PL191087B1 - 3,6-hemiketale oraz sposób ich wytwarzania - Google Patents
3,6-hemiketale oraz sposób ich wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL191087B1 PL191087B1 PL340372A PL34037298A PL191087B1 PL 191087 B1 PL191087 B1 PL 191087B1 PL 340372 A PL340372 A PL 340372A PL 34037298 A PL34037298 A PL 34037298A PL 191087 B1 PL191087 B1 PL 191087B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- hydrogen
- methyl
- same
- mutually
- Prior art date
Links
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 claims abstract description 77
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 claims abstract description 28
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 160
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 102
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 102
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 60
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 29
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000005676 cyclic carbonates Chemical class 0.000 claims description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 4
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 claims description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- -1 L-cladinosyl Chemical group 0.000 abstract description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 abstract description 3
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 abstract description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 abstract description 2
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 abstract description 2
- 241000515012 Micrococcus flavus Species 0.000 abstract description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 abstract description 2
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 abstract description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 abstract 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 abstract 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 26
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 16
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 14
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000003835 ketolide antibiotic agent Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- CSYNQJPENMOLHR-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.CCN(CC)CC CSYNQJPENMOLHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 2
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000006265 spirocyclization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-one Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)NC[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N 0.000 description 1
- ORVGLRAXIUNDTG-SBXXAWCKSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4-dihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-10-methoxy-3,5,6,8,10,12,14-heptamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadec Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ORVGLRAXIUNDTG-SBXXAWCKSA-N 0.000 description 1
- MWBJRTBANFUBOX-SQYJNGITSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,10e,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-12,13-dihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-7-methoxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclot Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/O)/[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWBJRTBANFUBOX-SQYJNGITSA-N 0.000 description 1
- JUFPVNPONCWXBC-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyl-ethylcyanamide Chemical compound CCN(C#N)CCCN(C)C JUFPVNPONCWXBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 4',8-Di-Me ether-5,7,8-Trihydroxy-3-(4-hydroxybenzyl)-4-chromanone Natural products COC1(C)CC(O)OC(C)C1O YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006237 Beckmann rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFNXGCOLQGURLD-UHFFFAOYSA-N C(C)C(C)N(CC)CC.C(C)(=O)O Chemical compound C(C)C(C)N(CC)CC.C(C)(=O)O LFNXGCOLQGURLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001817 Cereus hexagonus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOYWWAGVGBSJDL-UHFFFAOYSA-N D-desosamine Natural products CC1CC(N(C)C)C(O)C(O)O1 ZOYWWAGVGBSJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001495410 Enterococcus sp. Species 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000196833 Kocuria rhizophila DC2201 Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N N-trimethylsilylimidazole Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=CN=C1 YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241000751182 Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 108010015795 Streptogramin B Proteins 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N Ursonic acid Chemical class C1CC(=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N cladinose Chemical compound O=CC[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- VTJCSBJRQLZNHE-CSMHCCOUSA-N desosamine Chemical compound C[C@@H](O)C[C@H](N(C)C)[C@@H](O)C=O VTJCSBJRQLZNHE-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 230000000214 effect on organisms Effects 0.000 description 1
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010235 enterohepatic circulation Effects 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N pristinamycin IA Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006485 reductive methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003385 ring cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000007723 transport mechanism Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
1. 3,6-hemiketale o wzorze ogólnym (I) w którym R 1 indywidualnie oznacza grupe hydroksylowa, L-kladynozylowa o wzorze (II) w którym R 2 indywidualnie oznacza wodór lub grupe trimetylosililowa, z tym zalozeniem ze gdy R 1 oznacza grupe L-kladynozylowa o wzorze (II), wtedy R 2 oznacza grupe trimetylosililowa, R 3 indywidualnie oznacza wodór lub razem z R 6 oznacza grupe eterowa, R 4 indywidualnie oznacza wodór, grupe acetylowa lub grupe benzyloksykarbonylowa, R 5 indywidualnie oznacza wodór, grupe metylowa lub grupe benzyloksykarbonylowa, R 6 indywidualnie oznacza grupe hydroksylowa lub razem z R 3 oznacza grupe eterowa, R 7 indywidualnie oznacza wodór, grupe metylowa lub razem z R 8 i C-11/C-12 atomami wegla oznacza cykliczny weglan, R 8 indywidualnie oznacza wodór, grupe metylowa lub razem z R 7 i C-11/C-12 atomami wegla oznacza cykliczny we- glan, i ich sole addycyjne z kwasami organicznymi i nieorganicznymi, akceptowane pod wzgledem farmaceutycznym. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych 3,6-hemiketali oraz sposobu ich wytwarzania. Szczególnie wynalazek dotyczy nowych 3,6-hemiketali z klasy 9a-azalidów, związków z klasy antybiotyków makrolidowych ich soli addycyjnych z kwasami organicznymi i nieorganicznymi, akceptowanych pod względem farmaceutycznym. Związki według wynalazku stosuje się jako antybiotyki lub produkty pośrednie w syntezie innych antybiotyków makrolidowych.
Antybiotyk makrolidowy erytromycyna A uważany był przez ponad 40 lat za bezpieczny i skuteczny środek w leczeniu zakażeń dróg oddechowych i narządów rozrodczych spowodowanych przez drobnoustroje Gram-dodatnie i niektóre Gram-ujemne, niektóre gatunki Legionella, Mycoplasma, Chlamidia i Helicobacter. Podstawowymi ujemnymi wadami erytromycyny w stosowaniu klinicznym są stwierdzone zmiany w dostępności biologicznej po podawaniu doustnym, nietolerancja żołądkowa u wielu pacjentów i utrata aktywności w środowisku kwaśnym, co powoduje powstanie nieaktywnej metabolicznej anhydroeryfromycyny. Jednakże, spirocyklizację pierścienia aglukonu pomyślnie hamuje chemiczna przemiana ketonu C-9 lub grup hydroksylowych w pozycjach C-6 i/lub C-12. A zatem, np. przez oksymowanie ketonu C-9 i dalsze przegrupowanie Beckmanna oraz redukcję otrzymuje się, 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycynę A, pierwszy 15-członowy antybiotyk makrolidowy z grupą 9a-aminową wprowadzoną w pierścień aglukonu (Kobrehel G. et al., Patent Stanów Zjednoczonych 4,328,334; 5/1982). Przez redukcyjne metylowanie 9-amin według sposobu Eschweiler-Clarka syntezuje się 9-deokso-9a-metylo-9a-aza-9a-homoerytromycynę (AZITROMYCYNA), prototyp nowej klasy antybiotyków makrolidowych, a mianowicie azalidów (Kobrehel G. et al., BE 892357; 7/1982). Oprócz szerokiego spektrum przeciwbakteryjnego, w tym drobnoustrojów Gram-ujemnych, azitromycyna charakteryzuje się również długim biologicznym okresem półtrwania, szczególnym mechanizmem przenoszenia do miejsca stosowania i krótkim okresem terapii. Azitromycyna łatwo przenika do ludzkich komórek fagocytowych i gromadzi się w nich wywołując w rezultacie lepsze działanie na wewnątrzkomórkowe drobnoustroje chorobotwórcze z klasy Legionella, Chlamidia i Helicobacter.
Wiadomo ponadto, że spirocyklizację C-6/C-12 erytromycyny A pomyślnie hamuje O-metylowanie grup hydroksylowych C-6 pierścienia aglukonu (Watanabe Y. et al., Patent Stanów Zjednoczonych 4,331,803; 5/1982). Przez reakcję erytromycyny z chlorkiem benzyloksykarbonylu i dalsze metylowanie otrzymanej pochodnej 2’-O,3’-N bis(benzyloksykarbonylowej), przez eliminację grup ochronnych oraz przez 3-N-metylowanie, tworzą się również, poza 6-O-metyloerytromycyną (KLARITROMYCYNĄ), znaczne ilości 11-O-metylerytromycyny i wielopodstawione analogi (Morimoto S., et al., J. Antibiotics, 1984, 37, 187). W odniesieniu do erytromycyny A, klaritromycyna jest znacznie stabilniejsza w środowisku kwaśnym i wykazuje lepsze działanie in vitro w stosunku do szczepów drobnoustrojów Gram-dodatnich (Kirst H. A. et al., Antimicrobial Agents i Chemoter., 1989, 1419). W podobny sposób zsyntetyzowano również grupę pochodnych O-metylowych azitromycyny (Kobrehel G. et al., Patent Stanów Zjednoczonych 5,250,518;10/1993). Chociaż główne produkty O-metylowania azitromycyny, mianowicie 11-O-metyloazitromycyna (przykład 8) i 6-O-metylo-azitromycyna (przykład 6) wykazują znaczne działanie na standardowe szczepy bakteryjne i kliniczne izolaty oraz mają własności farmakokinetyczne podobne do własności azitromycyny, otrzymywanie dużych ilości produktów stwarza dodatkowy problem techniczny ze względu na nieselektywność O-metylowania. Oznaczenie struktury pochodnych O-metylowych azitromycyny oparto na analizie widma NMR 1H-1H i 1H-13C 2D (300 MHz). Następnie dodatkowo ustalono za pomocą szerokozakresowej spektroskopii NMR, że podstawienie w grupie hydroksylowej C-6 błędnie przypisywano azitromycynie i, że faktycznie chodziło o 12-O-metylo-azitromycynę. Ponadto stwierdzono, że odpowiednie grupy ochronne w grupach hydroksylowych w pozycjach 4” i 11 (szczególnie sililowe grupy ochronne, takie jak grupy trimetylosililowe) dają w rezultacie selektywne O-metylowanie i umożliwiają proste wytwarzanie 12-O-metyloazitromycyny (HR 970051A; 10/97). Później, Waddell S.T. et al., (Biorg. Med. Chem. Letters 8 (1998), 549-555), niezależnie od ostatniego zgłoszenia patentowego ustalili O-metylowanie grupy hydroksylowej w pozycji C-12.
Wiadomo również, że ostatnie badania 14-członowych makrolidów doprowadziły do odkrycia nowego typu antybiotyków makrolidowych, mianowicie ketolidów. Zamiast obojętnego cukru L-kladinozy niestabilnego nawet w słabo kwaśnym środowisku, związki te posiadają grupę ketonową w pozycji C-3 (Agouridas C. et al., EP 596802 A1, 5/1994; Le Martret 0., FR 2697524 Al, 5/1994). Ketolidy wykazują znacznie lepsze działanie na organizmy o odporności wywołanej przez MLS (makrolid, lincosamide i streptogramin B) (Jamjian C., Antimicrob. Agents Chemother., 1991,41,485).
PL 191 087 B1
To ważne odkrycie doprowadziło do wielu pochodnych 3-ketonowych klaritromycyny, przeważnie podstawionych w pozycjach C-11/C-12, dając liczne cykliczne węglany, karbaminiany i ostatnio carbazates. Pierwszy etap syntezy ketolidów obejmuje hydrolizę klaritromycyny w trakcie tworzenia się odpowiedniej pochodnej 3-dekladynozylowej (pochodna 3-de(2,6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-a-L-rybohekso-piranozylo-oksy), którą po wyeliminowaniu ochrony 2'-hydroksylowej grupy (korzystnie przez acylowanie za pomocą chlorków lub bezwodników kwasów karboksylowych) poddaje się reakcji utleniania i deprotekcji pozycji 2'. O ile nam wiadomo, jak dotychczas nie przedstawiono ketolidów podstawionych C-11/C-12 z klasy antybiotyków 9a-azalidowych. Pierwszy etap, mianowicie syntezę pochodnych 3-dekladynozylowych 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny i azitromycyny, przedstawiono w Patencie Stanów Zjednoczonych 4,886,792, 12/1989. Mając na celu utlenienie grupy hydroksylowej C-3 3-deklady-nozylo-azitromycyny i jej pochodnych 11-O-metylowej i 12-O-metylowej przez pierścieniowe wyłączenie grupy 6-hydroksylowej do nowoutworzonego ketonu C-3, otrzymano jak dotychczas nieopisaną grupę 3,6-hemiketali dwupierścieniowych i trójpierścieniowych z klasy 9a-azalidów.
Synteza 3,6-hemiketali azitromycyny i jej pochodnych O-metylowych obejmuje wytwarzanie odpowiednich pochodnych 3-dekladynozylowych, ochronę grupy 2'-hydroksylowej podstawowego cukru, D-desosaminy, przez selektywne acylowanie, utlenianie grupy hydroksylowej w pozycji C-3, deprotekcję pozycji 2' i cyklizację grup hydroksylowych C-11 i C-12. Przedmiotami niniejszego wynalazku są również sole addycyjne 3,6-hemiketali azitromycyny i Jej pochodnych O-metylowych z kwasami organicznymi i nieorganicznymi, akceptowane pod względem farmaceutycznym, sposoby i produkty pośrednie do ich wytwarzania, jak również sposoby wytwarzania i stosowania preparatów farmaceutycznych.
Wynalazek dotyczy nowych 3,6-hemiketali o wzorze ogólnym (I)
w którym
R1 indywidualnie oznacza grupę hydroksylową, L-kladynozylową o wzorze (II)
w którym
R2 indywidualnie oznacza wodór lub grupę trimetylosililową, z tym założeniem te gdy R1 oznacza grupę L-kladynozylową o wzorze (II), wtedy r2 oznacza grupę trimetylosililową, R3 indywidualnie oznacza wodór lub razem z R6 oznacza grupę eterową, R4 indywidualnie oznacza wodór, grupę acetylową lub grupę benzyloksykarbonylową r5 indywidualnie oznacza wodór, grupę metylową lub grupę benzyloksykarbonylową, r6 indywidualnie oznacza grupę hydroksylową lub razem z R3oznacza grupę eterową,
R7 indywidualnie oznacza wodór, grupę metylową lub razem z R8 i C-11/C-12 atomami węgla oznacza cykliczny węglan, r8 indywidualnie oznacza wodór, grupę metylową lub razem z r7 i C-11/C-12 atomami węgla oznacza cykliczny węglan, i ich soli addycyjnych z kwasami organicznymi i nieorganicznymi, akceptowanymi pod względem farmaceutycznym.
PL 191 087 B1
W korzystnym wykonaniu wynalazek obejmuje związek o wzorze (I), w którym R1 oznacza grupę
L-kladynozylową, R2 oznacza grupę trimetylsililową, R3, R7 i R8 są wzajemnie te same i oznaczają wodór,
R4 i r5 są wzajemnie te same i oznaczają grupę benzyloksykarbonylową i R6 oznacza grupę hydroksylową.
W następnym korzystnym wykonaniu wynalazek obejmuje związek o wzorze (I), w którym R1 oznacza grupę L-kladynozylową, r2 oznacza grupę trimetylosililową, r3 i r8 są wzajemnie te same i oznaczają wodór, r4 i r5 są wzajemnie te same i oznaczają grupę benzyloksykarbonylową, r6 oznacza grupę hydroksylową i r7 jest grupą metylową.
W kolejnym korzystnym wykonaniu wynalazek obejmuje związek o wzorze (I), w którym R1 oznacza grupę L-kladynozylową, r2 oznacza grupę trimetylosililową, r3 i r7 są wzajemnie takie same i oznaczają wodór, r4 i r5 są wzajemnie te same i oznaczają grupę benzyloksykarbonylową, r6 grupę hydroksylową i r8 jest grupę metylową.
W dalszym korzystnym wykonaniu wynalazek obejmuje związek o wzorze (I), w którym R1 i r6 są wzajemnie takie same i oznaczają grupę hydroksylową, r3, r4 i r8 są wzajemnie takie same i oznaczają wodór i r5 i r7 są wzajemnie takie same i oznaczają grupę metylową.
W innym korzystnym wykonaniu wynalazek obejmuje związek o wzorze I, w którym R1 i r6 są wzajemnie takie same i oznaczają grupę hydroksylową, r3, r4 i r7 są wzajemnie takie same i oznaczają wodór i r5 i r8 są wzajemnie takie same i oznaczają grupę metylową.
W jeszcze innym korzystnym wykonaniu wynalazek obejmuje związek o wzorze (I), w którym R1 i r6 są wzajemnie takie same i oznaczają grupę hydroksylową, r3, r7 i r8 są wzajemnie takie same i oznaczają wodór i r4 jest grupą acetylową i r5 jest grupą metylową.
W korzystnych wykonaniach wynalazek obejmuje związek o wzorze (I), w którym R1 i r6 są wzajemnie takie same i oznaczają grupę hydroksylową, r3 i r8 są wzajemnie takie same i oznaczają wodór i R4 jest grupą acetylową i R5 i R7 są wzajemnie takie same i oznaczają grupę metylową, albo, w którym R1 i r6 są wzajemnie takie same i oznaczają grupę hydroksylową, r3 i r7 są wzajemnie takie same i oznaczają wodór i r4 jest grupą acetylową a r5 i r8 są wzajemnie takie same i oznaczają grupę metylową, bądź też, w którym R1 oznacza grupę hydroksylową, r3 razem z r6 oznacza grupę eterową, r4 jest grupą acetylową, r5 jest grupą metylową, i r7 i r8 są wzajemnie te same i oznaczają wodór.
W dalszym korzystniejszym wykonaniu wynalazek obejmuje związek o wzorze I, w którym R1 oznacza grupę hydroksylową, r3 razem z r6 oznacza grupę eterową, r4 jest; grupą acetylową, r5 i r7 są wzajemnie te same i oznaczają grupą metylową i r8 jest wodorem, albo , w którym R1 oznacza grupę hydroksylową, r3 razem z r6 oznacza grupę eterową, r4 jest grupą acetylową, r5 i r8 są wzajemnie te same i oznaczają grupą metylową i r7 jest wodorem, bądź też w którym R1 oznacza grupę hydroksylową, r3 razem z r6 oznacza grupę eterową, R4, r7 i r8 są wzajemnie te same i oznaczają wodór i r5 jest grupą metylową.
W kolejnym korzystniejszym wykonaniu wynalazek obejmuje związek o wzorze (I), w którym R1 oznacza grupę hydroksylową, r3 razem z r6 oznacza grupę eterową, r4 i r8 są wzajemnie te same i oznaczają wodór i r5 i r7 są wzajemnie te same i oznaczają grupę metylową, albo w którym R1 oznacza grupę hydroksylową, r3 razem z r6 oznacza grupę eterową, r4 i r7 są wzajemnie te same i oznaczają wodór i r5 i r8 są wzajemnie te same i oznaczają grupę metylową, bądź, w którym R1 oznacza grupę hydroksylową, r3 razem z r6 oznacza grupę eterową, r4 jest wodorem, r5 jest grupą metylową i r7 i r8 razem z atomami węgla C-11/C-12 oznaczają cykliczny węglan.
Według wynalazku sposób wytwarzania 3,6-hemiketali o wzorze (I)
PL 191 087 B1 w którym
R1 indywidualnie oznacza grupę hydroksylową, L-kladynozylową o wzorze (II)
w którym
R2 indywidualnie oznacza wodór lub grupę trimetylosililową, z tym założeniem, że gdy R1 oznacza grupę L-kladynozylową o wzorze (II), wtedy R2 oznacza grupę trimetylosililową, R3 indywidualnie oznacza wodór lub razem z R6 oznacza grupę eterową, R4 indywidualnie oznacza wodór, grupę acetylową lub grupę benzyloksykarbonylową
R indywidualnie oznacza wodór, grupę metylową lub grupę benzyloksykarbonylową, R indywidualnie oznacza grupę hydroksylową lub razem z r3 oznacza grupę eterową,
R7 indywidualnie oznacza wodór, grupę metylową lub razem z R8 i atomami węgla C-11/C-12 oznacza cykliczny węglan, r8 indywidualnie oznacza wodór, grupę metylową lub razem z r7 i C-11/C-12 atomami węgla oznacza cykliczny węglan, i ich soli addycyjnych z kwasami organicznymi i nieorganicznymi, akceptowalnymi pod względem farmaceutycznym, charakteryzuje się tym, że (I) azitromycynę o wzorze ogólnym (I), w którym R1 oznacza grupę L-kladynozylową o wzorze (II), r2, r3, r4, r7 i r8 są wzajemnie takie same i oznaczają wodór, R5 jest grupą metylową i r6 jest grupą hydroksylową, poddaje się reakcji z chlorkiem benzyloksykarbonylu, w obecności kwaśnego węglanu sodu w benzenie lub toluenie, otrzymując związek o wzorze ogólnym (I), w którym R1 oznacza grupę L-kladynozylową o wzorze (II), r2, r3, r7 i r8 są wzajemnie te same i oznaczają wodór, r4 i r5 wzajemnie te same i oznaczają grupę benzyloksykarbonylową i r6 jest grupę hydroksylową, którą następnie poddaje się selektywnemu sililowaniu grup hydroksylowych w pozycji 4” z 1,1-2 równomolowym nadmiarem środka sililującego, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w pirydynie, w temperaturze 0-5°C, w ciągu 1 godziny, otrzymując związek o wzorze ogólnym (I), w którym R1 oznacza grupę L-kladynozylową o wzorze (II), r2 oznacza grupę trimetylsililową, r3, r7 i r8 są wzajemnie te same i oznaczają wodór, r4 i r5 są wzajemnie te same i oznaczają grupę benzyloksykarbonylową i r6 oznacza grupę hydroksylową, które poddaje się następnie O-metylowaniu za pomocą 1,3 do 10 molowym nadmiarem odpowiedniego środka alkilującego, korzystnie środka metylującego, korzystnie jodku metylu, w obecności 1,1-8,5 moli odpowiedniej zasady, takiej jak wodorki metali alkalicznych, korzystnie wodorek sodowy, w reaktywnie obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dwumetylosulfotlenek, tetrahydrofuran, W,W-dwumetyloformamid lub ich mieszaninie, w temperaturze od -15°C do temperatury pokojowej, korzystnie w 0 - 5°C, które poddaje się następnie deprotekcji grup ochronnych w pozycjach 2' i 3', w roztworze niższych alkoholi, korzystnie etanolu, w obecności roztworu buforowego NaOAc/HOAc, (pH 5) i katalizatorem, pod ciśnieniem wodoru od 1 do 20 barów, a następnie po wydzieleniu desililacji w pozycji 4'' w niższych alkoholach, korzystnie izopropanolu, w obecności kwasu mrówkowego, które poddaje się następnie redukcyjnemu 3'-W-metylowaniu z 1-3 równoważnikami formaldehydu (37%) w obecności równej lub podwójnej ilości kwasu mrówkowego (98-100%) i uwodornionego katalizatora lub innego źródła wodoru, w reaktywnie obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie chloroformie, w podwyższonej temperaturze, korzystnie temperaturze refluksu, poddaje się rozdzieleniu na kolumnie z żelem krzemionkowym otrzymując jednorodny chromatograficznie związek o wzorze ogólnym (I), w którym R1 oznacza grupę L-kladynozylową, r2, r3, r4 i r8 są wzajemnie te same i oznaczają wodór, r5 i r7 są wzajemnie te same i oznaczają grupę metylową i R6 oznacza grupę hydroksylową (11-O-metylo-azitromycyny) i związku o wzorze ogólnym (I), w którym R1 oznacza grupę L-kladynozylową, r2, r3, r4 i r7 są wzajemnie te same i oznaczają wodór. r5 i r8 są wzajemnie te same i oznaczają grupę metylową i r6 oznacza grupę hydroksylową w stosunku 4:5, (12-O-metylo-azitromycyny) lub, że (II) związek o wzorze ogólnym (I), w którym R1 oznacza grupę L-kladynozylową o wzorze (II), r2, r3 i r4 są wzajemnie takie same i oznaczają wodór, r5 jest grupą metylową, r6 jest grupą hydroksylową, r7 oznacza wodór lub grupę metylową i r8 oznacza wodór lub grupę metylową podda6
PL 191 087 B1 je się ewentualnie reakcji hydrolizy za pomocą rozcieńczonych kwasów nieorganicznych, korzystnie za pomocą 0,25 N kwasu chlorowodorowego otrzymując związek o wzorze ogólnym (I), w którym R1 i R6 są wzajemnie te same i oznaczają grupę hydroksylową, R3 i R4 są wzajemnie te same i oznaczają wodór, R5 jest grupą metylową, R7 oznacza wodór lub grupę metylową i R8 oznacza wodór lub grupę metylową które ewentualnie poddaje się selektywnemu acylowaniu grupy hydroksylowej w pozycji 2' za pomocą bezwodnika kwasu octowego, w chlorku metylenu, otrzymując związek o wzorze ogólnym (I), w którym R1 i r6 są wzajemnie te same i oznaczają grupę hydroksylową, r3 oznacza wodór, r4 jest grupą acetylową i r5 jest grupą metylową, r7 oznacza wodór lub grupę metylową i r8 oznacza wodór lub grupę metylową, które ewentualnie poddaje się utlenianiu za pomocą odczynnika Jonesa lub według zmodyfikowanego sposobu Moffat-Pfitznera, korzystnie z WW-dimetylo-aminopropylo-ethylo-karbodiimidem, w obecności dimetylosulfotlenku i trifluorooctanu pirydyniowego jako katalizatora, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie chlorku metylenu, w temperaturze od 10°C do temperatury pokojowej, otrzymując związek o wzorze ogólnym (I), w którym R1 oznacza grupę hydroksylową, r3 razem z r6 oznacza grupę eterową, r4 jest grupą acetylową, r5 jest grupą metylową, i r7 oznacza wodór lub grupę metylową i r8 oznacza wodór lub grupę metylową które poddaje się następnie reakcji deacylowania w pozycji 2' za pomocą solwolizy w niższych alkoholach, korzystnie w metanolu, w temperaturze pokojowej otrzymując związek o wzorze ogólnym (I), w którym R1 oznacza grupę hydroksylową, r3 razem z r6 oznacza grupę eterową, R4, r7 i r8 są wzajemnie te same i oznaczają wodór, r5 jest grupą metylową, i r7 oznacza wodór lub grupę metylową i r8 oznacza wodór lub grupę metylową, a następnie związek o wzorze ogólnym (I), w którym R1 oznacza grupę hydroksylową, r3 razem z r6 oznacza grupę eterową, r4 oznacza wodór, i r5 jest grupą metylową, a następnie związek o wzorze ogólnym (I), poddaje się ewentualnie reakcji z węglanem etylenu w obecności zasad nieorganicznych lub organicznych, korzystnie węglanu potasu, w reaktywnie obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie octanie etylu, otrzymując związek wzorze ogólnym (I), w którym R1 oznacza grupę hydroksylową, r3 razem z r6 oznacza grupę eterową, r4 jest wodorem, r5 jest grupą metylową i r7 i r8 razem z atomami węgla C-11 i C-12 oznaczają cykliczny węglan.
Sole addycyjne akceptowane pod względem farmaceutycznym, które są przedmiotem niniejszego wynalazku otrzymuje się przez reakcję nowych związków o wzorze ogólnym (I) z przynajmniej równomolową ilością odpowiedniego kwasu nieorganicznego lub organicznego, takiego jak kwasy chlorowodorowy, jodowodorowy, siarkowy, fosforowy, octowy, propionowy, trójfluorooctowy, maleinowy, cytrynowy, stearynowy, bursztynowy, etylobursztynowy, metanosulfonowy, benzenosulfonowy, p- toluenosulfonowy, laurylsulfonowy i podobne kwasów, w reaktywnie obojętnym rozpuszczalniku. Sole addycyjne wydziela się przez filtrowanie jeśli są one nierozpuszczalne, przez strącanie za pomocą nierozpuszczalnika lub przez odparowanie rozpuszczalnika, najczęściej przez liofilizację.
Antybakteryjne działanie in vitro nowych związków o wzorze ogólnym (I) i ich soli addycyjnych z kwasami organicznymi i nieorganicznymi, akceptowanych pod względem farmaceutycznym, na grupę standardowych drobnoustrojów testowych określono w środowisku Mueller-Hintona (Difco-Laboratories, Detroit, MI) za pomocą powszechnie stosowanego sposobu podwójnego rozcieńczania zgodnie z zaleceniami NCCLS (Krajowy Komitet Klinicznych Standarów Laboratoryjnych). Każdy testowy drobnoustrój posiano na podłoże, tak aby wielkość końcowego materiału inokulacyjnego była 5 x 105 cfu/ml i przeprowadzono inkubację w sposób beztlenowy w 37°C w ciągu 18 godzin. MIC w ciekłym ośrodku określono jako najniższe stężenie środka antybakteryjnego hamującego w sposób widoczny wzrost w naczyniach do mikrorozcieńczeń. Organizmy kontrole uzyskano w ATCC (Amerykański Zbiór Typowych Kultur). Wszystkie standardy zidentyfikowano za pomocą standardowej procedury i przechowywano w -70°C. Wyniki działania 12-O-metylo-azitromycyny na standardowe drobnoustroje testowe i kliniczne izolaty w porównaniu z azitromycyną przedstawiono w tabeli 1 i tabeli 2.
Określając stężenie 12-O-metylo-azitromycyny w surowicy po pojedynczej dawce doustnej 20 mg/kg w grupie 36 samców szczurów w przedziałach czasu od 0,25 to 24 godzin ustalono, że nowy antybiotyk był bardzo szybko absorbowany w surowicy. Analiza pików sugerowała istnienie cyrkulacji jelitowo-wątrobowej. W ciągu 0,5 i 1 godziny miał miejsce szybki spadek stężenia, po którym nastąpił powtórny wzrost. Maksymalne stężenie substancji osiągnięto po dwóch godzinach (Cmax 248,8 ng/ml). Drugie maksimum osiągnięto 4 godziny po zastosowaniu. Okres półtrwania wynosił 5,2 godzin, a całkowite AUC wyniosło 1993,4 h ng /ml.
PL 191 087 B1
Tabel a 1
Antybakteryjne działanie in vitro 12-O-metylo-azitromycyny na standardowe szczepy w porównaniu azitromycyną
| Organizm | MIC (mcg/ml) | |
| Azitromycyna | 12-0-Metyloazitromycyna | |
| Staphylococcus aureus ATCC 6538 P | 1,00 | 0,25 |
| S. aureus ATCC 29213 | 0,25 | 0,25 |
| S. epidermidis ATCC 12228 | 0,50 | 0,03 |
| Micrococcus flavus ATCC 10240 | 0,50 | 0,12 |
| M. luteus ATCC 9341 | 0,06 | 0,03 |
| Streptococcus faecalis ATCC 8043 | 0,50 | 0,25 |
| Bacillus subtilis ATCC 6633 | 4,00 | 1,00 |
| B. cereus ATCC 11778 | 1,00 | 0,25 |
| Esherichia coli ATCC 10536 | 1,00 | 0,50 |
T a b e l a 2
Antybakteryjne działanie in vitro 12-O-etylo-azitromycyny w grupie klinicznych izolatów w porównaniu azitromycyną
| Organizm (Nr szczepów) | Związek | MIC (mg/ml) | ||
| Zakres | 50% | 90% | ||
| Staph. aureus. | Azitromycyna | 0,25-8,0 | 1,00 | 4 |
| (77) | 12-0-Metyloazitromycyna | 0,12-2,0 | 0,25 | 1 |
| S. epidermidis | Azitromycyna | 0,25-16 | 0,25 | 8 |
| (20) | 12-0-Metyloazitromycyna | 0,12-8,0 | 0,25 | 4 |
| Streptococcus pneumoniae | Azitromycyna | 0,03-0,25 | 0,06 | 0,12 |
| (25) | 12-0-Metyloazitromycyna | 0,03-0,12 | 0,03 | 0,12 |
| Enterococcus sp. | Azitromycyna | 0,25-16 | 1,0 | 16 |
| (35) | 12-0-Metyloazitromycyna | 0,12-8,0 | 0,5 | 8 |
| Haemophilus influenzae | Azitromycyna | 0,12-0,5 | 0,25 | 0,50 |
| (40) | 12-O-Metyloazitromycyna | 0,06-0,5 | 0,12 | 0,25 |
Sposób wytwarzania 3,6-hemiketali z klasy 9a-azalidów ilustrują poniższe przykłady.
Wytwarzanie I
2'-0,3'W-Bis(bezyloksykarbonylo)-3'W-demetyloazitromycyna A
Do roztworu azitromycyny (17g, 0,0227 mola w toluenie (170 ml), dodano NaHCO3 (74,8g, 0,890 mola), a następnie mieszaninę reakcyjną podgrzano mieszając do temperatury refluksu (80-85°C). Do zawiesiny reakcyjnej dodano po kropli 102 ml 50% chlorku benzyloksykarbonylowego (104,04 g, 0,305 mola) w toluenie, mieszając w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną mieszano w tej samej temperaturze w ciągu dalszych 2 godzin i pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej. Po odsączeniu osad przemyto toluenem (85 ml) i roztwór toluenowy ekstrahowano dwukrotnie 0,25 N HCl (170 ml) i dwukrotnie 1,5% wodnym roztworem NaCl (170 ml). Do toluenu dodano wodę (340 ml) (pH 3,1), pH mieszaniny reakcyjnej dostosowano 6 N HCl do 2,0, warstwy rozdzielono i warstwę organiczną ekstrahowano następnie trzykrotnie wodą (340 ml) utrzymując pH równe 2,0. Do połączonych wodnych ekstraktów dodano CH2Cl2 (125 ml), pH dostosowano wodnym roztworem NaOH (20%) do 10, warstwy rozdzielono i wodną warstwę ponownie ekstrahowano CH2Cl2 (125 ml). Połączone ekstrakty organiczne suszono nad K2CO3, odsączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 16,5 g cienkiej olejowej pozostałości, którą ewentualnie oczyszcza się za pomocą chromatografii niskoci8
PL 191 087 B1 śnieniowej na kolumnie z żelem krzemionkowym 60 (ziarnistość 230-400 ASTM). W tym celu surowy produkt rozpuszcza się w CH2Cl2 (20 ml) i wprowadza na kolumnę z żelem krzemionkowym (50 g) w atmosferze azotu pod ciśnieniem 0,5 bara. W celu usunięcia pozostałego benzylochloromrówczanu i produktów jego rozpadu, CH2Cl2 (150 ml) przepuszczono przez kolumnę, a następnie przez zastosowanie układu rozpuszczalników chlorek metylenu-metanol, 9:1 (200 ml) i odparowanie frakcji zawierających chromatograficznie jednorodny produkt tytułowy, otrzymano 11,53 g 2'-O,3'-W-bis(benzyloksykarbonylo)-N-demetylo-azitromycyny A TLC czystej o stałych fizyko-chemicznych podanych w Patencie Stanów Zjednoczonych 5,250,518 z 10/1993.
P r z y k ł a d 1
4”-11-O-bis(trimetylosililo)-2'-O,3'-W-bis(benzyloksykarbonylo)-3'-W-demetylo-azitromycyna
Do roztworu 2'-O,3'-W-bis(benzyloksykarbonylo)-3'-W-demetylo-azitromycyny (5,0 g, 0,005 mola) w pirydynie (50 ml) ochłodzonego do 0-5°C, dodano trimetylosililoimidazol (3,3 ml, 0,0226 mola) i trimetylosililochlorek (3,0 ml, 0,0179 mola) w strumieniu azotu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w tej samej temperaturze w ciągu 6 godzin, dodano n-heksan (60 ml) i wodę (100 ml), warstwy rozdzielono i warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 (60 ml) i wodą (60 ml). Po wysuszeniu nad MgSO4, odsączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymano 5,48 g białego amorficznego osadu, który oczyszczano ewentualnie za pomocą niskociśnieniowej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując układ CH-CL-CAOH, 9:1. Łączenie i odparowanie chromatograficznie jednorodnych frakcji dało tytułowy produkt o następujących stałych fizyko-chemicznych:
TLC, Chlorek metylenu-metanol, 90:1 Rf 0,875
Octan etylu-N-heksan-dwuetyloamina, 100:100:20 Rf 0,942
IR (KBr) cm'1 3524, 2969, 2692, 1754, 1732, 1708, 1498, 1456, 1382, 1335, 1252, 1168, 11^ 1060,1005, 895, 841,754, 696.
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ: 7,32-7,23 (Ph), 5,12, 4,98 (CH2-Ph), 4,85 (Η-1'Ί, 4,70 (H-1'), 4,65 (H-2'), 4,46 (H-3'), 4,26 (H-5''), 4,42 (H-3), 3,72 (H-5'), 3,66 (H-11), 3,49, 3,47 (H-5), 3,20 (H-4''), 3,32, 3,18 (3-OCH3), 2,83, 2,79 (3'-NCH3), 2,78 (H-2), 2,64 (H-10), 2,35 (H-9a), 2,33 (H-2''a), 2,11 (9aNCH3), 1,94 (H-9b), 1,91 (H-8), 1,64 (H-14a), 1,94 (H-4), 1,50 (H-2''b), 1,50 (H-14b), 1,27, 1,25 (6-CH3),
1,24 (5-CH3), 1,19 (5'-CH3), 1,12 (3-CH3), 1,16 (12--), 1,26 (2-CH3), 0,89 (10-CH3), 0,95 (8--), 0,85 (14-CHs), 1,02 (4-CH3), 1,02 (4-CH3), 0,16 (11-OSi (CHs)s i 0,13 (4-OSi(CHs)3).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 176,2 (C-1), 156,2, 156,4 (OCO), 154,5, 154,4 (NCO), 136,7127,5 (Ph), 100,2 (C-1'), 97,3 (C-1''), 83,9 (C-5), 80,7 (C-4''), 75,0 (C-3), 75,0 (C-2'), 75,3 (C-6), 73,2 (C-3''), 69,4, 69,2, 67,1, 66,8 (CHa-Ph), 64,8 (C-5), 62,3 (--10), 54,8 (C-3'), 49,4, 49,2 (3-OCHa),
46,2 (C-2), 315,(5 (C-7), 39,4 (C-4), 34,2 (9a-NCH3), 315,9, 35,6 (C-2), 36,2, 36,1 (C-4'), 29,0 (3'-NCH33, 25,6 (--8), 27,8 (6-CH3), 21,9 (3^-,, 21,5 (8-CH3), 20,7 (5'-CH3), 23,4 (C-14), 18,4 (5^-,, 16,0 (2-CH3), 11,6 (14-—), 9,6, 9,5 (4-—), 8,3 (10-—), 1,2 (11-OSi (-))3 i 0,67 34-OSi(CH3)3). ES-MS 1147
P r z y k ł a d 2
3'-W-demetylo-12-O-metylo-azitromycyna
Do roztworu produktu z przykładu 1 (1,0 g, 0,0009 mola) w N,N-dimetyloformamidzie (20 ml) stopniowo dodano jodek metylu (0,43 ml, 0,0069 mola) i 60% wodorek sodowy (0,23 g, 0,0058 mola) w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu następnych 30 minut w tej samej temperaturze, reakcję zatrzymano przez dodanie trietyloaminy (2 ml), przeniesiono do mieszaniny 10% wodnego roztworu NaHCO3 (50 ml) i wody (50 ml) i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl i wody, suszono nad MgSO', odsączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,93 g żółtego osadu (Rf 0,832, chlorek metylenu-metanol, 90:1;
IR (KBr)cm-1: 3516, 1752, 1732, 1705, 1456, 1382, 1336, 1253, 1169, 1062, 1004, 896,
840, 754, 696]. Produkt rozpuszczono w etanolu (20 ml), dodano roztwór buforowy NaOAc/HOAc o pH 5 (0,17 ml kwasu octowego, 0,263 g octanu sodu, 0,22 ml etanolu i 1 ml wody) i Pd/C 10% (0,6 g) i uwodorniono mieszaninę reakcyjną mieszając w ciągu 5 godzin w autoklawie w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 5 barów. Odsączono katalizator, filtrat odparowano do gęstego syropu, dodano CH2Cl2 (10 ml) i wodę (15 ml), pH mieszaniny dostosowano 2 N HCl do 4, rozdzielono warstwy i warstwę wodną, po dostosowaniu pH 9,5 20% NaOH, ekstrahowano CH2Cl2 (3x10 ml). Połączone ekstrakty organiczne suszono nad K2CO3, odsączono i odparowano. Osad rozpuszczono w izopropanolu (10 ml), wodzie (10 ml) i dodano kilka kropli kwasu mrówkowego i mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze
PL 191 087 B1 pokojowej, ekstrahowano octanem izopropylu przy pH 9,5, który po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem dał 0,43 g tytułowego produktu o następujących stałych fizyko-chemicznych:
IR (KBrjcm'1 3672, 3496, 2962, 1727, 1458, 1375, 1280, 1263, 1118, 1085, 1048, 1005, 998.
13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ: 177,4 (C-1), 102,7 (C-1'), 95,5 (C-1''), 83,4 (C-5), 79,7 (C-12),
78,0 (C-3), 76,6 (C-11), 74,0 (C-13), 73,9 (C-6), 74,3 (C-2'), 73,0 (C-3''), 68,8, (C-9), 65,7 (C-5), 60,1 (C-3'), 61,2 (C-10), 52,8 (12-OCH3), 49,8 (3''-OCH3), 45,5 (C-2), 41,5 (C-4), 33,1 (3'-NCH3), 36,8 (9aNCH3), 35,1 (C-2), 28,8 (C-4'), 27,0 (C-8).
EI-MS m/z 748
P r z y k ł a d 3 12-O-metyIo-azitromycyna
Do roztworu 3'-N-demetyIo-12-O-metyIo-12-O-metyIo-azitromycyny z przykładu 2 (0,43 g,
0,0006 moIa) w CHCI3 (20 mI) dodano formaIdehyd (37%) (0,047 mI, 0,0006 moIa) i kwas mrówkowy (98-100%) (0,042 mI, 0,0011 moIa). Mieszaninę reakcyjna mieszano w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono do temperatury pokojowej, wIano do wody (20 mI) i po dostosowaniu pH do 4,0, rozdzieIono warstwy i wodną warstwę ekstrahowano jeszcze dwa razy CHCI3. Do warstwy wodnej dodano CHCI3 pH dostosowano do 9,5 (2N NaOH), rozdzieIono warstwy i wodną warstwę ekstrahowano jeszcze dwa razy CHCI3. Połączone ekstrakty organiczne o pH 9,5 suszono (K2CO3) i odparowano, otrzymując 0,38 g tytułowego produktu, który, w razie potrzeby, oczyszczano za pomocą chromatografii na koIumnie z żeIem krzemionkowym, stosując układ CH2Ch-CH3OH-stęż.NH4OH, 90:9:1. TLC, ChIorek metyIenu-metanoI-stęż.amoniak, 90:9:0,5
Rf 0,363
Octan etyIu-N-heksan-dwuetyIoamina, 100:100:20 Rf 0,745
IR (KBr) cm'1 3499, 2972, 2940, 1736, 1633, 1460, 1381 1259, 1168, 1110, 1059, 1082, 1054,
1013, 999.
1H NMR (300 MHz CDCI3) δ: 5,39 (H-13), 5,00 (H-1''), 4,43 (H-1'), 4,32 (H-3), 4,06 (H-5''),
3,68 (H-11), 3,65 (H-5), 3,02 (H-4''), 2,73 (H-2), 2,69 (H-10), 2,49 (H-3'), 2,34 (H-2''a), 2,31 (H-9a), 2,29 (3'N(CH3)2)), 2,30 (9a-NCH3), 2,12 (H-9b), 2,04 (H-4), 2,01 (H-8), 1,73 (H-14a), 1,68 (H-4'a), 1,66 (H-7a), 1,56 (H-2''b), 1,52 (H-14b), 1,36 (H-7b), 1,29 (6-CH3), 1,21 (2-CH3), 1,30 (5''-CH3),
1,24 (Η-4'b), 1,,2:3 ((^''^<^1^3), 1,22 (5'-CH33, 1,09 ((2-CH33, 1,,2(9 (^-^H3), 1,0(9 ((Ο-Ο^, 0,92 (^-^H3), 0,93 (14-CH3).
13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ: 177,5 (C-1), 103,1 (C-1'), 95,2 (C-1''), 83,6 (C-5), 79,2 (C-12),
78,1 (C-3), 76,6 (C-11), 74,7 (C-13), 73,8 (C-6), 70,9 (C-2'), 68,8 (C-9), 65,6 (C-5), 65,7 (C-3'), 61,6 (C-10), 52,8 (12-OCH3), 49,4 (3''-OCH3), 45,1 (C-2), 43,0 (C-7), 41,8 (C-4), 40,4 (3'N(CH3)2), 36,8 (9aNCH3), 35,0 (C-2''), 29,0 (C-4'), 26,9 (C-8), 26,9 (6-CH3), 22,0 (8-CH3), 22,0 (C-14), 21,6 (3''-CH3),
21,3 (δ^ΟΙ^, 18,1 (S^CHsT 16,9 1^,^ (^-^1^33. 11,0 (^^--^1^33. 9,6 ^-Ο^, 9,4 (IO-CHsI
P r z y k ł a d 4
3-De(2,6-dideoksy-3-C-metyIo-3-O-metyIo-a-L-ryboheksopiranozyIo-oksy)-3-oksy-12-O-metyIoazitromycyna
W 0,25 N kwasie chIorowodorowym (80 mI) rozpuszczono 12-O-metyIo-azitromycynę (1,7 g,
0,0022 moIa) z przykładu 3 i pozostawiono na 24 godziny w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano CH2CI2 (pH 1,8), rozdzieIono warstwy i wodną warstwę ekstrahowano jeszcze dwa razy CH2CI2. Do warstwy wodnej ponownie dodano CH2CI2, pH mieszaniny dostosowano do 9,0 stęż. NH4OH4, rozdzieIono warstwy i wodną warstwę ekstrahowano CH2CI2. Połączone ekstrakty organiczne o pH 9,0 przemyto 10% wodnym roztworem NaHCO3 i wodą, suszono nad K2CO3 i odparowano, otrzymując 1,25 g tytułowego produktu, o następujących stałych fizyko-chemicznych:
TLC, ChIorek metyIenu-metanoI-stęż.amoniak, 90:9:0,5
Rf 0,315
Octan etyIu-N-heksan-dwuetyIoamina, 100:100:20 Rf 0,594
IR (KBr) cm-: 3450, 2971,2933, 1711,1648, 1460, 1381 1272, 1261 1171, 1078, 1049.
1H NMR (300 MHz CDCI3) δ: 5,32 (H-13), 4,47 (H-1'), 3,78 (H-3), 3,66 (H-11), 3,58 (H-5), 3,58 (H-5'), 3,41 (12-OCH3), 3,28 (H-2'), 2,67 (H-2), 2,80 (H-10), 2,53 (H-3'), 2,53 (H-9a), 2,27 (3'N(CH3)2), 2,37 (9a-NCH3), 2,07 (H-9b), 2,27 (H-4), 1,92 (H-8), 1,74 (H-14a), 1,68 (H-4'a), 1,59 (H-7a), 1,63 (H-14b), 1,51 (H-7b), 1,31 (6-CH3), 1,31 (2-CH3), 1,29 (H-4'b), 1,26 (5'-CH3), 1,08 (12-CH3), 1,05 (4-CH3), 1,19 (10-CH3), 0,93 (8-CH3), 0,92 (14-CH3).
13C NMR (75 MHZ, CDCI3) δ: 177,2 (C-1), 106,4 (C-1'), 94,7 (C-5), 78,0 (C-12), 79,0 (C-3), 78,3 (C-11), 75,1 (C-13), 72,9 (C-6), 70,2 (C-2'), 70,3 (C-9), 65,3 (C-3'), 62,1 (C-10), 52,5 (12-OCH3), 44,3
PL 191 087 B1 (C-2), 41,8 (C-7), 35,7 (C-4), 39,9 (3'N(CH3)2), 36,5 (9a-NCH3), 27,9 (C-4'), 26,4 (C-8), 25,5 (6-CH3),
20,8 (8-CH3), 20,7 (C-14), 20,8 (5'-CH3), 16,1 (I2-CH3), 15,7 (2-CH3), 10,3 (I4-CH3), 7,6 (4-CH3), 7,2 (IO-CH3).
Przykład 5
2'-O-octan S-de^O-dideoksy-S-C-metylo-S-O-metylo-a-L-ryboheksopiranozylo-oksyj-S-oksy-^-O-metylo-azitromycyny
Do roztworu 3-de(2,6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-a-L-ryboheksopiranozylo-oksy)-3-oksy-12-O-metylo-azitromycyny (1,3 g, 0,0022 mola) z przykładu 4 w CH2CH2 (20 ml) dodano NaHCO3 (0,754 g, 0,009 mola) i bezwodnik kwasu octowego (0,221 ml, 0,0023 mola), a następnie mieszano w ciągu 10 godzin w temperaturze pokojowej, pozostawiono na noc. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony roztwór NaHCO3, rozdzielono warstwy i warstwę wodną ekstrahowano CH2Cl2. Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i wodą, suszono nad K2CO3, przesączono i odparowano, otrzymując 1,29 g tytułowego produktu, o następujących stałych fizyko-chemicznych:
TLC, Chlorek metylenu-metanol-stęż.amoniak, 90:9:0,5
Rf 0,489
Octan etylu-N-heksan-dwuetyloamina, 100:100:20 Rf 0,661
IR (KBr) cm'1: 3448, 2974, 1749, 17^ 1637, 1458, 1377, 1242, 1169, 11^ 1045.
1H NMR (300 MHz CDCh) δ: 5,23 (H-13), 4,72 (H-2'), 4,70 (H-1'), 3,59 (H-11), 3,56 (H-5), 3,52 (H-3), 3,43 (H-5'), 3,33 (12-OCH3), 2,72 (H-10), 2,71 (H-3'), 2,61 (H-2), 2,42 (H-9a), 2,30 (9a-NCH3), 2,20 (3'N(CH3)2), 2,12 (H-4), 1,99 (2'-COCH3), 1,96 (H-9b), 1,80 (H-8), 1,67 (H-14a), 1,67 (H-4'a), 1,58 (H-14b), 1,47 (H-7A), 1,31 (H-4'b), 1,21 (2-CH3), 1,18 (H-7b), 1,16 (5'-CH3), 1,15 (6-CH3), 1,10 (10-CH3), 0,97 (12-CH3), 0,86 (14-CH3), 0,84 (8-CH3), 0,81 (4-CH3).
13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ: 176,5 (C-1), 169,4 (2'-COCH3), 98,6 (C-1'), 84,3 (C-5), 77,3 (C-12), 78,3 (C-3), 76,7 (C-11), 74,6 (C-13), 72,4 (C-6), 70,7 (C-2'), 69,9 (C-9), 62,2 (C-3'), 62,3 (C-10), 51,9 (12-OCH3), 43,0 (C-2), 40,1 (C-7), 35,2 (C-4), 39,6 (3'N(CH333), 35,9 (9a-NCH3), 30,0 (C-4'), 25,4 (C-8), 25,2 (6-CH3), 20,6 (2'-COCH3), 20,4 (8-CH3), 20,0 (C-14), 20,2 (5'-CH3), 15,9 (12-CH3), 15,2 (2-CH3), 9,7 (14-CH3), 7,0 (4-CH3), 6,4 (10-CH3).
Przykład 6
2'-O-octan 3,6-hemiketalu 3-de(2,6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-a-L-ryboheksopiranozylo-oksy)-12-O-metylo-azitromycyny
Do roztworu 2'-O-octanu 3-de(2,6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-a-L-ryboheksopiranozylo-oksy)-3-oksy-12-O-metylo-azitromycyny (1,3 g, 0,0020 mola) z przykładu 5 w CH2Cl2 (15 ml) dodano dwumetylosulfotlenek (4,35 ml) i N,N-dimetylo-amino-propylo-etylo-cyjanamid (4,55 g). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 15°C i następnie mieszając i utrzymując temperaturę 15°C dodawano kroplami roztwór trifluorooctanu pirydyniowego (4,61 g, 0,0234 mola) w CH2Cl2 (10 ml) w ciągu 30 minut. Stopniowo zwiększano temperaturę mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej i mieszano w ciągu następnych 2 godzin, po czym reakcję zatrzymano przez dodanie nasyconego roztworu NaCl (25 ml). Po alkalizowaniu 2 N NaOH do 9,5 mieszaninę reakcyjną ekstrahowano CH2Cl2, ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl, NaHCO3 i wodą i suszono nad K2CO3. Odparowanie CH2Cl2 pod zmniejszonym ciśnieniem dało 1,78 g oleistej pozostałości.
TLC, Chlorek metylenu-metanol-stęż.amoniak, 90:9:0,5
Rf 0,176
Octan etylu-N-heksan-dwuetyloamina, 100:100:20 Rf 0,861
Przykład 7
3,6-hemiketal 3-de(2.6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-a-L-ryboheksopiranozylo-oksy)-12-O-metylo-azitromycyny
Roztwór 2'-O-octanu 3-de(2,6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-a-L-ryboheksopiranozylo-oksy)-12-O-metylo-azitromycyny (1/78 g) z przykładu 6 w metanolu (50 ml) pozostawiono na 24 godziny w temperaturze pokojowej. Metanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość (1,65 g) oczyszczono za pomocą niskociśnieniowej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując układ chlorek metylenu-metanol-stęż. amoniak, 90:9:0,5. Przez odparowanie połączonych ekstraktów z Rf 0,082 otrzymano chromatograficznie jednorodny 3,6-hemiketal 3-de(2,6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-a-L-ryboheksopiranozylo-oksy)-12-O-metylo-azitromycyny o następujących stałych fizyko-chemicznych:
PL 191 087 B1
TLC, Chlorek metylenu-metanol-stęż.amoniak, 90:9:0,5
Rf 0,082
Octan etylu-N-heksan-dwuetyloamina, 100:100:20 Rf 0,624
IR CDCh cm-' 3450, 2956, 2940, 17^ 1678, 1631 1459, 1383, 1278, 1198, 11^ 1068, 1048, 1014, 963 1H NMR (300 MHz CDCI3) δ: 5,49 (H-13), 4,21 (H-1'), 3,83 (H-11), 3,75 (H-5), 3,52 (H-5'), 3,43 (I2-OCH3), 3,25 (H-2'), 2,59 (H-2), 2,93 (H-10), 2,50 (H-3'), 2,61 (H-9a), 2,29 (3'N(CHs)2), 2,40 (9aNCH3), 2,10 (H-9b), 2,06 (H-4), 1,88 (H-8), 1,77 (H-14a), 1,67 (H-4'a), 1,61 (H-7A), 1,64 (H-14b), 1,33 (H-7b), 1,31 (6-CH3), 1,05 (2-CH3), 1,27 (H-4'b), 1,26 (5'-CH3), 1,08 (12-CH3), 1,05 (4-CH3), 1,19 (10CH3), 0,92 (8-CH3), 0,93 (14-CH3).
13C NMR (75 MHz, CDCh) δ: 176,2 (C-1), 105,8 (C-1'), 94,6 (C-5), 78,3 (C-12), 102,7 (C-3),
71.2 (C-11), 74,8 (C-13), 82,9 (C-6), 69,6 (C-2'), 64,5 (C-9), 65,1 (C-3'), 60,7 (C-10), 52,2 (12-OCH3),
49.2 (C-2), 41,4 (C-7), 48,6 (C-4), 40,0 (3'N(CH3)2), 40,5 (9a-NCH3), 28,2 (C-4'), 29,1 (C-8), 26,5 (6-CH3),
21,5 (8-CH3), 21,6 (C-14), 20,8 (5'-CH3), 16,3 (12-CH3), 13,6 (2-CH3), 10,7 (14-CH3), 12,8 (4-CH3), 10,7 (10-CH3).
P r z y k ł a d 8
4''-O-trimetyIosiIiIo-2'-O-3'-N-bis (benzyIoksykarbonyIo)-3'-N-demetyIo-azitromycyny
Do roztworu 2'-O-3'-N-bis(benzyIoksykarbonyIo)-3'-N-demetyIo-azitromycyny (5 g, 0,005 moIa) w pirydynie (30 mI) ochłodzonego do 0-5°C dodano trimetyIosiIiIoimidazoI (1,46 mI, 0,01 moIa) i trimetyIosiIiIochIorek (1,64 mI, 0,01 moIa) w strumieniu azotu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 1 godziny w tej samej temperaturze, dodano n-heksan (50 mI) i wodę (25 mI), warstwy rozdzieIono i warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 (25 mI) i wodą (25 mI). Po wysuszeniu nad MgSO4, odsączeniu i odparowaniu rozpuszczaInika pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymano amorficzny osad (3,65 g), który oczyszczano ewentuaInie za pomocą niskociśnieniowej chromatografii na koIumnie z żeIem krzemionkowym, stosując układ chIorek metyIenu-metanoI-stęż.amoniak, 90:9:0,5. Przez połączenie i odparowanie chromatograficznie jednorodnych frakcji z Rf 0,670 otrzymano tytułowy produkt o następujących stałych fizyko-chemicznych:
TLC, ChIorek metyIenu-metanoI, 90:1 Rf 0,525
Octan etyIu-N-heksan-dwuetyIoamina, 100:100:20 Rf 0,862
IR (KBr) cm'1 3502, 2969, 2938, 1753, 1732, 1708, 1454, 1383, 1365, 1254, 1169, 11^ 1063, 1001,897,839,754,696.
1H NMR (300 MHz CDCI3) δ: 7,34-7,26 (Ph), 5,13, 5,09 (CH2-Ph), 5,07 (H-1''), 4,78 (H-1'), 4,68 (H-13), 4,66 (H-2'), 4,55 (H-3'), 4,22 (H-5''), 4,13 (H-3), 3,96 (H-5'), 3,65 (H-11), 3,58, 3,54 (H-5), 3,15 (H-4''), 3,37, 2,99 (3''-OCH3), 2,85, 2,81 (3'-NCH3), 2,70 (H-2), 2,68 (H-10), 2,54 (H-9a), 2,35 (H-2''a), 2,31 (9a-NCH3), 2,04 (H-9b), 1,97 (H-8), 1,90 (H-14a), 1,85 (H-4), 1,62 (H-7a), 1,50 (H-2''b), 1,44 (H14b), 1,28, 1,27 (6-CH3), 1,23 (5''-CH3), 1,16 (5'-CH3), 1,15 (H-7b), 1,04 (3''-CH3), 1,15 (12-CH3), 1,10 (2-CH3), 1,10 (10-CH3), 0,92 (8-CH3), 0,89 (14-CH3), 1,10 (4-CH3) 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ: 178,8 (C-1), 156,6, 156,3 (O CO), 154,7, 154,6 (NCO), 136,8127,5 (Ph), 99,2 (C-1'), 94,8 (C-1), 83,^, 83,1 (C-5), 80,5, 80,4 (C-4), 7^7,3 (C-3), 75,1, 75,0 (C-2'), 74,1 (C-12), 73,8 (C-11), 73,2 (C-6), 73,2 (C-3''), 69,2, 69,0, 67,2, 66,8 (CH2-Ph), 64,8 (C-5''), 62,2 (C10), 54,6 (C-3'), 49,3, 48,8 (3''-OCH3), 44,7 (C-2), 41,5 (C-7), 41,1 (C-4), 36,1 (9a-NCH3), 35,1, 35,0 (C-2''), 36,3, 35,7 (C-4'), 28,4 (3'-NCH3), 26,3 (C-8), 26,8 (6-CH3), 22,1 (3''-CH3), 21,6 (8-CH3), 21,4 (5'-CH3), 21,0 (C-14), 18,7 (5''-CH3), 15,9 (2-CH3), 14,5 (12-CH3), 11,0 (14-CH3), 8,5 (4-CH3), 7,1 (10CH3), 0, 63(4''-OSi (CH3)3).
ES-MS 1075
P r z y k ł a d 9
11- O-metyIo-azitromycyna i
12- O-metyIo-azitromycyna
Do roztworu produktu z przykładu 8 (3,0 g, 0,0028 moIa) w N,N-dimetyIoformamidzie (50 mI) stopniowo dodano jodek metyIu (1,29 mI, 0,0207 moIa) i 60% wodorek sodowy (0,69 g, 0,0174 moIa) w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 1 godziny w tej samej temperaturze, reakcję zatrzymano przez dodanie trietyIoaminy (5 mI), przeniesiono do mieszaniny 10% wodnego roztworu NaHCO3 (100 mI) i wody (100 mI) i ekstrahowano octanem etyIu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCI i wody, suszono nad MgSO4, odsączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2,9 g mieszaniny produktów, które ewentuaInie oczyszczano za pomocą chromatografii niskociśnieniowej na koIumnie z żeIem krzemion12
PL 191 087 B1 kowym stosując układ chlorek metylenu-metanol, 90:1, dając chromatograficznie jednorodną 4''-O-trimetylsililo-2'-0,3'-N-bis(benzyloksykarbonylo)-3'-N-demetylo-11-O-metylo-azitromycynę z Rf 0,745 [IR (KBr): 3452, 2969, 1752, 1736, 1706, 1455, 1382, 1332, 1254, 1169, 1117, 1063, 1002, 914, 897, 840, 754, 697] i 4''-O-trimetylsililo-2'-O,3'-N-bis(benzyloksykarbonylo)-3'-N-demetylo-12-O-metyloazitromycynę z Rf 0,485 [IR (KBr): 3450, 2958, 1754, 1718, 1708, 1458, 1383, 1252, 1168, 1068, 1010, 896, 842, 753, 695]. Otrzymaną mieszaninę rozpuszczono w etanolu (50 ml), dodano roztwór buforowy NaOAc/HOAc o pH 5 (0,51 ml HOAc, 0,789 g NaOAc, 0,66 ml etanolu i 3 ml wody) i 10% Pd/C (1,5 g) i uwodorniono mieszaninę mieszając w ciągu 8 godzin w autoklawie w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 5 barów. Odsączono katalizator, filtrat odparowano do gęstego syropu, dodano wodę (50 ml) i CHCl3 (50 ml) i wydzielono produkt przez ekstrakcję gradientową pH przy pH 4,0 i 9,5, Połączone ekstrakty organiczne o pH 9,5 suszono nad K2CO3 i odparowano do amorficznego osadu. Osad rozpuszczono w izopropanolu (20 ml), wodzie (20 ml) i dodano kilka kropli kwasu mrówkowego i mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej, ekstrahowano octanem izopropylu przy pH 9,5, suszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt rozpuszczono w CHCl3 (50 ml), formaldehydzie (37%) (0,24 ml) i dodano (98-100%) (0,22 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono do temperatury pokojowej, wlano do wody (20 ml) i po dostosowaniu pH do 4,0, rozdzielono warstwy i wodną warstwę ekstrahowano jeszcze dwa razy CHCl3. Do warstwy wodnej dodano CHCl3 pH dostosowano do 9,5 (2N NaOH), rozdzielono warstwy i wodną warstwę ekstrahowano jeszcze dwa razy CHCl3. Połączone ekstrakty organiczne o pH 9,5 suszono (K2CO3) i odparowano, otrzymując 1,25 g osadu, który oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując układ chlorek metylenumetanol-stęż.amoniak, 90:9:1, otrzymując 0,40 g chromatograficznie jednorodnej 11-O-metylo-azitromycyny o stałych fizyko-chemicznych podanych w Patencie Stanów Zjednoczonych 5,250,518 z 10/1993 i 0,52 g 12-metylo-azitromycyny o przykładzie 3.
P r z y k ł a d 10
3-De(2,6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-a-L-ryboheksopiranozylo-oksy)-3-oksy-11-O-metyloazitromycyna
W metanolu (30 ml) rozpuszczono 11-O-metylo-azitromycynę (1,5 g), dodano 0,25 N kwasu chlorowodorowego (50 ml) i pozostawiono na 24 godziny w temperaturze pokojowej. Metanol odparowano, do mieszaniny reakcyjnej dodano CDCl3 (pH 1,9), rozdzielono warstwy i wodną warstwę ekstrahowano jeszcze dwa razy CDCl3. Wodny roztwór alkalizowano do pH 9,5 i ekstrahowano CDCl3. Połączone ekstrakty organiczne o pH 9,5 suszono nad K2CO3 i odparowano, otrzymując 0,95 g tytułowego produktu, który ewentualnie oczyszczano za pomocą chromatografii niskociśnieniowej na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując układ rozpuszczalników chlorek metylenu-metanol-stęż. amoniak, 90:9:0,5., otrzymując chromatograficznie jednorodny produkt tytułowy chromatograficznie jednorodny o następujących stałych fizyko-chemicznych:
TLC, Chlorek metylenu-metanol-stęż.amoniak, 90:9:0,5
Rf 0,382
Octan etylu-N-heksan-dwuetyloamina, 100:100:20 Rf 0,594
IR CDCl3 cm1 3448, 2972, 2937, 1730, 1638, 1458, 1377, 1165, 11^ 1078, 1050.
1H NMR (300 MHz CDCI3) δ: 4,97 (H-13), 4,52 (H-1'), 3,76 (H-3), 3,70 (11-OCH3), 3,59 (H-5), 3,54 (H-5'), 3,42 (H-11), 3,29 (H-2'), 2,68 (H-2), 2,70 (H-10), 2,58 (H-3'), 2,46 (H-9a), 2,35 (H-4), 2,29 (3'N(CH3)2), 2,30 (9a-NCH3), 2,11 (H-9b), 1,94 (H-14a), 1,89 (H-8), 1,70 (H-4'a), 1,66 (H-7a), 1,54 (H7b), 1,52 (H-14b), 1,32 (6-CH3), 1,30 (2-CH3), 1,27 (H-4'b), 1,25 (5'-CH3), 1,12 (12-CH3), 1,10 (4-CH3), 1,06 (10-CH3), 0,92 (8-CH3), 0,86 (14-CH3).
13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ: 175,7 (C-1), 106,1 (C-1'), 94,7 (C-5), 74,2 (C-12), 78,1 (C-3), 86,0 (C-11), 77,1 (C-13), 72,8 (C-6), 70,2 (C-2 '), 70,9 (C-9), 65,4 (C-3 '), 62,9 (C-10), 62,0 (12-OCH3), 44,1 (C-2), 42,5 (C-7), 35,3 (C-4), 39,9 (3 ' N(CH3)2), 36,2 (9a-NCH3), 28,0 (C-4'), 26,7 (C-8), 25,8 (6-CH3), 20,9 (8-CH3), 21,2 (C-14), 20,8 (5 ' -CH3), 16,8 (12-CHs), 15,6 (2-CH3), 10,3 (14-CHs), 7,7 (4-CH3), 6,8 (10-CH3).
P r z y k ł a d 11 ' -O-octan 3-de(2,6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-a-L-ryboheksopiranozylo-oksy)-3-oksy-11-O-metylo-azitromycyny
Do roztworu 3-de(2,6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-a-L-ryboheksopiranozylo-oksy)-3-oksy-11-O-metylo-azitromycyny (0,89 g) z przykładu 10 w CH2Cl2 (25 ml) dodano NaHCO3 (0,52 g) i bezwodnik kwasu octowego (0,15 ml), mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 10 godzin w temperaturze
PL 191 087 B1 pokojowej, pozostawiono na noc, a następnie wydzielono za pomocą ekstrakcji CH2CI2, jak opisano w przykładzie 5, otrzymując 0,65 g białego amorficznego osadu.
TLC, Chlorek metylenu-metanol-stęż.amoniak, 90:9:0,5
Rf 0,426
Octan etylu-N-heksan-dwuetyloamina, 100:100:20 Rf 0,670
IR (KBr) cm'1: 3525, 3475, 2968, 2937, 1724, 1647, 1458, 1376, 1265, 1168, 11^ 1081 1050.
P r z y k ł a d 12
2'-O-octan 3,6-hemiketalu 3-de(2,6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-a-L-ryboheksopiranozylo -oksy)-11-O- metylo-azitromycyny
Do roztworu 2'-O-octanu 3-de(2,6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-a-L-ryboheksopiranozylo-oksy)-3-oksy-11-O-metylo-azitromycyny (0,65 g) z przykładu 11 w CH-Cl, (20 ml) dodano dwumetylosulfotlenek (0,94 ml) i W,W-dimetylo-aminopropylo-etylo-cyjanamid (1,16g). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 15°C, a następnie mieszając i utrzymując temperaturę 15°C dodawano kroplami roztwór trifluorooctanu pirydyniowego (1,15 g) w CH-Cl, (5 ml) w ciągu 30 minut. Temperaturę mieszaniny reakcyjnej zwiększono do temperatury pokojowej i mieszano w ciągu następnych 4 godzin, a następnie produkt wydzielono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 6, otrzymując 0,6 g tytułowego produktu.
TLC, Chlorek metylenu-metanol-stęż.amoniak, 90:9:0,5
Rf 0,606
Octan etylu-N-heksan-dwuetyloamina, 100:100:20 Rf 0,861
P r z y k ł a d 13
3,6-Hemiketal 3-de(2,6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-a-L-ryboheksopiranozylo-oksy)-11-O-metylo-azitromycyny
Roztwór 2'-O-octanu 3,6-hemiketalu 3-de(2,6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-a-L-ryboheksopiranozylo-oksy)-11-O-metylo-azitromycyny (0,6 g) z przykładu 12 w metanolu (40 ml) pozostawiono na 24 godziny w temperaturze pokojowej. Metanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość (0,53 g) oczyszczono za pomocą niskociśnieniowej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując układ chlorek metylenu-metanol-stęż. amoniak, 90:9:0,5. Przez odparowanie połączonych ekstraktów z Rf 0,670 otrzymano 0,22 g chromatograficznie jednorodnego 3,6-hemiketalu 3-de(2,6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-a-L-ryboheksopiranozylo-oksy)-11-O-metylo-azitromycyny o następujących stałych fizyko-chemicznych:
IR (CDCl3) cm1 3471,2975, 17^ 1638, 1458, 1382, 1196, 11^ 1049, 10^ 963 1H NMR (300 MHz CDCl3) δ: 5,01 (H-13), 4,22 (H-1'), 3,80 (H-5), 3,50 (H-5'), 3,45 (11-OCH3),
3,25 (H-20, 2,63 (H-2), 2,49 (H-3'', 2J1 (H-9a), 2,29 (3'N(CH3)2), 2,20 (9a-NCH3), 2,24 (H-9b), 2,^^ (H-4), 1,85 (H-8), 1,83 (H-14a), 1,66 (H-4'a), 1,73 (H-14b), 1,36 (6-CH3), 1,31 (2-CH3), 1,26 (H-4'b), 1,21 (5'-CHs), 1,25 (4-CHs), 1,01 (10-CHs), 1,03 (8-CH3), 0,81 (14-CHs).
13C NMR (75 MHz, CDCla) δ: 177,0 (C-1), 106,2 (C-1'), 102,1 (C-3), 93,9 (C-5), 86,1 (C-11), 81,9 (C-6), 69,7 (C-2'), 64,9 (C-9), 65,8 (C-3'), 62,1 (C-10), 61,9 (11-OCH3), 49,6 (C-2), 43,3 (C-7), 40,1 (3'N(CH3))), 28,1 (C-4'), 28,7 (C-8), 25,5 (6-CH3), 20,9 (5'-CH3), 14,0 (2-CH3), 11,7 (14-CH3),
12,3 (4-0^3, 8,5 (lO-CHs'.
P r z y k ł a d 14
3-De(2,6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-a-L-ryboheksopiranozylo-oksy^-oksy-azitromycyna
3-De(2,6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-a-L-ryboheksopiranozylo-oksy^-oksy-azitromycynę wytworzono z azitromycyny zgodnie ze sposobem Djokić'a et. al. z Patentu Stanów Zjednoczonych 4,886,792 z 12/1989, przykład 3. Przez rozdzielenie na kolumnie z żelem krzemionkowym, z zastosowaniem układu rozpuszczalników chlorek metylenu-metanol-stęż.amoniak, 90:9:0,5, otrzymano chromatograficznie jednorodny produkt o następujących stałych fizyko-chemicznych:
TLC, Octan etylu-trietyloamina, 95:5 Rf 0,771
IR (KBr) cm-1 3438, 2973, 2938, 1655, 1459, 1378, 1350, 1260, 1172, fiO, 1078, 1044, 957.
1H NMR (300 MHz CDCl') δ: 4,72 (H-13), 4,47 (H-1'), 3,78 (H-3), 3,58 (H-5), 3,56 (H-5'), 3,65 (H-11), 3,27 (H-2'), 2,66 (H-2), 2,74 (H-10), 2,52 (H-3'), 2,49 (H-9a), 2,28 (H-4), 2,26 (3'N(CH)))), 2,37 (9a-NCH3), 2,06 (H-9b), 1,90 (H-14a), 1,90 (H-8), 1,67 (H-4'a), 1,62 (H-7a), 1,47 (H-7b), 1,53 (H-14b), 1,32 (6-CH'), 1,30 (2-CH'), 1,28 (H-4'b), 1,26 (5'-CH3), 1,07 (D-CH'), 1,06 (4-CH'), 1,12 (W-CH'), 0,92 (8-CH'), 0,88 (M-CH').
13C NMR (75 MHz, CDCl') δ: 178,8 (C-1), 106,6 (C-1'), 94,7 (C-5), 72,9 (C-12), 79,2 (C-3), 75,5 (C-11), 77,1 (C-13), 74,0 (C-6), 70,3 (C-2'), 70,6 (C-9), 65,4 (C-3'), 62,2 (C-10), 44,2 (C-2), 41,7 (C-7),
PL 191 087 B1
35,6 (C-4), 39,9 (3'N(CH3)2), 36,8 (9a-NCH3), 27,7 (C-4'), 26,3 (C-8), 25,5 (6-CH3), 20,8 (8-CH3), 20,5 (C-14), 20,9 (5'-CH3), 15,7 (I2-CH3), 15,8 (2-CH3), 10,5 (I4-CH3), 7,5 (4-CH3), 7,3 (IO-CH3).
P r z y k ł a d 15
Octan 3-de(2,6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-a-L-ryboheksopiranozylo-oksy)-3-oksy-azitromycyny
Do roztworu 3-de(2,6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-a-L-ryboheksopiranozylo-oksy)-3-oksy-azitromycyny (10 g) z przykładu 14 w CH2Cl2 (150 ml) dodano NaHCO3 (5,84 g) i bezwodnik kwasu octowego (1,68 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej, pozostawiono na noc, a następnie wydzielono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 5, otrzymując 11,21 g amorficznego osadu o następujących własnościach fizyko-chemicznych:
TLC, Octan etylu-trietyloamina, 95:5 Rf 0,547
IR (KBr) cm1 3485, 2973, 2937, 1748, 17^ 1648, 1459, 1376, 1240, 1170, 11^ 1081 1045, 956.
1H NMR (300 MHz CDCI3) δ: 4,71 (H-13), 4,79 (H-2'), 4,71 (H-1'), 3,84 (H-3), 3,61 (H-5), 3,50 (H-5'), 3,68 (H-11), 2,73 (H-10), 2,70 (H-2), 2,70 (H-3'), 2,48 (H-9a), 2,27 (H-4), 2,26 (3'N(CH3)2), 2,36 (9a-NCH3), 2,07 (COCH3), 2,05 (H-9b), 1,90 (H-14a), 1,90 (H-8), 1,78 (H-4'a), 1,56 (H-7a), 1,24 (H-7b), 1,54 (H-14b), 1,23 (6-CH3), 1,29 (2-CH3), 1,32 (H-4'b), 1,24 (5'-CH3), 1,11 (10-CH3), 1,06 (12-CH3), 0,90 (4-CH3), 0,89 (8-CH3), 0,88 (14-CH3).
P r z y k ł a d 16
2'-O-octan 3,6-hemiketaIu 3-de(2,6-dideoksy-3-C-metyIo-3-O-metyIo-a-L-ryboheksopiranozyIooksy)azitromycyny
Do roztworu 2'-O-octanu 3-de(2,6-dideoksy-3-C-metyIo-3-O-metyIo-a-L-ryboheksopiranozyIo-oksy)-3-oksy-azitromycyny (5,6 g) z przykładu 15 w CH2CI2 (100 mI) dodano dwumetyIosuIfotIenek (12,34 mI) i W,W-dimetyIoaminopropyIo-etyIo-cyjanamid (15,05 g). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 15°C, a następnie mieszając i utrzymując temperaturę 15°C dodawano kropIami roztwór trifIuorooctanu pirydyniowego (15,04 g) w CH2CI2 (30 mI) w ciągu 30 minut. Temperaturę mieszaniny reakcyjnej zwiększono do temperatury pokojowej i mieszano w ciągu następnych 4 godzin, a następnie produkt wydzieIono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 6, otrzymując 5,26 g tytułowego produktu.
TLC Octan etyIu-trietyIoamina, 95,5 Rf 0,675
P r z y k ł a d 17
3,6-HemiketaI 3-de(2,6-dideoksy-3-C-metyIo-3-O-metyIo-a-L-ryboheksopiranozyIo-oksy)azitromycyny
Roztwór 2'-O-octanu 3,6-hemiketaIu 3-de(2,6-dideoksy-3-C-metyIo-3-O-metyIo-a-L-ryboheksopiranozyIo-oksy)azitromycyny (5,2 g) z przykładu 16 w metanoIu (100 mI) pozostawiono na 16 godzin w temperaturze pokojowej. MetanoI odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymany produkt oczyszczono za pomocą niskociśnieniowej chromatografii na koIumnie z żeIem krzemionkowym, stosując układ chIorek metyIenu-metanoI-stęż.amoniak, 90:9:1,5. Przez odparowanie połączonych ekstraktów z Rf 0,480 otrzymano chromatograficznie jednorodny 3,6-hemiketaI 3-de(2,6-dideoksy-3-C-metyIo-3-O-metyIo-a-L-ryboheksopiranozyIo-oksy)azitromycyny o następujących stałych fizyko-chemicznych:
TLC octan etyIu-trietyIoamina 95:5 Rf 0,447
IR (CDCI3) cm-1: 3468, 2976, 17^ 1638, 1459, 1382, 1197, 11^ 1068, 1049, 10^ 963 1H NMR (300 MHz CDCI3) δ: 4,94 (H-13), 4,21 (H-1'), 3,74 (H-5), 3,51 (H-5'), 3,23 (H-2'), 2,57 (H-2), 2,49 (H-3'), 2,23 (3'N(CH3)2), 2,06 (H-4), 1,74 (H-8), 1,67 (H-14a), 1,39 (6-CH3), 1,28 (2-CH3),
1,25 (Η-4'b), 1,122 (^-CHs), 1,:23 (4-CH3), 1,10 (lO-CHa), 1,^^ (8-CH3), 0,92 (14-CH3).
13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ: 176,9 (C-1), 106,1 (C-1'), 102,3 (C-3), 94,8 (C-5), 82,4 (C-6), 69,7 (C2'), 68,5 (C-11), 66,4 (C-9), 65,3 (C-3'), 61,6 (C-10), 49,3 (C-2), 41,6 (C-7), 40,1 (3'N(CH3)2), 31,2 (C8), 28,2 (C-4'), 26,4 (6-CH3), 20,8 (''-CH), 13,6 (2-CH3), 12,6 (14-CH3), 11,4 (14-CH3).
FAB-MS m/z 589
P r z y k ł a d 18
11,12 CykIiczny węgIan 3,6-hemiketaIu 3-de(2,6-dideoksy-3-C-metyIo-3-O-metyIo-a-L-ryboheksopiranozyIo-oksy)-azitromycyny
Do roztworu 3,6-hemiketaIu 3-de(2,6-dideoksy-3-C-metyIo-3-O-metyIo-a-L-ryboheksopiranozyIo-oksy)-azitromycyny (1 g) z przykładu 17 w octanie etyIu (30 mI) dodano węgIan etyIenu (0,5 g) i węgIan potasu (0,5 g). Zawiesinę reakcyjną mieszano w ciągu 10 godzin pod chłodnicą zwrotną, pozostawiono na 16 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie przesączono. Octan etyIu przemyto nasyconym roztworem NaCI i wodą, suszono nad CaCI2, odsączono i odparowano, otrzymując 1,05 g
PL 191 087 B1 oleistej pozostałości. Po rozdzieleniu na kolumnie z żelem i krzemionkowym, stosując układ chlorek metylenu-metanol-stęż amoniak, 90:9:0,5 otrzymano chromatograficznie jednorodny produkt o następujących własnościach fizykochemicznych:
TLC, Octan etylu-trietyloamina, 95:5 R f 0,514
IR (KBij cm'1: 3498, 2975, 2941, 1812, 1724, 1638, 1459, 1381, 1359, 1333, 1292, 1234, 1173, 1115, 1082, 1045, 1015, 966.
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ: 5,03 (H-13), 4,61 (H-11), 4,23 (H-1'), 3,73 (H-5), 3,52 (H-5'), 3,25 (H-2'), 3,18 (H-9a), 2,90 (H-10), 2,54 (H-2), 2,50 (H-3'), 2,28 (3'N(—H 2,10 (H-4), 2,07 (9a-N—), 1,76 (H-7a), 1,95 (H-8), 1,86 (H-14a), 1,67 (H-4''b), 1,57 (H-9b), 1,55 (H-14b), 1,45 (12—), 1,37 (6-CH3), 1,30 (2-CH3), 1,30 (2-CH3), 1,28 (H-4'b), 1,23 (5'-—), 1,24 (4-—), 1,13 (H-7b), 1,18 (10-—), 0,90 (8-CH3), 0,92 (14—).
13C NMR (75 MHz, CD— δ: 176,1 (C-1), 153,5 C=O węglan), 106,1, (C-1'), 101,6 (C-3), 93,6 (C-5), 83,7 (C-12), 82,7 (C-6), 78,9 (C-11), 77,9 (C-13), 69,6 (C-2'), 69,4 (C-5''), 63,6 (C-9), 65,3 (C3'), 60,1 (C-10), 49,9 (C-2), 46,6 (C-4), 41,8 (C-7), 40,0 (3'N(CH3>2), 33,4 (98—), 28,0 (C-4'), 26,8 (C-8), 25,1 (6-CH3), 22,3 (C-14), 20,8 (5'—), 19,4 (8-CH3), 14,1 (12—), 13,9 (2-CH3), 12,1 (14CH3), 12,9 (10—), 10,1 (14 —).
Claims (17)
- Zastrzeżenia patentowe1. 3,6-hemikktaleo wzzrzzooginym ( l( w którymR f indywidualnie oznacza grupę hydroksylową, L-kladynozylową o wzorze (II) w którymR indywidualnie oznacza wodór lub grupę trimetylosililową, z tym założeniem że gdy R oznacza grupę L-kladynozylową o wzorze (II), wtedyR2 oznacza grupę trimetylosili lową, r3 indywidualnie oznacza wodór lub razem z R6oznacza grupę eterową,R4 indywidualnie oznacza wodór, grupę acetylową lub grupę benzyloksykarbonylową,R5 indywidualnie oznacza wodór, grupę metylową lub grupę benzyloksykarbonylową, r6 indywidualnie oznacza grupę hydroksylową lub razem z R3oznacza grupę eterową,R7 indywidualnie oznacza wodór, grupę metylową lub razem z R8 i C-11/C-12 atomami węgla oznacza cykliczny węglan,PL 191 087 B1R8 indywidualnie oznacza wodór, grupę metylową lub razem z R7 i C-11/C-12 atomami węgla oznacza cykliczny węglan, i ich sole addycyjne z kwasami organicznymi i nieorganicznymi, akceptowane pod względem farmaceutycznym.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza grupę L-kladynozylową, R2 oznacza grupę trimetylsililową, R3, r7 i r8 są wzajemnie te same i oznaczają wodór, R4 i r5 są wzajemnie te same i oznaczają grupę benzyloksykarbonylową i R6 oznacza grupę hydroksylową.
- 3. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza grupę L2kladynozylową, R2 oznacza grupę trimetylosililową, r3 i r8 są wzajemnie te same i oznaczają wodór, r4 i r5 są wzajemnie te same i oznaczają grupę benzyloksykarbonylową, r6 oznacza grupę hydroksylową i r7 jest grupę metylową.
- 4. Związzk weeług zza^z. 1, w Μόίγηι R1 oonaacz gmpp L-kkaadncozyową, R2 oonaacz gmpp trimetylosililową, r3 i r7 są wzajemnie te same i oznaczają wodór, r4 i r5 są wzajemnie te same i oznaczają grupę benzyloksykarbonylową, r6 grupę hydroksylową i r8 jest grupą metylową.
- 5. Związzk weełup izs^z. 1, w Ο^ίγη R1 i R6 oą 'wz^ć^^^r^n^^ itake zame i oonaaczjągrzpp Zyy droksylową, r3, r4 i r8 są wzajemnie takie same i oznaczają wodór i r5 i r7 są wzajemnie takie same i oznaczają grupę metylową.
- 6. Związzk weełup gzstrz. 1, w Ο^Γ^ R1 ί R6 os wezjemeie toSke game i gonaaczjągrzpp Z^y droksylową, r3, r4 i r7 są wzajemnie takie same i oznaczają wodór i r5 i r8 są wzajemnie takie same i oznaczają grupę metylową.
- 7. Związzk weełup gzstrz. 1, w Ο^^π R1 1 R6 os wezjemeie toSke game i gonaaczjągrzpp Z^y droksylową, r3, r7 i r8 są wzajemnie takie same i oznaczają wodór i r4 jest grupą acetylową i r5 jest grupą metylową.
- 8. Związzk weełup gzstrz. o 1 w Οtόr'zm R1 1 R6 os oame o gonaaczjągrzpp o^ droksylową, r3 i r8 są wzajemnie takie same i oznaczają wodór i r4 jest grupą acetylową i r5 i r7 są wzajemnie takie same i oznaczają grupę metylową.
- 9. Związzk weełup gzstrz. o 1 w Οtόr'zm R1 1 R6 os wezjemeie ttSie oame o gonaaczją grzpplΊyn droksylową, r3 i r7 są wzajemnie takie same i oznaczają wodór i r4 jest grupą acetylową a r5 i r8 są wzajemnie takie same i oznaczają grupę metylową.
- 10. Zwiąązk wedRu zaasrz. o, w ktόrzr^e R1 oonnacz grupp hhyrokkalową, R3 raazm z R6 oonncza grupę eterową, r4 jest grupą acetylową, r5 jest grupą metylową, i r7 i r8 są wzajemnie te same i oznaczają wodór.
- 11. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza grupę hydroksylową, R3 razem z R6 oznacza grupę eterową, R4 jest grupą acetylową, R5 i R7 są wzajemnie te same i oznaczają grupą metylową i r8 jest wodorem.
- 12. Zwiąązk wedtuu zaasrz. o, w ktόr·zm R1 o^n^c;^^ grupp hyyrokkalową, R3 raazm z R6 oonncza grupę eterową, r4 jest grupą acetylową, r5 i r8 są wzajemnie te same i oznaczają grupą metylową i r7 jest wodorem.
- 13. Ζν^ΐί^^^^ wecHiu ζζ-^ζ. o, w ktόrzr^e R1 oonaacz grupp hhyrokkalową, R3 raazm z R6 oz^r^^cza grupę eterową, R4, r7 i r8 są wzajemnie te same i oznaczają wodór i r5 jest grupą metylową.
- 14. Zwiąązk wedtuu zaasrz. o, w ktόrzr^e R1 oz^r^^c^z^a grupp hhyrokkalową, R3 raazm z R6 oonncza grupę eterową, r4 i r8 są wzajemnie te same i oznaczają wodór i r5 i r7 są wzajemnie te same i oznaczają grupę metylową.
- 15. Ζν^ΐί^^^^ wiedu ζζ-^ζ. o, onamienny tym, że R1 Goraaca grzpp ή}!rzkkalową, R3 rasem z r6 oznacza grupę eterową, r4 i r7 są wzajemnie te same i oznaczają wodór i r5 i r8 są wzajemnie te same i oznaczają grupę metylową.
- 16. wieku zzsSzr o, w kS:>rym R1 oom-ca grzup hyyrzkkalową, R3 raazm z R6 Domaca grupę eterową, r4 jest wodorem, r5 jest grupą metylową i r7 i r8 razem z atomami węgla C-11/C-12 oznaczają cykliczny węglan.PL 191 087 B1
- 17. Sposób wytwarzania 3,6-hemiketali o wzorze (I) w którymR1 indywidualnie oznacza grupę hydroksylową, L-kladynozylową o wzorze (II) w którymR2 indywidualnie oznacza wodór lub grupę trimetylosililową, z tym założeniem, że gdy R1 oznacza grupę L-kladynozylową o wzorze (II), wtedy R2 oznacza grupę trimetylosililową, R3 indywidualnie oznacza wodór lub razem z R6 oznacza grupę eterową, R4 indywidualnie oznacza wodór, grupę acetylową lub grupę benzyloksykarbonylową, r5 indywidualnie oznacza wodór, grupę metylową lub grupę benzyloksykarbonylową, r6 indywidualnie oznacza grupę hydroksylową lub razem z r3 oznacza grupę eterową, R7 indywidualnie oznacza wodór, grupę metylową lub razem z R8 i atomami węgla C-11/C-12 oznacza cykliczny węglan, r8 indywidualnie oznacza wodór, grupę metylową lub razem z r7 i C-11/C-12 atomami węgla oznacza cykliczny węglan, i ich soli addycyjnych z kwasami organicznymi i nieorganicznymi, akceptowalnymi pod względem farmaceutycznym, znamienny tym, że (I) azitromycynę o wzorze ogólnym (I), w którym R1 oznacza grupę L-kladynozylową o wzorze (II), r2, r3, r4, r7 i r8 są wzajemnie takie same i oznaczają wodór, r5 jest grupą metylową i r6 jest grupą hydroksylową, poddaje się reakcji z chlorkiem benzyloksykarbonylu, w obecności kwaśnego węglanu sodu w benzenie lub toluenie, otrzymując związek o wzorze ogólnym (I), w którym R1 oznacza grupę L-kladynozylową o wzorze (II), r2, r3, r7 i r8 są wzajemnie te same i oznaczają wodór, r4 i r5 wzajemnie te same i oznaczają grupę benzyloksykarbonylową i r6 jest grupę hydroksylową, którą następnie poddaje się selektywnemu sililowaniu grup hydroksylowych w pozycji 4” z 1,1-2 równomolowym nadmiarem środka sililującego, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w pirydynie, w temperaturze 0-5°C, w ciągu 1 godziny, otrzymując związek o wzorze ogólnym (I), w którym R1 oznacza grupę L-kladynozylową o wzorze (II), r2 oznacza grupę trimetylsililową, r3, r7 i r8 są wzajemnie te same i oznaczają wodór, r4 i r5 są wzajemnie te same i oznaczają grupę benzyloksykarbonylową i r6 oznacza grupę hydroksylową, które poddaje się następnie O-metylowaniu za pomocą 1,3 do 10 molowym nadmiarem odpowiedniego środka alkilującego, korzystnie środka metylującego, korzystnie jodku metylu, w obecności 1,1-8,5 moli odpowiedniej zasady, takiej jak wodorki metali alkalicznych, korzystnie wodorek sodowy, w reaktywnie obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dwumetylosulfotlenek, tetrahydrofuran, N,N-dwu-metyloformamid lub ich mieszaninie, w temperaturze od -15°C do temperatury pokojowej, korzystnie w 0 - 5°C, które poddaje się następnie deprotekcji grup ochronnych w pozycjach 2' i 3', w roztworze niższych alkoholi, korzystnie etanolu, w obecności roztworu buforowego NaOAc/HOAc, (pH 5) i katalizatorem, pod ciśnieniem wodoru od 1 do 20 barów, a następnie po wydzieleniu desililacji w pozycji 4'' w niższych alkoholach, korzystnie izopropanolu, w obecności kwasu mrówkowego,PL 191 087 B1 które poddaje się następnie redukcyjnemu 3'-W-metylowaniu z 1-3 równoważnikami formaldehydu (37%) w obecności równej lub podwójnej ilości kwasu mrówkowego (98-100%) i uwodornionego katalizatora lub innego źródła wodoru, w reaktywnie obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie chloroformie, w podwyższonej temperaturze, korzystnie temperaturze refluksu, poddaje się rozdzieleniu na kolumnie z żelem krzemionkowym otrzymując jednorodny chromatograficznie związek o wzorze ogólnym (I), w którym R1 oznacza grupę L-kladynozylową, R2, R3, R4 i R8 są wzajemnie te same i oznaczają wodór, R5 i R7 są wzajemnie te same i oznaczają grupę metylową i R6 oznacza grupę hydroksylową (11-O-metylo-azitromycyny) i związku o wzorze ogólnym (I), w którym R1 oznacza grupę L-kladynozylową, r2, R3, r4 i r7 są wzajemnie te same i oznaczają wodór, R5 i r8 są wzajemnie te same i oznaczają grupę metylową i R6 oznacza grupę hydroksylową w stosunku 4:5, (12-O-metylo-azitromycyny) lub, że (II) związek o wzorze ogólnym (I), w którym R1 oznacza grupę L-kladynozylową o wzorze (II), R2, R3 i r4 są wzajemnie takie same i oznaczają wodór, r5 jest grupą metylową, r6 jest grupą hydroksylową, r7 oznacza wodór lub grupę metylową i r8 oznacza wodór lub grupę metylową poddaje się ewentualnie reakcji hydrolizy za pomocą rozcieńczonych kwasów nieorganicznych, korzystnie za pomocą 0,25 N kwasu chlorowodorowego otrzymując związek o wzorze ogólnym (I), w którym R1 i r6 są wzajemnie te same i oznaczają grupę hydroksylową, r3 i r4 są wzajemnie te same i oznaczają wodór, r5 jest grupą metylową, r7 oznacza wodór lub grupę metylową i r8 oznacza wodór lub grupę metylową, które ewentualnie poddaje się selektywnemu acylowaniu grupy hydroksylowej w pozycji 2' za pomocą bezwodnika kwasu octowego, w chlorku metylenu, otrzymując związek o wzorze ogólnym (I), w którym R1 i r6 są wzajemnie te same i oznaczają grupę hydroksylową, r3 oznacza wodór, r4 jest grupą acetylową i r5 jest grupą metylową, r7 oznacza wodór lub grupę metylową i r8 oznacza wodór lub grupę metylową, które ewentualnie poddaje się utlenianiu za pomocą odczynnika Jonesa lub według zmodyfikowanego sposobu Moffat-Pfitznera, korzystnie z W,W-dimetylo-aminopropylo-ethylo-karbodiimidem, w obecności dimetylosulfotlenku i trifluorooctanu pirydyniowego jako katalizatora, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie chlorku metylenu, w temperaturze od 10°C do temperatury pokojowej, otrzymując związek o wzorze ogólnym (I), w którym R1 oznacza grupę hydroksylową, r3 razem z r6 oznaczą grupę eterową, r4 jest grupą acetylową, r5 jest grupą metylową, i r7 oznacza wodór lub grupę metylową i r8 oznacza wodór lub grupę metylową, które poddaje się następnie reakcji deacylowania w pozycji 2' za pomocą solwolizy w niższych alkoholach, korzystnie w metanolu, w temperaturze pokojowej otrzymując związek o wzorze ogólnym (I), w którym R1 oznacza grupę hydroksylową, r3 razem z r6 oznaczą grupę eterową, R4, r7 i r8 są wzajemnie te same i oznaczają wodór, r5 jest grupą metylową, i r7 oznaczą wodór lub grupę metylową i r8 oznacza wodór lub grupę metylową, a następnie związek o wzorze ogólnym (I), w którym R1 oznacza grupę hydroksylową, r3 razem z r5 oznacza grupę eterową, r4 oznaczą wodór, i r5 jest grupą metylową, a następnie związek o wzorze ogólnym (I), poddaje się ewentualnie reakcji z węglanem etylenu w obecności zasad nieorganicznych lub organicznych, korzystnie węglanu potasu, w reaktywnie obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie octanie etylu, otrzymując związek wzorze ogólnym (I), w którym R1 oznacza grupę hydroksylową, r3 razem z r6 oznacza grupę eterową, r4 jest wodorem, r5 jest grupą metylową i r7 i r8 razem z atomami węgla C-11 i C-12 oznaczają cykliczny węglan.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR970551A HRP970551B1 (en) | 1997-10-16 | 1997-10-16 | Novel o-methyl azythromycin derivatives |
| HR980497A HRP980497B1 (en) | 1998-09-10 | 1998-09-10 | NOVEL 3,6-HEMIKETALS FROM THE CLASS OF 9a-AZALIDES |
| PCT/HR1998/000005 WO1999020639A2 (en) | 1997-10-16 | 1998-10-13 | NOVEL 3,6-HEMIKETALS FROM THE CLASS OF 9a-AZALIDES |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL340372A1 PL340372A1 (en) | 2001-01-29 |
| PL191087B1 true PL191087B1 (pl) | 2006-03-31 |
Family
ID=26317108
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL340372A PL191087B1 (pl) | 1997-10-16 | 1998-10-13 | 3,6-hemiketale oraz sposób ich wytwarzania |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6369035B1 (pl) |
| EP (2) | EP1036083B9 (pl) |
| JP (1) | JP2001520234A (pl) |
| KR (1) | KR100554549B1 (pl) |
| CN (1) | CN1281615C (pl) |
| AR (1) | AR018014A1 (pl) |
| AT (2) | ATE267835T1 (pl) |
| AU (1) | AU755315B2 (pl) |
| BG (1) | BG64650B1 (pl) |
| BR (1) | BR9812808A (pl) |
| CA (1) | CA2306963C (pl) |
| DE (2) | DE69836697T2 (pl) |
| DK (2) | DK1036083T5 (pl) |
| EE (1) | EE04681B1 (pl) |
| ES (2) | ES2279242T3 (pl) |
| HK (1) | HK1032785A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0004085A3 (pl) |
| IL (2) | IL135648A0 (pl) |
| NO (1) | NO20001871L (pl) |
| NZ (1) | NZ503897A (pl) |
| PL (1) | PL191087B1 (pl) |
| PT (2) | PT1437359E (pl) |
| RU (1) | RU2220148C2 (pl) |
| SI (2) | SI1036083T1 (pl) |
| SK (1) | SK285914B6 (pl) |
| WO (1) | WO1999020639A2 (pl) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| OA11670A (en) | 1998-11-03 | 2005-01-12 | Pfizer Prod Inc | Novel macrolide antibiotics. |
| KR100361397B1 (ko) * | 2000-03-15 | 2002-11-23 | 한미약품공업 주식회사 | 에리스로마이신 에이 9-오-트로필옥심 유도체를 이용한클라리스로마이신의 제조방법 |
| WO2003070174A2 (en) | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Sympore Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
| EP1482957A4 (en) | 2002-02-15 | 2006-07-19 | Merckle Gmbh | ANTIBIOTIC CONJUGATES |
| WO2003070173A2 (en) | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Sympore Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
| HRP20020779A2 (en) | 2002-09-27 | 2005-02-28 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | NEW 3-DECLADINOSYL DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHROMICIN A 9a, 11-CYCLIC CARBAMATES |
| ITMI20022292A1 (it) * | 2002-10-29 | 2004-04-30 | Zambon Spa | 9a-azalidi ad attivita' antiinfiammatoria. |
| AU2003264910A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-01-21 | Pliva - Istrazivacki Institut D.O.O. | Process for selective alkylation of macrolide and azalide derivatives |
| US7435805B2 (en) | 2003-05-30 | 2008-10-14 | Glaxpsmithkline Istrazivacki | O-alkyl macrolide and azalide derivatives and regioselective process for their preparation |
| US7276487B2 (en) | 2003-09-23 | 2007-10-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9a, 11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| US20060116336A1 (en) * | 2004-03-17 | 2006-06-01 | American Pharmaceutical Partners, Inc. | Lyophilized azithromycin formulation |
| US7468428B2 (en) * | 2004-03-17 | 2008-12-23 | App Pharmaceuticals, Llc | Lyophilized azithromycin formulation |
| US7402568B2 (en) * | 2004-09-29 | 2008-07-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic 9a-azalide derivatives |
| US7271155B2 (en) * | 2005-01-07 | 2007-09-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9A, 11-2C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| WO2008106226A2 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Macrolide compounds and methods of making and using the same |
| CA2814333A1 (en) * | 2010-10-10 | 2012-04-19 | Synovo Gmbh | Anti-inflammatory macrolides |
| CA2869461A1 (en) * | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Michael W. BURNET | Anti-inflammatory macrolides |
| JP7184520B2 (ja) * | 2018-01-22 | 2022-12-06 | 旭化成株式会社 | トランス型脂環式カーボネートの製造方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI8110592A8 (en) * | 1981-03-06 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof |
| US4474768A (en) * | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
| UA27040C2 (uk) * | 1987-07-09 | 2000-02-28 | Пфайзер Інк. | Кристалічhий дигідрат азитроміциhу та спосіб одержаhhя кристалічhого дигідрату азитроміциhу |
| HU198913B (en) * | 1987-09-03 | 1989-12-28 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for producing 10-dihydro-10-deoxo-11-aza-erythronolide a-derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| WO1989002271A1 (en) * | 1987-09-10 | 1989-03-23 | Pfizer | Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents |
| SI9011409A (en) * | 1990-07-18 | 1995-10-31 | Pliva Pharm & Chem Works | O-methyl azitromycin derivates, methods and intermediates for their preparation and methods for preparation of pharmaceuticals products which comprise them |
| FR2691464B1 (fr) * | 1992-05-21 | 1995-06-02 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de la 1-oxa 6-azacyclopentadécane 13,15-dione, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| AU7961498A (en) * | 1997-06-26 | 1999-01-19 | Merck & Co., Inc. | 9a-azalides, compositions containing such compounds and methods of treatment |
-
1998
- 1998-10-13 US US09/529,642 patent/US6369035B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-13 PT PT04004844T patent/PT1437359E/pt unknown
- 1998-10-13 ES ES04004844T patent/ES2279242T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-13 BR BR9812808-6A patent/BR9812808A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-10-13 KR KR1020007004079A patent/KR100554549B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-10-13 IL IL13564898A patent/IL135648A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-13 AT AT98946627T patent/ATE267835T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-10-13 JP JP2000516980A patent/JP2001520234A/ja active Pending
- 1998-10-13 HU HU0004085A patent/HUP0004085A3/hu unknown
- 1998-10-13 SK SK552-2000A patent/SK285914B6/sk unknown
- 1998-10-13 EP EP98946627A patent/EP1036083B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-13 EP EP04004844A patent/EP1437359B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-13 RU RU2000111996/04A patent/RU2220148C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-10-13 DK DK98946627T patent/DK1036083T5/da active
- 1998-10-13 PL PL340372A patent/PL191087B1/pl unknown
- 1998-10-13 SI SI9830675T patent/SI1036083T1/xx unknown
- 1998-10-13 DE DE69836697T patent/DE69836697T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-13 EE EEP200000226A patent/EE04681B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-13 NZ NZ503897A patent/NZ503897A/xx unknown
- 1998-10-13 AT AT04004844T patent/ATE348836T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-10-13 WO PCT/HR1998/000005 patent/WO1999020639A2/en not_active Application Discontinuation
- 1998-10-13 CN CNB988116243A patent/CN1281615C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-13 DK DK04004844T patent/DK1437359T3/da active
- 1998-10-13 ES ES98946627T patent/ES2222610T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-13 DE DE69824201T patent/DE69824201T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-13 PT PT98946627T patent/PT1036083E/pt unknown
- 1998-10-13 CA CA002306963A patent/CA2306963C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-13 AU AU93622/98A patent/AU755315B2/en not_active Ceased
- 1998-10-13 SI SI9830878T patent/SI1437359T1/sl unknown
- 1998-10-16 AR ARP980105155A patent/AR018014A1/es active IP Right Grant
-
2000
- 2000-04-11 NO NO20001871A patent/NO20001871L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-04-13 IL IL135648A patent/IL135648A/en unknown
- 2000-05-16 BG BG104445A patent/BG64650B1/bg unknown
-
2001
- 2001-05-22 HK HK01103498A patent/HK1032785A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL191087B1 (pl) | 3,6-hemiketale oraz sposób ich wytwarzania | |
| EP1756135B1 (en) | Ester linked macrolides useful for the treatment of microbial infections | |
| CA2327775C (en) | 15-membered lactams ketolides with antibacterial activity | |
| EP1628989B1 (en) | Novel 14 and 15 membered-ring compounds | |
| US6593360B1 (en) | 8a- and 9a-15-membered lactams | |
| US20070213283A1 (en) | Macrolides substituted at the 4"-position | |
| EP0262905A2 (en) | Modifications of 3-0-demethyl-mycinose in macrocin and lactenocin | |
| WO2004101589A1 (en) | Novel 14 and 15 membered-ring compounds | |
| CZ20001319A3 (cs) | Nové 3,6-hemiketaly ze třídy 9a-azalidů | |
| MXPA00003644A (en) | NOVEL 3,6-HEMIKETALS FROM THE CLASS OF 9a-AZALIDES | |
| HRP980497A2 (en) | NOVEL 3,6-HEMIKETALS FROM THE CLASS OF 9a-AZALIDES |