MXPA01011038A

MXPA01011038A - Derivados halo de 9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina a.

Info

Publication number: MXPA01011038A
Application number: MXPA01011038A
Authority: MX
Inventors: Gabrijela Kobrehel
Original assignee: Pliva Farmaceutska Ind Dioni &
Priority date: 1999-05-03
Filing date: 2000-05-02
Publication date: 2002-07-22
Also published as: EE200100582A; HUP0201146A3; AU767681B2; NZ515278A; CN1351606A; ATE244258T1; EA200101170A1; US6872707B1; NO20015346L; SI1175429T1; KR100714740B1; UA71962C2; HUP0201146A2; HK1045522A1; TR200103143T2; EP1175429B1; IS6115A; EA005214B1; BR0010231A; ZA200108484B

Abstract

La invencion se refiere a los derivados halo de 9a-N-(NI-arilcarbamoil)- y 9a-N-(N'- ariltiocarbamoil)-9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A de la formula general (I) (ver formula) en donde R tiene el significado de un grupo arilo sustituido de la formula (II) (ver formula) en donde los sustituyentes a, b, c, d y e son los mismos o diferentes y al menos uno de ellos tiene el significado de halo, un grupo haloalquilo de 1 a 6 atomos de carbono o un grupo haloalcoxi de 1 a 6 atomos de carbono, mientras que los restantes tienen el significado de hidrogeno, halo, un grupo alquilo de 1 a 6 atomos de carbono o un grupo alcoxi de 1 a 6 atomos de carbono, y X tiene el significado de oxigeno o azufre, y las sales por adicion farmaceuticamente aceptables de los mismos con acidos organicos o inorganicos, a un proceso para su preparacion, a un proceso para la preparacion de las composiciones farmaceuticas que los contienen, y al uso de estas composiciones farmaceuticas para el tratamiento o prevencion de infecciones bacterianas.

Description

DERIVADOS HALO DE 9 -DESOXO- 9A-AZA- 9A-HOMOERITROMICINA A 1) CAMPO TÉCNICO A 61 K 31/70, C 07 H 17/08 2) PROBLEMA TÉCNICO La invención se r.efiere a los novedosos compuestos de la clase de los antibióticos macrólidos de eritromicina A. La invención se refiere especialmente a los derivados halo de la 9a-N- (N' -arilcarbamoil) - y 9a-N- (N' -ariltiocarbamoil) -9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A, a las sales por adición farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos o inorgánicos, a un proceso para su preparación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y al uso de estas composiciones farmacéuticas para el tratamiento o prevención de infecciones bacterianas. 3) TÉCNICA ANTERIOR La eritromicina A es un antibiótico macrólido cuya estructura está caracterizada por un anillo de lactona de 14 miembros con la cetona de 9 átomos de carbono, y dos azúcares, L-cladinosa y D-desosamina, glucosídicamente enlazadas en las posiciones del carbono 3 y del carbono 5 de una porción de anglicona de la molécula (McGuire, Antibiot Chemother, 1952: 2: 281) . Mediante una oximación de la cetona de 9 átomos de carbono con el clorhidrato de hidroxilamina, el reacomodo de Beckmann de la 9 (E) -oxima obtenida y la reducción del 6 , 9-iminoéter obtenido se obtiene la 9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A, el primer macrólido semisintético con un anillo de azalactona de 15 miembros (Kobrehel G y colaboradores, US 4,328,334, 5/1982) . Mediante acilación selectiva de 9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A con anhídridos de ácido carboxílico, los derivados mono-, di-, tri- o tetraacilo correspondientes fueron sintetizados y mediante una reacción de transesterificación con carbonato de etileno seguido por la acilación, el carbonato 11 , 12 -cíclico y sus derivados acilo fueron sintetizados (Djokic S. y colaboradores, J. Antibiotics 40, 1006-1015, 1987) . Mediante metilación reductiva de un grupo 9a-amino secundario de la 9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A de acuerdo al proceso de Eschweiler-Clark, la 9-desoxo-9a-metil- 9a-aza- 9a-homoeritromicina A (azitromicina) , un prototipo de una novedosa clase de antibióticos de 9a-azaluro (Kobrehel G. y colaboradores, BE 892 357, 7/1982) fue sintetizada. Además de un amplio espectro antimicrobiano que incluye también bacterias Gr'am negativas, la azitromicina está caracterizada por una vida media biológica prolongada, un mecanismo específico de transporte al sitio de aplicación y un periodo corto de terapia. La azitromicina fácilmente penetra y es acumulada dentro de la células fagocitarias humanas, dando como resultado una acción mejorada con respecto a los microorganismos patógenos intracelulares de las clases Legionella , Chlamydia y Heli cobacter, Bright G.M. y colaboradores (J. Antibiotics 41, 1092-1047, 1987) sintetizaron una serie de análogos de 9a-N-alquilo de la azitromicina, describieron la epimerización del grupo 4" -hidroxilo y la preparación de un derivado de 4" -amino correspondiente. La síntesis de la actividad antibacteriana de los éteres 9a, 11-cíclicos de la 9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A se describen en la patente de los Estados Unidos No. 4,492,688, 1/1985 (Bright G.M.). La preparación y el espectro de actividad del carbamato de 9-desoxo- 9a-aza- 11 -desoxi-9a-homoeritromicina A y sus derivados de O-metilo se describen en la patente de los - .. 1* Estados Unidos No. 5,434,140, 7/1995 (Kobrehel G y colaboradores) . Recientemente, Blizzard T.A. y colaboradores (WO 99/00125, 7/98) describió los novedosos derivados de 9a-N, 6-0-metilen-9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A y los correspondientes 9a-N, 6-O-carbamatos como intermediarios en la síntesis de los derivados 3-ceto de la clase de los 9a-azaluros. Se ha descrito también que mediante una reacción de la 9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A con isocianatos o isotiocianatos, se pueden preparar los derivados 9a-N- (N' -carbamoil) - y 9a-N- (N' -tiocarbamoilo) correspondientes (Kujundzic N. y colaboradores, patente de los Estados Unidos 5,629,296, 5/97) . Esta invención se refiere a los derivados de N' - (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) carbamoilo, N' -arilcarbamoilo y N' -aralquilcarbamoilo y a los análogos de tiocarbamoilo de los mismos, respectivamente. Aunque el espectro antibacteriano de estos 9a-azaluros es similar a la acción de la azitromicina, la efectividad es 2 a 8 veces menor, incluso en el caso de los representantes más activos (N' -naftilcarbamoil y derivados N' -benciltiocarbamoilo) . De acuerdo a la técnica anterior bien conocida y establecida, los derivados halo de la 9a-N- (N' - .1 arilcarbamoil)- y 9a-N- (N' -ariltiocarbamoil) -9-desoxo-9a-aza-9a-h.omoeritromicina A, que son el objetivo de la presente invención, no han sido descritas hasta ahora las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, con ácidos orgánicos o inorgánicos, un proceso para la preparación de los mismos, un proceso para la preparación de las composiciones farmacéuticas que los contienen y el uso de estas composiciones .farmacéuticas para el tratamiento o prevención de infecciones bacterianas. El objetivo de la presente invención es la preparación de las novedosas 9a-N- (N' -arilcarbamoil) - y 9a-N- (N' -ariltiocarbamoil) -9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicinas A en donde al menos uno de los sustituyentes sobre el anillo aromático tiene el significado de halo, un haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. Los nuevos 9a-azaluros de la presente invención están caracterizados por un amplio espectro antibacteriano de acción incluyendo una acción sobre microorganismos Gram positivos y Gram negativos, sensibles y resistentes. í i i J i s.... .. . .,í..-tí?' bi 4) LA SOLUCIÓN INVENTIVA Se ha encontrado que los derivados halo de 9a- N- (N' -arilcarbamoil) - y 9a-N- (N' -ariltiocarbamoil) -9- desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A de la fórmula general (I) en donde R tiene el significado de un grupo arilo 20 sustituido de la fórmula (II) >.?»-»-u------a-»-»-.ajjl¡¡ r , ^^ü^ ttí en donde los sustituyentes a, b, c, d y e son los mismos o diferentes y al menos uno de ellos tiene el significado de halo, un grupo haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, mientras que los restantes tienen el significado de hidrógeno, halo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y X tiene el significado de oxígeno o azufre, y las sales por adición farmacéuticamente aceptables de los mismos con ácidos orgánicos o inorgánicos, pueden ser preparados mediante la reacción de la 9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A con isocianatos o isotiocianatos de la fórmula general (III) R-N=C=X (III) donde R y X tienen los significados anteriores, en un solvente aprótico, preferentemente tolueno, a temperatura ambiente o a temperatura elevada. Después de la reacción completada, el producto es aislado mediante evaporación bajo presión reducida y opcionalmente mediante el uso de técnicas estándares tales como cromatografía sobre una columna de gel de sílice o recristalización.

¡US j. b A 4. ?i?¿ ' . at - .&> Además, un objetivo de la invención son las sales por adición farmacéuticamente aceptables, las cuales de acuerdo a la práctica médica reconocida, son no tóxicas, y en contacto con los tejidos humanos o tejidos de mamíferos inferiores no inducen irritación o reacciones alérgicas. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales por adición de compuestos de la fórmula general (I) con ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos . Éstas son preparabas in si tu en el curso del aislamiento o purificación de los compuestos de la invención o subsecuentemente mediante la reacción del grupo 3'-dimetilamino de la base aislada, con al menos una cantidad equimolar del ácido inorgánico u orgánico apropiado. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, fosfórico o perclórico, y los ácidos orgánicos son los ácidos acético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, bencensulfónico, metansulfónico, laurilsulfónico, adípico, ascórbico, canfórico, glucónico, fumárico, esteárico, palmítico, succínico, etilsuccínico, lactobiónico, oxálico, salicílico y similares. La reacción de la base con los ácidos apropiados se lleva a cabo en un solvente inerte y las sales por adición son aisladas mediante evaporación de los solventes o, alternativamente, mediante filtración después de una precipitación espontánea o después de la precipitación con la adición de un co-solvente no polar. Los novedosos derivados halo de la 9a-N- (N' - arilcarbamoil)- y 9a-N- (N' -ariltiocarbamoil) -9-desoxo- 9a-aza-9a-homoeritromicina A de la fórmula general (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptable de los mismos con ácidos orgánicos o inorgánicos, poseen una actividad antibacteriana efectiva. La acción in vi tro de los novedosos compuestos fue investigada en una serie de microorganismos de prueba estándares y resistentes. En general, se demostró mediante la investigación, la efectividad de los derivados de haloarilo sobre S . aureus , E. faecali s y S . pneu oniae que los derivados de 9a-N- (N' -tiocarbamoilo) eran más activos que los derivados que 9a-N- (N' -carbamoilo) . Los derivados de N' -fluoroarilo fueron los más activos en la serie. La posición de la sustitución no afectó la actividad, no obstante, los derivados de haloarilcarbamoilo sustituidos en la posición 2 mostraron tener la mejor actividad antibacteriana ín vitro. En los derivados de N' - (haloalquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono) se observaron rasgos similares. t? 1 í ; No obstante, en las series de los análogos de tiocarbamoilo el derivado de N'-(3-trifluorometil) ariltiocarbamoilo mostró ser el más activo y, además de la actividad contra los microorganismos de prueba sensibles a la eritromicina, éste mostró también una actividad contra las cepas resistentes . El objetivo de la presente invención son también las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la fórmula general (I) y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, no tóxicos. El término "portador farmacéuticamente aceptable" significa un sólido inerte no tóxico, semisólido, rellenador líquido, diluyente, etc. Los materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables son azúcares, por ejemplo, lactosa, glucosa o sacarosa, almidón, celulosa y sus derivados, por ejemplo carboximetilcelulosa o etilcelulosa, luego gelatina, talco, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, aceite de frijol de soya, glicoles, por ejemplo, propilenglicol, esteres, por ejemplo, acetato de etilo o laurato de etilo, agar, agentes amortiguadores, por ejemplo, hidróxido de magnesio o hidróxido de aluminio, agua libre de pirógenos, solución isotónica, solución de Ringer, etanol, amortiguador de fosfato, fragancias, agentes colorantes, endulzantes, etc. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser administradas oralmente, parenteralmente, intravaginalmente, rectalmente o intraperitonealmente, a humanos y animales. Las formulaciones líquidas para la aplicación oral incluyen las emulsiones farmacéuticamente aceptables, microemulsiones , soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires, también farmacéuticamente aceptables. Además de un componente activo, las formulaciones líquidas pueden también contener diluyentes inertes, por ejemplo agua u otros solventes, y diversos aditivos. Las formas de inyección por ejemplo, las suspensiones acuosas estériles son formuladas de acuerdo a los procesos bien conocidos. Un objetivo adicional de la invención es un método para el tratamiento o prevención de las infecciones bacterianas en humanos y animales, el cual, en el caso de necesidad o profilaxis, incluye la aplicación de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula general (I) por un periodo de tiempo necesario para lograr una acción terapéutica. "Una cantidad terapéuticamente efectiva" significa una * -. i t » cantidad suficiente de una sustancia para el tratamiento de una infección bacteriana en cualquier aplicación médica, mientras que se observa cuidadosamente la interacción de la utilidad y el riesgo. La cantidad total de una dosis diaria del compuesto de la presente invención en aplicaciones a humanos o animales en una dosis simple o múltiple, están en el intervalo de 0.001 a 50 mg/kg de peso corporal. En general, el régimen de tratamiento de acuerdo a la presente invención incluye, en caso de necesidad, una administración de 10 a 100 mg/día del compuesto de la fórmula (I) en una dosis simple o múltiple . El proceso para la preparación de los derivados halo de 9a-N- (N' -arilcarbamoil) - y 9a-N- (N' -ariltiocarbamoil) -9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritrom?cina A de la presente invención, es ilustrado por los siguientes Ejemplos los cuales no deben de ningún modo ser considerados como una limitación de la misma.

EJEMPLO 1 9-desoxo- 9a-N-{N' - [ (2 -flúorofenil ) carbamoil] }-9a-aza- 9a-homoeritromicina A A partir de la 9-desoxo-9a-aza-9a- homoeritromicina A (3.0 g, 0.00408 mol), 2 - fluorofenil - isocianato (0.61 g; 0.00448 mol) y 40 mi de tolueno bajo agitación por 1 hora a temperatura ambiente, y mediante evaporación de la .mezcla de reacción bajo presión reducida, se obtuvieron 3.81 g del producto crudo. Mediante cristalización a partir de una mezcla de éter dietílico-éter de petróleo se obtuvo 2.74 g del producto del título, cromatográficamente homogéneo, que tiene las siguientes constantes fisicoquímicas: P.f. 129-132°C IR (KBr) cm"1 3468, 2973, 2937, 1732, 1668, 1619, 1533, 1455, 1380, 1324, 1253, 1167, 1094, 1054, 1013, 958, 897, 834, 753. FAB-MS 872 [MH+] .

EJEMPLO 2 9-desoxo-9a-N- {N' - [ (2 -fluoro- fenil ) tiocarbamoil] } -9a- aza-9a-homoeritromicina A A partir de la 9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A (3.0 g, 0.00408 mol), 2 -fluorofenil-isocianato (0.69 g; 0.00448 mol) y 40 mi de tolueno bajo agitación por 12 horas a temperatura ambiente, y mediante evaporación de la .mezcla de reacción bajo presión reducida, se obtuvo 3.45 g del producto crudo. Mediante cristalización a partir de una mezcla de acetona-éter de petróleo se obtuvo 2.05 g de un producto cromatográficamente homogéneo, que tiene las siguientes constantes fisicoquímicas: IR (KBr) cm"1 3431, 2971, 2936, 1729, 1620, 1514, 1457, 1380, 1314, 1280, 1167, 1094, 1052, 1012, 958, 896, 831, 756. FAB-MS 888 [MH+] .

EJEMPLO 3 9-desoxo-9a-N- {N' - [ (2 -cloro- fenil) tiocarbamoil] } -9a- aza-9a-homoeritromicina A A partir de la 9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A (3.0 g, 0.00408 mol), 2 -clorofenil - ~t ^k¡ i'?fam.» :t » s«tt» , A >. ^. *»- . «. «.. > & ,. » ! - * » - - .^teaiag?Slil isocianato (0.76 g; 0.00448 mol) y 40 mi de tolueno bajo agitación por 12 horas a la temperatura de 40°C, y mediante evaporación de la mezcla de reacción bajo presión reducida, se obtuvieron o.81 g de un producto crudo. Mediante cristalización a partir de una mezcla de acetona-éter de petróleo, se obtuvo 2.24 g de un producto cromatográficamente homogéneo, que tiene las siguientes constantes fisicoquímicas: IR (KBr) cm"1 3411, 2972, 2937, 2058, 1726, 1593, 1520, 1494, 1456, 1379, 1310, 1244, 1168, 1093, 1054, 1014, 958, 897, 834, 754, 735. FAB-MS 904 [MH+] .

EJEMPLO 4 9-desoxo-9a-N- {N' - [ (2 -cloro- 6 -metil -fenil ) carbamoil] } - 9a-aza-9a-homoeritromicina A A partir de la 9-desoxo-9a-aza-9a- homoeritromicina A (1.5 g, 0.00204 mol), 2-cloro-6- metil-fenilisocianato (0.37 g; 0.00228 mol) y 15 mi de tolueno bajo agitación por 1 hora a temperatura ambiente, y mediante evaporación de la mezcla de reacción bajo presión reducida, se obtuvieron 1.85 g de un producto crudo. Mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando el sistema de i .?jtaiU ....?.í ... ...^-1.1 ,*J»».-¿aa.?»CT.to. . . Ls i -_J_¡a¡_^a»;ajaaaga_^^^^^_^^^^^^-«_i_>-^-j^^a^g^ solvente de cloruro de metileno-metanol 90:5, se obtuvieron 1.36 g de un producto cromatográficamente homogéneo que tenía las siguientes constantes fisicoquímicas : IR (KBr) cm"1 3437, 2973, 2937, 1732, 1645, 1595, 1510, 1456, 1379, 1280, 1167, 1010, 1053, 1014, 959, 897, 864, 835, 771.

EJEMPLO 5 9-desoxo-9a-N- {N' - [ (3 - fluoro- fenil) carbamoil] } -9a-aza- 9a-homoeritromicina A A partir de la 9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A (3.0 g, 0.00408 mol), 3 -fluorofenil-isocianato (0.61 g; 0.00448 mol) y 40 mi de tolueno bajo agitación por 1 hora a temperatura ambiente, y mediante evaporación de la mezcla de reacción bajo presión reducida, se obtuvieron 3.60 g de un producto crudo. Mediante cristalización a partir de una mezcla de acetona-éter de petróleo se obtuvieron 2.64 g de un producto cromatográficamente homogéneo que tenía las siguientes constantes físico-químicas: P.f. 140-143°C IR (KBr) cm"1 3454, 2975, 2939, 1712, 1651, 1602, 1537, 1494, 1443, 1380, 1317, 1278, 1247, 1167, 1053, 1013, 959, 896, 865, 835, 772, 681. FAB-MS 872 [MH+] .

EJEMPLO 6 9-desoxo-9a-N- {N' - [ (3 -cloro- fenil ) carbamoil] }-9a-aza- 9a-homoeritromicina A A partir de la 9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A (3.0 g, 0.00408 mol), 3 -clorofenil -isocianato (0.68 g; 0.00448 mol) y 40 mi de tolueno bajo agitación por 1 hora a temperatura ambiente, y mediante evaporación de la mezcla de reacción bajo presión reducida, se obtuvieron 3.52 g de un producto crudo. Mediante cristalización a partir de éter dietílico se obtuvo 1.29 g de un producto cromatográficamente homogéneo, que tenía las siguientes constantes físico-químicas: IR (KBr) cm"1 3452, 2974, 2939, 2787, 1731, 1669, 1592, 1526, 1484, 1456, 1423, 1380, 1300, 1274, 1246, 1167, 1110, 1013, 958, 897, 834, 775, 681. RMN XH (300 MHz, CDCl3,) d 7.44-6.94 (Ph), 4.93 (H-13), 4.81 (H-l"), 4.42 (H-l'), 4.06 (H-5"), 4.04 (H-3), 3.90 (H-ll) , 3.83 (H-9a), 3.56 (H-5'), 351 (H-5), 3.32 (H- 2'), 3.28 (3"-OCH3), 2.96 (H-4"), 2.70 (H-2), 2.59 (H- 3'), 2.46 (H-9b) , 2.38 (H-8), 2.36 (3 ' -N (CH3) 2 ) , 2.30 (H-2"a) , 1.94 (H-14a), 1.89 (H-4), 1.72 (H-4'), 1.58 (H-14b) , 1.54 (H-2"b) , 1.42 (10-CH3), 1.27 (2-CH3), 1.23 (5"-CH3), 1.21 (3"-CH3), 1.19 (10-CH3), 1.17 (12-CH3), 1.15 (5'-CH3), 1.07 (4-CH3) , 1-07 (8-ch3), 0.93 (15- CH3) . RMN XH (75 MHz, CDC13,) d 157.0 (9a-NCOHNH), 176.8 (C- 1), 140.5, 134.2, 129.5, 122.4, 119.5, 117.5, (Ph), 104.4 (C-l'), 95.9 (C-l#), 87.8 (C-5), 79.2 (C-3), 78.2 (C-13) , 77.4 (C-4"), 74.7 (C-ll), 74.5, 74.4 (C-6 y C- 12), 72.5 (C-3"), 70.5 (C-2'), 69.1 (C-5')65.8 (C-5"), 64.5 (C-3'), 49.1 (3"-OCH3), 46.3 (C-2), 41.2 (C-4), 40.1 [3' -N(CH3)2] , 34.7 (C-2"), 29.0 (C-4'), 27.2 (C-8), 21.8 (C-14) , 21.3 (8-CH3) , 20.8 (5'-CH3) , 21.1 (3"-CH3) , 17.5 (5"-CH3) , 17.0 (12-CH3) , 15.1 (2-CH3) , 13.1 (10- CH3) , 11.0 (I5-CH3) , 9.8 (4-CH3) . FAB-MS 888.4 [MH+] .

EJEMPLO 7 9-desoxo-9a-N- {N' - [ (3 -bromo-fenil ) carbamoil] }-9a-aza- 9a-homoeritromicina A A partir de la 9-desoxo-9a-aza-9a- homoeritromicina A (1.5 g, 0.00204 mol), 3 -bromofenil - Ü , i i «nji^t .i !»„,t 1-isocianato (0.44 g ; 0.00228 mol) y 20 mi de tolueno bajo agitación por 1 hora a temperatura ambiente, y mediante evaporación de la mezcla de reacción bajo presión reducida, se obtuvieron 1.94 g de un producto crudo. Mediante cristalización a partir de una mezcla de acetona-éter de petróleo se obtuvo un producto cromatográficamente homogéneo, que tenía las siguientes constantes fisicoquímicas: IR (KBr) cm"1 3446, 3291, 2974, 2936, 1727, 1638, 1582, 1546, 1475, 1418, 1402, 1381, 1312, 1286, 1226, 1167, 1066, 995, 874, 855, 788, 774, 745, 685, 641. FAB-MS [MH+] .

EJEMPLO 8 9-desoxo-9a-N- {N' - [ (3 -fluoro- fenil ) tiocarbamoil] } -9a- aza-9a-homoeritromicina A A partir de la 9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A (3.0 g, 0.00408 mol), 3 -fluorofenil-isocianato (0.6 g; 0.00448 mol) y 40 mi de tolueno bajo agitación por 24 horas a la temperatura de 50°C, y mediante evaporación de la mezcla de reacción bajo presión reducida, se obtuvieron 3.25 g de un producto crudo. Mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando el sistema de solvente de cloruro de metileno ¡metanol 9:1, se obtuvieron 1.08 g de un producto cromatográficamente homogéneo, que tenía las siguientes constantes físico-químicas: IR (KBr) cm"1 3435, 2971, 2937, 1728, 1712, 1611, 1515, 1493, 1456, 1379, 1313, 1279, 1168, 1093, 1052, 1011, 959, 896, 832, 778, 727, 636. FAB-MS 888 [MH+] .

EJEMPLO.9 9-desoxo-9a-N- {N' - [ (3 -cloro- fenil ) tiocarbamoil] } -9a- aza-9a-homoeritromicina A A partir de la 9-desoxo-9a-aza-9a- homoeritromicina A (3.0 g, 0.00408 mol), 3 -clorofenil- isotiocianato (0.76 g; 0.00448 mol) y 40 mi de tolueno bajo agitación por 24 horas a la temperatura de 40°C, y mediante evaporación de la mezcla de reacción bajo presión reducida, se obtuvieron 3.51 g de un producto crudo. Mediante cristalización a partir de éter dietílico se obtuvieron 2.25 g de un producto cromatográficamente homogéneo, que tenía las siguientes constantes físico-químicas: IR (KBr) cm"1 3436, 2974, 2938, 1712, 1683, 1594, 1483, 1460, 1424, 1378, 1308, 1167, 1092, 1053, 1014, 958, 896 , 835 , 782 , 727 .

RMN XH (300 MHz, CDCl3) d 7.47-7.12 (Ph) , 4.85 (H-13) , 4.42 (H-l') , 4.11 (H-3) , 4.08 (H-5") , 3.50 (H-5') , 3.48 (H-5) , 3.29 (3"-OCH3) , 3.25 (H-2') , 3.04 (H-9a) , 3.02 (H-4") , 2.80 (H-2) , 2.64 (H-10) , 2.54 (H-3' ) , 2.35 (H- 2"a) , 2.30 (3 ' -N (CH3) 2) , 1-88 (H-4) , 1.78 (H-8) , 1.69 (H-4') , 1.29 1.58 (H-14b) , 1.56 (H-2"b) , 1.32 (6-CH3) , 1.29 (5"-CH3) , 1.29 (12-CH3) , 1.21 (5' -CH3) , 1.21 (2- CH3) , 1.19 (IO-CH3) , 1.09 (4-CH3) , 1.08 (3"-CH3) , 1.08 (3"-CH3) , 0.95 (8-CH3) , 0.91 (15-CH3) . RMN XH (75 MHz CDC13) d 183.2 (9a-NSONH) , 177.8 (C-l) , 141. , 133.6, 131.0, 129.3, 127.4, 125.7, 123.68 (Ph) , 103.8 (C-l' ) , 95.1 (C-l") , 86.1 (C-5) , 79.5 (C-3) , 77.9 (C-13) , 77.6 (C-4") , 72.4 (C-3") , 70.6 (C-2') , 68.9 (C- 5' ) , 65.4 (C-5") , 64.9 (C-3') , 56.7 (C-9) , 56.5 (C-10) , 49.2 (3"-OCH3) , 44.9 (C-2) , 41.8 (C-7) , 41.3 (C-4) , 40.2 [3-N(CH3)2] , 34.7 (C-2") , 29.3 (C-8) , 28.9 (C-4') , 27.0 (6-CH3) , 21.7 (C-14) , 21.3 (8-CH3) , 21.2 (5'-CH3) , 21.0 (3"-CH3) , 18.1 (5"-CH3) , 16.9 (12-CH3) , 15.7 (2- CH3) , 14.9 (IO-CH3) , 11.0 (I5-CH3) , 9.5 (4-CH3) . FAB-MS 904 [MH+] . í,,í i Ai a. t i„l^í;i . , EJEMPLO 10 9-desoxo-9a-N- {N' - [ (3 -bromo- fenil ) tiocarbamoil] } -9a- aza- 9a-homoeritromicina A A partir de la 9-desoxo-9a-aza- 9a-homoeritromicina A (1.5 g, 0.00204 mol), 97% de 3-bromofenilisocianato (0.49 g; 0.00228 mol) y 20 mi de tolueno bajo agitación por 24 horas a la temperatura de 60°C, y mediante evaporación de la mezcla de reacción bajo presión reducida, se obtuvieron 1.92 g de un producto crudo. Mediante cristalización a partir del sistema de acetona-éter de petróleo se obtuvo 0.99 g de un producto cromatográficamente homogéneo, que tenía las siguientes constantes físico-químicas: IR (KBr) cm"1 3434, 2970, 2936, 2024, 1730, 1591, 1456, 1379, 1310, 1167, 1093, 1052, 1012, 958, 896, 832, 777, 730, 636. FAB-MS 948 [MH+] .

EJEMPLO 11 9-desoxo-9a-N- {N' - [ (4 -cloro- fenil) carbamoil] }-9a-aza- 9a-homoeritromicina A A partir de la 9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A (3.0 g, 0.00408 mol), 4 -clorofenil- M«. isocianato (0.68 g; 0.00448 mol) y 40 mi de tolueno bajo agitación por 1 hora a temperatura ambiente, y mediante evaporación de la mezcla de reacción bajo presión reducida, se obtuvieron 3.54 g de un producto crudo. Mediante cristalización a partir de acetona caliente, se obtuvieron 2.16 g de un producto cromatográficamente homogéneo, que tenía las siguientes constantes físico-químicas: IR (KBr) cm"1 3444, 2975, 2938., 1713, 1651, 1593, 1520, 1495, 1457, 1379, 1305, 1244, 1166, 1092, 1053, 1013, 959, 896, 829, 755. FAB-MS 888.4 [MH+] .

EJEMPLO 12 9-desoxo-9a-N- {N' - [ (4 -bromo-fenil ) carbamoil] }-9a-aza- 9a-homoeritromicina A A partir de la 9-desoxo-9a-aza-9a- homoeritromicina A (3.0 g, 0.00408 mol), 4 -bromofenil - isocianato (0.89 g; 0.00448 mol) y 40 mi de tolueno bajo agitación por 1 hora a temperatura ambiente, y mediante evaporación de la mezcla de reacción bajo presión reducida, se obtuvieron 4.30 g de un producto crudo. Mediante cristalización a partir de una mezcla de acetona-éter de petróleo se obtuvo 2.20 g de un producto cromatográficamente homogéneo, que tenía las siguientes constantes físico-químicas: IR (KBr) cm"1 3531, 3438, 2977, 2938, 1708, 1683, 1651, 1589, 1520, 1492, 1460, 1377, 1305, 1287, 1244, 1165, 1092, 1053, 1012, 959, 864, 825, 755, 731, 639. FAB-MS 932 [MH+] .

EJEMPLO 13 9-desoxo-9a-N- {N' - [ (4 -cloro- fenil ) tiocarbamoil] } -9a- aza-9a-homoeritromicina A A partir de la 9-desoxo-9a-aza-9a- homoeritromicina A (3.0 g, 0.00408 mol), 4 -clorofenil - isotiocianato (0.76 g; 0.00448 mol) y 40 mi de tolueno bajo agitación por 1 hora a temperatura ambiente, y mediante evaporación de la mezcla de reacción bajo presión reducida, se obtuvieron 3.71 g de un producto crudo. Mediante cristalización a partir de acetona caliente se obtuvieron 3.26 g de un producto cromatográficamente homogéneo, que tenía las siguientes constantes físico-químicas: IR (KBr) cm"1 3534, 3422, 2978, 2939, 2879, 1699, 1683, 1651, 1586, 1530, 1495, 1461, 1409, 1378, 1094, 1310, 1279, 1260, 1229, 1167, 1094, 1052, 1012, 952, 894, 865 , 833 , 727 . i is a te é FAB-MS 904 [MH+] .

EJEMPLO 14 9-desoxo-9a-N- {N' - [ (4 -bromo-fenil ) tiocarbamoil] } -9a- 5 aza-9a-homoeritromicina A A partir de la 9-desoxo-9a-aza-9a- homoeritromicina A (1.5 g, 0.00204 mol), 4 -bromofenil- isocianato (0.47 g; 0.00228 mol) y 25 mi de tolueno 10 bajo agitación por 12 horas a la temperatura de 50°C y mediante evaporación de la mezcla de reacción bajo presión reducida, se obtuvieron 2.01 g de un producto crudo. Mediante cristalización a partir de una mezcla de acetona-éter de petróleo se obtuvieron 1.92 g de un 15 producto cromatográficamente homogéneo, que tenía las siguientes constantes físico-químicas: IR (KBr) cm"1 3533, 3433, 2974, 2937, 2878, 2786, 1703, 1682, 1626, 1588, 1526, 1492, 1460, 1377, 1312, 1282, 1166, 1093, 1053, 1011, 95.3, 895, 864, 831, 730. 20 FAB-MS 948 [MH+] .

EJEMPLO 15 9-desoxo-9a-N- {N' - [ (3 -fluorometil -4 -cloro- fenil) carbamoil] } -9a-aza-9a-homoeritromicina A 5 A partir de la 9-desoxo-9a-aza-9a- homoeritromicina A (1.5 g, 0.00204 mol), 3 - fluorometil- 4-clorofenilisocianato (0.50 g; 0.00228 mol) y 15 mi de tolueno bajo agitación por 1 hora a temperatura ambiente, y mediante evaporación de la mezcla de 10 reacción bajo presión reducida, se obtuvieron 1.99 g de un producto. Mediante cristalización a partir de una mezcla de acetato de etilo- (n-hexano) se obtuvieron 1.28 g de un producto cromatográficamente homogéneo, que tenía las siguientes constantes físico-químicas: 15 IR (KBr) cm"1 3444, 2976, 2940, 1732, 1713, 1663, 1531, 1486, 1456, 1417, 1380, 1325, 1263, 1168, 1135, 1112, 1093, 1053, 1031, 1012, 958, 896, 830. FAB-MS 956.5 [MH+] . 20 EJEMPLO 16 9-desoxo-9a-N- {N' - [ (2 , 4 -dicloro-fenil) carbamoil] } -9a- aza-9a-homoeritromicina A A partir de la 9-desoxo-9a-aza-9a- 25 homoeritromicina A (1.5 g, 0.00204 mol), 2,4-dicloro- &**& % * *»*. a^a^. a i vl ^ ? t ^ t A ß t ? ..^^^&.fe^wM43 , fenilisocianato (0.41 g; 0.00228 mol) y 15 mi de tolueno bajo agitación por 3 horas a temperatura ambiente, y mediante evaporación de la mezcla de reacción bajo presión reducida, se obtuvieron 1.89 g de un producto crudo. Mediante cristalización a partir de una mezcla de acetato de etilo- (n-hexano) se obtuvieron 1.14 g de un producto cromatográficamente homogéneo, que tenía las siguientes constantes físico-químicas: IR (KBr) cm"1 3438, 2976, 2939., 1732, 1670, 1651, 1582, 1514, 1487, 1464, 1409, 1381, 1300, 1167, 1053, 1015, 959, 895, 863, 820, 760. FAB-MS 922.4 [MH+] .

EJEMPLO 17 9-desoxo-9a-N- {N' - [ (2 , 4 -dicloro- fenil ) tiocarbamoil] } - 9a-aza-9a-homoeritromicina A A partir de la 9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A (1.5 g, 0.00204 mol), 2,4-dicloro-fenilisotiocianato (0.45 g; 0.00228 mol) y 15 mi de tolueno bajo agitación por 7 horas a temperatura ambiente, y mediante evaporación de la mezcla de reacción bajo presión reducida, se obtuvieron 1.96 g de un producto crudo. Mediante cristalización a partir de una mezcla de acetato de etilo- (n-hexano) se obtuvieron .^.-..^•aaai 1.22 g de un producto cromatográficamente homogéneo, que tenía las siguientes constantes físico-químicas: IR (KBr) cm"1 3425, 2975, 2936, 1737, 1690, 1505, 1460, 1379, 1311, 1166, 1092, 1051, 1013, 956, 903, 864, 834, 5 759, 730. FAB-MS 938.4 [MH+] .

EJEMPLO 18 9-desoxo-9a-N- {N' - [ (2 -trifluorometil -fenil) carbamoil] } - 10 9a-aza-9a-homoeritromicina A A partir de la 9-desoxo-9a-aza-9a- homoeritromicina A (1.5 g, 0.00204 mol), 2-trifluoro- metilfenilisocianato (0.43 g; 0.0023 mol) y 15 mi de 15 tolueno bajo agitación por 7 horas a temperatura ambiente, y mediante evaporación de la mezcla de reacción bajo presión reducida, se obtuvieron 1.96 g de un producto crudo. Mediante cristalización a partir de una mezcla de acetato de etilo- (n-hexano) se obtuvieron 20 1.22 g de un producto cromatográficamente homogéneo, que tenía las siguientes constantes físico-químicas: RMN XH (300 MHz, CDCl3) d 8.06 (9a-NCONH), 7.57-7.10 (pH, 5.04 (H-13) , 4.82 (H-l"), 4.07 (H-5"), 4.05 (H-3), 2.87 (H-ll) , 3.63 (H-5'), 3.49 (H-5), 3.32 (H-2'), 3.27 25 (3"-OCH3), 2.97 (H-4"), 2.68 (H-2), 2.61 (H-3'), 2.38 (H-8) , 2.33 ( (3' -N(CH3)2) , 2.31 (H-2"a), 1.94 (H-14a), 1.92 (H-4) , 1.70 (H-4'), 1.54 (H-2"b), 1.50 (H-14b), 1.39 (10-CH3) , 1.31 (2-CH3), 1.26 (5"-CH3), 1.25* (3"-CH3) , 1.22* (I2-CH3) , 1.18 (5'CH3), 1.06 (4-CH3), 1-06 (8-CH3) , 0.92 (I5-CH3) . RMN XH (75 MHz, CDCl3) d 156.8 (9a-NCONH), 176.1 (C-l), 136.7, 132.6, 125.8, 124.4, 123.1 (Ph), 129.7 , 126.1, 122.5, 118.9 (CF3) , 104.8 (C-l'), 97.2 (C-l"), 83.2 (C-5), 79.3 (C-3), 77.4 8C-13), 77.9 (C-4"), 74.1 (C-ll), 72.5 (C-3"), 70.5 (C-2'), 69.1 (C-5'), 66.0 (C-5"), 64.5 (C-3'), 49.2 (3"-OCH3), 46.8 (C-2), 41.1 (C-4), 40.2 [3' -N(CH3)2] , 34.8 (C-2"), 29.4 (C-4'), 27.4 (C-8), 21.9 (C-l), 20.6 (8-CH3), 21.2 (5'-CH3), 20.7 (3"-CH3), 17.6 (5"-CH3), 17.0 (12-CH3), 15.5 (2-CH3), 12.7 (10-CH3) , 11.1 (I5-CH3), 10.2 (4-CH3) . FAB-MS 922.3 [MH+] .

EJEMPLO 19 9-desoxo-9a-N- {N' - [ (3 -trifluorometil-fenil ) carbamoil] } - 9a-aza-9a-homoeritromicina A A partir de la 9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A (7.27 g, 0.00989 mol), 3-trifluoro-metilfenilisocianato (2.43 g; 0.001298 mol) y 40 mi de tolueno bajo agitación por 1 hora a temperatura . . - i ambiente, y mediante evaporación de la mezcla de reacción bajo presión reducida, se obtuvieron 10.51 g de un producto crudo. Mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando el sistema de cloruro de metileno-metanol -amoniaco concentrado 9:9:1.5, se obtuvo 4.1 g de un producto, el cual después de la cristalización a partir de una mezcla de éter dietílico-éter de petróleo tuvo las siguientes constantes físico-químicas: P.f. 122-125°C IR (KBr) cm"1 3444, 2974, 2939, 1733, 1651, 1544, 1494, 1447, 1380, 1259, 1166, 1125, 1093, 1070, 1053, 1014, 957, 897, 834, 795, 699. FAB-MS 922.4 [MH+] .

EJEMPLO 20 9-desoxo-9a-N- {N' - [ (4-fluorometil-fenil) carbamoil] } -9a- aza-9a-homoeritromicina A A partir de la 9-desoxo-9a-aza-9a-ho oeritromicina A (3.0 g, 0.00408 mol), 4-trifluoro-metilfenilisocianato (0.84 g; 0.00448 mol) y 40 mi de tolueno bajo agitación por 1 hora a temperatura ambiente, y mediante evaporación de la mezcla de reacción bajo presión reducida, se obtuvieron 3.75 g de un precipitado. Mediante cristalización a partir de una mezcla de acetato de etilo- (n-hexano) , a partir de 1.2 g del producto crudo, se obtuvieron 0.99 g del producto del título que tenía las siguientes constantes físico-químicas: IR (KBr) cm"1 3445, 2974, 2939, 1731, 1668, 1602, 1526, 1457, 1413, 1380, 1325, 1249, 1166, 1115, 1068, 1054, 1015, 959, 897, 838. RMN XH (300 MHz CDCl3) d 8..25 (9a-NCONH), 7.65-7.20 (pH) , 4.91 (H-13), 4.82 (H-l"), 4.41 (H-l'), 4.03 (H- 5"), 4.06 (H-3), 3.91 (H-ll), 3.51 (H-5'), 3.54 (H-5), 3.30 (H-2'), 3.28 (3"-OCH3), 2.97 (H-4"), 2.71 (H-2), 2.55 (H-3'), 2.39 ((H-8), 2.31 (3 ' -N (CH3 ) 2) , 2.31 (H- 2"a) , 1.94 (H-14a), 1.88 (H-4"), 1.68 (H-4'), 1.55 (H- 2"b) , 1.56 (H-14b) , 1.45 (10-CH3), 1.26 (2-CH3), 1.21 (5"-CH3), 1.21 (3"-CH3), 1.19 (12-CH3), 1.11 (5'-CH3), 1.07 (4-CH3), 1.08 (8-CH3) , 0.93 (15-CH3) . RMN XH (75 MHz CDCI3) d 156.9 (9a-NCONH), 171.0 (C-l), 142.6, 125.8, 118.9 (Ph), 124.2, 123.8 (CF3), 104.3 (C- 1'), 96.9 (C-l"), 87.4 (C-5), 79.3 (C-3), 78.3 (C-13), 77.3 (C-4"), 74.8 (C-i^j, 74.6 (C-6), 74.5 (C-12), 72.5 (C-3"), 70.5 (C-2"), 69.1 (C-5'), 65.8 (C-5"), 64.6 (C- 3'), 62.1 (C-10), 49.1 (3"-OCH3), 46.3 (C-2), 41.1 (C- 4), 40.1 [3' -N(CH3)2] , 34.7 (C-2"), 27.2 (C-4'), 28.8 (C-8), 24.0 (6-CH3) , 2.8 (C-14), 21.3 (8-CH3), 20.7 (5'- CH3) , 21.1 (3"-CH3) , 17.6 (5"-CH3) . 17.0 (12-CH3) , 15.2 (2-CH3) , 13.2 (IO-CH3) , 11.0 (I5-CH3) , 9.8 (4-CH3) . FAB-MS 922.4 [MH+] .

EJEMPLO 21 9-desoxo-9a-N- {N' - [ (3 -trifluorometil- fenil) tiocarbamoil] } -9a-aza-9a-homoeritromicina A A partir de .la 9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A (7.27 g, 0.00989 mol), 3-trifluoro-metilfenilisotiocianato (2.64 g; 0.01299 mol) y 40 mi de tolueno bajo agitación por 1 hora a temperatura ambiente, y mediante evaporación de la mezcla de reacción bajo presión reducida, se obtuvieron 9.27 g de un producto crudo. Mediante cristalización a partir de una mezcla de acetona-éter de petróleo, a partir de 1.0 g del producto crudo, se obtuvieron 0.6 g del producto del título, que tenía las siguientes constantes físico-químicas : P.f. 110-112°C IR (KBr) cm"1 3454, 2975, 2938, 1734, 1599, 1531, 1494, 1453, 1378, 1331, 1252, 1166, 1124, 1093, 1051, 1012, 957, 904, 698. RMN XH (300 MHz, CDC13) d = 7.85-7.27 (Ph), 4.86 (H-l"), 4.81 (H-13), 4.43 (H-l'), 4.11 (H-3), 4.07 (H-5"), 3.51 ** l-ii (H-5') , 3.46 (H-5) , 3.29 (3"-OCH3) , 3.25 (H-2') , 3.05 (H-9a) , 3.04 (H-4") , 2.80 (H-2) , 2.58 (H-10) , 2.45 (H-3') , 2.35 (H-2"a) , 2.30 (3 ' -N (CH3) 2) , 1.84 (H-9b) , 1.93 (H-4) , 1.85 (H-14a) , 1.75 (H-8) , 1.67 (H-4') , 1.29, 1.55 (H-14b) , 1.51 (H-2"b) , 1.31 (6-CH3) , 1.29 (5"-CH3) , 1.23 (12-CH3) , 1.20 (5'-CH3) , 1.20 (2-CH3) , 1.14 (10-CH3) , 1.09 (4-CH3) , 1.08 (3"-CH3) , 0.94 (8-CH3) , 0.92 (15-CH3) . RMN 13C (75 MHz, CDCl3) d 183.3. (9a-NSONH) , 177.9 (C-l) , 140.4, 128.8, 125.7, 123.6, 121.2 (Ph) , 131.2, 130.7, 130.3, 129.9 (CH3) , 103.8 (C-l') , 94.9 (C-l") , 86.1 (C-5) , 79.4 (C-3) , 77.6 (C-4") , 70.5 (C-2') , 69.0 (C-5') , 65.5 (C-5") , 64.8 (C-3') , 56.8 (C-9) , 56.6 (C-10) , 49.2 (3"-OCH3) , 46.0 (C-2) , 40.5 [3 ' -N (CH3) 2] , 34.6 (C-2") , 29.4 (C-8) , 28.8 (C-4') , 21.7 (C-14) , 21.3 (8-CH3) , 21.1 (5'-CH3) , 21.6 (3"-CH3) , 18.0 (5"-CH3) , 15.7 (12-CH3) , 14.8 (2-CH3) , 13.5 (IO-CH3) 13.5 (IO-CH3) , 11.0 (15-CH3) , 9.5 (4-CH3) . FAB-MS 938.6 [MH+] . «afa « EJEMPLO 22 9-desoxo-9a-N- {N' - [ (2 - trifluorometoxi - fenil) carbamoil] } -9a-aza-9a-homoeritromicina A A partir de la 9-desoxo-9a-aza-9a- homoeritromicina A (1.5 g, 0.00204 mol), 2-trifluoro- metoxifenilisocianato (0.44 g; 0.00228 mol) y 15 mi de tolueno bajo agitación por 3 horas a temperatura ambiente, y mediante evaporación de la mezcla de reacción bajo presión reducida, se obtuvieron 1.94 g de un producto crudo. Mediante cristalización a partir de una mezcla de acetato de etilo- (n-hexano) se obtuvieron 1.39 g de un roducto cromatográficamente homogéneo, que tenía las siguientes constantes físico-químicas: P.f. 126-128°C IR (KBr) cm"1 3466, 2974, 2938, 1732, 1669, 1610, 1531, 1455, 1380, 1315, 1250, 1217, 1169, 1109, 1094, 1054, 1013, 958, 897, 836, 758, 630. FAB-MS 938.5 [MH+] . tal A.± «.-»»--»-> ^ i tttsr EJEMPLO 23 9-desoxo-9a-N- {N' - [ (4 -trifluorometoxi - fenil) tiocarbamoil] } -9a-aza-9a-homoeritromicina A A partir de la 9-desoxo-9a-aza-9a- homoeritromicina A (1.5 g, 0.00204 mol), 4- trifluorometoxifenilisotiocianato (0.44 g; 0.00228 mol) y 15 mi de tolueno bajo agitación por 2 horas a temperatura ambiente, y mediante evaporación de la mezcla de reacción bajo presión reducida, se obtuvieron 1.89 g de un producto crudo. Mediante cristalización a partir de una mezcla de acetato de etilo- (n-hexano) se obtuvieron 1.15 g de un producto cromatográficamente homogéneo, que tenía las siguientes constantes físico- químicas: P.f. 139-141°C IR (KBr) cm"1 3456, 2975, 2940, 1731, 1669, 1511, 1457, 1414, 1380, 1265, 1199, 1166, 1111, 1054, 1015, 958, 897, 836. FAB-MS 938.6 [MH+] .

Claims

REIVINDICACIONES

1. Derivados halo de la 9a-N- (N' -arilcarbamoil)- y 9a-N- (N' -ariltiocarbamoil) -9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A de la fórmula general (I) X=C-NH- R en donde R tiene el significado de un grupo arilo sustituido de la fórmula (II) en donde los sustituyentes a, b, c, d y e son los mismos o diferentes y al menos uno de ellos tiene el significado de halo, un grupo haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, mientras que los restantes tienen el significado de hidrógeno, halo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y X tiene el significado de oxígeno o azufre, y las sales por adición farmacéuticamente aceptables de los mismos con ácidos orgánicos o inorgánicos .

2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque a tiene el significado de halo, b, c, d y e son los mismos y tienen el significado de hidrógeno y X es oxígeno o azufre .

3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque a tiene el significado de flúor y X es oxígeno.

4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque a tiene el significado de flúor y X es azufre.

5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque a tiene el significado de cloro y X es azufre. 5

6. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque a tiene el significado de halo, b, c, d y e son los mismos y tienen el significado de hidrógeno, e tiene el significado de un grupo alqµilo de 1 a 4 átomos de 10 carbono y X es oxígeno o azufre.

7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque a tiene el significado de cloro, b, c, d y e son los mismos y 15 tienen el significado de hidrógeno, e es metilo y X es oxígeno .

8. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque a, c, d y e son 20 los mismos y tienen el significado de hidrógeno, b es halo y X es oxígeno o azufre.

9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque b tiene el 25 significado de flúor y X es oxígeno. i -TlfHíMÉtf

10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque b tiene el significado de cloro y X es oxígeno.

11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque b tiene el significado de bromo y X es oxígeno.

12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque b tiene el significado de flúor y X es azufre.

13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque b tiene el significado de cloro y X es azufre.

14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque b tiene el significado de bromo y X es azufre.

15. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque a, b, d y e son los mismos y tienen el significado de hidrógeno, c es halo y X es oxígeno o azufre.

16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque c tiene el significado de cloro y X es oxígeno.

17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque c tiene el significado de bromo y X es oxígeno.

18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque c tiene el significado de cloro y X es azufre.

19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque c tiene el significado de bromo y X es azufre.

20. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque a, d y e son los mismos y tienen el significado de hidrógeno, b tiene el significado de un grupo haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, c es halo y X es oxígeno o azufre.

21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque a, d y e son .te«-^ los mismos y tienen el significado de hidrógeno, b es un grupo -CF3, c es cloro y X es oxígeno.

22. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque b, d y e son los mismos y tienen el significado de hidrógeno, a y c son los mismos y tienen el significado de halo y X es oxígeno o azufre.

23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque a y c son los mismos y tienen el significado de cloro y X es oxígeno.

24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque a y c son los mismos y tienen el significado de cloro y X es azufre.

25. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque a, b, c, d y e son los mismos o diferentes, y tienen el significado de hidrógeno o de un grupo haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y X es oxígeno o azufre.

26. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque a es un grupo i „-, -i -¿ . 1: i i .5 ^ Á- -CF3, b, c, d y e son los mismos, y tienen el significado de hidrógeno y X es oxígeno.

27. Un compuesto de conformidad con la 5 reivindicación 25, caracterizado porque a, c, d y e son los mismos, y tienen el significado de hidrógeno, b es un grupo -CF3 y X es oxígeno.

28. Un compuesto de conformidad con la 10 reivindicación 25, caracterizado porque a, b, d y e son los mismos, y tienen el significado de hidrógeno, c es un grupo -CF3 y X es oxígeno.

29. Un compuesto de conformidad con la 15 reivindicación 25, caracterizado porque a, c, d y e son los mismos, y tienen el significado de hidrógeno, b es un grupo -CF3 y X es azufre.

30. Compuestos de conformidad con la 20 reivindicación 1, caracterizados porque a, b, c, d y e son los mismos o diferentes, y tienen el significado de hidrógeno, o de un grupo haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y X es oxígeno o azufre.

31. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque b, c, d y e son los mismos, y tienen el significado de hidrógeno, a es un grupo -OCF3 y X es oxígeno.

32. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque a, b, d y e son los mismos, y tienen el significado de hidrógeno, c es un grupo -OCF3 y X es oxígeno. 10 33. Proceso para la preparación de los derivados halo de 9a-N- (N' -arilcarbamoil) - y 9a-N- (N' - ariltiocarbamoil) -9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A de la fórmula general (I) 15 en donde R tiene el significado de un grupo arilo sustituido de la fórmula (II) en donde los sustituyentes a, b, c, d y e son los mismos o diferentes y al menos uno de ellos tiene el significado de halo, un grupo haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, mientras que los restantes tienen el significado de hidrógeno, halo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y X tiene el significado de oxígeno o azufre, y las sales por adición farmacéuticamente aceptables de los mismos con ácidos orgánicos o inorgánicos, caracterizado porque la 9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A se sujeta a una reacción con isocianatos o isotiocianatos de la fórmula general

(III) R-N=C=X (III) , en donde R y X tienen los significados anteriores, en un solvente aprótico, preferentemente tolueno, a temperatura ambiente o a temperatura elevada.

34. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad antibactéricamente efectiva de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1.

35. El uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, para el tratamiento o prevención de infecciones bacterianas. IJJ.--.._« A.?»j ri*?»m .> .* ttM? a.. "•^^ « * ^*+*>+» *m ^£^^#&¡*^^¡Í^É¡ kg RESUMEN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a los derivados halo de 9a-N- (N' -arilcarbamoil) - y 9a-N- (N' -ariltiocarbamoil) -9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A de la fórmula general (I) X = C • NH • R en donde R tiene el significado de un grupo arilo sustituido de la fórmula (II) en donde los sustituyentes a, b, c, d y e son los mismos o diferentes y al menos uno de ellos tiene el significado de halo, un grupo haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, mientras que los restantes tienen el significado de hidrógeno, halo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y X tiene el significado de oxígeno o azufre, y las sales por adición farmacéuticamente aceptables de los mismos con ácidos orgánicos o inorgánicos, a un proceso para su preparación, a un proceso para la preparación de las composiciones farmacéuticas que los contienen, y al uso de estas composiciones farmacéuticas para el tratamiento o prevención de infecciones bacterianas.