ES2279242T3 - Nuevos 3,6-hemicetales de la clase de las 9a-azalidas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula general (I) (Ver fórmula) caracterizado porque R1 representa individualmente hidroxilo, R3 representa individualmente hidrógeno o junto con R6 representa un grupo éter, R4 representa individualmente hidrógeno, un grupo acilo (C1-C4), R5 representa individualmente un grupo metilo, R6 representa individualmente un grupo hidroxilo o junto con R3 representa un grupo éter, R7 representa individualmente hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C12) o junto con R8 y los átomos de carbono C11/C-12 representa un carbonato cíclico, R8 representa individualmente un grupo alquilo (C1-C12) o junto con R7 y los átomos de carbono C-11/C-12 representa un carbonato cíclico, y sus sales farmacéuticamente aceptables de adición con ácidos inorgánicos u orgánicos.
Description
Nuevos 3,6-hemicetales de la
clase de las 9a-azalidas.
La invención se refiere a nuevos compuestos de
la clase de los antibióticos macrólidos. Particularmente, la
invención se refiere a nuevos 3,6-hemicetales de la
clase de las 9a-azalidas, a sus sales de adición con
ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, a un
procedimiento para su preparación y al uso de los mismos como
antibióticos o como intermedios para la síntesis de otros
antibióticos macrólidos.
El antibiótico macrólido eritromicina A ha sido
considerado durante más de 40 años como un agente seguro y eficaz
para el tratamiento de infecciones respiratorias y genitales
causadas por bacterias Gram-positivas y algunas
Gram-negativas, algunas especies de Legionella,
Mycoplasma, Chlamidia y Helicobacter. Cambios evidentes
en la biodisponibilidad después de la administración oral,
intolerancia gástrica en muchos pacientes y pérdida de actividad en
un medio ácido en el que se forma el metabolito inactivo
anhidroeritromicina son desventajas básicas en el uso clínico de la
eritromicina. Sin embargo, la espirociclación del anillo de la
aglicona se inhibe satisfactoriamente mediante una transformación
química de la cetona en C-9 o de los grupos
hidroxilo en las posiciones C-6 y/o
C-12. De este modo, por ejemplo, por oximación de la
cetona C-9 y subsiguiente reordenamiento de Beckmann
y reducción, se obtiene la
9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A, el primer antibiótico macrólido de 15 miembros con el grupo
9a-amino incorporado en el anillo de la aglicona,
(Kobrehel G. et al., US 4.328.334; 5/1982). Mediante
metilación reductora de las 9-aminas según el
procedimiento de Eschweiler-Clark, se sintetiza la
9-desoxo-9a-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina
(AZITROMICINA), un prototipo de una nueva clase de antibióticos
macrólidos, concretamente las azalidas, (Kobrehel G. et al.,
BE 892357; 7/1982). Además de un amplio espectro antimicrobiano que
incluye también bacterias Gram-negativas, la
azitromicina se caracteriza asimismo por una larga semivida
biológica, un mecanismo específico de transporte al lugar de uso y
un corto periodo de terapia. La azitromicina penetra fácilmente y se
acumula dentro de los fagocitos humanos dando como resultado una
mejor acción sobre los microorganismos patógenos intracelulares de
las clases de Legionella, Chlamidia y
Helicobacter.
Además, es sabido que la espirociclación en
C-6/C-12 de la eritromicina A se
inhibe satisfactoriamente mediante la O-metilación del grupo
hidroxilo en C-6 del anillo de la aglicona (Watanabe
Y. et al., US 4.331.803; 5/1982). Por la reacción de la
eritromicina con cloruro de benciloxicarbonilo y posterior
metilación del derivado obtenido 2'-O,3'-N
bis(benciloxicarbonilo), por eliminación de los grupos
protectores y por 3'-N-metilación, se forman, además de la
6-O-metileritromicina (CLARITROMICINA), cantidades
significativas de 11-O-metileritromicina y de análogos
multi-sustituidos (Morimoto S., et al., J.
Antibiotics, 1984, 37, 187). Con respecto a la eritromicina A, la
claritromicina es considerablemente más estable en un medio ácido y
presenta mejor acción in vitro con respecto a las cepas de
bacterias Gram-positivas (Kirst H. A. et al.,
Antimicrobial Agents and Chemoter., 1989, 1419). De una manera
similar se sintetizó también una serie de
O-metil-derivados de la azitromicina
(Kobrehel G. et al., US 5.250.518, 10/1993). Aunque los
principales productos de la O-metilación de la azitromicina,
concretamente la 11-O-metil-azitromicina
(Ejemplo 8) y la 6-O-metil-azitromicina
(Ejemplo 6) presentan una actividad específica frente a cepas de
bacterias estándar y aislados clínicos y propiedades
farmacocinéticas similares a las de la azitromicina, la obtención de
productos en cantidades más grandes representa un problema técnico
adicional debido a la no-selectividad de la
O-metilación. La determinación de la estructura de los
O-metil-derivados de la azitromicina se basó
en el análisis de los espectros ^{1}H-^{1}H y
^{1}H-^{13}C 2D NMR (300 MHz). Posteriormente,
se ha determinado adicionalmente por espectroscopia NMR de largo
intervalo que la sustitución sobre el grupo hidroxilo de
C-6 había sido atribuida erróneamente a la
azitromicina y que realmente la
12-O-metil-azitromicina estaba en cuestión.
Se ha encontrado además que el uso de grupos protectores adecuados
sobre los grupos hidroxilo en las posiciones 4'' y 11 (especialmente
grupos protectores sililo tales como el grupo trimetilsililo) da
como resultado una O-metilación selectiva y hace posible una
simple preparación de la
12-O-metil-azitromicina (HR 97005 1A; 10/97).
Más tarde, Waddell S.T. et al., (Biorg. Med. Chem. Letters 8
(1998), 549-555), independientemente de esta
solicitud de patente, establecieron la O-metilación del grupo
hidroxilo en la posición C-12.
También es conocido que la investigación
reciente sobre los macrólidos de 14 miembros ha llevado al
descubrimiento de un nuevo tipo de antibióticos macrólidos,
concretamente los cetólidos. En lugar del azúcar neutro
L-cladinosa conocido por su inestabilidad incluso en
un medio débilmente ácido, estos compuestos tienen un grupo ceto en
la posición C-3 (Agouridas C. et al., EP
596802 A1, 5/1994; Le Martret O., FR 2697524 A1, 5/1994). Los
cetólidos presentan una acción significativamente mejor frente a los
organismos resistentes inducidos por MLS (macrólido, lincosamida y
estreptogramina B) (Jamjian C., Antimicrob. Agents Chemother., 1997,
41, 485). Este importante descubrimiento ha llevado a un gran
número de 3-ceto-derivados de la
claritromicina, la mayoría sustituidos en las posiciones
C-11/C-12, dando numerosos
carbonatos, carbamatos y, recientemente, carbazatos, cíclicos. La
primera etapa de la síntesis de los cetólidos incluye la hidrólisis
de la claritromicina bajo la formación del correspondiente
3-descladinosil-derivado,
(3-des(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-\alpha-L-ribohexopiranosil-oxi)-derivado),
que se somete, después de la separación de la protección del grupo
2'-hidroxilo (preferiblemente por acilación con
cloruros o anhídridos de ácidos carboxílicos), a una reacción de
oxidación y desprotección de la posición 2'. Según nuestros
conocimientos, los cetólidos sustituidos en
C-11/C-12 de la clase de los
antibióticos 9a-azalida no han sido descritos hasta
la fecha. La primera etapa, concretamente la síntesis de
3-descladinosil-derivados de la
9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
y azitromicina, se describe en el documento US 4.886.792, 12/1989.
Con intención de oxidar el grupo hidroxilo en C-3 de
la 3-descladinosil-azitromicina y
sus 11-O-metil- y 12-O-metil-derivados
por adición transanular del grupo 6-hidroxilo a la
cetona C-3 nuevamente formada, se ha obtenido una
serie no descrita hasta ahora de 3,6-hemicetales
bicíclicos y tricíclicos de la clase de las
9a-azalidas.
La síntesis de los
3,6-hemicetales de azitromicina y sus
O-metil-derivados comprende la preparación de
los correspondientes
3-descladinosil-derivados, la
protección del grupo 2'-hidroxilo del azúcar básico,
D-desosamina, por acilación selectiva, la oxidación
del grupo hidroxilo en la posición C-3, la
desprotección de la posición 2' y la ciclación de los grupos
hidroxilo en C-11 y C-12. Son
también objetos de la presente invención las sales farmacéuticamente
aceptables de adición de los 3,6-hemicetales de la
azitromicina y sus O-metil-derivados con
ácidos orgánicos e inorgánicos, los métodos e intermedios para su
preparación, así como los métodos de preparación y aplicación de las
preparaciones farmacéuticas.
La invención se refiere a
- i)
- nuevos 3,6-hemicetales de la clase de las 9a-azalidas,
- ii)
- un procedimiento para la preparación de nuevos 3,6-hemicetales de la clase de las 9a-azalidas.
- iii)
- el uso de nuevos 3,6-hemicetales de la clase de las 9a-azalidas como antibióticos o como intermedios para la síntesis de otros antibióticos macrólidos.
Los presentes 3,6-hemicetales de
la clase de las 9a-azalidas de la fórmula general
(I)
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\vskip1.000000\baselineskip
se caracterizan
porque
- R^{1}
- representa individualmente hidroxilo,
- R^{3}
- representa individualmente hidrógeno o junto con R^{6} representa un grupo éter,
- R^{4}
- representa individualmente hidrógeno, o un grupo acilo (C_{1}-C_{4}),
- R^{5}
- representa individualmente un grupo metilo,
- R^{6}
- representa individualmente un grupo hidroxilo o junto con R^{3} tiene el significado de un grupo éter,
- R^{7}
- representa individualmente hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{12}), o junto con R^{8} y los átomos de carbono C-11/C-12 representa un carbonato cíclico,
- R^{8}
- representa individualmente un grupo alquilo (C_{1}-C_{12}), o junto con R^{7} y los átomos de carbono C-11/C-12 representa un carbonato cíclico,
y sus sales, farmacéuticamente aceptables, de
adición con ácidos inorgánicos u orgánicos,
se obtienen mediante las siguientes etapas.
\newpage
Etapa
1A
La azitromicina de la fórmula general (I) en la
que R^{1} representa el grupo L-cladinosilo de la
fórmula (II),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{7} y R^{8} son
mutuamente el mismo y representan hidrógeno, R^{5} es metilo y
R^{6} es un grupo hidroxilo, se somete a una reacción con cloruros
de ácidos carboxílicos orgánicos de la fórmula (III)
(III)ClCOO(CH_{2})_{n}-Ar
en la que n es 1-7
y Ar representa individualmente grupos arilo sustituidos o
no-sustituidos con hasta 18 átomos de carbono,
preferiblemente con cloruro de benciloxicarbonilo, en la presencia
de bases, preferiblemente hidrogenocarbonato de sodio, en un
disolvente inerte a la reacción, preferiblemente en benceno o
tolueno, dando
2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil)-3'-N-desmetil-azitromicina
(Kobrehel G. et al., US 5.250.518; 5/1993) de la fórmula
general (I), en la que R^{1} representa el grupo
L-cladinosilo de la fórmula (II), R^{2}, R^{3},
R^{7} y R^{8} son mutuamente el mismo y representan hidrógeno,
R^{4} y R^{5} son mutuamente el mismo y representan el grupo
benciloxicarbonilo y R^{6} es el grupo hidroxilo, que
posteriormente se somete a sililación de los grupos hidroxilo
en
- A/
- las posiciones 4'' y 11 con un exceso 2-5 equimolar de un agente sililante, en un disolvente orgánico inerte, a la temperatura de 0-5ºC durante 5-8 horas, dando una nueva 4''-11-O-bis(trimetilsilil)-2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil-)-3'-N-desmetil-azitromicina de la fórmula general (I), en la que R^{1} representa el grupo L-cladinosilo de la fórmula (II), R^{2} y R^{7} son mutuamente el mismo y representan el grupo trimetilsililo, R^{3} y R^{8} son mutuamente el mismo y representan hidrógeno, R^{4} y R^{5} son mutuamente el mismo y representan el grupo benciloxicarbonilo y R^{6} es el grupo hidroxilo, o en
- B/
- la posición 4'' con exceso 1,1-2 equimolar de un agente sililante, en un disolvente orgánico inerte, a la temperatura de 0-5ºC durante 1 hora, dando una nueva 4''-O-trimetilsilil-2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil)-3'-N-desmetil-azitromicina de la fórmula general (I), en la que R^{1} representa el grupo L-cladinosilo de la fórmula (II), R^{2} representa el grupo trimetilsililo, R^{3}, R^{7} y R^{8} son mutuamente el mismo y representan hidrógeno, R^{4} y R^{5} son mutuamente el mismo y representan el grupo benciloxicarbonilo y R^{6} representa el grupo hidroxilo.
Como agentes sililantes se usan
1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano, cloruro de
trimetilsililo, bis(trimetilsilil)acetamida y agentes
similares para introducir el grupo trimetilsililo, preferiblemente
una mezcla de cloruro de trimetilsililo y
trimetilsilil-imidazol. Como disolventes adecuados
se usan piridina, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida,
cloruro de metileno y similares, preferiblemente piridina.
Etapa
2A
Por reacción de la
4'',11-O-bis(trimetilsilil)-2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil)-3'-N-desmetil-azitromicina
de la etapa 1A/ o la
4''-O-trimetilsilil-2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil)-3'-N-desmetil-azitromicina
de la etapa 1B/, respectivamente, con 1,3-10 moles
del correspondiente agente alquilante, preferiblemente agente
metilante, en la presencia de 1,1-8,5 moles de una
base adecuada, a una temperatura de -15ºC a temperatura ambiente,
preferiblemente a 0-5ºC, en un disolvente adecuado
inerte a la reacción, se llega a
- A/
- una alquilación selectiva, preferiblemente metilación del grupo hidroxilo en C-12 dando una 4''-11-O-bis(trimetilsilil)-2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil)-3'-N-desmetil-12-O-metil-azitromicina de la fórmula general (I), en la que R^{1} representa el grupo L-cladinosilo de la fórmula (II), R^{2} y R^{7} son mutuamente el mismo y representan el grupo trimetilsililo, R^{3} representa hidrógeno, R^{4} y R^{5} son mutuamente el mismo y representan el grupo benciloxicarbonilo, R^{6} es el grupo hidroxilo y R^{8} es metilo, o
- B/
- una alquilación, preferiblemente metilación del grupo hidroxilo en C-11 o C-12 dando una mezcla de la 4''-O-trimetilsilil-2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil)-3'-N-desmetil-11-O-metil-azitromicina de la fórmula general (I), en la que R^{1} representa el grupo L-cladinosilo de la fórmula (II), R^{2} representa el grupo trimetilsililo, R^{3} y R^{8} son mutuamente el mismo y representan hidrógeno, R^{4} y R^{5} son mutuamente el mismo y representan el grupo benciloxicarbonilo, R^{6} representa el grupo hidroxilo y R^{7} es metilo, o 4''-O-trimetilsilil-2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil)-3'-N-desmetil-12-O-metil-azitromicina de la fórmula general (I), en la que R^{1} representa el grupo L-cladinosilo de la fórmula (II), R^{2} representa el grupo trimetilsililo, R^{3} y R^{7} son mutuamente el mismo y representan hidrógeno, R^{4} y R^{5} son mutuamente el mismo y representan el grupo benciloxicarbonilo, R^{6} representa el grupo hidroxilo y R^{8} es metilo.
Como agentes alquilantes adecuados se usan
haluros de alquilo (C_{1}-C_{12}),
preferiblemente yoduro de metilo, sulfato de dimetilo,
metanosulfonato de metilo o
p-tolueno-sulfonato de metilo,
preferiblemente yoduro de metilo. Las bases adecuadas son hidruro de
metal alcalino (hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro de
potasio), hidróxido de metal alcalino (hidróxido de potasio o
hidróxido de sodio) o amiduro de metal alcalino (amiduro de litio,
amiduro de sodio o amiduro de potasio), preferiblemente hidruro de
sodio. Los disolventes adecuados inertes a la reacción son sulfóxido
de dimetilo, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida o triamida de hexametilfosfórico,
preferiblemente N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido o una
mezcla de los mismos con tetrahidrofurano.
Etapa
3A
La
4''-11-O-bis(trimetilsilil)-3'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil)-3'-N-desmetil-12-O-metil-azitromicina
de la etapa 2A/ o la mezcla obtenida de
4''-O-trimetilsilil-2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil)-3'-N-desmetil-11-O-metil-azitromicina
y
4''-O-trimetilsilil-2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil)-3'-N-desmetil-12-O-metil-azitromicina
de la etapa 2B/ se somete a una reacción de hidrogenolisis según el
método de E.H. Flynn et al. (Journal of American Chemical
Society, 77, 3104, 1950) con el fin de desproteger los grupos
protectores de las posiciones 2' y 3' y después se somete a
desililación según el procedimiento convencional en alcoholes
inferiores, preferiblemente isopropanol en la presencia de ácido
fórmico en
- A/
- las posiciones 4'' y 11 en la etapa 2A/ dando 3'-N-desmetil-12-O-metil-azitromicina de la fórmula general (I), en la que R^{1} representa el grupo L-cladinosilo de la fórmula (II), R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{7} son mutuamente el mismo y representan hidrógeno, R^{6} es el grupo hidroxilo y R^{8} es metilo, o en
- B/
- la posición 4'' en la Etapa 2B/ dando una mezcla de 3'-N-desmetil-11-O-metil-azitromicina de la fórmula general (I), en la que R^{1} representa el grupo L-cladinosilo de la fórmula (II), R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{8} son mutuamente el mismo y representan hidrógeno, R^{6} es el grupo hidroxilo y R^{7} es metilo, y 3'-N-desmetil-12-O-metil-azitromicina de la fórmula general (I), en la que R^{1} representa el grupo L-cladinosilo de la fórmula (II), R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{7} son mutuamente el mismo y representan hidrógeno, R^{6} es el grupo hidroxilo y R^{8} es metilo.
La hidrogenolisis se lleva a cabo en una
solución de alcoholes inferiores, preferiblemente en etanol, en la
presencia de tampón de NaOAc/HOAc (pH 5) con un catalizador tal como
negro de paladio o paladio sobre carbón, a una presión de hidrógeno
de 1 a 20 bar, a temperatura ambiente.
Etapa
4A
La
3'-N-desmetil-12-O-metil-azitromicina
de la etapa 3A/ o la mezcla obtenida de
3'-N-desmetil-11-O-metil-azitromicina
y
3'-N-desmetil-12-O-metil-azitromicina
de la Etapa 3B/ se somete a una 3'-N-metilación reductora con
1-3 equivalentes de formaldehído (37%) en la
presencia de una cantidad igual o doble de ácido fórmico
(98-100%) y catalizador de hidrogenación o de alguna
otra fuente de hidrógeno, en un disolvente inerte a la reacción tal
como hidrocarburos halogenados, alcoholes inferiores o cetonas
inferiores, preferiblemente cloroformo, a la temperatura de reflujo
de la mezcla de reacción, dando - en el caso del compuesto de la
Etapa 3A/ - la 12-O-metil-azitromicina de la
fórmula general (I), en la que R^{1} representa el grupo
L-cladinosilo de la fórmula (II), R^{2}, R^{3},
R^{4} y R^{7} son mutuamente el mismo y representan hidrógeno,
R^{5} y R^{8} son mutuamente el mismo y representan metilo y
R^{6} es el grupo hidroxilo, o - en el caso de los productos de la
Etapa 3B/ - una mezcla de la
11-O-metil-azitromicina de la fórmula general
(I), en la que R^{1} representa el grupo
L-cladinosilo de la fórmula (II), R^{2}, R^{3},
R^{4} y R^{8} son mutuamente el mismo y representan hidrógeno,
R^{5} y R^{7} son mutuamente el mismo y representan metilo y
R^{6} es el grupo hidroxilo, y de la
12-O-metil-azitromicina de la fórmula general
(I), en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{7} y R^{8} tienen los significados dados en el caso de
3'-N-metilación de los compuestos de
la Etapa 3A/.
Etapa
5A
La
12-O-metil-azitromicina de la fórmula general
(I) de la Etapa 4A se somete a hidrólisis con ácidos fuertes,
preferiblemente con ácido clorhídrico 0,25-1,5 N o
ácido dicloroacético en una mezcla de agua y un alcohol,
preferiblemente metanol, etanol o isopropanol, durante
10-30 horas, a temperatura ambiente, dando la
3-des(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-\alpha-L-ribohexopiranosil-oxi)-3-oxi-12-O-metil-azitromicina
de la fórmula general (I), en la que R^{1} y R^{6} son
mutuamente el mismo y representan el grupo hidroxilo, R^{3},
R^{4} y R^{7} son mutuamente el mismo y representan hidrógeno y
R^{5} y R^{8} son mutuamente el mismo y representan metilo.
\newpage
Etapa
6A
La
3-des(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-\alpha-L-ribohexopiranosil-oxi)-3-oxi-12-O-metil-azitromicina
de la Etapa 5A se somete opcionalmente a una acilación selectiva del
grupo hidroxilo en la posición 2'. La acilación se realiza con
cloruros o anhídridos de ácidos carboxílicos con hasta 4 átomos de
carbono, preferiblemente con anhídrido del ácido acético, en la
presencia de bases inorgánicas u orgánicas, en un disolvente
orgánico inerte a la reacción, a una temperatura de
0-30ºC, dando, 2'-O-acetato de
3-des(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-\alpha-L-ribohexopiranosil-oxi)-3-oxi-12-O-metil-azitromicina
de la fórmula general (I), en la que R^{1} y R^{6} son
mutuamente el mismo y representan el grupo hidroxilo, R^{3} y
R^{7} son mutuamente el mismo y representan hidrógeno, R^{4} es
acilo (C_{1}-C_{4}) y R^{5} y R^{8} son
mutuamente el mismo y representan metilo.
Como bases adecuadas se usan hidrogenocarbonato
de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, trietilamina,
piridina, tributilamina, preferiblemente hidrogenocarbonato de
sodio. Como un disolvente inerte adecuado se usan cloruro de
metileno, dicloroetano, acetona, piridina, acetato de etilo,
tetrahidrofurano, preferiblemente cloruro de metileno.
Etapa
7A
El 2'-O-acetato de
3-des(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-\alpha-L-ribohexopiranosil-oxi)-3-oxi-12-O-metil-azitromicina
de la Etapa 6A se somete opcionalmente a oxidación del grupo
hidroxilo en la posición C-3 con reactivo Jones o
diimidas según un procedimiento modificado de
Moffat-Pfitzner [DMSO y
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
en la presencia de trifluoroacetato de piridina], dando
2'-O-acetato del 3,6-hemicetal de
3-des(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-\alpha-L-ribohexopiranosil-oxi)-12-O-metil-azitromicina
de la fórmula general (I), en la que R^{1} representa el grupo
hidroxilo, R^{3} junto con R^{6} representa un grupo éter,
R^{4} es acilo (C_{1}-C_{4}), R^{5} y
R^{8} son mutuamente el mismo y representan metilo y R^{7} es
hidrógeno.
Etapa
8A
El 2'-O-acetato del
3,6-hemicetal de
3-des(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-\alpha-L-ribohexopiranosil-oxi)-12-O-metil-azitromicina
de la Etapa 7A se somete opcionalmente a solvolisis en alcoholes
inferiores, preferiblemente en metanol, a una temperatura desde
temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente,
dando el 3,6-hemicetal de
3-des(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-\alpha-L-ribohexopiranosil-oxi)-12-O-metil-azitromicina
de la fórmula general (I), en la que R^{1} representa el grupo
hidroxilo, R^{3} junto con R^{6} representa un grupo éter,
R^{4} y R^{7}son mutuamente el mismo y representan hidrógeno, y
R^{5} y R^{8} son mutuamente el mismo y representan metilo.
Los compuestos de la fórmula (I), en la que
R^{1} representa el grupo hidroxilo, R^{3} junto con R^{6}
representa un grupo éter, R^{4} es hidrógeno, R^{5} es metilo, y
R^{7} y R^{8} junto con los átomos de carbono
C-11/C-12 representan un carbonato
cíclico, se obtienen mediante las siguientes etapas.
Etapa
1B
La azitromicina de la fórmula general (I), en la
que R^{1} representa el grupo L-cladinosilo de la
fórmula (II), R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{7} y R^{8} son
mutuamente el mismo y representan hidrógeno, R^{5} es metilo y
R^{6} es el grupo hidroxilo, se somete a hidrólisis con ácidos
fuertes, preferiblemente con ácido clorhídrico
0,25-1,5 N o ácido dicloroacético en una mezcla de
agua y un alcohol, preferiblemente metanol, etanol o isopropanol,
durante 10-30 horas, a temperatura ambiente, dando
la
3-des(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-\alpha-L-ribohexopiranosil-oxi)-3-oxi-azitromicina
de la fórmula general (I), en la que R^{1} y R^{6} son
mutuamente el mismo y representan el grupo hidroxilo, R^{3},
R^{4}, R^{7} y R^{8} son mutuamente el mismo y representan
hidrógeno y R^{5} es metilo.
Etapa
2B
La
3-des(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-\alpha-L-ribohexopiranosil-oxi)-3-oxi-azitromicina
de la Etapa 1B se somete a una acilación selectiva del grupo
hidroxilo en la posición 2'. La acilación se lleva a cabo con
cloruros o anhídridos de ácidos carboxílicos con hasta 4 átomos de
carbono, preferiblemente con anhídrido de ácido acético, en la
presencia de bases inorgánicas u orgánicas, en un disolvente
orgánico inerte a la reacción, a una temperatura de
0-30ºC, dando el 2'-O-acetato de
3-des(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-\alpha-L-ribohexopiranosil-oxi)-3-oxi-azitromicina
de la fórmula general (I), en la que R^{1} y R^{6} son
mutuamente el mismo y representan el grupo hidroxilo, R^{3},
R^{7} y R^{8} son mutuamente el mismo y representan hidrógeno,
R^{4} es acilo (C_{1}-C_{4}) y R^{5} es
metilo.
Como bases adecuadas se usan hidrogenocarbonato
de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, trietilamina,
piridina, tributilamina, preferiblemente hidrogenocarbonato de
sodio. Como un disolvente inerte adecuado se usa cloruro de
metileno, dicloroetano, acetona, piridina, acetato de etilo,
tetrahidrofurano, preferiblemente cloruro de metileno.
Etapa
3B
El 2'-O-acetato de
3-des(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-\alpha-L-ribohexopiranosil-oxi)-3-oxi-azitromicina
de la Etapa 2B se somete a oxidación del grupo hidroxilo en la
posición C-3 con reactivo de Jones o diimidas según
un procedimiento de Moffat-Pfitzner modificado
[DMSO y
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
en la presencia de trifluoroacetato de piridina], dando el
2'-O-acetato del 3,6-hemicetal de
3-des(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-\alpha-L-ribohexopiranosil-oxi)-azitromicina
de la fórmula general (I), en la que R^{1} representa el grupo
hidroxilo, R^{3} junto con R^{6} representa un grupo éter,
R^{4} es acilo (C_{1}-C_{4}), R^{5} es
metilo, y R^{7} y R^{8} son mutuamente el mismo y representan
hidrógeno.
Etapa
4B
El 2'-O-acetato del
3,6-hemicetal de
3-des(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-\alpha-L-ribohexopiranosil-oxi)-azitromicina
de la Etapa 3B se somete a solvolisis en alcoholes inferiores,
preferiblemente en metanol, a una temperatura desde temperatura
ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente, dando el
3,6-hemicetal de
3-des(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-\alpha-L-ribohexopiranosil-oxi)-azitromicina
de la fórmula general (I), en la que R^{1} representa el grupo
hidroxilo, R^{3} junto con R^{6} representa un grupo éter,
R^{4}, R^{7} y R^{8} son mutuamente el mismo y representan
hidrógeno, y R^{5} es metilo.
Etapa
5B
El 3,6-hemicetal de
3-des(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-\alpha-L-ribohexopiranosil-oxi)-azitromicina
de la Etapa 4B se somete posteriormente a una reacción con carbonato
de etileno en la presencia de bases inorgánicas u orgánicas,
preferiblemente carbonato de potasio, en un disolvente inerte a la
reacción, preferiblemente acetato de etilo, dando el 11,12 carbonato
cíclico del 3,6-hemicetal de
3-des(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-\alpha-L-ribohexopiranosil-oxi)-azitromicina
de la fórmula general (I), en la que R^{1} representa el grupo
hidroxilo, R^{3} junto con R^{6} representa un grupo éter,
R^{4} es hidrógeno, R^{5} es metilo y R^{7} y R^{8} junto
con los átomos de carbono C-11 y
C-12 representan un carbonato cíclico.
Las sales de adición farmacéuticamente
aceptables, que son otro objeto de la presente invención, se
obtienen por reacción de los nuevos compuestos de la fórmula general
(I) con una cantidad al menos equimolar del correspondiente ácido
inorgánico u orgánico tal como los ácidos clorhídrico, yodhídrico,
sulfúrico, fosfórico, acético, propiónico, trifluoroacético,
maleico, cítrico, esteárico, succínico, etilsuccínico,
metanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico,
laurilsulfónico y similares, en un disolvente inerte a la reacción.
Las sales de adición se aíslan por filtración si son insolubles en
el disolvente inerte a la reacción, por precipitación con un
no-disolvente o por evaporación del disolvente, lo
más frecuentemente por liofilización.
La actividad antibacteriana in vitro de
los compuestos de la fórmula general (I) y sus sales de adición
farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos u orgánicos
sobre una serie de microorganismos estándar de ensayo se determinó
en un medio de Mueller-Hinton
(Difco-Laboratories, Detroit, MI) por un método
convencional de doble dilución de acuerdo con las recomendaciones de
NCCLS (The National Commitee for Clinical Laboratory Standards). Se
inoculó cada microorganismo de ensayo a un tamaño final de inóculo
de 5 x 10^{5} cfu/ml y se realizó la incubación de una manera
anaerobia a 37ºC durante 18 horas. Se definió la MIC en el medio
líquido como la más baja concentración de un agente antibacteriano
que inhibe el crecimiento visible en recipientes de microdilución.
Los organismos control se obtuvieron de ATCC (The American Type
Culture Collection). Todos los estándares se identificaron por un
procedimiento estándar y se conservaron a -70ºC. Los resultados de
la 12-O-metil-azitromicina sobre los
microorganismos estándar de ensayo y los aislado clínicos en
comparación con la azitromicina se muestran en la Tabla 1 y Tabla
2.
Mediante la determinación de la concentración de
la 12-O-metil-azitromicina en el suero
después de una única dosis oral de 20 mg/kg en un grupo de 36 ratas
machos a intervalos de tiempo de 0,25 a 24 horas, se estableció que
dicho antibiótico se absorbía muy rápidamente en el suero. Un
análisis de los picos dio a entender la existencia de una
circulación enterohepática. Durante 0,5 y 1 horas tuvo lugar una
rápida caída de la concentración, que fue seguida por un aumento
repetido. La concentración máxima de sustancia se alcanzó después de
2 horas (Cmax 248,8 ng/ml). Se alcanzó un máximo secundario 4 horas
después de la aplicación. La semivida fue de 5,2 horas y el AUC
total fue 1993,4 h ng /ml.
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El procedimiento para la preparación de nuevos
3,6-hemicetales de la clase de las
9a-azalidas se ilustra por los siguientes
ejemplos.
Preparación
1
A una solución de azitromicina (17 g, 0,0227
mol) en tolueno (170 ml), se añadió NaHCO_{3} (74,8 g, 0,890 mol)
y después se calentó la mezcla de reacción con agitación a
temperatura de reflujo (80-85ºC). A la suspensión de
reacción se añadieron gota a gota con agitación durante 1 hora, 102
ml de cloruro de benciloxicarbonilo al 50% (104,04 g, 0,305 mol) en
tolueno. Se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura
durante 2 horas más y se dejó en reposo durante la noche a
temperatura ambiente. Después de filtración se lavó el precipitado
con tolueno (85 ml) y la solución de tolueno se extrajo dos veces
con HCl 0,25 N (170 ml) y dos veces con solución acuosa de NaCl al
1,5% (170 ml). Se añadió agua al tolueno (340 ml) (pH 3,1), se
ajustó el pH de la mezcla de reacción con HCl 6 N hasta 2,0, se
separaron las capas y la capa orgánica se extrajo adicionalmente
tres veces con agua (340 ml) manteniendo el pH a 2,0. Se añadió
CH_{2}Cl_{2} (125 ml) a los extractos acuosos reunidos, se
ajustó el pH con una solución acuosa de NaOH (al 20%) hasta 10, se
separaron las capas y la capa acuosa se extrajo de nuevo con
CH_{2}Cl_{2} (125 ml). Los extractos orgánicos reunidos se
secaron sobre K_{2}CO_{3}, se filtraron y se evaporaron a
presión reducida, dando 16,5 g de un residuo oleoso espeso, que se
purificó opcionalmente con cromatografía a baja presión en una
columna de gel de sílice 60 (230-400 mallas ASTM).
Para este fin se disolvió el producto crudo en CH_{2}Cl_{2} (20
ml) y se aplicó a una columna de gel de sílice (50 g) bajo presión
de nitrógeno de 0,5 bar. Con el fin de separar el cloroformiato de
bencilo residual y sus productos de desintegración, se hizo pasar
CH_{2}Cl_{2} (150 ml) a través de la columna y después usando el
sistema de disolventes cloruro de metileno-metanol,
9:1 (200 ml) y evaporando las fracciones que contienen el producto
del epígrafe cromatográficamente homogéneo, se obtuvieron 11,53 g de
2'-O,3'-N-bis-(benciloxicarbonil)-N-desmetil-azitromicina,
pura según TLC, con las constantes físico-químicas
como se describen en la patente US 5.250.518 de 10/1993.
A una solución de
2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil)-3'-N-desmetil-azitromicina
(5,0 g, 0,005 mol) en piridina (50 ml), enfriada a
0-5ºC, se añadieron trimetilsililimidazol (3,3 ml,
0,0226 mol) y cloruro de trimetilsililo (3,0 ml, 0,0179 mol) bajo
corriente de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a la misma
temperatura durante 6 horas, se añadieron n-hexano (60 ml) y
agua (100 ml), se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con
una solución saturada de NaHCO_{3} (60 ml) y agua (60 ml). Después
de secado sobre MgSO_{4}, filtración y evaporación del disolvente
a presión reducida, se obtuvieron 5,48 g de un precipitado blanco
amorfo, que se purificaron opcionalmente por cromatografía a baja
presión sobre una columna de gel de sílice usando el sistema
CH_{2}Cl_{2}-CH_{3}OH, 9:1. La reunión y
evaporación de las fracciones cromatográficamente homogéneas dieron
el producto del epígrafe con las siguientes constantes
físico-químicas:
TLC, | Cloruro de metileno-metanol, 90:1 | Rf 0,875 |
Acetato de etilo-N-hexano-dietilamina, 100:100:20 | Rf 0,942 |
(IR (KBr) cm^{-1}: 3524, 2969, 2692, 1754,
1732, 1708, 1498, 1456, 1382, 1335, 1252, 1168, 1116, 1060, 1005,
895, 841, 754, 696.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta:
7,32-7,23 (Ph), 5,12, 4,98
(CH_{2}-Ph), 4,85 (H-1''), 4,70
(H-1'), 4,65 (H-2'), 4,46
(H-3'), 4,26 (H-5''), 4,42
(H-3), 3,72 (H-5'), 3,66
(H-11), 3,49, 3,47 (H-5), 3,20
(H-4''), 3,32, 3,18 (3''-OCH_{3}),
2,83, 2,79 (3'-NCH_{3}), 2,78
(H-2), 2,64 (H-10), 2,35
(H-9a), 2,33 (H-2''a), 2,11
(9a-NCH_{3}), 1,94 (H-9b), 1,91
(H-8), 1,64 (H-14a), 1,94
(H-4), 1,50 (H-2''b), 1,50
(H-14b), 1,27, 1,25 (6-CH_{3}),
1,24 (5''-CH_{3}), 1,19
(5'-CH_{3}), 1,12 (3''-CH_{3}),
1,16 (12-CH_{3}), 1,26
(2-CH_{3}), 0,89 (10-CH_{3}),
0,95 (8-CH_{3}), 0,85
(14-CH_{3}), 1,02 (4-CH_{3}),
1,02 (4-CH_{3}), 0,16
(11-OSi(CH_{3})_{3}, y 0,13
/4''-OSi(CH_{3})_{3}/.
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}) \delta:
176,2 (C-1), 156,2, 156,4 (OCO), 154,5, 154,4 (NCO),
136,7-127,5 (Ph), 100,2 (C-1'), 97,3
(C-1''), 83,9 (C-5), 80,7
(C-4''), 75,0 (C-3), 75,0
(C-2'), 75,3 (C-6), 73,2
(C-3''), 69,4, 69,2, 67,1, 66,8
(CH_{2}-Ph), 64,8 (C-5''), 62,3
(C-10), 54,8 (C-3'), 49,4, 49,2
(3''-OCH_{3}), 46,2 (C-2), 38,5
(C-7), 39,4 (C-4), 34,2
(9a-NCH_{3}), 35,9, 35,6 (C-2''),
36,2, 36,1 (C-4'), 29,0
(3'-NCH_{3}), 25,6 (C-8), 27,8
(6-CH_{3}), 21,9 (3''-CH_{3}),
21,5 (8-CH_{3}), 20,7
(5'-CH_{3}), 23,4 (C-14), 18,4
(5''-CH_{3}), 16,0 (2-CH_{3}),
11,6 (14-CH_{3}), 9,6, 9,5
(4-CH_{3}), 8,3 (10-CH_{3}), 1,2
/11-OSi(CH_{3})/_{3} y 0,67
/4''-OSi(CH_{3})_{3}/.
ES-MS 1147
A una solución del producto del Ejemplo 1 (1,0
g, 0,0009 mol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se
añadieron gradualmente yoduro de metilo (0,43 ml, 0,0069 mol) e
hidruro de sodio al 60% (0,23 g, 0,0058 mol) durante 3 horas a
temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante 30
minutos adicionales a la misma temperatura, se paró la reacción por
la adición de trietilamina (2 ml), se transfirió a una mezcla de
solución acuosa al 10% de NaHCO_{3} (50 ml) y agua (50 ml) y se
extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se
lavaron con una solución saturada de NaCl y agua, se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron a presión reducida, dando
0,93 g de un precipitado amarillo [Rf 0,832, cloruro de
metileno-metanol, 90:1; IR (KBr) cm^{-1}: 3516,
1752, 1732, 1705, 1456, 1382, 1336, 1253, 1169, 1116, 1062, 1004,
896, 840, 754, 696]. Se disolvió el producto en etanol (20 ml), se
añadieron tampón de NaOAc/HOAc con pH 5 (0,17 ml de ácido acético,
0,263 g de acetato de sodio, 0,22 ml de etanol y 1 ml de agua) y Pd
al 10%/C (0,6 g), y se hidrogenó la mezcla de reacción con agitación
durante 5 horas en un autoclave a una presión de hidrógeno de 5 bar.
Se separó por filtración el catalizador, se evaporó el filtrado
hasta un jarabe espeso, se añadieron CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y
agua (15 ml), se ajustó el pH de la mezcla con HCl 2 N hasta 4, se
separaron las capas y se extrajo la capa acuosa, después de ajuste a
pH 9,5 con NaOH al 20%, con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Los
extractos orgánicos reunidos se secaron sobre K_{2}CO_{3}, se
filtraron y se evaporaron. Se disolvió el precipitado en isopropanol
(10 ml), se añadieron agua (10 ml) y unas gotas de ácido fórmico y
se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, se extrajo con
acetato de isopropilo a pH 9,5, lo que después de evaporación a
presión reducida dio 0,43 g del producto del epígrafe con las
siguientes constantes físico-químicas:
IR (KBr) cm^{-1}: 3672, 3496, 2962, 1727,
1458, 1375, 1343, 1280, 1263, 1118, 1085, 1048, 1005, 998.
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}) \delta:
177,4 (C-1), 102,7 (C-1'), 95,5
(C-1''), 83,4 (C-5), 79,7
(C-12), 78,0 (C-3), 76,6
(C-11), 74,0 (C-13), 73,9
(C-6), 74,3 (C-2'), 73,0
(C-3''), 68,8 (C-9), 65,7
(C-5''), 60,1 (C-3'), 61,2
(C-10), 52,8 (12-OCH_{3}), 49,8
(3''-OCH_{3}), 45,5 (C-2), 41,5
(C-4), 33,1, 3'-NCH_{3}, 36,8
(9a-NCH_{3}), 35,1 (C-2''), 28,8
(C-4'), 27,0 (C-8).
EI-MS m/z 748.
A una solución de
3'-N-desmetil-12-O-metil-azitromicina
del Ejemplo 2 (0,43 g, 0,0006 mol) en CHCl_{3} (20 ml), se
añadieron formaldehído (37%) (0,047 ml, 0,0006 mol) y ácido fórmico
(98-100%) (0,042 ml, 0,0011 mol). La mezcla de
reacción se agitó durante 3 horas a reflujo, se enfrió a temperatura
ambiente, se vertió sobre agua (20 ml) y después de ajuste del pH a
4,0, se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo dos veces
más con CHCl_{3}. Se añadió CHCl_{3} a la capa acuosa, se ajustó
el pH a 9,5 (NaOH 2 N), se separaron las capas y la capa acuosa se
extrajo dos veces más con CHCl_{3}. Los extractos orgánicos
reunidos a pH 9,5 se secaron (K_{2}CO_{3}) y se evaporaron,
dando 0,38 g del producto del epígrafe, que, cuando fue necesario,
se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice
usando el sistema
CH_{2}Cl_{2}-CH_{3}OH-NH_{4}OH
conc., 90:9:1,
TLC, | Cloruro de metileno-metanol-amoniaco conc., 90:9:0,5 | Rf 0,363 |
Acetato de etilo-N-hexano-dietilamina, 100:100:20 | Rf 0,745 |
IR (KBr) cm^{-1}: 3499, 2972, 2940, 1736,
1633, 1460, 1381, 1259, 1168, 1110, 1059, 1082, 1054, 1013, 999.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 5,39
(H-13), 5,00 (H-1''), 4,43
(H-1'), 4,32 (H-3), 4,06
(H-5''), 3,68 (H-11), 3,65
(H-5), 3,51 (H-5'), 3,38
(12-OCH_{3}), 3,32
(3''-OCH_{3}), 3,24 (H-2'), 3,02
(H-4''), 2,73 (H-2), 2,69
(H-10), 2,49 (H-3'), 2,34
(H-2''a), 2,31 (H-9a), 2,29
/3'N(CH_{3})_{2}/, 2,30
(9a-NCH_{3}), 2,12 (H-9b), 2,04
(H-4), 2,01 (H-8), 1,73
(H-14a), 1,68 (H-4'a), 1,66
(H-7a), 1,56 (H-2''b), 1,52
(H-14b), 1,36 (H-7b), 1,29
(6-CH_{3}), 1,21 (2-CH_{3}),
1,30 (5''-CH_{3}), 1,24 (H-4'b),
1,23 (3''-CH_{3}), 1,22
(5'-CH_{3}), 1,09 (12-CH_{3}),
1,29 (4-CH_{3}), 1,09
(10-CH_{3}), 0,92 (8-CH_{3}),
0,93 (14-CH_{3}).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 177,5
(C-1), 103,1 (C-1'), 95,2
(C-1''), 83,6 (C-5), 79,2
(C-12), 78,1 (C-3), 76,6
(C-11), 74,7 (C-13), 73,8
(C-6), 70,9 (C-2'), 68,8
(C-9), 65,6 (C-5''), 65,7
(C-3'), 61,6 (C-10), 52,8
(12-OCH_{3}), 49,4
(3''-OCH_{3}), 45,1 (C-2), 43,0
(C-7), 41,8 (C-4), 40,4
/3'N(CH_{3})_{2}/, 36,8
(9a-NCH_{3}), 35,0 (C-2''), 29,0
(C-4'), 26,9 (C-8), 26,9
(6-CH_{3}), 22,0 (8-CH_{3}),
22,0 (C- 14), 21,6 (3''-CH_{3}), 21,3
(5'-CH_{3}), 18,1 (5''-CH_{3}),
16,9 (12-CH_{3}), 14,6
(2-CH_{3}), 11,0 (14-CH_{3}),
9,6 (4-CH_{3}), 9,4
(10-CH_{3}).
Se disolvió en ácido clorhídrico 0,25 N (80 ml)
la 12-O-metil-azitromicina (1,7 g, 0,0022
mol) del Ejemplo 3 y se dejó en reposo durante 24 horas a
temperatura ambiente. Se añadió CH_{2}Cl_{2} (pH 1,8) a la
mezcla de reacción, se separaron las capas y la capa acuosa se
extrajo dos veces más con CH_{2}Cl_{2}. Se añadió de nuevo
CH_{2}Cl_{2} a la capa acuosa, se ajustó el pH de la mezcla a
9,0 con NH_{4}OH conc., se separaron las capas y se extrajo la
capa acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos reunidos a
pH 9,0 se lavaron con solución acuosa de NaHCO_{3} al 10% y agua,
se secaron sobre K_{2}CO_{3} y se evaporaron, dando 1,25 g del
producto del epígrafe con las siguientes constantes
físico-químicas:
TLC, | Cloruro de metileno-metanol-amoniaco conc., 90:9:0,5 | Rf 0,315 |
Acetato de etilo-N-hexano-dietilamina, 100:100:20 | Rf 0,594 |
IR (KBr) cm^{-1}: 3450, 2971, 2933, 1711,
1648, 1460, 1381, 1272, 1261, 1171, 1113, 1078, 1049.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 5,32
(H-13), 4,47 (H-1'), 3,78
(H-3), 3,66 (H-11), 3,58
(H-5), 3,58 (H-5'), 3,41
(12-OCH_{3}), 3,28 (H-2'), 2,67
(H-2), 2,80 (H-10), 2,53
(H-3'), 2,53 (H-9a), 2,27
/3'N(CH_{3})_{2}/, 2,37
(9a-NCH_{3}), 2,07 (H-9b), 2,27
(H-4), 1,92 (H-8), 1,74
(H-14a), 1,68 (H-4'a), 1,59
(H-7a), 1,63 (H-14b), 1,51
(H-7b), 1,31 (6-CH_{3}), 1,31
(2-CH_{3}), 1,29 (H-4'b), 1,26
(5'-CH_{3}), 1,08 (12-CH_{3}),
1,05 (4-CH_{3}), 1,19
(10-CH_{3}), 0,93 (8-CH_{3}),
0,92 (14-CH_{3}).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}) \delta:
177,2 (C-1), 106,4 (C-1'), 94,7
(C-5), 78,0 (C-12), 79,0
(C-3), 78,3 (C-11), 75,1
(C-13), 72,9 (C-6), 70,2
(C-2'), 70,3 (C-9), 65,3
(C-3'), 62,1 (C-10), 52,5
(12-OCH_{3}), 44,3 (C-2), 41,8
(C-7), 35,7 (C-4), 39,9
/3'N(CH_{3})_{2}/, 36,5
(9a-NCH_{3}), 27,9 (C-4'), 26,4
(C-8), 25,5 (6-CH_{3}), 20,8
(8-CH_{3}), 20,7 (C-14), 20,8
(5'-CH_{3}, 16,1 (12-CH_{3}),
15,7 (2-CH_{3}), 10,3
(14-CH_{3}), 7,6 (4-CH_{3}), 7,2
(10-CH_{3}).
A una solución de
3-des(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-\alpha-L-ribohexopiranosiloxi)-3-oxi-12-O-metil-azitromicina
(1,3 g, 0,0022 mol) del Ejemplo 4 en CH_{2}Cl_{2} (20 ml), se
añadieron NaHCO_{3} (0,754 g, 0,009 mol) y anhídrido de ácido
acético (0,221 ml, 0,0023 mol) y después se agitó durante 10 horas a
temperatura ambiente. Después de dejar en reposo durante la noche,
se añadió a la mezcla de reacción solución saturada de NaHCO_{3},
se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con
una solución saturada de NaHCO_{3} y agua, se secaron sobre
K_{2}CO_{3}, se filtraron y se evaporaron, dando 1,29 g de un
precipitado blanco amorfo.
TLC, | Cloruro de metileno-metanol-amoniaco conc., 90:9:0,5 | Rf 0,489 |
Acetato de etilo-N-hexano-dietilamina, 100:100:20 | Rf 0,661 |
IR (KBr) cm^{-1}: 3448, 2974, 1749, 1718,
1637, 1458, 1377, 1242, 1169, 1115, 1045.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 5,23
(H-13), 4,72 (H-2'), 4,70
(H-1'), 3,59 (H-11), 3,56
(H-5), 3,52 (H-3), 3,43
(H-5'), 3,33 (12-OCH_{3}), 2,72
(H-10), 2,71 (H-3'), 2,61
(H-2), 2,42 (H-9a), 2,30
(9a-NCH_{3}), 2,20
/3'N(CH_{3})_{2}/, 2,12 (H-4, 1,99
(2'-COCH_{3}), 1,96 (H-9b), 1,80
(H-8), 1,67 (H-14a), 1,67
(H-4'a), 1,58 (H-14b), 1,47
(H-7a), 1,31 (H-4'b), 1,21
(2-CH_{3}), 1,18 (H-7b), 1,16
(5'-CH_{3}), 1,15 (6-CH_{3}),
1,10 (10-CH_{3}), 0,97
(12-CH_{3}), 0,86 (14-CH_{3}),
0,84 (8-CH_{3}), 0,81
(4-CH_{3}).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}) \delta:
176,5 (C-1), 169,4 (2'-COCH_{3}),
98,6 (C-1'), 84,3 (C-5), 77,3
(C-12), 78,3 (C-3), 76,7
(C-11), 74,6 (C-13), 72,4
(C-6), 70,7 (C-2'), 69,9
(C-9), 62,2 (C-3'), 62,3
(C-10), 51,9 (12-OCH_{3}), 43,0
(C-2), 40,1 (C-7), 35,2
(C-4), 39,6 /3'N(CH_{3})_{2}/,
35,9 (9a-NCH_{3}), 30,0 (C-4'),
25,4 (C-8), 25,2 (6-CH_{3}), 20,6
(2'-COCH_{3}), 20,4 (8-CH_{3}),
20,0 (C-14), 20,2 (5'-CH_{3}),
15,9 (12-CH_{3}), 15,2
(2-CH_{3}), 9,7 (14-CH_{3}), 7,0
(4-CH_{3}), 6,4 (10-CH_{3}).
A una solución de 2'-O-acetato de
3-des(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-\alpha-L-ribohexopiranosiloxi)-3-oxi-12-O-metil-azitromicina
(1,3 g, 0,0020 mol) del Ejemplo 5 en CH_{2}Cl_{2} (15 ml), se
añadieron dimetilsulfóxido (4,35 ml) y
N,N-dimetil-aminopropil-etil-carbodiimida
(4,55 g). La mezcla de reacción se enfrió a 15ºC y después se añadió
con agitación y manteniendo la temperatura a 15ºC una solución de
trifluoroacetato de piridinio (4,61 g, 0,0234 mol) en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) gota a gota a lo largo de 30 minutos. Se
aumentó gradualmente la temperatura de la mezcla de reacción hasta
temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas más, con lo cual se
paró la reacción por la adición de una solución saturada de NaCl (25
ml). Después de alcalinizar con NaOH 2 N hasta pH 9,5, se extrajo la
mezcla de reacción con CH_{2}Cl_{2}, se lavaron los extractos
orgánicos con una solución saturada de NaCl, NaHCO_{3} y agua y se
secaron sobre K_{2}CO_{3}. La evaporación de CH_{2}Cl_{2} a
presión reducida dio 1,78 g de un residuo oleoso.
TLC, | Cloruro de metileno-metanol-amoniaco conc., 90:9:0,5 | Rf 0,176 |
Acetato de etilo-N-hexano-dietilamina, 100:100:20 | Rf 0,861 |
Una solución de 2'-O-acetato de
3-des(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-\alpha-L-ribohexopiranosil-oxi)-12-O-metil-azitromicina
(1,78 g) del Ejemplo 6 en metanol (50 ml) se dejó en reposo durante
24 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el metanol a presión
reducida, se purificó el residuo obtenido (1,65 g) por cromatografía
a baja presión sobre una columna de gel de sílice usando el sistema
cloruro de metileno-metanol-amoniaco
conc., 90:9:0,5. Evaporando los extractos reunidos con Rf 0,082 se
obtuvo el 3,6-hemicetal de
3-des(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-\alpha-L-ribohexopiranosil-oxi)-12-O-metil-azitromicina
cromatográficamente homogéneo, con las siguientes constantes
físico-químicas:
TLC, | Cloruro de metileno-metanol-amoniaco conc., 90:9:0,5 | Rf 0,082 |
Acetato de etilo-N-hexano-dietilamina, 100:100:20 | Rf 0,624 |
IR (CDCl_{3}) cm^{-1}: 3450, 2956, 2940,
1718, 1678, 1631, 1459, 1383, 1278, 1198, 1117, 1068, 1048, 1014,
963.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 5,49
(H-13), 4,21 (H-1'), 3,83
(H-11), 3,75 (H-5), 3,52
(H-5'), 3,43 (12-OCH_{3}), 3,25
(H-2'), 2,59 (H-2), 2,93
(H-10), 2,50 (H-3'), 2,61
(H-9a), 2,29 /3'N(CH_{3})_{2})/,
2,40 (9a-NCH_{3}), 2,10 (H-9b),
2,06 (H-4), 1,88 (H-8), 1,77
(H-14a), 1,67 (H-4'a), 1,61
(H-7a), 1,64 (H-14b), 1,33
(H-7b), 1,31 (6-CH_{3}), 1,05
(2-CH_{3}), 1,27 (H-4'b), 1,26
(5'-CH_{3}), 1,08 (12-CH_{3}),
1,05, (4-CH_{3}), 1,19
(10-CH_{3}), 0,92 (8-CH_{3}),
0,93 (14-CH_{3}).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}) \delta:
176,2 (C-1), 105,8 (C-1'), 94,6
(C-5), 78,3 (C-12), 102,7
(C-3), 71,2 (C-11), 74,8
(C-13), 82,9 (C-6), 69,6
(C-2'), 64,5 (C-9), 65,1
(C-3'), 60,7 (C-10), 52,2
(12-OCH_{3}), 49,2 (C-2), 41,4
(C-7), 48,6 (C-4), 40,0
/3'N(CH_{3})_{2}/, 40,5
(9a-NCH_{3}), 28,2 (C-4'), 29,1
(C-8), 26,5 (6-CH_{3}), 21,5
(8-CH_{3}), 21,6 (C-14), 20,8
(5'-CH_{3}), 16,3 (12-CH_{3}),
13,6 (2-CH_{3}), 10,7
(14-CH_{3}), 12,8 (4-CH_{3}),
10,7 (10-CH_{3}).
A una solución de
2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonil)-3'-N-desmetil-azitromicina
(5 g, 0,005 mol) en piridina (30 ml) enfriada a
0-5ºC, se añadieron
trimetilsilil-imidazol (1,46 ml, 0,01 mol) y cloruro
de trimetilsililo (1,64 ml, 0,01 mol) bajo una corriente de
nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a la misma
temperatura, se añadieron n-hexano (50 ml) y agua (25 ml), se
separaron las capas y la capa orgánica se lavó con una solución
saturada de NaHCO_{3} (25 ml) y agua (25 ml). Después de secado
sobre MgSO_{4}, filtración y evaporación del disolvente a presión
reducida se obtuvo un precipitado amorfo (3,65 g), que se purificó
opcionalmente por cromatografía a baja presión sobre una columna de
gel de sílice usando el sistema cloruro de
metileno-metanol-amoniaco conc.,
90:9:0,5. Reuniendo y evaporando las fracciones cromatográficamente
homogéneas con Rf 0,670, se obtuvo el producto del epígrafe con las
siguientes constantes físico-químicas:
TLC, | Cloruro de metileno-metanol, 90:1 | Rf 0,525 |
Acetato de etilo-N-hexano-dietilamina, 100:100:20 | Rf 0,862 |
IR (KBr) cm^{-1}: 3502, 2969, 2938, 1753,
1732, 1708, 1454, 1383, 1365, 1254, 1169, 1118, 1063, 1001, 897,
839, 754, 696.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta:
7,34-7,26 (Ph), 5,13, 5,09,
(CH_{2}-Ph), 5,07 (H-1''), 4,78
(H-1'), 4,68 (H-13), 4,66
(H-2'), 4,55 (H-3'), 4,22
(H-5''), 4,13 (H-3),. 3,96
(H-5'), 3,65 (H-11), 3,58, 3,54
(H-5), 3,15 (H-4''), 3,37, 2,99
(3''-OCH_{3}), 2,85, 2,81
(3'-NCH_{3}), 2,70 (H-2), 2,68
(H-10), 2,54 (H-9a), 2,35
(H-2''a), 2,31 (9a-NCH_{3}), 2,04
(H-9b), 1,97 (H-8), 1,90
(H-14a), 1,85 (H-4), 1,62
(H-7a), 1,50 (H-2''b), 1,44
(H-14b), 1,28, 1,27 (6-CH_{3}),
1,23 (5''-CH_{3}), 1,16
(5'-CH_{3}), 1,15 (H-7b), 1,04
(3''-CH_{3}), 1,15 (12-CH_{3}),
1,10 (2-CH_{3}), 1,10
(10-CH_{3}), 0,92 (8-CH_{3}),
0,89 (14-CH_{3}), 1,10
(4-CH_{3}).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}) \delta:
178,8 (C-1), 156,6, 156,3 (OCO), 154,7, 154,6 (NCO),
136,8-127-5 (Ph), 99,2
(C-1'), 94,8 (C-1'''), 83,2, 83,1
(C-5), 80,5, 80,4 (C-4''), 77,3
(C-3), 75,1, 75,0 (C-2'), 74,1
(C-12), 73,8 (C-11), 73,2
(C-6), 73,2 (C-3''), 69,2, 69,0,
67,2, 66,8 (CH_{2}-Ph), 64,8 (C-5''), 62,2
(C-10), 54,6 (C-3'), 49,3, 48,8
(3''-OCH_{3}), 44,7 (C-2), 41,5
(C-7), 41,1 (C-4), 36,1
(9a-NCH_{3}), 35,1, 35,0 (C-2''),
36,3, 35,7 (C-4'), 28,4
(3'-NCH_{3}), 26,3 (C-8), 26,8
(6-CH_{3}), 22,1 (3''-CH_{3}),
21,6 (8-CH_{3}), 21,4
(5'-CH_{3}), 21,0 (C-14), 18,7
(5''-CH_{3}), 15,9 (2-CH_{3}),
14,5 (12-CH_{3}), 11,0
(14-CH_{3}), 8,5 (4-CH_{3}), 7,1
(10-CH_{3}),
0,63/4''-OSi(CH_{3})_{3}/.
ES-MS 1075.
A una solución del producto del Ejemplo 8 (3,0
g, 0,0028 mol) en N,N-dimetilformamida (50 ml), se añadieron
gradualmente yoduro de metilo (1,29 ml, 0,0207 mol) e hidruro de
sodio al 60% (0,69 g, 0,0174 mol) a lo largo de 3 horas a
temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a
la misma temperatura, se paró la reacción por adición de
trietilamina (5 ml), se transfirió a una mezcla de solución acuosa
de NaHCO_{3} al 10% (100 ml) y agua (100 ml) y se extrajo con
acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con
una solución saturada de NaCl y agua y se secaron sobre MgSO_{4},
se filtraron y se evaporaron a presión reducida dando 2,9 g de una
mezcla de productos, que se purificó opcionalmente por cromatografía
a baja presión sobre una columna de gel de sílice usando el sistema
cloruro de metileno-metanol, 90:1, dando la
4''-O-trimetilsilil-2'-O-3'-N-bis(benciloxi-carbonil)-3'-N-desmetil-11-O-metil-azitromicina
cromatográficamente homogénea con Rf 0,745 [IR (KBr): 3452, 2969,
1752, 1736, 1706, 1455, 1382, 1332, 1254, 1169, 1117, 1063, 1002,
914, 897, 840, 754, 697] y la
4''-O-trimetilsilil-2'-O-3'-N-bis(benciloxicarbonil)-3'-N-desmetil-12-O-metil-azitromicina
con Rf 0,485 [IR (KBr): 3450, 2958, 1754, 1718, 1708, 1458, 1383,
1252, 1168, 1068, 1010, 896, 842, 753, 695].
La mezcla obtenida se disolvió en etanol (50
ml), se añadieron tampón de NaOAc/HOAc con pH 5 (0,51 ml de HOAc,
0,789 g de NaOAc, 0,66 ml de etanol y 3 ml de agua) y Pd al 10% /C
(1,5 g) y se hidrogenó la mezcla con agitación durante 8 horas en un
autoclave a una presión de hidrógeno de 5 bar. Se separó el
catalizador por filtración, se evaporó el filtrado hasta un jarabe
espeso, se añadieron agua (50 ml) y CHCl_{3} (50 ml) y se aisló el
producto mediante extracción con gradiente de pH a pH 4,0 y 9,5. Los
extractos orgánicos reunidos a pH 9,5 se secaron sobre
K_{2}CO_{3} y se evaporaron hasta un precipitado amorfo. Se
disolvió el precipitado en isopropanol (20 ml), se añadieron agua
(20 ml) y unas gotas de ácido fórmico y se agitó durante 30 minutos
a temperatura ambiente, se extrajo con acetato de isopropilo a pH
9,5, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida.
El producto obtenido se disolvió en CHCl_{3} (50 ml), se añadieron
formaldehído (37%) (0,24 ml) y ácido fórmico
(98-100%) (0,22 ml). La mezcla de reacción se agitó
durante 3 horas a reflujo, se enfrió a temperatura ambiente, se
vertió sobre agua (20 ml) y después de ajustar el pH a 4,0 se
separaron las capas y la capa acuosa se extrajo dos veces más con
CHCl_{3}. Se añadió CHCl_{3} a la capa acuosa, se ajustó el pH a
9,5 (NaOH 2 N), se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo
dos veces más con CHCl_{3}. Los extractos orgánicos reunidos a pH
9,5 se secaron (K_{2}CO_{3}) y se evaporaron, dando 1,25 g de un
precipitado, que se cromatografió sobre una columna de gel de sílice
usando el sistema cloruro de
metileno-metanol-amoniaco conc.,
90:9:1, dando 0,40 g de
11-O-metil-azitromicina cromatográficamente
homogénea con las constantes físico-químicas como se
indican en la patente US 5.250.518 de 10/1993 y 0,52 g de
12-O-metil-azitromicina con las constantes
físico-químicas que se dan en el Ejemplo 3.
Se preparó la
3-des(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-\alpha-L-ribohexopiranosil-oxi)-3-oxi-azitromicina
a partir de la azitromicina según el procedimiento de Djokic et
al. de la patente US 4.886.792 de 12/1989, Ejemplo 3. Por
separación sobre una columna de gel de sílice usando el sistema de
disolventes cloruro de
metileno-metanol-amoniaco conc.,
90:9:0,5, se obtuvo un producto cromatográficamente homogéneo con
las siguientes constantes físico-químicas:
TLC, | Acetato de etilo-trietilamina, 95:5 | Rf 0,371 |
IR (KBr) cm^{-1}: 3438, 2973, 2938, 1713,
1655, 1459, 1378, 1350, 1260, 1172, 1113, 1078, 1044, 957.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 4,72
(H-13), 4,47 (H-1'), 3,78
(H-3), 3,58 (H-5), 3,56
(H-5'). 3,65 (H-11), 3,27
(H-2'), 2,66 (H-2), 2,74
(H-10), 2,52 (H-3'), 2,49
(H-9a), 2,28 (H-4), 2,26
/3'N(CH_{3})_{2}/, 2,37
(9a-NCH_{3}), 2,06 (H-9b), 1,90
(H-14a), 1,90 (H-8), 1,67
(H-4'a), 1,62 (H-7a), 1,47
(H-7b), 1,53 (H-14b), 1,32
(6-CH_{3}), 1,30 (2-CH_{3}),
1,28 (H-4'b), 1,26 (5'-CH_{3}),
1,07 (12-CH_{3}), 1,06
(4-CH_{3}), 1,12 (10-CH_{3}),
0,92 (8-CH_{3}), 0,88
(14-CH_{3}).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,78,8 (C-1), 106,6 (C-1'), 94,7
(C-5), 72,9 (C-12), 79,2
(C-3), 75,5 (C-11), 77,1
(C-13), 74,0 (C-6), 70,3
(C-2'), 70,6 (C-9), 65,4
(C-3'), 62,2 (C-10), 44,2
(C-2), 41,7 (C-7), 35,6
(C-4), 39,9 /3'N(CH_{3})_{2}/,
36,8 (9a.NCH_{3}). 27,7 (C-4'), 26,3
(C-8), 25,5 (6-CH_{3}), 20,8
(8-CH_{3}), 20,5 (C-14), 20,9
(5'-CH_{3}), 15,7 (12-CH_{3}),
15,8 (2-CH_{3}), 10,5
(14-CH_{3}), 7,5 (4-CH_{3}), 7,3
(10-CH_{3}).
A una solución de
3-des(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-\alpha-L-ribohexopiranosiloxi)-3-oxi-azitromicina
(10 g) del Ejemplo 10 en CH_{2}Cl_{2} (150 ml), se añadieron
NaHCO_{3} (5,84 g) y anhídrido de ácido acético (1,68 ml). La
mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente,
se dejó en reposo durante la noche y después se aisló según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 5, dando 11,21 g de un
precipitado amorfo con las siguientes constantes
físico-químicas:
TLC | Acetato de etilo-trietilamina, 95:5 | Rf 0,547 |
IR (KBr) cm^{-1}: 3485, 2973, 2937, 1748,
1716, 1648, 1459, 1376, 1240, 1170, 1114, 1081, 1045, 956.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 4,71
(H-13), 4,79 (H-2'), 4,71
(H-1'), 3,84 (H-3), 3,61
(H-5), 3,50 (H-5'), 3,68
(H-11), 2,73 (H-10), 2,70
(H-2), 2,70 (H-3'), 2,48
(H-9a), 2,27 (H-4), 2,26
/3'N(CH_{3})_{2}/, 2,36
(9a-NCH_{3}), 2,07 (COCH_{3}), 2,05
(H-9b), 1,90 (H-14a), 1,90
(H-8), 1,78 (H-4'a), 1,56
(H-7a), 1,24 (H-7b), 1,54
(H-14b), 1,23 (6-CH_{3}), 1,29
(2-CH_{3}), 1,32 (H-4'b), 1,24
(5'-CH_{3}), 1,11 (10-CH_{3}),
1,06 (12-CH_{3}), 0,90
(4-CH_{3}), 0,89 (8-CH_{3}),
0,88 (14-CH_{3}).
A una solución de 2'-O-acetato de
3-des(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-\alpha-L-ribo-hexopiranosiloxi)-3-oxi-azitromicina
(5,6 g) del Ejemplo 11 en CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se añadieron
dimetilsulfóxido (12,34 ml) y
N,N-dimetil-aminopropil-etil-carbodiimida
(15,05 g). La mezcla de reacción se enfrió a 15ºC y después, con
agitación y manteniendo la temperatura a 15ºC, se añadió
gradualmente una solución de trifluoracetato de piridinio (15,04 g)
en CH_{2}Cl_{2} (30 ml), gota a gota a lo largo de 30 minutos.
Se subió la temperatura de la mezcla de reacción a temperatura
ambiente, se mantuvo en agitación durante otras 4 horas y después se
aisló un producto según el procedimiento descrito en el Ejemplo 6,
dando 5,26 g del producto del epígrafe.
TLC | Acetato de etilo-trietilamina, 95:5 | Rf 0,675 |
Una solución del 2'-O-acetato del
3,6-hemicetal de
3-des(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-\alpha-L-ribohexopirano-
sil-oxi)-azitromicina (5,2 g) del Ejemplo 12 en metanol (100 ml) se dejó en reposo durante 16 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el metanol a presión reducida y el producto obtenido se purificó por cromatografía a baja presión sobre una columna de gel de sílice usando el sistema cloruro de metileno-metanol-amoniaco conc., 90:9:1,5. Evaporando las fracciones reunidas con Rf 0,480 se obtuvo el 3,6-hemicetal de 3-des(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-0-metil-\alpha-L-ribohexopiranosil-oxi)-azitromicina cromatográficamente homogéneo con las siguientes constantes físico-químicas:
sil-oxi)-azitromicina (5,2 g) del Ejemplo 12 en metanol (100 ml) se dejó en reposo durante 16 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el metanol a presión reducida y el producto obtenido se purificó por cromatografía a baja presión sobre una columna de gel de sílice usando el sistema cloruro de metileno-metanol-amoniaco conc., 90:9:1,5. Evaporando las fracciones reunidas con Rf 0,480 se obtuvo el 3,6-hemicetal de 3-des(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-0-metil-\alpha-L-ribohexopiranosil-oxi)-azitromicina cromatográficamente homogéneo con las siguientes constantes físico-químicas:
TLC | Acetato de etilo-trietilamina, 95:5 | Rf 0,447 |
IR (CDCl_{3}) cm^{-1}: 3468, 2976, 1713,
1638, 1459, 1382, 1197, 1116, 1068, 1049, 1014, 963.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 4,94
(H-13), 4,21 (H-1'), 3,74
(H-5), 3,51 (H-5'), 3,23
(H-2'), 2,57 (H-2), 2,49
(H-3'), 2,23 /3'N(CH_{3})_{2}/,
2,06 (H-4), 1,74 (H-8), 1,67
(H-4'a), 1,39 (6-CH_{3}), 1,28
(2-CH_{3}), 1,25 (H-4'b), 1,22
(5'-CH_{3}), 1,23, (4-CH_{3}),
1,10 (10-CH_{3}), 1,04
(8-CH_{3}), 0,92
(14-CH_{3}).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}) \delta:
176,9 (C-1), 106,1 (C-1'), 102,3
(C-3), 94,8 (C-5), 82,4
(C-6), 69,7 (C-2'), 68,5
(C-11), 66,4 (C-9), 65,3
(C-3'), 61,6 (C-10), 49,3
(C-2), 41,6 (C-7), 40,1
/3'N(CH_{3})_{2}/, 31,0 (C-8),
28,2 (C-4'), 26,4 (6-CH_{3}), 20,8
(5'-CH_{3}), 13,6 (2-CH_{3}),
12,6 (4-CH_{3}), 11,4
(14-CH_{3}).
FAB-MS m/z 589
A una solución del 3,6-hemicetal
de
3-des(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-\alpha-L-ribohexopiranosiloxi)-azitromicina
(1 g) del Ejemplo 13 en acetato de etilo (30 ml), se añadieron
carbonato de etileno (0,5 g) y carbonato de potasio (0,5 g). La
suspensión de reacción se agitó a reflujo durante 10 horas, se dejó
en reposo durante 16 horas a temperatura ambiente y después se
filtró. Se lavó el acetato de etilo con solución saturada de NaCl y
agua, se secó sobre CaCl_{2}, se filtró y se evaporó, dando 1,05
g de un residuo oleoso. Después de separación sobre una columna de
gel de sílice usando el sistema cloruro de
metileno-metanol-amoniaco conc.,
90:9:0,5, se obtuvo el producto del epígrafe cromatográficamente
homogéneo con las siguientes constantes
físico-químicas:
\newpage
TLC | Acetato de etilo-trietilamina, 95:5 | Rf 0,514 |
IR (CDCl_{3})cm^{-1}: 3498, 2975,
2941, 1812, 1724, 1638, 1459, 1381, 1359, 1333, 1292, 1234, 1173,
1115, 1082, 1045, 1015, 966.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 5,03
(H-13), 4,61 (H-11), 4,23
(H-1'), 3,73 (H-5), 3,52
(H-5'), 3,25 (H-2'), 3,18
(H-9a), 2,90 (H-10), 2,54
(H-2), 2,50 (H-3'), 2,28
/3'N(CH_{3})_{2}/, 2,10 (H-4),
2,07 (9a-NCH_{3}), 1,76 (H-7a),
1,95 (H-8), 1,86 (H-14a), 1,67
(H-4'a), 1,57 (H-9b), 1,55
(H-14b), 1,45 (12-CH_{3}), 1,37
(6-CH_{3}). 1,30 (2-CH_{3}),
1,28 (H-4'b), 1,23 (5'-CH_{3}),
1,24 (4-CH_{3}), 1,13 (H-7b), 1,18
(10-CH_{3}), 0,90 (8-CH_{3}),
0,92 (14-CH_{3}).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}) \delta:
176,1 (C-1), 153,5 C=O carbonato de ), 106,1
(C-1'), 101,6 (C-3), 93,6
(C-5), 83,7 (C-12), 82,7
(C-6), 78,9 (C-11), 77,9
(C-13), 69,6 (C-2'), 69,4
(C-5'), 63,6 (C-9), 65,3
(C-3'), 60,1 (C-10), 49,9
(C-2), 46,6 (C-4), 41,8
(C-7), 40,0/3'N(CH_{3})_{2}/,
33,4 (9a-CH_{3}), 28,0 (C-4'),
26,8 (C-8), 25,1 (6-CH_{3}), 22,3
(C-14), 20,8 (5'-CH_{3}), 19,4
(8-CH_{3}), 14,1 (12-CH_{3}),
13,9 (2-CH_{3}), 12,1
(4-CH_{3}), 12,9 (10-CH_{3}),
10,1 (14-CH_{3}).
Claims (9)
1. Un compuesto de la fórmula general (I)
caracterizado
porque
- R^{1}
- representa individualmente hidroxilo,
- R^{3}
- representa individualmente hidrógeno o junto con R^{6} representa un grupo éter,
- R^{4}
- representa individualmente hidrógeno, un grupo acilo (C_{1}-C_{4}),
- R^{5}
- representa individualmente un grupo metilo,
- R^{6}
- representa individualmente un grupo hidroxilo o junto con R^{3} representa un grupo éter,
- R^{7}
- representa individualmente hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{12}) o junto con R^{8} y los átomos de carbono C-11/C-12 representa un carbonato cíclico,
- R^{8}
- representa individualmente un grupo alquilo (C_{1}-C_{12}) o junto con R^{7} y los átomos de carbono C-11/C-12 representa un carbonato cíclico,
y sus sales farmacéuticamente
aceptables de adición con ácidos inorgánicos u
orgánicos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque R^{1} y R^{6} son mutuamente el
mismo y representan el grupo hidroxilo, R^{3}, R^{4} y R^{7}
son mutuamente el mismo y representan hidrógeno y R^{5} y R^{8}
son mutuamente el mismo y representan metilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque R^{1} y R^{6} son mutuamente el
mismo y representan el grupo hidroxilo, R^{3} y R^{7} son
mutuamente el mismo y representan hidrógeno, R^{4} es acetilo y
R^{5} y R^{8} son mutuamente el mismo y representan metilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque R^{1} representa el grupo hidroxilo,
R^{3} junto con R^{6} representa un grupo éter, R^{4} es
acetilo, R^{5} y R^{8} son mutuamente el mismo y representan
metilo y R^{7} es hidrógeno.
5. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque R^{1} representa el grupo hidroxilo,
R^{3} junto con R^{6} representa un grupo éter, R^{4} y
R^{7} son mutuamente el mismo y representan hidrógeno y R^{5} y
R^{8} son mutuamente el mismo y representan metilo.
6. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque R^{1} representa el grupo hidroxilo,
R^{3} junto con R^{6} representa un grupo éter, R^{4} es
hidrógeno, R^{5} es metilo y R^{7} y R^{8} junto con los
átomos de carbono C-11/C-12
representan un carbonato cíclico.
7. Un procedimiento para la preparación de
compuestos de la fórmula general (I)
en la
que
- R^{1}
- representa individualmente hidroxilo,
- R^{3}
- representa individualmente hidrógeno o junto con R^{6} representa un grupo éter,
- R^{4}
- representa individualmente hidrógeno, un grupo acilo (C_{1}-C_{4}),
- R^{5}
- representa individualmente un grupo metilo,
- R^{6}
- representa individualmente un grupo hidroxilo o junto con R^{3} representa un grupo éter,
- R^{7}
- representa individualmente hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{12}) o junto con R^{8} y los átomos de carbono C-11/C-12 representa un carbonato cíclico,
- R^{8}
- representa individualmente un grupo alquilo (C_{1}-C_{12}) o junto con R^{7} y los átomos de carbono C-11/C-12 representa un carbonato cíclico,
y sus sales farmacéuticamente
aceptables de adición con ácidos inorgánicos u
orgánicos,
caracterizado
porque
la
12-O-metil-azitromicina se somete a una
reacción de hidrólisis con ácidos inorgánicos diluidos,
preferiblemente con ácido clorhídrico 0,25 N, dando un compuesto de
la fórmula general (I), en la que R^{1} y R^{6} son mutuamente
el mismo y representan el grupo hidroxilo, R^{3}, R^{4} y
R^{7} son mutuamente el mismo y representan hidrógeno, y R^{5} y
R^{8} son mutuamente el mismo y representan metilo,
que se somete después opcionalmente a una
reacción de acilación selectiva del grupo hidroxilo en la posición
2' con cloruros y anhídridos de ácidos carboxílicos con hasta 4
átomos de carbono, preferiblemente con anhídrido del ácido acético,
en un disolvente orgánico inerte a la reacción, preferiblemente en
cloruro de metileno, dando un compuesto de la fórmula general (I),
en la que R^{1} y R^{6} son mutuamente el mismo y representan el
grupo hidroxilo, R^{3} y R^{7} son mutuamente el mismo y
representan hidrógeno, R^{4} es acilo
(C_{1}-C_{4}) y R^{5} y R^{8} son
mutuamente el mismo y representan metilo,
que se somete después opcionalmente a una
oxidación con reactivo Jones o según un procedimiento modificado de
Moffat-Pfitzner, preferiblemente con
N,N-dimetilaminopropiletil-carbodiimida, en
la presencia de dimetilsulfóxido y trifluoroacetato de piridinio
como catalizador, en un disolvente orgánico inerte, preferiblemente
cloruro de metileno, a una temperatura de 10ºC a temperatura
ambiente, dando un compuesto de la fórmula general (I), en la que
R^{1} representa un grupo hidroxilo, R^{3} junto con R^{6}
representa un grupo éter, R^{4} es acilo
(C_{1}-C_{4}), R^{5} y R^{8} son mutuamente
el mismo y representan metilo y R^{7} es hidrógeno,
que se somete después a una reacción de
desacilación en la posición 2' por medio de solvolisis en alcoholes
inferiores, preferiblemente en metanol, a temperatura ambiente,
dando un compuesto de la fórmula general (I), en la que R^{1}
representa el grupo hidroxilo, R^{3} junto con R^{6} representa
un grupo éter, R^{4} y R^{7} son mutuamente el mismo y
representan hidrógeno, y R^{5} y R^{8} son mutuamente el mismo y
representan metilo,
o
la azitromicina se somete a una reacción de
hidrólisis con ácidos inorgánicos diluidos, preferiblemente con
ácido clorhídrico 0,25 N, dando un compuesto de la fórmula general
(I), en la que R^{1} y R^{6} son mutuamente el mismo y
representan el grupo hidroxilo, R^{3}, R^{4}, R^{7} y R^{8}
son mutuamente el mismo y representan hidrógeno y R^{5} es
metilo,
que se somete después opcionalmente a una
reacción de acilación selectiva del grupo hidroxilo en la posición
2' con cloruros y anhídridos de ácidos carboxílicos con hasta 4
átomos de carbono, preferiblemente con anhídrido del ácido acético,
en un disolvente orgánico inerte a la reacción, preferiblemente en
cloruro de metileno, dando un compuesto de la fórmula general (I),
en la que R^{1} y R^{6} son mutuamente el mismo y representan el
grupo hidroxilo, R^{3}, R^{7} y R^{8} son mutuamente el mismo
y representan hidrógeno, R^{4} es acilo
(C_{1}-C_{4}) y R^{5} es metilo,
que se somete después a una oxidación con
reactivo Jones o según un procedimiento modificado de
Moffat-Pfitzner, preferiblemente con
N,N-dimetilaminopropiletil-carbodiimida, en
la presencia de dimetilsulfóxido y trifluoroacetato de piridinio
como catalizador, en un disolvente orgánico inerte, preferiblemente
cloruro de metileno, a una temperatura de 10ºC a temperatura
ambiente, dando un compuesto de la fórmula general (I), en la que
R^{1} representa un grupo hidroxilo, R^{3} junto con R^{6}
representa un grupo éter, R^{4} es acilo
(C_{1}-C_{4}), R^{5} es metilo, R^{7} y
R^{8} son mutuamente el mismo y representan hidrógeno,
que se somete después a una reacción de
desacilación en la posición 2' por medio de solvolisis en alcoholes
inferiores, preferiblemente en metanol, a temperatura ambiente,
dando un compuesto de la fórmula general (I), en la que R^{1}
representa el grupo hidroxilo, R^{3} junto con R^{6} representa
un grupo éter, R^{4}, R^{7} y R^{8} son mutuamente el mismo y
representan hidrógeno, y R^{5} es metilo,
y que se somete después a una reacción con
carbonato de etileno en la presencia de bases inorgánicas u
orgánicas, preferiblemente carbonato de potasio, en un disolvente
inerte a la reacción, preferiblemente acetato de etilo, dando un
compuesto de la fórmula general (1), en la que R^{1} representa el
grupo hidroxilo, R^{3} junto con R^{6} representa un grupo éter,
R^{4} es hidrógeno, R^{5} es metilo, y R^{7} y R^{8} junto
con los átomos de carbono C-11/C-12
representan un carbonato cíclico.
8. Una composición farmacéutica útil en el
tratamiento de infecciones bacterianas en los seres humanos y en los
animales, que comprende cantidades antibacterianamente eficaces del
compuesto de la fórmula general (I) o sus sales de adición
farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1, en
combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
9. El uso del compuesto de la fórmula general
(I) o sus sales farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos
u orgánicos según la reivindicación 1, en combinación con un
excipiente farmacéuticamente aceptable para la fabricación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de infecciones
bacterianas en los seres humanos y en los animales.
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