CS241099B2 - Způsob přípravy 4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza- -9a-bomoerythromycinu A - Google Patents

Abstract

Způsob přípravy 4“-epi-9-deoxo-9a-methyl- -9a-aza-9a-homoerythromycinu A nebo jeho farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se hydrogenuje 4“-deoxy-4“-oxo-9- -deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A ,na katalyzátoru vzácného kovu nebo Raneyho niklu v Inertním rozpouštědle při teplotě 20 až 100 °C. Sloučeninu podle vynálezu a její farmaceuticky vhodné soli lze použít jako antibaikteriální činidlo.

Description

Předložený vynález se týká antibakteriálního 4“-epi-i9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycinu A, jeho farmaceuticky Vhodných solí a meziproduktů použitelných při přípravě z erythromycinu A.

Erythromycin A je dobře známé makrolidové antibiotikum vzorce I, které nalezlo významné klinické použití.

Therapeuticky použitelná sloučenina je 4“-epimerem dříve uváděného erythromycinu A vzorce II (R — methyl j a III (R — = atom vodíku]

Některé z nových meziproduktů jsou rovněž 4'‘-epimery předcházejících známých sloučenin. Tak 4“-eipi-9-deox0-9a-aza-9a-homoerythromycin A je 4“-epimerem výše uvedené sloučeniny vzorce III a 4“-epierythromycin A oxim je 4“-epimerem erythromycin A oximu popsaného Djokicem aj. v USA patentu č. 3 478 014.

Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy 4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycinu A vzorce IV nebo jeho farmaceuticky vhodných solí, který se vyznačuje tím, že se hydrogenuje 4“-deoxy-4“-oxo-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-homoerythromycin A na katalyzátoru vzácného kovu nebo Raneyho niklu v inertním rozpouštědle při teplotě 20 až 100 ^C,C.

které jsou předmětem belgického patentu č. 892 357.

V belgickém patentu se sloučenina vzorce II nazývá N-methylderivátem „ll-aza-10-deoxo-10-dihydroethythromycinu A“ jménem použitým dříve Kobrehelem aj., USA patent č. 4 328 334, pro prekursor této sloučeniny vzorce III.

Vzhledem k tomu, že u derivátu erythromycinu A je kruh rozšířen (homoj, dusík je nahrazen za uhlík (azaj, dáváme přednost pojmenování 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A. Tato sloučenina může být také pojmenována jako derivát 10-aza-14-hexadekanolidu.

(IV) R = methyl, Z = Z¹ = atom vodíku, (V) R = atom vodíku, Z a Z¹ dohromady tvoří atom kyslíku, (Ví) R = Z = Zi = atom vodíku.

Therapeuticky účinná sloučenina IV podle vynálezu vykazuje relativně široké spektrum antibáikteriální aktivity, která zahrnuje kmeny citlivé na erythromycin A a navíc plně zahrnuje hlavní resipirační pathogen Hemophilus influenzae. Vykazuje vysokou orální absorpci a vynikající poločas in vivo, což umbžňuje, že sloučenina IV je zejména cenná pro léčení bakteriálních infekcí ú savců.

Meziprodukty při synthese 4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (IV) jsou:

a) Sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující 4“-epi-9a-aza-9a-homoerythromycin A a jeho- 9-deoxo-derivát vzorců V a VI výše.

bj 4“-Epierythromycín A-oxim.

cj Sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující 9a-benzyloxykarbonyl-9-deo«o-4“-deoxy-4“-oxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A vzorce VII; 9-deoxo-4“-deoxy-4“-oxO'-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A vzorce (Vila) a jejich odpovídající 2‘-0-alkamoyl s až 3 atomy uhlíku deriváty vzorců VIII a Vlila. Jako 2‘-O-alkan©ylderivát s 2 až 3 atomy uhlíku se s výhodou používá acetyl.

(VII) Ri = benzyloxykarbonyl, R² = H (VIII) Ri = benzyloxykarbonyl,

R² = (C₂—C3) alkanoyl (Vila) Ri = methyl, R² = H (Vlila) Ri = methyl, R² = alkanoyl s 2 až atomy uhlíku.

d) Sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující 2‘-O-acetyl- a 2‘-O-propionyl-9-deoxo-9a-benzoyldxykarbonyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A vzorce IX. Zejména cenný je 2‘O-acetylderivát vzorce IX

(IX) Ri — benzyloxykarbonyl,

R² = alkanoyl s 2 až 3 atomy uhlíku.

e) Sloučenina ze skupiny obsahující 4“-epi-9-deoxo-9a-hydroxy-9a-aza-9a-homoerythromycin A 3‘-N-oxid a 4“-epi~9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A 3‘-N-oxid, vzorců (Xj a (XI).

(X) R³ = hydroxyl (XI) R³ = methyl.

Antibakteriální sloučenina podle předloženého vynálezu, 4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a~aza-9a-homoerythromycin A (IV), se snadno připravuje radou způsobů z erythromycinu A. Ty cesty, které různě vedou přes nové a známé sloučeniny jako meziprodukty zahrnují následující transformace:

(A) epimeraci na C-4“ (BJ rozšíření kruhu za zavedení atomu dusíku do polohy 9a (C) odstranění 9-oxoskupiny (D) methy láci 9a-Nspolu s případným nebo nutným zavedením nebo odštěpením chránících skupin.

Výhodné jsou následující transformace provedené v jednom nebo i v jiných sledech: (A)(B)(C)(D), (B)(A)(C)(D) nebo (B)(C)(D)(A).

Různé meziprodukty a konečné produkty se isolují standardními metodami (například extrakcí, srážením, odpařením, chromatograf ií, krystalizací).

(A)(B)(C)(D)

Operační sekvence (A)(B)(C)(D) zahrnuje nejbrv-e konversi erythromycinu A (I) na 4-epierythromycin A postupem podle metody Sciavolino aj. (výše). 4-Epi-erythromycin A se pak převede v téměř kvantitativním výtěžku na 4“-epi-erythromycin A oxim reakcí s hydroxylaminem nebo s výhodou hy-droxylamoniovou solí jako je hydrochlorid.

Za nyní nalezených výhodných podmínek se používá alespoň jeden molární ekvivalent, obvykle přebytek, například 10 až 30 ekvivalentů hydroxylaminu, v· přebytku slabě basicikého aminu (s výhodou pyridinu) jako rozpouštědla při teplotě od 0 do 50 ^CC, s výhodou při teplotě místnosti.

Vzniklý 4“-epi-erythromycin oxim se přesmykuje na 4“-epi-9a-aza-9a-homoderivát (V)' Beckmanovým přesmykem. Výhodné podmínky používají přebytek (například 3 až 4 molární ekvivalenty) organického sulfonylchloridu, s výhodou methansulfonylchloridu, který se nechá reagovat s oximem (ve formě volné base nebo ve formě soli s kyselinou) ve směsi nižšího ketonu (například methylethylketon, aceton) a vody obsahující velký přebytek hydrogenuhličitanu sodného při teplotě od 0 do 50 °C, s výhodou od 0 do 30 °C.

Amidický karbony! v poloze C-9 sloučeniny vzorce (V) se pak s výhodou redukuje na odpovídající dihydroderivát, například 4“-epi-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (VI) borohydridem sodným (s výhodou za použití přebytku, aby se vynutil úplný průběh reakce vhodnou dobou, ale alespoň za použití dvou ekvivalentů).

Redukce se provádí ve vhodném protickém rozpouštědle jako je nižší alkanol (s výhodou methanol) při teplotě 0 až 50 °C (s výhodou při teplotě nebo pod 38 °C). Přebytek NaBHé se opatrně rozloží přidáním zředěné kyseliny k reakční směsi.

Konečná methylace za vzniku sloučeniny

IV se provádí reduktivní methylací použitím formaldehydu v přítomnosti redukčního činidla, jako je vodík a katalyzátor vzácného kovu, kyanoborohydrid sodný nebo s výhodou kyselina mravenčí.

Reakce se s výhodou provádí s alespoň jedním ekvivalentem formaldehydu a jedním ekvivalentem kyseliny mravenčí v inertním rozpouštědle při 20 až 100 °C.

Výhodným rozpouštědlem je chloroform.

V tomto rozpouštědle se reakční složky s výhodou smísí při teplotě místnosti a pak se zahřívají k varu pod zpětným chladičem pro dokončení reakce.

Alternativně se methylace sloučeniny vzorce (VJ) na (IV) provádí oxidativním chráněním dimethylaminoskupiny na odpovídající N-oxid (za současné tvorby 9a-N-hydroxyderivátu), methylací methyl jodidem se současnou (alespoň částečně) 9a-N-deoxygenací a redukcí vzniklého 9a-methyl-3“-N-oxidu.

Oxidace sloučeniny vzorce VI se snadno provádí reakcí s peroxidem vodíku, obecně v přebytku minimálně nutných dvou molárních ekvivalentů v organickém rozpouštědle inertním při reakci při teplotě 10 až 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti.

Tímto způsobem vzniká 9a-hydroxy-3‘-N-oxid (X). Tato sloučenina se methyluje a deoxygenuje na sloučeninu vzorce (XI) methyljodidem s výhodou v organickém rozpouštědle inertním při reakci, například methylenchloridu při teplotě 0 až 50; °C (s výhodou při teplotě místnosti), nejlépe v přítomnosti base nerozpustné v rozpouštědle, která neutralizuje vznikající kyselinu (například HJ jestliže se jako methylační činidlo použije methyljodid).

S methylenchloridem jako rozpouštědlem je výhodnou basí uhličitan draselný. Tak se přebytek base a vzniklý jodid draselný úplně odstraní jednoduchou filtrací před isolací 9a-methyl-3‘-N-oxidu (XI). Nakonec odstranění 3‘-N-oxidové skupiny se snadno provede hydrogenací na katalyzátoru vzácného kovu nebo na Raneyho niklu.

Při této hydrogenací teplota a tlak není rozhodující, například teplota se může pohybovat v rozmezí od 0 do· 100 °C a tlak v rozmezí od tlaku nižšího než 0,1 MPa do 10 MPa nebo i více.

Nejvýhodnější je teplota místnosti a mírný přetlak například 0,2 až 0,8 MPa. Vhodnými katalyzátory vzácných kovů jsou paládlum, rhodium a platina nanesené nebo nenanesené na nosičích běžně známých v oblasti katalytické hydrogenace. Výhodnými katalyzátory jsou paládium na uhlí a Raneyho nikl. (B)(A)(C)(D)

Sekvence reakcí (B)(A)(C)(D) zahrnuje nejprve převedení erythromycinu A (I) na 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin (III) přes erythromycin A oxim a 9a-aza-9a-homoerythromycin, postupem podle metody Kobrehel aj. (výše).

V této souvislosti nový postup popsaný výše pro 4“-epi-erythromycin A oxim se s výhodou použije pro přípravu meziproduktu erythromycin A-oximu.

2‘-Hydroxyskupina sloučeniny (III) se nejprve chrání ve formě jejího· acetátu nebo propionátu. Acylace se selektivně provádí reakcí sloučeniny III s omezeným přebytkem anhydridu kyseliny octové nebo propionové v inertním rozpouštědle (například methylenchloridu) při teplotě 0 až 30 “C (s výhodou při teplotě místnosti).

Omezený přebytek anhydridu se použije pro kompenzaci reakčního činidla spotřebovaného ve vedlejších reakcích, například nežádoucí acylaci jiných skupin, zejména 9a-dusíku.

Vzniklý 2‘-alkanoylderivát s 2 až 3 atomy uhlíku se pak chrání na 9a-dusíku benzyloxykarbonylskupinou. Tato sloučenina IX vzniká reakcí výše uvedeného 2‘-esteru s karbobenzoxychloridem v rozpouštědle inertním při reakci v přítomnosti base. Zejména velmi výhodné jsou podmínky Schotten-Baumannovy, například reakce 2‘-esteru s chloridem kyseliny se provádí za vhodných alkalických podmínek, například ve vodném tetrahydrofuranu, přičemž se pH udržuje na

7,5 až 8,5 zředěným hydroxidem sodným bě241099 lfl tiem přidávání chloridu kyseliny a během průběhu reakce.

Teplota není rozhodující, obecně se však používá rozmezí od 0 do 50 °C, s výhodou se provádí při teplotě místnosti.

C-4“-hydroxyl ve sloučenině IX se pak oxiduje na C-4“-oxosloučeninu VIII působením směsi oxalylchloridu a dimethylsulfoxidu ipři nízké teplotě (—40 až —80 °C) v organickém rozpouštědle inertním při reakci (například v methylenchloridu), načež se reakční směs za chladu zpracuje s přebytkem terciárního aminu (například triethylaminu).

AUkanoátová chránící skupina se pak odstraní solvolysou, s výhodou tak, že se uvede ve styk s přebytkem methanolu při teplotě 0 až 100 °C, přičemž vznikne sloučenina (VII).

Hydrogenace na Raneyho niklu za použití podmínek popsaných výše, převede sloučeninu VII na 4“-epi-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (VI). Tato sloučenina se ipak převede na 9a-N-methylderivát (IV) postupem podle jedné z alternativních metod popsaných výše.

(B)(C)(D)(A)

Tato sekvence reakci zahrnuje nejprve převedení erythromicinu A na výše uvedenou sloučeninu vzorce II postupem podle výše citovaného patentu (souběžná přihláška) za použití metod detailně popsaných v oddílu „Přípravy“ níže. C-4“ epimerizace se pak provádí postupy a metodami popsanými výše.

2’-Hydroxyskupina se chrání acylací, 4“,-hydroxyskupina se oxiduje na 4“-oxoskupinu, s výhodou náhradou anhydridu kyseliny trifluoroctové za oxalylchlorid.

Chránící acylová skupina se odstraní a 4“-oxoskupina se katalyticky hydrogenuje na požadovanou 4“-epimerní hydroxyskupinu. V tomto případě výhodným katalyzátorem je Raneyho nikl.

Protože sloučenina IV podle předloženého vynálezu obsahuje dva basické atomy dusíku, vznikají farmaceuticky vhodné mono- a di-adiční soli volné base IV s kyselinou podle toho, zda se použije jeden ekvivalent kyseliny nebo alespoň dva ekvivalenty kyseliny.

Soli se obecně tvoří kombinací reakčních činidel v rozpouštědle inertním k reakci a jestliže sůl se ipřímo nevysráží, isoluje se zahuštěním a/nebo přidáním nerozpouštědla.

Vhodnými, farmaceuticky vhodnými adicnimi solemi jsou sloučeniny s HCl, HBr, HNO3, H2SO4, HO2CCH2CH2COZH, cis- a trans-HO21CCHCHCH2H, CH3SO3H a p-CHsC&HáSOaH, i když soli nejsou pouze na tyto kyseliny omezeny.

Antibakteriální aktivita sloučenin vzorce IV je prokázána měřením minimální inhibiční kocentrace (MIC] v jug/ml na různé mikroorganismy v mozko-srdečním infúzním médiu. Obecně se používají dvojnásobné zředění testované sloučeniny, přičemž původní koncentrace testované látky je v rozmezí od 50 do 200 ^g/ml.

Citlivost (MIC) testovaného organismu je nejnižší koncentrace sloučeniny schopná produkovat úplnou inhibici růstu pozorovanou pouhým okem.

Srovnání aktivity 4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-hoⁱmoerythromycinu A IV s kontrolním erythromycinem A je patrné z tabulky I.

Tabulka I

In vitro aktivita sloučeniny (IV)

Opakované MIC hodnoty den 1 den 2

A B A B

Staph. aur.	005	0,015	0,20	0,05	0,39
	052	0,10	0,20	0,10	0,39
	400	3,12	3.12	6,25	12,5
Staph. epi.	111	0,05	0,10	0,05	0,20
Střep, faec.	008	0,78	1,36	0,78	0,78
Střep. pyog.	203	0,025	0,0.25	0,025	0,025
Střep, pneumo.	012	0,025	0,025	0,025	0,025
E. coli	125	(a)	6,25	(a)	6,25
	129	(a)	1,56	(a)	6,25
	266	(a)	3,12	(a)	6,25
	470	3,12	0.78	3,12	0,78
Kleb. pn.	009	(a)	12,5	(a)	12,5
	031	(a)	12,5	(a)	12,5
Kleb. oxy.	024	(a)	12,5	(a)	12,5
Past. mult.	001	1,56	0,10	1,56	0,10
Serr. mař.	017	(a)	50,00	(a)	50.00
Neiss. sic.	000	1,56	0,20	3,12	0,39
Ent. aerog.	040	(a)	12,5	(a)	12,5
Ent. cloac.	009	(a)	25,00	(a)	25,00

Lil

2.4Ί 0 9 9

A

Prov. strua.	013 -	(a)
H. influ.	012 /.· ‘	3,12
	036 ‘	6,25
	038	6,25
	.042	1,53
	051	3,12
	073	3,12
	078	1,56
	081	3,12

Opakované MIC hodnoty den 1 den 2;

B	• i 'V? A -	- B
50,00 “	’ ’ '('aj	/ .'.50,00
0,39	1,56	. 0,39
0.39	3,12	0,39
0,39	3,12	0,78
0,39	1,56	0,33
0,39	3,12	0,78
0,39	3,12	0,78
0,39	1,56	0,39
0,39	3,12	0,78

(a) větší než 50 A erythromycin A kontrola

B sloučenina (IV)

Sloučenina IV byla navíc testována in vivo dobře známým ochranným testem na myších nebo mikrobiologickým testem stanovení hladin v séru u různých savců (například myší, krys, psů). Při použití krys jako testovaných druhů, sloučenina IV se velmi dobře absorbuje při orálním dávkování, přičemž se získá vysoká a dlouho se udržující hladina v séru.

Po léčení systemických infekcí u savců, včetně člověka, způsobených citlivými mikroorganismy, sloučenina IV se dávkuje v množství 2,5 až 100 mg/kg za den, s výhodou 5 až 50 mig/kg/den, a to v rozdělených dávkách nebo s výhodou v jedné dávce za den. Obměny v dávkách závisí na léčeném individuu a na citlivosti mikroorganismu. Tyto sloučeniny se dávkují orálně nebo parenterálně, s výhodou orálně.

Citlivost mikroorganismu isolovaného v nemocnici se rutině testuje v klinických laboratořích dobře známými metodami na deskách: Sloučenina IV je obecně sloučeninou výhodnou, jak je patrné z relativně velké inhibiční zóny na bakterie způsobující léčené infekce.

Příprava optimálních dávkových forem se provádí běžně známými metodami z farmaceutické praxe. Pro orální aplikace se sloučeniny formulují buď samostatně nebo v kombinaci s farmaceutickými nosiči, jako jsou inertní pevná ředidla, vodné roztoky nebo netoxická organická rozpouštědla v dávkových formách, jako jsou želatinové kapsle, tablety, prášky, oplatky apod. Tyto nosiče zahrnují vodu, ethanol, benzylalkohol, glycerin, propylenglykol, rostlinné oleje, laktosu, škrob, talek, želatiny, gumy a jiné dobře známé nosiče.

Parenterální dávkové formy vyžadují pro výše uvedené systemické použití, aby byly rozpuštěné nebo suspendované ve farmaceuticky vhodném nosiči, jako je voda, roztok chloridu sodného, sesamový olej apod.

Rovněž tak se mohou přidávat činidla zlepšující suspendovatelnost a dispersní kvality parenterální formy.

Pro typické léčení infekcí u zvířat, včetně člověka, způsobených citlivými mikroorganismy se sloučenina IV formuluje metodami dobře známými z farmaceutické praxe na vodičky, mastě, krémy, gely apod. v koncentracích v rozmezí od 5 do 200 mg/cm³ dávkové formy, s výhodou v rozmezí od 10 do 100 mg/cm³. Dávková forma se aplikuje na místo infekce obecně alespoň jednou denně.

Předložený vynález je blíže objasněn v následujících příkladech. Rozumí se však, že vynález není omezen na určité detaily těchto příkladů.

Pokud není jinak uvedeno, veškeré operace se provádí při teplotě místnosti, veškerá rozpouštědla se odpařují ve vakuu z lázně do 40 °C nebo méně, veškeré uvedené teploty jsou ve stupních Celsia, veškerá chromatografie na tenké vrstvě se provádí na komerčních silikagelových deskách (použitím elučního činidla uvedeného v závorkách], veškeré poměry rozpouštědel jsou objemové.

Příklad 1

4“-epi-erythromycin A oxim [Oxim 4^:‘-epimeru (I)]

4“-Epi-erythromycin A (50 g, 0,0040 mol) se rozpustí v 265 ml pyridinu. Přidá se hydroxylamin hydrcchlorid (112,2 g, 1,615 mol) a suspense se míchá 16 hodin. Reakční směs se odpaří na hustou kaši, zředí 300 ml isopropanolu, dobře se rozmíchá, filtruje a promyje 3 X 100 ml isopropanolu.

Filtrát a promývací roztoky se spojí, odpaří na pěnu rozpustnou ve vodě, rozmělní v etheru a získá se surová sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hydrochloridu (100 g). Tato se čistí roztřepáním mezi CH2CI2 a vodný hydrogenuhličitan sodný s upraveným pH na 9,5 zředěným hydroxidem sodným.

Vodná fáze se c-ddělí, promyje ethylacetátem a pak etherem. Veškeré organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a odpařením se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (59,5 g), chromatografie na tenké vrstvě Rf 0,5 (60 : 10 : 1 CH2CI2 : CHsOH : konc. NH4OH);

*Hnmr (CDGb) <5:

2.31 (6H, s, (CH3)2N— j,

3.32 {3Ή, s, kladinosa CHsO—).

Příklad 2

4“-epi-9a-aza-9a-homoerythromycin A (V)

Produkt připravený v předcházejícím- příkladu (59,2 g, 0,0787 mol) se rozpustí v 400 mililitrech acetonu. Přidá se suspense NaHCO3 (60 g) v 225 ml vody. Během 10 minut se pak po částech přidává methansulfonylchlorid (36,3 g, 24,5 mol) v 50 ml acetonu, přičemž teplota se udržuje chladicí lázní pod 30 °C.

Směs se míchá 4,5 hodiny, aceton se odpaří, ke zbytku se přidá dichlormethon (400 ml) a 6N kyselinou chlorovodíkovou se pH upraví n,a 5,6. Vodná fáze se oddělí, promyje dvěma dalšími dávkami dichlormethanu a přidáním 6 N NaOH se upraví na 9,5. Alkalický roztok se extrahuje 2X čerstvým dichlormethanem, IX ethylacetátem a IX etherem.

Alkalické organické extrakty se spojí, vysuší síranem sodným a odpařením se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formš pěny, výtěžek 41 g, chromatografie na tenké vrstvě, Rf 0,4 (60 : 10 : 1, CHzCh : CHsOH : : konc. NH4OH);

U-ínmr (CDCI3) δ:

2,27 (6H, s, (CPU)zN—),

3.29 (3Ή, s, kladinosa CHsO);

¹³Cnmr (CDCI3, (CHsjíSi vnitřní standard) ppm:

177,24 (lakton C = O),

163,53 (amid C = O),

102.29 a 96,24 (C-3, C-5),

40,22 (CH3)2iN_).

Příklad 3

2‘-O-acetyl-9-,deo'Xo-aza-9a-homoerythromycin A [2‘-O-acetát (III)]

9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (10 g, 0,0136 mol; (III), USA patent číslo 4 323 334) se rozpustí v 150 ml dichlormethanu. Přidá se acetanhydrid (1,39 g, 1,28 ml, 0,0136 mol) a směs se míchá 3 hodiny. Acetylace se monitoruje chromatografii na tenké vrstvě a pro dokončení reakce se přidá 0,25 ml acetanhydridu a pak 0,5 ml acetanhydridu, přičemž se reakční směs dále mH chá nejprve 1,5 hodiny a pak 1 hodinu.

Reakční směs se zředí vodou a zředěným roztokem hydroxidu sodného se pH upraví na 11. Organická fáze se odpaří a získá se

11,5 g pěny. Pěnovitý produkt (10 g) se chromatografuje na 300 g silikagelu použitím směsi 9 : 1 CH2CI2 : CH3OH jako elučního činidla pro monitoraci. ¹

Méně polární nečistoty (3,6 g) se eluují nejprve a pak se vyčištěný produkt uvedený v nadpisu, který se isoluje ve formě pěny 2 g, chromatografuje na tenké vrstvě, Rf 0,2 (90 : 10 : 1 CH2CI2 : CH3OH : ko-nc. NH4OH); -d-inmr (CDCI3) δ:

2,02 (3H, s, C-2‘

O

II

--0-C-CH3),

2.28 (-6H, s, (CH3)žN—),

3,35 (3H, s, kladinosa CHsO—).

Stejnou metodou, záměnou propionanhydridu za acetanhydrid se připraví odpovídající 2‘-O-propionylderivát.

Příklad 4

2‘-0-,acetyl-9-deoxo-9a-benzyl -jxykarbonyl-9a-aza-9a-homoerythromycln A [(IX), R² -= acety.l]

Produkt připravený v předcházejícím příkladu (1,7 g, 0,00219 mol) se rozpustí v 70 mililitrech směsi tetrahydrofuránu a vody 5 : 2. Zředěným hydroxidem sodným se upraví pH na 8. Přidá se karbobenzoxychlorid (0,51 g, 0,427 ml, 0,003 mol) a směs se míchá 2 hodiny za přidávání dalšího zředěného hydroxidu sodného, abv se udržovalo pH na hodnotě 8.

Protože podle chromatografie na tenké vrstvě proběhla reakce neúplně, přidá se další karbobenzoxychlorid (0,3 ml) a v reakci se pokračuje' další 3 hodiny, přičemž se pH udržuje na 8. Reakční směs se propláchne vodou a ethylacetátem, pH se upraví na 9,6 a vodná fáze se promyje dichlormethanem.

Organická fáze še spojí, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 2,4 g pěny, která se chromatografuje na 85 g silikagelu elucí 170 : 10 : 1 CH3CI2 : CH3OH : konc.' NHíOH. Čisté frakce se spojí, odpaří na pěnu, vytřepou do dichlormethanu a zahustí až začne krystalovat produkt. Získá se 1,2 g, t. t. 122 stupňů C. chromatografie na tenké vrstvě Rf = 6.4 (90 :10 : 1 CH.zC!,?: CHsOH : konc. NI-LiOH);

Uínmr (CDCi.j í:

2,00 (3H. s, C-2‘

O

II —O-C-CHs),

2,27 (6H, s, (CH3)2N—),

3,35 (3H, s, kladi,nosa GHsO—);

¹³Cnm>r (CDCb, (CHsjíSi vnitřní standard) ppm:

176,31 lakton C = O,

169,36 (C-2‘ ester C = Oj,

157,10 (karbamát C = O),

137,0, 127,55 a 127,92 (aromatický kruh), 40,6 ((CH3)aN_).

Stejným způsobem se 2‘-O-propionylderivát z předcházejícího příkladu převede na odpovídající 2‘-0-propionyl-9a-benzyloxykarbonylderivát.

Příklad 5

2‘-O-acetyl-9a-benzyloxykarbonyl-9-deoxo-4“-deo>xy-4“-oixo-9a-aza-9a-homoerythromycin A [(Viní), R² = acetyl]

Oxalylohlorid (4,37 g, 3,0 ml, 0,0344 mol) se rozpustí v 25 ml dichlormethanu a ochladí se na 60 °C. Přidá se dimethylsulfoixid (6,70 g, 6,0.9 ml, 0,0836 mol) v 9 ml dichlormethanu. Reakční směs se udržuje na teplotě —60 °C 10 minut a při této teplotě se přidá produkt z předcházejícího příkladu (5,2 g, 0,005172 mol) v 16 ml dichlormethanu.

Po dalších 2i5 minutách při —60 °C se přidá triethylamin (17,3 g, 23,9 ml, 0,172 mol) a směs se ohřeje na teplotu místnosti, zředí 50 ml vody a přebytkem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, vysuší síranem sodným a odpařením se získá produkt uvedený v nadpisu ve formě lepivé pěny.

Výtěžek 6,8 g, chromatografie na tenké vrstvě Rf 0,6 (90:10:1 CH2CI2: CHsOH: : konc. NH4OH);

iHnmr (CDCb) <5:

2,05 (3H, s, C-2*

O

II —O—C—CH3),

2,25 (6H, s, (CHsjaN—),

3,32 (3H, s, kladinosa CH3O— j,

7,37 (5H, s, aromatické protony);

MS: hlavní píky při m/e 536 a 518 [ion N-benzyloxykarbonylaglykonu (minus oba cukry štěpení na C-l“, C-5)], 200 (základní pík, fragment odvozený od desosaminu), 125 (fragment odvozený od neutrálního cukru). Tento meziprodukt se s výhodou používá ihned v následujícím stupni.

Stejným způsobem se připraví odpovídající 2‘-0-proptonyl-4“-0'Xoderivát z 2‘-O-propionyl sloučeniny z předcházejícího· příkladu.

Příklad 6

9a-benzylO'xykarbonyl-9-deoxo-4“-deoxy-4“-oxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (VII) •Produkt připravený podle předcházejícího příkladu 1,0 g se míchá 65 hodin v 25 ml methanolu a pak se odpaří ,na pěnu. Pěna se rozpustí v dichlormethanu, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného· a znovu odpaří na druhou pěnu. Druhá pěna se chromatografuje na 20 g silikagelu použitím 13 :1 směsi CH2CI2 : OH3OH jako elučního činidla.

Frakce obsahující čistý produkt se spojí a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Výtěžek 336 mg, chromatografie na tenké vrstvě, Rf 0,4 (90 : 10 : 1 CH2CI2 : CH3OH : : konc. NHlOH;

¹³Cnmr (CDCb, (CHsjdSí vnitřní standard) ppm: ₍

210,87 (C-4“, C = O),

176,03 (lakton C = O),

157,41 (karbamát C = O),

138,31, 128,2 a 128,0 (aromatický kruh),

1104,15 a 96,83 (C-3, C-5).

Alternativně se sloučenina připravená v předcházejícím příkladu (6 g) míchá 116 hodin a ppk 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem a odpaří. Získá¹ se produkt uvedený v nadpisu, ve formě lepivé pěny (6,2 gj, jehož chromatografie na tenké vrstvě (Rf a eluční činidla uvedená výše) ukazuje, že produkt má dostatečnou čistotu pro· přímé použití v následujícím stupni.

Stejným způsobem se stejný produkt připraví solvolysou 2‘-O-propionylesteru z předcházejícího· příkladu.

Příklad 7

4“-epi-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (Vij

Metoda A

Produkt připravený v příkladu 2 (40 g) se rozpustí v 600 ml methanolu. Během 45 minut se přidá NaBHá (45 g) a teplota se udržuje na teplotě nižší než 38 °C. Reakční směs se míchá 64 hodin a odpařením se získá hustá kaše obsahující přebytek borohydridu a komplexu boritého esteru s produktem.

Takto získaný produkt se rozdělí mezi 500 ml dichlormethanu a vodu a následující sekvence se opakuje třikrát, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou se upraví pH na konstantní hodnotu 2,5, směs se intensivně míchá 25 minut a vodná fáze se oddělí, spojí s 500 ml čerstvého dichlormethanu, pH se upraví na 9,5 zředěným NaOH a dichlormethancvá fáze se oddělí.

Dichlormethanová fáze s pH 9,5 se smísí s 500 ml čerstvé vody a sekvence se opakuje. Při třetím opakování se dichlormethanová fáze pH 9,5 vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Získá se surový produkt uvedený v-nadpisu ve formě pěny (34 g), který se překrystaluje ze 150 ml horkého isopropyletheru, ochladí se, a zředí 300 ml pentanu. Získá se čištěný produkt uvedený v nadpisu, 25,8 g ve formě bílých krystalů.

Chromatografie na tenké vrstvě Rf = 0,5 (9:1, chloroform: diethylamin), Rf = 0.1 (90:10:1 CH2CI2: CHsOH : konc. NHiOH), t. t. 170 až 180 °C;

Híninr (CDCh) <5:

2,26 (SH, s, (CH3)2—N—),

3,29 (31-Ϊ, s, kladinosa CHsO—);

¹³Cnmr (CDCh, (CHsjdSi vnitřní standard) ppm:

179,44 (lakton C = O),

103,57 a 96,70 (C-3, C-5),

41,50 (CH₃)2—N--).

Metoda B

Nechromatografovaný produkt uvedený v nadpisu v předcházejícím příkladu (6,2 g) se rozpustí ve 200 ml ethanolu a hydrogenuje se na 12,5 g Raneyho niklu 18 hcdin za tlaku 0,34 MPa. Reakční směs se přefiltruje, přidá se 20. g čerstvého Raneyho niklu a v hydrogenací se pokračuje další 4 hodiny. Znovu se provede filtrace a přidání čerstvého katalyzátoru a v hydrogenací se pokračuje dalších 16 hodin.

Filtrací a odpařením filtrátu se získá surový produkt uvedený v nadpisu ve formě bílé pěny. Surový produkt se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený hydrogenuhličitan sodný a organická fáze se oddělí, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se produkt uvedený v nadpisu ve formě druhé bílé pěny (3,6 g), která se krystaluje postupem popsaným výše. Získá se vyčištěný produkt uvedený v· nadpisu, 955 mg s fyzikálními vlastnostmi identickými s produktem připraveným podle metody A.

Příklad 8

4ⁱ‘-e.pi-9-deo.xo-9a-hydroxy-9a-aza-9a-homoerythromycin A 3‘-N-oxid (X)

Za míchání v atmosféře dusíku se produkt z předcházejícího příkladu (3,0 g) rozpustí v Í5 ml směsi tetrahydrofuranu a methanolu 1:1. Přidá se 30% peroxid vodíku (5 ml). Po 30 minutách se přidá další 30<% peroxid vodíku (2,5 ml). Po dalších 30 minutách se reakční směs opatrně naleje do směsi CH2CI2 a vody 1 : 1 obsahující NaaSOs (exothermní reakce).

Hodnota pH reakční směsi je 9. Vodná fáze se promyje čerstvým dichlormethanem a pak ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a odpařením se získá produkt uvedený v nadpisu.

Výtěžek 2,7 g. Chromatografie na tenké vrstvě Rf 0,15 (60 : 10 : 1 CH2CI2 : CHsOH : : konc. NH4OH);

Hlnmr (CDCh) δ:

3,21 (6H, s, (CH3J2N—, O),

3,33 (3H, s, kladinosa CH’,0—);

MS: hlavní píky při m/e 576 (ion z desosaminové fragmentace na C-5). 418 (N-hydroxyaglykcnový ion-minus oba cukry). Oba píky jsou diagnostické pro část —N—OH molekuly s aglykonem.

P ř í k 1 a d 9

4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A 3^!-N-oxid (XI)

Produkt z předcházejícího příkladu (2,6 g, 0,0034 mol) se rozpustí v 10O ml dichlormethanu. Za intensivního míchání se přidá K2CO3 (37,5 g, 0,271 mol) a pak methyl jodid (19,3 g. 8,5 ml, 0,136 mol) a reakční směs se mícha 20 hodin. Po filtraci a odpaření se ve vakuu získá produkt ve formě pěny.

Výtěžek 2,9 g, chromatografie na tenké vrstvě Rf 0,3 (60:10:1 CH2CI2: CHsOH : : konc. NH4OH), Rf 0,15 (90 : 10 : 1 CH3CI2 : : CHsOH : konc. NHiOH).

Produkt uvedený v nadpisu, připravený tímto způsobem (2,8 g) se dále čistí chromatografií na 85 g silikagelu použitím směsi 90 : 10 : 1 CH2CI2 : CHsOH : konc. NH4OH jako elučního činidla. Odstraní se tak minoritní polárnější nečistoty. Isoluje ss 0,87 g produktu;

Hínmr (CDCh) 5:

2,32 (3Ή, s, aglykon

CHs—N—),

3,20 (6H, sj (CHú)2N- -> O),

3,37 (3H, s, kladinosa CH3O—),

Příkl.ad 10 ‘-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-,aza-9a-homo' erythromycin A (IV)

Metoda A

Produkt připravený podle příkladu 7 (0,706 g, 0,96 mmol] se rozpustí v 20 ml chloroformu. Přidá se formaldehyd (37 %, 0,078 ml) a pak kyselina mravenčí (0,03 ml) a reakční směs se míchá 4 hodiny a pak zahřívá 7 hodin k varu pod zpětným chladičem.

Reakční směs se ochladí, přidá se 30 ml vody a 6 N NaOH se pH upraví na hodnotu 9. Organická fáze se oddělí, vysuší síranem sodným a odpařením ve vakuu se získá produkt uvedený v nadpisu ve formě bílé pěny.

Výtěžek 0,7 g produktu, který po krystalizaci z horké směsi ethanolu a vody poskytne 302 mg produktu, t. t. 153 “C a rekrystalisací z horké směsi ethanolu a vody se zís. ká 246 mg produktu, t. t. 155 °C. Chromatografie ,na tenké vrstvě Rf = 0,55 (60 : 10 : 1 CH2CI2: CHaOH : konc. NH4OH), Rf 0,6 (9:1 CHCI3: diethylamin);

⁴Hnmr (CDCls) <S:

2,29 (9H, široký s, aglykon N—CHs a desosamin (CH3)aN—),

3,31 (3H, s, kladinosa CH3O—);

¹³Cnmr (CDCI3, CDCI3 vnitřní standard) ppm:

178,89 (lakton C = O),

102,63 a 95,15 (C-3, C-5),

40,38 [(CH3)2lN—];

MS: hlavní píky při m/e 590 (M-methyl aglykon-desosaminový ion štěpením kladinosy na C-l“), 416 [N-methylaglykonový ion (minus oba cukry štěpením na C-l“, C-5)], 158 (hlavní pík, fragment odvozený od desosaminu).

Metoda B

Nechromatografovaný produkt uvedený v nadpisu předcházejícího příkladu (0,242 g) a 10 % paládia na uhlí (0,4 g) se smísí v 15 ml 9151% ethanolu a směs se hydrogenuje 1 hodinu za tlaku 0,34 MPa.

Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se sloučenina 'uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny, 160 mg, který po· krystalisaci ze směsi etheru a pentenu, 124 mg, a rekrystalisaci ze směsi ethanolu a vody, 95 mg, poskytl produkt s fyzikálními vlastnostmi identickými s produktem přpraveným metodou A.

Metoda C

Chromatografický vyčištěný produkt uvedený v nadpisu předcházejícího příkladu (319 mg) a Raneyho nikl (1,5 g, 50 % ivlhký) se smísí v 20 ml ethanolu a hydrogenuje za tlaku 0,34 MPa, 1,5 hodiny.

Katalyzátor se odfiltruje a matečné louhy se odpaří k suchu. Získá se 205 mg produktu uvedeného v nadpisu, který je ve svých fyzikálních vlastnostech identický s produktem připraveným metodou A.

Příklad 11

2‘-0-acetyl-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromyein A

Produkt z přípravy 5 (2,5 g, 3,34 mmol) se míchá s acetanhydridem (0,339 ml, 3,50 mmol) v 30 ml dichlormethanu po dobu 4 hodin. Reakční směs se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v 50 ml ethylacetátu, smísí se s 50 ml vody a 1 N NaOH se pH upraví na 9,5.

Vodná fáze se oddělí a promyje 20 ml čerstvého ethylacetátu. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným, odpaří a rozpustí v 30 ml chloroformu a znovu odpaří. Získá se produkt uvedený v nadpisu ve formě suché pevné látky.

Výtěžek 2,82 g, ⁴Hnmr (CDCI3 zahrnuje δ

3,31 (C4“-OCH3), 2,28 (N—CHs), 2,25 [N— — (CH3)2] a 2,0 (2‘—OCOCH3).

Příklad 12

2‘-0-acetyl-4“-deoxy-4“-oxo-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A (Vlila)

Produkt uvedený v nadpisu předcházejícího' příkladu (2,5 g, 3,2 mmol) a dimethylsulfoxid (0,38 ml, 5,23 mmol) se rozpustí v 90 ml dichlormethanu a ochladí se na —70 stupňů C. Za udržování teploty nižší než —50 ^qC se injekční stříkačkou přidá anhydrid kyseliny triíluoroctové (0,72 ml, 4,95 mmol) a směs se míchá 50 minut při —60 stupňů C.

Triethylamin (1,54 ml, 11 mmol) se přidá injekční stříkačkou a teplota během přidávání se udržuje pod —50 °C. Směs se pak ohřeje na 0 °C, zředí vodou a pH se upraví na 9,5 přidáním zředěného' hydroxidu sodného.

Organická fáze se oddělí, vysuší síranem sodným a ve formě pěny se získá produkt uvedený v nadpisu (2,5 g). Pěna se chromatoigrafuje na silikagelu směsí 10: 1 chloroformu a methanolu a analysou chromatografií na tenké vrstvě se jímají tři frakce.

iNejičistší produkt z frakce 1, 1,7 g, se rozpustí v chloroformu, zředí vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou se upraví pH na 4 a vodná fáze se oddělí, zředí čerstvým chloroformem, pH se upraví na 8 zředěným hydroxidem sodným a organická fáze se oddělí.

Poslední vodná fáze se extrahuje třemi dávkami čerstvého chloroformu. Poslední čtyři fáze se spojí, znovu promyjí vodou, vysuší síranem sodným a odpařením ve vakuu se získá produkt uvedený v nadpisu.

241093

Výtěžek 0,98 g, chromatografie na tenké vrstvě Rf = 0,7 (5:1: 0,1 CHCb : ClbOH : : NH4OH);

⁴HNMR (CDCb) S (ppm):

2,05 (s, 3H, COCHS),

2,26 [s, 61H, N(CH3)2],

2.33 (d, 3iH, NCH3) a

3.33 (d, 3H, OCHs).

Příklad 13

4“-deoxy-4“-oxO’-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A (Vila)

Sloučenina uvedená v, nadpisu předcházejícího příkladu (0,93 g) se rozpustí v methanolu. Po 20 minutách se směs odpaří a získá se produkt uvedený v nadpisu.

Výtěžek 0,74 g, MS 746,4, 588,4, 573,4, 413,3, 108,1, 125,1;

¹HN'MR (CDCb) <5 (ppm):

5.5 (t, 1H, Cl“-H),

4.6 (q, 1H, C5“-H),

3,35 (s, 3H, OCH3),

2,38 (s, 3Ή, NCH3),

2,30 (s, 6H, N(CH₃)2).

P ř í k 1 a d 1 4

4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A (IV)

Produkt uvedený v nadpisu předcházejícího' příkladu (0,25 g), a 250 mg Raneyho niklu se spojí ve 20 ml ethanolu a hydrogenuje za tlaku 3,4 MPa 4 hodiny.

Katalyzátor se-odfiltruje a odpařením ve vakuu se získá olej, ikíerý stáním krystaluje. Produkt uvedený v nadpisu se isoluje rozmělněním v isopropyletheru a filtrací. Výtěžek 0,13 g produktu stejných vlastností jako produkt podle příkladu 10.

P ř ί p r a v a 1

4“-epi-erythromycin A 'Suspense 100 g Raneyho¹ niklu v 1 litru absolutního ethanolu obsahujícího 100 g 4“-deoxy-4‘-oxoerythromycinu A (USA číslo 4 510 220) se třepe v atmosféře vodíku přes noc při teplotě místnosti a tlaku 3,4 MPa. Spotřebovaný katalyzátor se odfiltruje přes diatomickou hlinku a filtrát se zahustí ve vakuu na 300 ml. Přidá se voda (700 ml) a zahuštěný filtrát a vzniklý mléčný roztok se ohřeje na parní lázni. Přidá se malé množství ethanolu, aby se zabránilo tvorbě gumovitého produktu během vysrážení z horkého roztoku.

Po· dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se produkt odfiltruje a vysuší. Získá se 57,6 g produktu a filtrát se zahustí ve vakuu do zákalu. Směs se pak míchá jednu hodinu, načež se odfiltruje a vysuší. Výtěžek 21,4 g.

Získané krystalické podíly se spojí a mají t. t. 141 až 144 °C. Jejich ⁴HNMR spektrum (CDCb) vykazuje absorpci při 3,3 (3H, s), 2,3 (6H, s) a 1,4 (3H, s) ppm.

Příprava 2

Hydrochlorid erythromycin A oximu

V atmosféře dusíku se rozpustí erythromycin A (506 g, 0,681 mol) v pyridinu (2,787 kilogramů, 2,850 1, 35,29 mol). Přidá se hydroxylamin hydrochlorid (1,183 kg, 17,02 mol) a směs se míchá 22 hodin, načež se odpaří na hustotu suspensi, která se filtruje za propláchnutí isopropanolem.

Spojené filtráty se znovu odpaří na hustou voskovitou hmotu, která krystaluje rozmělněním s 2 1 vody. Produkt 615 g (mírně vlhký, se použije v dalším stupni bez sušení). Chromatografie na tenké vrstvě Rf 0,45 (60:10:1, CH2CI2 : CH3OH : konc. NH4OH).

Stejným postupem se 5 g erythromycinu A převede na suchý produkt uvedený v nadpisu. Výtěžek 4,5 g alespoň 95 % čistý podle ¹³CNMR. Rekrystálisací 1 g z 10 ml methanolu a 30 ml isopropyletheru se získá 725 mg, t. t. 187 °C (rozkl.), [literatura, t. t. 188 až 191 ^C, Massey et al., Tetrahedron Letters, str. 157 až 160, 1970);

!3CNMR(DMSO-d6, (CHsJáSi vnitřní standard) ppm:

174,35 (laktonový C = O, ,168,78 (C = N—),

101,0, a 95,46 (C-3, C-5).

Příprava 3

9a-aza-9a-homoerythromycin A

Postupem podle příkladu 2 se za vývinu plynu pozorovaného po přidání hydrogenuhličltanu sodného mírně vlhký produkt uvedený v nadpisu předcházející přípravy 2 (615 g, přepočteno na 506 g, 0,613 mol suché hmoty) převede na krystalický produkt uvedený v nadpisu. Výtěžek 416 g;

¹³CNMR (CDCb, CDCb vnitřní standard) ppm:

177,54 (laktonový C = O),

163,76 (amidický C = O),

102,28 a 94,20 (C-3, C-5),

40,13 [(GH3)2N— ].

Příprava 4

9-deoxo-9a-aza-9a-hO'moerythromycin A

Redukcí NaBPU postupem podle Kobrehe241099 la aj. výše, se produkt uvedený v nadpisu předcházející přípravy převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu.

Příprava 5

9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A

Claims (1)

1. předmEt

   Způsob přípravy 4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycinu A nebo jeho farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se hydrogenuje 4“-deoxy-4“-oxo-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromyiPostupem podle příkladu 10 výše se produkt připravený podle předcházející přípravy (21,1 g, 0,0287 mol) převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu, která se .nejprve isoluje ve formě bílé pěny a krystalisací ze směsi horkého ethanolu a vody se získá 18,0 gramů produktu, t. t. 130 °C.

   vynalezu cin A na katalyzátoru na bázi vzácného kovu nebo Raneyho niklu v inertním rozpouštědle při teplotě 20 až 100 °C a získaná sloučenina se popřípadě převede na svoji farmaceuticky vhodnou sůl.

   Severografia, n. p., závod 7, Most

   Cena 2,40 Kčs