MXPA00009875A - Cetolidos de lactamas de 15 miembros con actividad antibacteriana - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a:Un compuesto representado por la fórmula general (I) , y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables conácidos inorgánicos y orgánicos, en donde:A representa un grupo NH y B mismo tiempo representa un grupo C=O, R1 representa un grupo OH, un grupo L-cladinosilo de la fórmula (II) o junto con R2 representa una cetona, R2 representa hidrógeno o junto con R1 representa una cetona, R3 representa hidrógeno o un grupo alcanoilo de C1- C4, o A representa un grupo C=O y B al mismo tiempo representan un grupo NH, R1 representa un grupo OH o junto con R2 representa una cetona, R2 representa hidrógeno o junto con R1 representa una cetona, R3 representa hidrógeno o un grupo alcaoide de C1-C4.

Description

CETOLIDOS DE LACTAMAS DE 15 MIEMBROS CON ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA • CAMPO TÉCNICO 5 Clasificación Internacional de Patente: A 61 K 31/70, C 07 H 17/08.o PROBLEMA TÉCNICO La presente invención se refiere a nuevos compuestos de la clase de antibióticos ?e macrólidos de eritromicina A. De manera especial, se refiere a nuevas cetoazálidos de 15 miembros de la clase de ß-O-met il- 8 a-a za- 8 a-homo y ß-O-metil- 9a-a za- 9a-homoer i t romicina A, a compuestos intermedios y un proceso para su preparación, a sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y orgánicos, a un proceso para • la preparación de composiciones farmacéuticas asi como al uso de composiciones farmacéuticas en el tratamiento de infecciones bacterianas.

TÉCNICA ANTERIOR La eritromicina A es un antibiótico ce macrólido, cuya estructura se caracteriza por un 25 anillo de lactona de 14 miembros que tiene una cetona de C-9 y dos azúcares, la L-cladinosa y la D-desosamina , que están unidas de forma glicosidica en las posiciones C-3 y C-5 a la parte de aglicona de la molécula (McGuire: Antibiot, Chemother., 5 1952, 2: 281) . Durante más de 40 años, la eritromicina A se ha considerado que es un agente antimicrobiano seguro y activo para tratar infecciones respiratorias y genitales provocadas por bacterias gram-pos i t ivas de las cepas tipo • 10 Legi on el l a , Mycopl a sma , Ch l ami di a y Hel i coba c t e . Los cambios observados en la biodisponibilidad después de la aplicación de preparaciones orales, intolerancia gástrica en muchos pacientes y la pérdida de actividad en un medio ácido son las principales ventajas del uso terapéutico de la eritromicina A. La espirocicli zación del anillo de aglicona se inhibe exitosamente por la • transformación química de la cetona de C-9 ó de les grupos hidroxilo en la posición C-6 y/o C-12. Ce esta manera, por ejemplo, por la oximación de la cetona de C-9 de la eritromicina A con clorhidrato de hidroxilamina, el rearreglo de Beckmann de la 9 (E) -oxima obtenida y la reducción del 6,9-iminc- éter formado de este modo (imino-éter 6,9-ciclico de 6-desoxi- 9-desoxo- 9a-aza- 9a-homoerit romicina A), se obtuvo la 9-desoxo- 9a-aza- 9a-homoeri t romicina A, el primer macrólido semi- sintét ico que tiene un ^ anillo de azalactona de 15 miembros (Kobrehel G. et al., Patente de los Estados Unidos No. 4,328,334, 5 5/1982) . Por la metilación reductiva del grupo 9a- amino endociclico recientemente introducido de acuerdo al proceso de Eschweiler-Clar k, se sintetizó la 9-desoxo- 9a-met il- 9a-aza- 9a- homoeritromicina A ( Z ITROMICINA) , un prototipo de una nueva clase de antibióticos de azálidos (Kobrehel G. et al., BE 892 357, 7/1982) . Además del aspecto antimicrobiano amplio que incluye bacterias gram-negativas, la azitromicina también se caracteriza por un tiempo medio biológico prolongado, un mecanismo de transporte especifico al sitio de aplicación y un corto periodo de terapia. La azitromicina es capaz de penetrar y acumularse dentro de las células humanas de fagocitos, lo que da por resultado una acción mejorada en los microorganismos patogénicos intracelulares de las cepas Legi on el l a , Ch l amydi a y Hel i coba c t er . Adicionalmente, se conoce que la espirocicl i zación de C-6/C-12 de la eritromicina A también se inhibe por la O-metilación del grupo hidroxilo de C-6 del anillo de aglicona (Watanabe Y. et al., Patente de los Estados Unidos No. 4,331,803, 5/1982) . Por la reacción de eritromicina A con cloruro de benciloxicarbonilo seguido por la metilación del derivado de 2'-0,3'-N-bi s ( benci loxicarbonil ) obtenido, la eliminación de grupos protectores y la 3 ' -N-met ilación , se forma la 6-O-met il-eritromicina A ( CLARITROMICINA ) (Morimoto S. et al., J. Antibiotics 1984, 37, 187) . Si se compara a la eritromicina A, la ciar i t romicina es considerablemente más estable en medio ácido y muestra una actividad incrementada in vitro contra las cepas de bacterias gram-pos it ivas (Kirst H. A. et al., Ant imicrobial Agents and Chemother, 1989, 1419) . Las nuevas investigaciones en les macrólidos de 14 miembros han conducido a un nuevo tipo de antibióticos de macrólidos, específicamente los cetólidos, caracterizados por el grupo 3-ceto en lugar de la azúcar neutral L-cladinosa, esta última que es bien conocida por su inest abil idac , aún en un medio débilmente ácido (Agouridas C. et al., EP 596802 Al, 5/1994, Le Martret O., E'R 2697524 Al, 5/94) . Los cetólidos exhiben ura actividad in vitro significativamente mejorada contra MLS (macrólido, lincosamida y es t reptogramina B) inducida por organismos resistentes (Jamjian C., Antimicrob. Agents Chemother, 1997, 41, 485) . La Ep-A-0 , 507 , 595 describe 8a-aza-8a-lactamas de homoer i t romicina que difieren de los compuestos de la presente invención ya que no tienen un grupo metoxi en la posición 6, que cambia significativamente las propiedades químicas y biológicas de la molécula. De acuerdo con la técnica anterior conocida y establecida, los cetoazálidos de 15 miembros de la clase de 6-O-met il- 8 a-a za- 8 a-homo y 6-O-metil-9a-a za- 9a-homoerit romicina A y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos o inorgánicos, métodos y compuestos intermedios para su preparación, asi como métodos para la preparación de preparaciones farmacéuticas y el uso de las mismas no se ha descrito hasta ahora. El objeto de la presente invención se representa por el rearreglo de Beckmann de la 9(E)-y 9 (Z) -oxima de 6-O-met ileri t romicina A, la hidrólisis de cladinosa en las 8a- y 9a-lactamas obtenidas de este modo, la protección de grupos hidroxilo en la posición 2' de desosamina, la oxidación del grupo *3-hidroxilo y la remoción de grupos protectores, por lo cual se obtienen nuevos • cetoazálidos de 15 miembros no descritos hasta ahora, a partir de la clase de la 6-0-met i l-8a-a za- 8a-homo y 6-0-met il- 9a-a za- 9a-homoer i t romicina A.

SOLUCIÓN TÉCNICA Los nuevos cetoazálidos de 15 miembros de la clase de 6-O-me ti 1- 8 a-aza- 8 a-homo y 6-O-metil- • 10 9a-a za- 9a-homoer i t romicina A con la Fórmula General (I) en donde A representa un grupo NH y B al mismo tiempo representa un grupo C=0, o • A representa un grupo C=0 y B al mismo tiempo representa un grupo NH. R1 representa un grupo OH, un grupo L- cladisonilo de la Fórmula (II) o conjuntamente con R representa cetona, R2 representa hidrógeno o conjuntamente con R1 representa cetona, R3 representa hidrógeno o un grupo • alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, 15 y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos u orgánicos, se obtienen como s igue : Paso 1: 20 El primer paso de la invención incluye la oximación de la cetona de C-9 de 6-0- met iler i t romicina A ( ciar i t romicina ) de la Fórmula (III) • en la oxima correspondiente. La conversión de cetona en oxima es una reacción bien conocioa usualmente realizada con clorhidrato ce hidroxilamina en la presencia de bases orgánicas o 10 inorgánicas apropiadas en un solvente prótico o aprótico adecuado. El clorhidrato de hidroxilamir a se usa en un exceso equimolar de 1 a 15, de manera preferente en un exceso equimolar de 10 con respecto a la clarit romicina . Como bases adecuadas se usan los hidróxidos alcalinos, carbonatos, carbonatos ácidos y acetatos en tanto que como • solventes se usan los alcoholes de 1 a 3 átomos de carbono. La base preferida es carbonato de sodio o 5 acetato de sodio y el solvente preferido es metanol. En general, la reacción se realiza a una temperatura de 0 a 80°C, de manera preferente a 65°C, en el espacio de 2 horas a unos pocos dias, pero principalmente se logra en el espacio de 8 a F 10 20 horas. El tratamiento se realiza de la manera usual, por ejemplo, por evaporación del solvente bajo vacio, adición de una mezcla de agua y solvente orgánico seguido por extracción en un medio alcalino, de manera preferente a un pH de 8.0-10.0. Como los solventes para la extracción del producto, se usan cloruro de metileno, cloroformo, acetato de etilo, éter dietilico y • tolueno, con cloroformo que es el más preferido. El producto se aisla por la separación de la capa orgánica y la evaporación del solvente, que produce una mezcla la 9(E)- y 9 (Z) -oxima de 6-0- met iler i t romicina A de la Fórmula (IV) . en una relación de aproximadamente 1:1. Si es necesario, la separación de los isómeros se realiza por cromatografía en una columna de gel de silice al usar el sistema de cloruro de met ileno-metanol- hidróxido de amonio 90:9:1.5, que produce una 9- (E) -oxima de 6-0-met il-erit romicina A cromatográficamente homogénea con Rf de 0.446 de la Fórmula ( IVa ) .

OH N y y la 9 (Z) -oxima de 6-O-met i ler it romicina A cromatográficamente homogénea con Rf de 0.355 de la Fórmula ( IVb) .

• HO.

Paso 2: Conversión de la 9 (E) -oxima de 6-0-metil- eritromicina A de la Fórmula (IVa) en 6-0-met il- 9a- a za- 9a-homoerit romicina A de la Fórmula General (I) • en donde A representa un grupo NH, B al mismo tiempo representa un grpuo C=0, R1 representa un grupo L-cladinosilo de la Fórmula (II) R2 y R3 son los mismos y representan hidrógeno. 10 Se realiza por la reacción del rearreglo ce Beckmann (ver "Comprehensive Organic chemistry''', I. O. Sutherland (ED.) Pergamon Press, New York, 1979, Vol. 2, 398-400 y 967-9685. En general, el • rearreglo de Beckmann de la cetoxima conduce a la carboxamida o, en el caso de los sistemas cíclicos, 5 a las lactamas. El mecanismo de rearreglo incluye una conversión preliminar de oxima-hidroxilo en un mejor grupo saliente, que en un segundo paso de reacción se escinde o separa bajo una migración simultánea del átomo de carbono en la ant i -posición • 10 con respecto al grupo saliente. En un medio acuoso conforme se forma un compuesto intermedio, un nitrilo, que reacciona con agua produciendo una amida apropiada. La reacción del rearreglo de Beckmann se realiza bajo condiciones acidas, neutrales y básicas. Los reactivos ácidos comunes que catalizan el rearreglo incluyen ácido sulfúrico • concentrado, ácido polifos fórico , cloruro de tionilo, pentacloruro fosfórico, dióxido de azufre y ácido fórmico. Debido a la sensibilidad de la molécula del macrólido en un medio ácido y especialmente debido a la facilidad de escisión ce la azúcar neutral L-cladinosa, estos reactivos ro son adecuados para el rearreglo de la oxima de la Fórmula (IVa) en 6-0-met i 1- 9a-a za- e - homoerit romicina A de la Fórmula General (I), e donde A, B, R1, R2 y R3 tienen los significados • mencionados anteriormente. De manera preferente, el rearreglo de Beckmann de la oxima (IVa) se 5 realiza por la O-sul fonación inicial de la oxima- hidroxilo con aluros de alquil sul fonilo , haluros de ar i lsul fonilo o anhídridos de arilsul fonilo . El sulfonato de oxima intermedio se aisla o usualmente, el rearreglo en el producto deseado se realiza in situ. En general, se- realizan la sulfonación y el rearreglo en la presencia de bases orgánicas o inorgánicas. Los reactivos de sulfonación preferidos que catalizan el rearreglo de la oxima (IVa) incluyen cloruro de met ansulfonilo , cloruro de bencensul fonilo , cloruro de 4 -acet ilamidosul foni lo , cloruro de p-t oluensul fonil , anhídridos y ácido bencensulfónico y p-toluensulfónico. La reacción se realiza en la presencia de bases inorgánicas tal como carbonato ácido de sodio o carbonato de potasio en la presencia de bases orgánicas tal como piridina, 4 -dimet i laminopir idina , trietilamina y N , N-diisopropil-amina . Los solventes adecuados incluyen mezclas acuosas tal como mezcla acetona- 25 agua y mezcla de dioxano-agua , y solventes orgánicos tal como cloruro de metileno, cloroformo, acetato de etilo, éter dietilico, tetrahidrofurano, • tolueno, acetonitrilo y piridina. En general, la reacción se realiza por el uso de un exceso 5 equimolar de 1-3 del reactivo de sulfonación y con la misma o mayor cantidad equimolar de la base a una temperatura de -20 a 50°C. La piridina se usa frecuentemente como el solvente y como la base al mismo tiempo. De manera preferente, el rearreglo # 10 de Beckmann de la oxima (IVa) se realiza en una mezcla de acetona-agua con un doble exceso equimolar de p-toluensul focloruro y carbonato ácido de sodio. Si es necesario, el producto se purifica por cromatografía en una columna de gel de silice mediante el uso del sistema de solventes cloruro de met ileno-met anol-hidróxido de amonio 90:9:1.5, produciendo una 6-0-met il- 9a-a za- 9a - • homoer i t romicina A cromatográf icamente homogénea. El rearreglo de Beckmann de la 9 (Z-) oxima de 6-0-met ilerit romicina A de la Fórmula (IVb) en 6-0-met il- 8 a-a za-8 a-homoer i t romicina A de la Fórmula General (I) , en donde A representa un grupeo C=0, B al mismo tiempo representa un grupo NH, R1 representa un grupo L-cladinosilo de la Fórmula (II) y Rz y R' son los mismos representan hidrógeno, se realiza de manera análoga como con la 9 (E) -oxima (IVa) . • Paso 3 : La 6-0-met il- 9a-a za- 9a-homoerit romicina A ó 6-0-met i 1- 8a-a za- 8 a-homoer i t romicina A del paso 2 de la . Fórmula General (I) , en donde A, B, R1, R2 y R3 tienen los significados mencionados anteriormente, se someten, si es apropiado, a la • 10 acción de ácidos fuertes, de manera preferente ácido clorhídrico 0.25-1.5 N, a temperatura ambiente en el espacio de 10-30 horas, produciendo 3 -O-decladinos i 1- 3-oxi-der ivados de 6-0-met il- 9a - a za- 9a-homoerit romicina A ó 6-O-me t i 1- 8a-a za-8 a - 15 homoerit romicina A de la Fórmula General (I), en donde A representa un grupo NH y B al mismo tiempo representa un grupo C=0, o A representa un grupO C=0 y B al mismo tiempo representa un grupo NH, R1 representa el grupo OH y R2 y R3 son los mismos y representan hidrógeno.

Paso 4 : La 3-0-decladinosil-3-oxi- 6-0-met i l-9a-aza - 9a-homoerit romicina A ó 6-0-met i 1- 8 a-a za-8a.- 25 homoer i t romicina A del Paso 3 de la Fórmula General (I), en donde A, B, R1, R2 y R3 tienen los significados mencionados con anterioridad, se somete, si es apropiado, a la reacción de la acilación selectiva del grupo hidroxilo en la 5 posición 2' de la desosamina. La acilación se realiza por el uso de anhídridos de ácidos carboxilicos que tienen hasta 4 átomos de carbono, de manera preferente con anhídrido de ácido acético, en la presencia de bases inorgánicas u • 10 orgánicas en un solvente orgánico inerte a una temperatura de 0 a 30°C, produciendo 2' -O-acetato de 3-decladinosil-3-oxi- 6-0-met il-9a-aza- 9a- homoer i t romicina A ó el 2-O-acetato de 3- decladinosil-3-9xi-ß-0-metil-8a-aza-8a- 15 homoerit romicina A de la Fórmula General (I) , en donde A representa un grpo NH y B al mismo tiempo representa un grupo C=0, o A representa un grupo • C=0 y B al mismo tiempo representa un grupo NH, R1 representa un grupo OH, R2 es hidrógeno y R3 es acetilo. Como bases apropiadas se usan carbonato ácido de sodio, carbonato de sodio, carbonato ce potasio, trietilamina, piridina, tribut i lamina , ce manera preferente carbonato ácido de sodio. Como un solvente inerte adecuado se usan cloruro de metileno, dicloroetano, acetona, piridina, acetato de etilo, tetrahidrof rano, de manera preferente cloruro de metileno. • Paso 5 : 5 El 2' -O-acetato de 3-decladinos il- 3-oxi- 6- O-metil- 9a-a za- 9a-homoerit romicina A ó el 2'-0- acetato de 3-decladinos il- 3-oxi- 6-0-met i 1-8 a-aza- 8 a-homoerit romicina A del Paso 4 de la Fórmula General (I), en donde A, B, R1, R2 y R3 tienen los • 10 significados mencionados anteriormente, se someten, si es apropiado, a una oxidación del grupo hidroxilo en la posición C-3 del anillo de aglicona de acuerdo con el proceso modificado de Moffat- Pfitzner con N , N-dimet i laminopropil-e t il - 15 carbodiimida en la presencia de dimetiisulfóxido y t rif luoroacetato de piridinio como un catalizador, en un solvente orgánico inerte, de manera • preferente cloruro de metileno, a una temperatura de 10°C a temperatura ambiente, produciendo 2'-C- 20 acetato de 3-decladinosil-3-oxo- 6-0-met il- 9a-a za - 9a-homoer it romicina A ó 2' -O-acetato de 3- decladinos il- 3 -oxo- 6-0-met il-8a-aza-8 a- homoerit romicina A de la Fórmula General (I), en donde A representa un grupo NH y B al mismo tiemp>o representa un grupo C=0, ó A representa un grupio C=0 y B al mismo tiempo representa un grupo NH, R1 y R2 conjuntamente representan cetona y R3 representa un grupo acetilo Paso 6 : La 2' -O-acetato de 3-decladinosil-3-oxo-6- O-metil- 9a-a za- 9a-homoerit romicina A ó 2'-0- acetato de 3-decladinos il- 3 -oxo- 6-0-met i 1-8 a-aza- 8 a-homoer i t romicina A del Paso 5 de la Fórmula • 10 General (I), en donde A, B, R1, R2 y R3 tienen los significados mencionados anteriormente, luego se someten a la solvólisis en alcoholes inferiores, preferentemente en metanol, a una temperatura desde temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente, produciendo 3-decladinos i 1-3-oxo- 6-0- met i 1- 9a-aza- 9a-homoeritromicina A ó 3- decladinosil-3 -oxo- 6-0-met il-8a-aza-8a- • homoerit romicina A de la Fórmula General (I), en donde A representa un grupo NH y B representa el mismo tiempo un grupo C=0, o A representa un grup>o C=0 y B al mismo tiempo representa un grupo NH, R1 y R2 conjuntamente representan cetona y R3 representa hidrógeno . Las sales de adición farmacéuticamente aceptables que también son el objeto de la presente invención se obtienen por la reacción de los nuevos compuestos a partir de la clase de 6-0-met i l-8a- • a za- 8a-homoerit romicina . A y 6-0-met il- 9a-aza- 9a- homoer i t romicina A de la Fórmula General (I) , en 5 donde A, B, R1, R2 y R3 tienen los significados mencionados con anterioridad, con al menos una cantidad equimolar de un ácido orgánico o inorgánico apropiado tal como ácido clorhídrico, yodhidrico, sulfúrico, fosfórico, acético, propiónico, trifluoroacético, maleico, cítrico, esteárico, succinico, et ilsuccinico , met ansul fónico , bencensulfónico, p-toluensulfónico y laur i 1 sul fónico en un solvente inerte a la reacción. Las sales de adición se aislan por filtración si son insolubles en un solvente inerte a la reacción, por precipitación con un no solvente o por evaporación del solvente, más principalmente por el método de liof ili zación . La acción antibacteriana in vitro de les nuevos compuestos de la Fórmula General (I) , en donde A, B, R1, R2 y R3 tienen los significades mencionados con anterioridad, y sus sales ce adición farmacéuticamente aceptables con acides inorgánicos u orgánicos se determinó en una serie de microorganismos de prueba normales y aislados clínicos por un proceso de microdilución de acuerdo con el protocolo de NCCLS (The National Commitee for Clinical Laboratory Standards, Documento M7-A2, Vol. 10, No. 8, 1990 y Documento M11-A2, Vol. 10, 15, 1991) . El control del proceso de laboratorio se realizó por medio de la cepa de control S t aphyl o cco c u s a u re u s ATTC 29213 (The American Type Culture Collection) de acuerdo con el protocolo NCCLS (Documento M7-A2, Tabla 3, M100-S4) . La acción in vitro antibacteriana en una serie de microorganismos de prueba normales para la 6-0-met i 1- 8 a-aza- 8 a-homoerit romicina A del Ejemplo 3 en comparación con azitromicina, eritromicina y ciar i t romicina se representa en la Tabla 1.

Tabla 1 Acción antibacteriana in vitro (MIC, mg/1) de 6-0- • met il- 8 a-a za- 8 a-homoerít romicina A (Ejemplo 3) en comparación con azitromicina (Az), eritromicina (Er) y clarit romicina (Cl) • • El proceso se ilustra por los siguientes • ejemplos, que no limitan el alcance de la invención en ningún modo.

Ejemplo 1 Preparación de 9(E)- y 9 (Z) -oxima de 6-0- met iler i t romicina A Método A • 10 Se calentó 6-0-met iler i t romicina A (2.0 g, 0.003 mol) en metanol (100 ml) a la temperatura de reflujo, se adicionaron clorhidrato de hidroxilamina (2.0 g, 0.03 mol) y carbonato de sodio (0.2 g, 0.002 mol) y se calentó bajo reflujo mientras se agita durante 3 horas. Luego repetidamente, se adicionaron las mismas cantidades de clorhidrato de hidroxilamina y carbonato de • sodio y se calentó bajo reflujo durante 6 horas adicionales. Se evaporó el metanol a presión reducida y luego se adicionaron agua (200 ml ) y cloroformo (100 ml), se ajustó el pH a 9.8, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajeren dos veces más con cloroformo. Los extractes orgánicos combinados se secaron sobre carbonato ce potasio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida, produciendo 2.0 g de una mezcla de los productos del titulo. Por cromatografía en columna • de gel de silice usando el sistema de cloruro de met ileno-met anol-hidróxido de amonio concentrado 90:9:1.5, se obtuvieron 0.63 g de la 9 (E) -oxima de 6-0-met il-er i t romicina A cromatográf icamente homogénea con Rf de 0.446 y 0.61 g de la 9 (Z) -oxima de 6-0-met iler i t romicina A cromatográf icamente homogénea con Rf = 0.355. # 10 9 ( E ) -oxima : Rf 0.418, acetato de etilo- ( n-hexano ) -diet i lamina , 100 : 100 : 20 IR(KBr) cm"1; 3449, 2974, 2939, 2832, 2788, 1735, 1638, 1459, 1379, 1348, 1169, 1112, 1054, 1012, 957, 835, 755. XH NMR (300 MHz, CDC13) 6:5.11 (H-13), 4.95 (H-l"), • 4.03 (H-5"), 3.77 (H-8), 3.76 ((H-3), 3.75(H-11), 3.66 (H-5), 3.48 (H-5'), 3.33 (3"-OCH3), 3.24 (H- 20 2 ' ) , 3.10 (6-OCH3), 3.03 (H-4"), 2.89 (H-2), 2.57 (H-10), 2.45 (H-3'), 2.37 (H-2"a), 2.31 / 3-N ( CH3 ) 2/ , 1.93 (H-4), 1.93 (H-14a), 1.68 (H-4'a), 1.58(H- 2"b) , 1.53 (H-7a), 148 (6-CH3), 1.46 (H-14b), 1.31 (5"-CH3), 1.25 (3"-CH3) , 1.23 (5'-CH3), 1.20 (2- 25 CH3),1.13 (IO-CH3, 1.13 (I2-CH3), 1.08 (4-CH3), 1.C0 (8-CH3) , 0.86 (15-CH3) - 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d: 175.5 (C-1) , 169.2 (C-9) , 102.5 (C-1' ) , 95.7 (C-1") , 80.2 (C-5) , 78.4 (C-6) , 78.0 (C-3) , 77.8 (C-4") , 76.5 (C-13) , 73.8 (C-12) , 72.4 (C-3") , 71.1 (C-2' ) , 70.0 (C-ll) , 68.2 (C-5' ) , 65.2 (C-5") , 64.9 (C-3' ) , 50.8 (6-OCH3) , 49.1 (3"- OCH3) , 44.7 (C-2) , 40.1/3' -N (CH3) , 38.7 (C-4) , 37.0 (C-7) , 34.6 (C-2") , 32.3 (C-10) , 29.4 (C-4' ) , 24.9 (C-8) , 21.1 (5' -CH3) , 21.0 (3"-CH3) , 20.8 (C-14) , • 10 19.6 (6-CH3) , 18.3 (5"-CH3) , 18.2 (8-CH3) , 15.7 (12- CH3) , 15.6 (2-CH3) , 14.6 (10-CH3) , 10.2 (15-CH3) , 8.8 (4-CH3) • 9 ( Z ) -oxima : 15 RF 0.300, etilacetato- (n-hexano) -diet i lamina 100: 100 : 20 IR (KBr) cm" 3433 2973, 2939, 2832, 1733, 163! • 1459, 1379, 1348, 1286, 1169, 1114, 1054, 1011, 958, 892, 755. 20 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d: 5.07 (H-13), 4.93 (H-l"), 4.43 (H-l'), 4.03 (H-5"), 3.98 (H-ll), 3.77 (H-3), 3.62 (H-5), 3.48 (H-5'), 3.33 (3"-OCH3), 3.21 (H- 2'), 3.09 (6-OCH3), 3.06 (H-4"), 2.88 (H-2), 2.74 (H-8), 2.65 (H-10), 2.45 (H-3'), 2.36 (H-2"a), 2.30/3' -N (CH3) 2/ , 1-96 (H-4), 1.94 (H-14a), 1.76 (H- 14b), 1.67 (H4'a), 1.59 (H-2"b), 1.58 (H-7a), 1.47 (H-7b) , 1.38 (6-CH3), 1.32 (10-CH39, 1.31 (5"-CH3), • 1.25 (3"-CH3), 1.24 (5'-CH3), 1.19 (2-CH3), 1.14 (I2-CH3), 1.07 (4-CH3), 1.06 (8-CH3), 0.84 (I5-CH3) . 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d: 176.0 (C-1), 167.4 (C-9), 102.7 (C-1'), 96.0 (C-1"), 80.4 (C-5), 78.7 (C-6), 78.5 (C-3), 77.8 (C-4"), 76.9 (C-13), 74.7 (C-12), 72.6 (C-3"), 70.9 (C-2'), 70.3 (C-ll), 68.4 (C-5'), • 10 65.5 (C-5"), 65.3 (C-3'), 50.0 (6-OCH3), 49.3 (3"- OCH3) , 45.0 (C-2), 41.0/3' -N (CH3) 2/, 38.9 (C-4), 37.0 (C-7), 35.6 (C-8), 34.7 (C-2"), 34.1 (C-10), 28.9 (C-4'), 21.3 (3"-CH3), 21.2 (5'-CH3), 21.1 (C- 14), 19.7 (6-CH3), 19.6 (8-CH3), 18.5 (5"-CH3), 16.4 15 (I2-CH3), 15.7 (2-CH3), 10.7 (IO-CH3), 10.4 (15- CH3) , 9.8 (I5-CH3) • • Método B Se calentó la 6-0-met i lerit romicina A (10.8 g, 0.014 mol) en metanol (800 ml) a la temperatura de reflujo, luego se adicionaron clorhidrato de hidroxilamina (27.0 g, 0.388 mol) y acetato ele sodio anhidro (15.0 g, 0.183 mol) a la solución de reacción en 4 porciones en el espacio de 10 horas y se calentó bajo reflujo mientras se agita durante 8 horas adicionales. Se evaporó el metanol a presión reducida, se adicionaron agua (1500 ml ) y cloruro • de metileno (200 ml), y se extrajo por extracción gradiente a pH 5.0 y 9.8. Los extractos orgánicos combinados a pH 9.8 se secaron sobre carbonato de potasio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida, produciendo 9.5 g de una mezcla de los productos del titulo. Por cromatografía en una columna de gel de silice usando el sistema de cloruro de met ileno-met anol-hidróxido de amonio concentrado 90:9:1.5, se obtuvieron la 9 (E) -oxima de 6-0-met ilerit romicina A cromatográf icamente homogénea y la 9 (Z) -oxima de 6-0-met iler it romicina A con constantes fisicoquímicas idénticas a aquellas del método A.

Ejemplo 2 Rearreglo de Beckmann de la 9 (E) -oxima de 6-0- met iler i t romicina A 20 La 9 (E) -oxima de 6-0-met i ler it romicina A del Ejemplo 1 (4.0 g, 0.005 mol) se disolvió en acetona (130 ml ) y la solución se enfrió a 0-5° C. subsecuentemente, se adicionaron gota a gota soluciones de cloruro de p-toluensulfocloruro (2.6 g, 0.01 mol) en acetona (40 ml) y carbonato ácido de sodio (0.830 g, 0.01 mol) en agua (130 ml), a esto en el espacio d e¿y hora bajo agitación. La • mezcla de reacción se filtró a temperatura ambiente durante 8 horas, se evaporó la acetona a presión reducida y a la solución acuosa se adicionó cloroformo (40 ml ) , después de lo cual se extrajo por extracción gradiente a pH 5.0 y 9.0. Los extractos orgánicos combinados a pH 9.0 se evaporaron, produciendo 2.8 g de 6-0-met i 1 - 9a-aza- • 10 9a-homoer i t romicina A.

Rf 0.218, acetato de etilo- ( n-hexano ) -dietilamina , 100 : 100 : 20 IR (KBr) cm"1: 3449, 2974, 2939, 2834, 1734, 1706, 1659, 1534, 1459, 1379, 1274, 1169, 1111, 1053, 1011, 958. XH NMR (300 MHz, CDC13) d: 6.12, (9a-CONH), 4.85 (H- • 1"), 4.68 (H-13), 4.45 (H-l'), 4.21 (H-3), 4.16 (H- 10), 4.07 (H-5"), 3.75 (H-5), 3.49 (H-5'), 3.34 (3"-OCH3), 3.32 (6-0CH3), 3.22 (H-ll), 3.20 (H-2'), 3.04 (H-4"), 2.83 (H-2),2.43 (H-3'), 2.38 (h-2"a), 2.30/3' -N (CH3) 2/, 2.22 (H-8), 2.07 (H-7a), 1.87 ( I- - 4), 1.87 (H-14a), 1.67 (H-4'a), 1.57 (H-2"b), 1.57 (H-14b) , (6-CH3), 1.33 (H-7b), 1.39 (5"-CH3), 1.S5 (3"-CH3), 1.24 (H-4'b), 1.23 (5'-CH3), 1.23 (2-CH3), 1.18 (I2-CH3), 1.16 (IO-CH3), 1.09 (8-CH3), 1.02 (4- • 13C NMR (75 MHz, CDC13) d: 179.5 (C-1), 177.3 (C-9), 5 102.5 (C-11), 94.9 (C-1"), 79.1 (C-6), 78.5 (C-5), 77.7 (C-4"), 77.7 (C-13), 75.9 (C-3), 73.9 (C-12), 72.5 (C-3"), 72.6 (C-ll), 70.7 (C-2'), 68.2 (C-5'), 65.3 (C-5"), 65.1 (C-3'), 51.0 (6-OCH3), 49.1 ( 3 " - OCH3) , 45.1 (C-10), 44.5 (C-2), 41.3 (C-4), 40.0 • 10 /3 ' -N (CH3) 2 / , 39.6 (C-7), 35.4 (C-8), 34.4 (C-2"), 28.8 (C-4'), 21.1 (5'-CH3), 21.0 (3"-CH3), 20.3 (C- 14), 20.2 (6CH3), 19.1 (8-CH3), 18.1 (5"-CH3), 15.9 (I2-CH3), 14.6 (2-CH3), 13.4 (IO-CH3), 10.7 (15- CH3) , 8.7 (4-CH3) • 15 Ejemplo 3 Rearreglo de Beckmann de la 9 (Z) -oxima de la 6-0- ^Pr met iler i t romicina A La 9 (Z) -oxima de 6-0-met iler i t romicina A del Ejemplo 1 (1.4 g, 0.002 mol), se disolvió en acetona (50 ml ) y la solución se enfrió a 0-5°C. Subsecuentemente, se adicionaron gota a gota a éstos soluciones de p-toluensulfocloruro (1.84 cf, 0.014 mol) en acetona (56 ml ) y carbonato ácido de sodio (1.16 g, 0.014 mol) en agua (180 ml) en el espacio de 1 hora bajo agitación. La mezcla de reacción se agitó a te»eratura ambiente durante 2 horas, se evaporó la acetona a presión reducida y a la solución acuosa se adicionó cloroformo (70 ml), después de lo cual se extrajo por extracción gradiente a pH 5.0 y 9.0. Los extractos orgánicos combinados a pH 9.0 se evaporaron, produciendo 0.80 g del producto, que si es apropiado, se purificó por cromatografía en una columna de gel de silice • 10 usando el sistema de cloruro de met i leno-met anol - hidróxido de amonio concentrado 90:9:1.5, produciendo la 6-0-met il-8a-aza-8a-homoer it romicin a A con las siguientes constantes fisicoquímicas.

Rf 0.152, acetato de etilo- ( n-hexano ) -dietilamina , 100 : 100 : 20 • IR (KBr) cm"1: 3442, 2974, 2938, 2833, 1736, 1648, 1535, 1459, 1379, 1284, 1169, 1 1 10, 1055, 101 ? , 20 960, 902.

XH NMR (300 MHz, CDC13) d: 5.78 (8a-CONH), 5.02 (H- 1"), 4.96 (H-13), 4.41 (Hl'), 4.19 (H-8), 4.02 (H- 5"), 3.96 (H-3), 3.69 (H-5), 3.51 (H-ll), 3.47 (H- 25 5'), 3.32 (3"-OCH3), 3.18 (H-2'), 3.16 (6-OCH3), 3.02 (H-4"), 2.68 (H-2), 2.44 (H-3'), 2.35 (H2"a), 2.29 /3 ' -N (CH3) 2/, 2.22 (H-10), 1.92 (H-4), 1.91 (H- 14a), 1.68 (H-7a) , 1.64 (H4'a), 1.56 (H-2"b), 1.53 (H-7b) , 1.47 (H-14b) , 1.39 (6-CH3), 1.29 (5"-CH3), 1.24 (3"CH3), 1.23 (5'-CH3), 1.20 (2-CH3), 1.18 (10- CH3) , 1.13 (I2-CH3), 1.13 (8-CH3), 1.07 (4-CH3) , 0.88 (I5-CH3) . 13C NMR (75 MHz, CDC13) d: 177.0 (C-1), 174.3 (C-9), • 10 102.9 (C-1'), 95.1 (C-1"), 80.1 (C-5), 78.6 (C-6), 77.9 (C-4"), 77.2 (C-3), 76.7 (C-13), 74.0 (C-12), 72.6 (C-3"), 70.4 (C-2'), 70.1 (C-ll), 68.7 (C-5'), 65.4 (C-3'), 65.2 (C-5"), 51.5 (6-OCH3), 49.1 (3"- OCH3), 45.4 (C-2), 42.6 (C-7), 42.1 (C-4), 41.8 (C- 15 10), 40.6 (C-8), 40.0/3 'N (CH3) 2/, 34.5 (C-2"), 28.3 (C-4'), 23.5 (6-CH3), 21.3 (C-14), 21.2 (12-CH3), 21.1 (5'-CH3), 21.1 (3"-CH3), 17.9 (5"-CH3), 15.8 • (8-CH3), 14.8 (2-CH3), 10.8 (I5-CH3), 9.2 (IO-CH3), 9.1 (4-CH3) - 20 Ejemplo 4 3-decladinos il-3-oxi- 6-0-met il-9a-aza- 9a- homoer i t romicina A La sustancia del Ejemplo 2 (1.5 g, 0.002 mol) se disolvió en ácido clorhídrico 0.25 N (40 ml) y se dejó reposar durante 24 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se • adicionó cloruro de metileno (30 ml) (pH 1.8) y el pH de la mezcla se ajustó a 9.0 con amoniaco concentrado, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces más con cloruro de metileno (30 ml ) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa al 10 % de carbonato ácido de sodio y agua y se • 10 evaporaron luego, produciendo 1.3 g de un producto crudo, que, si es apropiado, se purificó por cromatografía en una columna de gel de silice usando el sistema de cloruro de met ileno-met anol - hidróxido de amonio concentrado 90:9:1.5. A partir de 0.9 g del producto crudo se aislaron 0.65 g de la 3-decladinosil-3-oxi-6-0-metil-9a-aza-9a- homoer i t romicina A cromatográf icamente homogénea • con las siguientes constantes fisicoquímicas.

RfO.152, acetato de etilo- (n-hexano) - dietil amina, 100:100:20 IR (KBr) cm"1:. 3438, 2973, 2939, 2879, 2788, 1702, 1658, 1535, 1458, 1373, 1329, 1270, 1173, 111 , 25 1050, 985, 958, 937. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d: 7.16 (9a-CONH) , 4.63 (H- 13) , 3.81 (H-5) , 4.45 (Hl' ) , 4.13 (H-10) , 3.78 (H- • 3) , 3.55 (H-5' ) , 3.30 (6-OCH3) , 3.25 (H-2* ) , 3.16 (H-ll) , 2.66 (H-2) , 2.51 (H-3' ) , 2.39 (H-8) , 2.96/3 ' -N (CH3) 2/1 2.05 (H-4) , 1.92 (H-14a) , 1.84 (H- 7a) , 1.68 (H-4 'a) , 1.57 (H-14b) , 1.43 (H-7b) , 1.38 (6-CH3) , 1.33 (2-CH3) , 1.26 (5'CH3) , 1.26 (H-4 'b) , 1.20 (IO-CH3) , 1.12 (I2-CH3) , 1.11 (8-CH3) , 1.01 (4- CH3) , 0.91 ( 1 5-CH3) . • 10 13C NMR (75 MHz, CDC13) d: 179.3 (C-1) , 176.9 (C-9) , 106.4 (C-1' ) , 88.1 (C-5) , 79.1 (C-6) , 78.7 (C-13) , 78.0 (C-3) , 73.8 (C-12) , 73.9 (C-ll) , 70.9 (C-2' ) , 69.7 (C-5' ) , 65.4 (C-3' ) , 49.9 (6-OCH3) , 45.6 (C- 15 10) , 43.9 (C-2) , 40.8 (C-7) , 39.9 / 3 ' -N ( CH3 ) 2 , 35.6 (C-4) , 32.8 (C-8) , 27.8 (C-4 ' ) , 20.9 (5'-CH3) , 20.5 (C-14) , 18.3 (6-CH3) , 17.4 (8-CH3) , 15.8 (12-CH3) , • 15.9 (2-CH3) , 14.8 (IO-CH3) , 10.7 (15-CH3) , 7.5 (4- CH3) . 20 Ejemplo 5 3-decladinos i 1-3-oxi- 6-0-met il-8a-aza- 8a- homoerit romicina A De la sustancia (1.5 g, 0.002 mol) del Ejemplo se obtuvieron, de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 4, 1.2 g de un producto crudo, que si es apropiado, se purificó por • cromatografía a una columna de gel de silice usando el sistema cloruro de me t ileno-met anol-hidróxido de amonio concentrado 90:9:1.5, produciendo la 3- decladinos i 1-3-oxi- 6-0-met il-8a-aza-8 a- homoer i t romicina A cromatográf icamente homogénea con las siguientes constantes fisicoquímicas.

™W 10 RfO.195, cloroformo-met anol-hidróxido de amonio conc . , 6:1:0.1 IR (KBr) cm"1: 3438, 2974, 2939, 2788, 1733, 1648, 1535, 1458, 1378, 1263, 1165, 1113, 1075, 1050, 985, 958, 937.

XH NMR (300 MHz, CDC13) d: 5.58 (9a-CONH), 5.09 (H- • 13), 4.38 (H-l'), 3.76 (H5), 3.92 (H-8), 3.80 ( ¥. - 3), 2.64 (H-2), 3.54 (H-5'), 3.47 (H-ll), 3.25 (H- 20 2'), 2.11 (H4), 3.12 (6-OCH3), 2.48 (H-3'), 2.38 ( I- - 10), 2.25/3 ' -N (CH3) 2/, 1-94 (H-14a), 2.11 (H-7a), 1.66 (H-4'a), 1.51 (H-7b), 1.50 (H-14b), 1.31 (2- CH3) , 1.39 (6-CH3), 1.19 (4CH3), 1.26 (5'-CH3), 1.26 (H-4'b), 1.20 (IO-CH3), 1.25 (8-CH3), 1.13 (19-CH3), 0.88 ( 1 5-CH3) . 13C NMR (75 MHz, CDC13) d: 176.0 (C-1) , 174.4 (C-9) , 106.1 (C-11 ) , 89.6 (C-5) , 77.3 (C-6) , 75.8 (C-13) , • 78.3 (C-3) , 74.3 (C-12) , 70.3 (C-ll) , 69.9 (C-2' ) , 69.4 (C-5' ) , 64.9 (C-3' ) , 49.7 (6-OCH3) , 42.1 (C- 10) , 43.8 (C-2) , 41.7 (C-7) , 39.9 / 3 ' -N ( CH3 ) 2 / , 35.2 (C-4) , 42.4 (C-8) , 27.4 (C-4 ' ) , 22.3 (5'-CH3) , 20.9 (C-14) , 20.4 (6-CH3) , 20.5 (8CH3) , 15.7 (12-CH3) , 15.2 (2-CH3) , 9.5 (IO-CH3) , 10.1 (I5-CH3) , 7.50 (4- CH3) . • 10 Ejemplo 6 2' -O-acetato de 3-decladinos il- 3 -oxi- 6-0-met i 1- 9a- a za- 9a-homoerit romicina A A una solución de 3-decladinos il- 3-oxi- 6-0- 15 met i 1 - 9a-a za- 9a-homoerit romicina A (0.750 g, 0.0012 mol) a partir del Ejemplo 4 en cloruro de metileno (25 ml), se adicionaron carbonato ácido de sodio • (0.440 g, 0.0052 mol) y anhídrido de ácido acético (0.128 ml, 0.0013 mol) y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se adicionó una solución saturada de carbonato ácico de sodio (30 ml), las capas se separaron y la porción acuosa se extrajo nuevamente con cloruro ce metileno (2 x 20 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con una solución saturada de carbonato de hidrógeno y agua y se evaporaron, produciendo 0.750 g de un producto • del titulo crudo con las siguientes constantes fisicoquímicas : Rf 0.403 cloroformo-met anol-hidróxido de amonio concentrado, 6:1:0.1 IR (KBr) cm"1: 3455, 2974, 2940, 2880, 2787, 1748, 1702, 1658, 1540, 1459, 1376, 1239, 1173, 1112, • 10 1061, 986, 958, 937, 904.

Ej emplo 7 2' -O-acetato de 3-decladinos il- 3-oxi - 6-0-met i l-8a- a za-8 a-homoerit romicina A 15 A una solución de la 3-decladinos il- 3-oxi- 6-O-met i l-8a-a za-8a-homoerit romicina A (1.5 g, 0.0024 mol) a partir del Ejemplo 5 en cloruro de • metileno (40 ml ) , se adicionó carbonato ácido de sodio (0.88 g, 0.01 mol y anhídrido de ácido acético (0.250 ml, 0.0025 mol) y luego, de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 6, se obtuvieron 1.4 g del producto del titulo con las siguientes constantes fisicoquímicas.

Rf 0. 23 cloroformo-metanol-hidróxido de amom o concentrado 6:1:0.1 IR (KBr) cm" 3394 2972, 2939, 2784, 1736, 1649, • 1542, 1459, 1376, 1262, 1165, 1085, 1059, 986, 958, 904.

Ejemplo 8 3-decladinosil-3-oxo-6-0-metil-9a-aza-9a- homoer i t romicina A A una solución del 2'-0-acetato de 3- • 10 decladinosil-3-oxi-6-0-metil-9a-aza-9a- homoerit romicina A (0.760 g, 0.0012 mol) del Ejemplo 6 en cloruro de metileno (15 ml ) , se adicionaron sulfóxido de dimetilo (1.27 ml ) , y N,N- dimet ilaminopropil-et i 1-carbodiimida (1.335 g, 0.007 mol) . La mezcla de reacción se enfrió a 15°C y luego bajo agitación y manteniendo esta temperatura, se adicionó gradualmente gota a gota • una solución de t ri f luoroacet ato de piridinio (1.37 g, 0.007 mol) en cloruro de metileno (5 ml) en el espacio de 30 minutos. La temperatura de la mezcla de reacción se incrementó gradualmente a temperatura ambiente, la agitación se continuó durante 3 horas adicionales y luego la reacción se cesó por la adición de una solución saturada de NaCl (20 ml ) y cloruro de metileno (20 ml) .

Después de la alcalización, la mezcla de reacción a pH 9.5 con NaOH 2N, se extrajo con CH2C12, los extractos orgánicos se lavaron sucesivamente con una solución saturada de NaCl, NaHC03 y agua y luego se secaron sobre K2CO3. Después de la filtración y evaporación del cloruro de metileno a presión reducida, se obtuvieron 0.800 g de un residuo aceitoso. El residuo aceitoso se sometió a la metanólisis (30 ml de metanol) en el espacio de 24 horas a temperatura ambiente. El metanol se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido (0.625 g) se purificó por cromatografía a baja presión en una columna de gel de silice usando el sistema de solventes dicloromet ano-met anol-hidróxido de amonio concentrado 90:9:0.5. Por la evaporación de los extractos combinados con Rf 0.235, se obtuvo el producto del titulo cromatográf icamente homogénea con las siguientes constantes fisicoquímicas: Rf 0.235, cloruro de met i leno-met anol-hidróxido de amonio conc. 90:9:0.5 IR (KBr) cm"1: 3438, 2975, 2939, 2878, 2787, 1744, 1655, 1530, 1458, 1380, 1340, 1304, 1169, 1111, 1075, 1051, 986, 959, 940.

XH NMR (300 MHz, CDC13) d: 6, 63 (9a-CONH) , 4.64 (H- 13) , 4.49 (H-5) , 4.41 (Hl':J , 4.20 (H-10) , 3.90 (H- • 2) , 3.64 (H-5' ) , 3.34 (Jjfe ) , 3.20 (H-2' ) , 3.07 (6- OCH3) , 3.02 (H-4) , 2.51 (H-3' ) , 2.30 (H-8) , 2.27/3'- N(CH3) 2/, 1.94 (H-14a) , 1.94 (H-7a) , 1.69 (H-4 'a) , 1.63 (H-14b) , 1.42 (H-7b) , 1.40 (2-CH3) , 1.30 (51- CH3) , 1.29 (4-CH3) , 1.26 (6-CH3) , 1.25 (H-4 'b) , 1.22 (I2-CH3) , 1, 19 (IO-CH3) , 1.10 (8-CH3) , 0.91 (15- CH3) . • 10 13C NMR (75 MHz, CDC13) d: 206.8 (C-3) , 177.3 (C-1) , 173.8 (C-9) , 102.6 (C-1' ) , 79.3 (C-13) , 78.4 (C-6) , 74.4 (C-5) , 73.9 (C-12) , 73.1 (C-ll) , 70.0 (C-9' ) , 69.1 (C-5' ) , 65.5 (C-3' ) , 50.1 (6-OCH3) , 49.0 (C-2) , 46.2 (C-4) , 45.3 (C-10) , 40.3 (C-7) , 40.0/3 'N (CH3) 2/, 34.6 (C-8) , 28.3 (C-4 ' ) , 21.0 (6- CH3) , 20.7 (C-14) , 19.6 (5'-CH3) , 18.6 (8CH3) , 15.9 • (I2-CH3) , 14.1 (2-CH3) , 13.9 (IO-CH3) , 13.9 (4-CH3) , 10.7 (I5-CH3) • 20 Ejemplo 9 3-decladinos il-3-oxo- 6-0-met il-8a-aza- 8a- homoerit romicina A Una solución del 2'-0-acetato de 3- 25 decladinosil-3-oxi- 6-O-met il-8 a-aza- 8a- homoerit romicina A (1.4 g, 0.0022 mol) a partir del ejemplo 7 en cloruro de metileno (30 ml ) , se • adicionaron sulfóxido de dimetilo (2.5 ml ) y N,N- dimet i laminopropi 1-et il-carbodiimida (2.7 g, 0.014 mol) . La mezcla de reacción se enfrió a 15°C y bajo agitación y manteniendo esta temperatura, se adicionó gradualmente gota a gota una solución de tr i f luoroacet ato de piridinio (2.7 g, 0.014 mol) en cloruro de metileno (10 ml ) en el espacio de 30 • 10 minutos. De acuerdo al proceso descrito en el ejemplo 8, se obtuvieron 1.1 g del producto del titulo con las siguientes constantes fisicoquímicas .

IR (KBr) cm"1: 3435, 2975, 2939, 2879, 2788, 1746, 1648, 1542, 1458, 1379, 1339, 1302, 1166, 1111, 1076, 1059, 989, 960, 918. • XH NMR (300 MHz, CDC13) d: 5.89 (9a-CONH), 5.08 (H- 13), 4.42 (H-l'), 4.27 (H5), 4.03 (H-8), 3.78 (H- 20 2), 3.60 (H-5'), 3.58 (H-ll), 3.18 (H-2'), 3.05 (H- 4), 2.91 (60CH3), 2.49 (H-3'), 2.39 (H-10), 2.27/3'- N(CH3)2/, 1.96 (H-14a), 1.68 (H-7a), 1.68 (H-4'a), 1.50 (H-14b) , 1.41 (2-CH3), 1.32 (6-CH3), 1.30 (4- CH3) , 1.25 (5'-CH3), 1.23 (H-4'b), 1.20 (10-CH3), 1.19 (8-CH3), 1.17 (I2-CH3), 0.88 (15-CH3) . 13C NMR (75 MHz, CDC13) d: 206.2 (C-3) , 170.0 (C-9) 174.6 (C-1) , 103.1 (C-1' ) , 78.2 (C-6) , 77.9 (C-5) 77.5 (C-13) , 74.1 (C-12) , 70.6 (C-ll) , 70.0 (C-2' ) 69.1 (C-5' ) , 65.5 (C-3' ) , 50.5 (6-OCH3) , 50.4 (C-2) 47.6 (C-4) , 42.2 (C-10) , 42.1 (C-7) , 41.6 (C8) 39.9/3 ' -N (CH3) 2/, 28.0 (C-4 ' ) , 22.8 (8-CH3) , 21.2 (C-14) , 20.8 (5'-CH3) , 20.1 (6CH3) , 16.1 (12-CH3) , 15.4 (2-CH3) , 14.4 (4-CH3) , 10.5 (15-CH3) , 10.1 (10- CH3) . • 10 •

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES 1. Compuesto representado por la Fórmula General ( I ) • y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables • con ácidos inorgánicos u orgánicos, en donde : 10 A representa un grupo NH y B al mismo tiempo representa un grupo C=0, o A representa un grupo C=0 y B al mismo tiempo representa un grupo NH. R1 representa un grupo OH, un grupo L- 15 cladisonilo de la Fórmula (II) o conjuntamente con R representa cetona, 5 R2 representa hidrógeno o conjuntamente con
2. • R1 representa cetona, R3 representa hidrógeno o un grupo alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono. 2. El compuesto según la reivindicación 1, 10 caracterizado en que A representa un grupo NH, B representa un grupo C=0, R1 representa un grupo L- cladinosilo de la Fórmula (II) , R2 y R3 son los mismos y representan hidrógeno. •
3. 3. El compuesto según la reivindicación 1, 15 caracterizado en que A representa un grupo C=0, B representa un grupo NH, R1 representa un grupo L- cladinosilo de la Fórmula (II) y R2 y R3 son los mismos y representan hidrógeno.
4. 4. El compuesto según la reivindicación 1, 20 caracterizado en que A representa un grupo NH, B representa un grupo C=0, R1 representa un grupo OH y R2 y R3 son los mismos y representan hidrógeno. 5. El compuesto según la reivindicación 1, • caracterizado en que A _ representa un grupo C=0, B representa un grupo NH, R1 representa un grupo OH y
5. 5 R2 y R3 son los mismos y representan hidrógeno.
6. 6. El compuesto según la reivindicación 1, caracterizado en que A representa un grupo NH, B representa un grupo C=0, R1 representa un grupo OH y R2 es hidrógeno y R3 representa un grupo alcanoilo • 10 de 1 a 4 átomos de carbono.
7. 7. El compuesto según la reivindicación 6, caracterizado en que R3 representa un grupo acetilo.
8. 8. El compuesto según la reivindicación 1, caracterizado en que A representa un grupo C=0, B 15 representa un grupo NH, R1 representa un grupo OH y R2 es hidrógeno y R3 representa un grupo alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono. •
9. 9. El compuesto según la reivindicación 8, caracterizado en que R3 representa un grupo acetilo. 20
10. 10. El compuesto según la reivindicación 1, caracterizado en que A representa un grupo NH, B representa un grupo C=0, R1 y R2 representan conjuntamente cetona y R3 es hidrógeno
11. 11. El compuesto según la reivindicación 1, 25 caracterizado en que A representa un grupo C=0, B representa un grupo NH, R1 y R2 conjuntamente representan cetona y R3 es hidrógeno.
12. 12. El proceso para la preparación de un • ti ' compuesto de la Fórmula General (I) • y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos u orgánicos, 10 en donde : A representa un grupo NH y B al mismo tiempo representa un grupo C=0, o A representa un grupo C=0 y B al mismo tiempo representa un grupo NH. 15 R1 representa un grupo OH, un grupo L- cladisonilo de la Fórmula (II o conjuntamente con R representa cetona, • R2 representa hidrógeno o conjuntamente con R1 representa cetona, R3 representa hidrógeno o un grupo alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, 10 caracterizado en que 6- 0 -met iler i t romicina A de la Fórmula (III) • se somete a una reacción con clorhidrato de hidroxilamina en la presencia de gases inorgánico u orgánicas apropiadas, produciendo una mezcla de 9(E)- y 9 (Z) -oximas de 6-0-met i ler i t romicina A en • la Fórmula (IV) que, si es apropiado, se somete a la separación en una columna de gel de silice usando el sistema cloruro de met i leno-met anol-hidróxido de amonio concentrado 90:9:1.5, produciendo la 9 (E) -oxima de • 6-0-met iler it romicina cromatográf icamente homogénea con Rf de 0.446 de la Fórmula (IVa) . OH N y y la 9 (Z) -oxima de 6-0-met i ler i t romicina A cromatográf icamente homogénea con Rf = 0.355 de la Fórmula ( IVb) . y luego a la reacción de rearréglo de Beckmann con haluros de arilsul fonilo , preferentemente con cloruro de p-toluensulfonilo, en la presencia de • bases inorgánicas, preferentemente carbonato ácido de sodio, en un solvente o mezcla de solventes inertes a la reacción, de manera preferente una mezcla de acetona-agua, produciendo en el caso de 10 la 9 (E) -oxima de 6-0-met ilerit romicina A de la Fórmula (IVa) un compuesto de la Fórmula General (I) , en donde A representa un grupo NH, B representa un grupo C=0, R1 representa un grupo L- cladinosilo de la Fórmula (II) y R2 y R3 son los mismos y representan hidrógeno, o en el caso de la 9 (Z) -oxima de 6-0-met ilerit romicina A de la Fórmula (IVb) un compuesto de la Fórmula General (I) , en 5 donde A representa un grupo C=0, B representa NH, R1 representa el grupo L-cladinosilo y R2 y R3 son los mismos y representan hidrógeno, que luego se somete a la acción de ácidos inorgánicos diluidos, preferentemente ácido • 10 clorhídrico 0.25 N, a temperatura ambiente, produciendo un compuesto de la Fórmula General (I), en donde A representa el grupo NH y B al mismo tiempo representa un grupo C=0, o A representa un grupo C=0, y B representa un grupo NH, R1 representa 15 un grupo OH y R2 y R3 son los mismos y representan hidrógeno , que luego se somete a la reacción de acilación • selectiva con anhídridos de ácidos carboxilicos con hasta 4 átomos de carbono, preferentemente con 20 anhídrido de ácido acético en un solvente orgánico inerte, de manera preferente en cloruro de metileno, produciendo -un compuesto de la Fórmula General (I) , en donde A representa un grupo NH y B al mismo tiempo representa un grupo C=0, o A 25 representa un grupo C=0 y B al mismo tiempo representa un grupo NH, R1 es un grupo OH, y R2 es hidrógeno y R3 es aceitlo, W que luego se somete a la acilación con diamidas, preferentemente con N , N-dimet i laminopropil-et il- 5 carbodiimida en la presencia de dimetiisulfóxido y t ri f luoroacet ato de piridinio como un catalizador en un solvente orgánico inerte, preferentemente en cloruro de metileno, a una temperatura de 10°C a temperatura ambiente, produciendo un compuesto de • 10 la Fórmula General (I), en donde A representa un grupo NH y B al mismo tiempo representa un grupo C=0, o A representa un grupo C=0, y B al mismo tiempo representa un grupo NH, R1 conjuntamente con R2 representa cetona y R3 es un grupo acetilo, 15 que luego se somete a la reacción de desacilación en la posición 2' por solvólisis en alcoholes inferiores, preferentemente en metanol a • temperatura ambiente, produciendo un compuesto de la Fórmula General (I) , en donde A representa un 20 grupo NH y B al mismo tiempo representa un grupo C=0, o A representa un grupo C=0, y B al mismo tiempo representa un grupo NH, R1 junto con R2 representa cetona y R3 es hidrógeno, que, si es apropiado, luego se somete a la reacción 25 con ácidos inorgánicos u orgánicos, produciendo sus sales de adición farmacéuticamente aceptables.
13. 13. La composición farmacéutica útil para el tratamiento de infecciones bacterianas en humanos y animales, que contiene cantidades ant ibact er ialment e efectivas de un compuesto de la Fórmula General (I) o de sus sales de adición farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
14. 14. Método para tratar infecciones bacterianas en humanos y animales, que comprende administrar al humano o un animal, como se requiera, cantidades ant ibact er ialment e efectivas de un compuesto de la Fórmula General (I) o de sus sales de adición farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos cetoazálidos de 15 miembros a partir de la clase de # 6-0-met i 1- 8 a-aza- 8 a-homo- y' 6-O-met i 1 - 9a-a za- 9a- homoerit romicina A con la Fórmula General (I) en donde : 10 A representa un grupo NH y B al mismo tiempo representa un grupo C=0, o A representa un grupo C=0 y B al mismo tiempo representa un grupo NH . R representa un grupo OH, un grupo L- 15 cladisonilo de la Fórmula (II) s 57 o conjuntamente con R representa cetona, R2 representa hidrógeno o conjuntamente con R1 representa cetona, R3 representa hidrógeno o un grupo alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, a compuestos intermedios y a un proceso para su preparación, a sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos u orgánicos, al proceso para la preparación de composiciones farmacéuticas, asi como al uso de composiciones farmacéuticas para tratar infecciones bacterianas .