JPH11255793A - ９−デオキソ−９ａ−Ｎ−エテニル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡのβ，β−ジ置換誘導体 - Google Patents
９−デオキソ−９ａ−Ｎ−エテニル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡのβ，β−ジ置換誘導体Info
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-
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ９−デオキソ−９ａ−Ｎ−エテニル−９ａ−
アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの新規なβ，β−
ジ置換誘導体、その酸付加塩、その製造方法、製薬組成
物の製造方法及び細菌感染の処置にこれの使用を提供す
る。 【解決手段】 本発明はマクロライド種の新規な半合成
抗生物質である次式（Ｉ）： 〔式中Ｒ1 及びＲ2 は相互に同じ又は異なっており、ニ
トリル基、式COOR3 （但しＲ3 はＣ1-4 のアルキル基を
表わす）のカルボキシ基あるいは式 COR4 （但しＲ4 は
Ｃ1-4 アルキル基を表わす）のケト基を表わす〕の９−
デオキソ−９ａ−Ｎ−エテニル−９ａ−アザ−９ａ−ホ
モエリスロマイシンＡのβ，β−ジ置換誘導体、それと
無機酸又は有機酸との製薬上許容し得る付加塩、その製
造方法、製薬組成物の製造方法並びに得られた製薬組成
物を細菌感染の処置に用いることに関する。
アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの新規なβ，β−
ジ置換誘導体、その酸付加塩、その製造方法、製薬組成
物の製造方法及び細菌感染の処置にこれの使用を提供す
る。 【解決手段】 本発明はマクロライド種の新規な半合成
抗生物質である次式（Ｉ）： 〔式中Ｒ1 及びＲ2 は相互に同じ又は異なっており、ニ
トリル基、式COOR3 （但しＲ3 はＣ1-4 のアルキル基を
表わす）のカルボキシ基あるいは式 COR4 （但しＲ4 は
Ｃ1-4 アルキル基を表わす）のケト基を表わす〕の９−
デオキソ−９ａ−Ｎ−エテニル−９ａ−アザ−９ａ−ホ
モエリスロマイシンＡのβ，β−ジ置換誘導体、それと
無機酸又は有機酸との製薬上許容し得る付加塩、その製
造方法、製薬組成物の製造方法並びに得られた製薬組成
物を細菌感染の処置に用いることに関する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は抗菌作用を有するマ
クロライド種の新規な半合成抗生物質であって次式
（Ｉ）： 〔式中Ｒ1 及びＲ2 は相互に同じでも異なっても良く、
ニトリル基、式COOR3（但しＲ3 はＣ1-4 アルキル基で
ある）のカルボキシ基又は式 COR4 （但しＲ4はＣ1-4
アルキル基である）のケト基を表わす〕の９−デオキソ
−９ａ−Ｎ−エテニル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリス
ロマイシンＡのβ，β−ジ置換誘導体、これと無機酸又
は有機酸との製薬上許容し得る酸付加塩、その製造方
法、製薬組成物の製造方法並びに細菌感染の処置に得ら
れた製薬組成物を使用することに関する。
クロライド種の新規な半合成抗生物質であって次式
（Ｉ）： 〔式中Ｒ1 及びＲ2 は相互に同じでも異なっても良く、
ニトリル基、式COOR3（但しＲ3 はＣ1-4 アルキル基で
ある）のカルボキシ基又は式 COR4 （但しＲ4はＣ1-4
アルキル基である）のケト基を表わす〕の９−デオキソ
−９ａ−Ｎ−エテニル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリス
ロマイシンＡのβ，β−ジ置換誘導体、これと無機酸又
は有機酸との製薬上許容し得る酸付加塩、その製造方
法、製薬組成物の製造方法並びに細菌感染の処置に得ら
れた製薬組成物を使用することに関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】９−デオキソ−９ａ−
アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡは１種のマクロラ
イド抗生物質であり、その構造は窒素原子の組入れによ
り14員環の拡大によって得られた15員のマクロラクトン
環を特徴としている。同時に、９−デオキソ−９ａ−ア
ザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡはアザリドの14員マ
クロラクトン環に窒素原子を組入れることにより得られ
た新規な群の半合成マクロライドから最初に合成した化
合物でもある。
アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡは１種のマクロラ
イド抗生物質であり、その構造は窒素原子の組入れによ
り14員環の拡大によって得られた15員のマクロラクトン
環を特徴としている。同時に、９−デオキソ−９ａ−ア
ザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡはアザリドの14員マ
クロラクトン環に窒素原子を組入れることにより得られ
た新規な群の半合成マクロライドから最初に合成した化
合物でもある。
【０００３】グラム陽性菌に対する前記化合物の抗菌活
性はエリスロマイシンＡ及びエリスロマイシン−オキシ
ムのそれと確かに同等であるが、然るにグラム陰性菌及
び臨床単離物(clinical isolates) に対してはエリスロ
マイシンＡのそれよりも良い。酸性媒質中でのその安定
性並びに急性毒性はエリスロマイシン−オキシムのそれ
よりもずっと有利であるがエリスロマイシンＡと比較す
ると幾分悪い。
性はエリスロマイシンＡ及びエリスロマイシン−オキシ
ムのそれと確かに同等であるが、然るにグラム陰性菌及
び臨床単離物(clinical isolates) に対してはエリスロ
マイシンＡのそれよりも良い。酸性媒質中でのその安定
性並びに急性毒性はエリスロマイシン−オキシムのそれ
よりもずっと有利であるがエリスロマイシンＡと比較す
ると幾分悪い。
【０００４】アセトンと水との混合物中で塩化トシルを
用いて９（Ｅ）−オキシムを直接ベックマン転位するこ
とにより形成された６，９−イミノエーテルを還元する
と、９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマ
イシンＡが中間体として得られる（S.Djokic, G.Kobreh
el, G.Lazarevski, N.Lopotar, Z.Tanburasev, B.Kamen
ar, A.Nagl及びI.Vickovic, J.Chem.Soc.Perkin Trans
I, 1881, 1986)。
用いて９（Ｅ）−オキシムを直接ベックマン転位するこ
とにより形成された６，９−イミノエーテルを還元する
と、９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマ
イシンＡが中間体として得られる（S.Djokic, G.Kobreh
el, G.Lazarevski, N.Lopotar, Z.Tanburasev, B.Kamen
ar, A.Nagl及びI.Vickovic, J.Chem.Soc.Perkin Trans
I, 1881, 1986)。
【０００５】更に良好な生物学的特性を有する化合物を
得るために、原料化合物として９−デオキソ−９ａ−ア
ザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡに基いて多数の新規
化合物が製造されている。
得るために、原料化合物として９−デオキソ−９ａ−ア
ザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡに基いて多数の新規
化合物が製造されている。
【０００６】カルボン酸無水物で９−デオキソ−９ａ−
アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを選択的にアシル
化することにより種々のアシル誘導体が製造された（S.
Djokic, G.Kobrehel及びG.Lazarevski, J.Antibiotics,
40, 1006, 1987)。反応温度と反応時間との両方を変化
させることにより、アシル化の選択率が達成される。即
ち室温で原料化合物を反応させると、モノ−，ジー及び
トリアセチル誘導体が形成された。ピリジン中で原料化
合物を酢酸無水物と反応させることによりジアセチル誘
導体が単離され、然るに原料化合物をメタノール加水分
解させるとモノアセチル誘導体が得られ、その際２′−
Ｏ−アセチル基が脱離される。反応時間を延長すること
によりトリアセチル誘導体が形成された。上昇した温度
（70℃）で９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリ
スロマイシンＡをアセチル化することによりテトラアセ
チル誘導体が形成された。
アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを選択的にアシル
化することにより種々のアシル誘導体が製造された（S.
Djokic, G.Kobrehel及びG.Lazarevski, J.Antibiotics,
40, 1006, 1987)。反応温度と反応時間との両方を変化
させることにより、アシル化の選択率が達成される。即
ち室温で原料化合物を反応させると、モノ−，ジー及び
トリアセチル誘導体が形成された。ピリジン中で原料化
合物を酢酸無水物と反応させることによりジアセチル誘
導体が単離され、然るに原料化合物をメタノール加水分
解させるとモノアセチル誘導体が得られ、その際２′−
Ｏ−アセチル基が脱離される。反応時間を延長すること
によりトリアセチル誘導体が形成された。上昇した温度
（70℃）で９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリ
スロマイシンＡをアセチル化することによりテトラアセ
チル誘導体が形成された。
【０００７】これらの化合物に加えて９−デオキソ−９
ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの９ａ−Ｎ−
ホルミル、９ａ−Ｎ−プロピオニル、２′−Ｏ，９ａ−
Ｎ−ジプロピオニル−及び２′−Ｏ，９ａ−Ｎ−ジホル
ミル−誘導体も製造した。
ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの９ａ−Ｎ−
ホルミル、９ａ−Ｎ−プロピオニル、２′−Ｏ，９ａ−
Ｎ−ジプロピオニル−及び２′−Ｏ，９ａ−Ｎ−ジホル
ミル−誘導体も製造した。
【０００８】三重保護した（３′，９ａ）−ジ−Ｎ−
２′−Ｏ−トリス−（ベンジルクロロホルメート）をメ
チル化し続いて２′−位及び３′−位の保護基を除去し
て脱保護することによりＯ−メチル環式カルバメートが
得られた（G.Kobrehel, G.Lazarevski, Z.Kalmeric及び
S.Djokic, J.Antibiot, 46, 1239, 1993) 。しかも最終
生成物は対応の３′−デス−Ｎ−メチル誘導体の還元性
メチル化を介して３′−位にメチル基を導入することに
より製造された。
２′−Ｏ−トリス−（ベンジルクロロホルメート）をメ
チル化し続いて２′−位及び３′−位の保護基を除去し
て脱保護することによりＯ−メチル環式カルバメートが
得られた（G.Kobrehel, G.Lazarevski, Z.Kalmeric及び
S.Djokic, J.Antibiot, 46, 1239, 1993) 。しかも最終
生成物は対応の３′−デス−Ｎ−メチル誘導体の還元性
メチル化を介して３′−位にメチル基を導入することに
より製造された。
【０００９】11，12−環式カーボネートはエチレンアセ
テート中で９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリ
スロマイシンＡをエチレンカーボネートとエステル交換
することにより得られた（S.Djokic, G.Kobrehel及びG.
Lazarevski, J.Antibiotics,40, 1006, 1987)。一連の
臨床単離物について試験すると、得られた環式カーボネ
ートはグラム陰性菌に対してエリスロマイシンＡよりも
良好な試験管内活性を示した。
テート中で９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリ
スロマイシンＡをエチレンカーボネートとエステル交換
することにより得られた（S.Djokic, G.Kobrehel及びG.
Lazarevski, J.Antibiotics,40, 1006, 1987)。一連の
臨床単離物について試験すると、得られた環式カーボネ
ートはグラム陰性菌に対してエリスロマイシンＡよりも
良好な試験管内活性を示した。
【００１０】エシュバイラー・クラーク(Eschweiler-Cl
ark)法により９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエ
リスロマイシンＡの９ａ−位の窒素を還元メチル化する
と、９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−
ホモエリスロマイシンＡ（アジスロマイシン）が製造さ
れ（S.Djokic及びG.Kobrehel, BE 892357, 1982)、該化
合物は酸性媒質中でその安定性、有意な程に増大した組
織浸透度及び増大した生物学的半減期によって特徴付け
られしかもグラム陽性菌及びグラム陰性菌及び細胞内病
原菌に対してかなり強力な抗菌作用を有する(G.M.Brigh
t, A.A.Nagel,J.Bordner, K.A.Desai, J.N.Dibrino, J.
Nowakowska, L.Vincent, R.M.Watrous,F.C.Sciavoline,
A.R.English, J.A.Retsema, M.R.Anderson, L.A.Brena
na, R.J.Borovov, C.R.Cimochowski, J.A.Faiella, A.
E.Girard, D.Girard, C.Herbert, M.Manousos及びR.Mas
on, J.Antibiot, 41, 1029, 1988)。
ark)法により９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエ
リスロマイシンＡの９ａ−位の窒素を還元メチル化する
と、９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−
ホモエリスロマイシンＡ（アジスロマイシン）が製造さ
れ（S.Djokic及びG.Kobrehel, BE 892357, 1982)、該化
合物は酸性媒質中でその安定性、有意な程に増大した組
織浸透度及び増大した生物学的半減期によって特徴付け
られしかもグラム陽性菌及びグラム陰性菌及び細胞内病
原菌に対してかなり強力な抗菌作用を有する(G.M.Brigh
t, A.A.Nagel,J.Bordner, K.A.Desai, J.N.Dibrino, J.
Nowakowska, L.Vincent, R.M.Watrous,F.C.Sciavoline,
A.R.English, J.A.Retsema, M.R.Anderson, L.A.Brena
na, R.J.Borovov, C.R.Cimochowski, J.A.Faiella, A.
E.Girard, D.Girard, C.Herbert, M.Manousos及びR.Mas
on, J.Antibiot, 41, 1029, 1988)。
【００１１】既知の確立した従来技術によると、９−デ
オキソ−９ａ−Ｎ−エテニル−９ａ−アザ−９ａ−ホモ
エリスロマイシンＡのβ，β−ジ置換誘導体、及びそれ
と無機酸又は有機酸との製薬上許容し得る付加塩、その
製造方法及び医薬製剤の製造方法及びそれの使用は今ま
で記載されていなかった。
オキソ−９ａ−Ｎ−エテニル−９ａ−アザ−９ａ−ホモ
エリスロマイシンＡのβ，β−ジ置換誘導体、及びそれ
と無機酸又は有機酸との製薬上許容し得る付加塩、その
製造方法及び医薬製剤の製造方法及びそれの使用は今ま
で記載されていなかった。
【００１２】本発明者が見出した所によれば、本発明の
目的を成す９−デオキソ−９ａ−Ｎ−エテニル−９ａ−
アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡのβ，β−ジ置換
誘導体及びそれと無機酸又は有機酸との製薬上許容し得
る付加塩は、９−デオキソ−９ａ−Ｎ−エテニル−９ａ
−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを置換したエト
キシメチレン誘導体と反応させしかも適当ならば得られ
た９−デオキソ−９ａ−Ｎ−エテニル−９ａ−アザ−９
ａ−ホモエリスロマイシンＡのβ，β−ジ置換誘導体を
それぞれ無機酸又は有機酸と反応させることにより製造
できるということである。
目的を成す９−デオキソ−９ａ−Ｎ−エテニル−９ａ−
アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡのβ，β−ジ置換
誘導体及びそれと無機酸又は有機酸との製薬上許容し得
る付加塩は、９−デオキソ−９ａ−Ｎ−エテニル−９ａ
−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを置換したエト
キシメチレン誘導体と反応させしかも適当ならば得られ
た９−デオキソ−９ａ−Ｎ−エテニル−９ａ−アザ−９
ａ−ホモエリスロマイシンＡのβ，β−ジ置換誘導体を
それぞれ無機酸又は有機酸と反応させることにより製造
できるということである。
【００１３】
【課題を解決するための手段】今般見出された所によれ
ば、次式（Ｉ）： 〔式中Ｒ1 及びＲ2 は相互に同じでも異なっても良く、
ニトリル基、式COOR3（但しＲ3 はＣ1-4 アルキル基で
ある）のカルボキシ基又は式 COR4 （但しＲ4はＣ1-4
アルキル基である）のケト基を表わす〕の９−デオキソ
−９ａ−Ｎ−エテニル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリス
ロマイシンＡのβ，β−ジ置換誘導体及びこれと無機酸
又は有機酸との製薬上許容し得る付加塩は次式（II）： の９−デオキソ−９ａ−Ｎ−エテニル−９ａ−アザ−９
ａ−ホモエリスロマイシンＡを次式(III) ： 〔式中Ｒ1 及びＲ2 は相互に同じでも異なっても良く、
ニトリル基、式COOR3（但しＲ3 はＣ1-4 アルキル基で
ある）のカルボキシ基又は式 COR4 （但しＲ4はＣ1-4
アルキル基である）のケト基を表わす〕のエトキシメチ
レン誘導体と反応させることにより製造できる。この反
応は20〜 120℃の温度でトルエン、キシレン又は若干の
別の非プロトン溶剤中で行なう。
ば、次式（Ｉ）： 〔式中Ｒ1 及びＲ2 は相互に同じでも異なっても良く、
ニトリル基、式COOR3（但しＲ3 はＣ1-4 アルキル基で
ある）のカルボキシ基又は式 COR4 （但しＲ4はＣ1-4
アルキル基である）のケト基を表わす〕の９−デオキソ
−９ａ−Ｎ−エテニル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリス
ロマイシンＡのβ，β−ジ置換誘導体及びこれと無機酸
又は有機酸との製薬上許容し得る付加塩は次式（II）： の９−デオキソ−９ａ−Ｎ−エテニル−９ａ−アザ−９
ａ−ホモエリスロマイシンＡを次式(III) ： 〔式中Ｒ1 及びＲ2 は相互に同じでも異なっても良く、
ニトリル基、式COOR3（但しＲ3 はＣ1-4 アルキル基で
ある）のカルボキシ基又は式 COR4 （但しＲ4はＣ1-4
アルキル基である）のケト基を表わす〕のエトキシメチ
レン誘導体と反応させることにより製造できる。この反
応は20〜 120℃の温度でトルエン、キシレン又は若干の
別の非プロトン溶剤中で行なう。
【００１４】本発明の別の目的を表わす製薬上許容し得
る付加塩は、９−デオキソ−９ａ−Ｎ−エテニル−９ａ
−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡのβ，β−ジ置
換誘導体を当モル量の適当な無機酸又は有機酸例えば塩
酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ
酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、
メタンスルホン酸、ラウリルスルホン酸、ステアリン
酸、パルミチン酸、コハク酸、エチルコハク酸、ラクト
ビオン酸、シュウ酸、サリチル酸等と反応に不活性な溶
剤中で反応させることにより得られる。
る付加塩は、９−デオキソ−９ａ−Ｎ−エテニル−９ａ
−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡのβ，β−ジ置
換誘導体を当モル量の適当な無機酸又は有機酸例えば塩
酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ
酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、
メタンスルホン酸、ラウリルスルホン酸、ステアリン
酸、パルミチン酸、コハク酸、エチルコハク酸、ラクト
ビオン酸、シュウ酸、サリチル酸等と反応に不活性な溶
剤中で反応させることにより得られる。
【００１５】前記式（Ｉ）の９−デオキソ−９ａ−Ｎ−
エテニル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
のβ，β−ジ置換誘導体及びそれと無機酸及び有機酸と
の製薬上許容し得る付加塩はエリスロマイシンのそれと
同様な試験管内抗菌活性を有する。即ち、前記化合物は
エリスロマイシンＡと同じ目的に且つ同じ要領で用いル
得る。該化合物の活性はナショナルコミッティーフォー
クリニカルラボラトリースタンダード(National Commit
tee for Clinical Laboratory Standards)(NCCLS, M7-A
2)の実施計画により微小板上の希釈法によって測定す
る。最低阻止濃度(MIC, mcg/ml) として表わす得られた
結果は、例えば部屋及び医療器具を殺菌するための薬剤
として及び例えば木材及び壁の被覆を保護するための工
業用抗菌剤としてそれらの可能な使用を示している。
エテニル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
のβ，β−ジ置換誘導体及びそれと無機酸及び有機酸と
の製薬上許容し得る付加塩はエリスロマイシンのそれと
同様な試験管内抗菌活性を有する。即ち、前記化合物は
エリスロマイシンＡと同じ目的に且つ同じ要領で用いル
得る。該化合物の活性はナショナルコミッティーフォー
クリニカルラボラトリースタンダード(National Commit
tee for Clinical Laboratory Standards)(NCCLS, M7-A
2)の実施計画により微小板上の希釈法によって測定す
る。最低阻止濃度(MIC, mcg/ml) として表わす得られた
結果は、例えば部屋及び医療器具を殺菌するための薬剤
として及び例えば木材及び壁の被覆を保護するための工
業用抗菌剤としてそれらの可能な使用を示している。
【００１６】９−デオキソ−９ａ−Ｎ−エテニル−９ａ
−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡのβ，β−ジ置
換誘導体の製造方法を次の実施例により例示するが、こ
れは本発明の範囲を何ら限定するものではない。
−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡのβ，β−ジ置
換誘導体の製造方法を次の実施例により例示するが、こ
れは本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【００１７】実施例１ ９−デオキソ−９ａ−Ｎ−（β，β−ジカルベトキシエ
テニル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ ９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシ
ンＡ（7.27ｇ，0.01モル）とジエチルエトキシメチレン
マロネート(10.36ｇ，0.04モル) との混合物を100〜 10
5℃の温度で12時間加熱した。次いでこれを冷却し、ク
ロロホルムで先ず溶離し続いて溶剤の混合物（CHCl3 ：
MeOH＝９：１）で溶離しながらシリカゲルカラム上に通
送した。純粋な９−デオキソ−９ａ−Ｎ−（β，β−ジ
カルベトキシエテニル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリ
スロマイシンＡが得られた。分光分析法のスペクトル
（ＮＭＲ，ＩＲ及びＭＳ）を分析すると予測且つ予期し
た構造の化合物を示した。
テニル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ ９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシ
ンＡ（7.27ｇ，0.01モル）とジエチルエトキシメチレン
マロネート(10.36ｇ，0.04モル) との混合物を100〜 10
5℃の温度で12時間加熱した。次いでこれを冷却し、ク
ロロホルムで先ず溶離し続いて溶剤の混合物（CHCl3 ：
MeOH＝９：１）で溶離しながらシリカゲルカラム上に通
送した。純粋な９−デオキソ−９ａ−Ｎ−（β，β−ジ
カルベトキシエテニル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリ
スロマイシンＡが得られた。分光分析法のスペクトル
（ＮＭＲ，ＩＲ及びＭＳ）を分析すると予測且つ予期し
た構造の化合物を示した。
【００１８】実施例２ ９−デオキソ−９ａ−Ｎ−（β−シアノ−β−カルベト
キシエテニル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイ
シンＡ トルエン(50.0ml)に溶かした９−デオキソ−９ａ−アザ
−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（7.27ｇ，0.01モル）
とエチルエトキシメチレンシアノアセテート(2.0ｇ，
0.018モル) との溶液を 110〜 115℃の温度で18時間攪
拌した。反応混合物を室温に冷却した後に、樹脂質の沈
澱物を分離した。トルエン溶液を傾シャし、樹脂質沈澱
物を先ずアセトン(15.0ml)に溶解させ、その後に該溶液
を蒸発乾固させた。粗製物（3.27ｇ）が得られ、それか
ら溶剤系（CHCl3 ：MeOH＝９：１）でシリカゲルカラム
上のクロマトグラフィーにより、９−デオキソ−９ａ−
Ｎ− （β−シアノ−β−カルベトキシエテニル）−９
ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得た。分光
分析法のスペクトル（ＮＭＲ，ＩＲ及びＭＳ）を分析す
ると予期した且つ予想通りの構造の化合物を示した。
キシエテニル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイ
シンＡ トルエン(50.0ml)に溶かした９−デオキソ−９ａ−アザ
−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（7.27ｇ，0.01モル）
とエチルエトキシメチレンシアノアセテート(2.0ｇ，
0.018モル) との溶液を 110〜 115℃の温度で18時間攪
拌した。反応混合物を室温に冷却した後に、樹脂質の沈
澱物を分離した。トルエン溶液を傾シャし、樹脂質沈澱
物を先ずアセトン(15.0ml)に溶解させ、その後に該溶液
を蒸発乾固させた。粗製物（3.27ｇ）が得られ、それか
ら溶剤系（CHCl3 ：MeOH＝９：１）でシリカゲルカラム
上のクロマトグラフィーにより、９−デオキソ−９ａ−
Ｎ− （β−シアノ−β−カルベトキシエテニル）−９
ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得た。分光
分析法のスペクトル（ＮＭＲ，ＩＲ及びＭＳ）を分析す
ると予期した且つ予想通りの構造の化合物を示した。
【００１９】実施例３ ９−デオキソ−９ａ−Ｎ−（β，β−ジシアノエーテ
ル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ トルエン(30.0ml)に溶かした９−デオキソ−９ａ−アザ
−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（7.27ｇ，0.01モル）
と（エトキシメチレン）−マロン酸ジニトリル(1.6ｇ，
0.01モル) との溶液を約70℃の温度で８時間攪拌した。
反応混合物を室温に冷却した後に、樹脂質沈澱物を分離
した。トルエン溶液を傾シャし、樹脂沈澱物をアセトン
(15.0ml)に先ず溶解させ、その後に該溶液を蒸発乾固さ
せた。粗製物（3.31ｇ）が得られ、これから溶剤系（CH
Cl3 ：MeOH＝９：３）でシリカゲルカラム上のクロマト
グラフィーにより、９−デオキソ−９ａ−Ｎ−（β，β
−ジシアノエテニル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリス
ロマイシンＡを得た。分光分析法のスペクトル（ＮＭ
Ｒ，ＩＲ及びＭＳ）を分析すると予期した且つ予想通り
の構造の化合物を示した。
ル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ トルエン(30.0ml)に溶かした９−デオキソ−９ａ−アザ
−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（7.27ｇ，0.01モル）
と（エトキシメチレン）−マロン酸ジニトリル(1.6ｇ，
0.01モル) との溶液を約70℃の温度で８時間攪拌した。
反応混合物を室温に冷却した後に、樹脂質沈澱物を分離
した。トルエン溶液を傾シャし、樹脂沈澱物をアセトン
(15.0ml)に先ず溶解させ、その後に該溶液を蒸発乾固さ
せた。粗製物（3.31ｇ）が得られ、これから溶剤系（CH
Cl3 ：MeOH＝９：３）でシリカゲルカラム上のクロマト
グラフィーにより、９−デオキソ−９ａ−Ｎ−（β，β
−ジシアノエテニル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリス
ロマイシンＡを得た。分光分析法のスペクトル（ＮＭ
Ｒ，ＩＲ及びＭＳ）を分析すると予期した且つ予想通り
の構造の化合物を示した。
【００２０】実施例４ ９−デオキソ−９ａ−Ｎ−（β−アセチル−β−カルベ
トキシエテニル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマ
イシンＡ トルエン(30.0ml)に溶かした９−デオキソ−９ａ−アザ
−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（7.27ｇ，0.01モル）
とエチルα−（エトキシメチレン）−アセテート(2.0m
l， 0.011モル) との溶液を 110〜 115℃の温度で約６
時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後に、樹脂
質沈澱物を分離した。トルエン溶液を減圧下（2.13×10
3 Pa）に蒸発させた。粗製物（4.84ｇ）が得られ、これ
から溶剤系（CHCl3 ：MeOH＝９：１）でシリカゲルカラ
ム上でのクロマトグラフィーにより９−デオキソ−９ａ
−Ｎ−（β−アセチル−β−カルベトキシエテニル）−
９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得た。分
光分析法のスペクトル（ＮＭＲ，ＩＲ及びＭＳ）を分析
すると予期した且つ予想通りの構造の化合物を示した。
トキシエテニル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマ
イシンＡ トルエン(30.0ml)に溶かした９−デオキソ−９ａ−アザ
−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（7.27ｇ，0.01モル）
とエチルα−（エトキシメチレン）−アセテート(2.0m
l， 0.011モル) との溶液を 110〜 115℃の温度で約６
時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後に、樹脂
質沈澱物を分離した。トルエン溶液を減圧下（2.13×10
3 Pa）に蒸発させた。粗製物（4.84ｇ）が得られ、これ
から溶剤系（CHCl3 ：MeOH＝９：１）でシリカゲルカラ
ム上でのクロマトグラフィーにより９−デオキソ−９ａ
−Ｎ−（β−アセチル−β−カルベトキシエテニル）−
９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得た。分
光分析法のスペクトル（ＮＭＲ，ＩＲ及びＭＳ）を分析
すると予期した且つ予想通りの構造の化合物を示した。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１１年３月１０日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１４
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１２】本発明者が見出した所によれば、本発明の
目的を成す９−デオキソ−９ａ−Ｎ−エテニル−９ａ−
アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡのβ，β−ジ置換
誘導体及びそれと無機酸又は有機酸との製薬上許容し得
る付加塩は、９−デオキソ−−９ａ−アザ−９ａ−ホモ
エリスロマイシンＡを置換したエトキシメチレン誘導体
と反応させしかも適当ならば得られた９−デオキソ−９
ａ−Ｎ−エテニル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマ
イシンＡのβ，β−ジ置換誘導体をそれぞれ無機酸又は
有機酸と反応させることにより製造できるということで
ある。
目的を成す９−デオキソ−９ａ−Ｎ−エテニル−９ａ−
アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡのβ，β−ジ置換
誘導体及びそれと無機酸又は有機酸との製薬上許容し得
る付加塩は、９−デオキソ−−９ａ−アザ−９ａ−ホモ
エリスロマイシンＡを置換したエトキシメチレン誘導体
と反応させしかも適当ならば得られた９−デオキソ−９
ａ−Ｎ−エテニル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマ
イシンＡのβ，β−ジ置換誘導体をそれぞれ無機酸又は
有機酸と反応させることにより製造できるということで
ある。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１３】
【課題を解決するための手段】今般見出された所によれ
ば、次式（Ｉ）： 〔式中Ｒ1 及びＲ2 は相互に同じでも異なっても良く、
ニトリル基、式COOR3 （但しＲ3 はＣ1-4 アルキル基で
ある）のカルボキシ基又は式 COR4 （但しＲ4はＣ1-4
アルキル基である）のケト基を表わす〕の９−デオキソ
−９ａ−Ｎ−エテニル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリス
ロマイシンＡのβ，β−ジ置換誘導体及びこれと無機酸
又は有機酸との製薬上許容し得る付加塩は次式（II）： の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイ
シンＡを次式(III) ： 〔式中Ｒ1 及びＲ2 は相互に同じでも異なっても良く、
ニトリル基、式COOR3 （但しＲ3 はＣ1-4 アルキル基で
ある）のカルボキシ基又は式 COR4 （但しＲ4はＣ1-4
アルキル基である）のケト基を表わす〕のエトキシメチ
レン誘導体と反応させることにより製造できる。この反
応は20〜 120℃の温度でトルエン、キシレン又は若干の
別の非プロトン溶剤中で行なう。
ば、次式（Ｉ）： 〔式中Ｒ1 及びＲ2 は相互に同じでも異なっても良く、
ニトリル基、式COOR3 （但しＲ3 はＣ1-4 アルキル基で
ある）のカルボキシ基又は式 COR4 （但しＲ4はＣ1-4
アルキル基である）のケト基を表わす〕の９−デオキソ
−９ａ−Ｎ−エテニル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリス
ロマイシンＡのβ，β−ジ置換誘導体及びこれと無機酸
又は有機酸との製薬上許容し得る付加塩は次式（II）： の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイ
シンＡを次式(III) ： 〔式中Ｒ1 及びＲ2 は相互に同じでも異なっても良く、
ニトリル基、式COOR3 （但しＲ3 はＣ1-4 アルキル基で
ある）のカルボキシ基又は式 COR4 （但しＲ4はＣ1-4
アルキル基である）のケト基を表わす〕のエトキシメチ
レン誘導体と反応させることにより製造できる。この反
応は20〜 120℃の温度でトルエン、キシレン又は若干の
別の非プロトン溶剤中で行なう。
【手続補正書】
【提出日】平成１１年４月１６日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１４
【補正方法】変更
【補正内容】
フロントページの続き (72)発明者 パヴロヴイツク デイナ クロアチア共和国 10000 ザグレブ，ホ ルヴカンスカ 59 (72)発明者 コブレール ガブリエラ クロアチア共和国 10000 ザグレブ，ク クリエヴイカ ３，トルク．１ (72)発明者 ラザレヴスキー ゴルヤナ クロアチア共和国 10000 ザグレブ，バ ルタンスキー ヤラク 18 (72)発明者 ケルネリツク ジエリコ クロアチア共和国 10000 ザグレブ，マ シセヴア ２
Claims (15)
- 【請求項１】 次式（Ｉ）： 〔式中Ｒ1 及びＲ2 は相互に同じでも異なっても良く、
ニトリル基、式COOR3（但しＲ3 はＣ1-4 アルキル基を
表わす）のカルボキシ基あるいは式 COR4 （但しＲ4 は
Ｃ1-4 アルキル基を表わす）のケト基を表わす〕の９−
デオキソ−９ａ−Ｎ−エテニル−９ａ−アザ−９ａ−ホ
モエリスロマイシンＡのβ，β−ジ置換誘導体及びそれ
と無機酸又は有機酸との製薬上許容し得る付加塩。 - 【請求項２】 Ｒ1 及びＲ2 は相互に同じであり、式CO
OR3 のカルボキシ基を表わす請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ3 はＣ1-4 アルキル基を表わす請求項
２記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｃ1-4 アルキル基はエチル基を表わす請
求項３記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｒ1 及びＲ2 の一方はニトリル基を表わ
し、Ｒ1 及びＲ2 の他方は式COOR3 のカルボキシ基を表
わす請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 Ｒ3 はＣ1-4 アルキル基を表わす請求項
５記載の化合物。 - 【請求項７】 Ｃ1-4 アルキル基はエチル基を表わす請
求項６記載の化合物。 - 【請求項８】 Ｒ1 及びＲ2 は相互に同じであり、ニト
リル基を表わす請求項１記載の化合物。 - 【請求項９】 Ｒ1 及びＲ2 は一方の式COOR3 のカルボ
キシ基を表わし、Ｒ1 及びＲ2 の他方は式 COR4 のケト
基を表わす請求項１記載の化合物。 - 【請求項１０】 Ｒ3 はＣ1-4 アルキル基を表わす請求
項９記載の化合物。 - 【請求項１１】 Ｃ1-4 アルキル基はエチル基を表わす
請求項１０記載の化合物。 - 【請求項１２】 Ｒ4 はＣ1- 4 アルキル基を表わす請求
項９記載の化合物。 - 【請求項１３】 Ｃ1-4 アルキル基はメチル基を表わす
請求項１２記載の化合物。 - 【請求項１４】 次式（II）： の９−デオキソ−９ａ−Ｎ−エテニル−９ａ−アザ−９
ａ−ホモエリスロマイシンＡを次式(III) ： 〔式中Ｒ1 及びＲ2 は相互に同じでも異なっても良く、
ニトリル基、式COOR3（但しＲ3 はＣ1-4 アルキル基を
表わす）のカルボキシ基又は式 COR4 （但しＲ4 はＣ
1-4 アルキル基を表わす）のケト基を表わす〕のエトキ
シメチレン誘導体と反応させ、その際20〜80℃の温度で
トルエン、キシレン又は若干の別の非プロトン溶剤中で
反応を行うものとし、次いで適当ならば無機酸又は有機
酸とも反応させることを特徴とする、次式（Ｉ）： 〔式中Ｒ1 及びＲ2 は相互に同じでも異なっても良く、
ニトリル基、式COOR3（但しＲ3 はＣ1-4 アルキル基で
ある）のカルボキシ基又は式 COR4 （但しＲ4はＣ1-4
アルキル基である）のケト基を表わす〕の９−デオキソ
−９ａ−Ｎ−エテニル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリス
ロマイシンＡのβ，β−ジ置換誘導体及びこれと無機酸
又は有機酸との製薬上許容し得る付加塩の製造方法。 - 【請求項１５】 製薬上許容し得る担体と抗菌有効量で
の請求項１の化合物とを含有してなる製薬組成物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR970714A | 1997-12-31 | ||
| HR970714A HRP970714B1 (en) | 1997-12-31 | 1997-12-31 | Beta,beta-disubstituted derivatives of 9-deoxo-9a-n-ethenyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11255793A true JPH11255793A (ja) | 1999-09-21 |
Family
ID=10946680
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10367774A Pending JPH11255793A (ja) | 1997-12-31 | 1998-12-24 | ９−デオキソ−９ａ−Ｎ−エテニル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡのβ，β−ジ置換誘導体 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6071886A (ja) |
| EP (1) | EP0927722B1 (ja) |
| JP (1) | JPH11255793A (ja) |
| CN (1) | CN1177858C (ja) |
| AT (1) | ATE234320T1 (ja) |
| BG (1) | BG63572B1 (ja) |
| CA (1) | CA2256017C (ja) |
| CZ (1) | CZ294878B6 (ja) |
| DE (1) | DE69812059T2 (ja) |
| DK (1) | DK0927722T3 (ja) |
| ES (1) | ES2195266T3 (ja) |
| HR (1) | HRP970714B1 (ja) |
| HU (1) | HUP9803043A3 (ja) |
| NO (1) | NO312034B1 (ja) |
| PL (1) | PL187390B1 (ja) |
| PT (1) | PT927722E (ja) |
| RU (1) | RU2205185C2 (ja) |
| SI (1) | SI0927722T1 (ja) |
| SK (1) | SK283163B6 (ja) |
| UA (1) | UA58515C2 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US6043227A (en) * | 1998-08-19 | 2000-03-28 | Pfizer Inc. | C11 carbamates of macrolide antibacterials |
| EP1437360A3 (en) * | 1998-08-19 | 2005-04-06 | Pfizer Products Inc. | C11 Carbamates of macrolide antibacterials |
| WO2013004116A1 (zh) * | 2011-07-06 | 2013-01-10 | 洛阳惠中兽药有限公司 | C-3取代的-9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素a衍生物 |
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| MX13723A (es) * | 1987-11-10 | 1993-05-01 | Pfizer | Procedimiento para preparar derivados de 9-desoxo-9a-alil- y propargil-9a-aza-9a-homoeritromicina a |
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-
1998
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