CS241099B2 - Způsob přípravy 4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza- -9a-bomoerythromycinu A - Google Patents
Způsob přípravy 4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza- -9a-bomoerythromycinu A Download PDFInfo
- Publication number
- CS241099B2 CS241099B2 CS847926A CS792684A CS241099B2 CS 241099 B2 CS241099 B2 CS 241099B2 CS 847926 A CS847926 A CS 847926A CS 792684 A CS792684 A CS 792684A CS 241099 B2 CS241099 B2 CS 241099B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- aza
- deoxo
- methyl
- compound
- homoerythromycin
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract description 12
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 abstract description 10
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000000047 product Substances 0.000 description 57
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical group ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 18
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 14
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 12
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 11
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 4',8-Di-Me ether-5,7,8-Trihydroxy-3-(4-hydroxybenzyl)-4-chromanone Natural products COC1(C)CC(O)OC(C)C1O YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N cladinose Chemical compound O=CC[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 8
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZOYWWAGVGBSJDL-UHFFFAOYSA-N D-desosamine Natural products CC1CC(N(C)C)C(O)C(O)O1 ZOYWWAGVGBSJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- VTJCSBJRQLZNHE-CSMHCCOUSA-N desosamine Chemical compound C[C@@H](O)C[C@H](N(C)C)[C@@H](O)C=O VTJCSBJRQLZNHE-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,10z,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradec Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N\O)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-one Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)NC[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N 0.000 description 1
- YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 1-(2H-benzotriazol-5-yl)-3-methyl-8-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carbonyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(c2ccc3n[nH]nc3c2)C2(CCN(CC2)C(=O)c2cnc(NCc3cccc(OC(F)(F)F)c3)nc2)C1=O YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 Oxime erythromycin hydrochloride Chemical class 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000750042 Vini Species 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000013101 initial test Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical compound CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000006485 reductive methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006049 ring expansion reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Způsob přípravy 4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-
-9a-aza-9a-homoerythromycinu A nebo jeho
farmaceuticky vhodných solí, vyznačený
tím, že se hydrogenuje 4“-deoxy-4“-oxo-9-
-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin
A ,na katalyzátoru vzácného kovu nebo
Raneyho niklu v Inertním rozpouštědle při
teplotě 20 až 100 °C.
Sloučeninu podle vynálezu a její farmaceuticky
vhodné soli lze použít jako antibaikteriální
činidlo.
Description
Předložený vynález se týká antibakteriálního 4“-epi-i9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycinu A, jeho farmaceuticky Vhodných solí a meziproduktů použitelných při přípravě z erythromycinu A.
Erythromycin A je dobře známé makrolidové antibiotikum vzorce I, které nalezlo významné klinické použití.
Therapeuticky použitelná sloučenina je 4“-epimerem dříve uváděného erythromycinu A vzorce II (R — methyl j a III (R — = atom vodíku]
Některé z nových meziproduktů jsou rovněž 4'‘-epimery předcházejících známých sloučenin. Tak 4“-eipi-9-deox0-9a-aza-9a-homoerythromycin A je 4“-epimerem výše uvedené sloučeniny vzorce III a 4“-epierythromycin A oxim je 4“-epimerem erythromycin A oximu popsaného Djokicem aj. v USA patentu č. 3 478 014.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy 4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycinu A vzorce IV nebo jeho farmaceuticky vhodných solí, který se vyznačuje tím, že se hydrogenuje 4“-deoxy-4“-oxo-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-homoerythromycin A na katalyzátoru vzácného kovu nebo Raneyho niklu v inertním rozpouštědle při teplotě 20 až 100 C,C.
které jsou předmětem belgického patentu č. 892 357.
V belgickém patentu se sloučenina vzorce II nazývá N-methylderivátem „ll-aza-10-deoxo-10-dihydroethythromycinu A“ jménem použitým dříve Kobrehelem aj., USA patent č. 4 328 334, pro prekursor této sloučeniny vzorce III.
Vzhledem k tomu, že u derivátu erythromycinu A je kruh rozšířen (homoj, dusík je nahrazen za uhlík (azaj, dáváme přednost pojmenování 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A. Tato sloučenina může být také pojmenována jako derivát 10-aza-14-hexadekanolidu.
(IV) R = methyl, Z = Z1 = atom vodíku, (V) R = atom vodíku, Z a Z1 dohromady tvoří atom kyslíku, (Ví) R = Z = Zi = atom vodíku.
Therapeuticky účinná sloučenina IV podle vynálezu vykazuje relativně široké spektrum antibáikteriální aktivity, která zahrnuje kmeny citlivé na erythromycin A a navíc plně zahrnuje hlavní resipirační pathogen Hemophilus influenzae. Vykazuje vysokou orální absorpci a vynikající poločas in vivo, což umbžňuje, že sloučenina IV je zejména cenná pro léčení bakteriálních infekcí ú savců.
Meziprodukty při synthese 4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (IV) jsou:
a) Sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující 4“-epi-9a-aza-9a-homoerythromycin A a jeho- 9-deoxo-derivát vzorců V a VI výše.
bj 4“-Epierythromycín A-oxim.
cj Sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující 9a-benzyloxykarbonyl-9-deo«o-4“-deoxy-4“-oxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A vzorce VII; 9-deoxo-4“-deoxy-4“-oxO'-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A vzorce (Vila) a jejich odpovídající 2‘-0-alkamoyl s až 3 atomy uhlíku deriváty vzorců VIII a Vlila. Jako 2‘-O-alkan©ylderivát s 2 až 3 atomy uhlíku se s výhodou používá acetyl.
(VII) Ri = benzyloxykarbonyl, R2 = H (VIII) Ri = benzyloxykarbonyl,
R2 = (C2—C3) alkanoyl (Vila) Ri = methyl, R2 = H (Vlila) Ri = methyl, R2 = alkanoyl s 2 až atomy uhlíku.
d) Sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující 2‘-O-acetyl- a 2‘-O-propionyl-9-deoxo-9a-benzoyldxykarbonyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A vzorce IX. Zejména cenný je 2‘O-acetylderivát vzorce IX
(IX) Ri — benzyloxykarbonyl,
R2 = alkanoyl s 2 až 3 atomy uhlíku.
e) Sloučenina ze skupiny obsahující 4“-epi-9-deoxo-9a-hydroxy-9a-aza-9a-homoerythromycin A 3‘-N-oxid a 4“-epi~9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A 3‘-N-oxid, vzorců (Xj a (XI).
(X) R3 = hydroxyl (XI) R3 = methyl.
Antibakteriální sloučenina podle předloženého vynálezu, 4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a~aza-9a-homoerythromycin A (IV), se snadno připravuje radou způsobů z erythromycinu A. Ty cesty, které různě vedou přes nové a známé sloučeniny jako meziprodukty zahrnují následující transformace:
(A) epimeraci na C-4“ (BJ rozšíření kruhu za zavedení atomu dusíku do polohy 9a (C) odstranění 9-oxoskupiny (D) methy láci 9a-Nspolu s případným nebo nutným zavedením nebo odštěpením chránících skupin.
Výhodné jsou následující transformace provedené v jednom nebo i v jiných sledech: (A)(B)(C)(D), (B)(A)(C)(D) nebo (B)(C)(D)(A).
Různé meziprodukty a konečné produkty se isolují standardními metodami (například extrakcí, srážením, odpařením, chromatograf ií, krystalizací).
(A)(B)(C)(D)
Operační sekvence (A)(B)(C)(D) zahrnuje nejbrv-e konversi erythromycinu A (I) na 4-epierythromycin A postupem podle metody Sciavolino aj. (výše). 4-Epi-erythromycin A se pak převede v téměř kvantitativním výtěžku na 4“-epi-erythromycin A oxim reakcí s hydroxylaminem nebo s výhodou hy-droxylamoniovou solí jako je hydrochlorid.
Za nyní nalezených výhodných podmínek se používá alespoň jeden molární ekvivalent, obvykle přebytek, například 10 až 30 ekvivalentů hydroxylaminu, v· přebytku slabě basicikého aminu (s výhodou pyridinu) jako rozpouštědla při teplotě od 0 do 50 CC, s výhodou při teplotě místnosti.
Vzniklý 4“-epi-erythromycin oxim se přesmykuje na 4“-epi-9a-aza-9a-homoderivát (V)' Beckmanovým přesmykem. Výhodné podmínky používají přebytek (například 3 až 4 molární ekvivalenty) organického sulfonylchloridu, s výhodou methansulfonylchloridu, který se nechá reagovat s oximem (ve formě volné base nebo ve formě soli s kyselinou) ve směsi nižšího ketonu (například methylethylketon, aceton) a vody obsahující velký přebytek hydrogenuhličitanu sodného při teplotě od 0 do 50 °C, s výhodou od 0 do 30 °C.
Amidický karbony! v poloze C-9 sloučeniny vzorce (V) se pak s výhodou redukuje na odpovídající dihydroderivát, například 4“-epi-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (VI) borohydridem sodným (s výhodou za použití přebytku, aby se vynutil úplný průběh reakce vhodnou dobou, ale alespoň za použití dvou ekvivalentů).
Redukce se provádí ve vhodném protickém rozpouštědle jako je nižší alkanol (s výhodou methanol) při teplotě 0 až 50 °C (s výhodou při teplotě nebo pod 38 °C). Přebytek NaBHé se opatrně rozloží přidáním zředěné kyseliny k reakční směsi.
Konečná methylace za vzniku sloučeniny
IV se provádí reduktivní methylací použitím formaldehydu v přítomnosti redukčního činidla, jako je vodík a katalyzátor vzácného kovu, kyanoborohydrid sodný nebo s výhodou kyselina mravenčí.
Reakce se s výhodou provádí s alespoň jedním ekvivalentem formaldehydu a jedním ekvivalentem kyseliny mravenčí v inertním rozpouštědle při 20 až 100 °C.
Výhodným rozpouštědlem je chloroform.
V tomto rozpouštědle se reakční složky s výhodou smísí při teplotě místnosti a pak se zahřívají k varu pod zpětným chladičem pro dokončení reakce.
Alternativně se methylace sloučeniny vzorce (VJ) na (IV) provádí oxidativním chráněním dimethylaminoskupiny na odpovídající N-oxid (za současné tvorby 9a-N-hydroxyderivátu), methylací methyl jodidem se současnou (alespoň částečně) 9a-N-deoxygenací a redukcí vzniklého 9a-methyl-3“-N-oxidu.
Oxidace sloučeniny vzorce VI se snadno provádí reakcí s peroxidem vodíku, obecně v přebytku minimálně nutných dvou molárních ekvivalentů v organickém rozpouštědle inertním při reakci při teplotě 10 až 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti.
Tímto způsobem vzniká 9a-hydroxy-3‘-N-oxid (X). Tato sloučenina se methyluje a deoxygenuje na sloučeninu vzorce (XI) methyljodidem s výhodou v organickém rozpouštědle inertním při reakci, například methylenchloridu při teplotě 0 až 50; °C (s výhodou při teplotě místnosti), nejlépe v přítomnosti base nerozpustné v rozpouštědle, která neutralizuje vznikající kyselinu (například HJ jestliže se jako methylační činidlo použije methyljodid).
S methylenchloridem jako rozpouštědlem je výhodnou basí uhličitan draselný. Tak se přebytek base a vzniklý jodid draselný úplně odstraní jednoduchou filtrací před isolací 9a-methyl-3‘-N-oxidu (XI). Nakonec odstranění 3‘-N-oxidové skupiny se snadno provede hydrogenací na katalyzátoru vzácného kovu nebo na Raneyho niklu.
Při této hydrogenací teplota a tlak není rozhodující, například teplota se může pohybovat v rozmezí od 0 do· 100 °C a tlak v rozmezí od tlaku nižšího než 0,1 MPa do 10 MPa nebo i více.
Nejvýhodnější je teplota místnosti a mírný přetlak například 0,2 až 0,8 MPa. Vhodnými katalyzátory vzácných kovů jsou paládlum, rhodium a platina nanesené nebo nenanesené na nosičích běžně známých v oblasti katalytické hydrogenace. Výhodnými katalyzátory jsou paládium na uhlí a Raneyho nikl. (B)(A)(C)(D)
Sekvence reakcí (B)(A)(C)(D) zahrnuje nejprve převedení erythromycinu A (I) na 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin (III) přes erythromycin A oxim a 9a-aza-9a-homoerythromycin, postupem podle metody Kobrehel aj. (výše).
V této souvislosti nový postup popsaný výše pro 4“-epi-erythromycin A oxim se s výhodou použije pro přípravu meziproduktu erythromycin A-oximu.
2‘-Hydroxyskupina sloučeniny (III) se nejprve chrání ve formě jejího· acetátu nebo propionátu. Acylace se selektivně provádí reakcí sloučeniny III s omezeným přebytkem anhydridu kyseliny octové nebo propionové v inertním rozpouštědle (například methylenchloridu) při teplotě 0 až 30 “C (s výhodou při teplotě místnosti).
Omezený přebytek anhydridu se použije pro kompenzaci reakčního činidla spotřebovaného ve vedlejších reakcích, například nežádoucí acylaci jiných skupin, zejména 9a-dusíku.
Vzniklý 2‘-alkanoylderivát s 2 až 3 atomy uhlíku se pak chrání na 9a-dusíku benzyloxykarbonylskupinou. Tato sloučenina IX vzniká reakcí výše uvedeného 2‘-esteru s karbobenzoxychloridem v rozpouštědle inertním při reakci v přítomnosti base. Zejména velmi výhodné jsou podmínky Schotten-Baumannovy, například reakce 2‘-esteru s chloridem kyseliny se provádí za vhodných alkalických podmínek, například ve vodném tetrahydrofuranu, přičemž se pH udržuje na
7,5 až 8,5 zředěným hydroxidem sodným bě241099 lfl tiem přidávání chloridu kyseliny a během průběhu reakce.
Teplota není rozhodující, obecně se však používá rozmezí od 0 do 50 °C, s výhodou se provádí při teplotě místnosti.
C-4“-hydroxyl ve sloučenině IX se pak oxiduje na C-4“-oxosloučeninu VIII působením směsi oxalylchloridu a dimethylsulfoxidu ipři nízké teplotě (—40 až —80 °C) v organickém rozpouštědle inertním při reakci (například v methylenchloridu), načež se reakční směs za chladu zpracuje s přebytkem terciárního aminu (například triethylaminu).
AUkanoátová chránící skupina se pak odstraní solvolysou, s výhodou tak, že se uvede ve styk s přebytkem methanolu při teplotě 0 až 100 °C, přičemž vznikne sloučenina (VII).
Hydrogenace na Raneyho niklu za použití podmínek popsaných výše, převede sloučeninu VII na 4“-epi-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (VI). Tato sloučenina se ipak převede na 9a-N-methylderivát (IV) postupem podle jedné z alternativních metod popsaných výše.
(B)(C)(D)(A)
Tato sekvence reakci zahrnuje nejprve převedení erythromicinu A na výše uvedenou sloučeninu vzorce II postupem podle výše citovaného patentu (souběžná přihláška) za použití metod detailně popsaných v oddílu „Přípravy“ níže. C-4“ epimerizace se pak provádí postupy a metodami popsanými výše.
2’-Hydroxyskupina se chrání acylací, 4“,-hydroxyskupina se oxiduje na 4“-oxoskupinu, s výhodou náhradou anhydridu kyseliny trifluoroctové za oxalylchlorid.
Chránící acylová skupina se odstraní a 4“-oxoskupina se katalyticky hydrogenuje na požadovanou 4“-epimerní hydroxyskupinu. V tomto případě výhodným katalyzátorem je Raneyho nikl.
Protože sloučenina IV podle předloženého vynálezu obsahuje dva basické atomy dusíku, vznikají farmaceuticky vhodné mono- a di-adiční soli volné base IV s kyselinou podle toho, zda se použije jeden ekvivalent kyseliny nebo alespoň dva ekvivalenty kyseliny.
Soli se obecně tvoří kombinací reakčních činidel v rozpouštědle inertním k reakci a jestliže sůl se ipřímo nevysráží, isoluje se zahuštěním a/nebo přidáním nerozpouštědla.
Vhodnými, farmaceuticky vhodnými adicnimi solemi jsou sloučeniny s HCl, HBr, HNO3, H2SO4, HO2CCH2CH2COZH, cis- a trans-HO21CCHCHCH2H, CH3SO3H a p-CHsC&HáSOaH, i když soli nejsou pouze na tyto kyseliny omezeny.
Antibakteriální aktivita sloučenin vzorce IV je prokázána měřením minimální inhibiční kocentrace (MIC] v jug/ml na různé mikroorganismy v mozko-srdečním infúzním médiu. Obecně se používají dvojnásobné zředění testované sloučeniny, přičemž původní koncentrace testované látky je v rozmezí od 50 do 200 ^g/ml.
Citlivost (MIC) testovaného organismu je nejnižší koncentrace sloučeniny schopná produkovat úplnou inhibici růstu pozorovanou pouhým okem.
Srovnání aktivity 4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-hoimoerythromycinu A IV s kontrolním erythromycinem A je patrné z tabulky I.
Tabulka I
In vitro aktivita sloučeniny (IV)
Opakované MIC hodnoty den 1 den 2
A B A B
| Staph. aur. | 005 | 0,015 | 0,20 | 0,05 | 0,39 |
| 052 | 0,10 | 0,20 | 0,10 | 0,39 | |
| 400 | 3,12 | 3.12 | 6,25 | 12,5 | |
| Staph. epi. | 111 | 0,05 | 0,10 | 0,05 | 0,20 |
| Střep, faec. | 008 | 0,78 | 1,36 | 0,78 | 0,78 |
| Střep. pyog. | 203 | 0,025 | 0,0.25 | 0,025 | 0,025 |
| Střep, pneumo. | 012 | 0,025 | 0,025 | 0,025 | 0,025 |
| E. coli | 125 | (a) | 6,25 | (a) | 6,25 |
| 129 | (a) | 1,56 | (a) | 6,25 | |
| 266 | (a) | 3,12 | (a) | 6,25 | |
| 470 | 3,12 | 0.78 | 3,12 | 0,78 | |
| Kleb. pn. | 009 | (a) | 12,5 | (a) | 12,5 |
| 031 | (a) | 12,5 | (a) | 12,5 | |
| Kleb. oxy. | 024 | (a) | 12,5 | (a) | 12,5 |
| Past. mult. | 001 | 1,56 | 0,10 | 1,56 | 0,10 |
| Serr. mař. | 017 | (a) | 50,00 | (a) | 50.00 |
| Neiss. sic. | 000 | 1,56 | 0,20 | 3,12 | 0,39 |
| Ent. aerog. | 040 | (a) | 12,5 | (a) | 12,5 |
| Ent. cloac. | 009 | (a) | 25,00 | (a) | 25,00 |
Lil
2.4Ί 0 9 9
A
| Prov. strua. | 013 - | (a) |
| H. influ. | 012 /.· ‘ | 3,12 |
| 036 ‘ | 6,25 | |
| 038 | 6,25 | |
| .042 | 1,53 | |
| 051 | 3,12 | |
| 073 | 3,12 | |
| 078 | 1,56 | |
| 081 | 3,12 |
Opakované MIC hodnoty den 1 den 2;
| B | • i 'V? A - | - B |
| 50,00 “ | ’ ’ '('aj | / .'.50,00 |
| 0,39 | 1,56 | . 0,39 |
| 0.39 | 3,12 | 0,39 |
| 0,39 | 3,12 | 0,78 |
| 0,39 | 1,56 | 0,33 |
| 0,39 | 3,12 | 0,78 |
| 0,39 | 3,12 | 0,78 |
| 0,39 | 1,56 | 0,39 |
| 0,39 | 3,12 | 0,78 |
(a) větší než 50 A erythromycin A kontrola
B sloučenina (IV)
Sloučenina IV byla navíc testována in vivo dobře známým ochranným testem na myších nebo mikrobiologickým testem stanovení hladin v séru u různých savců (například myší, krys, psů). Při použití krys jako testovaných druhů, sloučenina IV se velmi dobře absorbuje při orálním dávkování, přičemž se získá vysoká a dlouho se udržující hladina v séru.
Po léčení systemických infekcí u savců, včetně člověka, způsobených citlivými mikroorganismy, sloučenina IV se dávkuje v množství 2,5 až 100 mg/kg za den, s výhodou 5 až 50 mig/kg/den, a to v rozdělených dávkách nebo s výhodou v jedné dávce za den. Obměny v dávkách závisí na léčeném individuu a na citlivosti mikroorganismu. Tyto sloučeniny se dávkují orálně nebo parenterálně, s výhodou orálně.
Citlivost mikroorganismu isolovaného v nemocnici se rutině testuje v klinických laboratořích dobře známými metodami na deskách: Sloučenina IV je obecně sloučeninou výhodnou, jak je patrné z relativně velké inhibiční zóny na bakterie způsobující léčené infekce.
Příprava optimálních dávkových forem se provádí běžně známými metodami z farmaceutické praxe. Pro orální aplikace se sloučeniny formulují buď samostatně nebo v kombinaci s farmaceutickými nosiči, jako jsou inertní pevná ředidla, vodné roztoky nebo netoxická organická rozpouštědla v dávkových formách, jako jsou želatinové kapsle, tablety, prášky, oplatky apod. Tyto nosiče zahrnují vodu, ethanol, benzylalkohol, glycerin, propylenglykol, rostlinné oleje, laktosu, škrob, talek, želatiny, gumy a jiné dobře známé nosiče.
Parenterální dávkové formy vyžadují pro výše uvedené systemické použití, aby byly rozpuštěné nebo suspendované ve farmaceuticky vhodném nosiči, jako je voda, roztok chloridu sodného, sesamový olej apod.
Rovněž tak se mohou přidávat činidla zlepšující suspendovatelnost a dispersní kvality parenterální formy.
Pro typické léčení infekcí u zvířat, včetně člověka, způsobených citlivými mikroorganismy se sloučenina IV formuluje metodami dobře známými z farmaceutické praxe na vodičky, mastě, krémy, gely apod. v koncentracích v rozmezí od 5 do 200 mg/cm3 dávkové formy, s výhodou v rozmezí od 10 do 100 mg/cm3. Dávková forma se aplikuje na místo infekce obecně alespoň jednou denně.
Předložený vynález je blíže objasněn v následujících příkladech. Rozumí se však, že vynález není omezen na určité detaily těchto příkladů.
Pokud není jinak uvedeno, veškeré operace se provádí při teplotě místnosti, veškerá rozpouštědla se odpařují ve vakuu z lázně do 40 °C nebo méně, veškeré uvedené teploty jsou ve stupních Celsia, veškerá chromatografie na tenké vrstvě se provádí na komerčních silikagelových deskách (použitím elučního činidla uvedeného v závorkách], veškeré poměry rozpouštědel jsou objemové.
Příklad 1
4“-epi-erythromycin A oxim [Oxim 4:‘-epimeru (I)]
4“-Epi-erythromycin A (50 g, 0,0040 mol) se rozpustí v 265 ml pyridinu. Přidá se hydroxylamin hydrcchlorid (112,2 g, 1,615 mol) a suspense se míchá 16 hodin. Reakční směs se odpaří na hustou kaši, zředí 300 ml isopropanolu, dobře se rozmíchá, filtruje a promyje 3 X 100 ml isopropanolu.
Filtrát a promývací roztoky se spojí, odpaří na pěnu rozpustnou ve vodě, rozmělní v etheru a získá se surová sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hydrochloridu (100 g). Tato se čistí roztřepáním mezi CH2CI2 a vodný hydrogenuhličitan sodný s upraveným pH na 9,5 zředěným hydroxidem sodným.
Vodná fáze se c-ddělí, promyje ethylacetátem a pak etherem. Veškeré organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a odpařením se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (59,5 g), chromatografie na tenké vrstvě Rf 0,5 (60 : 10 : 1 CH2CI2 : CHsOH : konc. NH4OH);
*Hnmr (CDGb) <5:
2.31 (6H, s, (CH3)2N— j,
3.32 {3Ή, s, kladinosa CHsO—).
Příklad 2
4“-epi-9a-aza-9a-homoerythromycin A (V)
Produkt připravený v předcházejícím- příkladu (59,2 g, 0,0787 mol) se rozpustí v 400 mililitrech acetonu. Přidá se suspense NaHCO3 (60 g) v 225 ml vody. Během 10 minut se pak po částech přidává methansulfonylchlorid (36,3 g, 24,5 mol) v 50 ml acetonu, přičemž teplota se udržuje chladicí lázní pod 30 °C.
Směs se míchá 4,5 hodiny, aceton se odpaří, ke zbytku se přidá dichlormethon (400 ml) a 6N kyselinou chlorovodíkovou se pH upraví n,a 5,6. Vodná fáze se oddělí, promyje dvěma dalšími dávkami dichlormethanu a přidáním 6 N NaOH se upraví na 9,5. Alkalický roztok se extrahuje 2X čerstvým dichlormethanem, IX ethylacetátem a IX etherem.
Alkalické organické extrakty se spojí, vysuší síranem sodným a odpařením se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formš pěny, výtěžek 41 g, chromatografie na tenké vrstvě, Rf 0,4 (60 : 10 : 1, CHzCh : CHsOH : : konc. NH4OH);
U-ínmr (CDCI3) δ:
2,27 (6H, s, (CPU)zN—),
3.29 (3Ή, s, kladinosa CHsO);
13Cnmr (CDCI3, (CHsjíSi vnitřní standard) ppm:
177,24 (lakton C = O),
163,53 (amid C = O),
102.29 a 96,24 (C-3, C-5),
40,22 (CH3)2iN_).
Příklad 3
2‘-O-acetyl-9-,deo'Xo-aza-9a-homoerythromycin A [2‘-O-acetát (III)]
9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (10 g, 0,0136 mol; (III), USA patent číslo 4 323 334) se rozpustí v 150 ml dichlormethanu. Přidá se acetanhydrid (1,39 g, 1,28 ml, 0,0136 mol) a směs se míchá 3 hodiny. Acetylace se monitoruje chromatografii na tenké vrstvě a pro dokončení reakce se přidá 0,25 ml acetanhydridu a pak 0,5 ml acetanhydridu, přičemž se reakční směs dále mH chá nejprve 1,5 hodiny a pak 1 hodinu.
Reakční směs se zředí vodou a zředěným roztokem hydroxidu sodného se pH upraví na 11. Organická fáze se odpaří a získá se
11,5 g pěny. Pěnovitý produkt (10 g) se chromatografuje na 300 g silikagelu použitím směsi 9 : 1 CH2CI2 : CH3OH jako elučního činidla pro monitoraci. 1
Méně polární nečistoty (3,6 g) se eluují nejprve a pak se vyčištěný produkt uvedený v nadpisu, který se isoluje ve formě pěny 2 g, chromatografuje na tenké vrstvě, Rf 0,2 (90 : 10 : 1 CH2CI2 : CH3OH : ko-nc. NH4OH); -d-inmr (CDCI3) δ:
2,02 (3H, s, C-2‘
O
II
--0-C-CH3),
2.28 (-6H, s, (CH3)žN—),
3,35 (3H, s, kladinosa CHsO—).
Stejnou metodou, záměnou propionanhydridu za acetanhydrid se připraví odpovídající 2‘-O-propionylderivát.
Příklad 4
2‘-0-,acetyl-9-deoxo-9a-benzyl -jxykarbonyl-9a-aza-9a-homoerythromycln A [(IX), R2 -= acety.l]
Produkt připravený v předcházejícím příkladu (1,7 g, 0,00219 mol) se rozpustí v 70 mililitrech směsi tetrahydrofuránu a vody 5 : 2. Zředěným hydroxidem sodným se upraví pH na 8. Přidá se karbobenzoxychlorid (0,51 g, 0,427 ml, 0,003 mol) a směs se míchá 2 hodiny za přidávání dalšího zředěného hydroxidu sodného, abv se udržovalo pH na hodnotě 8.
Protože podle chromatografie na tenké vrstvě proběhla reakce neúplně, přidá se další karbobenzoxychlorid (0,3 ml) a v reakci se pokračuje' další 3 hodiny, přičemž se pH udržuje na 8. Reakční směs se propláchne vodou a ethylacetátem, pH se upraví na 9,6 a vodná fáze se promyje dichlormethanem.
Organická fáze še spojí, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 2,4 g pěny, která se chromatografuje na 85 g silikagelu elucí 170 : 10 : 1 CH3CI2 : CH3OH : konc.' NHíOH. Čisté frakce se spojí, odpaří na pěnu, vytřepou do dichlormethanu a zahustí až začne krystalovat produkt. Získá se 1,2 g, t. t. 122 stupňů C. chromatografie na tenké vrstvě Rf = 6.4 (90 :10 : 1 CH.zC!,?: CHsOH : konc. NI-LiOH);
Uínmr (CDCi.j í:
2,00 (3H. s, C-2‘
O
II —O-C-CHs),
2,27 (6H, s, (CH3)2N—),
3,35 (3H, s, kladi,nosa GHsO—);
13Cnm>r (CDCb, (CHsjíSi vnitřní standard) ppm:
176,31 lakton C = O,
169,36 (C-2‘ ester C = Oj,
157,10 (karbamát C = O),
137,0, 127,55 a 127,92 (aromatický kruh), 40,6 ((CH3)aN_).
Stejným způsobem se 2‘-O-propionylderivát z předcházejícího příkladu převede na odpovídající 2‘-0-propionyl-9a-benzyloxykarbonylderivát.
Příklad 5
2‘-O-acetyl-9a-benzyloxykarbonyl-9-deoxo-4“-deo>xy-4“-oixo-9a-aza-9a-homoerythromycin A [(Viní), R2 = acetyl]
Oxalylohlorid (4,37 g, 3,0 ml, 0,0344 mol) se rozpustí v 25 ml dichlormethanu a ochladí se na 60 °C. Přidá se dimethylsulfoixid (6,70 g, 6,0.9 ml, 0,0836 mol) v 9 ml dichlormethanu. Reakční směs se udržuje na teplotě —60 °C 10 minut a při této teplotě se přidá produkt z předcházejícího příkladu (5,2 g, 0,005172 mol) v 16 ml dichlormethanu.
Po dalších 2i5 minutách při —60 °C se přidá triethylamin (17,3 g, 23,9 ml, 0,172 mol) a směs se ohřeje na teplotu místnosti, zředí 50 ml vody a přebytkem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, vysuší síranem sodným a odpařením se získá produkt uvedený v nadpisu ve formě lepivé pěny.
Výtěžek 6,8 g, chromatografie na tenké vrstvě Rf 0,6 (90:10:1 CH2CI2: CHsOH: : konc. NH4OH);
iHnmr (CDCb) <5:
2,05 (3H, s, C-2*
O
II —O—C—CH3),
2,25 (6H, s, (CHsjaN—),
3,32 (3H, s, kladinosa CH3O— j,
7,37 (5H, s, aromatické protony);
MS: hlavní píky při m/e 536 a 518 [ion N-benzyloxykarbonylaglykonu (minus oba cukry štěpení na C-l“, C-5)], 200 (základní pík, fragment odvozený od desosaminu), 125 (fragment odvozený od neutrálního cukru). Tento meziprodukt se s výhodou používá ihned v následujícím stupni.
Stejným způsobem se připraví odpovídající 2‘-0-proptonyl-4“-0'Xoderivát z 2‘-O-propionyl sloučeniny z předcházejícího· příkladu.
Příklad 6
9a-benzylO'xykarbonyl-9-deoxo-4“-deoxy-4“-oxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (VII) •Produkt připravený podle předcházejícího příkladu 1,0 g se míchá 65 hodin v 25 ml methanolu a pak se odpaří ,na pěnu. Pěna se rozpustí v dichlormethanu, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného· a znovu odpaří na druhou pěnu. Druhá pěna se chromatografuje na 20 g silikagelu použitím 13 :1 směsi CH2CI2 : OH3OH jako elučního činidla.
Frakce obsahující čistý produkt se spojí a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.
Výtěžek 336 mg, chromatografie na tenké vrstvě, Rf 0,4 (90 : 10 : 1 CH2CI2 : CH3OH : : konc. NHlOH;
13Cnmr (CDCb, (CHsjdSí vnitřní standard) ppm: (
210,87 (C-4“, C = O),
176,03 (lakton C = O),
157,41 (karbamát C = O),
138,31, 128,2 a 128,0 (aromatický kruh),
1104,15 a 96,83 (C-3, C-5).
Alternativně se sloučenina připravená v předcházejícím příkladu (6 g) míchá 116 hodin a ppk 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem a odpaří. Získá1 se produkt uvedený v nadpisu, ve formě lepivé pěny (6,2 gj, jehož chromatografie na tenké vrstvě (Rf a eluční činidla uvedená výše) ukazuje, že produkt má dostatečnou čistotu pro· přímé použití v následujícím stupni.
Stejným způsobem se stejný produkt připraví solvolysou 2‘-O-propionylesteru z předcházejícího· příkladu.
Příklad 7
4“-epi-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (Vij
Metoda A
Produkt připravený v příkladu 2 (40 g) se rozpustí v 600 ml methanolu. Během 45 minut se přidá NaBHá (45 g) a teplota se udržuje na teplotě nižší než 38 °C. Reakční směs se míchá 64 hodin a odpařením se získá hustá kaše obsahující přebytek borohydridu a komplexu boritého esteru s produktem.
Takto získaný produkt se rozdělí mezi 500 ml dichlormethanu a vodu a následující sekvence se opakuje třikrát, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou se upraví pH na konstantní hodnotu 2,5, směs se intensivně míchá 25 minut a vodná fáze se oddělí, spojí s 500 ml čerstvého dichlormethanu, pH se upraví na 9,5 zředěným NaOH a dichlormethancvá fáze se oddělí.
Dichlormethanová fáze s pH 9,5 se smísí s 500 ml čerstvé vody a sekvence se opakuje. Při třetím opakování se dichlormethanová fáze pH 9,5 vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Získá se surový produkt uvedený v-nadpisu ve formě pěny (34 g), který se překrystaluje ze 150 ml horkého isopropyletheru, ochladí se, a zředí 300 ml pentanu. Získá se čištěný produkt uvedený v nadpisu, 25,8 g ve formě bílých krystalů.
Chromatografie na tenké vrstvě Rf = 0,5 (9:1, chloroform: diethylamin), Rf = 0.1 (90:10:1 CH2CI2: CHsOH : konc. NHiOH), t. t. 170 až 180 °C;
Híninr (CDCh) <5:
2,26 (SH, s, (CH3)2—N—),
3,29 (31-Ϊ, s, kladinosa CHsO—);
13Cnmr (CDCh, (CHsjdSi vnitřní standard) ppm:
179,44 (lakton C = O),
103,57 a 96,70 (C-3, C-5),
41,50 (CH3)2—N--).
Metoda B
Nechromatografovaný produkt uvedený v nadpisu v předcházejícím příkladu (6,2 g) se rozpustí ve 200 ml ethanolu a hydrogenuje se na 12,5 g Raneyho niklu 18 hcdin za tlaku 0,34 MPa. Reakční směs se přefiltruje, přidá se 20. g čerstvého Raneyho niklu a v hydrogenací se pokračuje další 4 hodiny. Znovu se provede filtrace a přidání čerstvého katalyzátoru a v hydrogenací se pokračuje dalších 16 hodin.
Filtrací a odpařením filtrátu se získá surový produkt uvedený v nadpisu ve formě bílé pěny. Surový produkt se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený hydrogenuhličitan sodný a organická fáze se oddělí, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se produkt uvedený v nadpisu ve formě druhé bílé pěny (3,6 g), která se krystaluje postupem popsaným výše. Získá se vyčištěný produkt uvedený v· nadpisu, 955 mg s fyzikálními vlastnostmi identickými s produktem připraveným podle metody A.
Příklad 8
4i‘-e.pi-9-deo.xo-9a-hydroxy-9a-aza-9a-homoerythromycin A 3‘-N-oxid (X)
Za míchání v atmosféře dusíku se produkt z předcházejícího příkladu (3,0 g) rozpustí v Í5 ml směsi tetrahydrofuranu a methanolu 1:1. Přidá se 30% peroxid vodíku (5 ml). Po 30 minutách se přidá další 30<% peroxid vodíku (2,5 ml). Po dalších 30 minutách se reakční směs opatrně naleje do směsi CH2CI2 a vody 1 : 1 obsahující NaaSOs (exothermní reakce).
Hodnota pH reakční směsi je 9. Vodná fáze se promyje čerstvým dichlormethanem a pak ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a odpařením se získá produkt uvedený v nadpisu.
Výtěžek 2,7 g. Chromatografie na tenké vrstvě Rf 0,15 (60 : 10 : 1 CH2CI2 : CHsOH : : konc. NH4OH);
Hlnmr (CDCh) δ:
3,21 (6H, s, (CH3J2N—, O),
3,33 (3H, s, kladinosa CH’,0—);
MS: hlavní píky při m/e 576 (ion z desosaminové fragmentace na C-5). 418 (N-hydroxyaglykcnový ion-minus oba cukry). Oba píky jsou diagnostické pro část —N—OH molekuly s aglykonem.
P ř í k 1 a d 9
4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A 3!-N-oxid (XI)
Produkt z předcházejícího příkladu (2,6 g, 0,0034 mol) se rozpustí v 10O ml dichlormethanu. Za intensivního míchání se přidá K2CO3 (37,5 g, 0,271 mol) a pak methyl jodid (19,3 g. 8,5 ml, 0,136 mol) a reakční směs se mícha 20 hodin. Po filtraci a odpaření se ve vakuu získá produkt ve formě pěny.
Výtěžek 2,9 g, chromatografie na tenké vrstvě Rf 0,3 (60:10:1 CH2CI2: CHsOH : : konc. NH4OH), Rf 0,15 (90 : 10 : 1 CH3CI2 : : CHsOH : konc. NHiOH).
Produkt uvedený v nadpisu, připravený tímto způsobem (2,8 g) se dále čistí chromatografií na 85 g silikagelu použitím směsi 90 : 10 : 1 CH2CI2 : CHsOH : konc. NH4OH jako elučního činidla. Odstraní se tak minoritní polárnější nečistoty. Isoluje ss 0,87 g produktu;
Hínmr (CDCh) 5:
2,32 (3Ή, s, aglykon
CHs—N—),
3,20 (6H, sj (CHú)2N- -> O),
3,37 (3H, s, kladinosa CH3O—),
Příkl.ad 10 ‘-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-,aza-9a-homo' erythromycin A (IV)
Metoda A
Produkt připravený podle příkladu 7 (0,706 g, 0,96 mmol] se rozpustí v 20 ml chloroformu. Přidá se formaldehyd (37 %, 0,078 ml) a pak kyselina mravenčí (0,03 ml) a reakční směs se míchá 4 hodiny a pak zahřívá 7 hodin k varu pod zpětným chladičem.
Reakční směs se ochladí, přidá se 30 ml vody a 6 N NaOH se pH upraví na hodnotu 9. Organická fáze se oddělí, vysuší síranem sodným a odpařením ve vakuu se získá produkt uvedený v nadpisu ve formě bílé pěny.
Výtěžek 0,7 g produktu, který po krystalizaci z horké směsi ethanolu a vody poskytne 302 mg produktu, t. t. 153 “C a rekrystalisací z horké směsi ethanolu a vody se zís. ká 246 mg produktu, t. t. 155 °C. Chromatografie ,na tenké vrstvě Rf = 0,55 (60 : 10 : 1 CH2CI2: CHaOH : konc. NH4OH), Rf 0,6 (9:1 CHCI3: diethylamin);
4Hnmr (CDCls) <S:
2,29 (9H, široký s, aglykon N—CHs a desosamin (CH3)aN—),
3,31 (3H, s, kladinosa CH3O—);
13Cnmr (CDCI3, CDCI3 vnitřní standard) ppm:
178,89 (lakton C = O),
102,63 a 95,15 (C-3, C-5),
40,38 [(CH3)2lN—];
MS: hlavní píky při m/e 590 (M-methyl aglykon-desosaminový ion štěpením kladinosy na C-l“), 416 [N-methylaglykonový ion (minus oba cukry štěpením na C-l“, C-5)], 158 (hlavní pík, fragment odvozený od desosaminu).
Metoda B
Nechromatografovaný produkt uvedený v nadpisu předcházejícího příkladu (0,242 g) a 10 % paládia na uhlí (0,4 g) se smísí v 15 ml 9151% ethanolu a směs se hydrogenuje 1 hodinu za tlaku 0,34 MPa.
Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se sloučenina 'uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny, 160 mg, který po· krystalisaci ze směsi etheru a pentenu, 124 mg, a rekrystalisaci ze směsi ethanolu a vody, 95 mg, poskytl produkt s fyzikálními vlastnostmi identickými s produktem přpraveným metodou A.
Metoda C
Chromatografický vyčištěný produkt uvedený v nadpisu předcházejícího příkladu (319 mg) a Raneyho nikl (1,5 g, 50 % ivlhký) se smísí v 20 ml ethanolu a hydrogenuje za tlaku 0,34 MPa, 1,5 hodiny.
Katalyzátor se odfiltruje a matečné louhy se odpaří k suchu. Získá se 205 mg produktu uvedeného v nadpisu, který je ve svých fyzikálních vlastnostech identický s produktem připraveným metodou A.
Příklad 11
2‘-0-acetyl-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromyein A
Produkt z přípravy 5 (2,5 g, 3,34 mmol) se míchá s acetanhydridem (0,339 ml, 3,50 mmol) v 30 ml dichlormethanu po dobu 4 hodin. Reakční směs se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v 50 ml ethylacetátu, smísí se s 50 ml vody a 1 N NaOH se pH upraví na 9,5.
Vodná fáze se oddělí a promyje 20 ml čerstvého ethylacetátu. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným, odpaří a rozpustí v 30 ml chloroformu a znovu odpaří. Získá se produkt uvedený v nadpisu ve formě suché pevné látky.
Výtěžek 2,82 g, 4Hnmr (CDCI3 zahrnuje δ
3,31 (C4“-OCH3), 2,28 (N—CHs), 2,25 [N— — (CH3)2] a 2,0 (2‘—OCOCH3).
Příklad 12
2‘-0-acetyl-4“-deoxy-4“-oxo-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A (Vlila)
Produkt uvedený v nadpisu předcházejícího' příkladu (2,5 g, 3,2 mmol) a dimethylsulfoxid (0,38 ml, 5,23 mmol) se rozpustí v 90 ml dichlormethanu a ochladí se na —70 stupňů C. Za udržování teploty nižší než —50 qC se injekční stříkačkou přidá anhydrid kyseliny triíluoroctové (0,72 ml, 4,95 mmol) a směs se míchá 50 minut při —60 stupňů C.
Triethylamin (1,54 ml, 11 mmol) se přidá injekční stříkačkou a teplota během přidávání se udržuje pod —50 °C. Směs se pak ohřeje na 0 °C, zředí vodou a pH se upraví na 9,5 přidáním zředěného' hydroxidu sodného.
Organická fáze se oddělí, vysuší síranem sodným a ve formě pěny se získá produkt uvedený v nadpisu (2,5 g). Pěna se chromatoigrafuje na silikagelu směsí 10: 1 chloroformu a methanolu a analysou chromatografií na tenké vrstvě se jímají tři frakce.
iNejičistší produkt z frakce 1, 1,7 g, se rozpustí v chloroformu, zředí vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou se upraví pH na 4 a vodná fáze se oddělí, zředí čerstvým chloroformem, pH se upraví na 8 zředěným hydroxidem sodným a organická fáze se oddělí.
Poslední vodná fáze se extrahuje třemi dávkami čerstvého chloroformu. Poslední čtyři fáze se spojí, znovu promyjí vodou, vysuší síranem sodným a odpařením ve vakuu se získá produkt uvedený v nadpisu.
241093
Výtěžek 0,98 g, chromatografie na tenké vrstvě Rf = 0,7 (5:1: 0,1 CHCb : ClbOH : : NH4OH);
4HNMR (CDCb) S (ppm):
2,05 (s, 3H, COCHS),
2,26 [s, 61H, N(CH3)2],
2.33 (d, 3iH, NCH3) a
3.33 (d, 3H, OCHs).
Příklad 13
4“-deoxy-4“-oxO’-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A (Vila)
Sloučenina uvedená v, nadpisu předcházejícího příkladu (0,93 g) se rozpustí v methanolu. Po 20 minutách se směs odpaří a získá se produkt uvedený v nadpisu.
Výtěžek 0,74 g, MS 746,4, 588,4, 573,4, 413,3, 108,1, 125,1;
1HN'MR (CDCb) <5 (ppm):
5.5 (t, 1H, Cl“-H),
4.6 (q, 1H, C5“-H),
3,35 (s, 3H, OCH3),
2,38 (s, 3Ή, NCH3),
2,30 (s, 6H, N(CH3)2).
P ř í k 1 a d 1 4
4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A (IV)
Produkt uvedený v nadpisu předcházejícího' příkladu (0,25 g), a 250 mg Raneyho niklu se spojí ve 20 ml ethanolu a hydrogenuje za tlaku 3,4 MPa 4 hodiny.
Katalyzátor se-odfiltruje a odpařením ve vakuu se získá olej, ikíerý stáním krystaluje. Produkt uvedený v nadpisu se isoluje rozmělněním v isopropyletheru a filtrací. Výtěžek 0,13 g produktu stejných vlastností jako produkt podle příkladu 10.
P ř ί p r a v a 1
4“-epi-erythromycin A 'Suspense 100 g Raneyho1 niklu v 1 litru absolutního ethanolu obsahujícího 100 g 4“-deoxy-4‘-oxoerythromycinu A (USA číslo 4 510 220) se třepe v atmosféře vodíku přes noc při teplotě místnosti a tlaku 3,4 MPa. Spotřebovaný katalyzátor se odfiltruje přes diatomickou hlinku a filtrát se zahustí ve vakuu na 300 ml. Přidá se voda (700 ml) a zahuštěný filtrát a vzniklý mléčný roztok se ohřeje na parní lázni. Přidá se malé množství ethanolu, aby se zabránilo tvorbě gumovitého produktu během vysrážení z horkého roztoku.
Po· dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se produkt odfiltruje a vysuší. Získá se 57,6 g produktu a filtrát se zahustí ve vakuu do zákalu. Směs se pak míchá jednu hodinu, načež se odfiltruje a vysuší. Výtěžek 21,4 g.
Získané krystalické podíly se spojí a mají t. t. 141 až 144 °C. Jejich 4HNMR spektrum (CDCb) vykazuje absorpci při 3,3 (3H, s), 2,3 (6H, s) a 1,4 (3H, s) ppm.
Příprava 2
Hydrochlorid erythromycin A oximu
V atmosféře dusíku se rozpustí erythromycin A (506 g, 0,681 mol) v pyridinu (2,787 kilogramů, 2,850 1, 35,29 mol). Přidá se hydroxylamin hydrochlorid (1,183 kg, 17,02 mol) a směs se míchá 22 hodin, načež se odpaří na hustotu suspensi, která se filtruje za propláchnutí isopropanolem.
Spojené filtráty se znovu odpaří na hustou voskovitou hmotu, která krystaluje rozmělněním s 2 1 vody. Produkt 615 g (mírně vlhký, se použije v dalším stupni bez sušení). Chromatografie na tenké vrstvě Rf 0,45 (60:10:1, CH2CI2 : CH3OH : konc. NH4OH).
Stejným postupem se 5 g erythromycinu A převede na suchý produkt uvedený v nadpisu. Výtěžek 4,5 g alespoň 95 % čistý podle 13CNMR. Rekrystálisací 1 g z 10 ml methanolu a 30 ml isopropyletheru se získá 725 mg, t. t. 187 °C (rozkl.), [literatura, t. t. 188 až 191 ^C, Massey et al., Tetrahedron Letters, str. 157 až 160, 1970);
!3CNMR(DMSO-d6, (CHsJáSi vnitřní standard) ppm:
174,35 (laktonový C = O, ,168,78 (C = N—),
101,0, a 95,46 (C-3, C-5).
Příprava 3
9a-aza-9a-homoerythromycin A
Postupem podle příkladu 2 se za vývinu plynu pozorovaného po přidání hydrogenuhličltanu sodného mírně vlhký produkt uvedený v nadpisu předcházející přípravy 2 (615 g, přepočteno na 506 g, 0,613 mol suché hmoty) převede na krystalický produkt uvedený v nadpisu. Výtěžek 416 g;
13CNMR (CDCb, CDCb vnitřní standard) ppm:
177,54 (laktonový C = O),
163,76 (amidický C = O),
102,28 a 94,20 (C-3, C-5),
40,13 [(GH3)2N— ].
Příprava 4
9-deoxo-9a-aza-9a-hO'moerythromycin A
Redukcí NaBPU postupem podle Kobrehe241099 la aj. výše, se produkt uvedený v nadpisu předcházející přípravy převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu.
Příprava 5
9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A
Claims (1)
- předmEtZpůsob přípravy 4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycinu A nebo jeho farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se hydrogenuje 4“-deoxy-4“-oxo-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromyiPostupem podle příkladu 10 výše se produkt připravený podle předcházející přípravy (21,1 g, 0,0287 mol) převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu, která se .nejprve isoluje ve formě bílé pěny a krystalisací ze směsi horkého ethanolu a vody se získá 18,0 gramů produktu, t. t. 130 °C.vynalezu cin A na katalyzátoru na bázi vzácného kovu nebo Raneyho niklu v inertním rozpouštědle při teplotě 20 až 100 °C a získaná sloučenina se popřípadě převede na svoji farmaceuticky vhodnou sůl.Severografia, n. p., závod 7, MostCena 2,40 Kčs
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US44197982A | 1982-11-15 | 1982-11-15 | |
| CS838455A CS241069B2 (en) | 1982-11-15 | 1983-11-15 | Method of 4"-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycine a preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS792684A2 CS792684A2 (en) | 1985-07-16 |
| CS241099B2 true CS241099B2 (cs) | 1986-03-13 |
Family
ID=25746584
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS847926A CS241099B2 (cs) | 1982-11-15 | 1983-11-15 | Způsob přípravy 4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza- -9a-bomoerythromycinu A |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS241099B2 (cs) |
-
1983
- 1983-11-15 CS CS847926A patent/CS241099B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS792684A2 (en) | 1985-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS241069B2 (en) | Method of 4"-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycine a preparation | |
| DK172636B1 (en) | 6-o-methylerythromycin a derivative | |
| US4474768A (en) | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor | |
| RU2192427C2 (ru) | Производные эритромицина, обладающие антибактериальной активностью, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ регулирования бактериальной инфекции у млекопитающего | |
| CZ303474B6 (cs) | 6-O-substituovaný ketolidový derivát erythromycinu, zpusob jeho prípravy, jeho použití a farmaceutická kompozice ho obsahující | |
| US4526889A (en) | Epimeric azahomoerythromycin A derivative, intermediates and method of use | |
| PL166379B1 (en) | Method of obtaining novel o-methyl derivatives of azithromycine a | |
| EP0080818B1 (en) | Erythromycin b derivatives | |
| SK5522000A3 (en) | 3,6-hemiketals from the class of 9a-azalides | |
| HU193157B (en) | Process for preparing 4"-epi-erythromycin a and derivatives thereof | |
| EP0132944A1 (en) | Antibacterial homoerythromycin A derivatives and intermediates therefor | |
| US4833236A (en) | Erythromycin derivatives | |
| EP0262904A2 (en) | Modifications of mycinose and 3-0-demethylmycinose in tylosintype macrolides | |
| EP0081305B1 (en) | Erythromycin a derivatives | |
| US4585759A (en) | Antibacterial derivatives of a neutral macrolide | |
| CA2196878A1 (en) | Interleukin-5 production inhibitor | |
| EP0508726A1 (en) | Novel process for the preparation of 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a and its 8a-alkyl derivatives | |
| CS241099B2 (cs) | Způsob přípravy 4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza- -9a-bomoerythromycinu A | |
| EP0508725A1 (en) | Novel process for the preparation of 8a-aza-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers | |
| PL116228B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 4"-desoxyaminoerythromycin a" | |
| JPH0136834B2 (cs) | ||
| CA1250284A (en) | Antibacterial epimeric azahomoerythromycin a derivative and production thereof | |
| KR850000963B1 (ko) | N-메틸 11-아자-10-데옥소-10-디하이드로 에리스로마이신 a 및 그 중간체의 제조방법 | |
| EP0132026B1 (en) | Antibacterial cyclic ethers of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a and intermediates therefor |