ES2202107T3 - Derivados halo de 9-desoxi-9a-aza-9a-homoeritromicina a. - Google Patents
Derivados halo de 9-desoxi-9a-aza-9a-homoeritromicina a.Info
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Abstract
Halo derivados de 9a-N-(N¿-arilcarbamoílo) y 9-a-N-(N¿-ariltiocarbamoíl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homona A de fórmula general (I) en la que R tiene el significado de un grupo arilo sustituido de fórmula (II) en la que los sustituyentes a, b, c, d y e son iguales o diferentes y al menos uno de ellos tiene el significado de halo, un haloalquilo de (C1-C6) o un grupo haloalcoxi de (C1-C6), mientras que los demás tienen el significado de hidrógeno, halo, un alquilo de (C1-C6) o un grupo alcoxi de (C1-C6), y X tiene el significado de oxígeno o azufre, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos con ácidos orgánicos o inorgánicos.
Description
Derivados halo de
9-desoxi-9a-aza-9a-homoeritromicina
A.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos de la clase de los antibióticos macrólidos eritromicina
A. La invención se refiere especialmente a derivados halo de
9a-N-(N'-arilcarbamoíl)- y
9a-N-(N'-ariltiocarbamoíl)-9-desoxi-9a-aza-9a-homoeritromicina
A, a sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos con
ácidos orgánicos e inorgánicos, a un proceso para su preparación, a
composiciones farmacéuticas que los incluyen y al uso de estos
compuestos para la preparación de composiciones farmacéuticas para
el tratamiento o prevención de infecciones bacterianas.
Eritromicina A es un antibiótico macrólido cuya
estructura se caracteriza por un anillo de lactona de 14 eslabones
con cetona C-9, y dos azúcares,
L-cladinosa y D-desosamina, unida
glucosídicamente en las posiciones C-3 y
C-5 de una fracción aglisona de la molécula.
(McGuire, Antibiot. Chemother., 1952; 2: 281). A través de una
eximación de C-9 cetona con hidrocloruro de
hidroxilamina, reordenamiento de Beckmann de la
9(E)-oxima obtenida y la reducción del anillo
6,9-iminoéter se obtiene
9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A, el primer macrólido semisintético con un anillo azalactona de 15
eslabones (Kobrehel G. y cols., US 4.328.334, 5/1982).
A través de la acilación selectiva de
9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A con anhídridos de ácido carboxílico, se sintetizaron los derivados
mono-, di-, tri- o tetraacilo correspondientes y a través de una
reacción de transesterificación con carbonato de etileno seguido de
acilación, se sintetizaron carbonato 11,12-cíclico y
sus derivados de acilo (Djokic S. y cols., J. Antibiotics 40,
1006-1015, 1987).
A través de la metilación reductora de un grupo
9a-amino secundario de
9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A de acuerdo con el proceso de Eschweller-Clark, se
sintetizó
9-deoxo-9a-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (azitromicina), un prototipo de una nueva clase de antibióticos
9a-azalida (Kobrehel G. y cols., BE 892.357,
7/1982). Además de un amplio espectro antimicrobiano que
también incluye bacterias Gram negativas, la azitromicina se
caracteriza por una larga vida media biológica, un mecanismo de
transporte específico del lugar de aplicación y un período de
terapia corto. Azitromicina penetra fácilmente y se acumula dentro
de las células fagocitas humanas con el resultado de una mejor
acción en lo que se refiere a microorganismos patógenos
intracelulares de las clases Legionella, Chlamydia y
Helicobacter. Bright G.M. y cols. (J. Antibiotics 41,
1092-1047, 1987) ha sintetizado una serie de
análogos
9-a-N-alquilo de
azitromicina, ha descrito la epimerización del grupo
4''-hidroxilo y la preparación de un derivado
4''-amino correspondiente.
La síntesis y actividad antibacteriana de éteres
9a,11-cíclicos de
9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
se describen en US 4.492.688, 1/1985 (Bright G.M.). La
preparación y espectro de actividad de carbamato
9a,11-cíclico de
9-deoxo-9a-aza-11-deoxi-9a-homoeritromicina
A y sus derivados O-metilo se describe en US
5.434.140, 7/1995 (Kobrehel G. y cols.).
Recientemente, Blizzard, T. A. y cols. (WO
99/00125, 7/98) describió nuevos derivados
9a-N,6-O-metileno-9-desoxi-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y los correspondientes
9a-N,6-O-carbamatos
como intermediarios en la síntesis de derivados
3-ceto a partir de la clase de
9a-azalidas.
Se ha descrito asimismo que a través de la
reacción de
9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A con isocianatos o isotiocianatos, se pueden preparar los
derivados 9a-N-(N'-carbamoíl)- y
9a-N-(N'-tiocarbamoílo)
correspondientes (Kujund\check{z}ic N. y cols., US 5.629.296,
5/97). Esta invención se refiere a derivados de
N-(C_{1}-C_{3})-alquilcarbamoílo,
N-arilcarbamoílo y
N-aralquilcarbamoílo y a análogos tiocarbamoílo de
los mismos, respectivamente. Aunque el espectro antibacteriano de
estas 9a-azalidas es similar a la acción de
azitromicina, la efectividad es de 2 a 8 veces menor, incluso en el
caso de los representantes más activos (derivados
N-nfatilcarbamoílo y
N-benciltiocarbamoílo).
De acuerdo con la técnica anterior bien conocida
y afianzada, los derivados halo de
9a-N-(N'-arilcarbamoílo)- y
9a-N-(N'-ariltiocarbamoíl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A, que son el objeto de la presente invención, las sales de adición
farmacéuticamente aceptables de los mismos con ácidos orgánicos e
inorgánicos, el proceso para su preparación, el proceso para la
preparación de composiciones farmacéuticas que las incluyen y el uso
de estas composiciones farmacéuticas para el tratamiento o
prevención de infecciones bacterianas no ha sido descrito hasta el
momento.
El objeto de la presente invención consiste en la
preparación de nuevas
9a-N-(N'-arilcarbamoíl)- y
9a-N-(N'-ariltiocarbamoíl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicinas
A, en las que al menos uno de los sustituyentes en el anillo
aromático tiene el significado de halo, un haloalquilo de
(C_{1}-C_{6}) o un grupo haloalcoxi de
(C_{1}-C_{6}). Los nuevos derivados
9a-azalidas de la presente invención se
caracterizan por un amplio espectro de acción antibacteriana
incluyendo una acción sobre microorganismos Gram positivos y Gram
negativos sensibles y resistentes.
Un objeto de la presente invención son derivados
halo de 9a-N-(N'-arilcarbamoílo) y
9a-N-(N'-ariltiocarbamoíl)-9-deoxo-9a-aza-9a-
homoeritromicina A de fórmula general (I):
en la que R tiene el significado de un grupo
arilo sustituido de fórmula
(II)
en la que los sustituyentes a, b, c, d y e son
iguales o diferentes y al menos uno de ellos tiene el significado de
halo, un haloalquilo de (C_{1}-C_{6}) o un
grupo haloalcoxi de (C_{1}-C_{6}), mientras que
los demás tienen el significado de hidrógeno, halo, un alquilo de
(C_{1}-C_{6}) o un grupo alcoxi de
(C_{1}-C_{6}), y X tiene el significado de
oxígeno o azufre, y sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables de los mismos con ácidos orgánicos o
inorgánicos.
Se prefieren los compuestos de fórmula general
(I) en los que:
- a tiene el significado de halo, b, c, d y e son
iguales y tienen el significado de hidrógeno y X es oxígeno o
azufre,
- a tiene el significado de flúor y X es
oxígeno,
- a tiene el significado de flúor y X es
azufre,
- a tiene el significado de cloro y X es
azufre,
- a tiene el significado de halo, b, c, y d son
iguales y tienen el significado de hidrógeno, e tiene el significado
de un grupo alquilo de (C_{1}-C_{4}) y X es
oxígeno o azufre,
- a tiene el significado de cloro, b, c y d son
iguales y tienen el significado de hidrógeno, e es metilo y X es
oxígeno,
- a, c, d y e son iguales y tienen el significado
de hidrógeno, b es halo y X es oxígeno o azufre,
- b tiene el significado de flúor y X es
oxígeno,
- b tiene el significado de cloro y X es
oxígeno,
- b tiene el significado de bromo y X es
oxígeno,
- b tiene el significado de flúor y x es
azufre,
- b tiene el significado de cloro y X es
azufre,
- b tiene el significado de bromo y X es
azufre,
- a, b, d y e son iguales y tienen el significado
de hidrógeno, c es halo y X es oxígeno o azufre,
- c tiene el significado de cloro y X es
oxígeno,
- c tiene el significado de bromo y X es
oxígeno,
- c tiene el significado de cloro y X es
azufre,
- c tiene el significado de bromo y X es
azufre,
- a, d y e son iguales y tienen el significado de
hidrógeno, b tiene el significado de haloalquilo de
(C_{1}-C_{6}), c es halo y X es oxígeno o
azufre,
- a, d y e son iguales y tienen el significado de
hidrógeno, b es un grupo -CF_{3}, c es cloro y X es oxígeno,
- b, d y e son iguales y tienen el significado de
hidrógeno, a y c son iguales y tienen el significado de halo y X es
oxígeno o azufre,
- a y c son iguales y tienen el significado de
cloro y X es oxígeno,
- a y c son iguales y tiene el significado de
cloro y X es azufre,
- a, b, c, d y e son iguales o diferentes y
tienen el significado de hidrógeno o un grupo haloalquilo de
(C_{1}-C_{4}) y X es oxígeno o azufre,
- a es un grupo -CF_{3}, b, c, d, y e son
iguales y tienen el significado de hidrógeno y X es oxígeno,
- a, c, d y e son iguales y tienen el significado
de hidrógeno, b es un grupo -CF_{3} y X es oxígeno,
- a, b, d y e son iguales y tienen el significado
de hidrógeno, c es un grupo -CF_{3} y X es oxígeno,
- a, c, d, y e son iguales y tienen el
significado de hidrógeno, b es un grupo -CF_{3} y X es azufre,
- a, b, c, d y e son iguales o diferentes y
tienen el significado de hidrógeno o un grupo haloalquilo de
(C_{1}-C_{4}) y X es oxígeno o azufre,
- b, c, d y e son iguales y tienen el significado
de hidrógeno, a es un grupo -OCF_{3} y X es oxígeno, o
-a, b, d, y c son iguales y tienen el significado
de hidrógeno, c es un grupo -OCF_{3} y X es oxígeno.
Se ha observado que los derivados halo de
9a-N-(N'-arilcarbamoílo) y
9a-N-(N'-ariltiocarbamoíl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A de la fórmula general (I)
donde R tiene el significado de un grupo arilo
sustituido de fórmula (II):
donde los sustituyentes a, b, c, d y e son
iguales o diferentes y al menos uno de ellos tiene el significado de
halo, un grupo haloalquilo de (C_{1}-C_{6}) o
un grupo haloalcoxi de (C_{1}-C_{6}), mientras
que el resto tienen el significado de hidrógeno, halo, un alquilo
de (C_{1}-C_{6}) o un grupo alcoxi de
(C_{1}-C_{6}), y X tiene el significado de
oxígeno o azufre, y sales de adición farmacéuticamente aceptables de
los mismos con ácidos orgánicos o inorgánicos, se pueden preparar
por reacción de
9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A con isocianatos o isotiocianatos de fórmula general (III)
(III)R - N = C =
X
donde R y X tienen los significados antes
definidos, en un disolvente aprótico, preferiblemente tolueno, a
temperatura ambiente o a una temperatura elevada. Una vez completada
la reacción, se aísla el producto por evaporación a presión reducida
y, opcionalmente, mediante el uso de técnicas convencionales, como
cromatografía de columna sobre gel de sílice o
recristalización.
Asimismo, uno de los objetos de la presente
invención son sales de adición farmacéuticamente aceptables que, con
arreglo a la práctica médica reconocida, no son tóxicas y, en
contacto con los tejidos humanos o tejidos de mamíferos inferiores,
no inducen a irritación o reacciones alérgicas. La expresión
"sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de
adición de compuestos de fórmula general (I) con ácidos orgánicos o
inorgánicos no tóxicos. Se preparan in situ en el curso del
aislamiento o purificación de compuestos de la invención o,
posteriormente, por reacción del grupo
3'-dimetilamino de la base aislada con al menos una
cantidad equimolar del ácido orgánico o inorgánico apropiado. Entre
los ácidos inorgánicos adecuados se incluyen ácidos clorhídrico,
bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, fosfórico o perclórico, y entre
los ácidos orgánicos se incluyen ácidos acético, trifluoroacético,
propiónico, benzoico, bencenosulfónico, metanosulfónico,
laurilsulfónico, adípico, ascórbico, canfórico, glucónico, fumárico,
esteárico, palmítico, succínico, etilsuccínico, lactobiónico,
oxálico, salicílico y ácidos similares. La reacción de la base con
ácidos apropiados se lleva a cabo en un disolvente inerte y se
aíslan las sales de adición por evaporación de los disolventes, o
alternativamente, por filtración tras una precipitación espontánea o
tras la precipitación con la adición de un
co-disolvente no polar.
Los nuevos derivados halo de
9a-N-(N'-arilcarbamoílo) y
9a-N-(N'-ariltiocarbamoíl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A de fórmula general (I) y las sales de adición farmacéuticamente
aceptables de los mismos con ácidos orgánicos o inorgánicos poseen
una actividad antibacteriana efectiva. Se investigó la acción in
vitro de los nuevos compuestos en una serie de microorganismos
de ensayo estándar y resistentes. De forma general, a través de la
investigación de la efectividad de derivados haloarilo sobre S.
aureus, E. faecalis y S. pneumoniae, se
demostró que los derivados de
9a-N-(N'-tiocarbamoílo) eran más
activos que los derivados
9a-N-(N'-carbamoílo). Los derivados
de N-fluoarilo fueron los más activos de la serie.
La posición de la sustitución no afectó a la actividad, si bien, se
demostró que los derivados de haloarilcarbamoílo sustituidos en la
posición 2 presentaban la actividad in vitro antibacteriana.
En los derivados de
N-(C_{1}-C_{6})haloalquilcarbamoílo se
observaron características similares.
No obstante, en una serie de análogos de
tiocarbamoílo, se demostró que el derivado
N-(3-trifluorometil)ariltiocarbamoílo era el
más activo y, además de presentar actividad contra microorganismos
de ensayo sensibles a eritromicina, se demostró que presentaba
también actividad contra cepas resistentes.
Otro objeto más de la presente invención son
composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad
terapéuticamente eficaz de los compuestos de fórmula general (I) y
uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos. El
término "vehículo farmacéuticamente aceptable" significa un
sólido, semisólido, carga líquida, diluyente, etc. no tóxico
inerte. Entre los materiales que pueden servir como vehículos
farmacéuticamente aceptables se incluyen azúcares, v.g., lactosa,
glucosa o sacarosa, almidón, celulosa y sus derivados, v.g.,
carboximetil celulosa o etil celulosa, así como gelatina, talco,
aceite araquis, aceite de sésamo, aceite de soja, glicoles, v.g.,
propilen glicol; ésteres, v.g., acetato de etilo o laurato de etilo,
agar, agentes de tampón v.g., hidróxido de magnesio o hidróxido de
aluminio, agua libre de pirógenos, solución isotónica, solución de
Ringer, etanol, tampón fosfato, fragancias, agentes colorantes,
edulcorantes, etc.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se pueden administrar por vía oral, parenteral,
intravaginal, rectal o intraperitoneal a seres humanos o animales.
Las formulaciones líquidas para aplicación oral incluyen emulsiones,
microemulsiones, soluciones, suspensiones, siropes y elixires
farmacéuticamente aceptables. Además del componente activo, las
formulaciones liquidas pueden contener también diluyentes inertes,
v.g., agua y otros disolventes, y diversos aditivos. Las formas para
inyección, v.g., suspensiones acuosas estériles, se formulan con
arreglo a procesos conocidos.
Un objeto más de la presente invención se refiere
al uso de los compuestos de fórmula general (I) para la preparación
de una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de
infecciones bacterianas en seres humanos y animales, que en el caso
de necesidad o profilaxis, incluye la aplicación de una cantidad
terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula general (I)
durante un período de tiempo necesario para conseguir una acción
terapéutica. "Una cantidad terapéuticamente eficaz" significa
una cantidad suficiente de una sustancia para el tratamiento de una
infección bacteriana en cualquier aplicación médica al mismo tiempo
que se observa cuidadosamente la interacción entre la utilidad y el
riesgo. La cantidad total de una dosis diaria de los compuestos de
la presente invención en aplicaciones en seres humanos y animales en
una dosis única o múltiple se encuentra dentro del intervalo de
0,001 a 50 mg/kg de peso corporal. Generalmente, el régimen de
tratamiento de acuerdo con la presente invención incluye, según sea
necesario, la administración de 10 a 100 mg/día del compuesto de
fórmula general (I) en una dosis simple o múltiple.
El proceso de preparación de los derivados halo
de
9a-N-(N'-ariltiocarbamoíl-)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A de la presente invención queda ilustrado con los siguientes
ejemplos.
Se obtuvo a partir de
9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (3,0 g; 0,00408 moles), isocianato de
2-fluorofenilo (0,61 g; 0,00448 moles) y tolueno (40
ml) con agitación durante 1 hora a temperatura ambiente y por
evaporación de la mezcla de reacción a presión reducida, el producto
bruto (3,81 g). A través de la cristalización en una mezcla de éter
dietílico-éter de petróleo, se obtuvo el producto del título
cromatográficamente homogéneo (2,74 g) que presentó las siguientes
constantes físico-químicas:
p.f. 129-132ºC
IR (KBr) cm^{-1} 3468, 2973, 2937, 1732, 1668,
1619, 1533, 1455, 1380, 1324, 1253, 1167, 1094, 1054, 1013, 958,
897, 834, 753.
BAR-EM 872 [MH^{+}]
\newpage
A partir de
9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (3,0 g; 0,00408 moles), isotiocianato de
2-fluorofenilo (0,69 g; 0,0048 moles) y tolueno (40
ml) con agitación durante 12 horas a temperatura ambiente y por
evaporación de la mezcla de reacción a presión reducida, se obtuvo
un producto bruto (3,45). A través de la cristalización en una
mezcla de acetona-éter de petróleo se obtuvo un producto
cromatográficamente homogéneo (2,05 g) que presentó las siguientes
constantes físico-químicas:
IR (KBr) cm^{-1} 3431, 2971, 2936, 1729, 1620,
1514, 1457, 1380, 1314, 1280, 1167, 1094, 1052, 1012, 958, 896, 831,
756.
BAR-EM 888 [MH^{+}]
A partir de
9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (3,0 g; 0,00408 moles), isotiocianato de
2-clorofenilo (0,76 g; 0,00448 moles) y tolueno (40
ml) con agitación durante 12 horas a una temperatura de 40ºC y por
evaporación de la mezcla de reacción a presión reducida, se obtuvo
un producto bruto (3,51 g). A través de la cristalización en una
mezcla de acetona-éter de petróleo se obtuvo un producto
cromatográficamente homogéneo (2,24 g) que presentó las siguientes
constantes físico-químicas:
IR (KBr) cm^{-1} 3411, 2972, 2937, 2058, 1726,
1593, 1520, 1494, 1456, 1379, 1310, 1244, 1168, 1093, 1054, 1014,
958, 897, 834, 754, 735.
BAR-EM 904 [MH^{+}]
A partir de
9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (1,5 g; 0,00204 moles), isocianato de
2-cloro-6-metil-fenilo
(0,37 g; 0,00228 moles) y tolueno (15 ml) con agitación durante 1
hora, a temperatura ambiente y por evaporación de la mezcla de
reacción a presión reducida, se obtuvo un producto bruto (1,85 g). A
través de la cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando
el sistema de disolvente cloruro de metileno-metanol
90:5, se obtuvo un producto cromatográficamente homogéneo (1,36 g)
con las siguientes constantes físico-químicas:
IR (KBr) cm^{-1}: 3437, 2973, 2937, 1732, 1645,
1595, 1510, 1456, 1379, 1280, 1167, 1010, 1053, 1014, 959, 897, 864,
835, 771.
A partir de
9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (3,0 g; 0,00408 moles), isocianato de
3-fluorofenilo (0,61 g; 0,00448 moles) y tolueno (40
ml) con agitación durante 1 hora, a temperatura ambiente y por
evaporación de la mezcla de reacción a presión reducida se obtuvo un
producto bruto (3,60 g). A través de la cristalización en una mezcla
de acetona-éter de petróleo se obtuvo un producto
cromatográficamente homogéneo (2,64 g) con las siguientes constantes
físico-químicas:
p.f. 140-143ºC
IR (KBr) cm^{-1} 3454, 2975, 2939, 1712, 1651,
1602, 1537, 1494, 1443, 1380, 1317, 1278, 1247, 1167, 1053, 1013,
959, 896, 865, 835, 772, 681.
BAR-EM 872 [MH^{+}]
A partir de
9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (3,0 g; 0,00408 moles), isocianato de
3-clorofenilisocianato (0,68 g; 0,00448 moles) y
tolueno (40 ml) con agitación, durante 1 hora, a temperatura
ambiente y por evaporación de la mezcla de reacción a presión
reducida, se obtuvo un producto bruto (3,52 g). A través de la
cristalización en éter dietílico, se obtuvo un producto
cromatográficamente homogéneo (1,29 g) con las siguientes constantes
físico-químicas:
IR (KBr) cm^{-1} 3452, 2974, 2939, 2787, 1731,
1669, 1592, 1526, 1484, 1456, 1423, 1380, 1300, 1274, 1246, 1167,
1110, 1013, 958, 897, 834, 775, 681.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,44-6,94 (Ph), 4,93 (H-13), 4,81
(H-1''), 4,42 (H-1'), 4,06
(H-5''), 4,04 (H-3), 3,90
(H-11), 3,83 (H-9a), 3,56
(H-5'), 3,51 (H-5), 3,32
(H-2'), 3,28 (3''-OCH_{3}), 2,96
(H-4''), 2,70 (H-2), 2,59
(H-3'), 2,46 (H-9b), 2,38
(H-8), 2,36
(3'-N(CH_{3})_{2}), 2,30
(H-2''a), 1,94 (H-14a), 1,89
(H-4), 1,72 (H-4'), 1,58
(H-14b), 1,54 (H-2''b), 1,42
(10-CH_{3}), 1,27 (2-CH_{3}),
1,23 (5''-CH_{3}), 1,21
(3''-CH_{3}), 1,19 (10-CH_{3}),
1,17 (12-CH_{3}), 1,15
(5'-CH_{3}), 1,07 (4-CH_{3}),
1,07 (8-CH_{3}), 0,93
(15-CH_{3}).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 157,0
(9a-NCONH), 176,8 (C-1), 140,5,
134,2, 129,5, 122,4, 119,5, 117,5 (Ph), 104,4
(C-1'), 95,9 (C-1''), 87,8
(C-5). 79,2 (C-3), 78,2
(C-13), 77,4 (C-4''), 74,7
(C-11), 74,5, 74,4 (C-6 y
C-12), 72,5 (C-3''), 70,5
(C-2'), 69,1 (C-5'), 65,8
(C-5''), 64,5 (C-3'), 49,1
(3''-OCH_{3}), 46,3 (C-2), 41,2
(C-4), 40,1
\hbox{[3'-N(CH _{3} ) _{2} ],}
34,7 (C-2''), 29,0 (C-4'), 27,2
(C-8), 21,8 (C-14), 21,3
(8-CH_{3}), 20,8 (5'-CH_{3}),
21,1 (3''-CH_{3}), 17,5
(5''-CH_{3}), 17,0 (12-CH_{3}),
15,1 (2-CH_{3}), 13,1
(10-CH_{3}), 11,0 (15-CH_{3}),
9,8 (4-CH_{3}).
BAR-EM 888,4 [MH^{+}]
A partir de
9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (1,5 g; 0,00204 moles), isocianato de
3-bromofenilo (0,44 g; 0,00228 moles) y tolueno (20
ml) con agitación, durante 1 hora, a temperatura ambiente y por
evaporación de la mezcla de reacción a presión reducida, se obtuvo
un producto bruto (1,94 g). A partir de la cristalización en una
mezcla de acetona-éter de petróleo, se obtuvo un producto
cromatográficamente homogéneo con las siguientes constantes
físico-químicas:
IR (KBr) cm^{-1} 3446, 3291, 2974, 2936, 1727,
1638, 1582, 1546, 1475, 1418, 1402, 1381, 1312, 1286, 1226, 1167,
1066, 995, 874, 855, 788, 774, 745, 685, 641.
BAR-EM [MH^{+}]
A partir de
9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (3,0 g; 0,00408 moles), isotiocianato de
3-fluorofenilo (0,6 g; 0,00448 moles) y tolueno (40
ml) con agitación, durante 24 horas, a una temperatura de 50ºC y
por evaporación de la mezcla de reacción a presión reducida, se
obtuvo un producto bruto (3,25 g). A través de la cromatografía de
columna sobre gel de sílice, utilizando el sistema de disolvente
cloruro de metileno-metanol 9:1, se obtuvo un
producto cromatográficamente homogéneo (1,08 g) con las siguientes
constantes físico-químicas:
IR (KBr) cm^{-1} 3435, 2971, 2937, 1728, 1712,
1611, 1515, 1493, 1456, 1379, 1313, 1279, 1168, 1093, 1093, 1052,
1011, 959, 896, 832, 778, 727, 636.
BAR - EM 888 [MH^{+}]
A partir de
9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (3,0 g; 0,00408 moles), isotiocianato de
3-clorofenilo (0,76 g; 0,00448 moles) y tolueno (40
ml) con agitación, durante 24 horas, a una temperatura de 40ºC y
por evaporación de la mezcla de reacción a presión reducida, se
obtuvo un producto bruto (3,51 g). A través de la cristalización en
éter dietílico se obtuvo un producto cromatográficamente homogéneo
(2,25 g) con las siguientes constantes
físico-químicas:
IR (KBr) cm^{-1} 3436, 2974, 2938, 1712, 1683,
1594, 1483, 1460, 1424, 1378, 1308, 1167, 1092, 1053, 1014, 958,
896, 835, 782, 727.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,47-7,12 (Ph), 4,85 (H-1''), 4,81
(H-13), 4,42 (H-1'), 4,11
(H-3), 4,08 (H-5''), 3,50
(H-5'), 3,48 (H-5), 3,29
(3''-OCH_{3}), 3,25 (H-2'), 3,04
(H-9a), 3,02 (H-4''), 2,80
(H-2), 2,64 (H-10), 2,54
(H-3'), 2,35 (H-2''a), 2,30
(3'-N(CH_{3})_{2}), 1,88
(H-4), 1,78 (H-8), 1,69
(H-4'), 1,29, 1,58 (H-14b), 1,56
(H-2''b), 1,32 (6-CH_{3}), 1,29
(5''-CH_{3}), 1,29 (12-CH_{3}),
1,21 (5'-CH_{3}), 1,21
(2-CH_{3}), 1,19 (10-CH_{3}),
1,09 (4-CH_{3}), 1,08
(3''-CH_{3}), 0,95 (8-CH_{3}),
0,91 (15-CH_{3}).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 183,2
(9a-NSONH), 177,8 (C-1) 141,1,
133,6, 131,0, 129,3, 127,4, 125,7, 123,68 (Ph), 103,8
(C-1'), 95,1 (C-1''), 86,1
(C-5), 79,5 (C-3), 77,9
(C-13), 77,6 (C-4''), 72,4
(C-3''), 70,6 (C-2'), 68,9
(C-5'), 65,4 (C-5''), 64,9
(C-3'), 56,7 (C-9), 56,5
(C-10), 49,2 (3''-OCH_{3}), 44,9
(C-2), 41,8 (C-7), 41,3
(C-4), 40,2
[3'-N-(CH_{3})_{2}], 34,7
(C-2''), 29,3 (C-8), 28,9
(C-4'), 27,0 (6-CH_{3}), 21,7
(C-14), 21,3 (8-CH_{3}), 21,2
(5'-CH_{3}), 21,0 (3''-CH_{3}),
18,1 (5''-CH_{3}), 16,9
(12-CH_{3}), 15,7 (2-CH_{3}),
14,9 (10-CH_{3}), 11,0
(15-CH_{3}), 9,5 (4-CH_{3}).
BAR - EM 904 [MH^{+}]
A partir de
9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (1,5 g; 0,00204 moles), isotiocianato de
3-bromofenilo al 97% (0,49 g, 0,00228 moles) y
tolueno (20 ml), con agitación, durante 24 horas, a una temperatura
de 60ºC y por evaporación de la mezcla de reacción a presión
reducida, se obtuvo un producto bruto (1,92 g). A través de la
cristalización en un sistema de acetona-éter de petróleo se obtuvo
un producto cromatográficamente homogéneo (0,99 g) con las
siguientes constantes físico-químicas:
IR (KBr) cm^{-1} 3434, 2970, 2936, 2024, 1730,
1591, 1456, 1379, 1310, 1167, 1093, 1052, 1012, 958, 896, 832, 777,
730, 636.
BAR-EM 948 [MH^{+}]
A partir de
9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (3,0 g; 0,00408 moles), isocianato de
4-clorofenilo (0,68 g; 0,00448 moles) y tolueno (40
ml) con agitación, durante 1 hora a temperatura ambiente y por
evaporación de la mezcla de reacción a presión reducida, se obtuvo
un producto bruto (3,54 g). A través de la cristalización en
acetona caliente se obtuvo un producto cromatográficamente homogéneo
(2,16 g) con las siguientes constantes
físico-químicas:
IR (KBr) cm^{-1} 3444, 2975, 2938, 1713, 1651,
1593, 1520, 1495, 1457, 1379, 1305, 1244, 1166, 1092, 1053, 1013,
959, 896, 829, 755.
BAR - EM 888,4 [MH^{+}]
A partir de
9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (3,0 g; 0,00408 moles), isocianato de
4-bromofenilo (0,89 g; 0,00448 moles) y tolueno (40
ml) con agitación durante 1 hora, a temperatura ambiente y por
evaporación de la mezcla de reacción a presión reducida, se obtuvo
un producto bruto (4,30 g). A través de la cristalización en una
mezcla de acetona-éter de petróleo, se obtuvo un producto
cromatográficamente homogéneo (2,20 g) con las siguientes constantes
físico-químicas:
IR (KBr) cm^{-1} 3531, 3438, 2977, 2938, 1708,
1683, 1651, 1589, 1520, 1492, 1460, 1377, 1305, 1287, 1244, 1165,
1092, 1053, 1012, 959, 864, 825, 755, 731, 639.
BAR - EM 932 [MH^{+}]
A partir de
9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (3,0 g; 0,00408 moles), isotiocianato de
4-clorofenilo (0,76 g; 0,00448 moles) y tolueno (40
ml) con agitación durante 1 hora, a temperatura ambiente y por
evaporación de la mezcla de reacción a presión reducida, se obtuvo
un producto bruto (3,71 g). A través de la cristalización en
acetona caliente, se obtuvo un producto cromatográficamente
homogéneo (3,26 g) con las siguientes constantes físico
químicas:
IR (KBr) cm^{-1} 3534, 3422, 2978, 2939, 2879,
1699, 1683, 1651, 1586, 1530, 1495, 1461, 1409, 1378, 1310, 1279,
1260, 1229, 1167, 1094, 1052, 1012, 952, 894, 865, 833, 727.
BAR-EM 904 [MH^{+}]
A partir de
9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (1,5 g; 0,00204 moles), isotiocianato de
4-bromofenilo (0,47 g; 0,00228 moles) y tolueno (25
ml) con agitación durante 12 horas, a una temperatura de 50ºC y por
evaporación de la mezcla de reacción a presión reducida, se obtuvo
un producto bruto (2,01 g). A través de la cristalización en una
mezcla de acetona-éter de petróleo, se obtuvo un producto
cromatográficamente homogéneo (1,92 g) con las siguientes constantes
físico-químicas:
IR (KBr) cm^{-1} 3533, 3433, 2974, 2937, 2878,
2786, 1703, 1682, 1626, 1588, 1526, 1492, 1460, 1377, 1312, 1282,
1166, 1093, 1053, 1011, 958, 895, 864, 831, 730.
BAR-EM 948 [HM^{+}]
A partir de
9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (1,5 g; 0,00204 moles), isocianato de
3-fluorometil-4-clorofenilo
(0,50 g; 0,002228 moles) y tolueno (15 ml) con agitación, durante 1
hora, a temperatura ambiente y por evaporación de la mezcla de
reacción a presión reducida, se obtuvo un producto (1,99 g). A
través de la cristalización en una mezcla de acetato de
etilo-(n-hexano) se obtuvo un producto
cromatográficamente homogéneo (1,28 g) con las siguientes constantes
físico-químicas.
IR (KBr) cm^{-1} 3444, 2976, 2940, 1732, 1713,
1663, 1531, 1486, 1456, 1417, 1380, 1325, 1263, 1168, 1135, 1112,
1093, 1053, 1031, 1012, 958, 896, 830.
BAR-EM 956,5 [MH^{+}]
A partir de
9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (1,5 g; 0,00204 moles), isocianato de
2,4-diclorofenilo (0,41 g; 0,00228 moels) y tolueno
(15 ml), con agitación, durante 3 horas, a temperatura ambiente y
por evaporación de la mezcla de reacción a presión reducida, se
obtuvo un producto bruto (1,89 g). A través de la cristalización en
acetato de etilo-(n-hexano), se obtuvo un producto
cromatográficamente homogéneo (1,14 g) con las siguientes
constantes físico químicas:
IR (KBr) cm^{-1} 3438, 2976, 2939, 1732, 1670,
1651, 1582, 1514, 1487, 1464, 1409, 1381, 1300, 1167, 1053, 1015,
959, 895, 863, 820, 760.
BAR-EM 922,4 [MH^{+}]
A partir de
9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (1,5 g; 0,00204 moles), isotiocianato de
2,4-diclorofenilo (0,45 g; 0,00228 moles) y tolueno
(15 ml) con agitación, durante 7 horas, a temperatura ambiente y
por evaporación de la mezcla de reacción a presión reducida, se
obtuvo un producto bruto (1,96 g). A través de la cristalización en
una mezcla de acetato de etilo-(n-hexano) se obtuvo
un producto cromatográficamente homogéneo (1,22 g) con las
siguientes constantes físico-químicas:
IR (KBr) cm^{-1} 3425, 2975, 2936, 1737, 1590,
1505, 1460, 1379, 1311, 1166, 1092, 1051, 1013, 956, 903, 864, 834,
759, 730.
BAR-EM 938,4 [MH^{+}]
A partir de
9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (1,5 g; 0,00204 moles), isocianato de
2-trifluorometilfenilo (0,43 g; 0,0023 moles) y
tolueno (15 ml) con agitación durante 7 horas, a temperatura
ambiente, y por evaporación de la mezcla de reacción a presión
reducida, se obtuvo un producto bruto (1,96 g). A través de la
cristalización en una mezcla de acetato de
etilo-(n-hexano), se obtuvo un producto
cromatográficamente homogéneo (1,22 g) con las siguientes constantes
físico químicas:
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,06
(9a-NCONH), 7,57-7,10 (Ph), 5,04
(H-13), 4,82 (H-1''), 4,41
(H-1'), 4,07 (H-5''), 4,05
(H-3), 3,87 (H-11), 3,63
(H-5'), 3,49 (H-5), 3,32
(H-2'), 3,27 (3''-OCH_{3}), 2,97
(H-4''), 2,68 (H-2), 2,61
(H-3'), 2,38 (H-8), 2,33
(3'-N(CH_{3})_{2}), 2,31
(H-2''a), 1,94 (H-14a), 1,92
(H-4), 1,70 (H-4'), 1,54
(H-2''b), 1,50 (H-14b), 1,39
(10-CH_{3}), 1,31 (2-CH_{3}),
1,26 (5''-CH_{3}), 1,25*
(3''-CH_{3}), 1,22*
(12-CH_{3}), 1,18 (5'-CH_{3}),
1,06 (4-CH_{3}), 1,06
(8-CH_{3}), 0,92
(15-CH_{3}).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 156,8
(9a-NCONH), 176,1 (C-1), 136,7,
132,6, 125,8 124,4, 123,1 (Ph), 129,7, 126,1, 122,5, 118,9
(CF_{3}), 104,8 (C-1'), 97,2
(C-1''), 83,2 (C-5), 79,3
(C-3), 77,4 (C-13), 77,9
(C-4''), 74,1 (C-11), 72,5
(C-3''), 70,5 (C-2''), 69,1
(C-5'), 66,0 (C-5''), 64,5
(C-3'), 49,2 (3''-OCH_{3}), 46,8
(C-2), 41,1 (C-4), 40,2
[3'-N(CH_{3})_{2}], 34,8 (C-2''), 29,4 (C-4'), 27,4 (C-8), 21,9 (C-14), 20,6 (8-CH_{3}), 21,2 (5'-CH_{3}), 20,7 (3''-CH_{3}), 17,6 (5''-CH_{3}), 17,0 (12-CH_{3}), 15,5 (2-CH_{3}), 12,7 (10-CH_{3}), 11,1 (15-CH_{3}), 10,2 (4-CH_{3}).
[3'-N(CH_{3})_{2}], 34,8 (C-2''), 29,4 (C-4'), 27,4 (C-8), 21,9 (C-14), 20,6 (8-CH_{3}), 21,2 (5'-CH_{3}), 20,7 (3''-CH_{3}), 17,6 (5''-CH_{3}), 17,0 (12-CH_{3}), 15,5 (2-CH_{3}), 12,7 (10-CH_{3}), 11,1 (15-CH_{3}), 10,2 (4-CH_{3}).
BAR-EM 922,3 [MH^{+}]
A partir de
9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (7,27 g; 0,000989 moles), isocianato de
3-trifluorometilfenilo (2,43 g; 0,01298 moles) y
tolueno (40 ml), con agitación, durante 1 hora a temperatura
ambiente y por evaporación de la mezcla de reacción a presión
reducida, se obtuvo un producto bruto (10,51 g). Por cromatografía
de columna sobre gel de sílice utilizando el sistema de cloruro de
metileno-metanol-amoníaco conc.
9:9:1,5, se obtuvo un producto (4,1 g), que, tras la cristalización
en una mezcla de éter dietílico-éter de petróleo tenía las
siguientes constantes físico-químicas:
P.f. 122-125ºC
IR (KBr) cm^{-1} 3444, 2974, 2939, 1733, 1651,
1544, 1494, 1447, 1380, 1259, 1166, 1125, 1093, 1070, 1053, 1014,
957, 897, 834, 795, 699.
BAR-EM 922,4 [MH^{+}]
A partir de
9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (3,0 g; 0,00408 moles), isocianato de
4-trifluorometilfenilo (0,84 g; 0,00448 moles) y
tolueno (40 ml), con agitación, durante 1 hora, a temperatura
ambiente y por evaporación de la mezcla de reacción a presión
reducida, se obtuvo un precipitado (3,75 g). A través de la
cristalización en una mezcla de acetato de etilo
(n-hexano), a partir del producto bruto (1,2 g), se
obtuvo el producto del título (0,99 g) con las siguientes constantes
físico-químicas:
IR (KBr) cm^{-1} 3445, 2974, 2939, 1731, 1668,
1602, 1526, 1457, 1413, 1380, 1325, 1249, 1166, 1115, 1068, 1054,
1015, 959, 897, 838.
^{1}H RMN (300 MHZ, CDCl_{3}) \delta 8,25
(9a-NCONM), 7,65-7,20 (Ph), 4,91
(H-13), 4,82 (H-1''), 4,41
(H-1'), 4,03 (H-5''), 4,06
(H-3), 3,91 (H-11), 3,51
(H-5'), 3,54 (H-5), 3,30
(H-2'), , 3,28 (3''-OCH_{3}), 2,97
(H-4''), 2,71 (H-2), 2,55
(H-3'), 2,39 (H-8), 2,31
(3'-N(CH_{3})_{2}), 2,31
(H-2''a), 1,94 (H-14a), 1,88
(H-4), 1,68 (H-4'), 1,55
(H-2''b), 1,56 (H-14b), 1,45
(10-CH_{3}), 1,26 (2-CH_{3}),
1,21 (5''-CH_{3}), 1,21
(3''-CH_{3}), 1,19 (12-CH_{3}),
1,11 (5'-CH_{3}), 1,07
(4-CH_{3}), 1,08 (8-CH_{3}),
0,93 (15-CH_{3}).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 156,9
(9a-NCONH), 171,0 (C-1), 142,6,
125,8, 118,9 (Ph), 124,2, 123,8 (CF_{3}), 104,3
(C-1'), 96,9 (C-1''), 87,4
(C-5), 79,3 (C-3), 78,3
(C-13), 77,3 (C-4''), 74,8
(C-11), 74,6 (C-6), 74,5
(C-12), 72,5 (C-3''), 70,5
(C-2''), 69,1 (C-5'), 65,8
(C-5''), 64,6 (C-3'), 62,1
(C-10), 49,1 (3''-OCH_{3}), 46,3
(C-2), 41,1 (C-4), 40,1
[3'-N-(CH_{3})_{2}], 34,7
(C-2''), 27,2 (C-4'), 28,8
(C-8) 24,0 (6-CH_{3}), 21,8
(C-14), 21,3 (8-CH_{3}), 20,7
(5'-CH_{3}), 21,1 (3''-CH_{3}),
17,6 (5''-CH_{3}), 17,0
(12-CH_{3}), 15,2 (2-CH_{3}),
13,2 (10-CH_{3}), 11,0
(15-CH_{3}), 9,8 (4-CH_{3}).
BAR-EM 922,4 [MH^{+}]
A partir de
9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (7,27 g; 0,00989 moles), isotiocianato de
3-trifluorometilfenilo (2,64 g; 0,01299 moles) y
tolueno (40 ml) con agitación, durante 1 hora a temperatura
ambiente y por evaporación de la mezcla de reacción a presión
reducida, se obtuvo un producto bruto (9,27 g). A través de la
cristalización en una mezcla de acetona-éter de petróleo, se obtuvo
el producto bruto (1,0 g) del producto del título (0,6 g) con las
siguientes constantes físico químicas:
P.f. 110-112ºC
IR (KBr) cm^{-1} 3454, 2975, 2938, 1734, 1599,
1531, 1494, 1453, 1378, 1331, 1252, 1166, 1124, 1093, 1051, 1012,
957, 904, 698.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,85
-7,27 (Ph), 4,86 (H-1''), 4,81
(H-13), 4,43 (H-1'), 4,11
(H-3) (4,07 (H-5''), 3,51
(H-5'), 3,46 (H-5), 3,29
(3''-OCH_{3}), 3,25 (H-2'), 3,05
(H-9a), 3,04 (H-4''), 2,80
(H-2), 2,58 (H-10), 2,45
(H-3'), 2,35 (H-2''a), 2,30
(3'N(CH_{3})_{2}), 1,84 (H-9b),
1,93 (H-4), 1,85 (H-14a), 1,75
(H-8), 1,67 (H-4'), 1,29, 1,55
(H-14b), 1,51 (H-2''b), 1,31
(6-CH_{3}), 1,29 (5''-CH_{3}),
1,23 (12-CH_{3}), 1,20
(5'-CH_{3}), 1,20 (2-CH_{3}),
1,14 (10-CH_{3}), 1,09
(4-CH_{3}), 1,08 (3''-CH_{3}),
0,94 (8-CH_{3}), 0,92
(15-CH_{3}).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 183,3
(9a-NSONH), 177,9 (C-1), 140,0,
128,8, 125,7, 123,6, 121,2 (Ph), 131,2, 130,7, 130,3, 129,9
(CF_{3}), 103,8 (C-1'), 94,9
(C-1''), 86,1 (C-5), 79,4,
(C-3), 77,6 (C-4''), 70,5
(C-2'), 69,0 (C-5'), 65,5
(C-5''), 64,8 (C-3'), 56,8
(C-9), 56,6 (C-10), 49,2
(3''-OCH_{3}), 46,0 (C-2), 40,5
[3'-N(CH_{3})_{2}], 34,6
(C-2''), 29,4 (C-8), 28,8
(C-4'), 21,7 (C-14), 21,3
(8-CH_{3}), 21,1 (5'-CH_{3}),
21,6 (3''-CH_{3}), 18,0
(5''-CH_{3}), 15,7 (12-CH_{3}),
14,8 (2-CH_{3}), 13,5
(10-CH_{3}), 11,0 (15-CH_{3}),
9,5, (4-CH_{3}).
BAR- EM 938,6 [MH^{+}]
A partir de
9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (1,5 g; 0,00204 moles), isocianato de
2-trifluorometoxifenilo (0,44 g; 0,00228 moles) y
tolueno (15 ml) con agitación, durante 3 horas, a temperatura
ambiente y por evaporación de la mezcla de reacción a presión
reducida, se obtuvo un producto bruto (1,94 g). A través de la
cristalización en una mezcla de acetato de
etilo-(n-hexano), se obtuvo un producto
cromatográficamente homogéneo (1,39 g) que tenía las siguientes
constantes físico-químicas:
P.f. 126-128ºC
IR (KBr) cm^{-1} 3466, 2974, 2938, 1732, 1669,
1610, 1531, 1455, 1380, 1315, 1250, 1217, 1169, 1109, 1094, 1054,
1013, 958, 897, 836, 758, 630.
BAR - EM 938,5 [MH^{+}]
A partir de una mezcla de
9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (1,5 g; 0,00204 moles), isotiocianato de
4-trifluorometoxifenilo (0,44 g; 0,00228 moles) y
tolueno (15 ml), con agitación, durante 2 horas, a temperatura
ambiente y por evaporación de la mezcla de reacción a presión
reducida, se obtuvo un producto bruto (1,89 g). A través de la
cristalización en una mezcla de acetato de
etilo-(n-hexano), se obtuvo un producto
cromatográficamente homogéneo (1,15 g) con las siguientes constantes
físico-químicas:
P.f. 139-141ºC
IR (KBr) cm^{-1} 3456, 2975, 2940, 1731, 1669,
1511, 1457, 1414, 1380, 1265, 1199, 1166, 1111, 1054, 1015, 958,
897, 836.
BAR - EM 938,6 [MH^{+}]
Claims (35)
1. Halo derivados de
9a-N-(N'-arilcarbamoílo) y
9-a-N-(N'-ariltiocarbamoíl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A de fórmula general (I)
en la que R tiene el significado de un grupo
arilo sustituido de fórmula
(II)
en la que los sustituyentes a, b, c, d y e son
iguales o diferentes y al menos uno de ellos tiene el significado
de halo, un haloalquilo de (C_{1}-C_{6}) o un
grupo haloalcoxi de (C_{1}-C_{6}), mientras que
los demás tienen el significado de hidrógeno, halo, un alquilo de
(C_{1}-C_{6}) o un grupo alcoxi de
(C_{1}-C_{6}), y X tiene el significado de
oxígeno o azufre, y sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables de los mismos con ácidos orgánicos o
inorgánicos.
2. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados porque a tiene el significado de halo, b, c, d
y e son iguales y tienen el significado de hidrógeno y X es oxígeno
o azufre.
3. Un compuesto según la reivindicación 2,
caracterizado porque a tiene el signiciado de flúor y X es
oxígeno.
4. Un compuesto según la reivindicación 2,
caracterizado porque a tiene el significado de flúor y X es
azufre.
5. Un compuesto según la reivindicación 2,
caracterizado porque a tiene el significado de cloro y X es
azufre.
6. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizados porque a tiene el significado de halo, b, c y
de son iguales y tienen el significado de hidrógeno, e tiene el
significado de un grupo alquilo de (C_{1}-C_{4})
y X es oxígeno o azufre.
7. Un compuesto según la reivindicación 6,
caracterizado porque a tiene el significado de cloro, b, c y
d son iguales y tienen el significado de hidrógeno, e es metilo y X
es oxígeno.
8. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados porque a, c, d y e son iguales y tienen el
significado de hidrógeno, b es halo y X es oxígeno o azufre.
9. Un compuesto según la reivindicación 8,
caracterizado porque b tiene el significado de flúor y X es
oxígeno.
10. Un compuesto según la reivindicación 8,
caracterizado porque b tiene el significado de cloro y X es
oxígeno.
11. Un compuesto según la reivindicación 8,
caracterizado porque b tiene el significado de bromo y X es
oxígeno.
12. Un compuesto según la reivindicación 8,
caracterizado porque b tiene el significado de flúor y X es
azufre.
13. Un compuesto según la reivindicación 8,
caracterizado porque b tiene el significado de cloro y X es
azufre.
14. Un compuesto según la reivindicación 8,
caracterizado porque b tiene el significado de bromo y X es
azufre.
15. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados porque a, b, d y e son iguales y tienen el
significado de hidrógeno, c es halo y X es oxígeno o azufre.
16. Un compuesto según la reivindicación 15,
caracterizado porque c tiene el significado de cloro y X es
oxígeno.
17. Un compuesto según la reivindicación 15,
caracterizado porque c tiene el significado de bromo y X es
oxígeno.
18. Un compuesto según la reivindicación 15,
caracterizado porque c tiene el significado de cloro y X es
azufre.
19. Un compuesto según la reivindicación 15,
caracterizado porque c tiene el significado de bromo y X es
azufre.
20. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados porque a, d y e son iguales y tiene el
significado de hidrógeno, b tiene el significado de un grupo
haloalquilo de (C_{1}-C_{6}), c es halo y X es
oxígeno o azufre.
21. Un compuesto según la reivindicación 20,
caracterizado porque a, d y e son iguales y tienen el
significado de hidrógeno, b es un grupo CF_{3}, c es cloro y X es
oxígeno.
22. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados porque b, d y e son iguales y tienen el
significado de hidrógeno, a y c son iguales y tienen el significado
de halo y X es oxígeno o azufre.
23. Un compuesto según la reivindicación 22,
caracterizado porque a y c son iguales y tienen el
significado de cloro y X es oxígeno.
24. Un compuesto según la reivindicación 22,
caracterizado porque a y c son iguales y tienen el
significado de cloro y X es azufre.
25. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados porque a, b, c, d y e son iguales o
diferentes y tienen el significado de hidrógeno o de un grupo
haloalquilo de (C_{1}-C_{4}) y X es oxígeno o
azufre.
26. Un compuesto según la reivindicación 25,
caracterizado porque a es un grupo -CF_{3}, b, c, d y e
son iguales y tienen el significado de hidrógeno y X es
oxígeno.
27. Un compuesto según la reivindicación 25,
caracterizado porque a, c, d y e son iguales y tienen el
significado de hidrógeno, b es un grupo -CF_{3} y X es
oxígeno.
28. Un compuesto según la reivindicación 25,
caracterizado porque a, b, d y e son iguales y tienen el
significado de hidrógeno, c es un grupo -CF_{3} y X es
oxígeno.
29. Un compuesto según la reivindicación 25,
caracterizado porque a, c, d y e son iguales y tienen el
significado de hidrógeno, b es un grupo -CF_{3} y X es
azufre.
30. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados porque a, b, c, d y e son iguales o
diferentes y tienen el significado de hidrógeno o un grupo
haloalcoxi de (C_{1}-C_{4}) y X es oxígeno o
azufre.
31. Un compuesto según la reivindicación 30,
caracterizado porque b, c, d y e son iguales y tienen el
significado de hidrógeno, a es un grupo -OCF_{3} y X es
oxígeno.
32. Un compuesto según la reivindicación 30,
caracterizado porque a, b, d, y e son iguales y tienen el
significado de hidrógeno, c es un grupo -OCF_{3} y X es
oxígeno.
33. Proceso para la preparación de derivados halo
de 9a-N-(N'-arilcarbamoíl)- y
9a-N-(N'-ariltiocarbamoíl)-9-deoxo-9a-aza-9a-
homoeritromicina A de fórmula general (I):
en la que R tiene el significado de un grupo
arilo sustituido de fórmula
(II)
en la que los sustituyentes a, b, c, d y e son
iguales o diferentes y al menos uno de ellos tiene el significado
de halo, un haloalquilo de (C_{1}-C_{6}) o un
grupo haloalcoxi de (C_{1}-C_{6}), mientras que
los demás tienen el significado de hidrógeno, halo, un alquilo de
(C_{1}-C_{6}) o un grupo alcoxi de
(C_{1}-C_{6}), y X tiene el significado de
oxígeno o azufre, y sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables de los mismos con ácidos orgánicos o
inorgánicos,
caracterizado porque se somete
9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A a reacción con isocianatos o isotiocianatos de fórmula general
(III)
(III)R - N = C =
X
donde R y X tienen los significados antes
definidos, en un disolvente aprótico, preferiblemente tolueno, a
temperatura ambiente o a una temperatura
elevada.
34. Una composición farmacéutica,
caracterizada por incluir un vehículo farmacéuticamente
aceptable y una cantidad efectiva antibacterianamente de los
compuestos según la reivindicación 1.
35. Uso de compuestos según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 32 para la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento o prevención de infecciones
bacterianas.
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