,5 (4-CH₃);

FAB-MS 904 [MH⁺].

Příklad 10

9-deoxo-9a-N-{N'-[ (3—bromfenyl) thiokarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (1,5 g; 0,00204 mol), 3-bromfenylisothiokyanátu (0,49 g; 0,00228 mol) a toluenu (20 ml) se mícháním po 24 hodin při teplotě 60 °C a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku připraví surový produkt (1,92 g). Krystalizací ze směsi rozpouštědel acetonpetrolether se získá chromatografíčky homogenní produkt (0,99 g) mající následující fyzikálně-chemické parametry:

IR (KBr) cm’¹ 3434, 2970, 2936, 2024, 1730, 1591, 1456, 1379, 1310, 1167, 1093, 1052, 1012, 958, 896, 832, 777, 730, 636;

FAB-MS 94 8 [MH⁺].

Příklad 11

9-deoxo-9a-N-{N'-[ (4—chlor fenyl) karbamoyl]}-9a-a za-9a-homoerythromycin A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (3,0 g; 0,00408 mol), 4-chlorfenylisokyanátu (0,68 g; 0,00448 mol) a toluenu (40 ml) se mícháním po 1 hodinu při teplotě místnosti a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku připraví surový produkt (3,54 g). Krystalizací z horkého acetonu se získá chromatografíčky homogenní produkt (2,16 g) mající následující fyzikálně-chemické parametry:

• ·

IR (KBr) cm^-1 3444, 2975, 2938, 1713, 1651, 1593, 1520, 1495, 1457, 1379, 1305, 1244, 1166, 1092, 1053, 1013, 959, 896, 829, 755;

FAB-MS 888,4 [MH⁺].

Příklad 12

9-deoxo-9a-N-{N'-[ (4—bromfenyl) karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (3,0 g; 0,00408 mol), 4-bromfenylisokyanátu (0,89 g; 0,00448 mol) a toluenu (40 ml) se mícháním po 1 hodinu při teplotě místnosti a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku připraví surový produkt (3,54 g) . Krystalizací ze směsi rozpouštědel acetonpetrolether se získá chromatograficky homogenní produkt (2,20 g) mající následující fyzikálně-chemické parametry:

IR (KBr) cm^-1 3531, 3438, 2977, 2938, 1708, 1683, 1651, 1589, 1520, 1492, 1460, 1377, 1305, 1287, 1244, 1165, 1092, 1053, 1012, 959, 864, 825, 755, 731, 639;

FAB-MS 932 [MH⁺].

Příklad 13

9-deoxo-9a-N-{N'-[ ( 4—chlor fenyl) thiokarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (3,0 g; 0,00408 mol), 4-chlorfenylisothiokyanátu (0,76 g; 0,00448 mol) a toluenu (40 ml) se mícháním po 1 hodinu při teplotě místnosti a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku připraví surový produkt (3,71 g). Krystalizací z horkého acetonu se získá

44 * 4 4

4 4

4 4 4

4 4

4444 «

• 4

4

4 * 4

4 chromatograficky homogenní produkt (3,26 g) mající následující fyzikálně-chemické parametry:

IR (KBr) cm¹ 3534, 3422, 2978, 2939, 2879, 1699, 1683, 1651, 1586, 1530, 1495, 1461, 1409, 1378, 1310, 1279, 1260, 1229, 1167, 1094, 1052, 1012, 952, 894, 865, 833, 727;

FAB-MS 904 [MH⁺].

Příklad 14

9-deoxo-9a-N-{N'-[ ( 4— bromf enyl) thi o karbamoyl]}-9a-a za-9 a-homoerythromycin A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (1,5 g; 0,00204 mol), 4-bromfenylisothiokyanátu (0,47 g; 0,00228 mol) a toluenu (25 ml) se mícháním po 12 hodin při teplotě 50 °C a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku připraví surový produkt (2,01 g). Krystalizací ze směsi rozpouštědel acetonpetrolether se získá chromatograficky homogenní produkt (1,92 g) mající následující fyzikálně-chemické parametry:

IR (KBr) cm¹ 3533, 3433, 2974, 2937, 2878, 2786, 1703, 1682, 1626, 1588, 1526, 1492, 1460, 1377, 1312, 1282, 1166, 1093, 1053, 1011, 958, 895, 864, 831, 730;

FAB-MS 94 8 [MH⁺].

Příklad 15

9-deoxo-9a-N-{N'-[ ( 3-f luormethyl- 4-chlorf enyl) karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (1,5 g; 0,00204 mol), 3-fluormethyl-4-chlorfenylisokyanátu (0,50 g; 0,00228 mol) a toluenu (15 ml) se mícháním po 1 hodinu při teplotě místnosti a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku »· 44

4 4 * • 4 · · • 4 444 · • 4 4 «4 ·· 44 • 4 4 9

4 4

4« 4 • 4 4

4 4 4 4 4 připraví surový produkt (1,99 g). Krystalizací ze směsi rozpouštědel ethyl-acetát/hexan se získá chromatografíčky homogenní produkt (1,28 g) mající následující fyzikálněchemické parametry:

	IR (KBr) cm’¹	3444, 2976, 2940,	1732,	1713,	1663,	1531,
1486,	1456, 1417,	1380, 1325, 1263,	1168,	1135,	1112,	1093,
1053,	1031, 1012,	958, 896, 830;
	FAB-MS 956,5	[MH⁺].

Příklad 16

9-deoxo-9a-N-{N'-[ (2,4-dichlorfenyl) karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycínu A (1,5 g; 0,00204 mol), 2,4-dichlorfenylisokyanátu (0,41 g; 0,00228 mol) a toluenu (15 ml) se mícháním po 3 hodiny při teplotě místnosti a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku připraví surový produkt (1,89 g). Krystalizací ze směsi rozpouštědel ethylacetát/hexan se získá chromatograficky homogenní produkt (1,14 g) mající následující fyzikálně-chemické parametry:

IR (KBr) cm’¹ 3438, 2976, 2939, 1732, 1617, 1651, 1582, 1514, 1487, 1464, 1406, 1381, 1300, 1167, 1053, 1015, 959,

895, 863, 820, 760;

FAB-MS 922,4 [MH⁺].

Příklad 17

9-deoxo-9a-N-{N'-[ (2,4-dichlorfenyl) thiokarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (1,5 g; 0,00204 mol), 2,4-dichlorfenylisothiokyanátu (0,45 g; 0,00228 mol) a *· 4· ** • * · » · ·

4 · · · * • · ··· 9 9 9

9 9 9 9

99 99 • 99 *· ·· .9 · I» ·

9 9 9

9 9 9 9

9 9 9

999 99 9919 toluenu (15 ml) se mícháním po 7 hodin při teplotě místnosti a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku připraví surový produkt (1,96 g). Krystalizací ze směsi rozpouštědel ethylacetát/hexan se získá chromatograficky homogenní produkt (1,22 g) mající následující fyzikálně-chemické parametry:

IR (KBr) cm¹; 3425, 2975, 2936, 1737, 1590, 1505, 1460, 1379, 1311, 1166, 1092, 1051, 1013, 956, 903, 864, 834, 759,

30;

FAB-MS 938,4 [MH⁺].

Příklad 18

9-deoxo-9a-N-{N'-[ (2-trifluormethylfenyl) karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (1,5 g; 0,00204 mol), 2-trifluormethylfenylisokyanátu (0,43 g; 0,0023 mol) a toluenu (15 ml) se mícháním po 7 hodin při teplotě místnosti a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku připraví surový produkt (1,96 g). Krystalizací ze směsi rozpouštědel ethylacetát/hexan se získá chromatograficky homogenní produkt (1,22 g) mající následující fyzikálně-chemické parametry:

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8,06 (9a-NCOWH), 7,57-7,10 (Ph), 5,04 (H-13), 4,82 (H-l) , 4,41 (H-l'), 4,07 (H-5) , 4,05 (H-3) , 3,87 (H-ll), 3,63 (H-5'), 3,49 (H-5), 3,32 (H-2') , 3,27 (3OCH₃), 2,97 (H-4) , 2,68 (H-2), 2,61 (H-3'), 2,38 (H-8), 2,33 (3'-N (CH₃) ₂) , 2,31 (H-2a), 1,94 (H-14a), 1,92 (H-4), 1,70 (H4'), 1,54 (H-2b), 1,50 (H-14b) , 1,30 (10-CH₃), 1,31 (2-CH₃) , 1,26 (5-CH₃), 1,25* (3-CH₃) , 1,22* (12-CH₃), 1,18 (5'-CH₃),

1,06 (4-CH₃), 1,06 (8-CH₃), 0,92 (15-CH₃);

• · • ·

1Ω · · ··· ··· ··*--, ¹⁹ ·..· ..· ·..· .:.

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 156,8 (9a-NC0NH), 176,1 (C-l) , 136,7, 132,6, 125,8, 124,4, 123,1 (Ph), 129,7, 126,1, 122,5, 118,9 (CF₃), 104,8 (C-Γ), 97,2 (C-l), 83,2 (C-5) , 79,3 (C-3) ,

77.4 (C-13), 77,9 (C-4), 74,1 (C-ll), 72,5 (C-3), 70,5 (C2'), 69,1 (C-5'), 66,0 (C-5), 64,5 (C-3'), 49,2 (3-OCH₃) , 46,8 (C-2), 41,1 (C-4), 40,2 [3'-N (CH₃) 2], 34,8 (C-2), 29,4 (C-4'),

27.4 (C-8), 21,9 (C-14), 20,6 (8-CH3), 21,2 (5'-CH₃), 20,7 (3CH₃), 17,6 (5-CH₃), 17,0 (12-CH₃), 15,5 (2-CH₃) , 12,7 (10-CH₃),

11,1 (I5-CH3) , 10,2 (4-CH₃) .

FAB-MS 922,3 [MH⁺].

Příklad 19

9-deoxo-9a-N-{N'-[ ( 3-trif luormethylf enyl) karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (7,27 g; 0,00989 mol), 3-trifluormethylfenylisokyanátu (2,43 g; 0,01298 mol) a toluenu (40 ml) se mícháním po 1 hodinu při teplotě místnosti a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku připraví surový produkt (10,51 g). Zpracováním chromatografií na silikagelu s použitím mobilní fáze dichlormethan-methanol-koncentrovaný amoniak 9:9:1,5 a krystalizací ze směsi rozpouštědel diethylether-petrolether se získá produkt mající následující fyzikálně-chemické parametry:

t.t. 122-125 °C;

IR (KBr) cm^-1 3444, 2974, 2939, 1733, 1651, 1544, 1494, 1447, 1380, 1259, 1166, 1125, 1093, 1070, 1053, 1014, 957,

897, 834, 795, 699;

FAB-MS 922,4 [MH⁺ ].

Příklad 20 • · · ·· • · · β · · · • · • · · ·

ft • · · ·

9-deoxo-9a-N-{N'-[ ( 4-trif luormethyl fenyl) karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (3,0 g; 0,00408 mol), 4-trifluormethylfenylisokyanátu (0,84 g; 0,00448 mol) a toluenu (40 ml) se mícháním po 1 hodinu při teplotě místnosti a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku se získá sraženina (3,75 g). Krystalizací ze směsi rozpouštědel ethylacetát/hexan se získá ze surového produktu (1,2 g) titulní sloučenina (0,99 g) mající následující fyzikálně-chemické parametry:

IR (KBr) cm“¹; 3445, 2974, 2939, 1731, 1668, 1602, 1526, 1457, 1413, 1380, 1325, 1249, 1166, 1115, 1068, 1054, 1015, 959, 897, 838;

^ΧΗ NMR (300 MHz, CDC1₃) 8 8,25 (9a-NCOWH), 7,65-7,20 (Ph),

4.91 (H-13), 4,82 (H-l), 4,41 (H-l') , 4,03 (H-5) , 4,06 (H-3) ,

3.91 (H-ll), 3,51 (H-5'), 3,54 (H-5), 3,30 (H-2') , 3,28 (3OCH₃), 2,97 (H-4), 2,71 (H-2), 2,55 (H-3'), 2,39 (H-8), 2,31 (3'-N- (CH₃)₂) , 2,31 (H-2a), 1,94 (H-14a) , 1,88 (H-4), 1,68 (H4'), 1,55 (H-2b), 1,56 (H-14b) , 1,45 (10-CH₃), 1,26 (2-CH₃) , 1,21 (5-CH₃), 1,21 (3-CH₃), 1,19 (12-CH₃), 1,11 (5'-CH₃) , 1,07 (4-CH₃), 1,08 (8-CH3), 0,93 (15-CH₃);

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 156,9 (9a-NCONH), 171,0 (C-l) , 142, 6, 125,8, 118,9 (Ph), 124,2, 123,8 (CF₃) , 104,3 (C-l'),

96,9	(C-l),	87,4	(C-5),	79, 3	(C-3), 78,3 (C-13), 77,3	(C-4),
74,8	(C-ll) ,	74, 6	(C-6),	74,5	(C-12), 72,5 (C-3), 70,5	(C-2') ,
69, 1	(C-5') ,	65, 8	(C-5),	64,6	(C-3'), 62,1 (C-10), 49,1	(3-
OCH₃)	, 46,3	(C-2),	41, 1	(C-4),	40,1 [3'-N(CH₃)₂], 34,7 (C-	-2) ,
27,2	(C-4') ,	28,8	(C-8),	24,0	(6-CH₃), 21,8 (C-14), 21,3	(8-

• · • · · · * • · · · · · · • · · · ·· ··

CH₃), 20,7 (5'-CH₃), 21,1 (3-CH₃) , 17,6 (5-CH₃) , 17,0 (12-CH₃) ,

15,2 (2-CH₃), 13,2 (10-CH₃), 11,0 (15-CH₃), 9,8 (4-CH₃);

FAB-MS 922,4 [MH⁺].

Příklad 21

9-deoxo-9a-N-{N'-[ (3-trifluormethylfenyl)thiokarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (7,27 g; 0,00989 mol), 3-trifluormethylfenylisothiokyanátu (2,64 g; 0,01299 mol) a toluenu (40 ml) se mícháním po 1 hodinu při teplotě místnosti a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku připraví surový produkt (9,27 g). Krystalizací surového produktu (1,0 g) ze směsi rozpouštědel aceton-petrolether se získá titulní sloučenina (0,6 g) mající následující fyzikálněchemické parametry:

t.t. 110-112 °C;

IR (KBr) cm^-1 3454, 2975, 2938, 1734, 1599, 1531, 1494, 1453, 1378, 1331, 1252, 1166, 1124, 1093, 1051, 1012, 957,

904, 698;

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) 5 7,85-7,27 (Ph), 4,86 (H-l) ,

4,81 (H-13), 4,43 (H-l'), 4,11 (H-3) , 4,07 (H-5) , 3,51 (H-5') , 3,46 (H-5), 3,29 (3-OCH₃) , 3,25 (H-2') , 3,05 (H-9a) , 3,04 (H4), 2,80 (H-2), 2,58 (H-10) , 2,45 (H-3'), 2,35 (H-2a) , 2,30 (3'-N (CH₃) ₂) , 1,84 (H-9b), 1,93 (H-4), 1,85 (H-14a) , 1,75 (H-8) , 1,67 (H-4'), 1,29, 1,55 (H-14b) , 1,51 (H-2b) , 1,31 (6-CH3),

1,29 (5-CH₃), 1,23 (12-CH₃) , 1,20 (5'-CH₃) , 1,20 (2-CH₃) , 1,14 (IO-CH3), 1,09 (4-CH₃), 1,08 (3-CH₃) , 0,94 (8-CH3) , 0,92 (15CH₃) ;

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 183,3 (9a-NSONH), 177,9 (C-l), 140,4, 128,8, 125,7, 123,6, 121,2 (Ph), 131,2, 130,7, 130,3, • ·

129,9 (CF₃), 103,8 (C-l'), 94,9 (C-l) , 86,1 (C-5) , 79,4 (C-3) , 77,6 (C-4), 70,5 (C-2') , 69,0 (C-5'), 65,5 (C-5), 64,8 (C-3'), 56,8 (C-9), 56,6 (C-10) , 49,2 (3-OCH₃) , 46,0 (C-2), 40,5 [3'N(CH₃)₂], 34,6 (C-2), 29,4 (C-8), 28,8 (C-4'), 21,7 (C-14),

21,3 (8-CH₃), 21,1 (5'-CH₃), 21,6 (3-CH₃) , 18,0 (5-CH₃) , 15,7 (12-CH₃), 14,8 (2-CH₃), 13,5 (10-CH₃) , 11,0 (15-CH₃), 9,5 (4CH₃) ;

FAB-MS 938,6 [MH⁺].

Příklad 22

9-deoxo-9a-N-{N'-[ (2-trifluormethoxyfenyl) karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (1,5 g; 0,00204 mol), 2-trifluormethoxyfenylisokyanátu (0,44 g; 0,00228 mol) a toluenu (15 ml) se mícháním po 3 hodiny při teplotě místnosti a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku připraví surový produkt (1,94 g). Krystalizací ze směsi rozpouštědel ethylacetát/hexan se získá chromatograficky homogenní produkt (1,39 g) mající následující fyzikálně-chemické parametry:

t.t. 126-128 °C;

IR (KBr) cm^-1 3466, 2974, 2938, 1732, 1669, 1610, 1531, 1455, 1380, 1315, 1250, 1217, 1169, 1109, 1094, 1054, 1013,

958, 897, 836, 758, 630;

FAB-MS 938,5 [MH⁺ ].

Příklad 23

9-deoxo-9a-N-{N'-[(4-trifluormethoxyfenyl)thiokarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (1,5 g; 0,00204 mol), 4-trifluormethoxyfenylisothiokyanátu (0,44 g; 0,00228 mol) a toluenu (15 ml) se mícháním po 2 hodiny při teplotě místnosti a odpařením reakční směsi za sníženého tlaku připraví surový produkt (1,89 g). Krystalizaci ze směsi rozpouštědel ethyl-acetát/hexan se získá chromatograficky homogenní produkt (1,15 g) mající následující fyzikálněchemické parametry:

t.t. 139-141 °C;

IR (KBr) cm’¹ 3456, 2975, 2940, 1731, 1669, 1511, 1457, 1414, 1380, 1265, 1199, 1166, 1111, 1054, 1015, 958, 897, 836;

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Halogenderiváty 9a-N- (N'-arylkarbamoyl) - a 9a-N- (N'~ -arylthiokarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A obecného vzorce (I)

X=C-NH-R kde R znamená substituovanou arylovou vzorce (II) skupinu obecného (Π) kde substituenty a, b, c, d, e mají stejný nebo různý význam a nejméně jeden z nich znamená skupinu ze skupiny zahrnující halogen, (Ci-C₆)halogenalkyl nebo (Ci-C₆)halogenalkoxy, kde zbývající skupiny znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, halogen, (Ci~C₆)alkyl nebo (Οχ-ϋδ)alkoxy, a X znamená kyslík nebo síru, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční sole s anorganickými nebo s organickými kyselinami.

• · · · · · • * · · · · · • · · · · ·
2 R *······· · · · · · • · 9 9 99 9

2. Halogenderiváty 9a-N-(Ν'-arylkarbamoyl) - a 9a-N-(N'~ -arylthiokarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A podle nároku 1, kde substituent a znamená halogen a substituenty b, c, d, e mají stejný význam a každý znamená vodík a X znamená kyslík nebo síru.
3. Halogenderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A podle nároku 2, kde substituent a znamená fluor a X znamená kyslík.
4. Halogenderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A podle nároku 2, kde substituent a znamená fluor a X znamená sí ru.
5. Halogenderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A podle nároku 2, kde substituent a znamená chlor a X znamená síru.
6. Halogenderiváty 9a-N-(Ν'-arylkarbamoyl) - a 9a-N- (Ν'—

-arylthiokarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A podle nároku 1, kde substituent a znamená halogen a substituenty b, c, d mají stejný význam a každý znamená vodík, substituent e znamená (C1-C4)alkylovou skupinu a X znamená kyslík nebo síru.
7. Halogenderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A podle nároku 6, kde substituent a znamená chlor, substituenty b, c, d mají stejný význam a znamenají vodík, substituent e znamená methylovou skupinu a X znamená kyslík.
8. Halogenderiváty 9a-N- (Ν'-arylkarbamoyl) - a 9a-N-(N'~

-arylthiokarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A podle nároku 1, kde substituenty a, c, d, e mají stejný význam a a • · ·· ··

119 1

111 · • 11111 lil a každý znamená vodík, substituent b znamená halogen a X znamená kyslík nebo síru.
9. Halogenderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A podle nároku 8, kde substituent b znamená fluor a X znamená kyslík.
10. Halogenderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A podle nároku 8, kde substituent b znamená chlor a X znamená kyslík.
11. Halogenderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A podle nároku 8, kde substituent b znamená brom a X znamená kyslík.
12. Halogenderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A podle nároku 8, kde substituent b znamená fluor a X znamená síru.
13. Halogenderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A podle nároku 8, kde substituent b znamená chlor a X znamená síru.
14. Halogenderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A podle nároku 8, kde substituent b znamená brom a X znamená síru.
15. Halogenderiváty 9a-N- (N'-arylkarbamoyl) - a 9a-N-(N'~ -arylthiokarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A podle nároku 1, kde substituenty a, b, d, e mají stejný význam a každý znamená vodík, substituent c znamená halogen a X znamená kyslík nebo síru.

♦ · ·· • · · ·
16. Halogenderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A podle nároku 15, kde substituent c znamená chlor a X znamená kyslík.
17. Halogenderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A podle nároku 15, kde substituent c znamená brom a X znamená kyslík.
18. Halogenderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A podle nároku 15, kde substituent c znamená chlor a X znamená síru.
19. Halogenderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A podle nároku 15, kde substituent c znamená brom a X znamená síru.
20. Halogenderiváty 9a-N- (N'-arylkarbamoyl) - a 9a-N-(N'~ -arylthiokarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A podle nároku 1, kde substituenty a, d, e mají stejný význam a každý znamená vodík, substituent b znamená (Ci-Cg)halogenalkylovou skupinu, substituent c znamená halogen a X znamená kyslík nebo síru.
21. Halogenderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9ahomoerythromycinu A podle nároku 20, kde substituenty a, d, e mají stejný význam a každý znamená vodík, substituent b znamená skupinu -CF3, substituent c znamená chlor a X znamená kyslík.
22. Halogenderiváty 9a-N- (N'-arylkarbamoyl) - a 9a-N-(N'-arylthiokarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A podle nároku 1, kde substituenty b, d, e mají stejný význam a • · · · · · * ·· · ···· ··· ·· · /Λ Ο · · ··· ··· · · · * *

28 ·· ···· ♦ · · ·· 4· · · · ·· · · · · · · každý znamená vodík, substituenty a, c mají stejný význam a každý znamená halogen a X znamená kyslík nebo síru.
23. Halogenderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A podle nároku 22, kde substituenty a, c mají stejný význam a každý znamená chlor a X znamená kyslík.
24. Halogenderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A podle nároku 22, kde substituenty a, c mají stejný význam a každý znamená chlor a X znamená síru.
25. Halogenderiváty 9a-N-(N'-arylkarbamoyl) - a 9a-N-(N'-arylthiokarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A podle nároku 1, kde substituenty a, b, c, d, e mají stejný nebo různý význam a znamenají vodík nebo (C1-C4)halogenalkylovou skupinu a X znamená kyslík nebo síru.
26. Halogenderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A podle nároku 25, kde substituent a znamená skupinu -CF₃, substituenty b, c, d, e mají stejný význam a každý znamená vodík, a X znamená kyslík.
27. Halogenderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A podle nároku 25, kde substituenty a, c, d, e mají stejný význam a každý znamená vodík, substituent b znamená skupinu -CF₃ a X znamená kyslík.
28. Halogenderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A podle nároku 25, kde substituenty a, b, d, e mají stejný význam a každý znamená vodík, substituent c znamená skupinu -CF₃ a X znamená kyslík.

·· ·· ·· • · · · · • · · · · on · ······

2 y ♦ · · · ·· ·· · ·
29. Halogenderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A podle nároku 25, kde substituenty a, c, d, e mají stejný význam a každý znamená vodík, substituent b znamená skupinu -CF₃ a X znamená síru.
30. Halogenderiváty 9a-N-(Ν'-arylkarbamoyl) - a 9a-N- (N'-arylthiokarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A podle nároku 1, kde substituenty a, b, c, d, e mají stejný nebo různý význam a znamenají vodík nebo (C1-C4)halogenalkoxylovou skupinu a X znamená kyslík nebo síru.
31. Halogenderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A podle nároku 30, kde substituenty b, c, d, e mají stejný význam a každý znamená vodík, substituent a znamená skupinu -OCF₃ a X znamená kyslík.
32. Halogenderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A podle nároku 30, kde substituenty a, b, d, e mají stejný význam a každý znamená vodík, substituent c znamená skupinu -OCF₃ a X znamená kyslík.
33. Způsob přípravy halogenderivátů 9a-N- (Ν'-arylkarbamoyl)- a 9a-N- (N'-arylthiokarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A obecného vzorce (I)

X=C-NH-R (I) • to to · · • · • to· · ··· • to · · · · kde R znamená substituovanou arylovou skupinu obecného vzorce (II) a

H (II) kde substituenty a, b, c, d, e mají stejný nebo různý význam a nejméně jeden z nich znamená skupinu ze skupiny zahrnující halogen, (Ci-Ce)halogenalkyl nebo (Ci-Cé)halogenalkoxy, kde zbývající skupiny znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, halogen, (Ci-C₆)alkyl nebo (Ci-Cč)alkoxy, a X znamená kyslík nebo síru, a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s anorganickými nebo s organickými kyselinami, vyznačující se tím, že 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A se podrobí reakci s isokyanátem nebo s isothiokyanátem obecného vzorce (III)

R-N=C=X (III) kde R a X mají výše uvedený význam, v aprotickém rozpouštědle, výhodně v toluenu, při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě.
34. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a antibakteriálně účinné množství sloučenin podle nároku 1.
35. Použití sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 32 pro léčbu nebo pro prevenci bakteriálních infekcí.