NO320138B1 - Haloderivater av 9-deoksy-9a-aza-9a-homoerytromycin A, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytiske preparater omfattende dem, samt anvendelse derav. - Google Patents
Haloderivater av 9-deoksy-9a-aza-9a-homoerytromycin A, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytiske preparater omfattende dem, samt anvendelse derav. Download PDFInfo
- Publication number
- NO320138B1 NO320138B1 NO20015346A NO20015346A NO320138B1 NO 320138 B1 NO320138 B1 NO 320138B1 NO 20015346 A NO20015346 A NO 20015346A NO 20015346 A NO20015346 A NO 20015346A NO 320138 B1 NO320138 B1 NO 320138B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- meaning
- oxygen
- sulphur
- hydrogen
- connection according
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 title abstract 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 26
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 90
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-one Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)NC[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N 0.000 claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 claims 17
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 14
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 24
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 24
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 22
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 21
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 11
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 10
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 10
- -1 thiocarbamoyl Chemical class 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 5
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQVBCZQTXSHJGF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-isocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC(N=C=O)=C1 VQVBCZQTXSHJGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMGMGHNOACSMQN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-isothiocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC(N=C=S)=C1 ZMGMGHNOACSMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZQIJQFTRGDODI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-isocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(N=C=O)C=C1 CZQIJQFTRGDODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQACWEBGSZBLRG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-isothiocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(N=C=S)C=C1 XQACWEBGSZBLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JINSQUCXLLEHSU-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(fluoromethyl)-4-isocyanatobenzene Chemical compound FCC1=CC(N=C=O)=CC=C1Cl JINSQUCXLLEHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBTQQNYGMICJQZ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanato-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1N=C=O FBTQQNYGMICJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DASSPOJBUMBXLU-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N=C=S DASSPOJBUMBXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHIRBXHEYVDUAM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(N=C=O)=C1 HHIRBXHEYVDUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGXCKFMVBAOIFH-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(N=C=S)=C1 WGXCKFMVBAOIFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C=C1 ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZZVFXMTZTVUFO-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=S)C=C1 MZZVFXMTZTVUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZNCSZQPNIEEMN-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1N=C=O VZNCSZQPNIEEMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAGDRIUTLPDSMJ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-isothiocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1N=C=S OAGDRIUTLPDSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIKWVZGZRYDACA-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(N=C=O)=C1 RIKWVZGZRYDACA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDBACITVPQEAGG-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-isothiocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(N=C=S)=C1 HDBACITVPQEAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTMGYQHKKIEXKF-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-2-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC=C1N=C=O CTMGYQHKKIEXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZWGTVZRRFPVAS-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1N=C=O GZWGTVZRRFPVAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXJYSIBLFGQAND-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N=C=O)=C1 SXJYSIBLFGQAND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZTWVDCKDWZCLV-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(N=C=O)C=C1 QZTWVDCKDWZCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFEPANUKFYVALF-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N=C=S)=C1 GFEPANUKFYVALF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKSZUQPHKOPVHF-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-4-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(N=C=S)C=C1 JKSZUQPHKOPVHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLBJNSPBWLCTOT-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C(Cl)=C1 OLBJNSPBWLCTOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVBNZZHGECFCSH-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=S)C(Cl)=C1 WVBNZZHGECFCSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanedioic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)CC(O)=O RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 4',8-Di-Me ether-5,7,8-Trihydroxy-3-(4-hydroxybenzyl)-4-chromanone Natural products COC1(C)CC(O)OC(C)C1O YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004863 4-trifluoromethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC(F)(F)F)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 238000006237 Beckmann rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- ZOYWWAGVGBSJDL-UHFFFAOYSA-N D-desosamine Natural products CC1CC(N(C)C)C(O)C(O)O1 ZOYWWAGVGBSJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N O-phosphoethanolamine Chemical compound NCCOP(O)(O)=O SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N cladinose Chemical compound O=CC[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- VTJCSBJRQLZNHE-CSMHCCOUSA-N desosamine Chemical compound C[C@@H](O)C[C@H](N(C)C)[C@@H](O)C=O VTJCSBJRQLZNHE-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N methyl pentane Natural products CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006485 reductive methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical group N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår nye forbindelser fra klassen makrolid antibiotikum erytromycin A. Oppfinnelsen angår spesielt halogenderivater av 9a-N-(N'-arylkarbamoyl)- og 9a-N-(N'-aryltiokarbamoyl)-9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A, farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav med uorganiske eller organiske syrer, en fremgangsmåte for fremstilling av dem, farmasøytiske preparater omfattende dem og anvendelse av disse forbindelsene for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling eller forebygging av bakterieinfeksjoner.
Kjent teknikk
Erytromycin A er et makrolid antibiotikum hvis struktur er karakterisert ved en 14-leddet laktonring med C-9 keton og to sukkere, L-cladinose og D-desosamin, glykosidisk bundet til C-3 og C-5 stillinger i en aglykon-gruppe av molekylet (McGuire, Antibiot. Chemother., 1952; 2 : 281). Ved en oksimering av C-9 ketonet med hydroksylamin-hydroklorid, Beckmann-omleiring av det oppnådde 9(£)-oksim og reduksjon av den oppnådde 6,9-iminoeter blir det oppnådd 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A, det første semisyntetiske makrolid med en 15-leddet azalaktonring (Kobrehel G. et al, US 4,328,334, 5/1982).
Ved selektiv acylering av 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A med karboksylsyreanhydrider, ble tilsvarende mono-, di-, tri- eller tetraacylderivater syntetisert og ved en omestringsreaksjon med etylenkarbonat fulgt av acylering, ble 11,12-cyklisk karbonat og dens acylderivater syntetisert (Djokic S. et al, J. Antibiotics 40,1006-1015,1987).
Ved reduktiv metylering av en sekundær 9a-aminogruppe med 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A i henhold til Eschweiler-Clark prosessen, ble 9-deokso-9a-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A (azitromycin), en prototype av en ny klasse av 9a-azalid-antibiotika (Kobrehel G. et al, BE 892 357, 7/1982) syntetisert. I tillegg til et bredt antimikrobielt spektrum, som også omfatter Gram-negative bakterier, er azitromycin karakterisert ved lang biologisk halveringstid, en spesifikk mekanisme for transport til anvendelsesstedet og kort terapiperiode. Azitromycin penetrerer lett og blir akkumulert inne i humane fagocyttceller, hvilket resulterer i en forbedret virkning med hensyn til intracellulære patogene mikroorganismer av klassene Legionella, Chlamydia og Helicobacter. Bright G. M. et al (J. Antibiotics 41,1092-1047,1987) syntetiserte en serie 9-a-N-alkyl-analoger av azitromycin, beskrev epimerisering av 4"-hydroksylgruppen og fremstilling av et tilsvarende 4'-amino-derivat.
Syntesen og den antibakterielle aktivitet av 9a, 11-cykliske etere av 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A er beskrevet i US 4,492,688,1/1985 (Bright G. M.). Fremstilling og aktivitetsspektrum av 9a, 11-cyklisk karbamat av 9-deokso-9a-aza-11-deoksy-9a-homoerytromycin A og dens O-metyl-derivater er beskrevet i US 5,434,140,7/1995 (Kobrehel G. et al).
Nylig har Blizzard T. A, et al (WO 99/00125,7/98) beskrevet nye 9a-N,6-0-metylen-9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A-derivater og tilsvarende 9a-N,6-O-karbamater som mellomprodukter ved syntesen av 3-keto-derivater fra klassen 9a-azalider.
Det er også beskrevet at ved omsetning av 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A med isocyanater eller isotiocyanater, kan tilsvarende 9a-N-(N'-karbamoyl)- og 9a-N-(N'-tiokarbamoyl)-derivater fremstilles (Kujundzic N. et al, US 5,629,296, 5/97). Foreliggende oppfinnelse angår henholdsvis N'-(Ci-C3)alkylkarbamoyl-, N-arylkarbamoyl-og N'-aralkylkarbamoyl-derivaterog tiokarbamoyl-anaioger derav. Selv om det antibakterielle spektrum av disse 9a-azalider er lignende virkningen av azitromycin, er effektiviteten 2 til 8 ganger mindre, selv i tilfellet med de mest aktive representanter (N-naftylkarbamoyl- og N'-benzyltiokarbamoyl-derivater).
I henhold til velkjent og etablert kjent teknikk, er halogenderivater av 9a-N-(N'-arylkarbamoylj- og9a-N-(N'-aryltiokarbamoyl)-9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A, som er målet for foreliggende oppfinnelse, farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav med uorganiske eller organiske syrer, en fremgangsmåte for fremstilling derav, en fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater omfattende dem og anvendelse av disse farmasøytiske preparater for behandling eller forebygging av bakterieinfeksjoner, hittil ikke beskrevet.
Målet for foreliggende oppfinnelse er fremstilling av nye 9a-N-(N'-arylkarbamoyl)-og9a-N-(Nl<->aryitiokarbamoyl)-9-deokso-9a-aza-9a-homo-erytromyciner A hvor minst én av substituentene på den aromatiske ringen har betydningen halogen, en (Ci-C6)halogenalkyl- eller en {Ci-C6)halogenalkoksygruppe. Nye 9a-azalider ifølge foreliggende oppfinnelse er karakterisert ved et bredt antibakterielt virkningsspektrum omfattende virkning på sensitive og resistente Gram-positive og Gram-negative mikroorganismer.
Det er funnet at halogenderivater av 9a-N-(N'-arylkarbamoyl)- og 9a-N-(N'-aryltiokarbamoyl)-9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A méd den generelle formel (I)
hvor R har betydningen en substituert arylgruppe med formel (II)
hvor substituentene a, b, c, d og e er like eller forskjellige og minst én av dem har betydningen halogen, en (CrC6)halogenalkyl- eller en (CrC6)halogenalkoksygruppe, mens de resterende har betydningen hydrogen, halogen, en (d-C6)alkyl-eller en (Ci-C6)alkoksygruppe og X har betydningen oksygen eller svovel og farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav med uorganiske eller organiske syrer ifølge foreliggende oppfinnelse, kan fremstilles ved omsetning av 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A med isocyanater eller isotiocyanater med den
. generelle formel (III)
hvor R og X har betydningene ovenfor, i et aprotisk løsningsmiddel, fortrinnsvis toluen, ved romtemperatur eller ved forhøyet temperatur. Etter fullført reaksjon blir produktet isolert ved inndampning under redusert trykk og eventuelt ved anvendelse av standard teknikker så som kromatografi på en silikagel-kolonne eller omkrystailisering.
Et mål for foreliggende oppfinnelse er videre farmasøytisk akseptable addisjonssalter som, i henhold til kjent medisinsk praksis, er ikke-toksiske og når de er i kontakt med humant vev eller vev fra lavere pattedyr ikke fremkaller irritasjon eller allergiske reaksjoner. Betegnelsen "farmasøytisk akseptable salter <11> omfatter addisjonssalter av forbindelser med den generelle formel (I) med ikke-toksiske uorganiske eller organiske syrer. De blir fremstilt in situ under isolering eller rensning av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse eller etterpå ved omsetning av 3-dimetylaminogruppen av den isolerte basen med en minst ekvimolar mengde av den passende uorganiske eller organiske syre. Egnede uorganiske syrer er f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre eller perklorsyre og organiske syrer er eddiksyre, trifluoreddiksyre, propionsyre, benzosyre, benzensulfonsyre, metansulfonsyre, laurylsulfonsyre, adipinsyre, askorbinsyre, kamfersyre, glukonsyre, fumarsyre, stearinsyre, palmitinsyre, ravsyre, etylravsyre, laktobioninsyre, oksalsyre, salicylsyre og lignende syrer. Omsetningen av basen med passende syrer blir utført i et inert løsningsmiddel og addisjonssalter blir isolert ved inndampning av løsningsmidler eller, alternativt, ved filtrering etter en spontan utfelling eller etter utfelling ved tilsetningen av et ikke-polart med-løsningsmiddel.
Nye halogenderivater av 9a-N-(N'-arylkarbamoyl)- og 9a-N-(N'-aryltiokarbamoyl)-9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A med den generelle formel (I) og farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav med uorganiske eller organiske syrer har en effektiv antibakteriell aktivitet. In vitro virkning av de nye forbindelsene ble undersøkt ved en serie av standard og resistente testmikroorganismer. Generelt ble det demonstrert ved å undersøke effektiviteten av halogenaryl-derivater på S. aureus, E. faecalis og S. pneumoniae at 9a-N-(N'-tiokarbamoyl)-derivater var mer aktive enn 9a-N-(N'-karbamoyl)-derivater. N'-fluoraryl-derivater var de mest aktive i seriene. Stillingen av substitusjonen påvirket ikke aktiviteten, imidlertid ble halogenarylkarbamoyl-derivater substituert i 2-stilling vist å ha den beste antibakterielle in vitro aktivitet. For N'-(d-C6)halogenalkyl-karbamoyl-derivater ble lignende trekk observert.
Imidlertid ble, i serien av tiokarbamoyl-analoger, N'-(3-trifluormetyl)-aryltiokarbamoyl-derivat vist å være den mest aktive og, i tillegg til aktiviteten mot testmikroorganismer sensitive for erytromycin, også vist å ha en aktivitet mot resistente stammer.
Målet for foreliggende oppfinnelse er også farmasøytiske preparater omfattende en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsene med den generelle formel (I) og én eller flere ikke-toksiske farmasøytisk akseptable bærere. Betegnelsen "farmasøytisk akseptabel bærer" betyr et ikke-toksisk, inert fast stoff, halvfast stoff, flytende fyllmiddel, fortynningsmiddel etc. Materialer som kan tjene som farmasøytisk akseptable bærere er sukkere f.eks. laktose, glukose eller sakkarose, stivelse, cellulose og derivater derav, f.eks. karboksymetylcellulose eller etylcellulose, så gelatin, talk, jordnøttolje, sesamolje, soyabønneolje, glykoler f.eks. propylenglykol, estere f.eks. etylacetat eller etyllaurat, agar, buffermidler f.eks. magnesiumhydroksyd eller aluminiumhydroksyd, pyrogenfritt vann, isotonisk løsning, Ringers løsning, etanol, fosfatbuffer, luktmidler, fargemidler, søtningsmidler etc.
Farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres oralt, parenteralt, intravaginalt, rektalt eller intraperitonealt til mennesker og dyr. Flytende preparater for oral anvendelse omfatter farmasøytisk akseptable emulsjoner, mikroemulsjoner, løsninger, suspensjoner, siruper og eliksirer. I tillegg til en aktiv komponent, kan de flytende preparatene også inneholde inerte fortynningsmidler f.eks. vann eller andre løsningsmidler og forskjellige additiver. Injeksjonsformer, f.eks. sterile vandige suspensjoner, blir formulert i henhold til velkjente prosesser.
Et ytterligere mål for foreliggende oppfinnelse er anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et preparat for behandling eller forebygging av bakterieinfeksjoner. Det beskrives behandling eller forebygging av bakterieinfeksjoner hos mennesker og dyr som omfatter anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen med den generelle formel (I) i en periode nødvendig for å oppnå en terapeutisk virkning. "En terapeutisk effektiv mengde" betyr en tilstrekkelig mengde av en substans for behandling av en bakterieinfeksjon ved hvilken som helst medisinsk anvendelse, med nøye observasjon av forholdet mellom nytte og risiko. Den totale mengden av en daglig dose av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ved anvendelser for mennesker eller dyr i en enkel eller multippel dose er i området fra 0,001 til 50 mg/kg kroppsvekt. Generelt omfatter behandlingsregimet ved behov, administrering av 10 til 100 mg/dag av forbindelsen med den generelle formel (i) i en enkel eller en multippel dose.
Fremgangsmåten for fremstilling av halogenderivater av 9a-N-(N'-arylkarbamoyl)- og 9a-N-(N'-aryltiokarbamoyl)-9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A ifølge foreliggende oppfinnelse er illustrert ved de følgende Eksempler som på ingen måte skal betraktes som en begrensning derav.
Eksempel 1
9-deokso-9a-N-{N'-[{2-fluor-fenyl)karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerytromycin A
Fra 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A (3,0 g; 0,00408 mol), 2-fluorfenyltsocyanat (0,61 g; 0,00448 mol) og toluen (40 ml) under omrøring i 1 time ved romtemperatur og ved inndampning av reaksjonsblandingen under redusert trykk ble et råprodukt (3,81 g) oppnådd. Ved krystallisering fra en dietyleter-petroleter-blanding ble et kromatografisk homogent tittelprodukt (2,74 g) som har de følgende fysisk-kjemiske konstanter oppnådd: Sm.p,129-132<<>>C
IR (KBr) cm*1 3468, 2973, 2937,1732,1668,1619, 1533,1455,1380,1324,1253, 1167,1094,1054,1013, 958, 897, 834, 753.
FAB-MS 872 [MhT]
Eksempel 2
9-deokso-9a-N-{N'-[(2-fluor-fenyl)tiokarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerytromycin A
Fra 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A (3,0 g; 0,00408 mol), 2-fluorfenylisotiocyanat (0,69 g; 0,00448 mol) og toluen (40 ml) under omrøring i 12 timer ved romtemperatur og ved inndampning av reaksjonsblandingen under redusert trykk ble et råprodukt (3,45 g) oppnådd. Ved krystallisering fra en aceton-petroleter-blanding ble et kromatografisk homogent produkt (2,05 g) som har de følgende fysisk-kjemiske konstanter oppnådd: IR (KBr) cm"<1>3431, 2971, 2936,1729,1620, 1514, 1457,1380, 1314, 1280, 1167, 1094, 1052, 1012, 958, 896, 831, 756.
FAB-MS 888 [MH<+>]
Eksempel 3
9-deokso-9a-N-{N,-[(2-klor-fenyl)tiokarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerytromycin A
Fra 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A (3,0 g; 0,00408 mol), 2-klorfenylisotiocyanat (0,76 g; 0,00448 mol) og toluen (40 ml) under omrøring i 12 timer ved en temperatur på 40°C og ved inndampning av reaksjonsblandingen under redusert trykk ble et råprodukt (3,51 g) oppnådd. Ved krystallisering fra en aceton-petroleter-blanding ble et kromatografisk homogent produkt (2,24 g) som har de følgende fysisk-kjemiske konstanter oppnådd: IR (KBr) cm"<1> 3411, 2972, 2937, 2058, 1726, 1593, 1520, 1494, 1456, 1379, 1310, 1244, 1168, 1093, 1054, 1014, 958, 897, 834, 754, 735.
FAB-MS 904 [MH<+>]
Eksempel 4
9-deokso-9a-N-{N,-[(2-klor-6-metyl-fenyl)karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerytromycin
A
Fra 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A (1,5 g; 0,00204 mol), 2-klor-6-metyl-fenylisocyanat (0,37 g; 0,00228 mol) og toluen (15 ml) under omrøring i 1 time ved romtemperatur og ved inndampning av reaksjonsblandingen under redusert trykk ble et råprodukt (1,85 g) oppnådd. Ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av løsningsmiddelsystemet metylenklorid-metanol 90:5, bie et kromatografisk homogent produkt (1,36 g) som har de følgende fysisk-kjemiske konstanter oppnådd: IR (KBr) cm"<1> 3437, 2973, 2937, 1732, 1645,1595, 1510, 1456,1379, 1280, 1167, 1010, 1053, 1014, 959, 897, 864, 835, 771.
Eksempel 5
9-deokso-9a-N-{N'-[(3-fluor-fenyl)karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerytromycin A
Fra 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A (3,0 g; 0,00408 mol), 3-fluorfenylisocyanat (0,61 g; 0,00448 mol) og toluen (40 ml) under omrøring i 1 time ved romtemperatur og ved inndampning av reaksjonsblandingen under redusert trykk ble et råprodukt (3,60 g) oppnådd. Ved krystallisering fra en aceton-petroleter-blanding ble et kromatografisk homogent produkt (2,64 g) som har de følgende fysisk-kjemiske konstanter oppnådd: Sm.p. 140-143°C
IR (KBr) cm<*1> 3454, 2975, 2939, 1712, 1651,1602, 1537, 1494,1443, 1380,1317, 1278, 1247, 1167, 1053, 1013, 959, 896, 865, 835, 772, 681.
FAB-MS 872 [MH<+>]
Eksempel 6
9-deokso-9a-N-{N'-[(3-klor-fenyl)karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerytromycin A
Fra 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A (3,0 g; 0,00408 mol), 3-klorfenylisocyanat (0,68 g; 0,00448 mol) og toluen (40 ml) under omrøring i 1 time ved romtemperatur og ved inndampning av reaksjonsblandingen under redusert trykk ble et råprodukt (3,52 g) oppnådd. Ved krystallisering fra dietyleter ble et kromatografisk homogent produkt (1,29 g) som har de følgende fysisk-kjemiske konstanter oppnådd: IR (KBr) cm'1 3452, 2974, 2939, 2787, 1731, 1669, 1592, 1526, 1484,1456, 1423, 1380, 1300, 1274, 1246, 1167, 1110, 1013, 958, 897, 834, 775, 681.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 7,44-6,94 (Ph), 4,93 (H-13), 4,81 (H-1"), 4,42 (H-1<1>), 4,06 (H-5"), 4,04 (H-3), 3,90 (H-11), 3,83 (H-9a), 3,56 (H-5'), 3,51 (H-5), 3,32 (H-2'), 3,28 (3"-OCH3), 2,96 (H-4"), 2,70 (H-2), 2,59 (H-3'), 2,46 (H-9b), 2,38 (H-8), 2,36 (3'-N(CH3)2), 2,30 (H-2"a), 1,94 (H-14a), 1,89 (H-4), 1,72 (H-4'), 1,58 (H-14b), I, 54 (H-2"b), 1,42 (10-CH3), 1,27 (2-CH3), 1,23 (5"-CH3), 1,21 (3"-CH3), 1,19 (10-CH3), 1,17 (12-CH3), 1,15 (5'-CH3), 1,07 (4-CH3), 1,07 (8-CH3), 0,93 (15-CH3). <13>C NMR (75 MHz, CDCI3) 8 157,0 (9å-NCONH), 176,8 (C-1), 140,5, 134,2, 129,5, 122,4, 119,5, 117,5 (Ph), 104,4 (C-1'), 95,9 (C-1"), 87,8 (C-5). 79,2 (C-3), 78,2 (C-13), 77,4 (C-4"), 74,7 (C-11), 74,5, 74,4 (C-6 og C-12), 72,5 (C-3"), 70,5 (C-2'), 69,1 (C-5<1>), 65,8 (C-5"), 64,5 (C-3<1>), 49,1 (3"-OCH3), 46,3 (C-2), 41,2 (C-4), 40,1 [3'-N(CH3)2], 34,7 (C-2"), 29,0 (C-4<1>), 27,2 (C-8), 21,8 (C-14), 21,3 (8-CH3), 20,8 (5'-CH3), 21,1 (3"-CH3), 17,5 (5"-CH3), 17,0 (12-CH3), 15,1 (2-CH3), 13,1 (10-CH3), II, 0(15-CH3),9,8(4-CH3).
FAB-MS 888,4 [MH<+>]
Eksempel 7
9-deokso-9a-N-{N'-[(3-brom A
Fra 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A (1,5 g; 0,00204 mol), 3-bromfenylisocyanat (0,44 g; 0,00228 mol) og toluen (20 ml) under omrøring i 1 time ved romtemperatur og ved inndampning av reaksjonsblandingen under redusert trykk ble et råprodukt (1,94 g) oppnådd. Ved krystallisering fra en aceton-petroleter- blanding ble et kromatografisk homogent produkt som har de følgende fysisk-kjemiske konstanter oppnådd: IR(KBr) cm"<1> 3446, 3291, 2974, 2936, 1727, 1638,1582, 1546, 1475,1418, 1402, 1381, 1312, 1286, 1226, 1167, 1066, 995, 874, 855, 788, 774, 745, 685, 641.
FAB-MS [MH<+>]
Eksempel 8
9-deokso-9a-N-{N,-[(3-fluor-fenyl)tiokarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerytromycin A
Fra 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A (3,0 g; 0,00408 mol), 3-fluorfenylisotiocyanat (0,6 g; 0,00448 mol) og toluen (40 ml) under omrøring i 24 timer ved en temperatur på 50°C og ved inndampning av reaksjonsblandingen under redusert trykk ble et råprodukt (3,25 g) oppnådd. Ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av løsningsmiddelsystemet metylenklorid-metanol 9:1, ble et kromatografisk homogent produkt (1,08 g) som har de følgende fysisk-kjemiske konstanter oppnådd: IR(KBr) cm"<1> 3435, 2971, 2937, 1728, 1712, 1611, 1515, 1493, 1456, 1379, 1313, 1279, 1168, 1093, 1052, 1011, 959, 896, 832, 778, 727, 636.
FAB-MS 888 [MH<+>]
Eksempel 9
9-deokso-9a-N-{N'-[(3-klor-fenyl)tiokarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerytromycin A
Fra 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A (3,0 g; 0,00408 mol), 3-klorfenylisotiocyanat (0,76 g; 0,00448 mol) og toluen (40 ml) under omrøring i 24 timer ved en temperatur på 40°C og ved inndampning av reaksjonsblandingen under redusert trykk ble et råprodukt (3,51 g) oppnådd. Ved krystallisering fra dietyleter ble et kromatografisk homogent produkt (2,25 g) som har de følgende fysisk-kjemiske konstanter oppnådd: IR (KBr) cm"<1>3436, 2974, 2938, 1712, 1683, 1594, 1483, 1460, 1424,1378,1308, 1167, 1092, 1053, 1014, 958, 896, 835, 782, 727.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 7,47-7,12 (Ph), 4,85 (H-1"), 4,81 (H-13), 4,42 (H-1<1>), 4,11 (H-3), 4,08 (H-5"), 3,50 (H-5'), 3,48 (H-5), 3,29 (3"-OCH3), 3,25 (H-2'), 3,04 (H-9a), 3,02 (H-4"), 2,80 (H-2), 2,64 (H-10), 2,54 (H-3'), 2,35 (H-2"a), 2,30 (3'-N(CH3)2), 1,88 (H-4), 1,78 (H-8), 1,69 (H-4'), 1,29 1,58 (H-14b), 1,56 (H-2"b), 1,32 (6-CH3), 1,29 (5"-CH3), 1,29 (12-CH3), 1,21 (5'-CH3), 1,21 (2-CH3), 1,19 (10-CH3), 1,09 (4-CH3), 1,08 (3"-CH3), 0,95 (8-CH3), 0,91 (15-CH3).
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3) 8 183,2 (9a-NSONH), 177,8 (C-1), 141,1, 133,6, 131,0, 129,3, 127,4, 125,7, 123,68 (Ph), 103,8 (C-1'), 95,1 (C-1"), 86,1 (C-5), 79,5 (C-3), 77,9 (C-13), 77,6 (C-4"), 72,4 (C-3"), 70,6 (C-2<1>), 68,9 (C-5'), 65,4 (C-5"), 64,9 (C-3'), 56,7 (C-9), 56,5 (C-10), 49,2 (3"-OCH3), 44,9 (C-2), 41,8 (C-7), 41,3 (C-4), 40.2 [3'-N(CH3)2], 34,7 (C-2"), 29,3 (C-8), 28,9 (C-4<1>), 27,0 (6-CH3), 21,7 (C-14), 21.3 (8-CH3), 21,2 (5'-CH3), 21,0 (3"-CH3), 18,1 (5"-CH3), 16,9 (12-CH3), 15,7 (2-CH3), 14,9 (10-CH3), 11,0 (15-CH3), 9,5 (4-CH3).
FAB-MS 904 [MH<+>]
Eksempel 10
9-deokso-9a-N-{N'-[(3-brom-fenyl)tiokarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerytromycin A
Fra 9-deoksor9a-aza-9a-homoerytromycin A (1,5 g; 0,00204 mol), 97% 3-bromfenylisotiocyanat (0,49 g; 0,00228 mol) og toluen (20 ml) under omrøring i 24 timer ved en temperatur på 60°C og ved inndampning av reaksjonsblandingen under redusert trykk ble et råprodukt (1,92 g) oppnådd. Ved krystallisering fra systemet aceton-petroleter ble et kromatografisk homogent produkt (0,99 g) som har de følgende fysisk-kjemiske konstanter oppnådd: IR (KBr) cm"<1> 3434, 2970, 2936, 2024, 1730, 1591, 1456, 1379, 1310, 1167, 1093, 1052, 1012, 958, 896, 832, 777, 730, 636.
FAB-MS 948 [MH<+>]
Eksempel 11
9-deokso-9a-N-{N'-[(4-klor-fenyl)karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoeiytromyc A
Fra 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A (3,0 g; 0,00408 mol), 4-klorfenylisocyanat (0,68 g; 0,00448 mol) og toluen (40 ml) under omrøring i 1 time ved romtemperatur og ved inndampning av reaksjonsblandingen under redusert trykk ble et råprodukt (3,54 g) oppnådd. Ved krystallisering fra varm aceton ble et kromatografisk homogent produkt (2,16 g) som har de følgende fysisk-kjemiske konstanter oppnådd: IR (KBr) cm'<1> 3444, 2975, 2938, 1713, 1651, 1593, 1520, 1495, 1457, 1379, 1305, 1244, 1166, 1092, 1053, 1013, 959, 896, 829, 755.
FAB-MS 888,4 [MH<+>]
Eksempel 12
9-deokso-9a-N-{N,-[(4-brom-fenyl)karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerytromycin A
Fra 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A (3,0 g; 0,00408 mol), 4-bromfenylisocyanat (0,89 g; 0,00448 mol) og toluen (40 ml) under omrøring i 1 time ved romtemperatur og ved inndampning av reaksjonsblandingen under redusert trykk ble et råprodukt (4,30 g) oppnådd. Ved krystallisering fra en aceton-petroleter-blanding ble et kromatografisk homogent produkt (2,20 g) som har de følgende fysisk-kjemiske konstanter oppnådd: IR (KBr) cm"<1> 3531, 3438, 2977, 2938, 1708, 1683, 1651, 1589, 1520, 1492, 1460, 1377, 1305, 1287, 1244, 1165, 1092, 1053, 1012, 959, 864, 825, 755, 731, 639.
FAB-MS 932 [MH<+>]
Eksempel 13 9-deokso-9a-N-{N'-[(4-klor-fenyl)tiokarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerytromycin A
Fra 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A (3,0 g; 0,00408 mol), 4-klorfenylisotiocyanat (0,76 g; 0,00448 mol) og toluen (40 ml) under omrøring i 1 time ved romtemperatur og ved inndampning av reaksjonsblandingen under redusert trykk ble et råprodukt (3,71 g) oppnådd. Ved krystallisering fra varm aceton ble kromatografisk homogent produkt (3,26 g) som har de følgende fysisk-kjemiske konstanter oppnådd: IR (KBr) cm"1 3534, 3422, 2978, 2939, 2879, 1699, 1683, 1651, 1586,1530, 1495, 1461, 1409, 1378, 1310, 1279, 1260, 1229, 1167, 1094, 1052, 1012, 952, 894, 865, 833, 727.
FAB-MS 904 [MH<+>]
Eksempel 14
9-deokso-9a-N-{N'-[(4-brom-fenyl)tiokarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerytromycin A
Fra 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A (1,5 g; 0,00204 mol), 4-bromfenylisotiocyanat (0,47 g; 0,00228 mol) og toluen (25 ml) under omrøring i 12 timer ved en temperatur på 50°C og ved inndampning av reaksjonsblandingen under redusert trykk ble et råprodukt (2,01 g) oppnådd. Ved krystallisering fra en aceton-petroleter-blanding ble et kromatografisk homogent produkt (1,92 g) som har de følgende fysisk-kjemiske konstanter oppnådd: IR (KBr) cm'<1> 3533, 3433, 2974, 2937, 2878, 2786, 1703, 1682, 1626, 1588, 1526, 1492, 1460, 1377, 1312, 1282, 1166, 1093, 1053, 1011, 958, 895, 864, 831, 730.
FAB-MS 948 [MH<+>]
Eksempel 15
9-deokso-9a-N-{N'-[(3-fluormetyl-4-klor-fenyl)karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerytromycin A
Fra 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A (1,5 g; 0,00204 mol), 3-fluormetyl-4-klorfenylisocyanat (0,50 g; 0,00228 mol) og toluen (15 ml) under omrøring i 1 time ved romtemperatur og ved inndampning av reaksjonsblandingen under redusert trykk ble et produkt (1,99 g) oppnådd. Ved krystallisering fra en etylacetat-(n-heksan)-blanding ble et kromatografisk homogent produkt (1,28 g) som har de følgende fysisk-kjemiske konstanter oppnådd: IR (KBr) cm"<1> 3444, 2976, 2940, 1732, 1713, 1663, 1531, 1486, 1456, 1417, 1380, 1325, 1263, 1168, 1135, 1112, 1093, 1053, 1031, 1012, 958, 896, 830.
FAB-MS 956,5 [MH<+>]
Eksempel 16
9-deokso-9a-N-{N'-[(2,4-diklor-fenyl)karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoeryt A
Fra 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A (1,5 g; 0,00204 mol), 2,4-diklorfenylisocyanat (0,41 g; 0,00228 mol) og toluen (15 ml) under omrøring i 3 timer ved romtemperatur og ved inndampning av reaksjonsblandingen under redusert trykk ble et råprodukt (1,89 g) oppnådd. Ved krystallisering fra en etylacetat-(n-heksan)-blanding ble et kromatografisk homogent produkt (1,14 g) som har de følgende fysisk-kjemiske konstanter oppnådd: IR (KBr) cm'<1> 3438, 2976, 2939,1732,1670,1651, 1582,1514,1487,1464,1409, 1381,1300,1167,1053,1015, 959, 895, 863, 820, 760.
FAB-MS 922,4 [MH<*>]
Eksempel 17
9-deokso-9a-N-{N,-[(2,4-diklor-fenyl)tiokarbamoyl]}-9a-aza-9å-homoerytromycin A
Fra 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromyctn A (1,5 g; 0,00204 mol), 2,4-diklorfenylisotiocyanat (0,45 g; 0,00228 mol) og toluen (15 ml) under omrøring i 7 timer ved romtemperatur og ved inndampning av reaksjonsblandingen under redusert trykk, ble et råprodukt (1,96 g) oppnådd. Ved krystallisering fra en Gtylacetat-(n-heksan)-blanding ble et kromatografisk homogent produkt (1,22 g) som har de følgende fysisk-kjemiske konstanter oppnådd: IR (KBr) cm"<1> 3425, 2975, 2936,1737,1590,1505,1460, 1379,1311,1166,1092, 1051,1013, 956, 903, 864, 834, 759, 730.
FAB-MS 938,4 [MH<*>]
Eksempel 18
9-deokso-9a-N-{N'-[(2-trifluormetyl-fenyl)karbamoyl]}-9a-a^a-9a-homoeivtromycin
A
Fra 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A (1,5 g; 0,00204 mol), 2-trifluor-metylfenylisocyanat (0,43 g; 0,0023 mol) og toluen (15 ml) under omrøring i 7 timer ved romtemperatur og ved inndampning av reaksjonsblandingen under redusert trykk ble et råprodukt (1,96 g) oppnådd. Ved krystallisering fra en etylacetat-(n-heksan)-blanding ble et kromatografisk homogent produkt (1,22 g) som har de følgende fysisk-kjemiske konstanter oppnådd: <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 8,06 (9a-NCONH), 7,57-7,10 (Ph), 5,04 (H-13), 4,82 (H-1"), 4,41 (H-1'), 4,07 (H-5"), 4,05 (H-3), 3,87 (H-11), 3,63 (H-5'), 3,49 (H-5), 3,32 (H-2<1>), 3,27 (3"-OCH3), 2,97 (H-4"), 2,68 (H-2), 2,61 (H-3'), 2,38 (H-8), 2,33 (3'-N(CH3)2), 2,31 (H-2"a), 1,94 (H-14a), 1,92 (H-4), 1,70 (H-4<1>), 1,54 (H-2"b), 1,50 (H-14b), 1,39 (IO-CH3), 1,31 (2-CH3), 1,26 (5"-CH3), 1,25<*> (3"-CH3), 1,22<*>
(12-CH3), 1,18 (5'-CH3), 1,06 (4-CH3), 1,06 (8-CH3), 0,92 (15-CH3).
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3) 8 156,8 (9a-NCONH), 176,1 (C-1), 136,7,132,6, 125,8, 124,4, 123,1 (Ph), 129,7, 126,1, 122,5, 118,9 (CF3), 104,8 (C-V), 97,2 (C-1"), 83,2 (C-5), 79,3 (C-3), 77,4 (C-13), 77,9 (C-4"), 74,1 (C-11), 72,5 (C-3"), 70,5 (C-2<1>), 69,1 (C-5'), 66,0 (C-5"), 64,5 (C-3<1>), 49,2 (3"-OCH3), 46,8 (C-2), 41,1 (C-4), 40,2 [3'-N(CH3)2], 34,8 (C-2"), 29,4 (C-4'), 27,4 (C-8), 21,9 (C-14), 20,6 (8-CH3), 21,2 (5'-CH3), 20,7 (3"-CH3), 17,6 (5"-CH3), 17,0 (12-CH3), 15,5 (2-CH3), 12,7 (10-CH3), 11,1 (15-CH3), 10,2 (4-CH3).
FAB-MS 922,3 [MH<+>]
Eksempel 19
9-deokso-9a-N-{N'-[(3-trifluormetyl-fenyl)karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerytrom
A
Fra 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A (7,27 g; 0,00989 mol), 3-trifluormetylfenylisocyanat (2,43 g; 0,01298 mol) og toluen (40 ml) under omrøring i 1 time ved romtemperatur og ved inndampning av reaksjonsblandingen under redusert trykk ble et råprodukt (10,51 g) oppnådd. Ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av systemet metylenklorid-metanol-kons. ammoniakk 9:9:1,5, ble et produkt (4,1 g) oppnådd, som etter krystallisering fra en dietyleter-petroleter-blanding hadde de følgende fysisk-kjemiske konstanter: Sm.p. 122-125°C
IR (KBr) cm"<1> 3444, 2974, 2939, 1733, 1651, 1544, 1494, 1447, 1380, 1259, 1166, 1125, 1093, 1070, 1053, 1014, 957, 897, 834, 795, 699.
FAB-MS 922,4 [MH<+>]
Eksempel 20
9-deokso-9a-N-{N'-[(4-trifluo
A
Fra 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A (3,0 g; 0,00408 mol), 4-trifluor-metylfenylisocyanat (0,84 g; 0,00448 mol) og toluen (40 ml) under omrøring i 1 time ved romtemperatur og ved inndampning av reaksjonsblandingen under redusert trykk, ble et presipitat (3,75 g) oppnådd. Ved krystallisering fra en etylacetat-(n-heksan)-blanding, ble fra råproduktet (1,2 g) tittelproduktet (0,99 g) som har de følgende fysisk-kjemisk konstanter oppnådd: IR (KBr) cm"<1> 3445, 2974, 2939, 1731,1668,1602, 1526, 1457, 1413, 1380, 1325, 1249, 1166, 1115, 1068, 1054, 1015, 959, 897, 838.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 8,25 (9a-NCONH), 7,65-7,20 (Ph), 4,91 (H-13), 4,82 (H-1"), 4,41 (H-1'), 4,03 (H-5"), 4,06 (H-3), 3,91 (H-11), 3,51 (H-5'), 3,54 (H-5), 3,30 (H-2<1>), 3,28 (3"-OCH3), 2,97 (H-4"), 2,71 (H-2), 2,55 (H-3'), 2,39 (H-8), 2,31 (3'-N(CH3)2), 2,31 (H-2"a), 1,94 (H-14a), 1,88 (H-4), 1,68 (H-4<1>), 1,55 (H-2"b), 1,56 (H-14b), 1,45 (10-CH3), 1,26 (2-CH3), 1,21 (5"-CH3), 1,21 (3"-CH3), 1,19 (12-CH3), 1,11 (5'-CH3), 1,07 (4-CH3), 1,08 (8-CH3), 0,93 (15-CH3).
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3) 8 156,9 (9a-NCONH), 171,0 (C-1), 142,6, 125,8, 118,9 (Ph), 124,2, 123,8 (CF3), 104,3 (C-1')f 96,9 (C-1"), 87,4 (C-5), 79,3 (C-3), 78,3 (C-13), 77,3 (C-4"), 74,8 (C-11), 74,6 (C-6), 74,5 (C-12), 72,5 (C-3"), 70,5 (C-21), 69.1 (C-5'), 65,8 (C-5"), 64,6 (C-3<1>), 62,1 (C-10), 49,1 (3"-OCH3), 46,3 (C-2), 41,1 (C-4), 40,1 [3'-N(CH3)2], 34,7 (C-2"), 27,2 (C-4'), 28,8 (C-8), 24,0 (6-CH3), 21,8 (C-14), 21,3 (8-CH3), 20,7 (5'-CH3), 21,1 (3"-CH3), 17,6 (5"-CH3), 17,0 (12-CH3), 15.2 (2-CH3), 13,2 (10-CH3), 11,0 (15-CH3), 9,8 (4-CH3).
FAB-MS 922,4 [MH<+>]
Eksempel 21
9-deokso-9a-N-{N'-[(3-trifluormetyl-fenyl)tiokarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerytromycin A
Fra 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A (7,27 g; 0,00989 mol), 3-trifluormetylfenylisotiocyanat (2,64 g; 0,01299 mol) og toluen (40 ml) under omrøring i 1 time ved romtemperatur og ved inndampning av reaksjonsblandingen under redusert trykk ble et råprodukt (9,27 g) oppnådd. Ved krystallisering fra en aceton-petroleter-blanding, ble fra råproduktet (1,0 g) tittelproduktet (0,6 g) som har de følgende fysisk-kjemiske konstanter oppnådd;
Sm.p. 110-112°C
IR (KBr) cm'<1> 3454, 2975, 2938,1734, 1599,1531, 1494, 1453,1378, 1331, 1252, 1166, 1124, 1093, 1051, 1012, 957, 904, 698.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,85-7,27 (Ph), 4,86 (H-1"), 4,81 (H-13), 4,43 (H-1<1>), 4,11 (H-3), 4,07 (H-5"), 3,51 (H-5<1>), 3,46 (H-5), 3,29 (3"-OCH3), 3,25 (H-2<1>), 3,05 (H-9a), 3,04 (H-4"), 2,80 (H-2), 2,58 (H-10), 2,45 (H-3<1>), 2,35 (H-2"a), 2,30 (3'-N(CH3)2), 1,84 (H-9b), 1,93 (H-4), 1,85 (H-14a), 1,75 (H-8), 1,67 (H-4<1>), 1,29, 1,55 (H-14b), 1,51 (H-2"b), 1,31 (6-CH3), 1,29 (5"-CH3), 1,23 (12-CH3), 1,20 (5'-CH3), 1,20 (2-CH3), 1,14 (10-CH3), 1,09 (4-CH3), 1,08 (3"-CH3), 0,94 (8-CH3), 0,92(15-CH3).
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3) 8 183,3 (9a-NSONH), 177,9 (C-1), 140,4, 128,8, 125,7 123,6, 121,2 (Ph), 131,2, 130,7, 130,3, 129,9 (CF3), 103,8 (C-1<1>), 94,9 (C-1"), 86,1 (C-5), 79,4 (C-3), 77,6 (C-4"), 70,5 (C-2<1>), 69,0 (C-5<1>), 65,5 (C-5"), 64,8 (C-3<1>), 56,8 (C-9), 56,6 (C-10), 49,2 (3"-OCH3), 46,0 (C-2), 40,5 [3'-N(CH3)2], 34,6 (C-2"), 29,4 (C-8), 28,8 (C-4<1>), 21,7 (C-14), 21,3 (8-CH3), 21,1 (5'-CH3), 21,6 (3"-CH3), 18,0
(5"-CH3), 15,7 (12-CH3), 14,8 (2-CH3), 13,5 (10-CH3), 11,0 (15-CH3), 9,5 (4-CH3). FAB-MS 938,6 [MH<+>]
Eksempel 22
9-deokso-9a-N-{N'-[(2-trifluormetoksy-fenyl)karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerytromycin A
Fra 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A (1,5 g; 0,00204 mol), 2-trifluor-metoksyfenylisocyanat (0,44 g; 0,00228 mol) og toluen (15 ml) under omrøring i 3 timer ved romtemperatur og ved inndampning av reaksjonsblandingen under redusert trykk ble et råprodukt (1,94 g) oppnådd. Ved krystallisering fra en etylacetat-(n-heksan)-blanding ble et kromatografisk homogent produkt (1,39 g) som har de følgende fysisk-kjemiske konstanter oppnådd: Sm.p. 126-128°C
IR (KBr) cm"1 3466, 2974, 2938, 1732, 1669,1610, 1531, 1455,1380, 1315, 1250, 1217, 1169, 1109, 1094, 1054, 1013, 958, 897, 836, 758, 630.
FAB-MS 938,5 [MH<+>]
Eksempel 23
9-deokso-9a-N-{N'-[(4-trifluormetoksy-fenyl)tiokart>amoyl]}-9a^ homoerytromycin A
Fra 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A (1,5 g; 0,00204 mol), 4-trifluor-metoksyfenylisotiocyanat (0,44 g; 0,00228 mol) og toluen (15 ml) under omrøring i 2 timer ved romtemperatur og ved inndampning av reaksjonsblandingen under redusert trykk ble et råprodukt (1,89 g) oppnådd. Ved krystallisering fra en etylacetat-(n-heksan)-blanding ble et kromatografisk homogent produkt (1,15 g) som har de følgende fysisk-kjemiske konstanter oppnådd: Sm.p. 139-141 °C
IR (KBr) cm<*1> 3456, 2975, 2940,1731,1669,1511,1457,1414,1380,1265,1199, 1166,1111,1054,1015, 958, 897, 836.
FAB-MS 938,6 [MH<+>]
Claims (35)
1. Halogenderivater av 9a-N-(N'-arylkarbamoyl)- og 9a-N-{N'-aryltio-kartamoyl)-9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A, karakterisert ved den generelle formel (I)
hvor R har betydningen en substituert arylgruppe med formel (II)
hvor substituentene a, b, c, d og e er like eller forskjellige og minst én av dem har betydningen halogen, en (Ci-Cejhalogenalkyl- eller en (CrC6)halogenalkoksygruppe, mens de resterende har betydningen hydrogen, halogen, en (Ci-C6}alkyl-efler en (Ci-Ce)alkoksygruppe og X har betydningen oksygen eller svovel og farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav med uorganiske eller organiske syrer.
2. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at a har betydningen halogen, b, c, d og e er like og har betydningen hydrogen og X er oksygen eller svovel.
3. Forbindelse ifølge krav 2,
karakterisert ved at a har betydningen fluor og X er oksygen.
4. Forbindelse ifølge krav 2,
karakterisert ved at a har betydningen fluor og X er svovel.
5. Forbindelse ifølge krav 2,
karakterisert ved at a har betydningen klor og X er svovel.
6. Forbindelser ifølge krav 1,
karakterisert ved at a har betydningen halogen, b, c og d er like og har betydningen hydrogen, e har betydningen en (CrC4)alkylgruppe og X er oksygen eller svovel.
7. Forbindelse ifølge krav 6,
karakterisert ved at a har betydningen klor, b, c og d er like og har betydningen av hydrogen, e er metyl og X er oksygen.
8. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at a, c, d og e er like og har betydningen hydrogen, b er halogen og X er oksygen eller svovel.
9. Forbindelse ifølge krav 8,
karakterisert ved at b har betydningen fluor og X er oksygen.
10. Forbindelse ifølge krav 8,
karakterisert ved at b har betydningen klor og X er oksygen.
11. Forbindelse ifølge krav 8,
karakterisert ved at b har betydningen brom og X er oksygen.
12. Forbindelse ifølge krav 8,
karakterisert ved at b har betydningen fluor og X er svovel.
13. Forbindelse ifølge krav 8,
karakterisert ved at b har betydningen klor og X er svovel.
14. Forbindelse ifølge krav 8,
karakterisert ved at b har betydningen brom og X er svovel.
15. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at a, b, d og e er like og har betydningen hydrogen, c er halogen og X er oksygen eller svovel.
16. Forbindelse ifølge krav 15,
karakterisert ved at c har betydningen klor og X er oksygen.
17. Forbindelse ifølge krav 15, karakterisert ved at c har betydningen brom og X er oksygen.
18. Forbindelse ifølge krav 15,
karakterisert ved at c har betydningen klor og X er svovel.
19. Forbindelse ifølge krav 15,
karakterisert ved at c har betydningen brom og X er svovel.
20. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at a, d og e er like og har betydningen hydrogen, b har betydningen en (CrCeJhalogenalkylgruppe, c er halogen og X er oksygen eller svovel.
21. Forbindelse ifølge krav 20,
karakterisert ved at a, d og e er like og har betydningen hydrogen, b er en -CF3-gruppe, c er klor og X er oksygen.
22. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at b, d og e er like og har betydningen hydrogen, a og c er like og har betydningen halogen og X er oksygen eller svovel.
23. Forbindelse ifølge krav 22,
karakterisert ved at a og c er like og har betydningen klor og X er oksygen.
24. Forbindelse ifølge krav 22,
karakterisert ved at a og c er like og har betydningen klor og X er svovel.
25. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at a, b, c, d og e er like eller forskjellige og har betydningen hydrogen eller en (CrC4)halogenalkyl-gruppe og X er oksygen eller svovel.
26. Forbindelse ifølge krav 25,
karakterisert ved at a er en -CF3-gruppe, b, c, d og e er like og har betydningen hydrogen og X er oksygen.
27. Forbindelse ifølge krav 25,
karakterisert ved at a, c, d og e er like og har betydningen hydrogen, b er en -CF3-gruppe og X er oksygen.
28. Forbindelse ifølge krav 25,
karakterisert ved at a, b, d og e er like og har betydningen hydrogen, c er en -CF3-gruppe og X er oksygen.
29. Forbindelse ifølge krav 25, karakterisert ved at a, c, d og e er like og har betydningen hydrogen, b er en -CF3-gruppe og X er svovel.
30. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at a, b, c, d og e er like eller forskjellige og har betydningen hydrogen eller en (CrC^halogenalkoksy-gruppe og X er oksygen eller svovel.
31. Forbindelse ifølge krav 30,
karakterisert ved at b, c, d og e er like og har betydningen hydrogen, a er en -OCF3-gruppe og X er oksygen.
32. Forbindelse ifølge krav 30,
karakterisert ved at a, b, d og e er like og har betydningen hydrogen, c er en -OCF3-gruppe og X er oksygen.
33. Fremgangsmåte for fremstilling av halogenderivater av 9a-N-(N'-arylkarbamoyl)- og 9a-N-(N'-aryltiokarbamoyl)-9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A med den generelle formel (I)
hvor R har betydningen en substituert arylgruppe med formel (II) hvor substituenter a, b, c, d og e er like eller forskjellige og minst én av dem har betydningen halogen, en (Ci-C6)halogenalkyl- eller en (CrC6)halogenalkoksygruppe mens de resterende har betydningen hydrogen, halogen, en (CrC6)alkyl-eller en (Ci-C6)alkoksygruppe og X har betydningen oksygen eller svovel og farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav med uorganiske eller organiske syrer,
karakterisert ved at 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A blir underkastet omsetning med isocyanater eller isotiocyanater med den generelle formel (III)
hvor R og X har betydningene ovenfor, i et aprotisk løsningsmiddel, fortrinnsvis toluen, ved romtemperatur eller ved forhøyet temperatur.
34. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at det omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en antibakterielt effektiv mengde av forbindelsene ifølge krav 1.
35. Anvendelse av forbindelser ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 32 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling eller forebygging av bakterieinfeksjoner.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR990130A HRP990130B1 (en) | 1999-05-03 | 1999-05-03 | HALOGEN DERIVATIVES 9a-N-(N'-ARYLCARBAMOYL)- AND 9a-N-(N'-ARYLTHIOCARBAMOYL)-9-DEOXO-9a-AZA-9a OF HOMOERYTHROMYCIN A |
| PCT/HR2000/000013 WO2000066603A1 (en) | 1999-05-03 | 2000-05-02 | Halo derivatives of 9-deoxo-9a-aza-9a-homerythromycin a |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20015346L NO20015346L (no) | 2001-11-01 |
| NO20015346D0 NO20015346D0 (no) | 2001-11-01 |
| NO320138B1 true NO320138B1 (no) | 2005-10-31 |
Family
ID=10946916
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20015346A NO320138B1 (no) | 1999-05-03 | 2001-11-01 | Haloderivater av 9-deoksy-9a-aza-9a-homoerytromycin A, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytiske preparater omfattende dem, samt anvendelse derav. |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6872707B1 (no) |
| EP (1) | EP1175429B1 (no) |
| JP (1) | JP2002543213A (no) |
| KR (1) | KR100714740B1 (no) |
| CN (1) | CN1140535C (no) |
| AT (1) | ATE244258T1 (no) |
| AU (1) | AU767681B2 (no) |
| BG (1) | BG106173A (no) |
| BR (1) | BR0010231A (no) |
| CA (1) | CA2372977A1 (no) |
| CZ (1) | CZ20013913A3 (no) |
| DE (1) | DE60003671T2 (no) |
| DK (1) | DK1175429T3 (no) |
| EA (1) | EA005214B1 (no) |
| EE (1) | EE05007B1 (no) |
| ES (1) | ES2202107T3 (no) |
| GE (1) | GEP20032928B (no) |
| HK (1) | HK1045522B (no) |
| HR (1) | HRP990130B1 (no) |
| HU (1) | HUP0201146A3 (no) |
| IL (2) | IL145986A0 (no) |
| IS (1) | IS6115A (no) |
| MX (1) | MXPA01011038A (no) |
| NO (1) | NO320138B1 (no) |
| NZ (1) | NZ515278A (no) |
| PL (1) | PL351402A1 (no) |
| PT (1) | PT1175429E (no) |
| SI (1) | SI1175429T1 (no) |
| SK (1) | SK284513B6 (no) |
| TR (1) | TR200103143T2 (no) |
| UA (1) | UA71962C2 (no) |
| WO (1) | WO2000066603A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200108484B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP20010146B1 (en) * | 2001-02-28 | 2005-10-31 | Pliva D.D. | 9a-N-(N'-(PHENYLSULFONYL)CARBAMOYL) DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHROMYCIN A AND OF 5-O-DESOSAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHRONOLIDE A |
| HRP20020885B1 (en) * | 2002-11-11 | 2007-05-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A |
| HRP20020886A2 (en) * | 2002-11-11 | 2005-06-30 | PLIVA-ISTRAŽIVAČKI INSTITUT d.o.o. | SUBSTITUTED 9a-N-[N'-(BENZENSULFONYL)CARBAMOYL-γ-AMINOPROPYL) AND 9a-N(N' -(?-CYANOETHIL)-N' -(b |
| HRP20020991A2 (en) * | 2002-12-12 | 2005-02-28 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | N"-Substituted 9a-N-(N'-carbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'? -thiocarbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'-((Beta-cyanoethyl)-N'-carbamoyl-Gamma? -aminopropyl) and 9a-N-(N'-(Beta-cyanoethyl)-N'-thiocarbamoyl-Gamma? -aminopropyl) derivatives of 9-de |
| HRP20030381B1 (en) * | 2003-05-14 | 2007-05-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | 3-DECLADINOZYL 9a-N-CARBAMOYL AND 9a-N-THIOCARBAMOYL DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHROMICYNE A |
| ATE429921T1 (de) * | 2005-01-14 | 2009-05-15 | Glaxosmithkline Zagreb | 9a-carbamoyl- und thiocarbamoylazalide mit antimalariawirkung |
| MX2010002932A (es) * | 2007-09-17 | 2010-05-27 | Enanta Pharm Inc | Macrolidos de biarilo con puente en 6, 11. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI7910768A8 (en) * | 1979-04-02 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for pripering 11-aza-4-0-cladinosyl-6-0-desosaminyl-15-ethyl- 7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl- oxacyclopentadecane-2-one and their derivatives |
| WO1992006991A1 (fr) * | 1990-10-15 | 1992-04-30 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Erythromycine modifiee en 2' ou derive de cette substance |
| HRP931480B1 (en) * | 1993-12-08 | 1997-08-31 | Sour Pliva | 9a-N-(N'-CARBAMONYL) and 9a-N-(N'-THIOCARBAMONYL) DERIVATES OF 9-DEOXO-9a-HOMOERYTHROMYCIN A |
-
1999
- 1999-05-03 HR HR990130A patent/HRP990130B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-05 UA UA2001118221A patent/UA71962C2/uk unknown
- 2000-05-02 KR KR1020017014046A patent/KR100714740B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-02 DK DK00920940T patent/DK1175429T3/da active
- 2000-05-02 HU HU0201146A patent/HUP0201146A3/hu unknown
- 2000-05-02 CA CA002372977A patent/CA2372977A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-02 EA EA200101170A patent/EA005214B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-02 DE DE60003671T patent/DE60003671T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-02 PL PL00351402A patent/PL351402A1/xx unknown
- 2000-05-02 CN CNB008071500A patent/CN1140535C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-02 SK SK1570-2001A patent/SK284513B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-02 IL IL14598600A patent/IL145986A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-02 MX MXPA01011038A patent/MXPA01011038A/es active IP Right Grant
- 2000-05-02 JP JP2000615632A patent/JP2002543213A/ja active Pending
- 2000-05-02 PT PT00920940T patent/PT1175429E/pt unknown
- 2000-05-02 EE EEP200100582A patent/EE05007B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-02 TR TR2001/03143T patent/TR200103143T2/xx unknown
- 2000-05-02 WO PCT/HR2000/000013 patent/WO2000066603A1/en active IP Right Grant
- 2000-05-02 NZ NZ515278A patent/NZ515278A/xx unknown
- 2000-05-02 ES ES00920940T patent/ES2202107T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-02 AU AU41350/00A patent/AU767681B2/en not_active Ceased
- 2000-05-02 US US09/959,662 patent/US6872707B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-02 AT AT00920940T patent/ATE244258T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-02 BR BR0010231-8A patent/BR0010231A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-05-02 GE GEAP20006227A patent/GEP20032928B/en unknown
- 2000-05-02 CZ CZ20013913A patent/CZ20013913A3/cs unknown
- 2000-05-02 SI SI200030188T patent/SI1175429T1/xx unknown
- 2000-05-02 EP EP00920940A patent/EP1175429B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-10-16 ZA ZA200108484A patent/ZA200108484B/xx unknown
- 2001-10-17 IL IL145986A patent/IL145986A/en unknown
- 2001-10-19 IS IS6115A patent/IS6115A/is unknown
- 2001-11-01 NO NO20015346A patent/NO320138B1/no unknown
- 2001-12-03 BG BG106173A patent/BG106173A/bg unknown
-
2002
- 2002-09-26 HK HK02107027.0A patent/HK1045522B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU755315B2 (en) | Novel 3,6-hemiketals from the class of 9a-azalides | |
| AU9216298A (en) | 6,9-bridged erythromycin derivatives | |
| IL138837A (en) | Derivatives of 6-O-methyl-A8-Aza-A8-homo- and 6-O-methyl-A9-aza-A9-homoarthromycin A, their preparation and antibacterial preparations containing them | |
| BG61571B1 (bg) | 9а-n-(n'-карбамоилови) и 9а-n-(n'-тиокарбамоилови) производни на 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин а | |
| NO320138B1 (no) | Haloderivater av 9-deoksy-9a-aza-9a-homoerytromycin A, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytiske preparater omfattende dem, samt anvendelse derav. | |
| EP1414835B1 (en) | 9a-n-[n'-(phenylsulfonyl)carbamoyl] derivatives of 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin a and of 5-o-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolide a | |
| US6593360B1 (en) | 8a- and 9a-15-membered lactams | |
| US6727229B2 (en) | 11,12-substituted lactone ketolide derivatives having antibacterial activity | |
| US8063021B2 (en) | Ketolide anti-infective compounds | |
| EP1575969B1 (en) | SUBSTITUTED 9a-N-(N'- 4-(SULFONYL)PHENYL CARBAMOYL) DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-0-DESOSAMINYL-9-DEOXO-9-DI-HYDRO-9A-AZA-9A-HOMOERITHRONOLIDE A | |
| AU714176B2 (en) | 3-deoxy-3-descladinose derivatives of erythromycins A and B | |
| NO312034B1 (no) | <beta>, <beta>-Disubstituerte derivater av 9-deokso-9a-N- etenyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A | |
| WO2004043984A1 (en) | SUBSTITUTED 9a-N-[N'-(BENZENESULFONYL)CARBAMOYL-Y-AMINOPROPYL]AND 9a-N-[N'-(B-CYANEOTHYL)-N'-(BENZENESULFONYL)CARBAMOYL-Y-AMINOPROPYL]DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9A-AZA-9A-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-0-DESOSAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9A-AZA-HOMOERITHRONOLIDE A | |
| MXPA00003644A (en) | NOVEL 3,6-HEMIKETALS FROM THE CLASS OF 9a-AZALIDES | |
| MXPA00009875A (es) | Cetolidos de lactamas de 15 miembros con actividad antibacteriana |