JP2657132B2 - アジスロマイシンａのｏ−メチル誘導体、その製造法、その製造中間体及びそれを含有する抗菌剤組成物 - Google Patents

アジスロマイシンａのｏ−メチル誘導体、その製造法、その製造中間体及びそれを含有する抗菌剤組成物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アザリド(azalide) 系
の新規な合成マクロライド抗生物質、特にアジスロマイ
シン(azithromycin)ＡのO-メチル誘導体及びその薬学的
に許容される付加塩、その製造法、その製造中間体、及
びその医薬（該医薬は特に抗菌剤を示す）としての用途
に関するものである。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】エリス
ロマイシンＡはマクロライド抗生物質であり、その構造
の特徴はＣ-9位にケト基をもつ14員アグリコン環にある
（Bunch R.L.らの米国特許第2,653,899号明細書；1953
年９月)。従来、エリスロマイシンＡは人間の感染症の
治療における先導的マクロライド抗生物質である。しか
しながら、エリスロマイシンＡは酸性媒体中では、スピ
ロケタール構造をもつ不活性なＣ-6／Ｃ-12代謝生成物
であるアンヒドロエリスロマイシンに容易に転化する(K
urath P.らの論文：Experientia,1971,27 362)。エリス
ロマイシンＡのスピロ環化は、Ｃ-9オキシム類の合成(D
jokic S.らの論文: Tetrahedron Lett.,1967,1945)又は
Ｃ-9(R)及びＣ-9(S)アミン類の合成〔Egan R.S.らの論
文: J. Org. Chem.,39,2492(1974)〕の際にはＣ-9ケト
ンの化学転位により幸運にも阻止され、またそのアグリ
コン環を拡張させる(Kobrehel G.らの米国特許第4,328,
334号明細書；1982年５月）際にはＣ-9ケトンが脱離す
ることによって幸運にも阻止される。従って、エリスロ
マイシンＡオキシムのベックマン転位、次いで得られた
イミノエーテルの還元(Djokic S.らの論文: J. Chem. S
oc. Perkin Trans 1,1986,1881）によってアザリド系の
最初の15-員マクロライド抗生物質である11-アザ-10-デ
オキソ-10-ジヒドロエリスロマイシンＡ(すなわち9-デ
オキソ-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンＡ)が得られ
た。このアグリコン環に新たに導入された第二級アミノ
基を、エシュワイラー・クラーク法の変法によりギ酸の
存在下でホルムアルデヒドを用いてメチル化する(Kobre
hel G.とDjokic S.のベルギー特許第892,357号明細書；
1982年7月)ことにより、あるいは該アミノ基を対応する
N-オキシド類に転化させることによって予備的に保護し
次いで得られたN-オキシド類をアルキル化及び還元する
(BrightG.の米国特許第4,474,768号明細書；1984年10
月）ことにより、N-メチル-11-アザ-10-デオキソ-10-ジ
ヒドロエリスロマイシンＡ(すなわち9-デオキソ-9a-ア
ザ-9a-メチル-9a-ホモエリスロマイシンＡ)(IUPAC有機
化学命名法,1979,68-70.459,500-503）が得られた。こ
の化合物は、アジスロマイシン(azithromycin)という所
有権が存在しない(non-proprietary)名前で現在臨床試
験が行われている。親抗生物質と比較して、アジスロマ
イシンは酸性媒体中における安定性が高いという外に、
グラム陰性微生物類にして高い生体外(in vitro)活性を
示し、しかも極めて高い組織内濃度も示し、現在でも一
日当たり投与量(one-day dose)の実用性(possibility)
が試験されている〔Ratshema J．らの論文：Antimicro
b. AgentsChemother.,31,1939(1987)〕。
【０００３】また、エリスロマイシンＡのＣ-6／Ｃ-12
スピロ環化は、アグリコン環のＣ-6位の水酸基のO-メチ
ル化によって首尾よく阻止されることも知られている(W
atanabe Y.らの米国特許第4,331,803 号明細書；1981年
５月) 。エリスロマイシンＡをクロロギ酸ベンジルと反
応させ、次いで得られた2'-0,3'-N-ビス（ベンジルオキ
シカルボニル)-誘導体をメチル化し、さらに２'-位及び
３'-位の保護基を脱離させ、次いで還元条件下で３'-メ
チルアミノ基をN-メチル化することにより、6-O-メチル
- エリスロマイシンＡの他に有意量の6,11- ジ-O- メチ
ル- エリスロマイシンＡが得られる〔Morimoto S. らの
論文：J. Antibiotics.,37,187(1984)〕。Ｃ-9ケトンの
予備的オキシム化及び対応する置換又は非置換ベンジル
オキシイミノ誘導体のO-メチル化によって、さらに高い
選択性が得られる(Morimoto S.らの米国特許第4,680,36
8 号明細書；1981年５月）。6-O-メチル- エリスロマイ
シンＡはクラリスロマイシン(clarithromycin)という所
有権が存在しない名前で現在臨床試験が行われている。
エリスロマイシンＡと比較して、クラリスロマイシンは
グラム陰性微生物に対して高い生体外活性を示す（Kris
t H.A.らの論文：Antimicrobial Agents and Chemothe
r.,1989,1419)。
【０００４】
【課題を解決するための手段、作用及び効果】本発明者
らの当該技術分野の先行技術文献調査によれば、アジス
ロマイシンＡのO-メチル誘導体は先行技術文献に記載が
ない新規化合物であることが明らかになった。
【０００５】従って、本発明の要旨によれば、次の式
(I):
【０００６】
【０００７】〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５
は次の組み合わせ(Ia)〜(Il):
【０００８】
【０００９】に示される意義を有する）で表わされるア
ジスロマイシンＡの新規なO-メチル誘導体及びその薬学
的に許容される酸付加塩が提供される。
【００１０】本発明の別の要旨によれば、前記の式(I)
で表わされるアジスロマイシンＡのO-メチル誘導体及び
その薬学的に許容される酸付加塩の製造法であって、次
の式(II):
【００１１】
【００１２】〔式中、Ｒ１及びＲ２は次の組み合わせ(I
Ia): (IIa) Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝CH３ に示される意義を有する〕で表わされるアジスロマイシ
ン又はその二水和物〔Djokic S. らの論文：J. Chem. R
esearch(S),1988,152-153;(M)1988 1239-12621〕をクロ
ロギ酸ベンジルと、過剰量の適当な塩基例えば炭酸水素
ナトリウムの存在下に、反応不活性溶媒例えばベンゼン
中で、25℃〜60℃の温度で反応温度に応じて３〜24時間
反応させ、次いで得られた新規且つ文献未載の中間体、
すなわち前記の式(II)で表わされ該式中のＲ１及びＲ２
が次の組み合わせ(IIb):
【００１３】
【００１４】に示される意義を有する物質である2'-0,
3'-N-ビス（ベンジルオキシカルボニル）-N- デメチル-
アジスロマイシンＡのＣ-6位、Ｃ-11 位及びＣ-4″位
の水酸基を、１〜18モル過剰量の適当なメチル化剤例え
ば例えば沃化メチル、硫酸ジメチル、メタンスルホン酸
メチル又はp-トルエンスルホン酸メチルを用いて、適当
な塩基例えば水素化ナトリウム、水性水酸化カリウム又
は水酸化ナトリウムの存在下に、適当な溶媒例えばジメ
チルスルホキシド又はN,N-ジメチルホルムアミド中で、
あるいはそれらと反応不活性溶媒例えばテトラヒドロフ
ラン、アセトニトリル、酢酸エチル、1,2-ジメトキシエ
タンとの混合物中で、０℃〜室温の温度で３〜30時間O-
メチル化して、前記の式(I) で表わされ該式中のＲ１、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が次の組み合わせ(Ia)〜(I
d):
【００１５】
【００１６】に示される意義を有する物質であるO-メチ
ル-2'-0,3'-N- ビス（ベンジルオキシカルボニル）-N-
デメチル- アジスロマイシンＡの混合物を得、さらに必
要に応じて (A) 該混合物をシリカゲルカラム〔シリカゲル60（商品
名）、Merck Co. 社製、粒度70〜230 メッシュ〕上をジ
クロロメタン／メタノール／アンモニア（NH４OH）（9
0:9:0.5）からなる混合溶媒で分離して、Ｒｆ0.660 の
クロマトグラフィ−で均質な化合物(Ia)〔すなわち、前
記の式(I) で表わされ、該式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ
４及びＲ５が前記の組み合わせ(Ia)に示される意義を有
する化合物〕、Ｒｆ0.811 のクロマトグラフィ−で均質
な化合物(Ib)〔すなわち前記の式(I) で表わされ、該式
中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が前記の組み合わ
せ(Ib)に示される意義を有する化合物〕、Ｒｆ0.843 の
クロマトグラフィ−で均質な化合物(Ic)〔すなわち前記
の式(I) で表わされ、該式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４
及びＲ５が前記の組み合わせ(Ic)に示される意義を有す
る化合物〕及びＲｆ0.881 のクロマトグラフィ−で均質
な化合物(Id)〔すなわち、前記の式(I) で表わされ、該
式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が前記の組み合
わせ（Id) に示される意義を有する化合物〕を得て、次
いで該化合物を低級アルコール例えばメタノール又はエ
タノール溶液中で、触媒例えばパラジウム黒又は炭素に
担持させたパラジウムの存在下に、水素雰囲気中１〜20
バールの圧力で反応化合物を攪拌して室温で２〜10時間
水添分解するこにより該化合物の２'-位及び３'-位の保
護基を脱離させ、次いで触媒を濾過し、その後に慣用の
pH勾配抽出法（pH5.0 〜pH9.0)により適当な疎水性溶媒
例えばクロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル等を
用いて水から単離することによって、前記の式(I) で表
わされ該式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が次の
組み合わせ(Ie)〜（Ih): (Ie) Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ３＝CH３ (If) Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝CH３ (Ig) Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ４＝CH３ (Ih) Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝CH３ に示される意義を有する物質であるO-メチル-N- デメチ
ル- アジスロマイシンＡ誘導体を得、次いで該誘導体の
３'-メチルアミノ基を、ホルムアルデヒド(37%)を用い
て等量又は２倍量のギ酸（98〜100%) あるいは別の水素
源の存在下に、ハロゲン化炭化水素例えばクロロホル
ム、低級アルコール例えばメタノールもしくはエタノー
ル又は低級ケトン例えばアセトンから選ばれる反応不活
性溶媒中で、反応混合物の還流温度で２〜８時間還元N-
メチル化し、次いで慣用のpH勾配抽出法（pH5.0 〜pH9.
0)により生成物を単離して、前記の式(I) で表わされ該
式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が次の組み合わ
せ(Ii)〜（Il): (Ii) Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝CH３ (Ij) Ｒ１＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝CH３ (Ik) Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ４＝CH３ (Il) Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝CH３ に示される意義を有する物質であるO-メチル- アジスロ
マイシンＡ誘導体を得るか、あるいは (B) 前記O-メチル-2'-0,3'-N- ビス（ベンジルオキシカ
ルボニル）-N- デメチル- アジスロマイシンＡの混合物
の２'-位及び３'-位の保護ベンジルオキシカルボニル基
を前記(A) に記載のようにして脱離させて、6-O-メチル
-N- デメチル-アジスロマイシンＡ(Ie)〔すなわち、前
記の式(I) で表わされ，該式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ
４及びＲ５が前記の組み合わせ(Ie)に示される意義を有
する化合物〕、 6,11-ジ-O- メチル-N- デメチル- アジ
スロマイシンＡ(If)〔すなわち、前記の式(I) で表わさ
れ，該式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が前記の
組み合わせ(If)に示される意義を有する化合物〕、 11-
O-メチル-N- デメチル- アジスロマイシンＡ(Ig)〔すな
わち前記の式(I) で表わされ，該式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ
３、Ｒ４及びＲ５が前記の組み合わせ(Ig)に示される意
義を有する化合物〕及び6,11,4″- トリ-O- メチル-N-
デメチル- アジスロマイシンＡ(Ih)〔すなわち、前記の
式(I) で表わされ，該式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及
びＲ５が前記の組み合わせ(Ih)に示される意義を有する
化合物〕の混合物を得、これをホルムアルデヒド(37%)
を用いてギ酸（98〜100%) 又は別の水素源の存在下で前
記(A)に記載のようにして還元N-メチル化して、6-O-メ
チル- アジスロマイシンＡ(Ii)〔すなわち、前記の式
(I) で表わされ，該式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び
Ｒ５が前記の組み合わせ(Ii)に示される意義を有する化
合物〕、 6,11-ジ-O- メチル- アジスロマイシンＡ(Ij)
〔すなわち、前記の式(I) で表わされ，該式中のＲ１、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が前記の組み合わせ(Ij)に示
される意義を有する化合物〕、 11-O-メチル- アジスロ
マイシンＡ(Ik)〔すなわち、前記の式(I) で表わされ，
該式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が前記の組み
合わせ(Ik)に示される意義を有する化合物〕及び6,11,
4″- トリ-O- メチル- アジスロマイシンＡ(Il)〔すな
わち、前記の式(I) で表わされ，該式中のＲ１、Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が前記の組み合わせ(Il)に示される
意義を有する化合物〕の混合物を得、次いでこれをシリ
カゲルカラム上で、ジクロロメタン／メタノール／アン
モニア（NH４OH）（90:9:0.5）からなる混合溶媒を用い
て分離して、Ｒｆ0.346 のクロマトグラフィ−で均質な
（TLC 、前記と同一の混合溶媒系）アジスロマイシンＡ
のO-メチル誘導体(Ii)〔すなわち、前記の式(I) で表わ
され、該式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が前記
の組み合わせ(Ii)に示される意義を有する化合物〕、Ｒ
ｆ0.393 のクロマトグラフィ−で均質なアジスロマイシ
ンＡのO-メチル誘導体(Ij)〔すなわち，前記の式(I) で
表わされ、該式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が
前記の組み合わせ(Ij)に示される意義を有する化合
物〕、Ｒｆ0.428 のクロマトグラフィ−で均質なアジス
ロマイシンＡのO-メチル誘導体(Ik)〔すなわち前記の式
(I) で表わされ、該式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び
Ｒ５が前記の組み合わせ(Ik)に示される意義を有する化
合物〕及びＲｆ0.456 のクロマトグラフィ−で均質なア
ジスロマイシンＡのO-メチル誘導体(Il)〔すなわち、前
記の式(I) で表わされ、該式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ
４及びＲ５が前記の組み合わせ（Il) に示される意義を
有する化合物〕を得ることを特徴とする、アジスロマイ
シンＡのO-メチル誘導体及びその薬学的に許容される酸
付加塩の製造法が提供される。
【００１７】前記の式(I) で表わされる化合物の薬学的
に許容される酸付加塩は、前記の式(I) で表わされるア
ジスロマイシンＡのO-メチル誘導体と、少なくとも当モ
ル量の対応する有機酸又は無機酸、例えば塩化水素、沃
化水素、硫酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオ
ロ酢酸、マレイン酸、クエン酸、エチルコハク酸、コハ
ク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トル
エンスルホン酸、ラウリルスルホン酸等から選ばれる有
機酸又は無機酸とを反応不活性溶媒中で反応させること
によって製造できる。得られた上記付加塩は、使用した
反応不活性溶媒に不溶性である場合には濾過することに
よって単離され、あるいは非溶剤を用いて、ほとんどの
場合は凍結乾燥法によって単離される。
【００１８】前記の式(Ii)〜(Il)で表わされるアジスロ
マイシンＡのO-メチル誘導体及びそれらの薬学的に許容
される酸付加塩は、効果的な抗菌活性を有する。6-O-メ
チル- アジスロマイシンＡ(Ii)の予備的な生体外(in vi
tro)抗菌活性は、一連のグラム陰性及びグラム陽性試験
細菌並びに臨床分離菌についてエリスロマイシンＡと比
較して定量した。この活性評価は、“試験管希釈”法で
実施した。この試験は標準菌株と臨床試料からの新鮮な
分離菌株との“ブレイン・ハース・ブイヨン”中で24時
間培養した培養物を使用した。得られた結果は、最小阻
止濃度（μg/ml；MIC と略記する）又は最小殺菌濃度
（μg/ml；MBCと略記する）として表わし、表１及び表
２に示した。得られた結果によれば、6-O-メチル- アジ
スロマイシンＡは供試菌株に対してエリスロマイシンＡ
と比較して幾分高い活性をもつことが示される。
【００１９】表３には、アジスロマイシンと比較した
6,11-ジ-O- メチル- アジスロマイシンＡ(Ij)、 11-O-
メチル- アジスロマイシンＡ(Ik)及び6,11,4″- トリ-O
- メチル- アジスロマイシンＡ(Il)の生体外抗菌試験結
果を示す。一連の標準菌株について調べた最小阻止濃度
(MIC；μg/ml）は、6-O-メチル- アジスロマイシンＡ(I
i)がバシラス・サチリス(Bacillus subtilis) NCTC 824
1 とサルシナ・ルテア(S arcina lutea) ATCC 9341 に対
してはアジスロマイシンの２倍の活性があり、ミクロコ
ッカス・フラブス(Micricoccus flavus) ATCC 6538P に
対してはアジスロマイシンの４倍の活性があることを示
す。 11-O-メチル- アジスロマイシンＡ(Ik)も極めて高
い活性を示した。すなわち、供試菌株の大部分に対して
親抗生物質と比較して２〜４倍の活性があった。
【００２０】
【００２１】
【００２２】
【００２３】本発明のさらに別の要旨によれば、本発明
の新規化合物の抗菌有効量でしかも生理学的に許容され
る量を含有してなる抗菌剤組成物が提供される。化合物
(Ii)〜(Il)及びこれらの薬学的に許容される塩は、化合
物(Ii)〜(Il)に対して感受性のグラム陽性菌、マイコプ
ラズマ又は病原菌によって引き起こされる人又は動物の
感染症の処置(treatment)における治療剤として使用し
得る。従って化合物(Ii)〜(Il)及びこれらの薬学的に許
容される塩は、慣用の製剤方法に従って製剤した例えば
皮下(s.c)又は筋内(i.m)注射剤、錠剤、カプセル剤、散
剤等の形態で経口的に又は非経口的に投与し得る。
【００２４】
【実施例】本発明を以下の実施例により説明する。
【００２５】実施例１ 2'-0,3'-N-ビス（ベンジルオキシカルボニル)-N-デメチ
ル- アジスロマイシンＡ(IIB) の製造 方法Ａ アジスロマイシン二水和物(30g;0.038モル）を無水ベン
ゼン140ml に溶解した溶液に NaHCO３(48g）を加え、反
応混合物を撹拌下で55〜60℃に加熱し、次いでクロロギ
酸ベンジル75ml(89.63g;0.53モル）を１時間にわたって
徐々に滴下した。反応混合物を撹拌しながら前記温度で
３時間保持し、次いで室温で１夜放置しておいた。得ら
れたベンゼン懸濁物を0.25N 塩酸150ml で３回抽出し、
得られたベンゼン溶液を塩化カルシウムで乾燥し、濾過
し、次いで粘稠油状物に減圧濃縮した。得られた残留物
を、撹拌しながら冷却した石油エーテル500ml に滴下
し、反応懸濁物を冷却しながら４時間攪拌し、生成した
沈殿物を濾過し、石油(petroleum) で洗浄し、次いで乾
燥して標題の化合物27.5g(収率71.6％）を得、これをエ
ーテル／石油エーテルの混合溶媒から再結晶して融点14
8 〜154℃の化合物を得た。
【００２６】
【００２７】方法Ｂ クロロギ酸ベンジル(30ml;0.21モル）を無水ベンゼン50
mlに溶解した溶液に、攪拌下で NaHCO３(22g）を加え、
次いでアジスロマイシン15g(0.019 モル）を徐々に加え
た。アジスロマイシンの全量のうちの約3/4 を添加した
時点で別量のクロロギ酸ベンジル15ml(0.106モル）を加
えた。得られた反応混合物を攪拌下に室温で24時間保持
し、濾過し、得られた濾液を0.25N 塩酸150ml で３回抽
出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧濃縮し
た。得られた残留物に石油エーテルを加えて粗製2'-0,
3'-N-ビス（ベンジルオキシカルボニル)-N-デメチル-
アジスロマイシンＡを沈殿させ、生成した沈殿物を濾過
し、すぐに冷エーテル50mlに攪拌しながら懸濁させた。
この反応懸濁物を室温で１時間攪拌し、生成した沈殿物
を濾過し、次いで乾燥して方法Ａに記載の物理化学的特
性と同一の特性をもつ均質な化合物(TLCで) 8.67g(収率
43.09 ％）を得た。
【００２８】実施例２ 2'-0,3'-N-ビス（ベンジルオキシカルボニル)-N-デメチ
ル- アジスロマイシンＡのO-メチル化物(Ia)、(Ib)、(I
c)及び(Id)の製造 方法Ａ 実施例１で製造した化合物（6g;0.006モル）をジメチル
スルホキシドとテトラヒドロフランの混合物(1:1) 64ml
に溶解した溶液に沃化メチル(6ml;0.106モル）を加え、
沃化メチル(6.6ml;0.106モル）を加え、次いで NaH油中
分散物（55〜60％）2.4g（約0.06モル）を室温で４時間
にわたって徐々に加えた。この反応懸濁物をさらに５時
間攪拌し、１夜放置し、次いで飽和食塩水(100ml）に注
加し、酢酸エチル 100mlで２回抽出した。有機抽出液を
一緒にして飽和食塩水100ml で３回洗浄し、炭酸カリウ
ムで乾燥し、次いで溶媒を蒸発させ粗生成物 6.35gを
得、これを後記の実施例９に記載の方法に従って水添分
解し、所望の場合にはシリカゲルカラム〔シリカゲル60
（商品名）、Merck Co. 社製、粒度70〜230 メッシュ〕
上をジクロロメタン／メタノール／アンモニア（NH４O
H）（90:9:0.5）からなる混合溶媒を用いてクロマトグ
ラフィーで精製した。前記粗生成物1.5gから、Ｒｆ0.88
1(TLC;上記と同一の混合溶媒系）の画分を濃縮し溶媒を
蒸発させて、クロマトグラフィーで純粋な2'-0,3'-N-ビ
ス（ベンジルオキシカルボニル)-N-デメチル- 6,11,4″
- トリ-O- メチル- アジスロマイシンＡ(Id)0.12g を得
た。
【００２９】
【００３０】Ｒｆ0.843 の画分を一緒にし、溶媒を蒸発
させてクロマトグラフィーで純粋な2'-0,3'-N-ビス（ベ
ンジルオキシカルボニル)-N-デメチル-11-O-メチル- ア
ジスロマイシンＡ(Ic)0.32g を得た。
【００３１】
【００３２】Ｒｆ0.811 の画分から、溶媒を蒸発させて
2'-0,3'-N-ビス（ベンジルオキシカルボニル)-N-デメチ
ル-6,11-ジ-O- メチル- アジスロマイシンＡ(Ib)0.316g
を得た。
【００３３】
【００３４】Ｒｆ0.661 の画分を濃縮し、蒸発乾燥して
2'-0,3'-N-ビス（ベンジルオキシカルボニル)-N-デメチ
ル-6-O- メチル- アジスロマイシンＡ(Ia)0.384gを得
た。
【００３５】
【００３６】方法Ｂ 実施例１で製造した化合物(6g)をジメチルスルホキシド
とテトラヒドロフランの混合物(1:1) 60mlに溶解した溶
液に、攪拌下に０〜５℃の温度で沃化メチル（３ml）と
NaH(55 〜60％）2.1gとを２時間にわたって徐々に加え
た。反応混合物を０〜５℃で１時間攪拌し、得られた懸
濁物を飽和食塩水に注加し、次いで酢酸エチル抽出し
た。有機抽出液を飽和食塩水で洗浄し、炭酸カリウムで
乾燥し、次いで減圧乾燥した。得られた生成物(2g)をシ
リカゲルカラムでジクロロメタン／メタノール／アンモ
ニア（NH４OH）（90:9:1.5）からなる混合溶媒を用いて
クロマトグラフィーで精製し、2'-0,3'-N-ビス（ベンジ
ルオキシカルボニル)-N-デメチル- アジスロマイシンＡ
の6-O-メチル- 誘導体(Ia)0.89g 、2'-0,3'-N-ビス（ベ
ンジルオキシカルボニル)-N-デメチル- アジスロマイシ
ンＡの6,11- ジ-O- メチル- 誘導体(Ib)0.11g 及び2'-
0,3'-N-ビス（ベンジルオキシカルボニル)-N-デメチル-
アジスロマイシンＡの11- O-メチル- 誘導体(Ic)0.48g
を得た。
【００３７】方法Ｃ 実施例１で製造した化合物(6g)をN,N-ジメチルホルムア
ミド60mlに溶解した溶液に沃化メチル（６ml）を加え、
次いで攪拌下に室温で NaH(55 〜60％）2.4gを２時間に
わたって徐々に加えた。反応混合物を室温でさらに２時
間攪拌し、次いで１夜放置した。方法Ａに記載の方法に
従って生成物を単離して2'-0,3'-N-ビス（ベンジルオキ
シカルボニル)-N-デメチル- アジスロマイシンＡの6,11
- ジ-O-メチル- 誘導体(Ib)と6,11,4″- トリ-O- メチ
ル- 誘導体(Id)との混合物4.54gを得た。この混合物を
後記の実施例３に記載の方法に従って、酢酸ナトリウム
／酢酸緩衝液(pH5）と触媒として炭素担持パラジウム(2
g; 5％）との存在下でメタノール(60ml)中で水添分解し
た。得られた生成物を単離しpH９で溶媒を蒸発させてＲ
ｆ0.220 の6,11- ジ-O- メチル- N-デメチル- アジスロ
マイシンＡ(If)とＲｆ0.263 の6,11,4″- トリ-O-メチ
ル- N-デメチル- アジスロマイシンＡ(Ih)との混合物を
単離し、これをジクロロメタン／メタノール／アンモニ
ア（NH４OH）（90:9:1）からなる混合溶媒を用いてシリ
カゲルカラムで分離してクロマトグラフィーで純粋な上
記生成物(If)と上記生成物(Ih)とを得た。
【００３８】実施例３ 6-O-メチル-N- デメチル- アジスロマイシンＡ(Ie)の製
造 2'-0,3'-N-ビス（ベンジルオキシカルボニル)-N-デメチ
ル- 6-O-メチル- アジスロマイシンＡ(Ia) 2.0g(0.002
モル）をエタノール30mlに溶解した。この溶液に、酢酸
0.185ml と酢酸ナトリウム0.3g(pH5）と炭素担持パラジ
ウム（10％）0.7gとを含む水10mlを加えた。反応混合物
を水素圧力（10バール）下で10時間攪拌し、次いで触媒
を濾過し、その後蒸発乾固した。得られた残留物をクロ
ロホルム(30ml)に溶解し、水(30ml)を加え、次いで 1N
塩酸で反応混合物のpHを5.0 に調整し、これを分液し、
得られた水層をクロロホルムで２回（それぞれ15mlで)
抽出した。この反応混合物にクロロホルム(30ml)を加
え、攪拌下で 2N NaOHでpHを9.0 に調整し、分液し、次
いで得られた水層をクロロホルムで２回（それぞれ15ml
で) 抽出した。有機抽出液(pH9.0）を一緒にして炭酸カ
リウムで乾燥し、濾過し、次いで溶媒を蒸発させて標題
化合物1.03g(収率70％）を得た。
【００３９】
【００４０】実施例４ 6,11- ジ-O- メチル-N- デメチル- アジスロマイシンＡ
(If)の製造 実施例３の方法に従って、2'-0,3'-N-ビス（ベンジルオ
キシカルボニル)-N-デメチル- 6,11- ジ-O- メチル- ア
ジスロマイシンＡ(Ib) 0.165g(0.16モル) を、酢酸ナト
リウム／酢酸緩衝液(pH5）の存在下でエタノール中で炭
素担持パラジウム（10％）を用いて水添分解することに
よってクロマトグラフィーで純粋な標題化合物0.093g
（収率76.2％）を得た。融点95〜98℃。
【００４１】
【００４２】実施例５ 11-O- メチル-N- デメチル- アジスロマイシンＡ(Ig)の
製造 実施例３の方法に従って、2'-0,3'-N-ビス（ベンジルオ
キシカルボニル)-N-デメチル- 11-O- メチル- アジスロ
マイシンＡ(Ic) 0.250g(0.246 モル) を、酢酸ナトリウ
ム／酢酸緩衝液(pH5）の存在下でメタノール中で炭素担
持パラジウム（10％）を用いて水添分解することによっ
て11-O- メチル-N- デメチル- アジスロマイシンＡ(Ig)
0.168g(収率89.5％）を得た。
【００４３】
【００４４】実施例６ 6-O-メチル- アジスロマイシンＡ(Ii)の製造 方法Ａ 6-O-メチル-N- デメチル- アジスロマイシンＡ(Ie) 0.7
8g(0.00104モル) をクロロホルム(50ml)に溶解した溶液
に、ホルムアルデヒド（37％）0.085ml(0.00113 モル）
とギ酸（98〜100 ％）0.078ml(0.00203 モル）とを加え
た。反応混合物を還流下で８時間攪拌し、次いで室温に
冷却して水50mlに注加した。この混合物のpHを 1N 塩酸
でpH5.0 に調整し、分液し、得られた水層をクロロホル
ムで２回（それぞれ25ml) 抽出した。水性部分にクロロ
ホルム(20ml)を加え、攪拌下で 2N NaOHでpHを9.0に調
整し、分液し、次いで得られた水層を再度クロロホルム
で２回（それぞれ20ml) 抽出した。クロロホルム抽出液
(pH9.0）を一緒にして炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、
次いで溶媒を蒸発させて標題化合物 0.495g(収率62.74
％）を得た。必要に応じて、この化合物をシリカゲルカ
ラム上でジクロロメタン／メタノール／アンモニア（NH
４OH）（90:9:0.5）からなる混合溶媒を用いてクロマト
グラフィーで精製し、クロマトグラフィーで均質な化合
物(Ii)を得た。融点103 〜109 ℃。
【００４５】
【００４６】生理活性：１mgはアジスロマイシン 754μ
g を含有する。方法Ｂ 6-O-メチル-N- デメチル- アジスロマイシンＡ 0.5g(0.
668 ミリモル) をアセトン(30ml)に溶解した溶液に、ホ
ルムアルデヒド（37％）0.128ml(1.71ミリモル）とギ酸
（98〜100 ％）0.118ml(3.06ミリモル）とを加え、この
混合物を還流下で２時間攪拌した。反応混合物を室温に
冷却し、次いでアセトンを蒸発させて粘稠シロップを
得、これに水20mlを加えて方法Ａに記載のようにして塩
化メチレンでpH勾配抽出法により生成物を単離した。収
量：0.46g(収率90.3％）。
【００４７】実施例７ 6,11-ジ-O-メチル-アジスロマイシンＡ(Ij)の製造 実施例６の方法に従って、6,11-ジ-O-メチル-N-デメチ
ル-アジスロマイシンＡ(If) 0.49g(0.43ミリモル)を、
ギ酸（98〜100％）の存在下でホルムアルデヒド（37％;
0.083ml）を用いて還元N-メチル化することにより、標
題の化合物0.46g(収率92.3％）を得た。
【００４８】
【００４９】実施例８ 11-O- メチル- アジスロマイシンＡ(Ik)の製造 実施例６の方法に従って、11-O- メチル-N- デメチル-
アジスロマイシンＡ(Ig) 0.32g(0.43 ミリモル)を、ギ
酸（98〜100 ％）の存在下でホルムアルデヒド（37％）
を用いて還元N-メチル化することにより標題の11-O- メ
チル誘導体(Ik)0.238g（収率72.44 ％）を得た。
【００５０】
【００５１】実施例９ 6-O-メチル-アジスロマイシンＡ(Ii)、6,11-ジ-O-メチ
ル-アジスロマイシンＡ(Ij)、11-O-メチル-アジスロマ
イシンＡ(Ik)及び6,11,4″-トリ-O-メチル-アジ スロマ
イシンＡ(Il)の製造 (1) 実施例２で製造した粗生成物2.16gをエタノール30
mlに溶解した溶液に、酢酸0.185mlと酢酸ナトリウム0.3
gと炭素担持パラジウム（10％）0.7gとを含む水10mlを
加え、この反応混合物を実施例３に記載のようにして水
添分解した。pH9.0で6-O-メチル-N-デメチル-アジスロ
マイシンＡ(Ie)、6,11-ジ-O-メチル-N-デメチル-アジス
ロマイシンＡ(If)、11-O-メチル-N-デメチル-アジスロ
マイシンＡ(Ig)及び6,11,4″-トリ-O-メチル-N-デメチ
ル-アジスロマイシンＡ(Ih)の混合物0.98gを得た。 (2) (1)に記載のようにして得られた混合物 0.98gを
クロロホルム(50ml)に溶解し、ホルムアルデヒド（37
％）0.106mlとギ酸（98〜100％）0.096mlとを加え、こ
れを実施例６に記載のようにしてN-メチル化した。pH9.
0で混合物0.537gを単離し、次いでこの混合物をシリカ
ゲルカラム〔シリカゲル 60(商品名）、Merck Co.社
製、粒度70〜230メッシュ〕上でジクロロメタン／メタ
ノール／アンモニア(NH４OH)(90:9:1.5）からなる混合
溶媒を用いてクロマトグラフィー分離し、Ｒｆ0.346の
クロマトグラフィーで均質な化合物(Ii) 0.238g、Ｒ
ｆ0.391のクロマトグラフィーで均質な化合物(Ij) 0.06
5g Ｒｆ0.428のクロマトグラフィーで均質な化合物(Ik)
0.105g及びＲｆ0.456のクロマトグラフィーで均質な化
合物(Ii) 0.094gを得た。
【００５２】実施例10 6,11,4″- トリ-O- メチル- N-デメチル- アジスロマイ
シンＡ(Ih)の製造 実施例３の方法に従って、2'-0,3'-N-ビス（ベンジルオ
キシカルボニル)-N-デメチル- 6,11,4″- トリ-O- メチ
ル- アジスロマイシンＡ(Id) 3.35g(3.21 ミリモル)
を、酢酸ナトリウム／酢酸緩衝液(pH5.0）の存在下でエ
タノール(50ml)中で炭素担持パラジウム（10％;1g)を用
いて水添分解することによって標題の化合物 1.41g（収
率56.7％）を得、これを必要に応じてシリカゲルカラム
上でジクロロメタン／メタノール／アンモニア（NH４O
H）（90:9:0.5）からなる混合溶媒を用いてクロマトグ
ラフィー精製し TLCで均質な化合物(Ih)を得た。
【００５３】
【００５４】実施例11 6,11,4″- トリ-O- メチル- アジスロマイシンＡ(Il)の
製造 実施例６の方法に従って、6,11,4″- トリ-O- メチル-N
- デメチル- アジスロマイシンＡ(Ih) 1.2g(1.55ミリモ
ル) とホルムアルデヒド 0.131ml（37％;1.71ミリモ
ル）とギ酸（98〜100 ％） 0.121ml(3.15 ミリモル）と
から、標題の化合物0.75g(収率64.43 ％）を得た。
【００５５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 スロボダン・デイオキツク ユーゴースラビア社会主義連邦共和国. ユー−41000・ザグレブ．パントヴアツ ク．59 (72)発明者 ゴルヤナ・ラザレヴスキー ユーゴースラビア社会主義連邦共和国. ユー−41000・ザグレブ．バルタンスキ ー・ヤラク．18

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の式(I): 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は次の組み合
    わせ(Ia)〜(Il): (Ia) Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＯ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、Ｒ３＝CH３、Ｒ
    ４＝Ｒ５＝Ｈ、 (Ib) Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＯ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、Ｒ３＝Ｒ４＝CH
    ３、Ｒ５＝Ｈ、 (Ic) Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＯ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、Ｒ３＝Ｒ５＝
    Ｈ、Ｒ４＝CH３、 (Id) Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＯ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ
    ５＝CH３ (Ie) Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ３＝CH３ (If) Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝CH３ (Ig) Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ４＝CH３ (Ih) Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝CH３ (Ii) Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝CH３ (Ij) Ｒ１＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝CH３ (Ik) Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ４＝CH３ (Il) Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝CH３ に示される意義を有する〕で表わされるアジスロマイシ
    ンＡのO-メチル誘導体及びその薬学的に許容される無機
    酸又は有機酸との付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ１、Ｒ４及びＲ５が同一であり且つ水
    素原子であり、Ｒ２及びＲ３がCH３基である請求項１に
    記載の物質。
  3. 【請求項３】 Ｒ１、Ｒ３及びＲ５が同一であり且つ水
    素原子であり、Ｒ２及びＲ４がCH３基である請求項１に
    記載の物質。
  4. 【請求項４】 次の式(II): 〔式中、Ｒ１及びＲ２は次の組み合わせ(IIb): (IIb) Ｒ1＝Ｒ2＝ＣＯ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ5 に示される意義を有する〕で表わされる物質。
  5. 【請求項５】 次の式(I): 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は次の組み合
    わせ(Ia)〜(Il): (Ia) Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＯ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、Ｒ３＝CH３、Ｒ
    ４＝Ｒ５＝Ｈ、 (Ib) Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＯ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、Ｒ３＝Ｒ４＝CH
    ３、Ｒ５＝Ｈ、 (Ic) Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＯ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、Ｒ３＝Ｒ５＝
    Ｈ、Ｒ４＝CH３、 (Id) Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＯ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ
    ５＝CH３ (Ie) Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ３＝CH３ (If) Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝CH３ (Ig) Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ４＝CH３ (Ih) Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝CH３ (Ii) Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝CH３ (Ij) Ｒ１＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝CH３ (Ik) Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ４＝CH３ (Il) Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝CH３ に示される意義を有する〕で表わされるアジスロマイシ
    ンＡのO-メチル誘導体及びその薬学的に許容される酸付
    加塩の製造法であって、次の式(II): 〔式中、Ｒ１及びＲ２は次の組み合わせ(IIa): (IIa) Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝CH３ に示される意義を有する〕で表わされるアジスロマイシ
    ン又はその二水和物と、クロロギ酸ベンジルとを過剰量
    の塩基の存在下に反応不活性溶媒中で反応させ、次いで
    得られた中間体すなわち前記の式(II)で表わされ該式中
    のＲ１及びＲ２が次の組み合わせ(IIb): (IIb) Ｒ1＝Ｒ2＝ＣＯ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ5 に示される意義を有する物質である2'-0,3'-N-ビス(ベ
    ンジルオキシカルボニル)-N-デメチル-アジスロマイシ
    ンＡのＣ-6位、Ｃ-11位及びＣ-4″位の水酸基を、１〜1
    8モル過剰量のメチル化剤を用いて塩基の存在下に塩基
    を溶解する溶媒又はそれと反応不活性溶媒との混合物中
    でO-メチル化して、前記の式(I)で表わされ該式中のＲ
    １、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が次の組み合わせ(Ia)〜
    (Id): (Ia) Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＯ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、Ｒ３＝CH３、Ｒ
    ４＝Ｒ５＝Ｈ、 (Ib) Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＯ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、Ｒ３＝Ｒ４＝CH
    ３、Ｒ５＝Ｈ、 (Ic) Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＯ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、Ｒ３＝Ｒ５＝
    Ｈ、Ｒ４＝CH３、 (Id) Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＯ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ
    ５＝CH３ に示される意義を有する物質であるO-メチル-2'-0,3'-N
    -ビス(ベンジルオキシカルボニル)-N-デメチル-アジス
    ロマイシンＡの混合物を得、さらに必要に応じて(A) 該
    混合物をシリカゲルカラムで分離してクロマトグラフィ
    −で均質な化合物(Ia)〜(Id)すなわち前記の式(I)で表
    わされ該式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が前記
    の組み合わせ(Ia)〜(Id)に示される意義を有するそれぞ
    れの化合物を得て、次いで該化合物を低級アルコール溶
    液中で触媒の存在下に水素雰囲気中で１〜20バールの圧
    力で水添分解して該化合物の２'-位及び３'-位の保護基
    を脱離させて、前記の式(I)で表わされ該式中のＲ１、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が次の組み合わせ(Ie)〜（I
    h): (Ie) Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ３＝CH３ (If) Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝CH３ (Ig) Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ４＝CH３ (Ih) Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝CH３ に示される意義を有する物質であるO-メチル-N-デメチ
    ル-アジスロマイシンＡ誘導体を得、次いで該誘導体の
    ３'-メチルアミノ基を、ホルムアルデヒドとギ酸又は別
    の水素源を用いてハロゲン化炭化水素、低級アルコール
    又は低級ケトンから選ばれる反応不活性溶媒中で還元N-
    メチル化して、前記の式(I)で表わされ該式中のＲ１、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が次の組み合わせ(Ii)〜（I
    l): (Ii) Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝CH３ (Ij) Ｒ１＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝CH３ (Ik) Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ４＝CH３ (Il) Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝CH３ に示される意義を有する物質であるO-メチル-アジスロ
    マイシンＡ誘導体を得るかあるいは (B) 前記O-メチル-2'-0,3'-N-ビス(ベンジルオキシカル
    ボニル)-N-デメチル-アジスロマイシンＡの混合物の２'
    -位及び３'-位の保護ベンジルオキシカルボニル基を前
    記(A)に記載のようにして脱離させて、前記の式(I)で表
    わされ該式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が次の
    組み合わせ(Ii)〜（Il): (Ii) Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝CH３ (Ij) Ｒ１＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝CH３ (Ik) Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ４＝CH３ (Il) Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝CH３ に示される意義を有する物質であるO-メチル-アジスロ
    マイシンＡ誘導体の混合物を得て、これをシリカゲルカ
    ラムで分離してクロマトグラフィ−で均質なアジスロマ
    イシンＡのO-メチル誘導体(Ii)〜(Il)すなわち前記の式
    (I)で表わされ該式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ
    ５が前記の組み合わせ(Ii)〜(Il)に示される意義を有す
    るアジスロマイシンＡのO-メチル誘導体を得て、 さらに必要に応じて、該誘導体を少なくとも当量の無機
    又は有機酸と反応させて薬学的に許容される付加塩を得
    ることを特徴とする、アジスロマイシンＡのO-メチル誘
    導体及びその薬学的に許容される酸付加塩の製造法。
  6. 【請求項６】 請求項１記載の式(I)で表わされるアジ
    スロマイシンＡのO-メチル誘導体を抗菌有効量でしかも
    生理学的に許容される量で、薬学的に許容される担体と
    共に含有してなる抗菌剤組成物。
JP3178514A 1990-07-18 1991-07-18 アジスロマイシンａのｏ−メチル誘導体、その製造法、その製造中間体及びそれを含有する抗菌剤組成物 Expired - Fee Related JP2657132B2 (ja)

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