JP2001520234A - 9a−アザリド類から誘導される新規3,6−ヘミケタール類 - Google Patents

9a−アザリド類から誘導される新規3,6−ヘミケタール類

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Abstract

(57)【要約】 本発明は次の一般式(I): で示される化合物において、R1がヒドロキシル基又は次式(II): (式中、R2は水素原子又はシリル基を表す)で 示されるL-クラジノシル基を表し;R3が水素原子を表すか又はR6と一緒になってエーテル基を表し;R4が水素原子、(C1〜C4)アシル基又は基-COO-(CH2)n-Ar(但し、nは1〜7であり且つArは炭素原子を最大で18個有する非置換又は置換アリール基を表す)を表し;R5が水素原子、メチル基又は基 -COO-(CH2)n-Ar(但し、nは1〜7であり且つArは炭素原子を最大で18個有する非置換又は置換アリール基を表す)を表し;R6がヒドロキシル基を表すか又はR3と一緒になってエーテル基を表し;R7が水素原子、(C1〜C12)アルキル基又はシリル基を表すかあるいはR8 及びC-11位/C-12位の炭素原子と一緒になって環状炭酸エステルを表し;R8が水素原子、(C1〜C12)アルキル基又はシリル基を表すかあるいはR7 及びC-11位/C-12位の炭素原子と一緒になって環状炭酸エステルを表すものであることを特徴とする前記一般式(I)で示される化合物及びその製薬学的に許容し得る無機又は有機酸付加塩、その製造方法並びにその抗生物質として又は他の抗生物質合成用中間体としての使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】 技術的課題 本発明はマクロライド系抗生物質から誘導される新規化合物に関する。特に、
本発明は9a-アザリド(azalide)類から誘導される新規3,6-ヘミケタール類、その
製薬学的に許容し得る無機又は有機酸付加塩、その製造方法及びその抗生物質又
は他のマクロライド系抗生物質合成用中間体としての使用に関する。
【0002】 従来技術 マクロライド系抗生物質エリスロマイシンAは、40年以上もの間、グラム陽性
菌並びに幾つかのグラム陰性菌、すなわちレジオネラ属、マイコプラズマ属、ク
ラミジア属及びヘリコバクター属の幾つかの種によって引き起こされる呼吸器感
染症及び性器感染症を治療するための安全で有効な抗菌剤であるとみなされてい
る。エリスロマイシンの臨床使用における根本的な不都合は、経口投与後の生体
利用性において変化が認められること、多数の患者において胃耐性がないこと (gastric intolerance)及び酸性媒体中では不活性な代謝産物であるアンヒドロ エリスロマシンを形成しその活性が失活することである。しかしながら、エリス
ロマイシンのアグリコン環のスピロ環化は、C-9ケトンの化学変換又はC-6位
及び/又はC-12位のヒドロキシル基を化学変換によって首尾よく防止される。 従って、例えばC-9ケトンをオキシム化し、次いでベックマン転位させ、そし て還元することにより、9-デオキソ-9a-アザ-9a-ホモリスロマイシンA、すなわ
ちアグリコン環に9a-アミノ基が組み込まれた最初の15員マクロライド系抗生物 質が得られる(Kobrehel G.らの米国特許第4,328,334号明細書;1982年5月)。9
位-アミンをエシュワイラー・クラーク(Eschweiler-Clark)法に従って還元メチ ル化することにより、9-デオキソ-9a-メチル-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシン
A〔アジスロマイシン(AZITHROMYCIN)〕、すなわち新規なマクロライド系抗生物
質、すなわちアザリド類の原型が合成される(Kobrehel G.らのベルギー国特許第
892357号明細書;1982年7月)。アジスロマイシンの特徴は、抗菌スペクトラム がグラム陰性菌をも含めて広いということの他に、生体半減期が長いこと、施用
の部位への輸送機構が特異的であること及び治療期間が短いことにある。アジス
ロマイシンはヒトの食細胞内に容易に浸透し、蓄積してレジオネラ属、クラミジ
ア属及びヘリコバクター属の種由来の細胞内病原性微生物に対して向上した作用
をもたらす。
【0003】 また、エリスロマイシンAのC-6位/C-12位のスピロ環化は、アグリコン環
のC-6ヒドロキシル基をO-メチル化することによって首尾よく阻止されること
が知られている(Watanabe Y.らの米国特許第4,331,803号明細書;1982年5月)。
エリスロマイシンをベンジルオキシカルボニルクロリドと反応させ、次いで得ら
れた2´-O,3´-N-ビス(ベンジルオキシカルボニル)誘導体をメチル化し、その保
護基を脱離させ次いで3´-N-メチル化することにより、6-O-メチルエリスロマイ
シン(クラリスロマシン)の他に11-O-メチルエリスロマイシンと多置換類縁体 もかなりの(significant)量で生成する(Morimoto S.らの論文、J. Antibiotics,
1984, 37, 187)。エリスロマシンAに比べて、クラリスロマイシンは酸性媒体 中でかなり安定であり、しかもグラム陽性菌に対してより良い生体外(in vitro)
作用を示す(Kirst H.A.らの論文、Antimicrobial Agents and Chemoter., 1989,
1419)。同様にして、アジスロマイシンの一連のO-メチル誘導体(Kobrehel G.ら
の米国特許第5,250,518号明細書;1993年10月)も合成された。アジスロマイシン
のO-メチル化の主生成物、すなわち11-O-メチル-アジスロマイシン(実施例8) 及び6-O-メチル-アジスロマイシン(実施例6)は、標準的な細菌株及び臨床分離
菌株に対して顕著な活性を示し且つアジスロマイシンの薬物動態特性に似た薬物
動態特性を示すが、O-メチル化が非選択性であるために得られる多量の種々の生
成物がさらなる技術的問題を呈する。アジスロマイシンの種々のO-メチル-誘導 体の構造決定は、1H-1H及び1H-13C 2D NMRスペクトル(300 MHz)の分析に基づく ものであった。その後に、長範囲(long-range)NMR分光分析法により、C-6ヒド
ロキシル基上の置換は間違ってアジスロマイシンのせいにされていたこと及び実
際には12-O-メチル-アジスロマイシンが問題であったということがさらに決定さ
れた。さらにまた、4″-位及び11-位のヒドロキシル基に適当な保護基(特に、 トリメチルシリル基のようなシリル保護基)を使用すると、選択的O-メチル化が
もたらされ、しかも12-O-メチル-アジスロマイシンの簡単な調製が可能になるこ
とが知見されている(クロアチア国特許出願第970051A号明細書;1997年10月)。 その後、Waddell S.T.ら〔Biorg. Med. Chem. Letters, 8(1998), 549-555〕は 、上記のクロアチア国特許出願と関係なく、C-12位のヒドロキシル基のO-メチ ル化を確立した。
【0004】 また、14員マクロライドに関する最近の研究は、新しい種類のマクロライド系
抗生物質、すなわちケトライド(ketolide)類の発見に至っていることが知られて
いる。これらの化合物は、弱酸性媒体中でさえ不安定であることが知られている
中性糖L-クラジノースの代わりに、C-3位にケト基を有する(Agouridas C.ら の欧州特許出願公開第596802A1号明細書、1994年5月;Le Martret O.のフラン ス国特許出願公開第2697524A1号明細書、1994年5月)。ケトライドは、MLS(マク
ロライド、リンコサミド及びストレプトグラミンB)によって誘発された耐性細 菌に対して顕著に良い作用を示す(Jamjian C.らの論文、Antimicrob. Agents Chemother., 1997, 41, 485)。この重要な知見は、その大部分がC-11位/C-12
位が置換されている多数のクラリスロマイシンの3-ケト誘導体をもたらし、多 数の環状炭酸エステル(carbonate)類、カーバメート類及び最近ではカルバゼー ト(carbazate)類が得られている。ケトライドの合成の最初の工程は、対応する3
-デクラジノシル誘導体、〔3-デ(2,6-ジデオキシ-3-C-メチル-3-O-メチル-α-L-
リボヘキソピラノシル-オキシ)-誘導体〕の生成下にクラリスロマイシンの加水 分解を伴う。前記3-デクラジノシル誘導体は、2´-ヒドロキシル基の保護基(好
ましくは、カルボン酸の塩化物又は無水物を用いたアシル化による保護基)を除 去した後に、酸化反応及び2´-位の脱保護反応に供される。本発明者らの認識に
よれば、9a-アザリド系抗生物質から誘導されるC-11位/C-12位が置換された ケトライドはこれまでに報告されていない。前記の最初の工程、すなわち9-デオ
キソ-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシン及びアジスロマイシンの3-デクラジノシ
ル誘導体の合成は、1989年12月発行の米国特許第4,886,792号明細書に記載され ている。新たに形成されたC-3ケトンに6-ヒドロキシル基をトランスアンニュ
ラー付加することにより3-デクラジノシル-アジスロマイシン並びにその11-O-メ
チル- 及び12-O-メチル-誘導体のC-3ヒドロキシル基を酸化することを目的と して、9a-アザリド類からこれまでに報告されていない一連の二環式及び三環式 の3,6-ヘミケタール類が得られている。
【0005】 アジスロマイシン及びそのO-メチル-誘導体の3,6-ヘミケタールの合成は、対 応する3-デクラジノシル誘導体を調製し、塩基性糖 D-デソサミンの2´-ヒドロ
キシル基を選択的にアシル化することにより保護し、C-3位のヒドロキシル基 を酸化し、2´-位を脱保護し、次いC-11位及びC-12位のヒドロキシル基を環化
することからなる。また、本発明の目的は、アジスロマイシン及びそのO-メチル
誘導体の3,6-ヘミケタールの製薬学的に許容し得る有機及び無機酸付加塩、その
製造方法及び製造用中間体、並びに医薬製剤の調製及び応用方法である。
【0006】 具体的な技術的課題の説明 本発明は、 i) 9a-アザリド類から誘導される新規3,6-ヘミケタール類、 ii) 9a-アザリド類から誘導される新規3,6-ヘミケタール類の製造方法、 iii) 9a-アザリド類から誘導される新規3,6-ヘミケタール類の抗生物質又は他の
マクロライド系抗生物質合成用中間体としての使用 に関する。
【0007】 9a-アザリド類から誘導される次の一般式(I): で示される新規3,6-ヘミケタール類であって、 R1がヒドロキシル基又は次式(II): (式中、R2は水素原子又はシリル基を表す)で示されるL-クラジノシル基を表 し、 R3が水素原子を表すか又はR6と一緒になってエーテル基を表し、 R4が水素原子、(C1〜C4)アシル基又は基 -COO-(CH2)n-Ar(但し、nは1〜
7であり且つ Arは炭素原子を最大で18個有する非置換又は置換アリール基を表 す)を表し、 R5が水素原子、メチル基又は基 -COO-(CH2)n-Ar(但し、nは1〜7であり且
つArは炭素原子を最大で18個有する非置換又は置換アリール基を表す)を表し、 R6がヒドロキシル基を表すか又はR3と一緒になってエーテル基を表し、 R7が水素原子、(C1〜C12)アルキル基又はシリル基を表すかあるいはR8及 びC-11位/C-12位の炭素原子と一緒になって環状炭酸エステルを表し、 R8が水素原子、(C1〜C12)アルキル基又はシリル基を表すかあるいはR7及 びC-11位/C-12位の炭素原子と一緒になって環状炭酸エステルを表すものであ
ることを特徴とする、前記一般式(I)で示される新規3,6-ヘミケタール類及びそ の製薬学的に許容し得る無機又は有機酸付加塩は、次の諸工程により得られる。
【0008】 工程1: 前記の一般式(I)で示され、式中のR1が前記の式(II)で示されるL-クラジノシ
ル基を表し、R2、R3、R4、R7及びR8が同一でありそれぞれ水素原子を表し 、R5がメチル基であり且つR6がヒドロキシル基であるアジスロマイシンを、次
の式(III): ClCOO(CH2)n-Ar (III) (式中、nは1〜7であり且つ Arは炭素原子を最大で18個有する非置換又は置 換アリール基を表す)で示される有機カルボン酸クロリド、好ましくはベンジル
オキシカルボニルクロリドと、塩基好ましくは炭酸水素ナトリウムの存在下に反
応不活性溶媒、好ましくはベンゼン又はトルエン中で反応させて、前記の一般式
(I)で示され、式中のR1が前記の式(II)で示されるL-クラジノシル基を表し、 R2、R3、R7及びR8が同一でありそれぞれ水素原子を表し、R4及びR5が同一
でありそれぞれベンジルオキシカルボニル基を表し且つR6がヒドロキシル基で ある2´-O,3´-N-ビス(ベンジルオキシカルボニル)-3´-N-デメチル-アジスロマ
イシン(Kobrehel G.らの米国特許第5,250,518号明細書、1993年5月)を得、次い
でこれを、 A/ 2〜5等モル過剰のシリル化剤を用いて、有機不活性溶媒中で0〜5℃ の温度で5〜8時間 4″-位及び11-位のヒドロキシル基をシリル化して、前記の
一般式(I)で示され、式中のR1が前記の式(II)で示されるL-クラジノシル基を表
し、R2及びR7が同一でありそれぞれトリメチルシリル基を表し、R3及びR8
同一でありそれぞれ水素原子を表し、R4及びR5が同一でありそれぞれベンジル
オキシカルボニル基を表し且つR6がヒドロキシル基である新規な4″-11-O-ビス
(トリメチルシリル)-2´-O,3´-N-ビス(ベンジルオキシカルボニル)-3´-N-デメ
チル-アジスロマイシンを得るか、又は、 B/ 1.1〜2等モル過剰のシリル化剤を用いて、有機不活性溶媒中で0〜5℃
の温度で1時間 4″-位のヒドロキシル基をシリル化して、前記の一般式(I)で示
され、式中のR1が前記の式(II)で示されるL-クラジノシル基を表し、R2がトリ
メチルシリル基を表し、R3、R7及びR8が同一でありそれぞれ水素原子を表し 、R4及びR5が同一でありそれぞれベンジルオキシカルボニル基を表し且つR6 がヒドロキシル基を表す新規4″-O-トリメチルシリル-2´-O,3´-N-ビス(ベンジ
ルオキシカルボニル)-3´-N-デメチル-アジスロマイシンを得る。
【0009】 シリル化剤としては、1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン、トリメチルシリ
ルクロリド、ビス(トリメチルシリル)アセトアミド及び同様のトリメチルシリル
基誘導剤が使用され、好ましくはトリメチルシリルクロリドとトリメチルシリル
イミダゾールとの混合物が使用される。適当な溶媒としては、ピリジン、酢酸エ
チル、N,N-ジメチルホルムアミド、塩化メチレンなどが使用され、好ましくはピ
リジンが使用される。
【0010】 工程2: 工程1Aで得られた4″-11-O-ビス(トリメチルシリル)-2´-O,3´-N-ビス(ベ ンジルオキシカルボニル)-3´-N-デメチル-アジスロマイシン又は工程1Bで得 られた4″-O-トリメチルシリル-2´-O,3´-N-ビス(ベンジルオキシカルボニル)-
3´-N-デメチル-アジスロマイシンそれぞれを、1.3〜10モルの対応するアルキル
化剤好ましくはメチル化剤と、1.1〜8.5モルの適当な塩基の存在下に不活性溶媒
中で−15℃から室温までの温度、好ましくは0〜5℃で反応させることにより、 A/ C-12位のヒドロキシル基を選択的にアルキル化、好ましくはメチル化し
て、前記の一般式(I)で示され、式中のR1が前記の式(II)で示されるL-クラジノ
シル基を表し、R2及びR7が同一でありそれぞれトリメチルシリル基を表し、 R3が水素原子を表し、R4及びR5が同一でありそれぞれベンジルオキシカルボ ニル基を表し、R6がヒドロキシル基であり且つR8がメチル基である新規4″-11
-O-ビス(トリメチルシリル)-2´-O,3´-N-ビス(ベンジルオキシカルボニル)-3´
-N-デメチル-12-O-メチル-アジスロマイシンを得るか、又は、 B/ C-11位又はC-12位のヒドロキシル基をアルキル化、好ましくはメチル 化して、前記の一般式(I)で示され、式中のR1が前記の式(II)で示されるL-クラ
ジノシル基を表し、R2がトリメチルシリル基を表し、R3及びR8が同一であり それぞれ水素原子を表し、R4及びR5が同一でありそれぞれベンジルオキシカル
ボニル基を表し、R6がヒドロキシル基を表し且つR7がメチル基である新規4″-
O-トリメチルシリル-2´-O,3´-N-ビス(ベンジルオキシカルボニル)-3´-N-デメ
チル-11-O-メチル-アジスロマイシンと、前記の一般式(I)で示され、式中のR1 が前記の式(II)で示されるL-クラジノシル基を表し、R2がトリメチルシリル基 を表し、R3及びR7が同一でありそれぞれ水素原子を表し、R4及びR5が同一で
ありそれぞれベンジルオキシカルボニル基を表し、R6がヒドロキシル基を表し 且つR8がメチル基である4″-O-トリメチルシリル-2´-O,3´-N-ビス(ベンジル オキシカルボニル)-3´-N-デメチル-12-O-メチル-アジスロマイシンとの混合物 を得る。
【0011】 適当なアルキル化剤としては、(C1〜C12)アルキルハライド好ましくは沃化 メチル、硫酸ジメチル、メチルメタンスルホネート又はp-トルエンスルホネート
が使用され、好ましくは沃化メチルが使用される。適当な塩基は、アルカリ金属
水素化物(水素化リチウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウム)、アルカリ
金属水酸化物(水酸化カリウム又は水酸化ナトリウム)あるいはアルカリ金属メ
チルアミド(リチウムアミド、ナトリウムアミド又はカリウムアミド)であり、
好ましいものは水素化ナトリウムである。適当な反応不活性は、ジメチルスルホ
キシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド又はヘキサメチ
ルホスホロトリアミドであり、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド又はこれらとテトラヒドロンとの混合物が好ましい。
【0012】 工程3: 工程2A/で得られた4″-11-O-ビス(トリメチルシリル)-2´-O,3´-N-ビス(ベ
ンジルオキシカルボニル)-3´-N-デメチル-12-O-メチル-アジスロマイシン、又 は工程2B/で得られた4″-O-トリメチルシリル-2´-O,3´-N-ビス(ベンジルオ キシカルボニル)-3´-N-デメチル-11-O-メチル-アジスロマイシンと4″-O-トリ メチルシリル-2´-O,3´-N-ビス(ベンジルオキシカルボニル)-3´-N-デメチル- 12-O-メチル-アジスロマイシンとの混合物を、E.H. Flynnらの方法(Journal of
American Chemical Society, 77, 3104, 1950)による水添分解反応に供して、 2´-位及び3´-位の保護基を脱保護し、次いで低級アルコール好ましくはイソプ
ロパノール中でギ酸の存在下に慣用の方法に従って、 A/ 工程2A/で得られた化合物の4″-位及び11-位を脱シリル化して、前記 の一般式(I)で示され、式中のR1が前記の式(II)で示されるL-クラジノシル基を
表し、R2、R3、R4、R5及びR7が同一でありそれぞれ水素原子を表し、R6
ヒドロキシル基であり且つR8がメチル基である3´-N-デメチル-12-O-メチル-ア
ジスロマイシンを得るか、又は、 B/ 工程2Bで得られた化合物の4″-位を脱シリル化して、前記の一般式(I)
で示され、式中のR1が前記の式(II)で示されるL-クラジノシル基を表し、R2
3、R4、R5及びR8が同一でありそれぞれ水素原子を表し、R6がヒドロキシ ル基を表し且つR7がメチル基である3´-N-デメチル-11-O-メチル-アジスロマイ
シンと、前記の一般式(I)で示され、式中のR1が前記の式(II)で示されるL-クラ
ジノシル基を表し、R2、R3、R4、R5及びR7が同一でありそれぞれ水素原子 を表し、R6がヒドロキシル基であり且つR8がメチル基である3´-N-デメチル- 12-O-メチル-アジスロマイシンとの混合物を得る。
【0013】 水添分解は、低級アルコール溶液好ましくはエタノール中で、NaOAc/HOAc緩衝
液(pH5)及び触媒の存在下に触媒例えばパラジウム黒又はパラジウム担持炭素を
用いて1〜20バールの水素圧で室温で行う。
【0014】 工程4: 工程3A/で得られた3´-N-デメチル-12-O-メチル-アジスロマイシン、又は工
程3B/で得られた3´-N-デメチル-11-O-メチル-アジスロマイシンと3´-N-デメ
チル-12-O-メチル-アジスロマイシンとの混合物を、1〜3当量のホルムアルデ ヒド(37%)を用いて当量又は二倍量のギ酸(98〜100%)及び水素化触媒の存在下 又は他の水素源の存在下に反応不活性溶媒例えばハロゲン化炭化水素、低級アル
コール又は低級ケトン、好ましくはクロロホルム中で反応混合物の還流温度で還
元3´-N-メチル化して、 前記の工程3A/で得られた化合物の場合には、前記の一般式(I)で示され、式
中のR1が前記の式(II)で示されるL-クラジノシル基を表し、R2、R3、R4及び
7が同一でありそれぞれ水素原子を表し、R5及びR8が同一でありそれぞれメ チル基を表し且つR6がヒドロキシル基である12-O-メチル-アジスロマイシンを 得、又は 前記の工程3B/で得られた化合物の場合には、前記の一般式(I)で示
され、式中のR1が前記の式(II)で示されるL-クラジノシル基を表し、R2、R3 、R4及びR8が同一でありそれぞれ水素原子を表し、R5及びR7が同一でありそ
れぞれメチル基を表し且つR6がヒドロキシル基である11-O-メチル-アジスロマ イシンと、前記の一般式(I)で示され、式中のR1、R2、R3、R4、R5、R6、 R7及びR8が前記の工程3A/で得られた化合物の3´-N-メチル化の場合におい て示した意義を有するものである12-O-メチル-アジスロマイシンとの混合物を得
る。
【0015】 工程5: 前記の一般式(I)で示され、式中のR1が前記の式(II)で示されるL-クラジノシ
ル基を表し、R2、R3、R4、R7及びR8が同一でありそれぞれ水素原子を表し 、R5がメチル基であり且つR6がヒドロキシル基であるアジスロマイシン、又は
工程4で得られたその11-O-メチル誘導体及び12-O-メチル誘導体を、場合によっ
ては、強酸好ましくは0.25〜1.5N塩酸又はジクロロ酢酸を用いて、水とアルコ ール好ましくはメタノール、エタノール又はイソプロパノールとの混合物中で室
温で10〜30時間加水分解させて、前記の一般式(I)で示され、式中のR1及びR6 が同一でありそれぞれヒドロキシル基を表し、R3、R4、R7及びR8が同一であ
りそれぞれ水素原子を表し且つR5がメチル基である3-デ(2,6-ジデオキシ-3-C- メチル-3-O-メチル-α-L-リボヘキソピラノシル-オキシ)-3-オキシ-アジスロマ イシン、又は前記の一般式(I)で示され、式中のR1及びR6が同一でありそれぞ れヒドロキシル基を表し、R3、R4及びR8が同一でありそれぞれ水素原子を表 し且つR5及びR7が同一でありメチル基を表す3-デ(2,6-ジデオキシ-3-C-メチル
-3-O-メチル-α-L-リボヘキソピラノシル-オキシ)-3-オキシ-11-O-メチル-アジ スロマイシン、又は前記の一般式(I)で示され、式中のR1及びR6が同一であり それぞれヒドロキシル基を表し、R3、R4及びR7が同一でありそれぞれ水素原 子を表し且つR5及びR8が同一でありメチル基を表す3-デ(2,6-ジデオキシ-3-C-
メチル-3-O-メチル-α-L-リボヘキソピラノシル-オキシ)-3-オキシ-12-O-メチル
-アジスロマイシンを得る。
【0016】 工程6: 工程5で得られた3-デ(2,6-ジデオキシ-3-C-メチル-3-O-メチル-α-L-リボヘ キソピラノシル-オキシ)-3-オキシ-アジスロマイシン並びにその11-O-メチル誘 導体及び12-O-メチル誘導体を2´-位のヒドロキシル基の選択的アシル化に供す る。アシル化は、炭素原子を最大で4個有するカルボン酸の塩化物又は無水物、
好ましくは無水酢酸を用いて、無機又は有機塩基の存在下に反応不活性有機溶媒
中で0〜30℃の温度で行い、前記の一般式(I)で示され、式中のR1及びR6が同 一でありそれぞれヒドロキシル基を表し、R3、R7及びR8が同一でありそれぞ れ水素原子を表し、R4がアセチル基であり且つR5がメチル基である3-デ(2,6- ジデオキシ-3-C-メチル-3-O-メチル-α-L-リボヘキソピラノシル-オキシ)-3-オ キシ-アジスロマイシン 2´-O-アセテート、又は前記の一般式(I)で示され、式 中のR1及びR6が同一でありそれぞれヒドロキシル基を表し、R3及びR8が同一
でありそれぞれ水素原子を表し、R4がアセチル基であり且つR5及びR7が同一 でありそれぞれメチル基を表す3-デ(2,6-ジデオキシ-3-C-メチル-3-O-メチル-α
-L-リボヘキソピラノシル-オキシ)-3-オキシ-11-メチル-アジスロマイシン 2´-
O-アセテート、又は前記の一般式(I)で示され、式中のR1及びR6が同一であり それぞれヒドロキシル基を表し、R3及びR7が同一でありそれぞれ水素原子を表
し、R4がアセチル基であり且つR5及びR8が同一でありそれぞれメチル基を表 す3-デ(2,6-ジデオキシ-3-C-メチル-3-O-メチル-α-L-リボヘキソピラノシル-オ
キシ)-3-オキシ-11-メチル-アジスロマイシン 2´-O-アセテートを得る。
【0017】 適当な塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
トリエチルアミン、ピリジン、トリブチルアミン、好ましくは炭酸水素ナトリウ
ムが使用される。適当な不活性溶媒としては、塩化メチレン、ジクロロエタン、
アセトン、ピリジン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、好ましくは塩化メチレ
ンが使用される。
【0018】 工程7: 工程6で得られた3-デ(2,6-ジデオキシ-3-C-メチル-3-O-メチル-α-L-リボヘ キソピラノシル-オキシ)-3-オキシ-アジスロマイシン 2´-O-アセテート並びに その11-O-メチル誘導体及び12-O-メチル誘導体を、ジョーンズ試薬を用いるか又
は改変Moffat-Pfitzner法〔ピリジン トリフルオロアセテートの存在下でDMSOと
1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミドとを用いる〕に従って
ジイミドを用いて、C-3位のヒドロキシル基を酸化して、前記の一般式(I)で示
され、式中のR1がヒドロキシル基を表し、R3がR6と一緒になってエーテル基 を表し、R4がアセチル基であり、R5がメチル基であり且つR7及びR8が同一で
ありそれぞれ水素原子を表す3-デ(2,6-ジデオキシ-3-C-メチル-3-O-メチル-α-L
-リボヘキソピラノシル-オキシ)-アジスロマイシン 3,6-ヘミケタール 2´-O-ア
セテート、又は前記の一般式(I)で示され、式中のR1がヒドロキシル基を表し、
3がR6と一緒になってエーテル基を表し、R4がアセチル基であり、R5及び R7が同一でありそれぞれメチル基を表し且つR8が水素原子である3-デ(2,6-ジ デオキシ-3-C-メチル-3-O-メチル-α-L-リボヘキソピラノシル-オキシ)-11-O-メ
チル-アジスロマイシン 3,6-ヘミケタール 2´-O-アセテート、又は前記の一般 式(I)で示され、式中のR1がヒドロキシル基を表し、R3がR6と一緒になってエ
ーテル基を表し、R4がアセチル基であり、R5及びR8が同一でありそれぞれメ チル基を表し且つR7が水素原子である3-デ(2,6-ジデオキシ-3-C-メチル-3-O-メ
チル-α-L-リボヘキソピラノシル-オキシ)-12-O-メチル-アジスロマイシン 3,6-
ヘミケタール 2´-O-アセテートを得る。
【0019】 工程8: 工程7で得られた3-デ(2,6-ジデオキシ-3-C-メチル-3-O-メチル-α-L-リボヘ キソピラノシル-オキシ)-アジスロマイシン 3,6-ヘミケタール 2´-O-アセテー ト並びにその11-O-メチル誘導体及び12-O-メチル誘導体を、低級アルコール好ま
しくはメタノール中で、室温から溶媒の還流温度までの温度で加溶媒分解して、
前記の一般式(I)で示され、式中のR1がヒドロキシル基を表し、R3がR6と一緒
になってエーテル基を表し、R4、R7及びR8が同一でありそれぞれ水素原子を 表し且つR5がメチル基である3-デ(2,6-ジデオキシ-3-C-メチル-3-O-メチル-α-
L-リボヘキソピラノシル-オキシ)-アジスロマイシン 3,6-ヘミケタール、又は前
記の一般式(I)で示され、式中のR1がヒドロキシル基を表し、R3がR6と一緒に
なってエーテル基を表し、R4及びR8が同一でありそれぞれ水素原子を表し且つ
5及びR7が同一でありそれぞれメチル基を表す3-デ(2,6-ジデオキシ-3-C-メチ
ル-3-O-メチル-α-L-リボヘキソピラノシル-オキシ)-11-O-メチル-アジスロマイ
シン 3,6-ヘミケタール、又は前記の一般式(I)で示され、式中のR1がヒドロキ シル基を表し、R3がR6と一緒になってエーテル基を表し、R4及びR7が同一で
ありそれぞれ水素原子を表し且つR5及びR8が同一でありそれぞれメチル基を表
す3-デ(2,6-ジデオキシ-3-C-メチル-3-O-メチル-α-L-リボヘキソピラノシル-オ
キシ)-12-O-メチル-アジスロマイシン 3,6-ヘミケタールを得る。
【0020】 工程9: 工程8で得られた3-デ(2,6-ジデオキシ-3-C-メチル-3-O-メチル-α-L-リボヘ キソピラノシル-オキシ)-アジスロマイシン 3,6-ヘミケタールを、次いで場合に
より、無機又は有機塩基、好ましくは炭酸カリウムの存在下に反応不活性溶媒、
好ましくは酢酸エチル中で炭酸エチレンと反応させて、前記の一般式(I)で示さ れる、式中のR1がヒドロキシル基を表し、R3がR6と一緒になってエーテル基 を表し、R4が水素原子であり、R5がメチル基であり且つR7及びR8がC-11位 /C-12位の炭素原子と一緒になって環状炭酸エステルを表す3-デ(2,6-ジデオキ
シ-3-C-メチル-3-O-メチル-α-L-リボヘキソピラノシル-オキシ)-アジスロマイ シン 3,6-ヘミケタール 11,12-環状炭酸エステルを得る。
【0021】 本発明の別の主題である製薬学的に許容し得る付加塩は、前記の一般式(I)で 示される新規化合物を、少なくとも等モル量の対応する無機又は有機酸、例えば
塩酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、
マレイン酸、クエン酸、ステアリン酸、コハク酸、エチルコハク酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ラウリルスルホン酸及び
同様の酸と反応不活性溶媒中で反応させることによって得られる。得られた付加
塩は、反応不活性溶媒に不溶性である場合には濾過することにより、非溶媒を用
いて沈殿させることにより又は溶媒を蒸発させることにより単離し、大部分の場
合には凍結乾燥することにより単離する。
【0022】 一般式(I)の新規化合物及びその製剤学的に許容される無機又は有機酸付加塩 の一連の標準試験用微生物に対する生体外(in vitro)抗菌活性を、NCCLS(The National Commitee for Clinical Laboratories Standards)の推奨に従って、 慣用の二倍希釈法によりミュウラー−ヒントン(Mueller-Hinton)培地(米国ミシ
ガン州デトロイト所在、Difco-Laboratories製)中で測定した。各供試微生物を
5×105 cfu/mlの最終接種サイズまで接種し、インキュベーションを嫌気的方法
で 27℃で18時間行った。液体培地中のMICを、微小希釈容器(microdilutional container)中で目視し得る生長を阻止する抗菌剤の最小濃度と定義した。対照微
生物はATCC(The American Type Culture Collection)から得た。全ての標準は標
準的手法により同定し、−70℃で貯蔵した。標準試験用微生物及び臨床分離菌株
(clinical isolate)に対する12-O-メチルアジスロマイシンについての結果を表 1及び表2に要約する。
【0023】 1群36匹の雄性ラットに、一回の投与量20mg/kgを0.25〜24時間の間隔で経口 投与した後の血清中の12-O-メチルアジスロマイシンの濃度を測定することによ り、新規抗生物質は非常に急速に血清中に吸収されることが確認された。ピーク
の分析により腸肝循環(enterohepatic circulation)の存在が示唆された。0.5及
び1時間の間に、濃度の急速な低下が生起し、ついで反復的増大が認められた。
2時間後に、最大物質濃度が達成された(Cmax 248.8ng/ml)。施用から4時間後
に、第二の最大物質濃度が達成された。半減期は5.2時間であり、全AUCは1993.4
h ng/mlであった。
【0024】 表1:アジスロマイシンと比較した場合の、標準菌株に対する12-O-メチルアジ スロマイシンの生体外抗菌活性
【0025】 表2:アジスロマイシンと比較した場合の、一連の臨床分離菌株に対する12-O- メチルアジスロマイシンの生体外抗菌活性
【0026】 9a-アザリド類から新規な3,6-ヘミケタールを調製する方法を以下の実施例に よって例示するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
【0027】調製例1 2′-O,3′-N-ビス(ベンジルオキシカルボニル)-3′-N-デメチルアジスロマ イシンA アジスロマイシン(17g、0.0227モル)をトルエン(170ml)中に溶解させた溶液 にNaHCO3(74.8g、0.890モル)を添加し、ついで反応混合物を撹拌下、還流温度 (80〜85℃)に加熱した。反応懸濁物に、ベンジルオキシカルボニルクロライド
の50%トルエン溶液102ml(104.04g、0.305モル)を撹拌下、1時間で滴下した。
反応混合物を上記と同一の温度で更に2時間撹拌しついで室温で放置した。濾過
後、沈殿をトルエン(85ml)で洗浄し、トルエン溶液を0.25N HCl(170ml)で2回、
ついで1.5%NaCl水溶液(170 ml)で2回抽出した。トルエンに水(340 ml)を添加 し(pH 3.1)、反応混合物のpHを6N HClで2.0に調整し、層を分離させ、ついで有 機層を、pHを2.0に保持しながら、水(340ml)で更に3回抽出した。一緒にした水
抽出物にCH2Cl2(125ml)を添加し、NaOH水溶液(20%)を用いてpHを10に調整し、
層を分離させ、水性層をCH2Cl2(125ml)で再度、抽出した。有機抽出物を一緒に した後、K2CO3上で乾燥し、濾過しついで減圧下で蒸発させて16.5gの粘稠な残渣
を得、これを、場合により、シリカゲル60カラム(230-400メッシュASTM)上での 低圧クロマトグラフィーにより精製した。この目的のために、粗生成物をCH2Cl2 (20ml)に溶解し、0.5バールに窒素圧力下でシリカゲルカラム(50g)に供給した。
残留ベンジルクロロホルメートとその分解生成物を除去するためにCH2Cl2(150 ml)をカラムに導入し、ついで、溶剤系として塩化メチレン−メタノール9:1 (200ml)を使用し、クロマトグラフィー的に均質な表題生成物を含有するフラク ションを蒸発させることにより、1993年10月発行の米国特許第5,250,518号明細 書に記載されるごとき物理化学定数を有する、TLC分析により純粋な2′-O,3′-N
-ビス(ベンジルオキシカルボニル)-N-デメチルアジスロマイシン11.53gを得た。
【0028】 実施例1 4″,11-O-ビス(トリメチルシリル)-2′-O,3′-N-ビス(ベンジルオキシカルボ ニル)-3′-N-デメチルアジスロマイシン 2′-O,3′-N-ビス(ベンジルオキシカルボニル)-3′-N-デメチルアジスロマイ シン(5.0g、0.005モル)をピリジン(50ml)に溶解させたかつ0〜5℃に冷却した
溶液に、トリメチルシリルイミダゾール(3.3ml、0.0226モル)とトリメチルシリ
ルクロライド(3.0ml、0.0179モル)を窒素流下で添加した。反応混合物を上記と
同一の温度で6時間撹拌し、n-ヘキサン(60ml)と水(100ml)とを添加し、層を分 離させ、ついで有機層をNaHCO3飽和溶液(60ml)と水(60ml)で洗浄した。MgSO4上 で乾燥した後、濾過し、溶剤を減圧下で蒸発させて5.48gの白色非晶質沈殿を得 、これを、場合により、溶剤系としてCH2Cl2-CH3OH 9:1を使用するシリカゲルカ
ラム上での低圧クロマトグラフィーにより精製した。クロマトグラフィー的に均
質なフラクションを一緒にしついで蒸発させて、下記の物理化学定数を有する表
題化合物を得た。
【0029】 TLC 塩化メチレン−メタノール 90:1 Rf 0.875 酢酸エチル−N-ヘキサン−ジエチルアミン 100:100:20 Rf 0.942
【0030】 実施例2 3′-N-デメチル-12-O-メチルアジスロマイシン 実施例1の生成物(1.0g、0.0009モル)をN,N-ジメチルホルムアミド(20ml)に 溶解させた溶液に、沃化メチル(0.43ml、0.0069モル)と水素化ナトリウム(0.23
g、0.0058モル)とを室温で3時間で徐々に添加した。反応混合物を上記と同一 の温度で更に30分撹拌した後、トリエチルアミン(2ml)を添加して反応を停止さ
せ、ついで10% NaHCO3水溶液(50ml)と水(50ml)の混合物中に移し、酢酸エチル で抽出した。有機抽出物を一緒にし、NaCl飽和溶液及び水で洗浄し、MgSO4上で 乾燥し、濾過しついで減圧下で蒸発させて0.93gの黄色沈殿を得た。[Rf 0.832,
塩化メチレン−メタノール, 9:1; IR(KBr)cm-1: 3516, 1752, 1732, 1705, 1456, 1382, 1336, 1253, 1169, 1116, 1062, 1004, 896, 840, 754, 696]。生 成物をエタノール(20ml)に溶解し、pH 5のNaOAc/OHAc緩衝液(0.17mlの酢酸、 0.263gの酢酸ナトリウム、0.22mlのエタノール及び1mlの水)と10%Pd/C(0.6g)
を添加し、反応混合物をオートクレーブ内で、撹拌しながら、5バールの水素圧
下で5時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を濃厚なシロップ状になるまで蒸発
させ、CH2Cl2(10ml)と水(15ml)を添加し、混合物のpHを2N HClで4に調整し、層
を分離させ、水性層を、20%NaOHでpH 9.5に調節した後に、CH2Cl2で抽出した(3
×10ml)。有機抽出物を一緒にし、K2CO3上で乾燥し、濾過しついで蒸発させた。
沈殿をイソプロパノール(10ml)に溶解させ、水(10ml)及び数滴のギ酸を添加し、
ついで室温で30分間撹拌し、ついで酢酸イソプロピルでpH 9.5で抽出し、ついで
減圧下で蒸発させて下記の物理化学定数を有する表題化合物 0.43gを得た。
【0031】
【0032】 実施例3 12-O-メチルアジスロマイシン 実施例2からの3′-N-デメチル-12-O-メチルアジスロマイシン(0.43g,0.0006 モル)をCHCl3(20ml)に溶解させた溶液に、ホルムアルデヒド(37%)(0.047ml、 0.0006モル)とギ酸(98〜100%)(0.042ml、0.0011モル)とを添加した。反応混合
物を還流下で3時間撹拌した後、室温に冷却し、水(20ml)に注入し、pHを4.0 に調整した後、層を分離させ、ついで水性層をCHCl3で2回以上抽出した。水性 層にCHCl3を添加し、pHを9.5に調整し(2N NaOH)、層を分離させ、水性層をCHCl3 で2回以上抽出した。pH9.5の一緒にした有機抽出物を乾燥し(K2CO3)、ついで蒸
発させて0.38gの表題化合物を得た;これを、場合により、溶剤系としてCH2Cl2-
CH3OH-濃NH4OH 90:9:1を使用するシリカゲルカラム上での低圧クロマトグラフ
ィーにより精製した。
【0033】 TLC 塩化メチレン−メタノール−濃アンモニア 90:9:0.5 Rf 0.363 酢酸エチル−n-ヘキサン−ジエチルアミン 100:100:20 Rf 0.745
【0034】 実施例4 3-デ(2,6-ジデオキシ-3-C-メチル-3-O-メチル-α-L-リボヘキソピラノシルオ キシ)-3-オキシ-12-O-メチルアジスロマイシン 実施例3からの12-O-メチルアジスロマイシン(1.7g、0.0022モル)を0.25N塩 酸(80ml)に溶解し、これを室温で24時間放置した。反応混合物にCH2Cl2(pH 1.8)
を添加し、層を分離させ、水性層をCH2Cl2で2回以上抽出した。水性層にCH2Cl2 を再び添加し、混合物のpHを濃NH4OHで9.0に調整し、層を分離させ、水性層を CH2Cl2で2回以上抽出した。一緒にした有機抽出物(pH9.5)を10%NaHCO3水溶 液及び水で洗浄し、K2CO3で乾燥し、ついで蒸発させて下記の物理化学定数を有 する表題化合物 1.25gを得た。
【0035】 TLC 塩化メチレン−メタノール−濃アンモニア 90:9:0.5 Rf 0.315 酢酸エチル−n-ヘキサン−ジエチルアミン 100:100:20 Rf 0.594
【0036】 実施例5 3-デ(2,6-ジデオキシ-3-C-メチル-3-O-メチル-α-L-リボヘキソピラノシルオ キシ)-3-オキシ-12-O-メチルアジスロマイシン-2′-O-アセテート 実施例4からの3-デ(2,6-ジデオキシ-3-C-メチル-3-O-メチル-α-L-リボヘキ ソピラノシルオキシ)-3-オキシ-12-O-メチルアジスロマイシン(1.3g, 0.0022モ ル)をCH2Cl2(20ml)に溶解させた溶液に、NaHCO3(0.754、0.009モル)と無水酢酸
(0.221ml、0.0023モル)を添加し、混合物を室温で10時間撹拌した。一夜放置し た後、反応混合物にNaHCO3飽和溶液を添加し、層を分離させ、水性層をCH2Cl2
抽出した。有機抽出物を一緒にし、NaHCO3飽和溶液及び水で洗浄し、K2CO3上で 乾燥させ、濾過しついで蒸発させて、1.29gの白色非晶質沈殿を得た。
【0037】 TLC 塩化メチレン−メタノール−濃アンモニア 90:9:0.5 Rf 0.489 酢酸エチル−N-ヘキサン−ジエチルアミン 100:100:20 Rf 0.661
【0038】 実施例6 3-デ(2,6-ジデオキシ-3-C-メチル-3-O-メチル-α-L-リボヘキソピラノシルオ キシ)-12-O-メチルアジスロマイシン3,6-ヘミケタール-2′-O-アセテート 実施例5からの3-デ(2,6-ジデオキシ-3-C-メチル-3-O-メチル-α-L-リボヘキ ソピラノシルオキシ)-3-オキシ-12-O-メチルアジスロマイシン-2′-O-アセテー ト(1.3g、0.0020モル)をCH2Cl2(15ml)に溶解させた溶液に、ジメチルスルホキ シド(4.35ml)とN,N-ジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド(4.55g)を添 加した。反応混合物を15℃に冷却し、ついで撹拌しかつ温度を15℃に保持しなが
ら、トリフルオロ酢酸ピリジニウム(4.61g、0.0234モル)をCH2Cl2(10ml)に溶解
させた溶液を30分で滴下した。反応混合物の温度を室温まで徐々に上昇させ、更
に2時間撹拌し、ついでNaCl飽和溶液(25ml)を添加することにより反応を停止さ
せた。2N NaOHで9.5のアルカリ性にした後、反応混合物をCH2Cl2で抽出し、有機
抽出物をNaCl飽和溶液、NaHCO3 及び水で洗浄しついで K2CO3 上で乾燥させた。
CH2Cl2を減圧下で蒸発させて、1.78gの油状残渣を得た。 TLC 塩化メチレン−メタノール−濃アンモニア 90:9:0.5 Rf 0.176 酢酸エチル−N-ヘキサン−ジエチルアミン 100:100:20 Rf 0.861
【0039】 実施例7 3-デ(2,6-ジデオキシ-3-C-メチル-3-O-メチル-α-L-リボヘキソピラノシルオ キシ)-12-O-メチルアジスロマイシン 3,6-ヘミケタール 実施例6からの3-デ(2,6-ジデオキシ-3-C-メチル-3-O-メチル-α-L-リボヘキ ソピラノシルオキシ)-12-O-メチルアジスロマイシン 3,6-ヘミケタール-2´-O- アセテート(1.78g)をメタノール(50ml)に溶解させた溶液を室温で24時間放置し た。メタノールを減圧下で蒸発させ、得られた残渣(1.65g)を、塩化メチレン− メタノール−濃アンモニア 90:9:0.5の溶剤系を使用するシリカゲルカラム上 での低圧クロマトグラフィーにより精製した。Rf 0.082を有する、一緒にした抽
出物を蒸発させることにより、下記の物理化学定数を有する、クロマトグラフィ
ー的に均質な3-デ(2,6-ジデオキシ-3-C-メチル-3-O-メチル-α-L-リボヘキソピ ラノシルオキシ)-12-O-メチルアジスロマイシン 3,6-ヘミケタールが得られた。
【0040】 TLC 塩化メチレン−メタノール−濃アンモニア 90:9:0.5 Rf 0.082 酢酸エチル−N-ヘキサン−ジエチルアミン 100:100:20 Rf 0.624
【0041】 実施例8 4″-O-トリメチルシリル-2′-O-3′-N-ビス(ベンジルオキシカルボニル)-3′-
N-デメチルアジスロマイシン 2′-O-,3′-N-ビス(ベンジルオキシカルボニル)-3′-N-デメチルアジスロマイ
シン(5g、0.005モル)をピリジン(30ml)に溶解させたかつ0〜5℃に冷却した 溶液に、トリメチルシリルイミダゾール(1.46ml、0.01モル)とトリメチルシリ ルクロライド(1.64ml、0.01モル)を窒素流下で添加した。反応混合物を上記と 同一の温度で1時間撹拌した後、n-ヘキサン(50ml)と水(25ml)を添加し、ついで
層を分離させ、有機層をNaHCO3飽和溶液(25ml)及び水(25ml)で洗浄した。MgSO4 上で乾燥させ、濾過しついで溶剤を減圧下で蒸発させることにより、非晶質沈殿
(3.65g)を得、これを、場合により、塩化メチレン−メタノール−濃アンモニア
90:9:0.5の溶剤系を使用するシリカゲルカラム上での低圧クロマトグラフィーに
より精製した。Rf 0.670を有する、クロマトグラフィー的に均質なフラクション
を一緒にし、蒸発させることにより、下記の物理化学定数を有する表題化合物を
得た。
【0042】 TLC 塩化メチレン−メタノール 90:1 Rf 0.525 酢酸エチル−N-ヘキサン−ジエチルアミン 100:100:20 Rf 0.682
【0043】 実施例9 11-O-メチルアジスロマイシン及び12-O-メチルアジスロマイシン 実施例8の生成物(3.0g、0.0028モル)をN,N-ジメチルホルムアミド(50ml)に 溶解させた溶液に、沃化メチル(1.29ml、0.0207モル)と、60%水素化ナトリウム
(0.69g、0.0174モル)とを室温で3時間で徐々に添加した。反応混合物を上記と
同一の温度で1時間撹拌した後、トリエチルアミン(5ml)を添加して反応を停止
させついで10%NaHCO3水溶液(100ml)と水(100ml)の混合物中に移し、酢酸エチル
で抽出した。有機抽出物を一緒にし、NaCl飽和溶液及び水で洗浄し、MgSO4上で 乾燥し、濾過しついで減圧下で蒸発させて2.9gの生成物の混合物を得、これを、
場合により、塩化メチレン−メタノール90:1の溶剤系を使用するシリカゲルカラ
ム上での低圧クロマトグラフィーにより精製して、クロマトグラフィー的に均質
な、Rf 0.745[IR(KBr): 3452, 2969, 1752, 1736, 1706, 1455, 1382, 1332, 1254, 1169, 1117, 1063, 1002, 914, 897, 840, 754, 697]を有する4″-O-ト リメチルシリル-2′-O-3′-N-ビス(ベンジルオキシカルボニル)-3′-N-デメチル
-11-O-メチルアジスロマイシン、及びRf 0.485 [IR(KBr):3450, 2958, 1754, 1718, 1708, 1458, 1383, 1252, 1168, 1068, 1010, 896, 842, 753, 695]を有 する4″-O-トリメチルシリル-2′-O-3′-N-ビス(ベンジルオキシカルボニル)-3 ′-N-デメチル-12-O-メチルアジスロマイシンを得た。
【0044】 得られた混合物をエタノール(50ml)に溶解し、pH 5のNaOAc/HOAc緩衝液(0.17
mlのHOAc、0.789gのNaOAc、0.66mlのエタノール及び3mlの水)と10%Pd/C(1.5g)
を添加し、混合物をオートクレーブ内で撹拌しながら、5バールの水素圧下で8
時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を濃厚なシロップ状になるまで蒸発させ、
水(50ml)とCHCl3(50ml)とを添加し、ついで生成物をpH 4.0及び9.5でのpH勾配抽
出により単離した。pH 9の、一緒にした有機抽出物をK2CO3上で乾燥しついで蒸 発させて非晶質沈殿を得た。沈殿をイソプロパノール(20ml)に溶解させ、水(20
ml)及び数滴のギ酸を添加し、室温で30分間撹拌しついで酢酸イソプロピルでpH
9.5で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥しついで減圧下で蒸発させた。得られた 生成物をCHCl3(50ml)に溶解させ、ホルムアルデヒド(37%)(0.24ml)とギ酸(98〜
100%)(0.22ml)を添加した。反応混合物を還流下で3時間撹拌した後、室温に冷
却し、水(20ml)に注入し、pHを4.0に調整した後、層を分離させ、ついで水性層 をCHCl3で2回以上抽出した。水性層にCHCl3を添加し、pHを9.5に調整し(2N NaOH)、層を分離させついで水性層をCHCl3で2回以上抽出した。一緒にしたpH9
の有機抽出物を乾燥し(K2CO3)、ついで蒸発させて1.25gの沈殿を得、これを、塩
化メチレン−メタノール−濃アンモニア90:9:1の溶剤系を使用するシリカゲ ルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製して、クロマトグラフィー的に均
質な、米国特許第5,205,518号明細書(1993年10月発行)に記載される物理化学定 数を有する11-O-メチルアジスロマイシン0.40gと、実施例3に記載した物理化学
定数を有する12-O-メチルアジスロマイシン 0.52gとを得た。
【0045】 実施例10 3-デ(2,6-ジデオキシ-3-C-メチル-3-O-メチル-α-L-リボヘキソピラノシルオ キシ)-3-オキシ-11-O-メチルアジスロマイシン 11-O-メチルアジスロマイシン(1.5g)をメタノール(30ml)に溶解させ、0.25N塩
酸(50ml)を添加しついで室温で24時間放置した。メタノールを蒸発させ、反応混
合物にCDCl3(pH 1.9)を添加し、層を分離させ、水性層をCDCl3で2回以上抽出し
た。水性層をpH 9.5のアルカリ性にしついでCDCl3で抽出した。pH 9.5の、一緒 にした有機抽出物をK2CO3上で乾燥しついで蒸発させて 0.95gの標題化合物を得 、これを、場合により、塩化メチレン−メタノール−濃アンモニア90:9:0.5の
溶剤系を使用するシリカゲルカラム上での低圧クロマトグラフィーにより精製し
て、クロマトグラフィー的に均質な、下記の物理化学定数を有する標題化合物を
得た。
【0046】 TLC 塩化メチレン−メタノール−濃アンモニア 90:9:0.5 Rf 0.382 酢酸エチル−n-ヘキサン−ジエチルアミン 100:100:20 Rf 0.594
【0047】 実施例11 3-デ(2,6-ジデオキシ-3-C-メチル-3-O-メチル-α-L-リボヘキソピラノシルオ キシ)-3-オキシ-11-O-メチルアジスロマイシン 2´-O-アセテート 実施例10からの3-デ(2,6-ジデオキシ-3-C-メチル-3-O-メチル-α-L-リボヘキ ソピラノシルオキシ)-3-オキシ-11-O-メチルアジスロマイシン(0.89 g)をCH2Cl2 (25ml)に溶解させた溶液に、NaHCO3(0.52g)と無水酢酸(0.15ml)を添加し、反応 混合物を室温で10時間撹拌し、一夜放置し、ついで実施例5に記載した方法で CH2Cl2により単離して、0.65gの白色非晶質沈殿を得た。
【0048】 TLC 塩化メチレン-メタノール-濃アンモニア 90:9:0.5 Rf 0.426 酢酸エチル−n-ヘキサン−ジエチルアミン 100:100:20 Rf 0.670 IR(KBr)cm-1 3525, 3475, 2968, 2937, 1724, 1647, 1458, 1376, 1265, 1168,
1113, 1081, 1050
【0049】 実施例12 3-デ(2,6-ジデオキシ-3-C-メチル-3-O-メチル-α-L-リボヘキソピラノシルオ キシ)-11-O-メチルアジスロマイシン 3,6-ヘミケタール 2′-O- アセテート 実施例11からの3-デ(2,6-ジデオキシ-3-C-メチル-3-O-メチル-α-L-リボヘキ ソピラノシルオキシ)-3-オキシ-11-O-メチルアジスロマイシン 2′-O-アセテー ト(0.65g)をCH2Cl2(20ml)に溶解させた溶液に、ジメチルスルホキシド(0.94ml) とN,N-ジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド(1.16g)を添加した。反応 混合物を15℃に冷却し、ついで撹拌しかつ温度を15℃に保持しながら、トリフル
オロ酢酸ピリジニウム(1.15g)をCH2Cl2(5ml)に溶解させた溶液を30分で滴下し た。反応混合物の温度を室温まで徐々に上昇させ、更に4時間撹拌しついで生成
物を実施例6に記載の方法で単離して、0.6gの標題化合物を得た。
【0050】 TLC 塩化メチレン−メタノール−濃アンモニア 90:9:0.5 Rf 0.606 酢酸エチル−n-ヘキサン−ジエチルアミン 100:100:20 Rf 0.861
【0051】 実施例13 3-デ(2,6-ジデオキシ-3-C-メチル-3-O-メチル-α-L-リボヘキソピラノシルオ キシ)-11-O-メチルアジスロマイシン 3,6-ヘミケタール 実施例12からの3-デ(2,6-ジデオキシ-3-C-メチル-3-O-メチル-α-L-リボヘキ ソピラノシルオキシ)-11-O-メチルアジスロマイシン3,6-ヘミケタール-2′-O-ア
セテート(0.6g)をメタノール(40ml)に溶解させた溶液を室温で24時間放置した。
メタノールを減圧下で蒸発させ、得られた残渣(0.53g)を、塩化メチレン−メタ ノール−濃アンモニア 90:9:1.5の溶剤系を使用するシリカゲルカラム上での低 圧クロマトグラフィーにより精製した。Rf 0.670を有する抽出物を一緒にし、蒸
発させることにより、下記の物理化学定数を有する、クロマトグラフィー的に均
質な3-デ(2,6-ジデオキシ-3-C-メチル-3-O-メチル-α-L-リボヘキソピラノシル オキシ)-11-O-メチルアジスロマイシン3,6-ヘミケタールが得られた。
【0052】
【0053】 実施例14 3-デ(2,6-ジデオキシ-3-C-メチル-3-O-メチル-α-L-リボヘキソピラノシルオ キシ)-3-オキシ-アジスロマイシン 3-デ(2,6-ジデオキシ-3-C-メチル-3-O-メチル-α-L-リボヘキソピラノシルオ キシ)-3-オキシ-アジスロマイシンを、米国特許第4,886,792号明細書(1989年12 月発行)、実施例3に記載のDjokic等の方法に従って調製した。塩化メチレン−
メタノール−濃アンモニア 90:9:0.5の溶剤系を使用してシリカゲルカラム上 で分離することにより、下記の物理化学定数を有するクロマトグラフィー的に均
質な標題化合物を得た。
【0054】 TLC 酢酸エチル−トリエチルアミン 95:5 Rf 0.371
【0055】 実施例15 3-デ(2,6-ジデオキシ-3-C-メチル-3-O-メチル-α-L-リボヘキソピラノシルオ キシ)-3-オキシ-アジスロマイシン2´-O-アセテート 実施例14からの3-デ(2,6-ジデオキシ-3-C-メチル-3-O-メチル-α-L-リボヘキ ソピラノシルオキシ)-3-オキシ-アジスロマイシン(10g)をCH2Cl2(150ml)に溶解 させた溶液に、NaHCO3(5.84g)と無水酢酸(1.68ml)を添加した。反応混合物を室 温で12時間撹拌し、一夜放置しついで実施例5に記載の方法で単離して、下記の
物理化学定数を有する非晶質沈殿 11.21gを得た。
【0056】 TLC 酢酸エチル−トリエチルアミン 95:5 Rf 0.547
【0057】 実施例16 3-デ(2,6-ジデオキシ-3-C-メチル-3-O-メチル-α-L-リボヘキソピラノシルオ キシ)アジスロマイシン 3,6-ヘミケタール 2′-O-アセテート 実施例15からの3-デ(2,6-ジデオキシ-3-C-メチル-3-O-メチル-α-L-リボヘキ ソピラノシルオキシ)-3-オキシ-アジスロマイシン2´-O-アセテート(5.6g)を CH2Cl2(100ml)に溶解させた溶液に、ジメチルスルホキシド(12.34ml)とN,N-ジメ
チルアミノプロピルエチルカルボジイミド(15.05g)を添加した。反応混合物を15
℃に冷却し、ついで、撹拌しかつ温度を15℃に保持しながら、トリフルオロ酢酸
ピリジニウム(15.04g)をCH2Cl2(30ml)に溶解させた溶液を30分で滴下した。反 応混合物の温度を室温まで上昇させ、更に4時間撹拌しついで生成物を実施例6
に記載の方法で単離して、5.26gの標題化合物を得た。
【0058】 TLC 酢酸エチル−トリエチルアミン 95:5 Rf 0.675
【0059】 実施例17 3-デ(2,6-ジデオキシ-3-C-メチル-3-O-メチル-α-L-リボヘキソピラノシルオ キシ)アジスロマイシン3,6-ヘミケタール 実施例16からの3-デ(2,6-ジデオキシ-3-C-メチル-3-O-メチル-α-L-リボヘキ ソピラノシルオキシ)アジスロマイシン 3,6-ヘミケタール 2′-O-アセテート (5.2g)をメタノール(100ml)に溶解させた溶液を室温で16時間放置した。メタノ ールを減圧下で蒸発させ、得られた生成物を、塩化メチレン−メタノール−濃ア
ンモニア 90:9:1.5の溶剤系を使用するシリカゲルカラム上での低圧クロマト グラフィーにより精製した。Rf 0.480を有する抽出物を一緒にし、蒸発させるこ
とにより下記の物理化学定数を有する、クロマトグラフィー的に均質な3-デ(2,6
-ジデオキシ-3-C-メチル-3-O-メチル-α-L-リボヘキソピラノシルオキシ)アジス
ロマイシン 3,6-ヘミケタールを得た。
【0060】 TLC 酢酸エチル−トリエチルアミン 95:5 Rf 0.447
【0061】 実施例18 3-デ(2,6-ジデオキシ-3-C-メチル-3-O-メチル-α-L-リボヘキソピラノシルオ キシ)アジスロマイシン 3,6-ヘミケタール 11,12-環状カーボネート 実施例17からの3-デ(2,6-ジデオキシ-3-C-メチル-3-O-メチル-α-L-リボヘキ ソピラノシルオキシ)アジスロマイシン 3,6-ヘミケタール(1g)を酢酸エチル(30
ml)に溶解させた溶液に、炭酸エチレン(0.5 g)と炭酸カリウム(0.5 g)を添加し た。反応混合物を還流下で10時間撹拌し、室温で16時間放置しついで濾過した。
酢酸エチルを飽和NaCl溶液及び水で洗浄し、CaCl2上で乾燥し、濾過しついで蒸 発させて1.05gの油状残渣を得た。塩化メチレン−メタノール−濃アンモニア 90:9:0.5の溶剤系を使用してシリカゲルカラム上で分離することにより、下記
の物理化学定数を有するクロマトグラフィー的に均質な標題化合物を得た。
【0062】 TLC 酢酸エチル−トリエチルアミン 95:5 Rf 0.514
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SZ,UG,ZW),EA(AM ,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM) ,AL,AM,AT,AU,AZ,BA,BB,BG, BR,BY,CA,CH,CN,CU,CZ,DE,D K,EE,ES,FI,GB,GE,GH,GM,HR ,HU,ID,IL,IS,JP,KE,KG,KP, KR,KZ,LC,LK,LR,LS,LT,LU,L V,MD,MG,MK,MN,MW,MX,NO,NZ ,PL,PT,RO,RU,SD,SE,SG,SI, SK,SL,TJ,TM,TR,TT,UA,UG,U S,UZ,VN,YU,ZW (72)発明者 ヴインコヴイツク,ムラデン クロアチア共和国 エツチアール−40000 カコヴエツク,セノイナ 3, Fターム(参考) 4C057 AA18 BB05 CC03 DD01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 EA12 MA05 NA03 NA05 NA11 NA14 ZB35 【要約の続き】 (式中、R2は水素原子又はシリル基を表す)で 示され るL-クラジノシル基を表し;R3が水素原子を表すか又 はR6と一緒になってエーテル基を表し;R4が水素原 子、(C1〜C4)アシル基又は基-COO-(CH2)n-Ar(但し、 nは1〜7であり且つArは炭素原子を最大で18個有する 非置換又は置換アリール基を表す)を表し;R5が水素 原子、メチル基又は基 -COO-(CH2)n-Ar(但し、nは1 〜7であり且つArは炭素原子を最大で18個有する非置換 又は置換アリール基を表す)を表し;R6がヒドロキシ ル基を表すか又はR3と一緒になってエーテル基を表 し;R7が水素原子、(C1〜C12)アルキル基又はシリル 基を表すかあるいはR8 及びC-11位/C-12位の炭素原 子と一緒になって環状炭酸エステルを表し;R8が水素 原子、(C1〜C12)アルキル基又はシリル基を表すかあ るいはR7 及びC-11位/C-12位の炭素原子と一緒にな って環状炭酸エステルを表すものであることを特徴とす る前記一般式(I)で示される化合物及びその製薬学的に 許容し得る無機又は有機酸付加塩、その製造方法並びに その抗生物質として又は他の抗生物質合成用中間体とし ての使用に関する。

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 次の一般式(I): で示される化合物において、 R1がヒドロキシル基又は次式(II): (式中、R2 は水素原子又はシリル基を表す)で示される L-クラジノシル基を 表し、 R3が水素原子を表すか又はR6と一緒になってエーテル基を表し、 R4が水素原子、(C1〜C4)アシル基又は基 -COO-(CH2)n-Ar(但し、nは1〜
    7であり且つ Arは炭素原子を最大で18個有する非置換又は置換アリール基を表 す)を表し、 R5が水素原子、メチル基又は基 -COO-(CH2)n-Ar(但し、nは1〜7であり且
    つArは炭素原子を最大で18個有する非置換又は置換アリール基を表す)を表し、 R6がヒドロキシル基を表すか又はR3と一緒になってエーテル基を表し、 R7が水素原子、(C1〜C12)アルキル基又はシリル基を表すかあるいはR8
    びC-11位/C-12位の炭素原子と一緒になって環状炭酸エステルを表し、 R8が水素原子、(C1〜C12)アルキル基又はシリル基を表すかあるいはR7
    びC-11位/C-12位の炭素原子と一緒になって環状炭酸エステルを表す ものであることを特徴とする前記一般式(I)で示される化合物及びその製薬学的 に許容し得る無機又は有機酸付加塩。
  2. 【請求項2】 R1がL-クラジノシル基を表し、R2及びR7が同一でありそれ ぞれトリメチルシリル基を表し、R3及びR8が同一でありそれぞれ水素原子を表
    し、 R4及びR5が同一でありそれぞれベンジルオキシカルボニル基を表し 且 つR6がヒドロキシル基であることを特徴とする請求項1記載の化合物。
  3. 【請求項3】 R1がL-クラジノシル基を表し、R2がトリメチルシリル基を表
    し、R3、R7及びR8が同一でありそれぞれ水素原子を表し、R4及びR5が同一 でありそれぞれベンジルオキシカルボニル基を表し且つR6がヒドロキシル基で あることを特徴とする請求項1記載の化合物。
  4. 【請求項4】 R1がL-クラジノシル基を表し、R2及びR7が同一でありそれ ぞれトリメチルシリル基を表し、R3が水素原子を表し、R4及びR5が同一であ りそれぞれベンジルオキシカルボニル基を表し、R6がヒドロキシル基であり且 つR8がメチル基であることを特徴とする請求項1記載の化合物。
  5. 【請求項5】 R1がL-クラジノシル基を表し、R2がトリメチルシリル基を表
    し、R3及びR8が同一でありそれぞれ水素原子を表し、R4及びR5が同一であり
    それぞれベンジルオキシカルボニル基を表し、R6がヒドロキシル基を表し且つ R7がメチル基であることを特徴とする請求項1記載の化合物。
  6. 【請求項6】 R1がL-クラジノシル基を表し、R2がトリメチルシリル基を表
    し、R3及びR7が同一でありそれぞれ水素原子を表し、R4及びR5が同一であり
    それぞれベンジルオキシカルボニル基を表し、R6がヒドロキシル基であり且つ R8がメチル基であることを特徴とする請求項1記載の化合物。
  7. 【請求項7】 R1がL-クラジノシル基を表し、R2、R3、R4、R5及びR7
    同一でありそれぞれ水素原子を表し、R6がヒドロキシル基であり且つR8がメチ
    ル基であることを特徴とする請求項1記載の化合物。
  8. 【請求項8】 R1がL-クラジノシル基を表し、R2、R3、R4及びR7が同一 でありそれぞれ水素原子を表し、R5及びR8が同一でありそれぞれメチル基を表
    し且つR6がヒドロキシル基を表すものであることを特徴とする請求項1記載の 化合物。
  9. 【請求項9】 R1及びR6が同一でありそれぞれヒドロキシル基を表し、R3
    4及びR8が同一でありそれぞれ水素原子を表し且つR5及びR7が同一でありそ
    れぞれメチル基を表すものであることを特徴とする請求項1記載の化合物。
  10. 【請求項10】 R1及びR6が同一でありそれぞれヒドロキシル基を表し、 R3、R4 及びR7が同一でありそれぞれ水素原子を表し且つ R5及びR8が同一 でありそれぞれメチル基を表すものであることを特徴とする請求項1記載の化合
    物。
  11. 【請求項11】 R1及びR6が同一でありそれぞれヒドロキシル基を表し、 R3、R7及びR8が同一でありそれぞれ水素原子を表し、R4がアセチル基であり
    且つR5がメチル基であることを特徴とする請求項1記載の化合物。
  12. 【請求項12】 R1及びR6が同一でありそれぞれヒドロキシル基を表し、 R3及びR8が同一でありそれぞれ水素原子を表し、R4がアセチル基であり且つ R5及びR7が同一でありそれぞれメチル基を表すものであることを特徴とする請
    求項1記載の化合物。
  13. 【請求項13】 R1及びR6が同一でありそれぞれヒドロキシル基を表し、 R3及びR7が同一でありそれぞれ水素原子を表し、R4がアセチル基であり且つ R5及びR8が同一でありそれぞれメチル基を表すものであることを特徴とする請
    求項1記載の化合物。
  14. 【請求項14】 R1がヒドロキシル基を表し、R3がR6と一緒になってエー テル基を表し、R4がアセチル基であり、R5がメチル基であり且つR7及びR8
    同一でありそれぞれ水素原子を表すものであることを特徴とする請求項1記載の
    化合物。
  15. 【請求項15】 R1がヒドロキシル基を表し、R3がR6と一緒になってエー テル基を表し、R4がアセチル基であり、R5及びR7が同一でありそれぞれメチ ル基を表し且つR8が水素原子であることを特徴とする請求項1記載の化合物。
  16. 【請求項16】 R1がヒドロキシル基を表し、R3がR6と一緒になってエー テル基を表し、R4がアセチル基であり、R5及びR8が同一でありそれぞれメチ ル基を表し且つR7が水素原子であることを特徴とする請求項1記載の化合物。
  17. 【請求項17】 R1がヒドロキシル基を表し、R3がR6と一緒になってエー テル基を表し、R4、R7及びR8が同一でありそれぞれ水素原子を表し且つR5
    メチル基であることを特徴とする請求項1記載の化合物。
  18. 【請求項18】 R1がヒドロキシル基を表し、R3がR6と一緒になってエー テル基を表し、R4及びR8が同一でありそれぞれ水素原子を表し且つR5及びR7 が同一でありそれぞれメチル基を表すものであることを特徴とする請求項1記載
    の化合物。
  19. 【請求項19】 R1がヒドロキシル基を表し、R3がR6と一緒になってエー テル基を表し、R4及びR7が同一でありそれぞれ水素原子を表し且つR5及びR8 が同一でありそれぞれメチル基を表すものであることを特徴とする請求項1記載
    の化合物。
  20. 【請求項20】 R1がヒドロキシル基を表し、R3がR6と一緒になってエー テル基を表し、R4が水素原子であり、R5がメチル基であり且つ R7及びR8が C-11位/C-12位の炭素原子と一緒になって環状炭酸エステルを表すものである
    ことを特徴とする請求項1記載の化合物。
  21. 【請求項21】 次の一般式(I): 〔式中、R1はヒドロキシル基又は次式(II): (但し、R2は水素原子又はシリル基を表す)で示されるL-クラジノシル基を表 し、 R3は水素原子を表すか又はR6と一緒になってエーテル基を表し、 R4は水素原子、(C1〜C4)アシル基又は基 -COO-(CH2)n-Ar(但し、nは1〜
    7であり且つ Arは炭素原子を最大で18個有する非置換又は置換アリール基を表 す)を表し、 R5は水素原子、メチル基又は基 -COO-(CH2)n-Ar(但し、nは1〜7であり且
    つArは炭素原子を最大で18個有する非置換又は置換アリール基を表す)を表し、 R6はヒドロキシル基を表すか又はR3と一緒になってエーテル基を表し、 R7は水素原子、(C1〜C12)アルキル基又はシリル基を表すかあるいはR8
    びC-11位/C-12位の炭素原子と一緒になって環状炭酸エステルを表し、 R8が水素原子、(C1〜C12)アルキル基又はシリル基を表すかあるいはR7
    びC-11位/C-12位の炭素原子と一緒になって環状炭酸エステルを表す〕で示さ
    れる化合物及びその製薬学的に許容し得る無機又は有機酸付加塩の製造方法であ
    って、 (I) 前記の一般式(I)で示され、式中のR1が前記の式(II)で示されるL-クラジ
    ノシル基を表し、R2、R3、R4、R7及びR8が同一でありそれぞれ水素原子を 表し、R5がメチル基であり且つ R6がヒドロキシル基であるアジスロマイシン を、次の式(III): ClCOO(CH2)n-Ar (III) (式中、nは1〜7であり且つArは炭素原子を最大で18個有する非置換又は置換 アリール基を表す)で示される有機カルボン酸クロリド、好ましくはベンジルオ キシカルボニルクロリドと、塩基、好ましくは炭酸水素ナトリウムの存在下に反
    応不活性溶媒中で、好ましくはベンゼン又はトルエン中で反応させて、前記の一
    般式 (I)で示され、式中のR1が前記の式(II)で示されるL-クラジノシル基を表 し、R2、R3、R7及びR8が同一でありそれぞれ水素原子を表し、R4及びR5
    同一でありそれぞれベンジルオキシカルボニル基を表し且つR6がヒドロキシル 基である化合物を得、 次いで、得られた化合物を、 A/ 2〜5等モル過剰のシリル化剤を用いて、好ましくはトリメチルシリル クロリドとトリメチルシリルイミダゾールとの混合物を用いて、有機不活性溶媒
    例えばピリジン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド又は 塩化メチレン中 で、好ましくはピリジン中で、0〜5℃の温度で5〜8時間4″-位及び11-位の ヒドロキシル基を選択的にシリル化して、前記の一般式(I)で示され、式中のR1 が前記の式(II)で示されるL-クラジノシル基を表し、R2及びR7が同一でありそ
    れぞれトリメチルシリル基を表し、R3及びR8が同一でありそれぞれ水素原子を
    表し、R4及びR5が同一でありそれぞれベンジルオキシカルボニル基を表し 且 つR6がヒドロキシル基である化合物を得るか、又は、 B/ 1.1〜2等モル過剰のシリル化剤を用いて、有機不活性溶媒中で、好まし
    くはピリジン中で0〜5℃の温度で1時間 4″-位のヒドロキシル基を選択的に シリル化して、前記の一般式(I)で示され、式中のR1が前記の式(II)で示される
    L-クラジノシル基を表し、R2がトリメチルシリル基を表し、R3、R7及びR8
    同一でありそれぞれ水素原子を表し、R4及びR5が同一でありそれぞれベンジル
    オキシカルボニル基を表し且つR6がヒドロキシル基を表す化合物を得、 次いで、得られた化合物を1.3〜10モル過剰の対応するアルキル化剤、好まし くはメチル化剤、好ましくは沃化メチルを用いて、1.1〜8.5モルの適当な塩基、
    例えば水素化アルカリ金属、好ましくは水素化ナトリウムの存在下に反応不活性
    溶媒例えばジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムア
    ミド又はこれらの混合物中で、−15℃から室温までの温度で、好ましくは0〜5
    ℃でO-アルキル化して、 A/の場合には、前記の一般式(I)で示され、式中のR1が前記の式(II)で示さ れるL-クラジノシル基を表し、R2及びR7が同一でありそれぞれトリメチルシリ
    ル基を表し、R3が水素原子を表し、R4及びR5が同一でありそれぞれベンジル オキシカルボニル基を表し、R6がヒドロキシル基であり且つR8がメチル基であ
    る化合物を得、又は、 B/の場合には、前記の一般式(I)で示され、式中のR1が前記の式(II)で示さ れるL-クラジノシル基を表し、R2がトリメチルシリル基を表し、R3及びR8が 同一でありそれぞれ水素原子を表し、R4及びR5が同一でありそれぞれベンジル
    オキシカルボニル基を表し、R6がヒドロキシル基を表し且つR7がメチル基であ
    る化合物と、前記の一般式(I)で示され、式中のR1が前記の式(II)で示されるL-
    クラジノシル基を表し、R2がトリメチルシリル基を表し、R3及びR7が同一で ありそれぞれ水素原子を表し、R4及びR5が同一でありそれぞれベンジルオキシ
    カルボニル基を表し、R6がヒドロキシル基を表し且つR8がメチル基である化合
    物との混合物を得、 次いで、これを低級アルコール、好ましくはエタノールの溶液中でNaOAc/HOAc
    緩衝液(pH5)及び触媒の存在下に1〜20バールの圧力の水素雰囲気中で2´-位及
    び3´-位の保護基を脱保護し、次いで単離した後に低級アルコール、好ましくは
    イソプロパノール中でギ酸の存在下に4″-位及び11-位を脱シリル化して、 A/の場合には、前記の一般式(I)で示され、式中のR1が前記の式(II)で示さ れるL-クラジノシル基を表し、R2、R3、R4、R5及びR7が同一でありそれぞ れ水素原子を表し、R6がヒドロキシル基であり且つR8がメチル基である化合物
    を得、又は、 B/の場合には、前記の一般式(I)で示され、式中のR1が前記の式(II)で示さ れるL-クラジノシル基を表し、R2、R3、R4、R5及びR8が同一でありそれぞ れ水素原子を表し、R6がヒドロキシル基であり且つR7がメチル基である化合物
    と、前記の一般式(I)で示され、式中のR1、R2、R3、R4、R5、R7 及びR8
    が前記のA/の場合の脱保護に関して示した意義を有するも化合物との混合物を 得、 次いで、これを1〜3当量のホルムアルデヒド(37%)を用いて、当量又は二倍
    量のギ酸(98〜100%)及び水素化触媒の存在下又は他の水素源の存在下に、反応 不活性溶媒、好ましくはクロロホルム中で高められた温度、好ましくは還流温度
    で還元3´-N-メチル化して、 A/の場合には、前記の一般式(I)で示され、式中のR1が前記の式(II)で示さ れるL-クラジノシル基を表し、R2、R3、R4及びR7が同一でありそれぞれ水素
    原子を表し、R5及びR8が同一でありそれぞれメチル基を表し且つR6がヒドロ キシル基である化合物を得るか、又は、 B/の場合には、前記の一般式(I)で示され、式中のR1が前記の式(II)で示さ れるL-クラジノシル基を表し、R2、R3、R4及びR8が同一でありそれぞれ水素
    原子を表し、R5及びR7が同一でありそれぞれメチル基を表し且つR6がヒドロ キシル基である化合物と、前記の一般式(I)で示され、式中のR1、R2、R3、 R4、R5、R7及びR8が前記A/の場合の3´-N-メチル化に関して示した意義を 有する化合物との混合物を得、次いでこれを場合によってはシリカゲルカラムを
    用いて分離して、前記の一般式(I)で示され、式中のR1がL-クラジノシル基を表
    し、R2、R3、R4及びR8が同一でありそれぞれ水素原子を表し、R5及びR7
    同一でありそれぞれメチル基を表し且つR6がヒドロキシル基を表すクロマトグ ラフィーで均質な化合物(11-O-メチル-アジスロマイシン)と、前記の一般式(I)
    で示され、式中のR1、R2、R3、R4、R5、R7及びR8が前記A/の場合の3´-
    N-メチル化に関して示した意義を有するものである化合物(12-O-メチル-アジス ロマイシン)を得ることを特徴とするか、又は、 (II) アジスロマイシン又は前記の方法(I)に従って得られるその11-O-メチル 誘導体及び12-O-メチル誘導体を、場合によっては、希無機酸、好ましくは0.25 N塩酸を用いて加水分解反応に供して、前記の一般式(I)で示され、式中のR1
    びR6が同一でありそれぞれヒドロキシル基を表し、R3、R4、R7及びR8が同 一でありそれぞれ水素原子を表し且つR5がメチル基である化合物、又は前記の 一般式(I)で示され、式中のR1及びR6が同一でありそれぞれヒドロキシル基を 表し、R3、R4及びR8が同一でありそれぞれ水素原子を表し且つR5及びR7が 同一でありメチル基を表す化合物、又は前記の一般式(I)で示され、式中のR1
    びR6が同一でありそれぞれヒドロキシル基を表し、R3、R4及びR7が同一であ
    りそれぞれ水素原子を表し且つR5及びR8が同一でありメチル基を表す化合物を
    得、 次いで、得られた化合物を、場合によっては、炭素原子を最大で4個有するカ
    ルボン酸の塩化物又は無水物、好ましくは無水酢酸を用いて、反応不活性有機溶
    媒、好ましくは塩化メチレン中で2´-位のヒドロキシル基の選択的アシル化反応
    に供して、前記の一般式(I)で示され、式中のR1及びR6が同一でありそれぞれ ヒドロキシル基を表し、R3、R7及びR8が同一でありそれぞれ水素原子を表し、
    4がアセチル基であり且つR5がメチル基である化合物、又は前記の一般式(I) で示され、式中のR1及びR6が同一でありそれぞれヒドロキシル基を表し、 R3及びR8が同一でありそれぞれ水素原子を表し、R4がアセチル基であり且つ R5及びR7が同一でありそれぞれメチル基を表す化合物、又は前記の一般式(I) で示され、式中のR1及びR6が同一でありそれぞれヒドロキシル基を表し、R3 及びR7が同一でありそれぞれ水素原子を表し、R4がアセチル基であり且つR5 及びR8が同一でありそれぞれメチル基を表す化合物を得、 次いで、得られた化合物を、場合によって、ジョーンズ試薬を用いるか、又は
    改変Moffat-Pfitzner法に従って、好ましくはジメチルスルホキシと触媒として のピリジニウムトリフルオロアセテートとの存在下にN,N-ジメチルアミノプロピ
    ルエチル-カルボジイミドを用いて、不活性有機溶媒中で、好ましくは塩化メチ レン中で、10℃から室温までの温度で酸化して、前記の一般式(I)で示され、式 中のR1がヒドロキシル基を表し、R3が R6と一緒になってエーテル基を表し、
    4がアセチル基であり、R5がメチル基であり且つR7及びR8が同一でありそれ
    ぞれ水素原子を表す化合物、又は前記の一般式(I)で示され、式中のR1がヒドロ
    キシル基を表し、R3がR6と一緒になってエーテル基を表し、R4がアセチル基 であり、R5及びR7が同一でありそれぞれメチル基を表し且つR8が水素原子で ある化合物、又は前記の一般式(I)で示され、式中のR1がヒドロキシル基を表し
    、R3がR6と一緒になってエーテル基を表し、R4がアセチル基であり、R5及び
    8が同一でありそれぞれメチル基を表し且つR7が水素原子である化合物を得、 次いで得られた化合物を、低級アルコール中で、好ましくはメタノール中で、
    室温で加溶媒分解することによる2´-位の脱アシル化反応に供して、前記の一般
    式(I)で示され、式中のR1がヒドロキシル基を表し、R3がR6と一緒になってエ
    ーテル基を表し、R4、R7及びR8が同一でありそれぞれ水素原子を表し且つR5 がメチル基である化合物、又は前記の一般式(I)で示され、式中のR1がヒドロキ
    シル基を表し、R3がR6と一緒になってエーテル基を表し、R4及びR8が同一で
    ありそれぞれ水素原子を表し且つR5及びR7が同一でありそれぞれメチル基を表
    す化合物、又は前記の一般式(I)で示され、式中のR1がヒドロキシル基を表し、
    3がR6と一緒になってエーテル基を表し、R4及びR7が同一でありそれぞれ水
    素原子を表し且つR5及びR8が同一でありそれぞれメチル基を表す化合物を得、 次いで、前記の一般式(I)で示され、式中のR1がヒドロキシル基を表し、R3 がR6と一緒になってエーテル基を表し、R4、R7及びR8が同一でありそれぞれ
    水素原子を表し且つR5がメチル基である化合物を、場合によっては無機又は有 機塩基、好ましくは炭酸カリウムの存在下に反応不活性溶媒、好ましくは酢酸エ
    チル中で炭酸エチレンと反応させて、前記の一般式(I)で示され、式中のR1がヒ
    ドロキシル基を表し、R3がR6と一緒になってエーテル基を表し、R4が水素原 子であり、R5がメチル基であり且つR7及びR8がC-11位/C-12位の炭素原子 と一緒になって環状炭酸エステルを表す化合物を得ることを特徴とする前記の一
    般式(I)で示される化合物及びその製薬学的に許容し得る無機又は有機酸付加塩 の製造方法。
  22. 【請求項22】 請求項1記載の一般式(I)で示される化合物又はその製薬学 的に許容し得る付加塩の抗菌有効量を製薬学的に許容し得る担体と組合わせて含
    有してなるヒト及び動物の細菌感染症を治療するのに有用な医薬組成物。
  23. 【請求項23】 請求項1記載の一般式(I)で示される化合物又はその製薬学 的に許容し得る無機又は有機酸付加塩の抗菌有効量を製薬学的に許容し得る担体
    と組合わせてヒト及び動物に投与することからなるヒト及び動物の細菌感染症の
    治療方法。
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