SK15702001A3

SK15702001A3 - Halogénderiváty 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A

Info

Publication number: SK15702001A3
Application number: SK1570-2001A
Authority: SK
Inventors: Zorica Maru�I�-I�Tuk; Nedjeljko Kujund�i�; Gabrijela Kobrehel; Stjepan Mutak; Nata�A Mari�I�
Original assignee: Pliva, Farmaceutska Industrija, Dioni�Ko Dru�Tvo
Priority date: 1999-05-03
Filing date: 2000-05-02
Publication date: 2002-04-04
Also published as: PL351402A1; HRP990130A2; TR200103143T2; BR0010231A; EA005214B1; HUP0201146A3; UA71962C2; KR100714740B1; JP2002543213A; SK284513B6; ATE244258T1; CN1140535C; HRP990130B1; AU767681B2; KR20020007397A; MXPA01011038A; EP1175429A1; EE05007B1; GEP20032928B; IL145986A

Description

Halogénderiváty 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A

Oblasť techniky

Vynález sa vzťahuje na nové zlúčeniny z triedy makrolidového antibiotika erytromycínu A. Vynález sa vzťahuje najmä na halogénderiváty 9a-N-(N'arylkarbamoyl)- a 9a-N-(N'-aryltiokarbamoyl)-9-deoxq-9a-homoerytromycínu A, na ich farmaceutický prijateľné adičné soli s anorganickými alebo s organickými kyselinami, na spôsob ich prípravy, na farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú a na použitie uvedených farmaceutických kompozícií na liečbu alebo na prevenciu bakteriálnych infekcií.

I

Doterajší stav techniky

Erytromycín A je makrolidové antiobiotikum, ktorého štruktúru charakterizuje 14-členný laktónový kruh obsahujúci ketoskupínu na C-9 a dve cukrové zložky, Lkiadinózu a D-desozamín, naviazané v polohách C-3 a C-5 na aglykónovú skupinu molekuly (McGuire, Antibiot. Chemother., 1952; 2:281). Oximáciou ketónu na C-9 hydroxylamín-hydrochloridom, Beckmanovým prešmykom získaného 9(E)-oximu a redukciou takto pripraveného 6,9-iminoéteru sa získa 9-deoxo-9a-aza-9ahomoerytromycín A, prvý semisyntetický makrolid obsahujúci 15-členný azalaktónový kruh (Kobrehel G. a sp., US 4, 328, 334, 5/1982).

Selektívnou acyláciou 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycinu A anhydridmi karboxylových kyselín boli pripravené odpovedajúce mono-, di-, tri- alebo tetraacylderiváty a transesterifikáciou etylén-karbonátom s následnou acyláciou bol pripravený 11,12-cyklický karbonát a jeho acylové deriváty (Djokič S. a sp., J.Antibiotics 40, 1006-1015, 1987).

Redukčnou metyláciou sekundárnej 9a-aminokyseliny 9-deoxo-9a-aza-9ahomoerytromycínu A spôsobom podľa Eschweilera-Clarka bol pripravený 9-deoxo9a-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycín A (azitromycín), prototyp novej triedy 9aazalidových antibiotík (Kobrehel G. a sp., BE 892 357, 7/1982). Okrem širokého antibakteriálneho spektra zahrňujúceho taktiež gram-negatívne baktérie, má azitromycín dlhý biologický polčas, špecifický mechanizmus transportu na miesto pôsobenia a krátky čas terapie. Azitromycín ľahko penetruje a akumuluje sa vo vnútri fagocytových buniek, čo vedie k zlepšenému účinku proti intracelulárnym patogénnym mikroorganizmom rodov Legionella, Chlamydia a Helicobacter. Bright G.M. a sp. (J. Antibiotics 41, 1092-1047, 1987) pripravili sériu 9-a-N-alkylových analógov azitromycínu, opísali epimerizáciu na 4” - hydroxylovej skupine a prípravu odpovedajúceho 4 - aminoderivátu.

Syntézy a antibakteriálna aktivita 9a, 1 - cyklických éterov 9-deoxo-9a-aza-9ahomoerytromycínu A sú opísané v US 4, 492, 688, 1/1985 (Bright G.M.). Príprava a spektrum účinnosti 9a, 11-cyklického karbamátu 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9ahomoerytromycínu A a jeho O-metylderivátov sú opísané v US patente 5, 434, 140, 7/1995 (Kobrehel G. a sp.).

V súčasnosti Blizzard T.A. a sp., (WO 99/00125, 7/98) opísali nové deriváty 9a-N, 6-O-metylén-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A a odpovedajúce 9a-N, 6O-karbamáty ako medziprodukty pri syntéze 3-ketoderivátov zo zlúčenín triedy 9aazalidov.

Taktiež je opísané, že reakciou 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A s izokyanátmi alebo izotiokyanátmi je možné pripraviť odpovedajúce 9a-N-(N'karbamoyl) - a 9a-N-(N’-tiokarbamoyl)-deriváty (Kujundžič N., a sp., US 5,629,296, 5/97). Uvedený vynález sa týka N'-(Ci-C₃)alkylkarbamoyl-, N’-arylkarbamoyl a N'aralkylkarbamoyl)-derivátov a ich tiokarbamoylových analógov. Hoci antibakteriálne spektrum uvedených 9a-azalidov je podobné účinkom azitromycínu, účinnosť je 2krát až 8krát menšia, dokonca aj v prípadoch najúčinnejších zlúčenín (N'-naftylkarbamoyl a N'- benzyltiokarboyl - derivátov).

Na základe zisteného doterajšieho stavu v odbore, halogénderiváty 9a-N-(N'arylkarbamoyl)- a 9a-N-(N '-aryl-tiokarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A, ktoré sú predmetom vynálezu, ich farmaceutický prijateľné adičné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, spôsob ich prípravy, spôsob prípravy farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú a použitie týchto farmaceutických kompozícií na liečbu alebo prevenciu bakteriálnych infekcií doteraz nie je opísané.

Predmetom predloženého vynálezu je príprava nových 9a-N-(N'arylkarbamoyl)- a 9a-N-(N '-aryltiokarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínov

A, v ktorých najmenej jeden zo substituentov na aromatickom kruhu znamená halogén, (Ci-Cg) halogénalkylovú skupinu alebo (CrCejhalogénalkoxy-skupinu. Nové r r

9a-azalidy podľa vynálezu sú charakterizované širokým antibakteriálne účinným spektrom zahrňujúcim účinok na senzitívne a rezistentné grampozitívne a gramnegatívne mikroorganizmy.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka halogénderivátov 9a-N-(N'-arylkarbamoyl)- a 9a-N-(N'aryltiokarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A všeobecného vzorca (I)

X=C-NH-R

kde R znamená substituovanú arylovú skupinu všeobecného vzorca (II)

kde substituenty a, b, c, d, e majú rovnaký alebo rôzny význam a najmenej jeden z nich znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej halogén, (C1-C6) halogénalkyl alebo (CrC₆) halogénalkoxy, kde zostávajúce skupiny sú zvolené co skupiny zahrňujúcej vodík, halogén, (CrCe) alkyl alebo (Ci-Cô) alkoxy, a X znamená kyslík alebo síru a ich farmaceutický prijateľných adičných soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, ktoré je možné pripraviť reakciou 9-deoxo-9a-aza-9ahomoerytromycínu A s izokyanátmi alebo izotiokyanátmi všeobecného vzorca (lll)

R-N =C=X (III) kde R a X majú vyššie uvedený význam, v aprotickom rozpúšťadle, výhodne v toluéne, pri teplote miestnosti alebo pri zvýšenej teplote. Po skončenej reakcie sa produkt izoluje odparením pri zníženom tlaku a pripadne použitím štandardných separačných spôsobov, ako je chromatografia na stĺpci silikagélu alebo rekryštalizácia.

Ďalší cieľ vynálezu zahrňuje farmaceutický prijateľné adičné soli, ktoré podľa uznávanej lekárskej praxe pri styku s tkanivami človeka alebo s tkanivami nižších cicavcov sú netoxické a nevyvolávajú dráždivé alebo alergické reakcie. Výraz „farmaceutický prijateľné soli“ zahrňuje adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) s netoxickými anorganickými alebo s organickými kyselinami. Uvedené soli je možné pripraviť in situ počas izolácie alebo čistenia zlúčenín podľa vynálezu alebo následne reakciou 3'-dimetylamínovej skupiny izolovanej bázy s najmenej ekvimolárnym množstvom príslušnej anorganickej alebo organickej kyseliny. Vhodné anorganické kyseliny zahrňujú napríklad kyselinu chlorovodíkovú, bromovodíkovú, jodovodíkovú, sírovú, fosforečnú alebo chloristú a vhodné organické kyseliny zahrňujú napríklad kyselinu octovú, trifluóroctovú, propiónovú, benzoovú, benzénsulfónovú, metánsulfónovú, laurylsulfónovú, adipovú, askorbovú, gáfrovú, glukónovú, fumarovú, stearovú, palmitovú, jantárovú, etyljantárovú, laktobiónovú, šťavelovú, salicylovú a podobné kyseliny. Reakcia bázy s príslušnou kyselinou sa uskutoční v inertnom rozpúšťadle a adičná soľ sa izoluje odparením rozpúšťadla alebo alternatívne filtráciou po spontánnom vyzrážaní alebo po vyzrážaní pomocou prídavku nepolárneho korozpúšťadla.

Nové halogénderiváty 9a-N-(N’-arylkarbamoyl)- a 9a-N-(N'- aryltiokarbamoyl)9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytronycinu A všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami majú antimikrobiálnu účinnosť. In vitro účinok uvedených nových zlúčenín bol hodnotený v skúškach použitím štandardných rezistentných mikroorganizmov. Všeobecne sa preukázala účinnosť uvedených halogénarylových derivátov na druhy S. aureus, E. faecalis a S. pneumoniae s tým, že 9a-N-(N'-tiokarbamoyl)-deriváty sú účinnejšie ako 9a-N-(N'karbamoyl)-deriváty. V tejto hodnotenej skupine boli najúčinnejšie N'-fluórarylderiváty. Poloha substituentu účinnosť neovplyvňuje, avšak najlepšiu antibakteriálnu r r účinnosť in vitro vykázali halogénarylkarbamoylové deriváty substituované v polohe 2-, Pri N’-(Ci-C₆) halogénalkyl-karbamoylových derivátoch boli zistené podobné vlastnosti.

Avšak v skupine tiokarbamoylových analógov sa preukázalo, že najúčinnejší je N'-(3-trifluórmetyl)-aryltiokarbamoylový derivát, ktorý okrem účinnosti na hodnotené mikroorganizmy citlivé na erytromycín vykazuje taktiež účinnosť na rezistentné kmene.

Vynález sa taktiež vzťahuje na farmaceutické kompozície obsahujúce terapeuticky účinné množstvo zlúčenín všeobecného vzorca (I) a jeden alebo viac farmaceutický prijateľných nosičov. Výraz „farmaceutický prijateľný nosič“ sa vzťahuje na netoxické inertné tuhé, polotuhé alebo tekuté plnivo, riedidlo atď. Prostriedky, ktoré je možné použiť ako farmaceutický prijateľné nosiče, zahrňujú cukry, napríklad laktózu, glukózu alebo sacharózu, škrob, celulózu a ich deriváty, napríklad karboxymetylcelulózu alebo etylcelulózu, ďalej želatínu, mastenec, podzemnicový olej, sezamový olej, sójový olej, glykoly, napríklad propylénglykol, estery, napríklad etylacetát alebo etyllaurát, agar, tlmivé prostriedky napríklad hydroxid horečnatý alebo hydroxid hlinitý, apyrogénnu vodu, izotonický roztok, Rignerov roztok, etanol, fosforečnanový pufor, aromatizujúce prostriedky, farbivá, sladidlá atď.

Farmaceutické kompozície podľa vynálezu je možné podávať orálne, parenterálne, intravaginálne, rektálne alebo intraperitoneálne človeku a živočíchom. Tekuté prípravky na orálne podanie zahrňujú farmaceutický prijateľné emulzie, mikroemulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a tinktúry. Okrem účinnej zložky môžu tekuté prípravky taktiež obsahovať inertné riedidlá, napríklad vodu alebo iné rozpúšťadlá a rôzne aditíva. Injekčné formy, napríklad sterilné vodné suspenzie, sa pripravia známymi spôsobmi.

Vynález ďalej zahrňuje spôsob liečby alebo prevencie bakteriálnych infekcií ľudí a zvierat, kde uvedený spôsob potrebnej liečby alebo prevencie zahrňuje aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v čase potrebnom na dosiahnutie terapeutického účinku. Výraz „terapeuticky účinné množstvo znamená dostatočné množstvo substancie na liečbu bakteriálnej infekcie pre každú lekársku aplikáciu pri starostlivom posúdení vzájomného vzťahu prospešnosti a rizík. Celková denná dávka zlúčenín podľa vynálezu v aplikáciách ľuďom alebo zvieratám v jednej alebo viacerých dávkach je v rozmedzí od 0,001 do mg/kg telesnej hmotnosti. Všeobecne režim podávania liečiva podľa vynálezu zahrňuje podávanie 10 až 100 mg/deň zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v jednej alebo viacerých dávkach v prípade potreby.

Spôsob prípravy halogénderivátov 9a-N-(N'-arylkarbamoyl)- a 9a-N-(N'aryltiokarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycinu A podľa vynálezu je znázornený nižšie uvedenými príkladmi, ktoré však vynález žiadnym spôsobom neobmedzujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

9-deoxo-9a-N-{N'- [(2-fluórfenyl) karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerytromycín A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (3,0 g; 0,00408 mol), 2I fluórfenylizokyanátu (0,61 g; 0,00448 mol) a toluénu (40 ml) sa miešaním počas 1 hodiny pri teplote miestnosti a odparením reakčnej zmesi pri zníženom tlaku pripraví surový produkt (3,81 g). Kryštalizáciou zo zmesi dietyléterpetroléter sa získa chromatograficky homogénny produkt titulnej zlúčeniny (2, 74 g) majúci nasledujúce fyzikálno-chemické parametre:

b.t. 129-132, C;

IR (KBr) cm'¹ 3468, 297,73, 2937, 1732, 1668, 1619, 1533, 1455, 1380, 1324, 1253, 1167, 1094, 1054, 1013, 958, 897, 834, 753 ;

FAB-MS 872 [MH⁺]

Príklad 2

9-deoxo-9a-N-{ N'-[(2-fluórfenyl) tiokarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerytromycín A

Z 9-deoxo-9a-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (3,0 g ; 0,00408 mol), 2fluórfenylizotiokyanátu (0,69 g; 0,00448 mol) a toluénu (40 ml) sa miešaním počas 12 hodín pri teplote miestnosti a odparením reakčnej zmesi pri zníženom tlaku pripraví surový produkt (3,45 g). Kryštalizáciou zo zmesi acetón-petroléter sa získa , chromatograficky homogénny produkt (2,05 g) majúci nasledujúce fyzikálnochemické parametre :

IR (KBr) cm’¹ 3431, 2971, 2936, 1729, 1620, 1514, 1457, 1380, 1314, 1280, 1167, 1094, 1052, 1012, 958, 896, 831, 756 ;

FAB-MS 888 [MH⁺],

Príklad 3

9-deoxo-9a-N-{N'-[(2-chlórfenyl) tiokarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerytromycín A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (3,0 g ; 0,00408 mol), 2chlórfenylizotiokyanátu (0,76 g; 0,00448 mol) a toluénu (40 ml) sa miešaním počas 12 hodín pri teplote 40 °C a odparením reakčnej zmesi pri zníženom tlaku pripraví surový produkt (3,51 g). Kryštalizáciou zo zmesi acetón-petroléter sa získa chromatograficky homogénny produkt (2,4 g) majúci nasledujúce fyzikálno-chemické parametre:

IR (KBr) cm'¹ 3411, 2972, 2937, 2058, 1726, 1593, 1520, 1494, 1456, 1379, 1310, 1244, 1168, 1093, 1054, 1014, 958, 897, 834, 754, 735 ;

FAB-MS 904 [MH⁺].

Príklad 4

9-deoxo-9a-N-{N'-[(2-chlór-6-metylfenyl)karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerytromycín A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (1,5 g; 0,00204 mol), 2-chlórmetylfenylizokyanátu (0,37 g ; 0,00228 mol) a toluénu (15 ml) sa miešaním počas 1 hodiny pri teplote miestnosti a odparením reakčnej zmesi pri zníženom tlaku pripraví surový produkt (1,85 g). Chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím zmesi dichlórmetán-metanol 90:5 ako elučného prostriedku sa získa chromatograficky homogénny produkt (1,36 g) majúci nasledujúce fyzikálno-chemické parametre :

IR (KBr) cm'¹ 3437, 2973, 2937, 1645,. 1595, 1510, 1456, 1379, 1280, 1167, 1010, 1053, 1014, 959, 897, 864, 835, 771 ;

Príklad 5

9-deoxo-9a-N-{N’-[(3-fluórfenyl)karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerytromycín A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (3,0; 0,00408 mol), 3fluórfenylizokyanátu (0,61 g ; 0,00448 mol) a toluénu (40 ml) sa miešaním počas 1 hodiny pri teplote miestnosti a odparením reakčnej zmesi pri zníženom tlaku pripraví surový produkt (3,60 g). Kryštalizáciou zo zmesi acetón-petroléter sa získa chromatograficky homogénny produkt titulnej zlúčeniny (2, 64 g) majúci nasledujúce fyzikálno-chemické parametre :

b.t. 140-143 °C;

IR (KBr) cm’¹ 3454, 2975, 2939, 1712, 1651, 1602, 1537, 1494, 1443, 1380, 1317, 1278, 1247, 1167, 1053, 1013, 959, 896, 865, 835, 772, 681 ;

FAB-MS 904 [MH⁺].

Príklad 6

9-deoxo-9a-N-{N'-[(3-chlórfenyl)karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerytromycín A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (3,0 g; 0,00408 mol), 3chlórfenylizokyánatu (0,68 g ; 0,00448 mol) a toluénu (40 ml) sa miešaním počas 1 hodiny pri teplote miestnosti a odparením reakčnej zmesi pri zníženom tlaku pripraví surový produkt (3,52 g). Kryštalizáciou z dietyléteru sa získa chromatograficky homogénny produkt (1,29 g) majúci nasledujúce fyzikálno-chemické parametre ;

IR (KBr) cm¹ 3452, 2974, 2939, 2787, 1731, 1669, 1592, 1526, 1484, 1456, 1423, 1380, 1300, 1274, 1246, 1167, 1110, 1013, 958, 897, 834, 775, 681 ;

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,44-6,94 (Ph), 4,93 (H-13), 4,81 (H-1 '), 4,42 (H-ľ), 4,06 (H-5), 4,04 (H-3), 3,90 (H-11), 3,83 (H-9a), 3,56 (H-5'), 3,51 (H-5), 3,32 (h-2'), 3,28 (3” - OCH₃), 2,96 (H-4), 2,70 (H-2), 2,59 (H-3'), 2,46 (H-9b), 2,38 (H-8), 2,36 (3'N(CH₃)₂), 2,30 (H, 2a), 1,94 (H-14a), 1,89 (H-4), 1,72 (H-4 '), 1,58 (H14b), 1,54 (H-2 b), 1,42 (10-CH₃), 1,27 (2-CH₃), 1,23 (5-CH₃), 1,21 (3-CH₃), 1,19 (10-CH₃), 1,17 (12-CHj), 1,15 (5'-CH₃), 1,07 (4-CH₃), 1,07 (8-CH₃), 0,93 (15-CH₃);

¹³C NMR (75 MHz, CDCI₃) δ 157,0 (9a - NCONH), 176,8 (C-1), 140,5, 134,2,

129,5, 122,4, 119,5, 11,5 (Ph), 104,4 (C-ľ), 95,9 (C-1 ), 87,8 (C-5), 79,2 (C-3), η

·· ····

78,2 (C-13), 77,4 (C-4”), 74,7 (C-11), 74,5, 74,4 (C-6 a C-12), 72,5 (C-3”), 70,5 (C2'), 39,1 (C-5') 65,8 (C-5), 64,5 (C-3'), 49,1 (3-OCH₃), 46,3 (C-2), 41,2 (C-4), 40,1 [3'.N(N(CH₃)₂] . 34,7 (C-2”), 29,0 (C-4'),27,2 (C-8), 21,8 (C-14), 21,3 (8-CH₃), 21,1 (3-CH₃), I7,5 (5”-CH₃), 17,0 (12-CH₃), 15,1 (2-CH₃), 13,1 (10-CH₃), 11,0 (15-CH₃), 9,8 (4-CH₃);

FAB-MS 888, [MH⁺],

Príklad 7

9-deoxo-9a-N-{N'-[(3-brómfenyl)karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerytromycín A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycinu A (1,5 g; 0,00204 mol), 3brómfenylizokyanátu (0,44 g ; 0, 00228 mol) a toluénu (20 ml) sa miešaním počas 1 hodiny pri teplote miestnosti a odparením reakčnej zmesi pri zníženom tlaku pripraví surový produkt (1,94 g). Kryštalizáciou zo zmesi acetón-petroléter sa získa chromatografický homogénny produkt majúci nasledujúce fyzikálno-chemické parametre:

IR (KBr) cm ’¹ 3446, 3291, 2974, 2936, 1727, 1638, 1582, 1546, 1475, 1418, 1402, 1381, 1312, 1286, 1226, 1167, 1066, 995, 874, 855, 788, 774, 745, 685, 641.

FAB-MS [MH⁺],

Príklad 8

9-deoxo-9a-N-{N'-[(2-fluórfenyl)tiokarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerytromycín A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (3,0; 0,00408 mol), 3fluórfenylizotiokyanátu (0,6 g; 0,0048 mol) a toluénu (40 ml) sa miešaním počas 24 hodín pri 50 °C a odparením reakčnej zmesi pri zníženom tlaku pripraví surový produkt (3,25 g). Chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi rozpúšťadiel dichlórmetán-metanol 9:1 sa získa chromatografický homogénny produkt (1,08 g) majúci nasledujúce fyzikálno-chemické parametre :

IR (KBr) cm’¹ 3435, 2971, 2937, 1728, 1511, 1515, 1493, 1456, 1379, 1313, 1279, 1168, 1093, 1052, 1011, 959, 896, 832, 778, 727, 636.

FAB-MS 888 [MH⁺],

Príklad 9

9-deoxo-9a-N-{N'-[(3-chlórfenyl)tiokarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerytromycín A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (3,0 g; 0,00408 mol), 3chlórfenylizotiokyanátu (0,76 g ; 0,00448 mol) a toluénu (40 ml) sa miešaním počas 24 hodín pri teplote 40 °C a odparením reakčnej zmesi pri zníženom tlaku pripraví surový produkt (3,51 g). Kryštalizáciou z dietyléteru sa získa chromatograficky homogénny produkt (2,25 g) majúci nasledujúce fyzikálno-chemické parametre :

IR (KBr) cm'¹ 3436, 2974, 2938, 1712, 1683, 1594, 1483, 1460, 1424, 1378, 1308, 1167, 1092, 1053, 1014, 958, 896, 835, 782, 727;

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,47-7,12 (Ph) 4,85 (H-1), 4,81 (H-13), 4,42 (H-ľ), 4,11 (H-3), 4,08 (H-5), 3,50 (H-5'), 3,48 (H-5), 3,29 (3-OCH₃), 3,25 (H-2'), 3,04 (H-9a), 3,02 (H-4), 2,80 (H-2), 2,64 (H-10), 2,54 (H-3'), 2,35 (H-2 a), 2,30 (3'N(CH₃)₂), 1,88 (H-4), 1,78 (H-8), 1,69 (H-4'), 1,29 , 1,58 (H- 14b), 1,56 (H-2 b), 1,32 (6-CH₃), 1,29 (5-CH₃), 1,29 (12-CH₃), 1,21,(5'-CH₃), 1,21, (2-CH₃), 1,09 (4-CH₃), 1,08 (3-CH₃), 0,95 (8-CH3), 0,91 (15-CH₃);

¹³C NMR (75 MHz, CDCI₃) δ 183,2 (9a-NSONH), 177,8 (C-1), 141,1, 133,6, 131,0, 129,3, 127,4, 125,7, 123,68 (Ph), 103,8 (C-ľ), 95,1 (C-1), 86,1 (C-5), 79,5 (C-3), 77,9 (C-13), 77,6 (C-4), 72,4 (C-3), 70,6 (C-2'), 68,9 (C-5'), 65,4 (C-5), 64,9 (C-3’), 56,7 (C-9), 56,5 (C-10), 49,2 (3-OCH₃), 44,9 (C-2), 41,8 (C-7), 41,3 (C4), 40,2 [3'- N(CH₃)₂], 34,7 (C-2), 29,3 (C-8), 28,9 (C-4’), 27,.0 (6-CH3), 21,7 (C14), 21,3 (8-CH3), 21,2 (5'-CH₃), 21,2 (5'-CH₃), 18,1 (5-CH₃), 16,9 (12-CH₃), 15,7 (2-CH₃), 14,9 (IO-CH3), 11,0 (15-CH3), 9,5 (4-CH₃);

FAB-MS 904 [MH⁺j.

Príklad 10

9-deoxo-9a-N-{N'-[(3-brómfenyl)tiokarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerytromycín A r

r r

II ... ' . '

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (1,5 g; 0,00204 mol), 3brómfenylizotiokyanátu (0,49 g ; 0,00228 mol) a toluénu (20 ml) sa miešaním počas 24 hodín pri teplote 60 °C a odparením reakčnej zmesi pri zníženom tlaku pripraví surový produkt (1,92 g). Kryštalizáciou zo zmesi rozpúšťadiel acetón-petroléter sa získa chromatograficky homogénny produkt (0,99 g) majúci nasledujúce fyzikálnochemické parametre:

IR (KBr) cm’¹ 3434, 2970, 2936, 2024, 1730, 1591, 1456, 1379, 1310, 1167, 1093, 1052, 1012, 958, 896, 832, 777, 730, 636 ;

FAB-MS 948 [MH⁺],

Príklad 11

9-deoxo-9a-N-{N’-[(4-chlórfenyll)karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerytromycín A

Z 9-deoxo-aza-9a-homoerytromycínu A (3,0 g; 0,00408 mol), 4chlórfenylizokyanátu (0,68 g ; 0,00448 mol) a toluénu (40 ml) sa miešaním počas 1 hodiny pri teplote miestnosti a odparením reakčnej zmesi pri zníženom tlaku pripraví surový produkt (3,54 g). Kryštalizáciou z horúceho acetónu sa získa chromatograficky homogénny produkt (2,16 g) majúci nasledujúce fyzikálnochemické parametre:

IR (KBr) cm’¹ 3444, 2975, 2938, 1713, 1651, 1593, 1520, 1495, 1457, 1379, 1305, 1244, 1166, 1092, 1053, 1013, 959, 896, 829, 755;

FAB-MS 888,4 [MH⁺].

Príklad 12

9-deoxo-9a-N-{N'-[(4-brómfenyl)karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerytromycín A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (3,0 g; 0,00408 mol), 4brómfenylizokyanátu (0,89 g ; 0,00448 mol) a toluénu (40 ml) sa miešaním počas 1 hodiny pri teplote miestnosti a odparení reakčnej zmesi pri zníženom tlaku pripraví surový produkt (3,54 g). Kryštalizáciou zo zmesi rozpúšťadiel acetón-petroléter sa získa chromatograficky homogénny produkt (2,20 g) majúci nasledujúce fyzikálnochemické parametre :

IR (KBr) cm'¹ 3531, 3438, 2977, 2938, 1708, 1683, 1651, 1589, 1520, 1492 1460, 1377, 1305, 1287, 1244, 1165, 1092, 1053, 1012, 959, 864, 825, 755, 731, 639 ;

FAB-MS 932 [MH⁺].

Príklad 13

9-deoxo-9a-N-{ N ’-[(4-chlórfenyl)tiokarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerytromycín A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (3,0 g; 0,00408 mol), 4chlórfenylizotiokyanátu (0,76 g; 0,00448 mol) a toluénu (40 ml) sa miešaním počas 1 hodiny pri teplote miestnosti a odparením reakčnej zmesi pri zníženom tlaku pripraví surový produkt (3,71 g). Kryštalizáciou z horúceho acetónu sa získa chromatograficky homogénny produkt (3,26 g) majúci nasledujúce fyzikálnochemické parametre:

IR (KBr) cm'¹ 3534, 3422, 2978, 2939, 2879, 1699, 1683, 1651, 1586, 1530, 1495, 1461, 1409, 1378, 1310, 1279, 1260, 1229, 1167, 1094, 1052, 1012, 952, 894, 865, 33, 727;

FAB-MS 904 [MH⁺],

Príklad 14

9-deoxo-9a-N-{N'-[(4-brómfenyl)tiokarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerytromycín A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (1,5 g; 0,00204 mol), 4brómfenylizotiokyanátu (0,47 g; 0,00228 mol) a toluénu (25 ml) sa miešaním počas 12 hodín pri teplote 50 °C a odparením reakčnej zmesi pri zníženom tlaku pripraví surový produkt (2,01 g). Kryštalizáciou zo zmesi rozpúšťadiel acetón-petroléter sa získa chromatograficky homogénny produkt (1,92 g) majúci nasledujúce fyzikálnochemické parametre:

IR (KBr) cm'¹ 3533, 3433, 2974, 2937, 2878, 2786, 1703, 1682, 1626, 1588, 1526, 1492, 1460, 1377, 1312, 1282, 1166, 1093, 1053, 1011, 958, 895, 864, 831, 730 ;

FAB-MS 948 [MH⁺].

Príklad 15

9-deoxo-9a-N-{ N '-[(3-fluórmetyl-4-chlórfenyl)karbamoyl]} -9a-aza-9ahomoerytromycín A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (1,5 g; 0,00204 mol), 3-fluórmetyl4-chlórfenylizokyanátu (0,50 g; 0,00228 mol) a toluénu (15 ml) sa miešaním počas 1 hodiny pri teplote miestnosti a odparením reakčnej zmesi pri zníženom tlaku pripraví surový produkt (1,99 g). Kryštalizáciou zo zmesi rozpúšťadiel etylacetát/hexán sa získa chromatografícky homogénny produkt (1,28 g) majúci nasledujúce fyzikálnochemické parametre:

IR (KBr) cm’¹ 3444, 2976, 2940, 1732, 1713, 1663, 1531, 1486, 1456, 1417, 1380, 1325, 1263, 1168, 1135, 1112, 1093, 1053, 1031, 1012, 958, 896, 830 ;

FAB MS 956,6 [MH⁺],

Príklad 16

9-deoxo-9a-N-{N'-[(2,4-dichlórfenyl)karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerytromycín A

Z 9-deoxo-9a-aza-homoerytromycínu A (1,5 g; 0,00204 mol), 2,4dichlórfenylizokyanátu (0,41 g ; 0,00228 mol) a toluénu (15 ml) sa miešaním počas 3 hodín pri teplote miestnosti a odparením reakčnej zmesi pri zníženom tlaku pripraví surový produkt (1,89 g). Kryštalizáciou zo zmesi rozpúšťadiel etylacetát/hexán sa získa chromatografícky homogénny produkt (1,14 g) majúci nasledujúce fyzikálnochemické parametre:

IR (KBr) cm'¹ 3438, 2976, 2939, 1732, 1617, 1651, 1582, 1514, 1487, 1464, 1406, 1381, 1300, 1167, 1053, 1015, 959, 895, 863, 820, 760 ;

FAB-MS 922,4 [MH⁺],

Príklad 17

9-deoxo-9a-N-{N'-[(2,4-dichlórfenyl)tiokarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerytromycín A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (1,5 g; 0,00204 mol), 2,4dichlórfenylizotiokyanátu (0,45 g ; 0,00228 mol) a toluénu (15 ml) sa miešaním počas 7 hodín pri teplote miestnosti a odparením reakčnej zmesi pri zníženom tlaku pripraví surový orodukt (1,96 g). Kryštalizáciou zo zmesi rozpúšťadiel etylacetát/hexán sa získa chromatograficky homogénny produkt (1,14 g) majúci nasledujúce fyzikálnochemické parametre:

IR (KBr cm'¹ 3425, 2975, 2936, 1737, 1590, 1505, 1460, 1379, 1311, 1166, 1092, 1051, 1013, 956, 903, 864, 834, 759, 730;

FAB-MS 938,4 [MH⁺].

Príklad 18

9-deoxo-9a-N-{N'-[(2-trifluómetylfenyl)karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerytromycín A

Z 9-deoxo-9a-aza-homoerytromycínu A (1,5 g; 0,00204 mol), 2trifluórmetylfenylizokyanátu (0,43 g; 0,0023 mol) a toluénu (15 ml) sa miešaním počas 7 hodín pri teplote miestnosti a odparením reakčnej zmesi pri zníženom tlaku pripraví surový produkt (1,96 g). Kryštalizáciou zo zmesi rozpúšťadiel etylacetát/hexán sa získa chromatograficky homogénny produkt (1,22 g) majúci nasledujúce fyzikálno-chemické parametre :

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 8,06 (9a-NCO/VH), 7,57-7,10 (Ph), 5,04 (H-13), 4,82 (H-1), 4,41 (H-ľ), 4,07 (H-5), 4,05 (H-3), 3,87 (H-11), 3,63 (H-5'), 3,49 (H-5), 3,32 (H-2'), 3,27 (3-OCH₃), 2,97 (H-4”), 2,68 (H-2), 2,61 (H-3'), 2,38 (H-8), 2,33 (3'-N(CH₃)₂), 2,31 (H-2a ), 1,94 (H-14a), 1,92 (H-4), 1,70 (H-4'), 1,54 (H-2” b), 1,50 (H-14b), 1,30 (10-CH₃), 1,31 (2-CH₃), 1,26 (5” -CH₃), 1,25* (3-CH₃), 1,22* (12CH₃), 1,18 (5'-CH₃), 1,06 (4-CH₃), 1,06 (8-CH₃), 0,92 (15-CH₃);

¹³C NMR (75 MHz, CDCI₃) δ 156,8 (9a-NCONH), 176,1 (C-1), 136,7, 132,6, 125,8, 124,4, 123,1, (Ph), 129,7, 126,1, 122,5, 118,9, (CF₃), 104,8 (C-ľ) , 97,2 (C1), 83,2 (C-5), 79,3 (C-3), 77,4 (C-13), 77,9 (C-4”), 74,1 (C-11), 72,5 (C-3”), 70,5 (C-2'), 69,1 (C-5'), 66,0 (C-5”), 64,5 (C-3'), 49,2 (3-OCH₃), 46,8 (C-2), 41,1 (C-4), 40,2 [3'-N(CH₃)₂], 34,8 (C-2), 29,4 (C-4'), 27,4 (C-8), 21,9 (C-14), 20,6 (8-CH₃),

20,7 (3-CH₃), 17,6 {5’-CH₃), 17,0 (12-CH₃), 15,2 (2-CH₃), 12,7 (10-CH₃), 11,1 (15CH₃), 10,2 (4-CK₃).

FAB-MS 922,3 [MH⁺],

Príklad 19

9-deoxo-9a-N-{N'-[(3-trifluórmetylfenyl)karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerytromycín A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (7,27 g; 0,00989 mol), 3trifluórmetylfenylizokyanátu (2,43 g; 0,01298 mol) a toluénu (40 ml) sa miešaním počas 1 hodiny pri teplote miestnosti a odparením reakčnej zmesi pri zníženom tlaku pripraví surový produkt (10,51 g). Spracovaním chromatografiou na silikagéli s použitím mobilnej fázy dichlórmetán-metanol-koncentrovaný amoniak 9:9.1,5 a kryštalizáciou zo zmesi rozpúšťadiel dietyléter-petroléter sa získa produkt majúci nasledujúce fyzikálno-chemické parametre :

b.t. 122-125 °C ;

IR (KBr) cm’¹ 3444, 2974, 2939, 1733, 1651, 1544, 1494, 1447, 1380, 1259, 1166, 1125, 1093, 1070, 1053, 1014, 957, 897, 834, 795, 699 ;

FAB-MS 922,4 [MH⁺],

Príklad 20

9-deoxo-9a-N-{N'-[(4-trifluórmetylfenyl)karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerytromycín A

Z 9-deoxo-9a-aza-homoerytromycínu A (3,0 g; 0,00408 mol), 4trifluórmetylfenylizokyanátu (0,84 g ; 0,00448 mol) a toluénu (40 ml) sa miešaním počas 1 hodiny pri teplote miestnosti a odparením reakčnej zmesi pri zníženom tlaku získa zrazenina (3,75 g). Kryštalizáciou zo zmesi rozpúšťadiel etylacetát/hexán sa získa zo surového produktu (1,2 g) titulná zlúčenina majúca nasledujúce fyzikálnochemické parametre:

IR (KBr) cm “¹; 3445, 2974, 2939, 1731, 1668, 1602, 1526, 1457, 1413, 1380,

1325, 1249, 1166, 1115, 1068, 1054, 1015, 959, 897, 838 ;

r- r ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 8,25 (9a-NCO/VH) , 7,65-7,20 (Ph), 4,91 (H-13), 4,82 (H-1), 4,41 (H-1'), 4,03 (H-5”), 4,06 (H-3), 3,91 (H-11), 3,51 (H-5'), 3,54 (H-5), 3,30 (H-2'), 3,28 (3-OCH₃), 2,97 (H-4), 2,71 (H-2), 2,55 (H-3'), 2,39 (H-8), 2,31 (3'-N-(CH₃)₂), 2,31 (H-2a), 1,94 (H-14a), 1,88 (H-4), 1,68 (H-4'), 1,55 (H-2 b), 1,56 (H-14b), 1,45 (IO-CH3), 1,26 (2-CH₃), 1,21 (5-CH₃), 1,19 (12-CH₃), 1,07 (4-CH₃), 1,08 (8-CH₃), 1,08 (8-CH3), 0,93 (15-CH₃);

¹³C NMR (75 MHz, CDCI₃) δ 156,9 (9a-NCONH), 171,0 (C-1), 142,6, 125,8, 118,9 (Ph), 124,2, 123,8 (CF₃), 104,3 (C-1'), 96,9 (C-1), 87,4 (C-5), 79,3 (C-3), 78,3 (C-13), 77,3 (C-4), 74,8 (C-11), 74,6 (C-6), 74,5 (C-12), 72,5 (C-3), 70,5 (C-2'), 69,1 (C-5'), 65,8 (C-5), 64,6 (C-3'), 62,1 (C-10), 49,1 (3-OCH₃), 46,3 (C-2), 41,1 (C-4), 40,1[3'-N(CH₃)₂], 34,7 (C-2), 27,2 (C-4'), 28,8 (C-8), 24,0 (6-CH3), 21,8 (C14), 21,3 (8-CH₃), 20,7 (5'-CH₃), 21,1 (3-CH₃), 17,6 (5-CH₃), 17,0 (12-CH₃), 15,2 (2-CH₃), 13,2 (IO-CH3). 11,0 (15-CH₃). 9,8 (4-CH₃);

FABS-MS 922,4 [MH⁺].

Príklad 21

9-deoxo-9a-N-{N'-[(3-trifluórmetylfenyl)tiokarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerytromycín

A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (7,27 g; 0,00989 mol), 3trifluórmetylfenylizotiokyanátu (2,64 g; 0,01299 mol) a toluénu (40 ml) sa miešaním počas 1 hodiny pri teplote miestnosti a odparením reakčnej zmesi pri zníženom tlaku pripraví surový produkt (9,27 g). Kryštalizáciou surového produktu (1,0 g) zo zmesi rozpúšťadiel acetón-petroléter sa získa titulná zlúčenina (0,6 g) majúca nasledujúce fyzikálno-chemické parametre:

b.t. 110-112 °C;

IR (KBr) cm’¹ 3454, 2975, 2938, 1734, 1599, 1531, 1494, 1453, 1378, 1331, 1252, 1166, 1124, 1093, 1051, 1012, 957, 904, 698;

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,85-7,27 (Ph), 4,86 (H-1), 4,81 (4,9 (C-1), 4,43 (H-ľ), 4,11 (H-3), 4,07 (H-5), 3,51 (H-5'), 3,46 (H-5), 3,29 (3-OCH₃), 3,25 (H-2'), 3,05 (H-9a), 3,04 (H-4), 2,80 (H-2), 2,58 (H-10), 2,45 (H-3'), 2,35 (H-2a), 2,30 (3'-N(CH₃)₂), 1,84 (H-9b), 1,93 (H-4), 1,85 (H-14a), 1,75 (H-8), 1,67 (H-4'), 1,29, • r » ·

1,55 (H-14b), 1,51 (H-2b), 1,31 (6-CH3), 1,29 (5-CH₃), 1,23 (12-CH₃), 1.20 (2CH₃), 1,14 (IO-CH3), 1,09 (4-CH₃), 0,94 (8-CH3). 0,92 (15-CH₃) ;

¹³C NMR (75 MHz, CDCI₃) δ 183,3 (9a- NSONH), 177,9 (C-1), 140,4 , 128,8, 125,7, 123,6, 121,2 (Ph), 131,2 , 130,7, 130,3 , 129,9 (CF₃), 103,8 (C-ľ), 94,9 (C1”), 86,1 (C-5), 79,4 (C-3), 77,6 (C-4), 70,5 (C-2'), 69,0 (C-5'), 65,6 (C-5), 64,8 (C-3')_t 56,8 (C-9), 56,6 (C-10), 49,2 (3-OCH₃), 46,0 (C-2), 40,5 [3'- N(CH₃)₂] , 34,6 (C-2), 29,4 (C-8), 28,8 (C-4'), 21,7 (C-14), 21,3 (8-CH3), 21,1 (5'-CH₃), 21,6 (3 CH₃), 18,0 (5-CH₃), 15,7 (12-CH₃), 14,8 (2-CH₃), 13,5 (IO-CH3), 9,5 (4-CH₃);

FAB-MS 938,6 [MH⁺j.

Príklad 22

9-deoxo-9a-N-{N'-[(2-trifluórmetoxyfenyl)karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerytromycín A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (1,5 g; 0,00204 mol), 2trifluórmetoxyfenylizokyanátu (0,44 g ); 0,00228 mol) a toluénu (15 ml) sa miešaním počas 3 hodín pri teplote miestnosti a odparením reakčnej zmesi pri zníženom tlaku pripraví surový produkt (1,94 g). Kryštalizáciou zo zmesí rozpúšťadiel etylacetát/hexán sa získa chromatograficky homogénny produkt (1,39 g) majúci nasledujúce fyzikálno-chemické parametre:

b.t. 126-128 °C;

IR (KBr) cm'¹ 3466, 2974, 2938, 1372, 1669, 1610, 1531, 1455, 1380, 1315, 1250, 1217, 1169, 1109, 1094, 1054, 1013, 958, 897, 836, 758, 630;

FAB-MS 938,5 [MH⁺],

Príklad 23

9-deoxo-9a-N-{N'-[(4-trifluórmetoxyfenyl)tiokarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerytromycín

A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (1,5 g; 0,00204 mol), 4trifluórmetoxyfenylizotiokyanátu (0,44 g ; 0,00228 mol) a toluénu (15 ml) sa miešaním počas 2 hodín pri teplote miestnosti a odparením reakčnej zmesi pri zníženom tlaku pripraví surový produkt (1,89 g). Kryštalizáciou zo zmesi rozpúšťadiel

IS etylacetát/hexán sa získa chromatograficky homogénny produkt (1,15 g) majúci nasledujúce fyzikálno-chemické parametre:

b.t. 139-141 °C ;

IR (KBr) cm'¹ 3456, 2975, 2940, 1731, 1669, 1511, 1457, 1414, 1380, 1265, 1199, 1166, 1111, 1054, 1015, 958, 897, 836 ;

FAB-MS 938,6 5 [MH⁺].

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Halogénderiváty 9a-N-(N'-arylkarbamoyl)- a 9a-N-(N'-aryltiokarbamoyl)-9-deoxo9a-aza-9a-homoerytromycínu A všeobecného vzorca (I) _χ _ c - NH - R kde R znamená substituovanú arylovú skupinu všeobecného vzorca (II) kde substituenty a, b, c, d, e majú rovnaký alebo rôzny význam a najmenej jeden z nich znamená skupinu zahrňujúcu halogén, (Ci-Ce) halogénalkyl alebo (C-i-Ce) halogénalkoxy, kde zostávajúce skupiny znamenajú skupinu zahrňujúcu vodík, halogén, (Οι-Οβ) alkyl alebo (CrC₆) alkoxy, a X znamená kyslík alebo síru a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami.
2. Halogénderiváty 9a-N-(N'-arylkarbamoyl)- a 9a-N-(N'-aryltiokarbamoyl)-9-deoxo9a-aza-9a-homoerytromycínu A podľa nároku 1, kde substituent a znamená halogén a substituenty b, c, d e majú rovnaký význam a každý znamená vodík a X znamená kyslík alebo síru.
3. Halogénderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A podľa nároku 2, kde susbtituent a znamená fluór a X znamená kyslík.
4. Halogénderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A podľa nároku 2, kde susbtituent a znamená fluór a X znamená síru.
5. Halogénderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A podľa nároku 2, kde substituent a znamená chlór a X znamená síru.
6. Halogénderivát 9a-N-(N'-arylkarbamoyl)- a 9a-N-(N'-aryltiokarbamoyl)-9-deoxo9a-aza-9a-homoerytromycínu A podľa nároku 1, kde substituent a znamená halogén a substituenty b, c, d majú rovnaký význam a každý znamená vodík, substituent e znamená (Ci-C₄)alkylovú skupinu a X znamená kyslík alebo síru.
7. Halogénderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A podľa nároku 6, kde substituent a znamená chlór, substituenty b, c, d majú rovnaký význam a znamenajú vodík, substituent e znamená metylovú skupinu a X znamená kyslík.
8. Halogénderivát 9a-N-(N'-arylkarbamoyl)- a 9a-N-(N'-aryltiokyrbamoyl)-9-deoxo9a-aza-9a-homoerytromycínu A podľa nároku 1, kde substituenty a, c, d, e majú rovnaký význam a každý znamená vodík, substituent b znamená halogén a X znamená kyslík alebo síru.
9. Halogénderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A podľa nároku 8, kde substiuent b znamená fluór a X znamená kyslík.
10. Halogénderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A podľa nároku 8, kde substituent b znamená chlór a X znamená kyslík.
11. Halogénderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycinu A podľa nároku 8, kde substituent b znamená bróm a X znamená kyslík.
12. Halogénderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A podľa nároku 8, kde substitunet b znamená fluór a X znamená síru.
13. Halogénderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A podľa nároku 8, kde substituent b znamená chlór a X znamená síru.
14. Halogénderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycinu A podľa nároku 8, kde substituent b znamená bróm a X znamená síru.
15. Halogénderivát 9a-N-(N'-arylkarbamoyl)- a 9a-N-(N'-aryltiokarbamoyl)-9deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycinu A podľa nároku 1, kde substituenty a, b, d, e majú rovnaký význam a každý znamená vodík, substituent c znamená halogén a X znamená kyslík alebo síru.
16. Halogénderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A podľa nároku 15, kde substituent c znamená chlór a X znamená kyslík.
17. Halogénderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A podľa nároku 15, kde substituent c znamená bróm a X znamená kyslík.
18. Halogénderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A podľa nároku 15, kde substituent c znamená chlór a X znamená síru.
19. Halogénderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A podľa nároku 15, kde susbtituent c znamená bróm a X znamená síru.
20. Halogénderivát 9a-N-(N'-arylkarbamoyl)- a 9a-N-(N'-aryltiokyramoyl)-9-deoxo9a-aza-9a-homoerytromycínu A podľa nároku 1, kde substituenty a, d, e majú rovnaký význam a každý znamená vodík, substituent b znamená (Ci-C₆) halogénalkylovú skupinu, substituent c znamená halogén a X znamená kyslík alebo síru.
21. Halogénderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A podľa nároku 20, kde substituenty a, d, e majú rovnaký význam a každý znamená vodík, substituent b znamená skupinu -CF3, substituent c znamená chlór a X znamená kyslík.

m
22. Halogénderiváty 9a-N-(N'-arylakarbamoyl)- a 9a-N-(N'-aryltiokarbamoyl)-9deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycinu A podľa nároku 1, kde substituenty b, d, e majú rovnaký význam a každý znamená vodík, substituenty a, c majú rovnaký význam každý znamená halogén a X znamená kyslík alebo síru.
23. Halogénderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A podľa nároku 22, kde substituenty a, c majú rovnaký význam a každý znamená chlór a X znamená kyslík.
24. Halogénderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A podľa nároku 22, kde substituenty a, c majú rovnaký význam a každý znamená chlór a X znamená síru.
25. Halogénderiváty 9a-N-(N'-arylkarbamoyl)- a 9a-N-(N'-aryltiokyrbamoyl)-9deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A podľa nároku 1, kde substituenty a, b, c, d, e majú rovnaký alebo rôzny význam a znamenajú vodík alebo (Ci-C₄) halogénalkylovú skupinu a X znamená kyslík alebo síru.
26. Halogénderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A podľa nároku 25, kde substituent a znamená skupinu -CF₃, substituenty b, c, d, e majú rovnaký význam a každý znamená vodík, a X znamená kyslík.
27. Halogénderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A podľa nároku 25, kde substituenty a, c, d, e majú rovnaký význam a každý znamená vodík, substituent b znamená skupinu -CF₃ a X znamená kyslík.
28. Halogénderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A podľa nároku 25, kde substituetny a, b, d, e majú rovnaký význam a každý znamená vodík, substituent c znamená skupinu -CF₃ a X znamená kyslík.
29. Halogénderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A podľa nároku 25, kde substituenty a, c, d, e majú rovnaký význam a každý znamená vodík, substituent b znamená skupinu -CF₃ a X znamená síru.

r Γ »* “ F e r · ŕ
30. Halogénderiváty 9a-N-(N'-arylkarbamoyl)- a 9a-N-(N'-aryltiokarbamoyl)-9deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A podľa nároku 1, kde substituenty a, b, c, d, e majú rovnaký alebo rôzny význam a znamenajú vodík alebo (C1-C4) halogénalkoxylovú skupinu a X znamená kyslík alebo síru.
31. Halogénderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A podľa nároku 30, kde substituenty b, c, d, e majú rovnaký význam a každý znamená vodík, substituent a znamená skupinu -OCF3 a X znamená kyslík.
32. Halogénderivát derivátu 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A podľa nároku 30, kde substituenty a, b, d, e majú rovnaký význam a každý znamená vodík, substituent c znamená skupinu -OCF₃ a X znamená kyslík.
33. Spôsob prípravy halogénderivátu 9a-N-(N'-arylkarbamoyl)- a 9a-N-(N'aryltiokarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A všeobecného vzorca (·) x = c-NH-R kde substituenty a, b, c, d, e majú rovnaký alebo rôzny význam a najmenej jeden z nich znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcu halogén, (C1-C6) halogénalkyl alebo (CrCg) halogénalkoxy, kde zostávajúce skupiny znamenajú e * r r skupinu zahrňujúcu vodík, halogén, (Ci-C₆) alkyl alebo (Ci-C₆)alkoxy, a X znamená kyslík alebo síru, a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s anorganickým alebo organickými kyselinami, vyznačujúci sa tým, že 9deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycín A sa podrobí reakcii s izotiokyanátom všeobecného vzorca (III)

R-N = C = X (III) kde R a X majú vyššie uvedený význam, v aprotickom rozpúšťadle, výhodne v toluéne, pri teplote miestnosti alebo pri zvýšenej teplote.
34. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a antibakteriálne účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
35. Použitie zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 32 na liečbu alebo na prevenciu bakteriálnych infekcií.