CZ431198A3

CZ431198A3 - Beta,beta-Disubstituované deriváty 9-deoxo-9a-N-aza-ethenyl-9a-aza-9a-homo-erythromycinu A, farmaceutický prostředek je obsahující a jejich použití

Info

Publication number: CZ431198A3
Application number: CZ984311A
Authority: CZ
Inventors: Nedjeljko Kujundžic; Dina Pavlovic; Gabrijela Kobrehel; Gorjana Lazarevski; Željko Kelneric
Original assignee: Pliva Farmaceutska, Kemijska, Prehrambena I Kozmetička Industrija, Dioničko Društvo
Priority date: 1997-12-31
Filing date: 1998-12-23
Publication date: 1999-07-14
Also published as: HUP9803043A3; RU2205185C2; CA2256017A1; PL187390B1; SI0927722T1; DK0927722T3; PT927722E; HRP970714A2; HU9803043D0; NO986186L; NO312034B1; SK283163B6; SK177798A3; NO986186D0; CN1229085A; DE69812059T2; JPH11255793A; DE69812059D1; HUP9803043A2; CA2256017C

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká β,β-disubstituovaných derivátů 9-deoxo-9a-/V-ethenyl-9a-áza-9a-liomoerytiOmycinu A, nového polosyntetického antibiotika makrolidové třídy, majícího antibakteriální účinek a obecný vzorec J

v němž R¹ a IV jsou.stejné nebo rozdílné a představují nitrilovou skupinu, karboxylovou skupinu vzorce COOR³, v níž R³ je alkylová skupina C1-C4, nebo ketoskupinu vzorce COR.⁴, v níž R⁴ je alkylová' skupina C)-C4. Dále se tento vynález týká farmaceuticky přijatelných adičních solí těchto sloučenin s anorganickými či organickými kyselinami, způsobu.jejich přípravy, způsobu přípravy farmaceutických prostředků, jakož i použití získaných farmaceutických prostředků pro léčbu bakteriálních infekcí.

Dosavadní stav techniky

9-Deoxo-9a-azá-9a-homoerýtromycin A je makrolidové antibiotikum, jehož struktura je charakterizovaná 15-členným makrolaktonovým kruhem, vznikajícím tak, že 14-členriý kruh se rozšíří začleněním dusíkového atomu. Současně je to také první syntetizovaná sloučenina z.nové ·«··«* ·· ··· ··· +*····· · · <·· ·· ·· ·♦ ·· ·· skupiny polosyntetických makrolidů získaných začleněním dusíkového atomu do 14-členného makrolaktonového kruhu azalidu.

Antimikrobiální aktivita uvedené sloučeniny proti grampozitivním mikroorganismům se určitě vyrovná aktivitě erytromycinu A a erytromycinoximu, a je vyšší než aktivita erytromycinu A proti gramnegativním. organismům a klinickým izolátům. Jeho stabilita v kyselém prostředí i akutní toxicita jsou příznivější než v případě erytromycinoximu, ale poněkud horší něž v případě erytromycin A.

Redukcí 6,9-iminoéteru, vzniklého přímým Beckmannovým přesmykem 9(E)-oximu působením tosylčhloridu ve směsi acetonu a vody, se tvoří 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycin A jako meziprodukt (S. Djokié, G. Kobrehel, G. Lazarevški, N. Lopotar,

- Z. Tamburašey, B. K-amenar, A. Nagla I. .Vickovic, J. Chem,. Soc. Perkin, Trans.i,,1881,1986).._

Pro získáni sloučenin s-ještě lepšími biologickými vlastnostmi byl připraven velký počet nových sloučenin, kdy jako výchozí látka byl použit 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromyein A.

Acylderivátybyly připraveny selektivní acylací 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycinu· A .. anhydridy ..karboxylových kyselin (SJDjokÍč,G.Kobrebel₎_G.JLazareyski,Jj4/í//á/6»//č5, 40, 1006, 1987). Selektivity acylace bylo dosahováno změnou teploty a doby reakce. Tak reakcí výchozí sloučeniny při laboratorní teplotě se tvořily mono-, di- a triacetylderiváty. Diacetylderivát byl připraven reakcí výchozí sloučeniny s aeetanhydíidem v pyridinu, zatímco monoacetylderivat byl získán metanolýzou výchozí sloučeniny, přičemž byla odstraněna 2’-0-acetylová skupina. Prodloužením reakční doby se vytvořil triacetyldérivát. Tetraacetylderivát vznikl acetylačí 9-ďeoxo-9a-aza-9a-homoerytromycinu A při zvýšené teplotě (70 °C).

Vedle těchto sloučenin byly také připraveny 9a-A/-formyl-, 9aJý~propioriyl-, 2’-O,9a-V-dipropionyl- á 2’-O,9a-jV-difórmylderiváty 9-deoxo-9a-aza-9a-hómoerytromycinu A.

0-methyl cyklické karbamáty byly získány methylací trojnásobně chráněného (3’,9a)-di-jV-2’-O-tris(benzylchlorformiátu), po které následovalo odstranění chránících skupin v polohách 2’- a 3’- (G. Kobrehel, G. Lazarevški, Ž. Keínerič a S. Djokié, J: Antibiot., 46, 1239, 1993), a konečný produkt byl připraven zavedením methylové skupiny do polohy . 3’ pomocí réduktivní methylaee odpovídajících 3 ’-des-A-methylderivátů.

11,12-Cykiické karbonáty byly syntetizovány transesterifikaeí

9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycinu A ethylénkařbonátem v ethylenacetátu (S. Djokié,

G. Kobrehel, G. Lazarevški, J. Antibiotics, 40, 1006, 1987). Při testování řady klinických izolatů prokázaly získané cyklické karbonáty lepší aktivitu in vitro proti gramnegativním bakteriím než eiytromycin A.

» · v v v v ··*«» «* ··* ·· ·«· · * ·· ·· ·* ··

Reduktivní methylací 9-deóxo-9a-aza-9a-homoerytromycinu A na dusíku v polozé 9a podle Eschweiíerovy-Cíarkovy metody byl připraven 9-deoxo-9a-rneíhyí~9a-aza-9a-homoerytřoníycin A, čili azitromyciň ($. Djokic a G. Kobrehei, BE 982 357, 1982), který se vyznačuje svou. stabilitou v kyselém prostředí, významně zvýšenou pronikavostí tkáněmi a prodlouženým poločasem biologického života, a který také jeví značný antibakteriální účinek proti grampozitivním i gramnegativním bakteriím a vnitróbuněčným patogenním mikroorganismům (G.M. Bright, A. A. Nagel, J.Bordner, K. A. Desai, J.N..Dibrino,

J. Nowakowska, L. Vincent, R. M. Watrous, F. C. Sciavolino, A. R. English, J. A. Retsema, M. R. Anderson, 1. A. Brenana, R. J. Borovov, C. R. Čimochowski, J. A. Faiella, A. E. Girard, D. Girard, C. Herbert, M. Mariousós and R. Mason, J. Antibiot., 41, 1029, 1988).

Podle, toho,., co, ie. známo, o dosavadním stavu techniky, β,β-disubstítuované deriváty 9-deóxo-9a-V-ethenyl-9a-aza-9a-homo-erytromycinu A, jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, způsob, jejích přípravy, metody přípravy farmaceutických prostředků a jejich použití nebyly dosud popsány.

_________Předmětem předkládaného vynálezuJe naše zjištění, že β,β-disubstituované deriváty

9-déoxo-9a-7ý-ethenyí-9a-aza-9a-homoerytromycinu A, resp. jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, mohou být připraveny reakcí 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeřytromycinu A se substituovanými ethoxymethylenovými deriváty, resp., pokud je to vhodné, následnou reakcí získaných β,β-disubstituovaných derivátů 9-deoxo-9aW-ethenyl-9a-aza-9a-homo-erytromycinu A s anorganickými nebo organickými kyselinami.

Podstata vynálezu

Bylo zjištěno, že β,β-dišubstituované deriváty 9-deoxo-9a-A-ethenyl-9a-aza-9a-homoerytromycinu A obecného vzorce X *

• *

v Ilěmž R^l- a R² jsou stejné nebo rozdílné a představují ňitrilóvou skupinu, karboxylovou skupinu vzorce ČOOR^^íz R³ je alkylová skupina Cí-C^liěbo ketoskupinu vzorce GOR^ v ní^Oje alkylová skupina C1-C4, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými či organickými kyselinami mohou být připraveny reakcí 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytFomycinu A vzorce U

• ·· *· »· · · * · »90 » * « · · ♦ * » · a

8 · »9 ·» · s ethoxymethylcnovými deriváty obecného vzorce -Ul.

>· ·» ** ·

R‘

HC= (m),

OCH₂CHj v němž R¹ a R² jsou stejné nebo rozdílné a představují nitrilovou skupinu, karboxylovou skupinu vzorce ČOOR³, v níž R³ je alkylová skupina C1-C4, nebo ketoskupinu vzorce COR⁴, v níž R⁴ je alkylová skupina C1-C4. Reakce se provádí v toluenu, xylenu nébo některém jiném aprotickém rozpouštědle při teplotě-20-,80 °C.

Farmaceuticky přijatelné adiční soli představující další předmět předkládaného vynálezu . se *’ získajíreakcí pjp-drsubštituóváňýčh derivátů’ “^L9-de'oxo-9a-N-ethenyb9.a-aza-9a-homoerytromycinu A s. ekvimolárním množstvím vhodně anorganické či organické kyseliny jako. je kyselina chlorovodíková, jodovodíková,-sírová, fosforečná, octová, trifluoroctová, propionová, benzoová, benzehsulfonová, methansulfohová, laurylsulfonová, stearová, palmitová, jantarová, ethyljantarová, laktobionová, šťavelová, salicylová apod., v rozpouštědle inertním vůči reakci.

β,β-Disubstituované deriváty 9^deoxo-9a-/V-cthen.yl-9a-aza-9a-homoerytromycinu A obecného vzorce (1) a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganiekýini či organickými kyselinami projevují in vitro antibakteriální aktivitu .podobnou jako erytromycin. Mohou tudíž být použity ke stejnému účelu a stejným způsobem jako erytromycin A. Jejich aktivita se stanovuje zřeďovací metodou na mikrodestičkácli podle protokolu National Gommittee for Clinical' Laboratory Standards (NCCLS, M7-A2). Získané výsledky, vyjádřené jako minimální inhibující koncentrace (MIC v nicg/ml) (pozn. překl.: pravděpodobně jde o Rg/ml), naznačují možnost jejich použití jako činidel pro sterilizaci např, místností a lékařských nástrojů a jako průmyslových antimikrobiáíních látek např. pro ochranu dřeva a nátěrů stěn.

Způsob přípravy β,β-disubstituovaných derivátů 9-deoxo-9a-W-ethenyl-9a-aza-9a-homoérytromyeinu A je ilustrován následujícími· příklady,' které nikterak neomezují rámec vynálezu.

*· »Μ»

Příklad 1: 9-deoxo-9a-AR3,3-dikarbetoxyethenyl)-9a-aza-9a-'bomoerytro-mycin Á

Příklady provedení vynálezu

Směs 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycinu A (7,27 g, 0,01 mol) a diethyléthoxymethylenmalonátú (10,36 g, . 0,04 mol) byla zahřívána 12 hodin při teplotě 100-105 °C. Pak byla ochlazena a prolita přes sloupec silikagelu, přičemž elučním činidlem byl nejprve chloroform a pak směs CHCl₃:MeOH = 9:1 ^(pozn^-překlt-^-žkrat-k-a-MeOH—znamená -pravděpodobně methanol). Tak b.yl získán čistý 9-deoxo-9a-jV-(P,P-dikarbetoxyéthenyl)-9a-aza-9a-homoerytromycin A. Spektroskopická analýza (NMR, IČ a hmotová Spektra) potvrdila předpověděnou a očekávanou strukturu této sloučeniny. _ _

Příklad 2: 9-deoxo-9a-jV-(3-kyano-£-karbetoxyethenyl)-9a-aza-9a-homóerytro-mycin A

------... - Roztok________9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycinu A (7,27 g, 0,01 mol) _ a ethylethoxymethylenky ano acetátu (2,0 g, 0,018 mol) v toluenu (50,0 ml.) byl. míchán 18 hodin při teplotě 110-115 °C. Po ochlazení reakční směsi na laboratorní teplotu se oddělila pryskyřičná sraženina. Toluenový roztok byl dekantován á pryskyřičná sraženina byla nejprve rozpuštěná v acetonu (15,0 ml) a vzniklý roztok odpařen do sucha. Tak byl získán surový produkt (3,27 g), z něhož byl chromatografií na siíikagelovém sloupci v rozpouštědlovém systému CHCl₃:MeOH = 9:1 získán 9-deoxo-9a-/V-(p-kyano-P-karbetoxyetheňyl)-9a-aza-9a-hořnoerytromycin A. Spektroskopická analýza (NMR, IČ a hmotová spektra) potvrdila předpověděnou a očekávanou strukturu této sloučeniny.

Příklad 3: 9-deoxo-9a-jV-(p,3-dikyanoethenýl)-9a-aza-9a-homoerytromycin A

Roztok 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycinu A (7,27 g, 0,01 mol) a dinitrilu kyseliny (ethoxymethylen)malonové (1,6 g, 0,01 mol) v toluenu (30,0 ml) byl. míchán přibližně 8 hodin při teplotě přibližně 70 °C. Po ochlazení reakční .směsi na laboratorní teplotu se oddělila •pryskyřičná sraženina. . Toluenový roztok byl dekantován a pryskyřičná sraženina byla nejprve rozpuštěna v acetonu (15,0 ml) a vzniklý roztok odpařen do sucha. Tak byl získán surový produkt (3,31 g), z něhož by] chromatografií na siíikagelovém sloupci v rozpouštědlovém systému CHCRMeOH = 9:3 získán 9-deoxo-9a-/V-(3,3-dikyanocthenyl)-9a-aza-9a-homo-

7	9 «« 4· >««« ww «4«* 4· 4 «44 «4« 4 * 4 444 « « « 4 4 ♦ 44 444 44' • 44 4 4 4 4 · ««•44 44 44 · · *
erytromycin A. Spektroskopická analýza (NMR, ÍC předpověděnou a očékávanou strukturu této sloučeniny.	1 a hmotová spektra) potvrdila

Příklad 4: 9-deoxo-9a-A-(P-acetyl-p-karbetoxyethenyl)-9a-aza-9a-homo-erytromyciti A

Roztok 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycinu A (7,27 g, 0,01 mol) a ethyl-a-(éthoxymethylen)acetoacetátu (2,0 ml, 0,011 mol) v toluenu (30,0 ml) byl míchán, přibližně 6. hodin při teplotě 100-115 °C. Po ochlazení reakční směsi na laboratorní teplotu se oddělila pryskyřičná sraženina--Toluenový roztok, byl byl odpařen za sníženého tlaku (2,13 x 10³ Pa). Tak byl získán surový produkt (4,84 g), z něhož byl chromatografií na silikagelovém sloupci v rozpouštědlovém-^-systému' *-CHCl₃;MeOH = 9:1- -^získán. . 9-deoxov9a-A'-(P-acetyl-p--karbetoxyethenyl)-9a-aza-9a-homo-erytróinycin A, Spektroskopická analýza (NMR, IČ a hmotová spektra) potvrdila.předpověděnou a očekávanou strukturu této sloučeniny.

• · · «φφφ φ β Φ α v » ΦΦ ΦΦ • · · Φ Φ ?

« · Φ Ο Φ · * · 9 φφφ φφφ φφφ φ · •Φ φφ φφ ^Μ

Claims

PATENTOVĚ NÁROKY

ί. p.P-Disubstituované deriváty 97deoxo-9a-.V-ethenyl-9a-aza-9a-homoerytromycinu A obecného vzorce I li

CH kde R¹ a R’ jsou stejné nebo rozdílné a představují nitrilo vou skupinu, karboxylovou skupinu vzorce COOR³, v níž R³ je alkylová skupina C,-C₄, nebo ketoskupinu vzorce COR\ v níž R‘ je C, až C„ alkyl, a jejich farmaceuticky přijatelné- adiční soli s anorganickými či organickými kyselinami.
2. β,β-Disubstituovaný derivát 9-déoxo-9aýV-ethenyl-9a-aza-9a-homoeryltPmycinu A podle nároku 1, kde R¹ a R^? jsou. stejné a představují karboxylovou skupinu vzorce COOR³.
3. β,β-Disubstituovaný derivát 9-deoxo-9a-/V-ethenyl-9a-aza-9a-homoerytromycinu A podle nároku 2, kde R³ představuje C, až C₄ alkyl.
4. β,β-Disubstituovaný derivát 9-deoxo-9a-/V-ethenyl-9a-aza-9a-hoinóerytromyeinu A podle nároku 3, kde C, až C₄ alkyl je ethyl.
5. β,β-rDjsubštituovaný derivát 9-deoxo-9a-/V-etheny]-9a-aza-9a-hoinoeiytromycinu A podle nároku 1, kde jeden ze substituentů. R' a R² je nilrilóvá a druhý karboxylová skup ina .vzorce COOR³. . . „
6. β,β-Disubstituovaný derivát 9-deoxp-9a-A/-ethenyl-9a-azi-9a-homoerytromyeinu A podle nároku 5, kde R³ představuje C[ až C₄ alkyl.

i 9 » · · « * · »
7. β,β-Dišubstituóvaný derivát. 9-deoxo-9a-iV-ethenyl-9a-aza-9a-homo · * » <10 « · · · ♦

ι-.-.!-.-.·5.·.τ·.η« a -.-.'iii' .nárnV·! 6, kďsCj s& C₄ alkylem je ethyl........

Cí/yuOínyiůiiiu ζλ. píXwC ΠαΓΟΚνΙ
8. β,β-Disubstituovaný derivát 9-deoxó-9a-A^r-ethenyl-9a-aza-9a-homoerytromycinu A podle, nároku:!, kde substituenty R' a R²jsou stejné a představují nitril.
9. β,’β-Disubstituovaný derivát 9-deoxo-9a~A-etheny!-9a-aza-9a-homoerytromycinu A podle nároku 1, kde že substituentů R¹. a R² jeden představuje karboxylovou skupinu vzorce COOR³ á druhý představuje ketoskupiňu vzorce COR⁴.

1Ό. β,β-Disubstituovaný derivát 9-dcoxo-9a-A^Lethcnyl-9a-aza-9a-bomoěrytromycinu A podle'nárojcu9, kde R³.představuje C, ažC₄ alkyl.

i 1. β,β-Disubstituovaný derivát '9-deoxo-9a-₁V-ethenyl-9a-aza-9a-homoerytromycinu A,podle nároku 10, kde C, až C₄ alkylem je ethyl.
12. β,β-Disubstituováný derivát 9-deoxo-9á-A^-ethenyI-9a-aza-9a-homoerýlromyeinu A podle nároků 9, kde R⁴ představuje C, až C₄ alkyl.

—i1.3. β',β-Ďisubstituovaný derivát ’ 9-déoxó-9a-A^í-'éthényl-9a'-aza-9a-bomoerytromycinu A podle nároku 12,kde C:, až C₄ alkylem je methyl.

1.4. Způsob přípravy β,β-disubstituovanýcli derivátů 9-deoxo-9á-A-ethenyl-9a-aza-9a-homoerytromyčinu A obecného vzorce I ^ch₃ h₃c_x >;it, N ”OH (T),

ÍI₃C^' ^OCH., — 1 _T A. . -· . -..J. ... _ _ . , . . ...

kde R' a R²jsou stejné nebo rozdílné a představují nitrilovou skupinu nebo karboxylovou skupinu vzorce COOR³, v níž R³ představuje C, až C₄ alkyl, a jejich

A · a # * a «Α »* farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými či organickými kyselinami, v y z n a č u j í c- í se t í.m , že 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytroinycin A vzorce II je podroben reakci s éthoxymcthylenovými deriváty obecného vzorce 111 .... i

11C:C

R y

'v octící i₃

v. němž R¹ a R² jsou stejné nebo rozdílné a představují nitridovou skupinu, karboxylovou skupinu vzorce COOR³, v níž R³ je C,: až C4 alkyl, nebo ketoskupinu vzorce COR⁴, v níž R⁴ je C, až C4 alkyl, přičemž tato reakce je prováděna v toluenu, xylenu nebo některém jiném áprotickem rozpouštědle při teplotě 20-80 °C, a poté, je-li to žádoucí,je podroben reakci s anorganickými nebo organickými kyselinami.
15. Farmaceutický prostředek, vyznačujíc í s e t í m , že jako účinnou složku obsahuje anti bakteriálně účinné množství β,β-disubstituovaných derivátů 9-deoxo-9a-A^í-ethenyl-9a-aza-9a-homo-erytromycinu A spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem podle nároku 1.
16. Použití látek podle kteréhokoliv z nároků 1 áž 13 k přípravě farmaceutických prostředků pro léčbu bakteriálních infekcí.