JP3056035B2 - ９−デオキソ−９ａ−アザ−１１−デオキシ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ ９ａ，１１−環式カルバメート - Google Patents
９−デオキソ−９ａ−アザ−１１−デオキシ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ ９ａ，１１−環式カルバメートInfo
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- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は殺菌活性を有するアザリ
ド属からの新規な半合成マクロライド抗生物質である一
般式（Ｉ） の９−デオキソ−９ａ−アザ−11−デオキシ−９ａ−ホ
モエリスロマイシンＡ９ａ，11−環式（即ち環状）カル
バメート、これと無機酸又は有機酸との製薬上許容し得
る酸付加塩、中間体、及びその製造方法、製薬組成物の
製造方法並びにかくして得られた製薬組成物の細菌感染
の処置への使用に関する。
ド属からの新規な半合成マクロライド抗生物質である一
般式（Ｉ） の９−デオキソ−９ａ−アザ−11−デオキシ−９ａ−ホ
モエリスロマイシンＡ９ａ，11−環式（即ち環状）カル
バメート、これと無機酸又は有機酸との製薬上許容し得
る酸付加塩、中間体、及びその製造方法、製薬組成物の
製造方法並びにかくして得られた製薬組成物の細菌感染
の処置への使用に関する。
【０００２】
【従来の技術及び問題点】エリスロマイシンＡはマクロ
ライド抗生物質であり、その構造はＣ−９ケト基を有す
る14員のマクロラクトン環を特徴としている。エリスロ
マイシンＡは1952年にマクガイヤによって見出され（An
tibiot. Chemother., 1952; 2; 281）しかも既に４０年
間グラム陽性菌及び若干のグラム陰性菌による疾患の治
療に確実で有効な殺菌剤であると考えられていた。然し
ながら、酸性媒質中ではエリスロマイシンＡはスピロケ
タール構造の不活性なＣ−６／Ｃ−12代謝物であるアン
ヒドロエリスロマイシンＡに容易に転化される(Kurath
P.らのExperientia 1971; 27; 362)。エリスロマイシン
Ａのアグリコン環のスピロ環化はＣ−６及び／又はＣ−
12位におけるＣ−９ケトン又はヒドロキシ基の化学的変
形により成功裡に阻止されることは周知である。Ｃ−９
ケトンのオキシム化により（DjokicS.らのテトラヘドロ
ンレターズ、1967; 1945）及び得られた９（Ｅ）−オキ
シムを９−〔Ｏ−（２−メトキシエトキシ）メチル−オ
キシム−エリスロマイシンＡ（ロクシトロマイシン）に
次後に変化させることにより（Ambrieres, G. S. FR 2,
473,525(1981)〕又は９（Ｓ）−エリスロマイシンアミ
ンに次後に変化させることにより（Egan R. S.らのJ. O
rg. Chem., 1974; 39; 2492 ）又はそのより複雑なオキ
サジン誘導体９−デオキソ−11−デオキシ−９，11｛イ
ミノ〔２−（２−メトキシエトキシ）エチリデン〕オキ
シ｝−９（Ｓ）−エリスロマイシンＡ（ジリトロマイシ
ン）に次後に変化させることにより（Lugar P.らのJ.Ch
ryst. Mol. Struct., 1979; 9; 329）、新規な半合成マ
クロライドが合成され、その基本的な特徴は酸性媒質中
での増大した安定性に加えて、元の抗生物質エリスロマ
イシンＡに対してより良い薬力学性と長い生物学的半減
期である。Ｃ−９ケトンを改変する第３の方法では、９
（Ｅ）−オキシムのベックマン転位と14員のケトラクト
ン環を15員のアザラクトン環に拡大しながら得られたイ
ミノエーテル（Kobrehel G. らの米国特許4,328,334
号、5/1982）の11−アザ−10−デオキソ−10−ジヒドロ
エリスロマイシンＡ（９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ
−ホモエリスロマイシンＡ）への還元とを用いた。Esch
weiler・Clark 法(Kobrehel G.らのベルギー特許892,35
7 号, 7/1982) による９ａ−ＮＨ基の還元性Ｎ−メチル
化又は対応のＮ−オキシドに転化する際にアミノ基の予
備保護及び次後のアルキル化及び還元（Bright G. M.の
米国特許4,474,768 号 10/1984) によってアザリド抗生
物質の原型であるＮ−メチル−11−アザ−10−デオキソ
−10−ジヒドロエリスロマイシンＡ（９−デオキソ−９
ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシン
Ａ）（アジトロマイシン）が得られ、これらの抗生物質
はグラム陰性菌及び細胞内微生物を含めて広範囲の抗微
生物スペクトルに加えて、施用部位への特異的な移動機
構と、長い生物学的半減期と短かい治療期間とを特徴と
している。Bright G. M.の欧州特許公開O316128 号は９
−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシン
Ａの新規な９ａ−アリル及び９ａ−プロパルギル誘導体
を記載しており、Bright G. M.の米国特許4,492,688 号
(1/1985 ）は対応の環式エーテルの合成及び殺菌活性を
記載している。
ライド抗生物質であり、その構造はＣ−９ケト基を有す
る14員のマクロラクトン環を特徴としている。エリスロ
マイシンＡは1952年にマクガイヤによって見出され（An
tibiot. Chemother., 1952; 2; 281）しかも既に４０年
間グラム陽性菌及び若干のグラム陰性菌による疾患の治
療に確実で有効な殺菌剤であると考えられていた。然し
ながら、酸性媒質中ではエリスロマイシンＡはスピロケ
タール構造の不活性なＣ−６／Ｃ−12代謝物であるアン
ヒドロエリスロマイシンＡに容易に転化される(Kurath
P.らのExperientia 1971; 27; 362)。エリスロマイシン
Ａのアグリコン環のスピロ環化はＣ−６及び／又はＣ−
12位におけるＣ−９ケトン又はヒドロキシ基の化学的変
形により成功裡に阻止されることは周知である。Ｃ−９
ケトンのオキシム化により（DjokicS.らのテトラヘドロ
ンレターズ、1967; 1945）及び得られた９（Ｅ）−オキ
シムを９−〔Ｏ−（２−メトキシエトキシ）メチル−オ
キシム−エリスロマイシンＡ（ロクシトロマイシン）に
次後に変化させることにより（Ambrieres, G. S. FR 2,
473,525(1981)〕又は９（Ｓ）−エリスロマイシンアミ
ンに次後に変化させることにより（Egan R. S.らのJ. O
rg. Chem., 1974; 39; 2492 ）又はそのより複雑なオキ
サジン誘導体９−デオキソ−11−デオキシ−９，11｛イ
ミノ〔２−（２−メトキシエトキシ）エチリデン〕オキ
シ｝−９（Ｓ）−エリスロマイシンＡ（ジリトロマイシ
ン）に次後に変化させることにより（Lugar P.らのJ.Ch
ryst. Mol. Struct., 1979; 9; 329）、新規な半合成マ
クロライドが合成され、その基本的な特徴は酸性媒質中
での増大した安定性に加えて、元の抗生物質エリスロマ
イシンＡに対してより良い薬力学性と長い生物学的半減
期である。Ｃ−９ケトンを改変する第３の方法では、９
（Ｅ）−オキシムのベックマン転位と14員のケトラクト
ン環を15員のアザラクトン環に拡大しながら得られたイ
ミノエーテル（Kobrehel G. らの米国特許4,328,334
号、5/1982）の11−アザ−10−デオキソ−10−ジヒドロ
エリスロマイシンＡ（９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ
−ホモエリスロマイシンＡ）への還元とを用いた。Esch
weiler・Clark 法(Kobrehel G.らのベルギー特許892,35
7 号, 7/1982) による９ａ−ＮＨ基の還元性Ｎ−メチル
化又は対応のＮ−オキシドに転化する際にアミノ基の予
備保護及び次後のアルキル化及び還元（Bright G. M.の
米国特許4,474,768 号 10/1984) によってアザリド抗生
物質の原型であるＮ−メチル−11−アザ−10−デオキソ
−10−ジヒドロエリスロマイシンＡ（９−デオキソ−９
ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシン
Ａ）（アジトロマイシン）が得られ、これらの抗生物質
はグラム陰性菌及び細胞内微生物を含めて広範囲の抗微
生物スペクトルに加えて、施用部位への特異的な移動機
構と、長い生物学的半減期と短かい治療期間とを特徴と
している。Bright G. M.の欧州特許公開O316128 号は９
−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシン
Ａの新規な９ａ−アリル及び９ａ−プロパルギル誘導体
を記載しており、Bright G. M.の米国特許4,492,688 号
(1/1985 ）は対応の環式エーテルの合成及び殺菌活性を
記載している。
【０００３】エリスロマイシンＡのアグリコン環の分子
内環化はＣ−６ヒドロキシ基のＯ−アルキル化によって
成功裡に阻止されることは更に周知である。６−Ｏ−メ
チルエリスロマイシンＡ（クラリトロマイシン）は広範
囲の抗微生物スペクトルと酸性媒質中での安定性で、血
清及び組織中で高濃度を達成する（ワタナベＹ．らの米
国特許4,331,803 号, 5/1982）。
内環化はＣ−６ヒドロキシ基のＯ−アルキル化によって
成功裡に阻止されることは更に周知である。６−Ｏ−メ
チルエリスロマイシンＡ（クラリトロマイシン）は広範
囲の抗微生物スペクトルと酸性媒質中での安定性で、血
清及び組織中で高濃度を達成する（ワタナベＹ．らの米
国特許4,331,803 号, 5/1982）。
【０００４】欧州特許公開0467331 号（1/92; Kobrehel
G. ら）はアジスロマイシンのＯ−メチル誘導体の合成
及び活性スペクトルを記載している。
G. ら）はアジスロマイシンのＯ−メチル誘導体の合成
及び活性スペクトルを記載している。
【０００５】確立された従来技術から明らかな通り、９
−デオキソ−９ａ−アザ−11−デオキシ−９ａ−ホモエ
リスロマイシンＡ ９ａ，11−環式カルバメート及びこ
れと無機酸又は有機酸との製薬上許容し得る酸付加塩、
中間体及びその製造方法並びにそれらの製造方法及び製
薬組成物としての使用は未だ記載されていない。
−デオキソ−９ａ−アザ−11−デオキシ−９ａ−ホモエ
リスロマイシンＡ ９ａ，11−環式カルバメート及びこ
れと無機酸又は有機酸との製薬上許容し得る酸付加塩、
中間体及びその製造方法並びにそれらの製造方法及び製
薬組成物としての使用は未だ記載されていない。
【０００６】アザリド属からの新規な半合成マクロライ
ド抗生物質である９−デオキソ−９ａ−アザ−11−デオ
キシ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ ９ａ，11−環式
カルバメート及びそれらの製薬上許容し得る付加塩は９
−デオキソ−９ａ−アザ−ホモエリスロマイシンをベン
ジルクロロホルメートと反応させ、Ｃ−６位及び／又は
Ｃ−４″位のヒドロキシ基をＯ−メチル化し、保護基を
脱保護し、続いて３′−ＮＣＨ3 基を還元性Ｎ−メチル
化し且つ必要ならば得られた式（Ｉ）の化合物を無機酸
又は有機酸と反応させることにより製造できることが見
出されしかもこれは本発明の要旨を成す。
ド抗生物質である９−デオキソ−９ａ−アザ−11−デオ
キシ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ ９ａ，11−環式
カルバメート及びそれらの製薬上許容し得る付加塩は９
−デオキソ−９ａ−アザ−ホモエリスロマイシンをベン
ジルクロロホルメートと反応させ、Ｃ−６位及び／又は
Ｃ−４″位のヒドロキシ基をＯ−メチル化し、保護基を
脱保護し、続いて３′−ＮＣＨ3 基を還元性Ｎ−メチル
化し且つ必要ならば得られた式（Ｉ）の化合物を無機酸
又は有機酸と反応させることにより製造できることが見
出されしかもこれは本発明の要旨を成す。
【０００７】
【問題点を解決するための手段】次式（Ｉ） 〔式中 (IA) R1=R2=CO2CH2C6H5, R3=R4=CH3, (IB) R1=R2=CO2CH2C6H5, R3=CH3, R4=H, (IC) R1=R2=CO2CH2C6H5, R3=R4=H, (ID) R1=R2=H, R3=R4=CH3, (IE) R1=R2=R4=H, R3=CH3, (IF) R1=R2=R3=R4=H, (IG) R1=H, R2=R3=R4=CH3, (IH) R1=R4=H, R2=R3=CH3, (IJ) R1=R3=R4=H, R2=CH3 〕 の9-デオキソ-9a-アザ-11-デオキシ-9a-ホモエリスロマ
イシンA 9a, 11-環式カルバメート及びこれと無機酸又
は有機酸との製薬上許容し得る酸付加塩は、次式（II） 〔式中 (IIB) R1=R2=R3=CO2CH2C6H5〕 の9-デオキソ-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンAを、N
aHCO3の如き塩基の存在下に、反応条件下で不活性なベ
ンゼン又はトルエンの如き溶剤中で室温から溶剤の還流
温度までの温度で３時間〜３日間ベンジルクロロホルメ
ートと反応させ、続いて得られた式（II）〔但し(IIB)
R1=R2=R3=CO2CH2C6H5〕の2′-O(3′,9a)-ジ-N-トリス
(ベンジルオキシカルボニル)-N-デメチル誘導体のC-6位
及び/又はC-4″位のヒドロキシ基をO-メチル化し、ベン
ジルオキシカルボニル保護基を除去し、得られた3′-N-
デメチル誘導体をホルムアルデヒドで還元性N-メチル化
することにより製造できることを見出した。
イシンA 9a, 11-環式カルバメート及びこれと無機酸又
は有機酸との製薬上許容し得る酸付加塩は、次式（II） 〔式中 (IIB) R1=R2=R3=CO2CH2C6H5〕 の9-デオキソ-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンAを、N
aHCO3の如き塩基の存在下に、反応条件下で不活性なベ
ンゼン又はトルエンの如き溶剤中で室温から溶剤の還流
温度までの温度で３時間〜３日間ベンジルクロロホルメ
ートと反応させ、続いて得られた式（II）〔但し(IIB)
R1=R2=R3=CO2CH2C6H5〕の2′-O(3′,9a)-ジ-N-トリス
(ベンジルオキシカルボニル)-N-デメチル誘導体のC-6位
及び/又はC-4″位のヒドロキシ基をO-メチル化し、ベン
ジルオキシカルボニル保護基を除去し、得られた3′-N-
デメチル誘導体をホルムアルデヒドで還元性N-メチル化
することにより製造できることを見出した。
【０００８】C-6位及び／又はC-4″位ヒドロキシル基の
前記O-メチル化は塩基の存在下に極性非プロトン溶剤中
で０℃〜室温の温度で１〜24時間式（IIB)の化合物を１
〜８当量の対応のメチル化剤と反応させることにより行
なう。ヨウ化メチル、硫酸ジメチル、p-トルエンスルホ
ン酸メチル又はメタンスルホン酸メチルをメチル化剤と
して使用できる。化合物(IIB)に関して相対的に過剰量
のメチル化剤を使用できるけれども、基剤に対して1.2
〜2.4当量のメチル化剤が一般に十分と考えられる。水
素化カリウム、水素化ナトリウム又は水素化リチウムの
如き無機水素化物、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム
又は水酸化リチウムの如き水酸化物又はn-ブチルリチウ
ムの如き有機塩基が適当な塩基として用いられる。極性
の非プロトン溶剤にはジメチルスルホキシド、N,N-ジメ
チルホルムアミドあるいはジメチルスルホキシド又はN,
N-ジメチルホルムアミドと反応条件下で不活性なテトラ
ヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、アセトニトリル
又は酢酸エチルの如き溶剤との混合物、好ましくはジメ
チルスルホキシド-テトラヒドロフランの混合物があ
る。必要ならば、シリカゲルカムラ上でのクロマトグラ
フィーにより更なる精製を行なう。
前記O-メチル化は塩基の存在下に極性非プロトン溶剤中
で０℃〜室温の温度で１〜24時間式（IIB)の化合物を１
〜８当量の対応のメチル化剤と反応させることにより行
なう。ヨウ化メチル、硫酸ジメチル、p-トルエンスルホ
ン酸メチル又はメタンスルホン酸メチルをメチル化剤と
して使用できる。化合物(IIB)に関して相対的に過剰量
のメチル化剤を使用できるけれども、基剤に対して1.2
〜2.4当量のメチル化剤が一般に十分と考えられる。水
素化カリウム、水素化ナトリウム又は水素化リチウムの
如き無機水素化物、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム
又は水酸化リチウムの如き水酸化物又はn-ブチルリチウ
ムの如き有機塩基が適当な塩基として用いられる。極性
の非プロトン溶剤にはジメチルスルホキシド、N,N-ジメ
チルホルムアミドあるいはジメチルスルホキシド又はN,
N-ジメチルホルムアミドと反応条件下で不活性なテトラ
ヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、アセトニトリル
又は酢酸エチルの如き溶剤との混合物、好ましくはジメ
チルスルホキシド-テトラヒドロフランの混合物があ
る。必要ならば、シリカゲルカムラ上でのクロマトグラ
フィーにより更なる精製を行なう。
【０００９】かくして得られた式（Ｉ） 〔但し（IA）Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ＣＯ2 ＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 ， Ｒ
3 ＝Ｒ4 ＝ＣＨ3 ，（IB）Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ＣＯ2 ＣＨ2 Ｃ
6 Ｈ5 ， Ｒ3 ＝ＣＨ3 ，Ｒ4 ＝Ｈ，（IC）Ｒ1 ＝Ｒ2
＝ＣＯ2 ＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 ， Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｈ〕の９−デ
オキソ−９ａ−アザ−11−デオキシ−９ａ−ホモエリス
ロマイシンＡ９ａ，11−環式カルバメートは混合物とし
て又は個々に、エタノールの如き低級アルコールの溶液
中で酢酸ナトリウム／酢酸緩衝剤（pH５）及びパラジウ
ム黒又は木炭上のパラジウムの如き触媒の存在下で室温
で30分間〜10時間攪拌下に１〜20バールの圧力の水素雰
囲気中で水添分解法により２′−位及び３′−位のベン
ジルオキシカルボニル保護基の除去を行なう。触媒を濾
去し、溶剤を蒸発させた後に、生成物はジクロロメタ
ン、クロロホルム、酢酸エチル等の如き疎水性溶剤（pH
８〜10.5）での抽出により水から単離する。必要ならば
シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより生成
物の更なる精製を行なって式（Ｉ） 〔但し（ID）Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ， Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝ＣＨ3（I
E）Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｒ4 ＝Ｈ， Ｒ3 ＝ＣＨ3 ，（IF）Ｒ
1 ＝Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｈ〕のＴＬＣで均質な３′−Ｎ
−デメチル−９ａ，11−環式カルバメートを得る。
3 ＝Ｒ4 ＝ＣＨ3 ，（IB）Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ＣＯ2 ＣＨ2 Ｃ
6 Ｈ5 ， Ｒ3 ＝ＣＨ3 ，Ｒ4 ＝Ｈ，（IC）Ｒ1 ＝Ｒ2
＝ＣＯ2 ＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 ， Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｈ〕の９−デ
オキソ−９ａ−アザ−11−デオキシ−９ａ−ホモエリス
ロマイシンＡ９ａ，11−環式カルバメートは混合物とし
て又は個々に、エタノールの如き低級アルコールの溶液
中で酢酸ナトリウム／酢酸緩衝剤（pH５）及びパラジウ
ム黒又は木炭上のパラジウムの如き触媒の存在下で室温
で30分間〜10時間攪拌下に１〜20バールの圧力の水素雰
囲気中で水添分解法により２′−位及び３′−位のベン
ジルオキシカルボニル保護基の除去を行なう。触媒を濾
去し、溶剤を蒸発させた後に、生成物はジクロロメタ
ン、クロロホルム、酢酸エチル等の如き疎水性溶剤（pH
８〜10.5）での抽出により水から単離する。必要ならば
シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより生成
物の更なる精製を行なって式（Ｉ） 〔但し（ID）Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ， Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝ＣＨ3（I
E）Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｒ4 ＝Ｈ， Ｒ3 ＝ＣＨ3 ，（IF）Ｒ
1 ＝Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｈ〕のＴＬＣで均質な３′−Ｎ
−デメチル−９ａ，11−環式カルバメートを得る。
【００１０】得られた3′-N-デメチル-9-デオキソ-9a-
アザ-11-デオキシ-9a-ホモエリスロマイシンA 9a, 11-
環式カルバメート(ID)〜(IF)を次いで、反応条件下で不
活性なハロゲン化炭化水素、アルコール又は低級ケトン
の如き溶剤中で反応混合物の還流温度で２〜８時間１〜
３当量のホルムアルデヒド(37％）及び同量又は２倍量
のギ酸（98〜100％）を用いて還元性N-メチル化させて
式(Ｉ）〔但し (IG) R1=H, R2=R3=R4=CH3, (IH) R1=R4=H, R2=R3=CH3, (IJ) R1=R3=R4=H, R2=CH3 〕 の9-デオキソ-9a-アザ-11-デオキシ-9a-ホモエリスロマ
イシンA 9a, 11-環式カルバメートを得、これを必要な
らばシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかける
か又は常法で晶出により単離する。
アザ-11-デオキシ-9a-ホモエリスロマイシンA 9a, 11-
環式カルバメート(ID)〜(IF)を次いで、反応条件下で不
活性なハロゲン化炭化水素、アルコール又は低級ケトン
の如き溶剤中で反応混合物の還流温度で２〜８時間１〜
３当量のホルムアルデヒド(37％）及び同量又は２倍量
のギ酸（98〜100％）を用いて還元性N-メチル化させて
式(Ｉ）〔但し (IG) R1=H, R2=R3=R4=CH3, (IH) R1=R4=H, R2=R3=CH3, (IJ) R1=R3=R4=H, R2=CH3 〕 の9-デオキソ-9a-アザ-11-デオキシ-9a-ホモエリスロマ
イシンA 9a, 11-環式カルバメートを得、これを必要な
らばシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかける
か又は常法で晶出により単離する。
【００１１】本発明の要旨でもある製薬上許容し得る酸
付加塩は式（Ｉ）の９−デオキソ−９ａ−アザ−11−デ
オキシ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ ９ａ，11−環
式カルバメートを少なくとも当モル量の対応の無機酸又
は有機酸例えば塩酸、ヨウ化水素酸、硫酸、燐酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ベン
ゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ラウリルスルホン
酸、ステアリン酸、パルミチン酸、コハク酸、エチルコ
ハク酸、ラクトビオン酸、シュウ酸、サリチル酸等と反
応条件下で不活性な溶剤中で反応させることにより得ら
れる。酸付加塩は溶剤の蒸発により単離されあるいは別
法として自然の沈澱後の濾過により又は非極性補助溶剤
を添加しながらの沈澱により単離される。
付加塩は式（Ｉ）の９−デオキソ−９ａ−アザ−11−デ
オキシ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ ９ａ，11−環
式カルバメートを少なくとも当モル量の対応の無機酸又
は有機酸例えば塩酸、ヨウ化水素酸、硫酸、燐酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ベン
ゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ラウリルスルホン
酸、ステアリン酸、パルミチン酸、コハク酸、エチルコ
ハク酸、ラクトビオン酸、シュウ酸、サリチル酸等と反
応条件下で不活性な溶剤中で反応させることにより得ら
れる。酸付加塩は溶剤の蒸発により単離されあるいは別
法として自然の沈澱後の濾過により又は非極性補助溶剤
を添加しながらの沈澱により単離される。
【００１２】前記式（Ｉ）の９ａ，11−環式カルバメー
ト及びこれと無機酸又は有機酸との製薬上許容し得る塩
は強力な殺菌活性を有する。該化合物の試験管内活性は
Mueller-Hinton 培地及び２倍希釈の普通方法を用いて
標準の単離したての微生物についての試験により明示さ
れる。従って、これらの化合物は種々のグラム陽性菌、
マイコプラズマ又は式（Ｉ）の化合物の影響を受け易い
一般に病原性の生物によって生起されるヒト及び動物の
伝染性疾患の処置に治療剤として使用できる。この目的
のため前記の化合物又はこれと酸との製薬上許容し得る
塩は体重１kg当り０．２〜約２５０mgの慣用の毎日の投
与量で好ましくは５〜５０mg／kg／日の投与量で経口使
用できあるいは皮下注射又は筋肉内注射の形で非経口的
に使用できる。
ト及びこれと無機酸又は有機酸との製薬上許容し得る塩
は強力な殺菌活性を有する。該化合物の試験管内活性は
Mueller-Hinton 培地及び２倍希釈の普通方法を用いて
標準の単離したての微生物についての試験により明示さ
れる。従って、これらの化合物は種々のグラム陽性菌、
マイコプラズマ又は式（Ｉ）の化合物の影響を受け易い
一般に病原性の生物によって生起されるヒト及び動物の
伝染性疾患の処置に治療剤として使用できる。この目的
のため前記の化合物又はこれと酸との製薬上許容し得る
塩は体重１kg当り０．２〜約２５０mgの慣用の毎日の投
与量で好ましくは５〜５０mg／kg／日の投与量で経口使
用できあるいは皮下注射又は筋肉内注射の形で非経口的
に使用できる。
【００１３】本発明の９−デオキソ−９ａ−アザ−11−
デオキシ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ ９ａ，11−
環式カルバメートを製造する方法は次の実施例によって
例示され、これに限定されると何ら考えるべきではな
い。
デオキシ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ ９ａ，11−
環式カルバメートを製造する方法は次の実施例によって
例示され、これに限定されると何ら考えるべきではな
い。
【００１４】実施例１ ２′−Ｏ（３′，９ａ）−ジ−Ｎ−トリス（ベンジルオ
キシカルボニル）−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ
−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ(IIB）方法１ ベンゼン（５０ml）に入れた９−デオキソ−９ａ−アザ
−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（IIA)（１０ｇ）の溶
液にＮａＨＣＯ3 （２０ｇ）を添加し且つ攪拌下に反応
混合物を６０℃に加熱しながら２時間少量ずつ添加し、
ベンジルクロロホルメート（２５ml）を滴加した。反応
混合物を同じ温度で更に３時間攪拌し一夜放置させた。
ベンゼン懸濁物を０．２５Ｎ ＨＣｌ（５０ml）で抽出
し、減圧下に油状残渣となるまで蒸発させ、ＣＨＣｌ3
（１００ml）に溶解させた。クロロホルム溶液を飽和Ｎ
ａＣｌ（５０ml）及び水（５０ml）で洗浄し、Ｋ2 ＣＯ
3上で乾燥させ、減圧下に蒸発させた。得られた生成物
をＥｔ2 Ｏ−石油エーテル（１０ml／１００ml）から再
沈澱させて標記生成物（１０．９３ｇ；７０．１％）を
得た。
キシカルボニル）−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ
−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ(IIB）方法１ ベンゼン（５０ml）に入れた９−デオキソ−９ａ−アザ
−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（IIA)（１０ｇ）の溶
液にＮａＨＣＯ3 （２０ｇ）を添加し且つ攪拌下に反応
混合物を６０℃に加熱しながら２時間少量ずつ添加し、
ベンジルクロロホルメート（２５ml）を滴加した。反応
混合物を同じ温度で更に３時間攪拌し一夜放置させた。
ベンゼン懸濁物を０．２５Ｎ ＨＣｌ（５０ml）で抽出
し、減圧下に油状残渣となるまで蒸発させ、ＣＨＣｌ3
（１００ml）に溶解させた。クロロホルム溶液を飽和Ｎ
ａＣｌ（５０ml）及び水（５０ml）で洗浄し、Ｋ2 ＣＯ
3上で乾燥させ、減圧下に蒸発させた。得られた生成物
をＥｔ2 Ｏ−石油エーテル（１０ml／１００ml）から再
沈澱させて標記生成物（１０．９３ｇ；７０．１％）を
得た。
【００１５】m.p.144-148 ℃ TLC, CH2 Cl2 -CH3 OH- 濃NH4 OH (90：９：0.5) Rf
0.724 ； IR (CHCl3 ) cm-1 3400, 2980, 1750, 169
0, 1265；1 HNMR (300MHz, CDCl3 ) δ 2.76及び2.82(3H, 3′-N
CH3), 3.37(3H,3 ″-OCH3 ), 3.48(1H,H-2′), 7.28(15
H,Ph) ；13 CNMR(75.46Hz, CDCl3 ) δ 176.78(C-1), 157.4(9a-
カルバメート C=O),156.5 及び156.1(3 ′- カルバメー
ト C=O),154.5 (2′- カーボネート C=O), 100.1(C-
1′),95.8(C-1″), 55.0(C-10), 49.5(3 ″-OCH3 ),35.
7(C-2″), 34.9(3 ′-NCH3 ), 28.7(C-8)； EI-MSm/e 988 (M+ - CO2 CH2 Ph) 。
0.724 ； IR (CHCl3 ) cm-1 3400, 2980, 1750, 169
0, 1265；1 HNMR (300MHz, CDCl3 ) δ 2.76及び2.82(3H, 3′-N
CH3), 3.37(3H,3 ″-OCH3 ), 3.48(1H,H-2′), 7.28(15
H,Ph) ；13 CNMR(75.46Hz, CDCl3 ) δ 176.78(C-1), 157.4(9a-
カルバメート C=O),156.5 及び156.1(3 ′- カルバメー
ト C=O),154.5 (2′- カーボネート C=O), 100.1(C-
1′),95.8(C-1″), 55.0(C-10), 49.5(3 ″-OCH3 ),35.
7(C-2″), 34.9(3 ′-NCH3 ), 28.7(C-8)； EI-MSm/e 988 (M+ - CO2 CH2 Ph) 。
【００１６】方法２ トルエン（３０ml）に入れた９−デオキソ−９ａ−アザ
−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（IIA)（５ｇ）の溶液
にＮａＨＣＯ3 （１０ｇ）を添加し、次いでベンジルク
ロロホルメート（１２．５ml）を室温で２時間少量ずつ
添加した。反応混合物を同じ温度で更に７２時間攪拌
し、方法１に開示した方法により単離して６．１ｇの粗
製物を得た。得られた混合物２．２ｇをシリカゲルカラ
ム（２２０ｇ、シリカゲル６０、メルク社製、７０〜２
３０メッシュ）上で溶剤系ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＣＨ3 ＯＨ−
濃ＮＨ4 ＯＨ（９０：９：５）を用いてクロマトグラフ
ィーにかけ、Ｒｆ０．７２４を有する濃度のフラクショ
ンにより方法１に開示した物理定数の２′−Ｏ（３′，
９ａ）−ジ−Ｎ−トリス（ベンジルオキシカルボニル）
誘導体（１．３ｇ）を得た。
−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（IIA)（５ｇ）の溶液
にＮａＨＣＯ3 （１０ｇ）を添加し、次いでベンジルク
ロロホルメート（１２．５ml）を室温で２時間少量ずつ
添加した。反応混合物を同じ温度で更に７２時間攪拌
し、方法１に開示した方法により単離して６．１ｇの粗
製物を得た。得られた混合物２．２ｇをシリカゲルカラ
ム（２２０ｇ、シリカゲル６０、メルク社製、７０〜２
３０メッシュ）上で溶剤系ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＣＨ3 ＯＨ−
濃ＮＨ4 ＯＨ（９０：９：５）を用いてクロマトグラフ
ィーにかけ、Ｒｆ０．７２４を有する濃度のフラクショ
ンにより方法１に開示した物理定数の２′−Ｏ（３′，
９ａ）−ジ−Ｎ−トリス（ベンジルオキシカルボニル）
誘導体（１．３ｇ）を得た。
【００１７】実施例２ ２′−Ｏ（３′，９ａ）−ジ−Ｎ−トリス（ベンジルオ
キシカルボニル）−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ
−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡのＯ−メチル化
（IA，IB，IC） 実施例１からのトリス保護した生成物（６．０ｇ）の溶
液に、ヨウ化メチル（２．３ml）及び５５〜６０％Ｎａ
Ｈ（油中の分散物）を０〜５℃の温度で攪拌下に２時間
少量ずつ添加した。反応混合物を同じ温度で１時間攪拌
し、ＮａＨＣＯ3 の飽和水溶液（２５ml）にそそぎ、酢
酸エチル（７５ml）で抽出した。合した有機抽出液を飽
和ＮａＣｌ（２５ml）で洗浄し、Ｋ2 ＣＯ3 上で乾燥さ
せ、減圧下に蒸発させた。得られた生成物をＣＨＣｌ3
（３０ml）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ3 で洗浄し、Ｋ
2 ＣＯ3 上で乾燥させ、真空中で蒸発させると４．０６
ｇの非晶質沈澱物を得た。得られた混合物を実施例３に
開示した方法により水添分解にかけるか又は別法として
溶剤系ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＣＨ3 ＯＨ−濃ＮＨ4 ＯＨ（９
０：９：１．５）を用いてシリカゲルカラム（シリカゲ
ル６０、メルク社製７０〜２３０メッシュ）上で分離さ
せた。シリカゲルカラムからの目的物質を溶出する速度
に応じて、フラクションの濃縮及び蒸発により１．０ｇ
の粗製物から、２′−Ｏ，３′−Ｎ−ビス（ベンジルオ
キシカルボニル）−Ｎ−デメチル−６，４″−ジ−Ｏ−
メチル−９−デオキソ−９ａ−アザ−11−デオキシ−９
ａ−ホモエリスロマイシンＡ ９ａ，11−環式カルバメ
ート（IA）（１５８mg）、２′−Ｏ，３′−Ｎ−ビス
（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−デメチル−６−Ｏ
−メチル−９−デオキソ−９ａ−アザ−11−デオキシ−
９ａ−ホモエリスロマイシンＡ ９ａ，11−環式カルバ
メート（IB）（４４５mg）及び２′−Ｏ，３′−Ｎ−ビ
ス（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−デメチル−９−
デオキソ−９ａ−アザ−11−デオキシ−９ａ−ホモエリ
スロマイシンＡ ９ａ，11−環式カルバメート（IC）
（１０５mg）を連続的に得た。
キシカルボニル）−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ
−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡのＯ−メチル化
（IA，IB，IC） 実施例１からのトリス保護した生成物（６．０ｇ）の溶
液に、ヨウ化メチル（２．３ml）及び５５〜６０％Ｎａ
Ｈ（油中の分散物）を０〜５℃の温度で攪拌下に２時間
少量ずつ添加した。反応混合物を同じ温度で１時間攪拌
し、ＮａＨＣＯ3 の飽和水溶液（２５ml）にそそぎ、酢
酸エチル（７５ml）で抽出した。合した有機抽出液を飽
和ＮａＣｌ（２５ml）で洗浄し、Ｋ2 ＣＯ3 上で乾燥さ
せ、減圧下に蒸発させた。得られた生成物をＣＨＣｌ3
（３０ml）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ3 で洗浄し、Ｋ
2 ＣＯ3 上で乾燥させ、真空中で蒸発させると４．０６
ｇの非晶質沈澱物を得た。得られた混合物を実施例３に
開示した方法により水添分解にかけるか又は別法として
溶剤系ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＣＨ3 ＯＨ−濃ＮＨ4 ＯＨ（９
０：９：１．５）を用いてシリカゲルカラム（シリカゲ
ル６０、メルク社製７０〜２３０メッシュ）上で分離さ
せた。シリカゲルカラムからの目的物質を溶出する速度
に応じて、フラクションの濃縮及び蒸発により１．０ｇ
の粗製物から、２′−Ｏ，３′−Ｎ−ビス（ベンジルオ
キシカルボニル）−Ｎ−デメチル−６，４″−ジ−Ｏ−
メチル−９−デオキソ−９ａ−アザ−11−デオキシ−９
ａ−ホモエリスロマイシンＡ ９ａ，11−環式カルバメ
ート（IA）（１５８mg）、２′−Ｏ，３′−Ｎ−ビス
（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−デメチル−６−Ｏ
−メチル−９−デオキソ−９ａ−アザ−11−デオキシ−
９ａ−ホモエリスロマイシンＡ ９ａ，11−環式カルバ
メート（IB）（４４５mg）及び２′−Ｏ，３′−Ｎ−ビ
ス（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−デメチル−９−
デオキソ−９ａ−アザ−11−デオキシ−９ａ−ホモエリ
スロマイシンＡ ９ａ，11−環式カルバメート（IC）
（１０５mg）を連続的に得た。
【００１８】以下の物質の物性データ： 化合物（IA）： TLC, CH2 Cl2 - CH3 OH- 濃NH4 OH (90:9: 1.5) Rf0.7
93； IR(KBr) cm-1 3480, 2985, 1465, 1425,
1390, 1260, 1165,1080,1010 ；1 HNMR (300MHz, CDCl3 ) δ 2.88, 2.85(3′-NC
H3 ), 3.31(3H,3 ″-OCH3 ), 3.45(3H, 6-OCH3 ), 3.5
3(3H,4 ″-OCH3 ), 4.43(1H, H-1 ′ ),4.90(1H, H-
1″) 。
93； IR(KBr) cm-1 3480, 2985, 1465, 1425,
1390, 1260, 1165,1080,1010 ；1 HNMR (300MHz, CDCl3 ) δ 2.88, 2.85(3′-NC
H3 ), 3.31(3H,3 ″-OCH3 ), 3.45(3H, 6-OCH3 ), 3.5
3(3H,4 ″-OCH3 ), 4.43(1H, H-1 ′ ),4.90(1H, H-
1″) 。
【００１９】化合物（IB）： TLC, Rf0.648； IR (CHCl3 ) cm-1 3480, 2970, 1750, 1710,
1460, 1420, 1385,1260,1170, 1120, 1050, 1000 ；1 HNMR (300MHz, CDCl3 ) δ 2.82, 2.85(3H, 3′-NCH
3), 3.35(3H,3 ″-OCH3 ), 3.44(3H,6-OCH3 ), 3.49(1
H,H-2 ′) ；13 CNMR (75Hz, CDCl3 ) δ 174.1(C-1), 156.3(3 ′-
カルバメート C=O),155.9(9a, 11 C=O), 154.5(2′- カ
ーボネートC=O), 99.7(C-1′), 95.8(C-1 ″), 57.4(C-
10),54.3(6-OCH3 ), 52.7(C-9), 49.5(3″-OCH3 ) ； EI-MSm/e 1002(M+ ) 。
1460, 1420, 1385,1260,1170, 1120, 1050, 1000 ；1 HNMR (300MHz, CDCl3 ) δ 2.82, 2.85(3H, 3′-NCH
3), 3.35(3H,3 ″-OCH3 ), 3.44(3H,6-OCH3 ), 3.49(1
H,H-2 ′) ；13 CNMR (75Hz, CDCl3 ) δ 174.1(C-1), 156.3(3 ′-
カルバメート C=O),155.9(9a, 11 C=O), 154.5(2′- カ
ーボネートC=O), 99.7(C-1′), 95.8(C-1 ″), 57.4(C-
10),54.3(6-OCH3 ), 52.7(C-9), 49.5(3″-OCH3 ) ； EI-MSm/e 1002(M+ ) 。
【００２０】化合物(IC) : TLC, Rf0.490; IR(KBr)cm-1 3485, 2980, 1750, 1705, 146
0, 1425, 1380, 1260,1165, 1130, 1060, 905 ;1 HNMR(300MHz, CDCl3) δ 2.81, 2.84(3H, 3′-NCH3),
3.35(3H, 3″-OCH3)。
0, 1425, 1380, 1260,1165, 1130, 1060, 905 ;1 HNMR(300MHz, CDCl3) δ 2.81, 2.84(3H, 3′-NCH3),
3.35(3H, 3″-OCH3)。
【００２１】実施例３ 3′-N-デメチル-6,4″-ジ-O-メチル-9-デオキソ-9a-ア
ザ-11-デオキシ-9a-ホモエリスロマイシンA 9a, 11-環
式カルバメート(ID)、3′-N-デメチル-6-O-メチル-9-デ
オキソ-9a-アザ-11-デオキシ-9a-ホモエリスロマイシン
A 9a, 11-環式カルバメート(IE)及び3′-N-デメチル-9-
デオキソ-9a-アザ-11-デオキシ-9a-ホモエリスロマイシ
ンA 9a, 11-環式カルバメート(IF)の合成 EtOH(50 ml)に入れた実施例２からの粗製物4.79 gの溶
液に、NaOAc/HOAc緩衝剤(20 ml)の水、0.6 mlのHOAc及
び0.97 gのNaOAc)及びPd/C10%(2.0 g)を添加し、反応物
を５バールの水素圧でオートクレーブ中で攪拌下に５時
間水添した。触媒を濾去し、濾液を減圧下で蒸発させて
濃厚なシロップとさせ、CHCl3(50 ml)に溶解させた。反
応混合物に水(50 ml)を添加し、pHを20%NaOHで9.5に調
節し、両相を分離し、水性相をCHCl3で２回以上抽出し
た。合した有機抽出液をK2CO3上で乾燥させ、減圧下に
蒸発させると3.2 gの粗製物を得、これを実施例５に開
示した如く還元性N-メチル化させるか又は別法として溶
剤系CH2Cl2-CH3OH-濃NH4OH(90 : 9 : 0.5）を用いてシ
リカゲルカラム（シリカゲル60、メルク社製、70〜230
メッシュ)上でクロマトグラフィーにかけた。シリカゲ
ルカラムから目的物質を溶離する速度に応じて、フラク
ションの蒸発後に0.8 gの粗製物から3′-N-デメチル-6-
4″-ジ-O-メチル-9-デオキソ-9a-アザ-11-デオキシ-9a-
ホモエリスロマイシンA 9a, 11-環式カルバメート(ID)
(126 mg)、3′-N-デメチル-6-O-メチル-9-デオキソ-9a-
アザ-11-デオキシ-9a-ホモエリスロマイシンA 9a, 11-
環式カルバメート(IE) (390 mg)、及び3′-N-デメチル-
9-デオキソ-9a-アザ-11-デオキシ-9a-ホモエリスロマイ
シンA 9a, 11-環式カルバメート(IF) (92 mg)を単離し
た。
ザ-11-デオキシ-9a-ホモエリスロマイシンA 9a, 11-環
式カルバメート(ID)、3′-N-デメチル-6-O-メチル-9-デ
オキソ-9a-アザ-11-デオキシ-9a-ホモエリスロマイシン
A 9a, 11-環式カルバメート(IE)及び3′-N-デメチル-9-
デオキソ-9a-アザ-11-デオキシ-9a-ホモエリスロマイシ
ンA 9a, 11-環式カルバメート(IF)の合成 EtOH(50 ml)に入れた実施例２からの粗製物4.79 gの溶
液に、NaOAc/HOAc緩衝剤(20 ml)の水、0.6 mlのHOAc及
び0.97 gのNaOAc)及びPd/C10%(2.0 g)を添加し、反応物
を５バールの水素圧でオートクレーブ中で攪拌下に５時
間水添した。触媒を濾去し、濾液を減圧下で蒸発させて
濃厚なシロップとさせ、CHCl3(50 ml)に溶解させた。反
応混合物に水(50 ml)を添加し、pHを20%NaOHで9.5に調
節し、両相を分離し、水性相をCHCl3で２回以上抽出し
た。合した有機抽出液をK2CO3上で乾燥させ、減圧下に
蒸発させると3.2 gの粗製物を得、これを実施例５に開
示した如く還元性N-メチル化させるか又は別法として溶
剤系CH2Cl2-CH3OH-濃NH4OH(90 : 9 : 0.5）を用いてシ
リカゲルカラム（シリカゲル60、メルク社製、70〜230
メッシュ)上でクロマトグラフィーにかけた。シリカゲ
ルカラムから目的物質を溶離する速度に応じて、フラク
ションの蒸発後に0.8 gの粗製物から3′-N-デメチル-6-
4″-ジ-O-メチル-9-デオキソ-9a-アザ-11-デオキシ-9a-
ホモエリスロマイシンA 9a, 11-環式カルバメート(ID)
(126 mg)、3′-N-デメチル-6-O-メチル-9-デオキソ-9a-
アザ-11-デオキシ-9a-ホモエリスロマイシンA 9a, 11-
環式カルバメート(IE) (390 mg)、及び3′-N-デメチル-
9-デオキソ-9a-アザ-11-デオキシ-9a-ホモエリスロマイ
シンA 9a, 11-環式カルバメート(IF) (92 mg)を単離し
た。
【００２２】以下の物質の物性データ； 化合物（ID) ； m.p.139-143 ℃ TLC, CH2 Cl2 - CH3 OH- 濃NH4 OH (90:9：0.5) Rf0.3
10； IR (CHCl3 ) cm-1 3480, 2985, 1750, 1465,
1420, 1390, 1165,1085, 1015, 920 ；1 HNMR (300MHz, CDCl3 ) δ 2.54(3H, 3′-NCH3 ),
3.33(3H, 3 ″-OCH3 ),3.46(3H, 6-OCH3 ), 3.53(3H, 4
″-OCH3 ),3.65(1H, H-5′), 4.15(1H, H-5 ″), 4.49
(1H,H-1 ′), 4.88(1H, H-1 ″), 5.46(1H, H-13) ； EI-MSm/e 759 (M+ ) 。
10； IR (CHCl3 ) cm-1 3480, 2985, 1750, 1465,
1420, 1390, 1165,1085, 1015, 920 ；1 HNMR (300MHz, CDCl3 ) δ 2.54(3H, 3′-NCH3 ),
3.33(3H, 3 ″-OCH3 ),3.46(3H, 6-OCH3 ), 3.53(3H, 4
″-OCH3 ),3.65(1H, H-5′), 4.15(1H, H-5 ″), 4.49
(1H,H-1 ′), 4.88(1H, H-1 ″), 5.46(1H, H-13) ； EI-MSm/e 759 (M+ ) 。
【００２３】化合物（IE) m.p.142-146 ℃ TLC, Rf0.269； IR (CHCl3 ) cm-1 3480, 2980, 1745, 1460,
1420, 1385, 1250,1165, 1070, 1000；1 HNMR (300MHz, CDCl3 ) δ 2.43(3H, 3′-NCH3 ),
3.29(3H, 3 ″-OCH3 ),3.45(3H, 6-OCH3 ), 3.61(1H, H
-5), 3.63(1H,H-5 ′), 4.12(1H, H-3), 4.16(1H, H-
5″),4.37(1H, H-1′), 4.90(1H, H-1 ″),5.48(1H, H-
13)；13 CNMR (75Hz, CDCl3 ) δ 174.1(C-1), 156.9(9a,11
C=O),103.4(C-1′),96.8(C-1″), 85.9(C-5), 80.6(C-1
1), 80.0(C-3);57.9(C-10), 53.0(6-OCH3 ), 49.7(C-
9),33.2(3′-NCH3 ), 26.7(6-CH3 ), 26.1(C-8)； EI-MSm/e 759 (M+ ) 。
1420, 1385, 1250,1165, 1070, 1000；1 HNMR (300MHz, CDCl3 ) δ 2.43(3H, 3′-NCH3 ),
3.29(3H, 3 ″-OCH3 ),3.45(3H, 6-OCH3 ), 3.61(1H, H
-5), 3.63(1H,H-5 ′), 4.12(1H, H-3), 4.16(1H, H-
5″),4.37(1H, H-1′), 4.90(1H, H-1 ″),5.48(1H, H-
13)；13 CNMR (75Hz, CDCl3 ) δ 174.1(C-1), 156.9(9a,11
C=O),103.4(C-1′),96.8(C-1″), 85.9(C-5), 80.6(C-1
1), 80.0(C-3);57.9(C-10), 53.0(6-OCH3 ), 49.7(C-
9),33.2(3′-NCH3 ), 26.7(6-CH3 ), 26.1(C-8)； EI-MSm/e 759 (M+ ) 。
【００２４】化合物（IF）： m.p.155-158 ℃ TLC, Rf0.172； IR (CHCl3 ) cm-1 3480, 2980, 1750, 1455,
1420, 1385, 1170,1080, 1005；1 HNMR (300MHz, CDCl3 ) δ 2.42(3H, 3′-NCH3 ),
3.28(3H, 3 ″-OCH3 ),3.56(1H, H-5), 3.60(1H, H-5),
4.08(1H, H-3),4.10(1H, H-5″), 3.35(1H, H-1 ′)
4.89(1H,H-1 ″), 5.08(1H, H-13) ；13 CNMR (75Hz, CDCl3 ) δ 174.3(C-1), 156.5(9a,11
C=O),103.3(C-1′),96.7(C-1″), 85.7(C-5), 80.8(C-1
1), 78.7(C-3) ；58.3(C-10), 49.7(C-9),33.1(3′-NCH
3 ), 26.9(6-CH3 ), 25.8(C-8)； EI-MSm/e 745 (M+ ) 。
1420, 1385, 1170,1080, 1005；1 HNMR (300MHz, CDCl3 ) δ 2.42(3H, 3′-NCH3 ),
3.28(3H, 3 ″-OCH3 ),3.56(1H, H-5), 3.60(1H, H-5),
4.08(1H, H-3),4.10(1H, H-5″), 3.35(1H, H-1 ′)
4.89(1H,H-1 ″), 5.08(1H, H-13) ；13 CNMR (75Hz, CDCl3 ) δ 174.3(C-1), 156.5(9a,11
C=O),103.3(C-1′),96.7(C-1″), 85.7(C-5), 80.8(C-1
1), 78.7(C-3) ；58.3(C-10), 49.7(C-9),33.1(3′-NCH
3 ), 26.9(6-CH3 ), 25.8(C-8)； EI-MSm/e 745 (M+ ) 。
【００２５】実施例４ ３′−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−９−デオキソ−
９ａ−アザ−11−デオキシ−９ａ−ホモエリスロマイシ
ンＡ ９ａ，11−環式カルバメート（IE）ＭｅＯＨ（２
０ml）に入れた実施例２からの化合物（IB）（３４５m
g）の溶液に、ＨＯＡｃ（０．１５ml）及びＮａＯＡｃ
（０．２５ｇ）を有する水（５ml）並びにＰｄ／Ｃ５％
（０．５ｇ）を添加し次いで反応混合物を３０分間２０
バールでオートクレーブ中で攪拌下に水添した。触媒を
濾去し、生成物を実施例３に記載した方法により単離す
ると前記実施例に記載される如き物理定数を有する化合
物（IE）（２１０mg）を得た。
９ａ−アザ−11−デオキシ−９ａ−ホモエリスロマイシ
ンＡ ９ａ，11−環式カルバメート（IE）ＭｅＯＨ（２
０ml）に入れた実施例２からの化合物（IB）（３４５m
g）の溶液に、ＨＯＡｃ（０．１５ml）及びＮａＯＡｃ
（０．２５ｇ）を有する水（５ml）並びにＰｄ／Ｃ５％
（０．５ｇ）を添加し次いで反応混合物を３０分間２０
バールでオートクレーブ中で攪拌下に水添した。触媒を
濾去し、生成物を実施例３に記載した方法により単離す
ると前記実施例に記載される如き物理定数を有する化合
物（IE）（２１０mg）を得た。
【００２６】実施例５ ６，４″−ジ−Ｏ−メチル−９−デオキソ−９ａ−アザ
−11−デオキシ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ ９
ａ，11−環式カルバメート（IG）、６−Ｏ−メチル−９
−デオキソ−９ａ−アザ−11−デオキシ−９ａ−ホモエ
リスロマイシンＡ９ａ，11−環式カルバメート（IH）及
び９−デオキソ−９ａ−アザ−11−デオキシ−９ａ−ホ
モエリスロマイシンＡ ９ａ，11−環式カルバメート
（IJ）の合成 ＣＨＣｌ3 （５０ml）中の実施例３からの粗製物（２．
２ｇ）の溶液に、３７％ホルムアルデヒド及び１８％ギ
酸（０．５２ml）を添加し、続いて反応混合物を還流温
度で８時間攪拌した。室温に冷却した後に、水（４０m
l）にそそぎ、ＣＨＣｌ3 （２０ml）を添加し、ｐＨを
２０％ＮａＯＨで９．０に調節し、クロロホルム相を分
離し、水性相をＣＨＣｌ3 （３０ml）で２回以上抽出し
た。合した有機抽出液をＫ2 ＣＯ3 上で乾燥させ、減圧
下に蒸発させて粗製物（２．２ｇ）を得、これをシリカ
ゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。溶剤系Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2 −ＣＨ2 ＯＨ−濃ＮＨ4 ＯＨ（９０：９：０
５）を用いて、対応のフラクションの溶離、濃縮によ
り、６，４″−ジ−Ｏ−メチル−９−デオキソ−９ａ−
アザ−11−デオキシ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
９ａ，11−環式カルバメート（IG）（２１０mg）、６−
Ｏ−メチル−９−デオキソ−９ａ−アザ−11−デオキシ
−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ ９ａ，11−環式カル
バメート（IH）（８７６mg）及び９−デオキソ−９ａ−
アザ−11−デオキシ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
９ａ，11−環式カルバメート（IJ）（１６０mg）を単離
した。
−11−デオキシ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ ９
ａ，11−環式カルバメート（IG）、６−Ｏ−メチル−９
−デオキソ−９ａ−アザ−11−デオキシ−９ａ−ホモエ
リスロマイシンＡ９ａ，11−環式カルバメート（IH）及
び９−デオキソ−９ａ−アザ−11−デオキシ−９ａ−ホ
モエリスロマイシンＡ ９ａ，11−環式カルバメート
（IJ）の合成 ＣＨＣｌ3 （５０ml）中の実施例３からの粗製物（２．
２ｇ）の溶液に、３７％ホルムアルデヒド及び１８％ギ
酸（０．５２ml）を添加し、続いて反応混合物を還流温
度で８時間攪拌した。室温に冷却した後に、水（４０m
l）にそそぎ、ＣＨＣｌ3 （２０ml）を添加し、ｐＨを
２０％ＮａＯＨで９．０に調節し、クロロホルム相を分
離し、水性相をＣＨＣｌ3 （３０ml）で２回以上抽出し
た。合した有機抽出液をＫ2 ＣＯ3 上で乾燥させ、減圧
下に蒸発させて粗製物（２．２ｇ）を得、これをシリカ
ゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。溶剤系Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2 −ＣＨ2 ＯＨ−濃ＮＨ4 ＯＨ（９０：９：０
５）を用いて、対応のフラクションの溶離、濃縮によ
り、６，４″−ジ−Ｏ−メチル−９−デオキソ−９ａ−
アザ−11−デオキシ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
９ａ，11−環式カルバメート（IG）（２１０mg）、６−
Ｏ−メチル−９−デオキソ−９ａ−アザ−11−デオキシ
−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ ９ａ，11−環式カル
バメート（IH）（８７６mg）及び９−デオキソ−９ａ−
アザ−11−デオキシ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
９ａ，11−環式カルバメート（IJ）（１６０mg）を単離
した。
【００２７】以下の物質の物性データ； 化合物（IG）: m.p.127-131 ℃; TLC, EtOAc-(n-ヘキサン)-Et2NH(100 ：100 ：20)Rf0.6
45； IR (CHCl3 ) cm-1 3480, 2980, 1755, 1465,
1420, 1390, 1170,1100, 1060；1 HNMR (300MHz, CDCl3 ) δ 2.28(6H, 3′- N(CH3 )
2 ),2.68(1H, H-4″), 3.31(3H, 3 ″-OCH3 ),3.45(3H,
6-OCH3 ), 3.54(1H, 4 ″-OCH3 ),3.65(1H, H-5′),
4.22(1H, H-5 ″),4.43(1H, H-11), 4.45(1H, H-1′),
4.88(1H,H-1 ″), 5.45(1H, H-13) ；13 CNMR (75Hz, CDCl3 ) δ 174.3(C-1), 156.8(9a,11
C=O),102.5(C-1′),96.6(C-1″), 88.9(C-4 ″), 83.1
(C-5), 79.5(C-11), 62.1(4″-OCH3 ), 57.6(C-10), 5
8.0(6-OCH3 ), 49.7(C-9), 40.2(3′-N (CH3 ) 2 ),26.
3(C-8), 26.2(6-CH3 ) ； EI-MSm/e 787 (M+ ) 。
45； IR (CHCl3 ) cm-1 3480, 2980, 1755, 1465,
1420, 1390, 1170,1100, 1060；1 HNMR (300MHz, CDCl3 ) δ 2.28(6H, 3′- N(CH3 )
2 ),2.68(1H, H-4″), 3.31(3H, 3 ″-OCH3 ),3.45(3H,
6-OCH3 ), 3.54(1H, 4 ″-OCH3 ),3.65(1H, H-5′),
4.22(1H, H-5 ″),4.43(1H, H-11), 4.45(1H, H-1′),
4.88(1H,H-1 ″), 5.45(1H, H-13) ；13 CNMR (75Hz, CDCl3 ) δ 174.3(C-1), 156.8(9a,11
C=O),102.5(C-1′),96.6(C-1″), 88.9(C-4 ″), 83.1
(C-5), 79.5(C-11), 62.1(4″-OCH3 ), 57.6(C-10), 5
8.0(6-OCH3 ), 49.7(C-9), 40.2(3′-N (CH3 ) 2 ),26.
3(C-8), 26.2(6-CH3 ) ； EI-MSm/e 787 (M+ ) 。
【００２８】化合物（IH）： m.p.135-138 ℃ TLC, Rf0.546； IR (CHCl3 ) cm-1 3480, 2980, 1755, 1465,
1420, 1390, 1170,1100, 1060；1 HNMR (300MHz, CDCl3 ) δ 2.30(6H, 3′-N (CH3 )
2 ), 3.31(3H,3 ″-OCH3 ), 3.35(3H, 6-OCH3 ),3.65
(1H, H-10), 4.32(1H, H-11),4.42(1H, H-1′),4.91(1
H, H-1″)5.46(1H, H-13)；13 CNMR (75Hz, CDCl3 ) δ 174.4(C-1), 156.7(9a,11
C=O),103.2(C-1′),96.5(C-1″), 84.1(C-5), 80.1(C-
3), 79.8(C-11), 77.9(C-4″), 57.6(C-10), 52.9(6-OC
H3 ), 49.6(C-9), 49.4(3″-OCH3 ), 40.3(3′-N (C
H3 ) 2 ), 26.8(6-CH3 ), 26.1(C-8)； EI-MSm/e 773 (M+ ) 。
1420, 1390, 1170,1100, 1060；1 HNMR (300MHz, CDCl3 ) δ 2.30(6H, 3′-N (CH3 )
2 ), 3.31(3H,3 ″-OCH3 ), 3.35(3H, 6-OCH3 ),3.65
(1H, H-10), 4.32(1H, H-11),4.42(1H, H-1′),4.91(1
H, H-1″)5.46(1H, H-13)；13 CNMR (75Hz, CDCl3 ) δ 174.4(C-1), 156.7(9a,11
C=O),103.2(C-1′),96.5(C-1″), 84.1(C-5), 80.1(C-
3), 79.8(C-11), 77.9(C-4″), 57.6(C-10), 52.9(6-OC
H3 ), 49.6(C-9), 49.4(3″-OCH3 ), 40.3(3′-N (C
H3 ) 2 ), 26.8(6-CH3 ), 26.1(C-8)； EI-MSm/e 773 (M+ ) 。
【００２９】化合物（IJ）： m.p.133-136 ℃ TLC, Rf0.454； IR (CHCl3 ) cm-1 3475, 2980, 1750, 1460,
1420, 1385, 1260,1220, 1100, 1050；1 HNMR (300MHz, CDCl3 ) δ 2.29(6H, 3′-N (CH3 )
2 ), 3.32(3H, 3″-OCH3 ),3.53(1H, H-5′), 4.02(1H,
H-5″) ；13 CNMR (75Hz, CDCl3 ) δ 174.2(C-1), 156.4(9a,11
C=O),103.4(C-1′),9.66(C-1″), 49.5(3 ″-OCH3 ), 4
0.3(3′-N (CH3 ) 2 ) ； EI-MSm/e 759 (M+ ) 。
1420, 1385, 1260,1220, 1100, 1050；1 HNMR (300MHz, CDCl3 ) δ 2.29(6H, 3′-N (CH3 )
2 ), 3.32(3H, 3″-OCH3 ),3.53(1H, H-5′), 4.02(1H,
H-5″) ；13 CNMR (75Hz, CDCl3 ) δ 174.2(C-1), 156.4(9a,11
C=O),103.4(C-1′),9.66(C-1″), 49.5(3 ″-OCH3 ), 4
0.3(3′-N (CH3 ) 2 ) ； EI-MSm/e 759 (M+ ) 。
【００３０】実施例６ ６−Ｏ−メチル−９−デオキソ−９ａ−アザ−11−デオ
キシ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ ９ａ，11−環式
カルバメート（IH） アセトン（２０ml）に溶かした化合物（IE）（０．４８
ｇ）の溶液に３７％ホルムアルデヒド（０．１ml）及び
９８％ギ酸（０．０７ml）を添加し、次いで反応混合物
を還流温度で６時間攪拌した。反応混合物を室温で一夜
放置させた後に、アセトンを減圧下で蒸発させ、水（３
０ml）及びＣＨＣｌ3 （２０ml）を添加し、次いでＣＨ
Ｃｌ3 （２０ml）で２回抽出した。合したクロロホルム
抽出液をＫ2 ＣＯ3 上で乾燥させ、ＣＨＣｌ3 を真空中
で蒸発させた後に、実施例５に記載した如き物理定数を
有する６−Ｏ−メチル誘導体（IH）（０．４ｇ）を得
た。
キシ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ ９ａ，11−環式
カルバメート（IH） アセトン（２０ml）に溶かした化合物（IE）（０．４８
ｇ）の溶液に３７％ホルムアルデヒド（０．１ml）及び
９８％ギ酸（０．０７ml）を添加し、次いで反応混合物
を還流温度で６時間攪拌した。反応混合物を室温で一夜
放置させた後に、アセトンを減圧下で蒸発させ、水（３
０ml）及びＣＨＣｌ3 （２０ml）を添加し、次いでＣＨ
Ｃｌ3 （２０ml）で２回抽出した。合したクロロホルム
抽出液をＫ2 ＣＯ3 上で乾燥させ、ＣＨＣｌ3 を真空中
で蒸発させた後に、実施例５に記載した如き物理定数を
有する６−Ｏ−メチル誘導体（IH）（０．４ｇ）を得
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 スロボダン・デイオキツク クロアチア共和国．41000・ザグレブ. パントヴカク．59 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07H 17/00 A61K 31/7052 ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (12)
- 【請求項１】 次式（Ｉ） 〔式中 (IA) R1=R2=CO2CH2C6H5, R3=R4=CH3, (IB) R1=R2=CO2CH2C6H5, R3=CH3, R4=H, (IC) R1=R2=CO2CH2C6H5, R3=R4=H, (ID) R1=R2=H, R3=R4=CH3, (IE) R1=R2=R4=H, R3=CH3, (IF) R1=R2=R3=R4=H, (IG) R1=H, R2=R3=R4=CH3, (IH) R1=R4=H, R2=R3=CH3, (IJ) R1=R3=R4=H, R2=CH3 〕 の9-デオキソ-9a-アザ-11-デオキシ-9a-ホモエリスロマ
イシンA 9a, 11-環式カルバメート及びこれと無機酸又
は有機酸との製薬上許容し得る酸付加塩。 - 【請求項２】 R1及びR2は同じでベンジルオキシカルボ
ニル基であり、R3及びR4はメチル基である請求項１記載
のカルバメート化合物。 - 【請求項３】 R1及びR2は同じでベンジルオキシカルボ
ニル基を表わし、R3はメチル基であり、R4は水素である
請求項１記載のカルバメート化合物。 - 【請求項４】 R1及びR2は同じでベンジルオキシカルボ
ニル基を表わし、R3及びR4は水素である請求項１記載の
カルバメート化合物。 - 【請求項５】 R1及びR2は同じで水素を表わし、R3及び
R4はメチル基である請求項１記載のカルバメート化合
物。 - 【請求項６】 R1, R2及びR4は同じで水素を表わし、R3
はメチル基である請求項１記載のカルバメート化合物。 - 【請求項７】 R1, R2, R3及びR4は同じで水素を表わす
請求項１記載のカルバメート化合物。 - 【請求項８】 R1は水素であり、R2, R3及びR4は同じで
メチル基を表わす請求項１記載のカルバメート化合物。 - 【請求項９】 R1及びR4は同じで水素であり、R2及びR3
はメチル基である請求項１記載のカルバメート化合物。 - 【請求項１０】 R1, R3及びR4は同じで水素であり、R2
はメチル基である請求項１記載のカルバメート化合物。 - 【請求項１１】 次式(II） 〔式中 (IIB) R1=R2=R3=CO2CH2C6H5〕 の化合物。
- 【請求項１２】 次式(II） 〔式中 (IIA) R1=R3=H, R2=CH3〕 の9-デオキソ-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンAを、
塩基の存在下に、反応条件下で不活性な溶剤中で室温か
ら反応混合物の還流温度までの温度で３時間〜３日間ベ
ンジルクロロホルメートと反応させて式（II）〔但し(I
IB) R1=R2=R3=CO2CH2C6H5〕の新規で記載されていない
2′-O(3′,9a)-ジ-N-トリス(ベンジルオキシカルボニ
ル)-N-デメチル-9-デオキソ-9a-アザ-9a-ホモエリスロ
マイシンAを得、次いでこれを塩基の存在下に、適当な
溶剤中で０℃乃至室温の温度で１〜24時間適当なメチル
化剤の１〜８当量でO-メチル化させて式(I)〔但し (IA) R1=R2=CO2CH2C6H5, R3=R4=CH3, (IB) R1=R2=CO2CH2C6H5, R3=CH3, R4=H, (IC) R1=R2=CO2CH2C6H5, R3=R4=H 〕 の9-デオキソ-9a-アザ-11-デオキシ-9a-ホモエリスロマ
イシンA 9a, 11-環式カルバメートの混合物を得、必要
ならば A) これをシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに
かけてクロマトグラフ的に均質な化合物(IA)〜(IC)を
得、次いで低級アルコールの溶液中でNaOAc/HOAc緩衝剤
（pH5）及び触媒の存在下に室温で30分間〜10時間攪拌
下に１〜20バールの圧力の水素雰囲気中で水添分解法に
より2′位及び3′位のベンジルオキシカルボニル保護基
を除去させて式(I)〔但し (ID) R1=R2=H, R3=R4=CH3, (IE) R1=R2=R4=H, R3=CH3, (IF) R1=R2=R3=R4=H 〕 の9-デオキソ-9a-アザ-11-デオキシ-9a-ホモエリスロマ
イシンA 9a, 11-環式カルバメートを得、次いでこれを
反応条件で不活性な溶剤中で反応混合物の還流温度で２
〜８時間１〜３当量のホルムアルデヒド（37%)及び同量
又は２倍量のギ酸（98〜100%)で還元性N-メチル化させ
て式(I)〔但し (IG) R1=H, R2=R3=R4=CH3, (IH) R1=R4=H, R2=R3=CH3, (IJ) R1=R3=R4=H, R2=CH3 〕 の9-デオキソ-9a-アザ-11-デオキシ-9a-ホモエリスロマ
イシンA 9a, 11-環式カルバメートを得るか、あるいは
別法として、 Ｂ）前記のＡ）に記載された方法により水添分解処理に
よって2′-位及び3′-位のベンジルオキシカルボニル保
護基を除去させ次いで3′-メチルアミノ基を還元性N-メ
チル化させて式(I)〔但し (IG) R1=H, R2=R3=R4=CH3, (IH) R1=R4=H, R2=R3=CH3, (IJ) R1=R3=R4=H, R2=CH3 〕 の9-デオキソ-9a-アザ-11-デオキシ-9a-ホモエリスロマ
イシンA 9a, 11-環式カルバメートの混合物を得、これ
をシリカゲルカラム上で分離させてクロマトグラフ的に
均質な化合物（IG)〜(IJ)を得、次いで必要ならばA)工
程又はB)工程後に生成物を少なくとも１当量の無機酸又
は有機酸と反応させて無機酸又は有機酸との対応の製薬
上許容し得る酸付加塩を得ることを特徴とする次式(I) 〔式中 (IA) R1=R2=CO2CH2C6H5, R3=R4=CH3, (IB) R1=R2=CO2CH2C6H5, R3=CH3, R4=H, (IC) R1=R2=CO2CH2C6H5, R3=R4=H, (ID) R1=R2=H, R3=R4=CH3, (IE) R1=R2=R4=H, R3=CH3, (IF) R1=R2=R3=R4=H, (IG) R1=H, R2=R3=R4=CH3, (IH) R1=R4=H, R2=R3=CH3, (IJ) R1=R3=R4=H, R2=CH3 〕 の9-デオキソ-9a-アザ-11-デオキシ-9a-ホモエリスロマ
イシンA 9a, 11-環式カルバメート又はその酸付加塩の
製造方法。
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