CZ303474B6 - 6-O-substituovaný ketolidový derivát erythromycinu, zpusob jeho prípravy, jeho použití a farmaceutická kompozice ho obsahující - Google Patents

Abstract

Rešení se týká antimikrobiálních sloucenin 6-O-substituovaných ketolidu majících vzorec IV, stejne jako jejich farmaceuticky prijatelných solí; farmaceutických prostredku obsahujících takové slouceniny; jejich použití pro prípravu lécivého prípravku pro kontrolu bakteriální infekce u savcu a zpusobu pro prípravu takových sloucenin.

Description

Oblast techniky [0001] Předkládaný vynález se týká nových semi-syntetických makrolidů majících ant i bakteriální aktivitu, farmaceutických kompozic obsahujících tyto sloučeniny a jejich použití při léčení. Přesněji se předkládaný vynález týká 6—O-substituováných ketolidových derivátů erythromyciio nu, kompozic obsahujících tyto sloučeniny a jejich použití při léčeni bakteriálních infekcí.

Dosavadní stav techniky [0002] Erythromyciny A až D, představované vzorcem I

σ>

jsou dobře známými i účinnými antibakteriálními prostředky, které jsou ve velkém rozsahu po20 užívány pro léčbu a prevenci bakteriálních infekcí. Nicméně, jako u jiných antibakteriálních prostředků, byly identifikovány bakteriální kmeny resistentní nebo nedostatečně citlivé na erythromycin. Dále na erythromycin A také pouze slabou aktivitu proti gramnegativním bakteriím. Proto trvá potřeba identifikace nových derivátů erythromycinu, které budou mít zlepšenou antibakteriální aktivitu, budou méně náchylné ke vzniku resistence, budou mít požadovanou aktivitu proti gramnegativním bakteriím, nebo budou mít neočekávanou selektivitu proti cílovým mikroorganismům. V důsledku toho připravili mnozí výzkumníci chemické deriváty erythromycinu s cílem získat analogy mající modifikované nebo zlepšené profily antibiotické aktivity.

[0003] Patent US 5 444 051 popisuje 6-O-substituované deriváty 3-oxoerythromycinu A, ve kteiých jsou substituenty vybrány ze skupiny zahrnující alkyl, ~CONH₂, CONHC(O)alkyl a -CONHSO₂alkyl, PCT přihláška WO 97/10251, publikovaná 20. března 1997, popisuje 6-Omethy 1-3-deskladi nosové deriváty erythromycinu.

[0004] Evropská patentová přihláška EP 596 802, publikovaná 11. května 1994, popisuje bicyk35 lické deriváty 6-O-methyl-3-oxoerythromycinu A.

[0005] PCT přihláška WO 92/09614, publikovaná 11. června 1992, popisuje tricykiické deriváty 6-O-methylerythromycinu A.

[0006] Patentová přihláška EP-A 048 741 popisuje deriváty erythromycinu, jejich přípravu, vzniklé meziprodukty a jejich aplikaci jako léčebných prostředků. Nicméně erythromycinová

- 1 CZ 303474 B6 analoga publikovaná v předloženém vynálezu neobsahují C₉N-C||N spojující (můstkovou) skupinu.

[0007] PCT přihláška WO-A 97/17356 popisuje tricykíické erythromycinové sloučeniny ajejich farmaceuticky přijatelné soli a estery, ale není zde specifické vysvětlení, ve kterém substituent R je jiný než OCH₃.

[0008] Patentová přihláška EP-A 0 638 585 popisuje deriváty erythromycinu, zejména pak deriváty 5-O-desosaminylerythronolidu, jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a meziprodukty pro jejich přípravu. Tyto sloučeniny pouze obsahují 6-O-Me.

Podstata vynálezu [0009] Předkládaný vynález obsahuje novou třídu 6-O-substituovaných derivátů erythromycinu, které mají zvýšenou stabilitu vůči kyselinám vzhledem k erythromycinu A a 6-O-methylerythromycinu A a které mají zvýšenou aktivitu pro gramnegativní bakterie a grampozitivní bakterie resistentní na makrolidy.

[0010] V jednom provedení obsahuje předkládaný vynález sloučeniny vybrané ze skupiny zahrnující: 6-O-substituovaný ketolidový derivát erythromycinu mající vzorec IV

nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, ve které

R^p je vodík nebo benzoyl skupina;

R je vybráno ze skupiny sestávající z (1) methylu substituovaného částí vybranou ze skupiny sestávající z (a) CN, (b) F, (c) arylu, (d) substituovaného arylu, (e) heteroarylu, a (f) substituovaného heteroarylu, (2) C₂-C ^alkylu substituovaného jedním nebo více substítuenty vybranými ze skupiny sestávající z (a) hydroxy skupiny,

-2CZ 303474 B6 (b) -NR^I3R¹⁴, kde R^1J a R¹⁴ jsou vybrány ze skupiny sestávající z (i) vodíku, (ii) C|-Ci₂alkylu, (iii) C|-C_]2alkylu substituovaného arylem, (iv) Ci-C_!2alkylu substituovaného substituovaným aryiem, (v) C|-Ci₂alkylu substituovaného heteroarylem, a (vi) C]-C|₂alkylu substituovaného substituovaným heteroarylem, (c) =N-O-R^l°, kde R¹⁰ je vodík, C]-C₃-alkyl, arylem substituovaný C_t-C₃-alkyl nebo heteroarylem substituovaný Ci-C₃-alkyl, (d) -C=N, (e) arylu, (f) substituovaného arylu, (g) heteroarylu, a (h) substituovaného heteroarylu, (3) C₃-alkenylu nesubstituovaného nebo substituovaného částí vybranou ze skupiny sestávající z (a) arylu, (b) substituovaného arylu, (c) heteroarylu, a (d) substituovaného heteroarylu;

a

A, B, D a E, s podmínkou, že alespoň dvě z A, B, D a E jsou vodík, jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z:

(a) vodíku;

(b) C|-C₆alkylu, případně substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z:

(i) arylu; a (ii) substituovaného arylu;

(c) arylu; a (d) substituovaného arylu;

nebo může jakýkoliv pár substituentů sestávající z AB, AD, AE, BD, BE nebo DE spolu s atomem nebo atomy, na kteréjsou navázány, tvořit 3 až 7 členný kruh;

kde aryl je fenylová, naftytová, tetrahydronafltylová, indanylová nebo índenylová skupina;

-3CZ 303474 B6 kde heteroaryl je cyklický aromatický radikál mající 5 až 10 atomů v kruhu, z kterých alespoň jeden atom kruhu je vybrán z S, O a N;

kde substituovaný aryl je arylová skupina substituovaná nezávislou náhradou jednoho, dvou nebo tri atomů vodíku Cl, Br, F, I, OH, CN, Ci-C₃alkyl skupinou, C!-C₆alkoxy skupinou, C|-C₆alkoxy skupinou substituovanou arylem, halogenalkyl skupinou, thioalkoxy skupinou, amino skupinou, alkylamino skupinou, dialkylamino skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, karboxaldehydem, karboxy skupinou, alkoxykarbonylem, karboxamidem, arylem, heteroarylem, nebo io heterocykloalkýlem, a kde substituované arylové skupiny zahrnují tetrafluorfenyl a pentafluorfenyl; a kde substituovaný heteroaryl je heteroarylová skupina substituovaná nezávislou náhradou jednoho, dvou nebo tri atomů vodíku Cl, Br, F, I, OH, CN, Ci-C₃alkyl skupinou, Cj-C₆alkoxy skupi15 nou, C]-C₆alkoxy skupinou substituovanou arylem, halogenalkyl skupinou, thioalkoxy skupinou, amino skupinou, alkylamino skupinou, dialkylamino skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, karboxaldehydem, karboxy skupinou, alkoxykarbonylem, karboxamidem, arylem, heteroarylem, nebo heterocykloalkylem.

[0011] Dalším aspektem vynálezu je farmaceutická kompozice, která obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

[0012] Ještě dalším aspektem předloženého vynálezu je použití výše uvedené sloučeniny vzorce IV pro přípravu léčivého prostředku pro kontrolu bakteriální infekce u savců.

[0013] Výhodným provedením sloučeniny vzorce IV jsou sloučeniny vzorce VII,

ve kterém A, B, D, E a R maj í význam definovaný v nároku 1.

[0014] Výhodným provedením sloučeniny vzorce Vil, je taková, která je vybrána ze skupiny sestávající z

Sloučeninu vzorce Vil: A. Sloučeninu vzorce VII: A, Sloučeninu vzorce VII: A. Sloučeninu vzorce VII: A, Sloučeninu vzorce VII: A, Sloučeninu vzorce VII: A, Sloučeninu vzorce VII: A, Sloučeninu vzorce VII: A,

B, D a E jsou H, Rje allyl;

B, D a Ejsou H, Rje -CH₂CH₂NH₂;

B, Da Ejsou H, Rje-CH₂CH=NOH; B,Da E jsou H, Rje -CH₂CH₂CH₂OH; B, D a E jsou H, Rje -CH₂F;

B, D á E jsou H, Rje -CH₂CN;

B, D a E jsou H, Rje -CH₂CH(OH)CN; B, D a E jsou H, Rje -CH₂-fenyl;

-4CZ 303474 B6

Sloučeninu vzorce VII: A, B, D a Ejsou H, Rje -CH?-(4-pyridyl);

Sloučeninu vzorce VII: A, B, D a Ejsou H, Rje -CH₂-(4-chinolyl);

Sloučeninu vzorce VII: A, B, D a Ejsou H, Rje -CH2CH=CH-(4-pyridyl);

Sloučeninu vzorce VII: A, B, D a Ejsou H, Rje -CH₂CH=CH-(4-chlorfenyl);

Sloučeninu vzorce VII: A, B, D a Ejsou H, Rje -CH₂CIT=CH-(4-fluorfenyl);

Sloučeninu vzorce VII: A, B, Da Ejsou H, Rje -CH₂CH=CH-( 4-methoxy fenyl);

Sloučeninu vzorce VII: A, B, D a Ejsou H, Rje -4ZH₂CH₂CH₂-fenyl;

Sloučeninu vzorce VII: A,B, Da Ejsou H, Rje-CH₂CH=CH-(4-pyridyl);

Sloučeninu vzorce VII: A, B, D a Ejsou H, Rje -CH₂CH₂CH₂-{4-pyridyl);

Sloučeninu vzorce VII: A, B, D a Ejsou H, Rje -CH₂CH=CH-(4-chinolyl);

Sloučeninu vzorce VII: A, B, Da Ejsou H, R je-CH₂CH₂CH₂Q4—chinolyl);

Sloučeninu vzorce VII: A, B, D a E jsou H, Rje -CH₂CH=CH-(5-chinolyI);

Sloučeninu vzorce VII: A, B, D a Ejsou H, Rje -CH₂CH₂CH₂-(5-chinolyl);

Sloučeninu vzorce VII: A, B, D a Ejsou H, Rje —CH₂CH-CH-(4—benzoxazolyl);

Sloučeninu vzorce VII: A, B, D a Ejsou H, Rje -CH₂CH=CH-(4-benzimidazolyl);

Sloučeninu vzorce VII: A, B, Da Ejsou H, Rje -CH₂CH=CH-(8-chÍnolyl);

Sloučeninu vzorce VII: A, B, D a Ejsou H, Rje -CH₂CH₂NHCH₂-fenyl;

Sloučeninu vzorce VII: A, B, D a Ejsou H, R je-CH₂CH₂NHCH₂-(4-pyridyl);

Sloučeninu vzorce VII: A, B, Da Ejsou H, Rje-CH₂CH₂NHCH₂-(4-chinolyl);

Sloučeninu vzorce VII: A, B, D a Ejsou H, Rje —CH₂CH₂NHCH₂CH2-(2-chIorfenyl); Sloučeninu vzorce VII: A, B a Ejsou H, Dje benzyl, Rje allyl;

Sloučeninu vzorce VII: A je benzyl, B, D a Ejsou H, Rje allyl;

Sloučeninu vzorce VII: A a Ejsou fenyl, B a Djsou H, Rje allyl;

Sloučeninu vzorce VII: A je methyl, B, D a Ejsou H, Rje allyl;

Sloučeninu vzorce VII: A a Djsou methyl, B a Ejsou H, Rje allyl;

Sloučeninu vzorce VII: A a E dohromady jsou -CH₂CH₂CH₂-, B a Djsou H, Rje allyl; Sloučeninu vzorce VII: A, B, D a Ejsou H, R je-CH₂CH=CH-(3-chinolyl); a Sloučeninu vzorce VII: A, B, D a Ejsou H, Rje 3-(3-chinolyl)propyl.

[0015] Dalším aspektem předloženého vynálezu je způsob přípravy sloučeniny mající vzorec IV flV)

D

O ve kterém R^p, R, A, B, D a E mají význam definovaný v nároku 1, spočívající v tom, že zahrnuje (a) reakci sloučeniny vzorce

ve kterém R má shora definovaný význam a R^p je skupina chránící hydroxy funkci, s anhydridem methansulionové kyseliny v pyridinu, poté reakci methansulfonylderivátu s aminem za vzniku sloučeniny mající vzorec

(b) reakci sloučeniny z kroku (a) s hydridem alkalického kovu a karbonyldiimidazolem za vzniku sloučeniny mající vzorec

(c) reakci sloučeniny z kroku (b) s diaminem majícím vzorec

-6CZ 303474 B6 ve kterém A, B, D a E mají shora uvedený význam, za vzniku sloučeniny mající vzorec

(d) cyklizaci sloučeniny z kroku (c) se zředěnou anorganickou nebo organickou kyselinou, případně odstranění chránících skupin a izolaci požadované sloučeniny.

[0016] Výhodným provedením způsobu podle vynálezu je postup, ve kterém kroky (c) a (d) jsou nahrazeny kroky (c>-(f) sestávající z (c) reakce sloučeniny z kroku (b) s aminem majícím vzorec

ve kterém A, B, D a E mají význam definovaný v nároku 1 a Y je hydroxy skupina, za vzniku sloučeniny mající vzorec

(d) reakci sloučeniny z kroku (c) s trifenyifosfinem a difenylfosfcrylazidem a diethylazodikarboxylátem v tctrahydrofuranu za vzniku sloučeniny, ve které Y je Ni, a odstranění chránících skupin za vzniku sloučeniny, ve které Y je Ni a R^p je H;

(e) reakci sloučeniny z kroku (d) s redukčním činidlem a hydridem dialkyIhlinitým za vzniku sloučeniny mající vzorec

-7CZ 303474 B6

(f) cyklizaci sloučeniny z kroku (e) s anorganickou nebo organickou kyselinou a izolaci požadované sloučeniny.

[0017] Dále se uvádějí i související sloučeniny 6-O-substituo váných makrolidových derivátů vzorce II, III, IV, V, případně vzorce VI, VII, VIII i IX stejných původců, protože v dalším testu io budou uvedeny odkazy na tyto sloučeniny.

[0018] Popisuje se zde i způsob přípravy těchto derivátů vzorce II, lil, IV, 1V-A a V, jakož i VI, VII, Vlil i IX nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo proléčiva:

03)

0V) O

-8CZ 303474 B6

(V) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo proléčiva, kde buď

Y a Z dohromady definují skupinu X, kde X je vybráno ze skupiny zahrnující (1) =O;

(2) =N-OH;

(3) ⁼N—O—R¹, kde R¹ je vybrán ze skupiny zahrnující:

(a) nesubstituovaný C|-C[₂alkyl, (b) C |-C 1₂alky 1 substituovaný ary lem, (c) Ci -C_t?alkyl substituovaný substituovaným arylem, (d) Ci-Ci₂alky! substituovaný heteroarylem, (e) C|-C|₂alkyl substituovaný substituovaným heteroarylem, (f) C₂-C_i2cykloalkyl, a (g) -Si-(R²)(R³) a (R⁴), kde R², R³ a R⁴ jsou každý nezávisle vybrány z C,-C_!2alkylu a arylu; a (4) ^N-O-C(R⁵)(R⁶)-O-R^l, kde R¹ má shora definovaný význam a R⁵ a R⁶ jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující:

(a) vodík, (b) nesubstituovaný C|-C_!2alkyl, (c) Ci-C|₂alkyl substituovaný arylem.

- 9 CZ 303474 B6 (d) C|-Ci₂alkyl substituovaný substituovaným ary lem, (e) Ci-C₎₂alkyl substituovaný heteroarylem, (f) C]-C_!2alkyl substituovaný substituovaným heteroarylem nebo tvoří R⁵ a R⁶ dohromady s atomem, na který jsou navázány, C₃-C|₂cykloalkylový kruh;

nebo jeden z Y a Z je vodík a druhý je vybrán ze skupiny zahrnující (1) vodík, (2) hydroxyskupinu, (3) chráněnou hydroxyskupinu, a (4) NR⁷R⁸, kde R⁷ a R⁸jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík a Ci-C6alkyl, nebo tvoří R⁷ a R⁸ dohromady s atome dusíku, na který jsou navázány, 3- až 7-členný kruh, který může, pokud se jedná o 5-ti až 7 členný kruh, případně obsahovat heterofunkční skupinu vybranou ze skupiny zahrnující -O-, -NH- -N-(Ct-C6alkyl-)-, -N(aryl)-, -N(arylCj-Céalkyl-)-, -N(substituovaný aryl-C|-C6-alkyl-)-, -N( heteroaryl)-, -N(heteroaryl-C]C₆alkyl-)-, -N(substituovaný heteroaryl-C]-C₆alkyl-)- a -S- nebo -S(O)_n-, kde n je 1 nebo 2,

R^a je vodík nebo hydroxyskupina;

R^b je vybrán ze skupiny sestávající zhydroxylové skupiny, -ČH3(O)-NH₂- a -O-C(O)imidazolylu;

R^p je vodík nebo skupina chránící hydroxy lovou funkci;

L je methylen nebo karbonyI, s podmínkou, že pokud Lje methylen, tak Tje -O-,

T je vybráno ze skupiny zahrnující -O-, —NH- a -N(W-R^d)-, kde W chybí neboje vybráno ze skupiny zahrnující -O-, -NH-CO-, -N=CH- a -NH-; a R^d je vybrán ze skupiny zahrnující (1) vodík, (2) C_t-C₆alkyl volitelně substituovaný jedním nebo i více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující:

(a) aryl, (b) substituovaný aryl, (c) heteroaryl, (d) substituovaný heteroaryl, (e) hydroxyskupinu, (f) C|-C₆alkoxyskupínu, (g) NR⁷R⁸, kde R⁷ a R⁸ mají shora definovaný význam, a (h) CH₂—M-R^j, kde M je vybráno ze skupiny zahrnující (i) -C(O)-NH- 10CZ 303474 B6 (ii) -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N=, (v) -N(CH₃)-, (vi) NH-C(O)—O-, (vii)-NH-C(O)-NH(viii)-O-C(O)-NH(ix) -O-C(O)-O-, (x) -O-, io (xi) -S(O)„~, kde n je 0, 1 nebo 2, (xii) -C(oy-o-, (xiii)-0X3(0)-, a (xiv) -0(0)-,

R⁹ je vybrán ze skupiny zahrnuj ící (i) C,-C₆alkyl, volitelně substituovaný substituentem vybraným ze skupiny zahr nuj ící (aa) aryl, (bb) substituovaný aryl, (cc) heteroaryl, a (dd) substituovaný heteroaryl, (ii) aryl, (iii) substituovaný aryl, (iv) heteroaryl, (v) substituovaný heteroaryl, a (vi) heterocykloalkyl, (3) C₃-C₇-cykloalkyl, (4) aryl, (5) substituovaný aryl, (6) heteroaryl, a (7) substituovaný heteroaryl;

R je vybrán ze skupiny zahrnující (1) methyl substituovaný skupinou vybranou ze skupiny zahrnující (a) CN, (b) F, (c) -CO₂R¹⁰, kde R^iq je C]-C₃alkyl nebo arylem substituovaný C|-C₃alkyl nebo heteroarylem substituovaný C|-C₃alkyl,‘' (d) S(O)„R¹⁰, kde n je 0, 1 nebo 2 a R¹⁰ má shora definovaný význam, (e) NHC(O)R¹⁰, kde R¹⁰ má shora definovaný význam, (f) NHC(O)NR''R¹², kde R¹¹ a R¹² jsou nezávisle vybrány z vodíku, C,-C\alkylu, C_tC₃alkylu substituovaného arylem, substituovaného arylu, heteroarylu, substituovaného heteroarylu, (g) aryl, (h) substituovaný aryl, (i) heteroaryl, a (j) substituovaný heteroaryl, (2) C₂-C₁₀alkyl, (3) C₂-Cioalkyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující (a) halogen, (b) hydroxyskupinu, (c) Ci^Cjalkoxyskupinu, (d) C |-C₃alkoxy-C |-C₃alkoxyskupinu, (e) oxoskupinu, (f) -n₃, (g) -CHO, (h) —O—SO₂—(substituovaný Ci~C₆alkyl), (i) NR¹³R¹⁴, kde R¹³ a R¹⁴ jsou vybrány ze skupiny zahrnující (i) vodík, (ii) C[-Ci₂alkyl, (iii) substituovaný C]-C|₂alkyl, (iv) C]-Ci₂alkenyl, (v) substituovaný C|-C₁₂alkenyl, (vi) Ci-Ci₂alkynyl, (vii) substituovaný C|-C[₂alkynyl, (viii) aryl, (ix) C₃-Cgcykloalkyl, (x) substituovaný C₃-C_Kcykloalkyl, (xi) substituovaný aryl, (xii) heterocykloalkyl, (xiii) substituovaný heterocykloalkyl, (xiv) C|-C|₂alkyl substituovaný arylem,

- 12CZ 303474 B6 (xv) C|—C₁₂alkyl substituovaný substituovaným arylem, (xvi) C,-C|₂alkyl substituovaný heterocykloalkylem, (xvii) Ci-C_]2alkyl substituovaný substituovaným heterocykloalkylem, (xviii)C,—C |₂alkyl substituovaný C₃-C_scykloalkylem, (xix) Ci-Ci₂alkyl substituovaný substituovaným C₃-C«cykloalkýlem, (xx) heteroaryl, (xxi) substituovaný heteroaryl, (xxii) C|-C_]2alkyl substituovaný heteroarylem, a (xxiii) C]-Ci₂alkyl substituovaný substituovaným heteroarylem, nebo tvoří R¹³ a R¹⁴ spolu s atomem, na který jsou navázány, 3 až 10 členný heterocykloalkylový kruh, který může být substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující (i) halogen, (ii) hydroxyskupinu, (iii) Ci-C₃alkoxyskupinou, (iv) Ci~C₃alkoxy-Ci^C₃aikoxy skupinou, (v) oxoskupinu, (vi) Ci-C₃alkyl, (vii) halogen-Ci-C₃alkyl, a (viii) C]-C₃alkoxy-C]-C₃alkyl, (j) -CO₂R^l°, kde R¹⁰ má shora definovaný význam, (k) -C(O)NR^]1R¹², kde R¹¹ aR¹² mají shora definovaný význam, (l) =N-O-R^l°, kde R^llí má shora definovaný význam, (m) -C=N, (n) O-S(O)„R^lQ, kde n je 0, 1 nebo 2 a R¹⁰ má shora definovaný význam, (o) aryl, (p) substituovaný aryl, (q) heteroaryl, (r) substituovaný heteroaryl, (s) C₃-C₈cykloalkyl, (t) substituovaný C₃-Cscykloalkyl, (u) Ci-C_]2alkyl substituovaný heteroarylem, (v) heterocykloalkyl, (w) substituovaný heterocykloalkyl, (x) NHC(O)R¹⁰, kde R¹⁰ má shora definovaný význam, (y) NHC(O)NR^llR¹², kde R¹¹ a R¹² mají shora definovaný význam, (z) -N-NR^R¹⁴. kde R¹³ a R¹⁴ mají shora definovaný význam,

- 13CZ 303474 B6 (aa) =N-R⁹, kde R⁹ má shora definovaný význam, (bb) =N-NHC(O)R¹⁰, kde R¹⁰ má shora definovaný význam, a (cc) =N-NHC(O)NR^llR¹², kde R¹’ a R¹² mají shora definovaný význam;

(4) Ci-alkenyl substituovaný částí vybranou ze skupiny zahrnující (a) halogen, (b) -CHO, (c) -CO₂R¹⁰, kde R¹⁰ má shora definovaný význam, (d) -C(O)-R⁹, kde R⁹ má shora definovaný význam, (e) -C(O)NRⁿR¹², kde R^l,aR¹² mají shora definovaný význam, (0 -ON, (g) aiyl, (h) substituovaný aryl, (i) heteroaryl, (j) substituovaný heteroaryl, (k) Cu-Cgcykloalkyl, a (l) C)-C_t2alkyl substituovaný heteroarylem, (5) C₄-C₁₀alkenyl;

(6) C₄-Cioalkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahr nující (a) halogen, (b) C |-C₃alkoxyskupinu, (c) oxoskupinu, (d) -CHO, (e) -CO₂R¹⁰, kde R¹⁰ má shora definovaný význam, (f) -C(O)NRⁿR¹², kde R¹¹ a R¹² mají shora definovaný význam, (g) -NR^t3R¹⁴, kde R^l3aR¹⁴ mají shora definovaný význam, (h) =N-O-R^l°, kde R¹⁰ má shora definovaný význam, (i) -ON, (j) O-S(O)_nR¹⁰, kde n je 0, 1 nebo 2 a R¹⁰ má shora definovaný význam, (k) aryl, (l) substituovaný aryl, (m) heteroaryl, (n) substituovaný heteroaryl, (o) C₃-C7cykloalkyl, (p) C|-C₎₂alkyl substituovaný heteroarylem, (q) NHC(O)R¹⁰, kde R^K) má shora definovaný význam,

- 14CZ 303474 B6 (r) NHC(O)NR”R¹², kde R¹¹ a R¹² mají shora definovaný význam, (s) -N-NRⁱ³R¹⁴. kde R¹³ a R¹⁴ mají shora definovaný význam, (t) =N-R⁹, kde R⁹ má shora definovaný význam, (u) =N-NHC(O)R¹⁰, kde R¹⁰ má shora definovaný význam, a (v) =N-NHC(O)NR' ^lR¹², kde R^il a R¹² mají shora definovaný význam;

(7) Cy-C₁₀alkynyl; a (8) Cv-Cioalkynyl substituovaný jedním nebo více substítuenty vybranými ze skupiny zahrnující (a) trialkylsilyl, (b) aryl, (c) substituovaný aryl, (d) heteroaryl, a (e) substituovaný heteroaryl;

A, B, D a E, s podmínkou, že alespoň dvě z A, B, D a E jsou vodík, jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující:

(a) vodík, (b) C]-C₆alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více substítuenty vybranými ze skupiny zahrnující:

(i) aryl;

(ii) substituovaný aryl;

(iii) heteroaryl;

(iv) substituovaný heteroaryl;

(v) heterocykloalkyl;

(vi) bydroxyskupinu;

(vii) C,-C₆alkoxyskupinu;

(viii) halogen vybraný z Br, Cl, F nebo I; a (ix) NR⁷R⁸, kde R⁷ a R⁸ mají shora definovaný význam;

(c) Ci-C₇cykloalkyl;

(d) aryl;

(e) substituovaný aryl;

(f) heteroaryl;

(g) substituovaný heteroaryl;

(h) heterocykloalkyl; a

- 15 CZ 303474 B6 (i) skupinu vybranou z výše uvedeného bodu (b), která je dále substituovaná -M-R⁹, kde M a

R⁹ mají shora definovaný význam;

nebo může kterýkoliv pár substituentů sestávajících z AB, AD, AE, BD, BE nebo DE spolu s atomem nebo atomy, na které jsou navázány, tvořit 3- až 7-ěIenný kruh, volitelně obsahující heterofunkční skupinu vybranou ze skupiny zahrnující -Ο-, -NH- -N-(C]-C_Ďalkyl-)-, -N(aryl)-, -N(arylC)-C₆alkyl-)-, -N(substituovaný aryl-^-Q-alkyl-)-, -N(heteroaryl)-, -N(heteroaryl-C|io C₆alkyl-)-, -N(substituovaný heteroaryl-C|-C₆alkyl->- a -S- nebo -S(O)_n- kde n je 1 nebo 2,

-C(O)-NH-, -C(O)-NR¹², kde R¹² má shora definovaný význam, -NH-C(O), -NR^I2-C(O), kde

R¹² má shora definovaný význam a -C(=NH)-NH-.

[0019] Předkládaný vynález také obsahuje farmaceutické kompozice obsahující terapeuticky 15 účinné množství sloučeniny, jak je definován výše, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

[0020] Sloučeniny podle vynálezu jsou určeny k léčení bakteriálních infekcí v hostitelském savci, který potřebuje takovou terapii, kde uvedenému savci je podáno terapeuticky účinné množství sloučeniny, jak je definována výše.

[0021] V dalším aspektu obsahuje předkládaný vynález způsob přípravy shora uvedených 6-Osubstituovaných makrolidových derivátů vzorce II, III, I, IV-A a V.

Detailní popis vynálezu [0022] Uvádí se zde sloučeniny vzorce Π

ve kterém X, Y, R, Ra a R^p mají shora uvedený význam.

[0023] Reprezentativní sloučeninou vzorce II je sloučenina vzorce (II), kde R^a je OH, R^p je 55 benzoyl, Rje allyl.

[0024] Ve výhodném provedení sloučenin vzorce II jsou sloučeniny, ve kterých R^a je hydroxy skupina a R^p je vodík.

[0025] Dále se uvádí způsob přípravy 6-O-substituováných makrolidových sloučenin vzorce:

- 16CZ 303474 B6 (Π)

ve kterém Z, Y, R\ R^p a R mají shora definovaný význam, přičemž zahrnuje: 5 (a) reakci sloučeniny vzorce

ve kterém R^p je skupina chránící hydroxylovou funkci a V je =N-O-R' nebo =N-O-C(R⁵)(R⁶)io O-R^l, kde R¹, R⁹ a R^lĎ mají shora definovaný význam, s bází v aprotickém rozpouštědle a po ní reakci s alky lačním činidlem za vzniku sloučeniny mající vzorec

ve kterém R^a a R^p mají shora definovaný význam a V je =N-O-R^l nebo =N-O-C(R⁵)(R^Ó)-D-R^I, kde R¹, R7 a R⁶ mají shora definovaný význam a R je „alkylová skupina“ odvozená od odpovídajícího alkylačního činidla;

(b) odstranění chránících skupin z2' a 4 hydroxy lové funkce za vzniku sloučeniny vzorce

- 17 CZ 303474 B6

dajícího alkylačního činidla;

(c) deoximaci v přítomnosti kyseliny ve vhodném rozpouštědle za vzniku požadovaného meziproduktu majícího vzorec

(d) odstranění kladinosové části hydrolýzou s kyselinou a chránění 2' hydroxylové skupiny reakcí s činidlem chránícím hydroxylovou funkci za vzniku 3-hydroxy-erythromycinové sloučeniny mající vzorec

(e) oxidaci 3-hydroxylové skupiny, případně odstranění skupiny chránící 2'-hydroxy lovou funkci a izolaci požadované sloučeniny.

- 18CZ 303474 B6 [0026] Ve výhodném provedení způsobu uvedeného výše je v kroku (a) báze vybrána ze skupiny sestávající z hydroxidu draselného, hydroxidu česného, hydroxidu tetraalky(amonného, hydridu sodného, hydridu draselného, isopropoxidu draselného, /erc-butoxidu draselného a isobutoxidu draselného, alky lační činidlo je vybráno ze skupiny zahrnující ally bromid, propargy i bromid, benzylbromid, 2-fluorethyl bromid, 4-nitrobenzylbromid, 4-chlorbenzylbromid, 4-methoxybenzylbromid, a-brom-/?-tolunitril, cinnamylbromid, methyl-4-bromkrotonát, krotylbromid, Ibrom-2-penten, 3-brom-l-propenylfenyl-sulfon, 3-brom-l-trimethylsilyl-l-propyn, 3-bromoktyn, l-brom-2-butyn, 2-pikolylchlorid, 3-pikolylchlorid, 4-pikolylchlorid, 4-brom-methylchínolin, bromacetonitril, epichlorhydrid, bromfluormethan, bromnitromethan, methylbromaceát, io methoxymethylchlorid, bromacetamid, 2-bromacetofenon, l-brom-2-butanon, bromchlormethan, brommethyl-fenyl-sulfon, 1,3-dibrom-l-propen, allyl-O-tosylát, 3-fenylpropyl-Otrifluormethansulfonát a zi-butyl-ťJ-methan sul fonát, a reakce je prováděna při teplotě od asi - 15 do asi 50 °C po dobu od 0,5 hodiny do 10 dnů; v kroku (b) je odstranění chránících skupin provedeno použitím kyseliny octové ve vodě a acetonitrilu; a v kroku (c) je deoximačním činidlem anorganická sloučenina obsahující oxid síry vybraná ze skupiny zahrnující hydrogensiřičitan sodný, py rosí ran sodný, thiosíran sodný, síran sodný, hydrogensiřičitan sodný, metahydrosiřičitan sodný, dithioničitan sodný, thiosíran draselný a metahydrosiřičitan draselný, nebo anorganická dusitanová sůl v přítomnosti kyseliny vybraná ze skupiny zahrnující dusitan sodný a dusitan draselný, a rozpouštědlo je vybráno ze skupiny zahrnující vodu, methanol, ethanol, propanol, isopro20 panol, trimethylsilanol nebo směsi jednoho nebo více těchto rozpouštědel; v kroku (d) je činilo chránící hydroxylovou funkci vybráno ze skupiny sestávající z trialkylsilylhalogenidu, acylanhydridu nebo acylhalogenidu; v kroku (e) je oxidační činidlo vybráno ze skupiny sestávající z;Vchlorsukcinimid-dimethyl sulfidu a karboimiddimethylsulfoxidu a případně je odstranění chránících skupin provedeno mícháním v methanolu.

[0027] V provedení předloženého vynálezu jsou zahrnuty sloučeniny mající vzorec IV

ve kterém R, R^p, A, B, D a E mají shora definovaný význam.

[0028] Ve výhodnějším provedení sloučenin vzorce IV podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny mající vzorec VII,

- 19CZ 303474 B6

ve kterém A, B, D, E a R mají shora definovaný význam [0029] Sloučeniny reprezentující provedení vzorce VII zahrnují, ale není to nikterak omezeno, ty sloučeniny, které byly uvedeny v odstavci [0014] výše.

[0030] Výhodné sloučeniny vzorce VII jsou ty sloučeniny, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z:

to

Sloučeniny vzorce (VII): A, B, D a E jsou H, Rje allyl;

Sloučeniny vzorce (VII): A, B, D a E jsou H, Rje -CH₂CH==CH-(3-chinolyl); a

Sloučeniny vzorce (Vil): A, B, D a E jsou H, Rje -CH₂CH₂CH₂-(3-chtnolyl).

Definice [0031] Následující termíny mají v předkládaném vynálezu a připojených patentových nárocích následující významy, [0032] Termín „C]H?₃alkyl“, „Ci-C₆alkyl“ a „C|-C₁₂alkyl“ označují nasycené uhlovodíkové radikály s přímým nebo rozvětveným řetězcem odvozené od uhlovodíkové části obsahující od jednoho do třech, resp. od jednoho do šesti, resp. od jednoho do dvanácti atomů uhlíku, odstraněním jednoho atomu vodíku. Příklady C|-C₃alky lových radikálů zahrnují, ale není to nikterak omezeno, methyl, ethyl, propyl a isopropyl, příklady C]-C₆aklylových radikálů zahrnují, ale není to ni kterak omezeno, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, w-butyl, Zerc-butyl, neopentyl a «-hexyl. Příklady C|-Ci₂alkylových radikálů zahrnují, ale není to nikterak omezeno, všechny výše uvedené příklady, stejně jako «-heptyl, «-oktyl, w-nonyl, «-decyl, «-undecyl a «-dedecyl.

[0033] Termín „Ci-C₆alkoxy“, jak je používán v předloženém vynálezu, zahrnuje C[-C₆alkylo30 vou skupinu, mající shora definovaný význam, vázanou na mateřskou molekulu prostřednictvím atomu kyslíku. Příklady Ci-C₆alkoxyskupiny zahrnují, ale není to nikterak omezeno, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, ísopropoxyskupinu, «-butoxyskupínu, /erc-butoxyskupinu, neopentoxy a «-hexoxyskupínu.

[0034] Termín ,.Ci~Ci₂alkenyl“ se vztahuje na monovalentní skupinu odvozenou od uhlovodíkové skupiny obsahující od dvou do dvanácti atomů uhlíku a mající alespoň jednu dvojnou vazbu typu uhlík—uhlík vzniklou odstraněním jednoho atomu vodíku. Alkenylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak omezeno, ethenyl, propeny 1, butenyl, 1- methy l-2buten-lvl a podobně.

[0035] Termín „C₂-C|₂alkynyl“ se vztahuje na monovalentní skupinu odvozenou od uhlovodíkové skupiny obsahující od dvou do dvanácti atomů uhlíku a mající alespoň jednu trojnou vazbu uhlíkuhlík vzniklou odstranění m jednoho atomu vodíku. Příklady alkynylové skupiny zahrnují ethynyl, 2-propynyl (propargyl), 1-propynyl a podobně.

-20CZ 303474 B6 [0036] Termín „alkylen“ se vztahuje na divalentní skupinu odvozenou od nasyceného uhlovodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem odstraněním dvou atomů uhlíku, např. methylen, 1,2-ethylen, 1,1-ethyten, l ,3-propylen, 2.2-dimethylpropylen a podobně.

[0037] Termín „Ci-C₃alkylamino“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na jednu nebo dvě C]-C₃alkylové skupiny, jak byly definovány výše, připojené na mateřskou molekulu prostřednictvím atomu dusíku. Příklady C]-C₃alkylamin skupiny zahrnují, ale není to nikterak omezeno, methylamino skupinu, dimethylamino skupinu, ethylamino skupinu, diethylamino skuto pinu a propylamino skupinu.

[0038] Termín „oxo“ se vztahuje na skupinu, ve které jsou dva atomy vodíku na jednom atomu uhlíku valkylové skupině, mající shora definovaný význam, nahrazeny jedním atomem kyslíku (t.j. karbonylová skupina).

[0039] Termín „aprotické rozpouštědlo“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na rozpouštědlo, které j e relativně inertní z hlediska protonové aktivity, t.j., nepůsobí jako donor protonu. Příklady zahrnují, ale není to nikterak omezeno, uhlovodíky, např. hexan a toluen, napr. halogenuhlovodíky, např. dichlormethan, dichlorethan, chloroform a podobně, heteroarylové sloučeniny, např. tetrahydrofuran a Y-methylpyrrolidon, a ethery, např. diethylether, bismethoxy methyl ether. Takové sloučeniny jsou odborníkům v oboru dobře známé, stejně jako to, která konkrétní rozpouštědla nebo jejich směsi jsou výhodná pro určité sloučeniny a reakční podmínky v závislosti na faktorech, např. rozpustnost činidel, reaktivita činidel a výhodné rozmezí teplot. Další popis aprotických rozpouštědel je uveden v učebnicích organické chemie nebo ve specializovaných monografiích, např.: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4. vydání, vydal John A. Riddick et al., Vol. II, in Techniques of Chemistry Series, John Wiley and Sons, NY, 1986.

[0040] Termín „aryl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na mono- nebo bi30 cyklický karbocyklický kruhová systém, který má jeden nebo dva aromatické kruhy, zahrnující, ale není to nikterak omezeno, fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl a podobně. Arylové skupiny (včetně bicyklických arylových skupin) mohou být nesubstituované nebo substituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z nižšího alkylu, substituovaného nižšího alkylu, halogenalkylu, alkoxy skupiny, thioalkoxy skupiny, ami35 no skupiny, alkylamino skupiny, dialkylamino skupiny, acylamino skupiny, kyano skupiny, halogenu, merkapto skupiny, nitroskupiny, karboxaldehydu, karboxy skupiny, alkoxykarbonylu a karboxamidu. Kromě toho, substituované arylové skupiny zahrnující tetrafluorfenyl a pentafluorfenyl.

[0041] Termín „C₃-C ^cykloalkyl“ se vztahuje na monovalentní skupinu odvozenou od monocyklické nebo bicyklické nasycené karbocyklické sloučeniny odstraněním jednoho atomu vodíku. Příklady zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, bicyklo[2.2.1]heptyl a bicyklo[2.2.2]oktyl.

[0042] Termíny „halo“ nebo „halogen“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na atom vybraný z fluoru, chloru, bromu a jodu.

[0043] Termín „alkylamino skupina“ se vztahuje na skupinu mající strukturu -NHR', kde R^ř je alkyl, mající shora definovaný význam. Příklady alkylaminoskupiny skupin zahrnují methyl50 amino skupiny, ethylamino skupiny, «ο-propylamino skupiny a podobně.

[0044] Termín „dialkylamino skupiny“ se vztahuje na skupinu mající strukturu -NR'-R”, kde R' a R jsou nezávisle vybrány z alkylu, majícího shora definovaný význam. Navíc R' a R spolu dohromady mohou být volitelné -(Cřfijk, kde kje celé číslo od 2 do 6. Příklady dialkylamino

-21 CZ 303474 B6 skupiny zahrnují dimethylamino skupinu, diethylamino karbonyl, methylethylamino skupinu, piperidino skupinu a podobně.

[0045] Termín „halogenalkyl“ se vztahuje na alkylovou skupinu, mající shora definovaný význam, která má na sebe navázaný jeden, dva nebo tři atomy halogenu. Příklady takových skupin zahrnují chlormethyl, bromethyl, trifluormethyl a podobně.

[0046] Termín „alkoxykarbony 1“ se vztahuje na esterovou skupinu; t.j. alkoxyskupinu připojenou na mateřskou molekulu prostřednictvím karbonylové skupiny, např. methoxykarbonyl, ethoxyto karbonyl a podobně.

[0047] Termín „thioalkoxy skupina“ se vztahuje na alkylovou skupinu mající shora definovaný význam připojenou na mateřskou molekulu prostřednictvím atomu síry.

[0048] Termín „karboxaldehyd“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu vzorce -CHO.

[0049] Termín „karboxy skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu vzorce -CO₂H.

[0050] Termín „karboxamid“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu vzorce -€ONHR'R, kde R' a R jsou nezávisle vybrány z vodíku nebo alkylu, nebo mohou být případně R' a R spolu dohromady -(CH₂)_k, kde k je celé číslo od 2 do 6.

[0051] Termín „heteroaryl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na cyklický aromatický radikál mající od pěti do deseti atomů v kruhu, kdy jeden atom kruhu je vybrán z S, O a N; nula, jeden nebo dva atomy kruhu jsou další heteroatomy nezávisle vybrané z S, O a N; a zbylé atomy kruhu jsou uhlík, radikál, kterýje navázán na zbytek molekuly přes jakýkoliv atom kruhu; příkladem je pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, thiofenyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl a podobně.

[0052] Termín „heterocykloalkyl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na nearomatický částečně nenasycený nebo zcela nasycený 3- až 10-členný kruhový systém, který obsahuje jeden kruh o 3 až 8 atomech a bi- nebo tricyklické kruhové systémy, které mohou obsahovat aromatické 6-ti členné arylové nebo heteroarylové kruhy kondenzované k nearomatickému kruhu. Tyto heterocykloalkylové kruhy zahrnují ty, které mají jeden až tři heteroatomy nezávisle vybrané z kyslíku, síry a dusíku, kde dusíkové a sírové heteroatomy mohou být případně oxidované a dusíkový heteroatom může být popřípadě kvarterizován.

[0053] Příklady heterocyklů zahrnují, ale není to nikterak omezeno, pyrrolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, morfolinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl a tetrahydrofuryl.

[0054] Specifické heterocykloalkylové kruhy použitelné při přípravě sloučenin podle předloženého vynálezu zahrnují:

3- methyl-4-(3-methy Ifeny l)piperazin, 3-methyl piperidin, 4-(bis-(4-fluorfenyl)methyl)piperazin, 4-(difenylmethyl)piperazin, 4-(ethoxykarbonyl)piperazin, 4-(ethoxykarbonylmethyl)50 piperazin, 4-(fenylmethyl)piperazin, 4-(l-fenylethyl)piperazÍn, 4—(1,1-dimethylethoxykarbonyl)piperazin, 4-(2-(bis-(2-propenyl)amino)ethyl)piperazin, 4-(2-diethylamino)ethyl)piperazín, 4—(2-chforfenyl)piperazin, 4-{2-kyanofenyl)piperazin, 4-(2-ethoxyfenyl)piperazin,

4- (2-ethy Ifeny Ijpiperazin, 4-(2-fIuorfenyl)piperazin, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin, 4-(2methoxyethyl)piperazin, 4-(2-methoxyfenyl)piperazin, 4-(2-methy Ifeny l)piperazin, 4-<255 methylthiofenyl)piperazin, 4-(2-nitrofenyl)piperazin, 4-(2-nitrofenyl)piperazin, 4-(2-fenyl ethyl)piperazin, 4-(2-pyridyl)piperazin, 4-(2-pyrimidinyl)piperazin, 4-(2,3-dimethylfenyI)piperazin, 4-(2,4-difluorfenyl)piperazin, 4-(2,4-dimethoxyfenyl)piperazin, 4-(2,4-dimethylfenyl)piperazin, 4-(2,5-dimethylfenyl)piperazin, 4-{ 2,6—di methyl feny l)piperazin, 4-(3-chlorfenyl)piperazin, 4-(3-methylfenyl)piperazin, 4-(3-trifluormethylfenyl)piperazin, 4-(3,4-dichlor5 fenyl)piperazin, 4-(3,4-dimethoxyfenyl)piperazin, 4-(3,4-dimethylfenyl)piperazin, 4-(3,4methylendioxyfenyOpiperazin, 4-(3,4,5-trimethoxyfenyl)piperazin, 4-(3,5-dichlorfenyl)piperazin, 4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin, 4-(4~fenylmethoxy)fenyl)piperazin, 4-(4-( 1,1 — dimethylethyl)fenylmethyl)piperazin, 4-(4-chlor-3“trifluonnethylfenyl)piperazin, 4-(4-chlorfenyl)-3-methylpiperazin, 4-(4—chlorfenyl)piperazin, 4-(4-chlorfenyl)piperazin, 4-(4-chlor10 fenylmethyl)piperazin, 4-(4-fluorfenyl)piperazin, 4-(4-methoxyfenyl)piperazin, 4-(4-methylfenyl)piperazín, 4-(4-nitrofenyl)piperazin, 4-(4-trifluormethylfenyl)piperazin, 4-cyklohexylpiperazin, 4-ethylpiperazin, 4-hydroxy-4-(4-chlorfenyl)methylpÍperidin, 4-hydroxy-4-fenylpiperidin, 4-hydroxypyrrolidin, 4-methylpiperazin, 4-fenylpiperazin, 4-piperidinylpiperazin, 4((2-furanyl)karbonyl)piperazin, 4-(( 1,3-dioxolan-5-yl)methyl)piperazin, 6-fiuor-1,2,3,4-tetra15 hydro-2-methylchinolin, 1,4-diazacykloheptan, 2,3-d i hydro indolyl, 3,3-dimethylpiperidin, 4,4ethylendioxypiperidin, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 1,2,3,4-tetrahydrochinolin, azacyklooktan, dekahydrochinolin, piperazin, piperidin, pyrrolidin, thiomorfolin a triazol.

[0055] Termín „heteroarylalkyl“, jak je používán v předloženém vynálezu, znamená hetero2o arylovou skupinu, jak je definována výše, navázanou na mateřskou molekulu prostřednictvím alkylenové skupiny, mající jeden až čtyři atomy uhlíku.

[0056] Termín „chránící skupina hydroxylové funkce“, jak j e používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na snadno odstranitelnou skupinu, o které je známo, že chrání hydroxyskupinu před nežádoucí reakcí v průběhu syntézy, a která je selektivně odstranitelná. Použití chránících skupin hydroxylové funkce je dobře známé v tomto oboru a pro tento účel se používá mnoho takových chránících skupin, viz. např. Τ. H. Greene a P. G, M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd edition, John Wiley and Sons, New York (1991). Příklady chránících skupin hydroxylové funkce zahrnují, ale není to nikterak omezeno, methylthiomethyl, /erc-dimethyl30 silyl, fórc-butyldifenylsilyl, ethery, např. methoxymethyl a estery včetně acetylbenzoylu a podobně.

[0057] Termín „skupina chránící keton“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na snadno odstranitelnou skupinu, o které je známo, že chrání ketonovou skupinu před nežádoucím reakcím v průběhu syntézy, a která je selektivně odstranitelná. Použití skupin chránících keton je dobře známé v tomto oboru a k tomuto účelu se používá mnoho takových chránících skupin, viz např. Τ. H, Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd edition, John Wiley and Sons, New York (1991). Příklady skupin chránících keton zahrnují, ale není to nikterak omezeno, ketaly, oximy, O-substituované oximy, např. O-benzyloxim, O-fenylthíomethyl40 oxim, 1-isopropoxycyklohexyloxim a podobně.

[0058] Termín „chráněná hydroxy skupina“ se vztahuje na hydroxyskupinu chráněnou skupinou chránící hydroxylovou funkci, jak je definováno výše, zahrnující např. benzoylové, acetylové, trimethylsilylové, triethylsilylové a methoxymethylové skupiny.

[0059] Termín „protogenní organické rozpouštědlo“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na rozpouštědlo, které má tendenci poskytovat protony, jako jsou alkoholy, např. methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, terc-butanol a podobně. Taková rozpouštědla jsou odborníkům v oboru dobře známá a bude jím zřejmé, že jednotlivá rozpouštědla nebo jejich směsi jsou vhodná pro určité sloučeniny a reakční podmínky, v závislosti na takových faktorech, např. rozpustnost činidel, reaktivita činidel a výhodné rozmezí teplot. Další popis aprotických rozpouštědel je uveden v učebnicích organické chemie nebo ve specializovaných monografiích, např.: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4^th ed., edited by John A. Riddick et al., Svazek II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley and Sons.

NY, 1986.

-23 CZ 303474 B6 [0060] Termín „substituovaný aryl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na zde definovanou ary lovou skupinu, která je substituována nezávislým nahrazením jednoho, dvou nebo tri atomů vodíku skupinou Cl, Br, F, I, OH, CN, Ci-C₃alkyl, Ci~C₆alkoxy, C_t-C₆alkoxy substituovanou arylem, halogenalkýlem, thioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, merkapto, nitro, karboxaldehydem, karboxy, alkoxykarbony 1 a karboxamid. Dále jakýkoliv substituent může být arylová, heteroarylová nebo heterocykloalkyl ová skupina. Substituované arylové skupiny dále zahrnují tetrafluorfenyl a pentafluorfenyl.

ío [0061] Termín „substituovaný heteroaryl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na zde definovanou heteroaryl ovou skupinu substituovanou nezávislým nahrazením jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku skupinou Cl, Br, F, I, OH, CN, C]-C₃alkyl, C|-C₆alkoxy, Ci~ C₆alkoxy substituovanou arylem, halogenalkyl, thioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, merkapto, nitro, karboxaldehyd, karboxy, alkoxy karbony I a karboxamid. Dále jakýkoliv substi15 tuent může být arylová, heteroarylová nebo heterocykloalkyl ová skupina.

[0062] Termín „substituovaný heterocykloalkyl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na heterocykloalkyl ovou skupinu, jak je zde definována, substituovanou nezávislým nahrazením jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku skupinou Cl, Br, F, I, OH, CN, C]-C₃alkyl, Ci20 C₆alkoxy, C|-C₆alkoxy substituovanou arylem, halogenalkyl, thioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, merkapto, nitro, karboxaldehyd, karboxy, alkoxy karbony I a karboxamid. Dále jakýkoliv substituent může být arylová, heteroarylová nebo heterocykloalkýlová skupina.

[0063] Ve uváděných sloučeninách může existovat mnoho center asymetrie. Pokud není uvedeno jinak, zahrnuje předkládaný vynález různé stereoizomery ajejich směsi. Tudíž pokud je vazba znázorněna vlnovkou, tak může představovat směs stereoizomerů nebo konkrétní izomer v určené nebo neurčené orientaci.

[0064] Termín „farmaceuticky přijatelné soli“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vzta30 huje na ty soli, které jsou, podle lékařského hodnocení, vhodné pro použití ke kontaktu s tkáněmi lidí a nižších zvířat bez nežádoucí toxicity, iritace, alergické odpovědi a podobně, a které mají přijatelný poměr benefit/riziko. Farmaceuticky přijatelné soli jsou v oboru dobře známé. Například, S. M. Berge et aí popisuje podrobně farmaceuticky přijatelné soli v J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1 až 19 (1977). Soli mohou být připraveny in šitu během konečné izolace a purifi35 kace sloučenin podle předloženého vynálezu, nebo mohou být připraveny separátně reakcí volné báze s vhodnou organickou kyselinou. Příklady farmaceuticky přijatelných, netoxických adičních solí s kyselinou zahrnují soli amino skupiny vytvořené s anorganickými kyselinami, např. kyselina chlorovodíková, kyselina bromo vodí ková, kyselina fosforečná, kyselina sírová a kyselina chloristá, nebo s organickými kyselinami, např. kyselina octová, kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina jantarová nebo kyselina jablečná nebo soli vytvořené jinými způsoby, např. iontový výměna. Další farmaceuticky přijatelné soli zahrnují adipát, alginát, askorbát, aspartát, benzensulfonát, benzoát, kyselý síran, boritan, butyrát, kafran, kafrosulfonát, citrát, cykiopentanpropionát, diglukonát, dodecylsíran, ethansulfonát, formiát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, glukonát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydro45 jodid, 2-hydroxy-ethansulfonát, laktobionát, laktát, laurát, laurylsulfát, malát, maleinan, malonát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, nikotinát, dusičnan, oleát, šťavelan, palmitát, pamoát, pektinát, persíran, 3-fenylpropionát, fosforečnan, pikrát, pivalát, propionát, stearát, sukcinát, síran, vinan, thiokyanatan, p-toiuensulfonát, undekanoát, valerát a podobně. Příklady solí alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin zahrnují sodné, lithné, draselné, vápenaté, horečnaté soli a podobně. Další farmaceuticky přijatelné soli zahrnují, je-li to vhodné, netoxické amoniové, kvartémí amoniové a aminové kationty tvořené s protiionty jako jsou halogeny, hydroxid, karboxylát. síran, fosforečnan, dusitan, nižší alkylsulfonát a arylsulfonát.

[0065] Termín „farmaceuticky přijatelný ester“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vzta55 huje na estery, které se hydro lyžují in vivo a zahrnuje ty estery, které se snadno štěpí v lidském

-24CZ 303474 B6 těle za vzniku původní sloučeniny nebo její solí. Vhodné esterové skupiny zahrnují, např. estery odvozené od farmaceuticky přijatelných alifatických karboxylových kyselin, zejména alkanových, alkenových, cykloalkanových a alkandiových kyselin, ve kterých alkylová nebo alkenylová část nemá výhodně více než 6 atomů uhlíku. Příklady výhodných esterů zahrnují formiáty, acetáty, propionáty, butyráty, akryláty a ethyl suke i náty.

[0066] Termín „farmaceuticky přijatelná proléčiva“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na ty proléčiva sloučenin podle předloženého vynálezu, která jsou, podle lékařského hodnocení, vhodná pro použití ke kontaktu s tkáněmi lidí a nižších zvířat bez nežádoucí toxicity, io iritace, alergické odpovědi a podobně, a která mají přijatelný poměr benefit/riziko, a která jsou účinná pro zamýšlené použití, stěně jako zwitteriontové formy sloučenin podle předloženého vynálezu, jsou-li možné. Termín „proléčivo“ se vztahuje na sloučeninu, která je rychle transformována in vivo za vzniku mateřské sloučeniny výše uvedeného vzorce, např. hydrolýzou v krvi.

Podrobný popis je uveden v T. Higuchi a V, Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, svazek

14, A.C.S. Symposium Series, a v Edward B. Roche, ed., Boreversible Carriers in Drug Design,

American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.

Antibakteriální aktivita [0067] Reprezentativní sloučeniny podle předloženého vynálezu byly testovány in vitro na antibakteriální aktivitu následujícím způsobem: Bylo připraveno dvanáct Petrího misek obsahujících postupná vodná ředění testovaných sloučenin ve směsi s 10 ml sterilizovaného Brain Heart Infusion (BHI) agaru (Difco 0418-01-5). Každá miska byla inokulována 1:100 (nebo 1:10 pro pomalu rostoucí kmeny, např. Micrococcus a Streptococcuš) ředěním až 32 různých mikro25 organismů za použití replikátorového bloku Steers. Inokulované misky byly inkubovány při teplotě 35 až 37 °C po dobu 20 až 24 hodin. Kromě toho byla připravena kontrolní miska za použití BHI agaru neobsahujícího testovanou sloučeninu a byla inkubována na začátku a na konci každého testu.

[0068] Dále byla také připravena další miska obsahující sloučeninu se známým účinkem na testovaný organismus a náležící do stejné skupiny antibiotik jako testovaná sloučenina a tato byla inkubován a jako další kontrola, jakož i pro srovnání mezi testy. Pro tento účel byl použit erythromycin A.

[0069] Po inkubaci byla každá miska odečítána vizuálně. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) byla definována jako nejnižší koncentrace léku zastavující růst, což bylo mírné zamlžení kolonií nebo řídce izolované kolonie na místě inokulace ve srovnání s kontrolní kulturou. Výsledky tohoto testu, kteréjsou uvedeny v tabulce 2, ukazují antibakteriální aktivitu sloučenin podle předloženého vynálezu.

-25CZ 303474 B6

Tabulka 1

Antibakteriální aktivita (MIC) vybraných sloučenin

Mikroorganismus	Kód organismu	Ery A standard
Staphylococcus aureus ATCC 6538P	AA	0,2
Staphylococcus aureus Δ5ΥΠ	BB	3,1
Staphylococcus aureus A-5278	CC	>100
Staphylococcus aureus CMX 642A	DD	0,39
Staphylococcus aureus NCTC10649M	EE	0,39
Staphylococcus aureus CMX 553	FF	0,39
Staphylococcus aureus \715	GG	>100
Staphylococcus epidermidis 3519	HH	0,39
Enterococcus faecium ATCC 8043	II	0,05
Streptococcus bovis A-5169	JJ	0,02
Streptococcus agalactiae CMX 508	KK	0,05
Streptococcus pyogenes EES61	LL	0,05
Streptococcus pyogenes 930	MM	>100
Streptococcus pyogenes PIU 2548	NN	6,2
Micrococcus luteus ATCC 9341	OO	0,05
Micrococcus luteus ATCC 4698	PP	0,2
Escherichia coli JUHL	QQ	>100
Escherichia coli SS	RR	0,78
Escherichia coli DC-2	SS	> 100
Candida albicans CCH 442	TT	>100
Mycobacterium smegmatis ATCC 114	UU	3,1
Nocardia Asteroides ATCC9970	w	0,1
Haemophilis Influenzae DILL AMP R	ww	4
Streptococcus Pneumonia ATCC6303	XX	0,06
Streptococcus Pneumonia GYR 1171	YY	0,06
Streptococcus Pneumoma 5979	zz	>128
Streptococcus Pneumoma 5649	ZZA	16

-26CZ 303474 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 1	Příklad 2	Příklad 3	Příklad 5	Příklad 7	Přiklaď 8	Příklad 9
AA	12,5	3,1	25	6,2	3,1	25	3,1
BB	50	3,1	>100	6,2	3,1	25	1,56
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	50	3,1	100	12,5	3,1	6,2	6,2
EE	6,2	1,56	25	12,5	3,1	6,2	0,78
FF	25	3,1	25	12,5	3,1	50	3,1
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	50	6,2	50	6,2	3,1	100	3 1
II	12,5	6,2	25	6,2	1,56	6,2	0,78
JJ	25	3,1	25	1,56	0,78	3,1	0,05
KK	6,2	1,56	25	1,56	0,78	6,2	0,39
LL		3,1	100	3 1	1,56	6,2	0,39
MM	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
NN	12 5	3,1	100	6,2	31	12,5	0,78
OO	3,1	1,56	12,5	0,78	0,39	6,2	0,2
PP	62	3,1	100	6,2	1,56	12,5	0,78
QQ	>100	>100	>100	>100	>100	>100	25
R,R	12,5	3,1	50	62	3,1	6,2	0,39
SS	>100	>100	>100	>100	100	>100	25
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	>100	25	100	>100	100	100	6,2
w	6,2	0,2	12,5	6,2	0,78	12,5	0,2
ww	>128	-	-	>128	-	-	16
XX	4		-	8	-	-	0,25
YY	4	-	-	4	-	-	0,25
zz	>128	-	-	>128	-	-	>64
ZZA	8	-	-	16		-	4

* chybějící data jsou označena

-27CZ 303474 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 10	Příklad 12	Příklad 14	Příklad 15	Příklad 16	Příklad 17	Příklad 18
AA	6,2	6,2	1,56	6,2	1,56	1,56	0,2
BB	6,2	3,1	1,56	6,2	1,56	1,56	0,2
CC	>100	>100	>100	>100	>100	50	>100
DD	6,2	6,2	3,1	6,2	1,56	1,56	0,2
EE	6,2	6,2	3,1	6,2	1,56	1,56	0,2
FF	6,2	6,2	3,1	6,2	1,56	1,56	0,2
GG	>100	>100	>100	>100	>100	50	>100
HH	6,2	12,5	1,56	6,2	1,56	1,56	0,2
II	6,2	1,56	0,78	1,56	0,78	1,56	0,2
JJ	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,39	-
KK	1,56	0,78	0,2	0,2	0,39	0,78	0,2
LL	0,39	0,39	0,39	0,39	0,39	0,78	0,2
MM	>100	>100	50	100	>100	25	100
NN	1,56	1,56	0,78	3,1	0,78	0,78	0,1
OO	0,2	0,39	0,39	0,78	0,2	0,39	-
PP	1,56	0,78	0,78	3 1	0,78	0,78	0,2
QQ	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
RR	1,56	0,39	6,2	6,2	6,2	12,5	0,39
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	50	>100
uu	12,5	-	3,1	6,2	3,2	3,1	-
vv	1,56	0,39	3,1	1,56	1,56	3,1	0,1
ww	64	32	128	>64	128	64	16
XX	2	0,25	1	1	1	1	0,03
YY	2	-	0,25	1	0,25	0,5	-
zz	>128	>128	128	32	128	32	128
ZZA	4	2	2	1	2	2	0,25

-28CZ 303474 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad
organismu	71	72	73	74	75	102	103
AA	0,78	0,1	0,39	0,2	0,1	0,78	θ’1
BB	0,39	0,1	0,39	0,2	0,1	1,56	0,1
CC	>100	>100	100	>100	>100	>100	>100
DD	1,56	0,1	0,39	0,2	0,1	1,56	0,1
EE	0,78	0,1	0,39	0,2	0,1	0,78	01
FF	3,1	0,2	0,39	0,2	0,1	1,56	0,1
GG	>100	100	100	>100	>100	>100	>100
HH	3,1	0,1	0,39	0,2	0,1	1,56	0,1
II	1,56	0,05	0,1	0,1	0,1	0,78	0 05
JJ	0,2	0,01	0,05	0,05	<0,005	0,2	0,01
KK	0,2	0,01	0,05	0,05	0,01	0,2	0,02
LL	0,39	0,005	0,05	0,05	0,02	0,2	0,02
MM	>100	50	12,5	50	3,1	>100	100
NN	0,39	0,2	0,2	0,39	0,1	0,2	0,1
OO	-	0,01	0,1	0,05	0,02	0,2	0,01
PP	0,78	0,1	0,2	0,2	0,2	0,78	0,1
QQ	>100	-	>100	>100	50	>100	100
RR	3,1	0,78	3,1	3,1	0,39	1,56	0,39
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	100
TT	>100	>100	>100	>100	100	>100	>100
uu	25	0,78	0,78	0,39	0,39	25	0,2
w	0,39	0,1	0,39	0,39	0,05	1,56	0,02
ww	64	8	16	4	2	64	4
XX	0,25	0,06	0,125	0,125	0,03	0,5	0,03
YY	0,25	0,06	0,125	0,125	0,03	0,25	0,03
zz	>128	64	64	32	64	>64	128
ZZA	1	0,5	1	0,5	0,5	0,25	0,25

-29CZ 303474 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 104	Příklad 171	Příklad 172	Příklad 173	Příklad 174	Příklad 175	Příklad 176
AA	0,05	0,1	100	12,5	3,1	0,2	1,56
BB	0,05	0,05	100	50	3,1	0,39	0,78
CC	>100	>100	100	100	>100	25	>100
DD	0,05	0,05	100	12,5	3,1	0,78	1,56
EE	0,1	0,02	100	12,5	3,1	0,78	0,78
FF	0,1	0,05	>100	12,5	3,1	0,78	0,78
GG	>100	>100	100	100	>100	12,5	100
HH	0,05	0,2	100	12,5	3,1	0,78	0,78
Π	0,05	0,05	100	1,56	3,1	0,02	0,2
JJ	0,01	<=0,005	25	0,78	0,2	0,02	0,05
KK	0,01	0,02	50	0,78	0,39	0,02	0,005
LL	<=0,005	<=0,005	50	0,78	0,39	0,01	0,05
NN	1,56	25	50	50	>100	3,1	50
NN	0,1	0,2	25	3,1	1,56	0,39	0,2
OO	<=0,005	0,01	50	0,78	0,39	0,05	0,05
PP	0,05	0,39	100	3 1	0,78	0,1	0,2
QQ	50	25	>100	>100	>100	>100	>100
RR	0,39	0,39	>100	50	12,5	0,78	3,1
SS	50	25	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	100	>100	>100	>100
UU	0,39 .	0,78	50	3,1	3,1	0,78	0,78
VV	0,01	0,05	25	6,2	0,78	0,39	1,56
WW	2	2	>128	128	128	64	64
XX	0,03	0,03	16	2	1	0,03	0,25
YY	0,03	0,03	16	2	1	0,03	0,25
zz	16	>16	64	32	>128	8	64
ZZA	0,25	1	32	4	2	2	0,25

-30CZ 303474 B6

Tabulka l, pokračování

Kód organismu	Příklad 179	Příklad 180	Příklad 181	Příklad 182	Příklad 183	Příklad 184	Příklad 185
AA	6,2	0,1	6,3	0,39	25	3,1	0,1
BB	6,2	0,1	6,2	0,2	25	1,56	0,1
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	6,2	0,1	6,2	0,39	25	3,1	0,1
EE	6,2	0,1	6,2	0,39	25	3,1	0,1
FF	6,2	0,1	62	0,39	25	1,56	0,1
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	12,5	0,1	12,5	0,78	25	3,1	0,1
II	1,56	0,05	0,78	0,1	3,1	0,2	0,05
JJ	0,39	0,02	0,1	0,01	0,78	0,1	<=0,005
KK	0,39	0,05	0,2	0,05	1,56	0,1	0,01
LL	0,39	0,02	0,1	0,01	1,56	0,1	0,01
MM	>100	25	>100	100	>100	25	>100
NN	0,78	0,2	0,78	0,39	3,1	1,56	0,2
OO	1,56	0,02	0,78	0,02	6,2	0,39	0,01
PP	3,1	0,1	1,56	0,39	25	0,78	01
QQ	>100	>100	>100	>100	>100	>100	100
RR	6,2	0,2	1,56	0,39	25	25	0,39
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	12,5	0,2	12,5	0,39	>100	6,2	3,1
w	34	0,1	0,39	0,2	1,56	3,1	0,1
ww	>128	4	64	8	>128	>128	8
XX	0,5	0,03	1	0,125	2	1	0,03
YY	0,5	0,03	1	0,25	2	0,5	0,03
zz	>128	128	>12R	>128	>128	32	>128
ZZA	0,5	0,25	2	2	2	2	0,5

-31 CZ 303474 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 186	Příklad 187	Příklad 188	Příklad 189	Příklad 190	Příklad 191	Příklad 192
AA	0,1	0,1	0,1	0,2	0,05	0,05	0,1
BB	0,01	01	0,1	0,1	0,05	0,05	0,1
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,1	0,1	0,1	0,2	0,05	0,05	0,1
EE	0,1	0,1	02	0,1	0,02	0,1	0,2
FF	0,01	0,1	0,1	0,1	0,02	0,05	0,1
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,1	0,1	0,2	02	0,005	0,05	0,1
II	0,05	0,02	0,05	0,05	0,02	0,05	0,02
JJ	<=0,005	<=0,005	<=0,005	<=0,005	<=0,005	-	0,01
KK	0,01	0,02	<=0,005	<=0,005	<=0,005	0,05	0,01
LL	0,01	0,01	0,01	<=0,005	<=0,005	0,02	0,01
MM	3,1	25	25	50	12,5	3,1	50
NN	0,1	0,1	01	0,2	0,1	0,1	0,1
OO	<=0,005	0,01	0,02	0,02	0,01	0,01	0,01
PP	0,1	0,02	0,2	0,1	0,1	0,1	0,2
QQ	>100	100	>100	100	300	50	>100
RR	0,39	0,39	0,78	0,39	0,3	0,2	0,2
SS	>100	>100	>100	50	100	100	100
1T	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,2	0,78	0,78	0,78	0,78	0,39	3,1
w	0,1	0,1	0,39	0,05	0,1	0,02	0,1
ww	16	2	8	8	4	2	4
XX	0,03	0,03	0,03	0,125	0,06	0,03	0,03
YY	0,015	0,03	0,03	0,06	0,03	0,03	0,03
zz	>128	>16	>64	>32	>128	2	>128
ZZA	1	0,25	1	0,5	0,5	0,25	0,25

-32CZ 303474 B6

Tabulka l, pokračování

Kód organismu	Příklad 193	Příklad 194	Příklad 195	Příklad 196	Příklad 197	Příklad 198	Příklad 1 199
AA	0,05	0,05	0,05	0,1	0,1	0,05	0,1
BB	0,1	04,05	-	-	0,1	0,05	0,1
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,1	0,05	0,05	0,1	0,1	0,05	0,1
EE	0,1	0,1	0,05	0,1	0,2	0,05	0,1
FF	0,1	0,05	0,05	0,1	0,2	0,02	0,1
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,1	0,05	0,05	0,2	0,1	0,1	0,1
II	0,02	0,02	0,05	0,05	0,05	0,02	<=0,05
JJ	0,01	<=0,005	0,01	<=0,005	<=0,005	<0,005	<=0,05
KK	0,01	0,01	0,05	<=0,005	<=0,005	<=0,005	<=0,05
LL	<=0,005	0,01	0,02	<=0,005	<=0,005	<=0,005	-
MM	25	0,78	1,56	>100	100	0,39	50
NN	0,05	0,05	0,1	0,2	0,1	0,1	0,1
OO	0,01	0,01	0,01	0,01	0,02	<=0,005	0,05
PP	0,1	0,1	0,1	0,1	02	0,1	0,1
QQ	100	50	50	>100	100	50	100
RR	4,2	0,39	0,2	0,39	0,2	0,1	0,39
SS	>100	100	50	>100	140	50	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	0,39	0,78	0,39	0,2	1,56	039	0,78
w	0,05	<=0,005	0,05	0,1	0,1	0,02	0,1
ww	4		1	8	2	1	4
XX	0,03	<=0,004	0,03	0,03	0,03	<=0,004	0,008
YY	0,015	<=0,004	0,015	0,03	0,03	<=0,004	0,008
zz	>128	64	4	>128	64	4	>128
ZZA	0,25	0,25	0,25	0,35	0,5	0,125	0,25

-33CZ 303474 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 200	Příklad 201	Příklad 202	Příklad 203	Příklad 204	Příklad 205	Příklad 206
AA	0,1	04	-	0,2	04	-	0,78
BB	0,1	04	-	0,39	04	-	0,39
CC	>100	>100	-	>100	>100	-	>100
DD	04	04	-	0,2	0,1	-	0,78
EE	04	04	-	0,2	04	-	0,78
FF	04	04	-	0,39	04	-	0,78
GG	>100	>100	-	>100	>100	-	>100
HH	04	04	-	0,2	0,1	-	0,78
II	0,02	0,05	-	0,2	0,05	-	0,39
JJ	0,01	0,01	-	<0,005	0,01	-	04
KK	0,02	0,01	-	0,01	0,01	-	0,39
LL	-	0,01	-	0,01	001	-	0,39
MM	50	1,56	-	1,56	34	-	>100
NN	0,2	0,2	-	0,39	0,2	-	1,56
OO	0,01	0,05	-	0,02	0,02	-	0,2
PP	0,2	0,1	-	0,39	04	-	1,56
QQ	50	50	-	400	>100	-	>100
RR	0,39	0,2	-	0,39	0,78	-	25
SS	12,5	50	-	100	>100	-	>100
TT	>100	>100	-	>100	>100	-	>100
UU	0,78	6,2	-	6,2	0,78	-	31
VV	04	0,2	-	0,39	04	-	3,1
ww	2	2		4	4		>128
XX	<=0,004	0,03	0,03	0,03	0,06	0,03	0,5
YY	<=0,004	0,03	0,03	0,03	0,06	0,06	0,5
zz	>128	16	32	16	8	>64	>128
ZZA	0,25	1	2	2	0,5	4	4

-34 CZ 303474 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 207	Příldad 208	Příklad 209	Příklad 210	Příklad 211	Příklad 212	Příklad 213
AA	0,1	0,1	0,05	0,1	0,05	0,39	0,2
BB	0,1	0,39	-	-	0,05	0,39	0,2
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,1	0,2	0,1	0,1	0,1	0,39	02
EE	0,1	0,2	0,1	0,1	0,1	0,39	0,2
FF	0,1	0,2	0,1	0,1	0,1	0,39	02
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,1	0,2	0,1	0,1	0,05	0,39	0,2
II	0,02	0,1	0,02	0,02	0,01	0,1	0,1
JJ	<=0005	0,01	0,05	<=0,005	0,01	<=0,005	0,05
KK	<=0,005	0,01	0,01	<=0,005	0,01	0,1 1	0,05
LL	0,01	0,01	0,01	0,01	0,01	0,05	0,02
MM	1,56	0,78	3,1	0,78	3,1	25	100
NN	0,2	0,39	0,1	0,2	0,1	0,39	0,39
OO	0,01	0,01	0,01	0,03	0,01	0,05	0,05
PP	0,1	0,1	0,2	0,2	0,1	0,39	0,2
QQ	25	25	100	50	25	>100	100
RR	0,2	0,39	0,2	0,2	0,2	0,39	0,39
SS	50	50	>íoo	>100	50	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,39	0,78	0,78	0,78	0,39	0,78	0,39
vv	0,02	0,2	0,02	0,03	0,05	0,2	0,39
ww	2	2	2	2	2	8	4
XX	0,015	0,03	0,03	0,015	<=0,004	0,125	0,03
YY	0,015	0,03	0,03	<=0,004	<=0,004	0,25	0,03
zz	64	4	4	4	16	128	>128
ZZA	0,5	1	0,5	0,25	0,25	1	1

-35CZ 303474 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 214	Příklad 215	Příklad 216	Příklad 217	Příklad 218	Příklad 219	Příklad 221
AA	6,2	0,05	0,2	0,2	0,1	0,2	0,2
BB	25	0,1	0,2	0,39	0,1	0,2	0,39
CC	>100	>100	>100	>100	>100	100	>100
DD	12,5	0,1	0,2	0,39	0,1	0,2	0,39
EE	12,5	0,1	0,2		0,1	0,2	0,2
FF	12,5	0,1	0,2	0,2	0,1	0,2	0,2
GG	>100	>100	>100	>100	>100	100	>100
HF	25	0,1	0,2	0,39	0,1	0,2	0,2
II	25	0,05	0,05	0,2	0,05	0,05	0,05
JJ	6,2	0,01	0,01	0,02	0,01	<=0,005	<=0,005
KK	3,1	0,01	0,03	0,02	0,01	0,02	0,02
LL	1,56	0,01	0,02	0,02	0,01	0,02	0,01
MM	12,5	0,78	0,78	0,78	6,2	3,1	>100
NN	25	0,1	0,2	0,78	0,2	04	0,39
OO	12,5	0,01	0,05	0,1	0,05	0,05	0,02
PP	12,5	0,2	0,1	0,39	0,05	0,2	0,2
QQ	>100	25	100	50	50	100	12,5
RR	3,1	0,2	0,39	0,39	0,39	0,78	0,1
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	12,5
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	100	0,78	0,78	12,5	0,78	0,39	3,1
vv	50	0,02	0,1	0,78	0,05	0,05	0,2
ww	64	2	2	3		2	2
XX	1	0,015	0,015	0,03	0,015	0,03	0,03
YY	1	<=0,004	0,015	0,03	0,015	0,03	0,06
zz	>128	16	0,5	2	4	2	>128
ZZA	32	0,25	0,25	2	0,25	0,25	2

-36CZ 303474 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 222	Příklad 223	Příklad 224	Přiklad 225	Příklad 226	Příklad 227	Příklad 228
AA	0,2	0,2	0,39	0,2	0,1	0,2	0,39
BB	0,1	0,2	0,2	0,39	0,1	0,2	0,78
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,39	0,2	0,2	0,39	0,1	0,2	0,78
EE	0,2	0,2	0,2	0,39	0,1	0,3	0,78
FF	0,2	0,2	0,2	0,2	0,1	0,2	0,78
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,2	0,39	0,39	0,1	0,1	0,2	0,78
IJ	0,02	0,05	0,01	0,05	0,05	0,05	0,1
JJ	<-0,005	<=0,005	0,01	0,01	0,01	<=0,005	0,02
KK	0,02	<=0,005	<=0,005	0,01	0,02	0,05	<=0,005
LL	<=0,005	<=0,005	0,01	0,01	0,01	0,02	0,01
MM	>100	>100	>100	>100	62	50	25
NN	0,39	0,1	0,3	0,39	0,39	0,39	0,78
OO	0,01	0,05	0,02	0,02	0,02	0,05	0,2
PP	0,2	0,2	0,2	0,2	0,1	0,39	0,39
QQ	25	50	25	12,5	6,2	62	> 100
RR	0,1	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,78
SS	25	100	25	12,5	12,5	25	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,78	31	3,1	3,1	0,78	1,56	3,1
vv	0,2	0,2	0,1	0,2	0,05	0,05	0,78
ww	4	4	4	4	2	2	8
XX	0,03	0,03	003	0,03-	0,03	0,03	0,125
YY	0,06	0,03	0,03	0,06	0,03	0,03	0,125
zz	>128	>128	>128	>128	>128	>64	>128
ZZA	3	0,5	2	2	2	2	1

-37CZ 303474 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Přiklad 229	Příklad 230	Příklad 231	Příklad 232	Příklad 233	Příklad 234	Příklad 235
AA	0,2	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1	0,2
BB	0,2	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1	0,2
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,2	0,1	0,1	0,2	0,2	0,2	0,2
EE	0,2	0,1	0,1	0,2	0,2	0,2	0,2
FF	0,2	0,2	0,05	0,1	0,1	0,1	0,2
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,2	0,1	0,2	0,2	02	0,1	0,2
QQ	0,05	0,05	0,02	0,02	0,05	0,05	0,05
JJ	<=0,005	<=0,005	0,02	0,02	0,02	<=0,005	0,01
KK	0,02	<=0,005	0,02	0,02	0,02	0,05	0,01
LL	0,01	<=0,005	0,02	0,02	0,02	0,01	0,01
MM	50	>100	100	>100	100	100	25
NN	0,2	0,05	0,1	0,2	0,1	0,2	0,2
OO	0,02	0,05	0,02	0,02	0,02	0,01	0,05
PP	0,05	0,2	0,1	0,2	0,2	0,1	0,39
QQ	>100	100	100	25	50	50	>100
RR	0,39	0,39	0,39	0,39	0,39	0,39	0,78
SS	>100	>100	100	>100	50	50	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	1,56	0,78	0,78	0,39	0,78	0,78	0,78
vv	0,2	0,05	0,05	0,05	0,05	0,1	3 1
ww	2	2	2	2	2	2	4
XX	<=0,004	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03
YY	<=0,004	0,015	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03
ZZ	>128	128	>128	>128	64	>128	32
ZZA	0,125	0,25	0,5	0,5	0,25	0,25	0,5

-38CZ 303474 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 236	Příklad 237	Příklad 238	Příklad 239	Příklad 240	Příklad 241	Příklad 242
AA	0,2	0,39	0,2	6,2	3,1	3 1	0,2
BB	0,2	0,39	0,2	6,2	3,1	-	-
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,2	0,39	0,39	6,2	6,2	6,2	0,3
EE	0,2	0,39	0,39	6,2	3,1	6,2	0,2
FF	0,2	0,39	0,39	6,2	3,1	6,2	0,2
GG	100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,2	0,39	0,39	6,2	3,1	6,2	0,39
II	0,05	0,1	0,05	1,56	0,78	1,56	0,1
JJ	0,05	0,05	0,02	0,39	0,39	0,39	0,02
KK	0,05	0,05	0,02	0,39	0,39	1,56	0,05
LL	0,01	0,05	0,02	0,39	0,39	0,78	0,01
MM	25	>100	>100	>100	>100	>100	>100
NN	0,2	0,2	0,2	1,56	0,78	0,2	0,2
OO	0,05	0,05	0,05	0,39	0,39	0,78	0,05
PP	0,2	0,39	0,2	1,56	1,56	3,1	0,39
QQ	50	>100	100	>100	>100	>100	>100
RR	0,39	0,39	0,39	6,3	3,1	1,56	0,78
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,39	0,78	0,2	50	6,2	100	0,78
w	0,2	0,39	0,1	3,1	1,56	6,2	0,39
ww	4	16	8	64	33	16	8
XX	0,03	0,03	0,03	0,25	0,25	0,5	0,03
YY	0,03	0,03	0,03	0,25	0,25	0,25	0,03
zz	32	>128	>64	>138	>128	>128	>128
ZZA	5	0,5	0,35	1	1	4	0,25

-39CZ 303474 B6

Tabulka 1, pokračováni

Kód organismu	Příklad 243	Příklad 244	Příklad 245	Příklad 246	Příklad 247	Příklad 248	Příklad 249
AA	0,05	0,1	0,1	0,78	0,05	0,05	0,1
BB	0,05	0,3	0,2	0,78	0,05	0,05	0,1
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,05	0,2	0,2	0,78	0,05	0,05	0,2
ĚĚ	0,1	0,2	0,2	0,78	0,05	0,05	0,2
FF	0,05	0,1	0,2	0,78	0,05	0,02	0,1
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,1	0,2	0,1	0,78	0,05	0,05	0,1
II	0,02	0,05	0,05	0,2	0,02	0,02	0,05
JJ	0,02	0,01	0,05	0,1	<=0,005	0,02	0,01
KK	0,02	<=0,005	0,02	0,2	0,01	<=0,005	0,02
LL	0,02	0,02	0,02	0,2	0,01	<=0,005	0,02
MM	6,2	1,56	0,78	>100	0,39	0,39	100
NN	0,1	0,2	0,1	0,39	0,1	0,1	0,1
OO	0,02	0,02	0,05	0,2	0,01	0,02	0,01
PP	0,02	0,2	0,2	0,78	0,02	0,1	0,1
QQ	50	50	50	> 100	25	50	100
RR	0,2	0,1	0,05	0,78	0,2	0,39	0,39
SS	50	25	25	>100	25	50	> 100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	0,39	0,78	0,78	50	0,39	0,39	0,39
VV	0,05	0,02	0,05	0,78	0,01	0,02	0,1
WW	4	2	2	16	1	1	4
XX	0,03	0,03	0,03	0,25	<=0,004	0,03	0,03
YY	0,03	0,03	0,03	0,125	<=0,004	0,03	0,03
ZZ	128	64	64	>128	4	4	>128
ZZA	0,25	0,5	0,5	0,5	0,25	0,25	0,25

-40CZ 303474 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 250	Příklad 251	Příklad 252	Příklad 253	Příklad 254	Příklad 255	Příklad 256
AA	0,2	0,1	0,1	0,05	0,1	0,1	0,05
BB	0,2	0,1	0,1	0,05	0,1	0,2	0,05
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,2	0,1	0,1	0,05	OJ	0,2	0,05
EE	0,2	0,1	0,1	0,1	0,1	0,2	0,05
FF	0,2	0,1	0,1	0,05	0,1	0,2	0,02
GG	100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,2	0,1	0,1	0,05	0,1	0,1	0)1
II	0,05	0,1	0,05	0,05	0,02	0,05	0,02
JJ	0,01	0,02	0,02	0,02	<=0,005	0,02	ο,οϊ
KK	0,01	0,05	0,02	0,02	0,01	0,02	0,02
LL	0,01	0,05	0,05	0,01	0,01	0,02	0,01
MM	6,2	6,2	3,1	0,78	0,78	50	25
NN	0,2	0,3	0,1	0,05	0,1	0,2	0,2
OO	0,1	0,02	0,02	0,01	0,02	0,05	0,01
PP	0,2	0,2	0,2	0,1	0,1	0,2	0,1
QQ	100	>100	>100	50	25	100	100
RR	0,39	1,56	0,78	0,2	0,2	0,2	0,2
SS	>100	>100	>100	50	100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,78	0,3	0,2	0,3	0,78	3,1	1,56
vv	0,1	0,05	0,05	0,02	0,01	0,05	0,05
ww	4	16	2	2	2		2
XX	0,03	0,125	0,03	0,015	<=0,004	0,03	0,03
YY	0,03	0,25	0,03	0,03	<=0,004	0,03	0,03
zz	16	>128	4	1	2	16	16
ZZA	0,5	1	0,25	0,25	0,25	0,25	0,25

-41 CZ 303474 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Přiklad 257	Příklad 258	Příklad 259	Příklad 260	Příklad 261A	Příklad 261B	Příklad 262
AA	0,2	0,78	6,2	25	6,2	3,1	0,78
BB	0,2	0,39	6,2	25	6,2	3,1	0,78
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,2	0,78	12,5	25	12,5	6,2	0,78
EE	0,2	0,39	6,2	25-	12,5	3,1	0,78
FF	02	0,78	62	25	12,5	3,1	0,78
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,2	0,78	6,2	25	6,2	6,2	0,78
II	0,1	0,39	0,78	3,1	1,56	0,78	0,39
JJ	0,01	0,05	0,39	0,78	0,39	0,39	<=0,005
KK	0,05	0,1	0,78	0,78	0,39	0,39	0,05
LL	0,01	0,05	0,39	0,78	0,39	0,39	0,1
MM	100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
NN	0,2	0,2	1,56	12,5	1,56	0,78	0,78
OO	0,05	0,1	0,78	1,56	0,78	0,39	0,1
PP	0,2	0,39	1,56	3,1	3,1	1,56	0,39
QQ	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
RR	0,78	0,78	1,56	6,2	62	6,2	1,56
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,39	12,5	12,5	>100	25	25	6,2
w	0,2	0,39	3,1	50	6,2	6,2	0,39
ww	8	32	128	64	64	32	16
XX	0,125	0,03	1	2	1	0,5	0,03
YY	0,125	0,03	1	1	1	0,5	0,03
zz	128	>128	>128	>64	>128	>128	>128
ZZA	0,5	0,125	4	16	2	1	0,5

-42CZ 303474 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 263	Příklad 264	Příklad 265	Příklad 266	Příklad 267	Příklad 268	Příklad 269
AA	OJ	0,01	0,1	0,2	0,05	0,39	-
BB	0,1	0,01	0,1	0,2	0,05	0,39	-
CC	>100	>100	50	>100	>100	25	-
DD	0,1	0,01	0,1	02	0,05	0,39	-
EE	0,1	0,01	0,1	0,2	0,05	0,39	-
FF	0,05	0,01	0,1	0,2	0,05	0,39	-
GG	>100	>100	25	>100	>100	25	-
HH	0,1	0,05	0,1	0,2	0,05	0,39	-
II	0,02	0,01	0,05	0,1	0,05	0,2	-
JJ	0,01	<=0,005	<=0,005	0,01	<=0,005	0,1	-
KK	002	0,01	<=0,005	0,01	<=0,005	0,1	-
LL	0,02	0,01	0,01	0,01	<=0,005	0,1	-
MM	50	3,1	62	6,2	1,56	25	-
NN	0,2	0,2	0,1	0,2	0,1	0,39	-
OO	0,02	<=0,005	0,01	0,02	<=0,005	0,1	-
PP	0,2	0,1	0,05	0,2	0,05	0,39	-
QQ	>100	100	>100	>100	25	>100	-
RR	0,78	0,1	0,78	0,78	0,2	3,1	-
SS	>100	100	>100	>100	25	>100	-
TT	>100	>100	50	>100	>700	>100	-
uu	0,78	0,78	0,3	0,39	0,39	0,39	-
w	0,2	0,01	0,2	0,1	0,02	0,39	-
ww	4	2	4	4	2	16
XX	0,015	0,03	0,015	0,06	0,03	0,125	0,06
YY	0,015	0,015	0,015	0,03	0,03	0,125	0,06
zz	>128	>128	32	2	8	8	2
ZZA	0,25	0,5	0,25	0,25	0,25	1	0,5

-43 CZ 303474 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Přiklad	Přiklad
organismu	270	271	272	273	274	275	276
AA	0,1	0,39	0,2	0,2	0,1	0,2	0,39
BB	0,1	0,78	0,1	0,2	0,1	0,2	0,78
CC	>100	>100	100	>100	>100	>100	50
DD	0,1	0,39	0,2	0,2	0,1	0,2	0,39
EE	0,2	0,78	0,2	0,2	0,1	0,2	0,78
FF	0,1	0,39	0,1	0,2	0,05	02	0,78
GG	>100	100	50	>100	>100	>100	25
HH	0,1	0,39	0,2	0,2	0,1	0,2	0,78
II	0,05	0,39	0,05	0,1	0,05	0,1	0,2
JJ	0,05	0,1	0,02	0,02	0,01	0,01	0,02
KK	0,05	0,2	0,02	0,02	0,01	0,05	0,1
LL	0,05	0,1	0,05	0,05	0,01	0,02	0,02
MM	3 1	6,2	3 1	12,5	6,2	12,5	25
NN	0,2	0,39	02	0,39	0,1	02	0,39
OO	0,02	0,2	0,05	0,05	0,01	0,02	0,1
PP	0,2	0,78	0,2	0,39	0,1	0,2	0,39
QQ	50	>100	>100	>100	>100	>100	>100
RR	0,39	31	0,78	0,78	0,2	0,78	6,2
SS	50	>100	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	100
UU	0,39	1,56	0,2	0,78	0,78	0,39	0,78
vv	0,1	0,78	0,2	0,39	0,05	0,2	1,56
ww	16	64	32	8	4	8	8
XX	0,03	0,35	0,03	0,03	<=0,004	0,03	0,125
YY	0,03	0,25	0,03	0,03	<=0,004	0,03	0,125
zz	2	8	16	16	8	4	16
ZZA	0,25	1	0,25	0,5	0,25	0,5	0,5

-44CZ 303474 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 277	Příklad 278	Příklad 279	Příklad 280	Přiklaď 281	Příklad 282	Příklad 283
AA	1,56	0,05	0,39	0,39	0,78	0,2	0,1
BB	1,56	0,05	0,39	0,39	0,78	0,1	0,1
CC	>100	>100	50	50	>100	100	100
DD	1,56	0,05	0,78	0,39	0,78	0,2	0,1
EE	1,56	0,05	0,39	0,39	0,78	0,2	0,1
FF	1,56	0,05	0,39	0,39	0,78	0,1	0,1
GG	>100	>100	50	25	>100	100	50
HH	1,56	0,1	0,39	0,39	0,78	0,2	0,2
II	0,78	0,05	0,2	0,2	0,39	0,05	0,05
JJ	0,39	0,01	0,05	0,05	0,05	0,01	0,01
KK	0,2	0,01	0,02	0,05	0,1	<=0,005	0,02
LL	0,2	<=0,005	-	0,1	0,1	<=0,005	<=0,005
MM	50	156	25	12,5	50	25	3,1
NN	1,56	0,2	0,39	0,39	0,39	0,1	0,2
OO	0,39	0,01	0,05	0,1	0,2	0,05	0,01
PP	3,1	0,1	0,39	0,78	0,78	0,2	0,2
QQ	>100	25	>100	>100	>100	>100	>100
RR	6,2	0,39	1,56	1,56	3 1	0,78	0,78
SS	>100	12,5	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	3,1	0,78	0,78	3,1	3,1	1,56	0,39
vv	3,1	0,02	0,78	6,2	3,1	0,2	0,2
ww	>128	4	8	8	32	8	2
XX	0,5	0,03	0,03	0,06	0,25	0,03	<=0,004
YY	0,5	0,03	0,03	0,06	0,25	0,03	<=0,004
zz	32	128	32	16	64	16	4
ZZA	4	0,5	0,5	1	1	0,25	0,125

-45CZ 303474 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 284	Příklad 285	Příklad 286	Příklad 287	Příklad 288	Příklad 289
AA	0,2	3,1	6,2	0,1	0,1	0,2
BB	0,2	3,1	6,2	0,1	0,2	0,2
CC	50	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,2	3,1	6,2	0,1	0,39	0,2
EE	0,2	3,1	6,2	0,1	0,39	0,2
FF	0,2	3 1	64	0,02	0,39	04
GG	50	>100	>100	100	100	>100
HH	0,2	3,1	6,2	0,1	0,39	0,2
II	0,05	0,39	1,56	0,05	0,39	0,2
JJ	0,02	0,2	0,39	0,02	0,01	0,02
KK	0,02	0,2	0,2	0,02	0,02	0,1
LL	<=0,005	0,05	0,78	0,02	0,1	0,1
MM	25	100	100	3,1	12,5	>100
NN	0,2	0,78	1,56	0,í	0,39	0,39
OO	0,05	0,39	1,56	0,02	0,02	0,05
PP	0,2	0,39	3,1	04	0,39	0,39
QQ	>100	>100	>100	50	>100	>100
RR	1,56	12,5	12,5	0,39	3,1	3,1
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100
TT	50	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,2	62	25	0,39	0,39	1,56
w	0,78	1,56	12,5	0,05	0,39	0,39
ww	4	>128	128	2	8	64
XX	0,03	0,25	1	0,03	0,125	0,25
YY	Γ 0,03	0,25	0,5	0,03	0,125	0,25
zz	32	64	64	4	16	>128
ZZA	0,25	1	2	0,5	1	1

-46CZ 303474 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 290	Příklad 291	Příklad 292	Příklad 293
AA	0,1	0,05	0,1	0,39
EE	0,1	0,05	0,1	0,39
CC	50	>100	>100	>100
DD	0,1	0,05	0,1	0,39
EE	0,1	0,05	0,1	0,39
FF	0,1	0,05	0,1	0,39
GG	25	>100	>100	>100
HH	0,1	0,05	0,05	0,39
II	0,05	0,02	0,02	0,1
JJ	<=0,005	<=0,005	<=0,005	0,02
KK	<=0,005	<=0,005	0,02	0,05
LL	0,01	<=0,005	0,01	0,02
MM	6,2	3,1	12,5	>100
NN	0,1	0,1	0,05	0,78
OO	0,01	<=0,005	0,02	0,05
PP	0,05	0,05	0,1	0,2
QQ	> 100	25	50	>100
RR	0,78	0,1	0,2	0,78
SS	>100	50	100	>100
TT	50	>100	>100	>100
uu	0,2	0,39	0,78	13,5
w	0,2	0,01	0,02	0,78
ww	4	2	2	16
XX	0,015	<=0,004	0,03	0,03
YY	0,015	<=0,004	0,03	0,03
zz	32	l	16	>128
ZZA	0,25	0,125	0,35	0,5

-47CZ 303474 B6

Farmaceutické kompozice [0070] Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu zahrnují terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předloženého vynálezu spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči. Termín „farmaceuticky přijatelný nosič“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na netoxický, inertní pevné, semipevné nebo kapalné plnivo, ředidlo nebo obalový materiál, nebo jakýkoliv typ pomocného materiálu pro výrobu kompozice. Některými příklady materiálů, které mohou sloužit jako farmaceuticky přijatelné nosiče, jsou cukry, např. laktóza, io glukóza a sacharóza; škroby, např. kukuřičný škrob a bramborový škrob; celulóza a její deriváty, např. karboxymethylcelulóza sodná, ethylcelulóza a acetát celulózy; práškový tragant; slad; želatina; talek; excipienty, např. kakaové máslo a vosky; oleje, např. podzemnicový olej, olej z bavlníkových semen; saflorový olej; sezamový olej; olivový olej; kukuřičný olej a sojový olej; glykoly; např. propy len gly kol; estery, např. ethyloleát a ethyl laurát; agar; pufřovací činidla, např.

hydroxid hořečnatý a hydroxid hlinitý; kyselina alginová; voda prostá pyrogenů; izotonický roztok; Ringerův roztok; ethylalkohol; a roztoky fosfátového pufru, stejně jako mohou být v přípravku obsažena jiné netoxické kompatibilní lubrikans, např. laurylsíran sodný a stearan hořečnatý, stejně barvicí, uvolňovací a potahovací prostředky, sladidla, ochucovadla, konzervační a antioxidační prostředky, podle rozhodnutí výrobce. Farmaceutické kompozice podle předlože20 ného vynálezu mohou být podávány lidem nebo jiným zvířatům perorálně, rektálně, parenterálně, intracisterálně, intravaginálně, intraperitoneálně, lokálně (jako prášky, masti nebo kapky), bukálně nebo v orálním nebo nasálním sprayi.

[0071] Tekuté dávkovači formy pro perorální podání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, mikroemulze, roztoky, suspenze, sirupy a léčebné nápoje. Kromě aktivních sloučenin mohou tekuté dávkovači formy obsahovat inertní ředidla běžně používaná v oboru, např. voda nebo jiná rozpouštědla, solubilizační činidla a emulgační činidla, např. ethylalkohol, isopropyl alkohol, ethyl karbonát, ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje (konkrétně bavlníkový, podzemnicový, kukuřičný, kličkový olivový, ri30 cínový a balzámový olej), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a estery mastných kyselin se sorbitanem ajejich směsi. Kromě inertních ředidel mohou také perorální kompozice obsahovat pomocná činidla, např. smáčecí, emulgační a suspendační prostředky, sladidla, ochucovadla a činidla upravující vůni.

[0072] Inj i kováte! né preparáty, např. sterilní i nj i kováte 1 né vodné nebo olej ovité suspenze, mohou být připraveny způsoby, které jsou známy v oboru, za použití vhodných dispergačních nebo smáčecích a suspendačních prostředků. Sterilní inj i kováte lné preparáty mohou být také sterilní injikovatelný roztok, suspenze nebo emulze v netoxickém, parenterálně přijatelném ředicím roztoku nebo rozpouštědlu, např., jako roztoky v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelné nosiče a rozpouštědla, která mohou být použita, patří voda, Ringerův roztok, U.S.P. a izotonický roztok chloridu sodného. Navíc jsou jako rozpouštědlo nebo suspendační médium běžně používány sterilní, netuhnoucí oleje. Pro tento účel může být použit jakýkoliv nedráždívý netuhnoucí olej, včetně syntetických mono- nebo digtyceridů. Dále jsou při přípravě injikovatelných preparátů používány mastné kyseliny, např. kyselina olejová.

[0073] Injikovatelné formulace mohou být sterilizovány, např. filtrací přes bakteriální filtr, nebo in korporací sterilizačního činidla ve formě sterilních pevných kompozic, které mohou být rozpuštěny nebo dispergovány ve sterilní vodě nebo jiném sterilním injikovatelném médiu před použitím.

[0074] Pro prodloužení účinku léku je často žádoucí zpomalit absorpci léku z místa podkožní nebo intramuskulámí injekce. Tohoto cíle může být dosaženo použitím kapalné suspenze krystalického nebo amorfního materiálu se špatnou rozpustností ve vodě. Rychlost absorpce léku potom závisí na rychlosti jeho rozpouštění, která může zase záviset na velikosti krystalů a krys55 talické formě. Alternativně je zpomalené absorpce parenterálně podané lékové formy dosaženo

-48CZ 303474 B6 rozpuštěním nebo suspendováním léčiva v olejovitém nosiči. Injikovatelné depotní formy jsou připraveny vytvořením mi kroen kap sul ováných matric léku v biodegradovatelných polymerech, např. polylaktid-polyglykolid. V závislosti na poměru léku vůči polymeru a na charakteru použitého polymeru může být kontrolována rychlost uvolňování léku. Příklady jiných biodegra5 dováté Iných polymerů zahrnují poly(ortoestery) a poly(anhydridy). Depotní injikovatelné formulace jsou také připraveny zachycením léku v liposomech nebo mikroemulžích, které jsou kompatibilní s tkáněmi.

[0075] Kompozice pro rektální nebo vaginální podání jsou výhodně čípky, které mohou být io připraveny smícháním sloučenin podle předloženého vynálezu s vhodnou nedráždivou přísadou nebo nosičem, např. kakaové máslo, polyethylenglykol nebo vosk, které jsou při laboratorní teplotě v pevném stavu, ale při tělesné teplotě kapalní, a proto tají v konečníku nebo ve vagíně a uvolňují aktivní sloučeninu.

[0076] Pevné dávkovači formy pro orální podání zahrnují kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. V takových pevných dávkových formách je aktivní sloučenina smíchána s alespoň jedním inertním, farmaceuticky přijatelným excipientem nebo nosičem, např. citrát sodný nebo hydrogenfosforečnan vápenatý a/nebo a) plnidly nebo nastavovacími plnivy jako jsou škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, mannitol a kyselina křemičitá, b) pojivý, např. karboxymethylcelulóza, algi20 náty, želatina, polyvinylpyrrolidon, sacharóza a akácie, c) zvlhčovacími činidly, např. glycerol, d) dezintegračními prostředky, např. agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, kyselina alginová, některé křemičitany a uhličitan sodný, e) prostředky zpomalujícími rozpouštění, např. parafin, f) prostředky urychlujícími absorpci, např. kvartérní amoniové sloučeniny, g) smáčecími prostředky, např. čety (alkohol a glycerol monostearát, h) absorbenty, např.

kaolín a bentonitová klovatina, a i) lubrikačními prostředky, např. talek, steraran vápenatý, stearan hořečnatý, pevné polyethylenglykoly, laurylsíran sodný a jejich směsi. V případě kapslí, tablet a pilulek může dávkovači forma také obsahovat pufrovací prostředky.

[0077] Pevné kompozice podobného typu mohou být také použity jako náplně do slabě nebo hustě plněných že latinových kapslí za použití přísad, např. laktózy nebo mléčného cukru, jakož i vysokomolekulárních polyethyíenglykolů a podobně.

[0078] Pevné dávkovači formy tablet, dražé, kapslí, pilulek a granulí mohou být připraveny s potahy a obaly, jako jsou enterální povlaky a jiné povlaky dobře známé v oboru přípravy farma35 ceuttckých prostředků. Tyto mohou případně obsahovat činidla nepropustná pro světlo a mohou mít takové složení, že budou uvolňovat pouze aktivní složku(y), nebo preferenčně v určité části střevního traktu, případně zpomaleným způsobem. Příklady potahovacích kompozic, které mohou být použity, zahrnují polymemí látky a vosky.

[0079] Pevné kompozice podobného typu mohou být také použity jako náplně do slabě nebo hustě plněných že lati nových kapslí za použití takových excipientů jako je např. laktóza nebo mléčný cukr, jakož i vysokomolekulárních polyethyíenglykolů a podobně.

[0080] Aktivní sloučeniny mohou být také v mikroenkapsulované formě s jedním nebo více exci45 pienty uvedenými výše. Pevné dávkové formy tablet, dražé, kapslí, pilulek a granulí mohou být připraveny s povlaky a obaly, např. enterální povlaky, povlaky řídící uvolňování a jiné potahy dobře známé v oboru přípravy farmaceutických prostředků. V takových pevných dávkových formách může být aktivní sloučenina smíchána s alespoň jedním inertním ředidlem, např. sacharózou, laktózou nebo škrobem. Takové dávkovači formy mohou také obsahovat, jak je v praxi běž50 né, další látky jiné než inertní ředidla, např. lubrikanty pro tabletování a další pomocná Činidla pro tabletování, např. stearan hořečnatý a mikrokrystalická celulóza. V případě kapslí, tablet a pilulek může dávkovači forma také obsahovat pufrovací prostředky, které mohou případně obsahovat prostředky nepropouštějící světlo a mohou mít takové složení, že budou uvolňovat aktivní složku(y) pouze, nebo preferenčně v určité části střevního traktu, případně zpomaleným

-49CZ 303474 B6 způsobem. Příklady potahovacích kompozic, které mohou být použity, zahrnují polymerní látky a vosky.

[0081] Dávkovači formy pro místní nebo transdermální podání sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují masti, pasty, krémy, pleťová mléka, gely, zásypy, roztoky, spreje, inhalační prostředky nebo náplasti. Aktivní složka je smíchána za sterilních podmínek s farmaceuticky přijatelným nosičem a jakýmkoliv potřebným konzervačním prostředkem nebo pufrem. Oční preparáty, ušní kapky, oční kapky také spadají rovněž do rozsahu předloženého vynálezu.

io [0082] Masti, pasty, krémy a gely mohou obsahovat, kromě aktivní sloučeniny podle předloženého vynálezu, přísady jako jsou živočišné a rostlinné tuky, oleje, vosky, parafiny, škrob, tragant, deriváty celulosy, polyethylenglykoly, silikony, bentonity, kyselinu křemičitou, talek a oxid zinečnatý nebo jejich směsi.

[0083] Prášky a spreje mohou obsahovat, kromě sloučenin podle předloženého vynálezu, excipienty, např. laktózu, talek, kyselinu křemičitou, hydroxid hlinitý, křemičitany vápenatý a polyamidový prášek, nebo směsi těchto látek. Spreje mohou dále obsahovat běžné propelanty, např. chlorfluorhydrogenuhlíkaté sloučeniny.

[0084] Transdermální náplasti mají tu výhodu, že umožňují kontrolované podání sloučeniny do těla. Takové dávkovači formy mohou být připraveny rozpouštěním nebo dispergováním sloučeniny ve správném médiu. Prostředky zvyšující absorpci mohou být také použity pro zvýšení toku sloučeniny přes kůži. Rychlost může být kontrolována buď membránou kontrolující míru prostupu, nebo dispergováním sloučeniny v polymemí matrici nebo gelu.

[0085] Podle způsobů léčení podle předloženého vynálezu je prevence nebo léčba bakteriálních infekcí u pacientů, např. lidi nebo nižší savci, prováděna podáním terapeuticky účinného množství sloučeniny podle předloženého vynálezu pacientovi, v takovém množství a po takovou dobu, kteráje nutná pro dosažení požadovaného výsledku. „Terapeuticky účinné množství“ sloučeniny podle předloženého vynálezu znamená množství sloučeniny, kteréje dostatečné pro léčbu bakteriálních infekcí s přijatelným poměrem benefít/riziko použitelný pro kterékoliv ošetření. Mělo by být nicméně jasné, že celková denní dávka sloučenin a kompozice podle předloženého vynálezu bude určena ošetřujícím lékařem podle znalostí v oboru. Specifická, terapeuticky účinná dávka pro jakéhokoliv pacienta bude záviset na mnoha faktorech včetně typu a závažnosti léčeného onemocnění; na aktivitě konkrétní použité sloučeniny; na konkrétním použité kompozici; na věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví a stravovacích zvyklostech pacienta; na době podání, způsobu podání a rychlosti vylučování konkrétní použité sloučeniny; na trvání terapie; na lékách použitých v kombinaci nebo současně s konkrétní použitou sloučeninou; a na podobných faktorech, které jsou v oboru dobře známé.

[0086] Celková denní dávka sloučenin podle předloženého vynálezu podaná lidem nebo jiným savcům v jedné dávce nebo v dělených dávkách může být např. od 0,01 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti a den nebo obvykleji pohybuje v rozmezí od OJ do 25 mg/kg tělesné hmotnosti. Jedna dávka kompozic může obsahovat taková množství nebo jejich podíly tak, aby mohla být vytvoře45 na denní dávka. Obecně, léčebné režimy podle předloženého vynálezu zahrnují podání od 10 mg do 2000 mg sloučenin(y) podle předloženého vynálezu na den v jedné dávce nebo ve více dávkách pacientovi, který potřebuje takovou léčbu.

Zkratky [0087] V následujícím popisu schémat a příkladů byly použity tyto zkratky: AIBN pro azobisisobutyronitril; Bu_?SnH pro tributylcínhydrid; CDI pro karbonyldiimidazol; DBU pro 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en; DEAD pro diethylazodikarboxylát; DMF pro dimethylformamid;

DMSO pro dimethylsulfoxid; DPPA pro difenylfosforylazid; Et₃N pro triethylamin; EtOAc pro ethylacetát; Et₂O pro diethylether; EtOH pro ethanol; HOAc pro kyselinu octovou; MeOH pro

-50CZ 303474 B6 methanol; NaN(TMS)₂ pro bis(trimethylsi1yl)amid sodný; NMMO pro A-oxid V-methylmorfolinu; ΤΕΛ pro triethylamin; THF pro tetrahydrofuran; a TPP pro trifenylfosfin.

Způsob syntézy [0088] Sloučeniny a způsoby podle předloženého vynálezu budou lépe pochopitelné v souvislosti s následujícími schématy 1—VI (která jsou uvedeny po textu popisujícím schémata), která ilustrují způsoby, kterými mohou být připraveny sloučeniny podle předloženého vynálezu jakož i sloučeniny strukturně blízké. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou připraveny reprezentativní10 mi způsoby, jenž jsou uvedeny níže. Skupiny A, B, D, E, W, X, Y, Z, R\ R^b, R^p, a R^d mají shora definovaný význam, není-li uvedeno jinak.

[0089] Příprava sloučenin vzorce VIII z erythromyeinu A je uvedena ve schématech la a Ib. Příprava chráněného erythromyeinu A je popsána v následujících US patentech: US 4 990 602;

US 4 331 803; US 4 680 368 a US 4 670 549 a evropské přihlášce vynálezu EP 260 938. Obecně, C-9-karbonylová skupina sloučeniny 1 je chráněna jako oxim (V je =N-ť2-R³ nebo =N-<9C(R⁸)(R⁹)-Ó-R³, kde R³ má shora definovaný význam a R⁸ a R⁹ jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující (a) vodík, (b) nesubstituovaný Ci-C^alkyl, (c) Cí-Ci₂alkyl substituovaný arylem a (d) Ci-Ci₂alkyl substituovaný substituovaným arylem, nebo R⁹ a R'° spolu dohromady s uhlíkem, na který jsou navázány, tvoří Cj-C^cykloalkylový kruh). Zejména výhodnou chránící skupinou V pro karbonylovou skupinu je <9-(l~isopropoxycyklohexyl)oxim.

[0090] 2 - a 4-hydroxy skupiny sloučeniny 2 jsou chráněny reakcí s vhodným činidlem pro chránění hydroxylových skupin, např. činidla popsaná v T. W. Greene a P. G. M. Wuts in

Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd ed., John Wiley and Sons, New York (1991).

[0091] Mezi chránící skupiny pro hydroxy skupinu patří např. acetanhydrid, anhydrid kyseliny benzoové, benzy leh lorformiát, hexamethyldisilazan nebo trialkylsiiylchlorid v aprotickém rozpouštědle. Příklady aprotických rozpouštědel jsou dichlormethan, chloroform, DMF, tetrahydro30 furan (THF), .V-methylpyrrolidon, dimethylsulfoxid, diethylsulfoxid, W-d i methyl formám i d, W-dimethylacetamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, jejich směsi nebo směsi jednoho z těchto rozpouštědel s etherem, tetrahydrofuranem, 1,2-dimethoxyethanem, acetonitrilem, ethylacetátem, acetonem a podobně. Aprotická rozpouštědla neovlivňují nežádoucím způsobem reakci a jsou to výhodně dichlormethan, chloroform, DMF, tetrahydrofuran (THF), A-methylpyrrolidon nebo jejich směsi. Chránění 2 - a 4- hydroxy skupin sloučeniny 2 může být provedeno postupně nebo současně za vzniku sloučeniny 3, kde R^p je chránící skupina pro hydroxyskupinu. Výhodnou chránící skupinou R^p je trimethylsilyl.

[0092] 6-hydroxy skupina sloučeniny 3 je potom alkylována reakcí s alky lačním činidlem v prí40 tomnosti báze za vzniku sloučeniny 4. Alkylační činidla zahrnují alkylchloridy, bromidy, jodidy nebo alkylsulfonáty. Specifické příklady alkylačních činidel zahrnují allylbromid, propargylbromid, benzylbromid, 2-fluorethylbromid, 4-nitrobenzylbromid, 4-chlorbenzylbromid, 4methoxybenzylbromid, a-brom-/>-toluennitril, cinnamylbromid, methyl—4-brom kro to nát, krotylbromid, 1-brom-2-penten, 3-brom-l-propenylfenylsulfon, 3-brom-l-trimethylsilyl-l45 propyn, 3-brom-2-oktyn, l-brom-2-butyn, 2-pikolylchlorid, 3-pikolylchlorid, 4-pikolylchlorid, 4-brommethylchinolin, bromacetonitril, epichlorhydrin, bromfluormethan, bromnitromethan, methylbromacetát, methoxymethylchlorid, bromacetamid, 2-bromacetofenon, 1-brom2-butanon, bromchlormethan, brommethylfenylsulfon, 1.3-dibrom-l -propen a podobně. Příklady allylsulfonátů jsou: allyl-O-tosylát, 3-fenylpropyl-O-trifluormethansulfonát, n-butyi50 (J-methansulfonát a podobně. Mezi příklady použitých rozpouštědel patří aprotická rozpouštědla, např. dimethylsulfoxid, diethylsulfoxid, W-dimethylformamid, .V,.V-dimethylacetarnid, Nmethyl-2-pyrrolidon, hexamethyltriamid kyseliny fosforečné, jejich směsi nebo směsi jednoho z těchto rozpouštědel s etherem, tetrahydrofu raném, 1,2-dimethoxyethanem, acetonitrilem, ethylacetátem, acetonem a podobně. Příklady bází, které mohou být použity, zahrnují hydroxid draselní CZ 303474 B6 ný, hydroxid česný, tetraalkylammonium-hydroxid, hydrid sodný, hydrid draselný, isopropoxid draselný, /erc-butoxid draselný, isobutoxid draselný a podobně.

[0093] Odstranění chránících skupin z 2'- a 4- hydroxylových skupin je potom provedeno způ5 sobem popsaným v literatuře, např. vT. W. Greene a P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd ed., John Wiley and Sons, New York (1991). Podmínky použité pro odstranění chránících skupin z 2'- a 4 hydroxylových skupin mají obvykle za následek konverzi X na =N-OH. (např. použití kyseliny octové v acetonitrilu a vodě vede k odstranění chránících skupin z 2 - a 4- hydroxylových skupin a ke konverzi X z =N-O-R³ nebo =N-CM2(R⁸)(R⁹)io O-R³. kde R³, R⁸ a R⁹ mají shora definovaný význam, na =N-OH). Není-li tomu tak, pak je konverze provedena ve zvláštním kroku.

[0094] Deoximační reakce může být provedena způsoby popsanými v literatuře, např. v Greene (výše) a dalších. Příklady deoximačních činidel jsou anorganické sloučeniny oxidy síry, např. is hydrogensiři čítán sodný, pyrosíran sodný, thiosíran sodný, síran sodný, siričitan sodný, hydrosulfit sodný, metabisulfit sodný, dithionát sodný, thiosíran draselný, metabisulfit draselný a podobně. Příklady použitých rozpouštědel jsou protická rozpouštědla, např. voda, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, trimethylsilanol nebo směsi jednoho nebo více uvedených rozpouštědel a podobně. Deoximační reakce je lépe provedena v přítomnosti organických kyselin, např. kyseliny mravenčí, kyseliny octové a kyseliny trifluoroctové. Použité množství kyseliny je od asi 1 do asi 10 ekvivalentů použitého množství sloučeniny 5. Ve výhodném provedení je deoximace provedena použitím organické kyseliny, např. kyseliny mravenčí v ethanolu a vodě za vzniku požadovaného produktu 6.

[0095] Přeměna 6-substituovaného erythromycinového derivátu na 6-substituovaný ketolid je popsána ve schématu lb. Kladinosová skupina makrolidu 6 je odstraněna buď kyselou hydrolýzou za mírných podmínek ve vodě, nebo enzymatickou hydrolýzou za vzniku sloučeniny 7. Mezi příklady kyselin patří zředěná kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina chloristá, kyselina chloroctová, kyselina dichloroctová nebo kyselina trifluoroctová. Vhodnými rozpouštědly pro reakci jsou methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol a podobně. Reakční doby se pohybují obvykle v rozmezí od 0,5 do 24 hodin. Reakční teplota se výhodně pohybuje v rozmezí od -10 do 35 °C. 2-Hydroxy skup i na sloučeniny 7 je chráněna vhodným chránícím činidlem pro hydroxy skupinu, např. anhydrid kyseliny octové, benzoyl anhydrid, benzylchlorformiát nebo trialkylsilylchlorid v aprotickém rozpouštědle, jak je definováno výše, výhodně v dichlormethanu, chloroformu, DMF, tetrahydrofuranu (THF), V-methylpyrroIidonu nebo jejich směsi. Zejména výhodnou chránící skupinou R^p je benzoát. Je možné obrátit pořadí kroky odstranění kladinosové skupiny a chránění hydroxy 1 skupin, bez ovlivnění výtěžku postupu.

[0096] 3-Hydroxy skupina sloučeniny 8 je oxidována na keton 9 pomocí modifikovaného

Swernova oxidačního postupu. Vhodná oxidační činidla jsou Ά-ch Io rsukci n im i d-di methyl sulfid nebo karbodiimid-dimethylsulfoxid. V typickém příkladu je sloučenina 8 přidávána do předem vytvořeného komplexu TV-chlorsukcinimidu a dimethylsulfoxidu v chlorovaném rozpouštědle, např. methylenchlorid při teplotě v rozmezí od -10 do 25 °C. Po 0,5 až 4 hodinovém míchání je přidáván terciální amin, např. triethylamin nebo Hunigova báze za vzniku odpovídajícího ketonu.

Chránící skupina pro 2'-hydroxy funkci sloučeniny 9 je potom odstraněna standardními technikami za vzniku požadovaného ketolidu VIII. Pokud je R^p ester, např. benzoát nebo acetát, tak odstranění chránících skupin může být provedeno methanolem nebo ethanolem. Pokud je R^p trialkyIsilylová skupina, tak odstranění chránících skupin může být provedeno reakcí s fluoridem v THF nebo acetonitrilu.

[0097] Oximový derivát může být potom připraven reakcí sloučeniny VIII, kde X je O, s hydroxyiamin-hydrochloridem v přítomnosti báze nebo s hydroxylaminem v přítomnosti kyseliny, jak je popsáno v patentu US 5 274 085, za vzniku sloučeniny, kde R¹ je H. Reakce se substituovaným hydroxylaminem R'ONH2 vede ke vzniku sloučeniny, ve které R¹ je jiný než H.

Alternativně mohou být sloučeniny, kde R¹ není H, připraveny nejprve tvorbou nesubstituované- 52CZ 303474 B6 ho oximu, jak je popsána výše, a potom reakcí s R^lX', kde X' je vhodná odstupující skupina, např. halogen.

[0098] Příprava sloučeniny vzorce IX podle předloženého vynálezu, kde L je CO a T je -NH5 nebo -N(W-R^d)- je uvedena ve schématech lc a 4. Podle schématu lc je 6-O-substituovaná sloučenina vzorce 6 nejprve chráněna vhodnou chránící skupinou pro hydroxy funkci za vzniku sloučeniny 6A, postupem uvedeným výše. Sloučenina 6A se potom nechá reagovat s hexamethyldisilazidem sodným a karbonyIdiimidazolem za vzniku sloučeniny 6B. Konkrétně vede reakce sloučeniny 6B s vodným amoniakem ke vzniku cyklického karbamátu 6C, kde R^e je H. Podobně io rekce sloučeniny 6B s amino sloučeninou vzorce H₂N-W-R^d vede ke tvorbě cyklického karbamátu, kde R^c je-W-R^d.

[0099] Pro přípravu sloučenin vzorce IX, kde L je CO a T je -N(W-R^d)- mohou být použity alternativní nebo další postupy. Například při reakci sloučeniny 6C, kde R^cje H, salkylačním činidlem vzorce R^d-halogen, kde R^dmá shora definovaný význam, vzniká sloučenina 6C, kde R^c je W-R^d, W chybí a R^d má shora definovaný význam.

[0100] Reakce sloučeniny 6B s hydrazinovou sloučeninou vzorce H₂N-NH-R^d vede ke vzniku cyklického karbamátu sloučeniny 6C, kde R^e je W-R^d, W je -NH- a R^d má shora definovaný význam. Pokud je činidlem nesubstituovaný hydrazin, pak je konečným výsledkem reakce sloučenina 6C, kde R^e je -N(W-R^d)-, kde (W-R^d) je (NH₂).

[0101] Při reakci sloučeniny 6C, kde R^e je -N(W-R^d)-, kde (W-R^d) je (NH₂), s alky lačním činidlem vzorce R^d-halogen, kde R^d má shora definovaný význam, vzniká sloučenina 6C, kde R^e je

W-R^d, W je -NH- a R^d má shora definovaný význam.

[0102] Při reakci sloučeniny 6C sacylaěním činidlem vybraným ze skupiny zahrnující R^dC(CO)-halogen nebo (R^d-C(CO)-O)2 vzniká sloučenina 6C, kde R^e je W je -NH-CO- a R^d má shora definovaný význam.

[0103] Při reakci sloučeniny 6C, kde R^c je-N(W-R^d)-, kde (W-R^d)je (NH₂), s aldehydem R^d~ CHO, kde R^d má shora definovaný význam, vzniká sloučenina 6C, kde W je -N=CH- a R^d má shora definovaný význam.

[0104] Při reakci sloučeniny vzorce IX, kde L je CO a T je -N(W-R^d)-, kde (W-R^d) je (NH₂), s alky lačním činidlem vzorce R^d-halogen, kde R^d má shora definovaný význam, vzniká sloučenina vzorce IX, kde L je CO, T je -N(W-R^d)~, W chybí a R^d má shora definovaný význam.

[0105] Reakce sloučeniny 6B s hydroxylaminovou sloučeninou vzorce H₂N-O-R^d vede ke vzniku cyklického karbamátu, kde R^e je O-R^d.

[0106] Při odstranění kladinosové části kyselou hydrolýzou podle shora uvedeného postupu vzniká sloučenina 6D, kde Z'je H. Sloučenina 6Dje potom oxidována na sloučeninu 6E modifikovanou Swemovou oxidací popsanou ve schématu lb výše za přeměny sloučeniny 8 na keton 9.

[0107] Odstraněním chránící skupiny pro 2'-hydroxy skupinu, jak je popsáno výše, vzniká požadovaný ketolid IX.

[0108] Podle alternativního postupu uvedeného ve schématu ld je sloučenina 2A, která je 950 oxim erythromycinu A, podrobena kyselé hydrolýze se zředěnou anorganickou nebo organickou kyselinou, jak je popsána výše, pro odstranění kladinosové skupiny za vzniku sloučeniny 7A. Oxim 7A je potom přeměněn na chráněný oxim 7B, kde V je =N-O-R' (uvedeno) nebo =N-OC(R⁵)(R⁶)-Č9-R¹, kde R¹, R⁵ a R⁶ mají shora definovaný význam, reakcí s vhodným chránícím činidlem pro substituovaný oxim. 3 a 2'-hydroxy skupiny sloučeniny 7B jsou potom chráněny, jak je popsáno výše, výhodně s trimethylsilylovou chránící skupinou, za vzniku sloučeniny 7C.

-53CZ 303474 B6

Sloučenina 7C je potom alkylována, jak je popsáno výše ve schématu la, za vzniku sloučeniny 7D a sloučenina 7D j e nejprve deoximována, jak je popsáno výše ve schématu la, a potom byla deoximovaná sloučenina přeměněna na sloučeninu 7E postupem popsaným pro přípravu sloučeniny 6C ze sloučeniny 6A ve schématu tc. Potom byly odstraněny chránící skupiny ze sloučeni5 ny 7E a ta byla oxidována na 3-ketolidový derivát sloučeniny vzorce IX, kde X je O, Lje CO a T je -NH- nebo -N(W-R^d)- postupem popsaným výše.

- 54 CZ 303474 B6

Schéma la

-55CZ 303474 B6

Schéma lb

O (7) (6)

(9) (8) on¹

-56CZ 303474 B6

Schéma lc

O (IX), L je CO, T je -NH- nebo -N(WR⁴>-57CZ 303474 B6

Schéma ld

(IX), (X) je O, R*jeH iieboWR⁴

58CZ 303474 B6 [0109] Příprava sloučenin vzorce IX, kde Lje CO a T je O, a sloučenina vzorce VI je uvedena ve schématu 2. Ve schématu 2 je syntéza prováděna podle postupu popsaného v Baker et al., J. Org. Chem. 1988, 53: 2340. Konkrétně 2'-chráněný ketolidový derivát 9, připravený způsobem popsa5 ným ve schématu 1, výše, je přeměněn na cyklický karbonát 10 reakcí s karbonyldiimidazolem a sodnou solí hexamethyldisilazidu. Pri odstranění chránících skupin, jak je popsáno výše, vzniká sloučenina IX, kde Lje CO a Tje O.

[0110] Sloučeniny vzorce IV jsou připraveny ze sloučeniny 9 reakcí s hydridem sodným nebo io hydridem lithným a fosgenem, difosgenem nebo trifosgenem za bezvodých podmínek, po kterém následuje zpracování s vodou (vodnou bází katafyzovaná dekarboxylace). Alternativně je sloučenina 9 přeměněna na odpovídající mesylát reakcí s anhydridem kyseliny methansulfonové v pyridinu. Mesylát je potom přeměněn na sloučeninu 11 reakcí s aminovou bází, např. DBU nebo dimethylaminopyridinem, v acetonu nebo acetonitrilu. 2'-Chránicí skupina je potom odstraněna způsobem popsaným výše za vzniku sloučeniny VI.

[0111] Sloučeniny vzorce VI jsou také připraveny ze sloučeniny 10 reakcí s aminovou bází, např. l,8-diazabicyklo[5.5.0]undek-7-enem (DBU) nebo 4-dimethyIaminopyridinem (DMAP), v rozpouštědle, napr. benzenu nebo acetonitrilu, nebo reakcí s hydridem sodným nebo lithným v tetra20 hydrofuranu nebo V.AMimethylformamidu (DMF) za vzniku sloučeniny 11, ze které jsou potom odstraněny chránící skupiny, jak je popsáno výše, za vzniku požadované sloučeniny.

[0112] Sloučeniny vzorce VII jsou připraveny způsobem popsaným ve schématu 3a a 3b. Podle schématu 3a je ketolid ll, připravený ve schématu 2, přeměněn na sloučeninu 12 reakcí s karbonyldiimidazolem a hydridem alkalického kovu, např. hydrid sodný, hydrid lithný nebo hydrid draselný, ve vhodném aprotickém rozpouštědle pri přibližně 0 °C až laboratorní teplotě. Sloučenina 12 může být také připravena reakcí diolu 9 nebo cyklického uhličitanu 10, který je připraven podle schématu 2, s karbonyldiimidazolem a hydridem sodným nebo lithným za podobných podmínek. Sloučenina 12 se potom nechá reagovat sdiaminem 13 majícím substi30 tuenty A, B, D a E, jenž má shora definovaný význam, ve vhodném rozpouštědle, napr. vodný acetonitril, DMF nebo vodný DMF, za vzniku bicyklické sloučeniny 14. Sloučenina 14 je potom cyklizována reakcí s ředěnou kyselinou, např. kyselina octová nebo HCI ve vhodném organickém rozpouštědle, např. ethanol nebo propanol, a chránící skupiny byly odstraněny způsobem popsaným výše za vzniku tricyklického ketolidu VII. Alternativně může být 2'-chránicí skupina bicyk35 lického ketolidu 14 odstraněna před cyklizací postupem popsaným ve schématu 1. Sloučeniny vzorce IV nebo VII mohou být redukovány na sloučeniny vzorce IV-A reakci s redukčním činidlem vybraným z vodíku v přítomnosti palladiového katalyzátoru, alkylborohydridu a hydridu lithno-hlinitého ve vhodném organickém rozpouštědle.

[0113] Schéma 3b ilustruje alternativní přípravu sloučenin vzorce VII. Výchozí látka 12 se nechala reagovat s β-aminoalkoholem 15 (Z=OH) ve vhodném systému rozpouštědel, např. vodný acetonitril, DMF nebo vodný DMF při teplotě 0 až 70 °C, za vzniku sloučeniny 16, která byla konvertována na azid Mitsunobuovou reakcí s trifenylfosfinem a difenylfosforylazidem a DEAD v tetrahydrofuranu. Alternativně, hydroxyskupina ve sloučenině 16 může být aktivová45 na reakcí se sulfonylchloridem, alkylem nebo anhydridem kyseliny arylsulfonové nebo anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové v aprotickém rozpouštědle. Aktivovaná hydroxyskupina potom byla konvertována na odpovídající azid reakcí sazidem lithným nebo azidem sodným v aprotickém rozpouštědle. 2'-Chránicí skupina potom byla odstraněna způsobem popsaným výše a azid byl redukován na amin 17. Vhodnými redukčními činidly pro tyto reakce jsou tri50 fenylfosfin-voda, vodík s katalyzátorem, borohydrid sodný nebo hydrid dialkylhlinitý v aprotickém rozpouštědle, které jsou v oboru známé. Sloučenina 17 potom byla cyklizována způsobem popsaným ve schématu 3a výše.

[0114] Sloučeniny vzorce IX, kde L je CO a T je NH nebo N-W-R^d, jsou připraveny podle schématu 4. Příprava je provedena postupem popsaným v Baker et al., J. Org. Chem. 1988, 53:

-59CZ 303474 B6

2340. Konkrétně reakcí sloučeniny 12, připravené způsobem popsaným ve schématu 3 výše, s vodným amoniakem dochází ke vzniku cyklického karbamátu 18, kde R^e je H. Podobně reakcí sloučeniny 12 s amino sloučeninou vzorce H²H-W-R^d vzniká cyklický karbamát, kde R^e je -WR^d.

Po odstranění chránící skupiny z 2'-hydroxy funkce vzniká požadovaný ketolid IX. Konkrétně reakcí sloučeniny 6B s vodným amoniakem vzniká cyklický karbamát 6C, kde R^e je H. Podobně reakcí sloučeniny 6B s amino sloučeninou vzorce H²N-W-R^d vzniká cyklický karbamát, kde R^e je-W-R^d.

-60CZ 303474 B6

Schéma 2

° (IX),i--CO. T-0

-61 CZ 303474 B6

Schéma 3a

° (IV-B), RbjeH

- 62 CZ 303474 B6

Schéma 3 b

- RO i 1

-63CZ 303474 B6

Schéma 4

O

R*H neboWR*

[01 15] Požadovaná 6-O-substituovaná sloučenina může být připravena přímo způsobem popsa5 ným výše nebo může být získána chemickou modifikací předem připravených 6-O-substitu o váných sloučenin. Reprezentativní příklady další modifikace v poloze 6 jsou uvedeny ve schématu

5. Například může být dále derivatizována sloučenina 20, kde Rje 6-O-CH₂CH=CH₂ a M' představuje makrolidový kruhový systém. Dvojná vazba allylové sloučeniny může být (a) katalyticky redukována za vzniku 6—O—p ropy lové sloučeniny 27; (b) zpracována s oxidem osmičelým za io vzniku 2,3-dihydroxypropylové sloučeniny 31, která může být potom dále funkcializována, např. csterifikací acylačním činidle, např. acylhalogenid nebo acylanhydrid, na každém atomu kyslíku, za vzniku sloučeniny 32; (c) oxidována kyselinou /»-chlorperoxybenzoovou v aprotickém roz-64CZ 303474 B6 pouštědle za vzniku epoxymethylové sloučeniny 29, která může být otevřena pomocí nukleofilní sloučeniny, např. aminů nebo sloučenin obsahujících jV-heteroarylové sloučeniny, za vzniku sloučenin 30 s postranními řetězci obsahujícími dusík; (d) oxidována za Wackerových podmínek, jak je popsáno v Henry, „Palladium Catalyzed Oxidation of Hydrocarbons“, Reidel Publishing

Co., Dordrecht, Holland (1980), za vzniku 6-O=CH₂-C(O)-CH₃ sloučeniny 28; a (e) ozonizována za vzniku aldehydu 21, který může být potom (1) přeměněn na oximy 22 a 24 reakcí s H₂NOR^j, nebo respektive H₂NOH, nebo (2) redukčně aminován, např. s vhodným aminem v přítomnosti borohydridového redukčního činidla nebo tvorbou i minu a následnou katalytickou redukcí, za vzniku aminu 23. Při reakci oximu 24 s diisopropylkarbodiimidem v aprotickém rozio pouštědle v přítomnosti CuCl vzniká nitril 25. Pri reakci sloučeniny 20 s arylhalogenidem za Heckových podmínek (Pd(II) nebo Pd(O), fosfin a amin nebo anorganická báze, viz Organic Reactions, 1982, 27: 345 až 390) vzniká sloučenina 26. Redukcí dvojné vazby sloučeniny 26, např. použitím H₂ a palladia na aktivním uhlí, vzniká sloučenina 33.

is [0116] Schéma 6 popisuje alternativní postupy přípravy sloučenin vzorce XI, kde L je CO, T je -NH- nebo -N(W-R^d)- a Rje substituovaný alkenyl. 6-0-allyl-erythromycin 33 byl konvertován na sloučeninu vzorce XI, kde L je CO, T je -NH- nebo -N(W-R^d)- a Rje allyl, odstraněním kladinosové skupiny a oxidací 3-hydroxyskupiny, jak je popsáno ve schématech výše. Při následuj ící reakci sloučeniny vzorce XI, kde L je CO, T je -NH- nebo -N(W-R^d)- a R je allyl, se sloučeninou vzorce R**-halogen, kde R** je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, za Heckových podmínek (Pd(II) nebo Pd(O), fosfin a amin nebo anorganická báze, viz Organic Reactions, 1982, 27: 345 až 390) vzniká požadovaná sloučenina vzorce XI, kde L je CO, T je N(R^d) a Rje substituovaný alkenyl.

[0117] Alternativně sloučenina 33 je konvertována na 6-O-(substituovaný alkenyl) sloučeninu vzorce 34 reakcí s arylhalogenidem, heteroarylhalogenidem nebo substituovaným heteroarylhalogenidem za Heckových podmínek (Pd(II) nebo Pd(O), fosfin a amin nebo anorganická báze, jak bylo popsáno). Sloučenina 34 poté může být konvertována na požadovanou sloučeninu vzorce XI, kde L je CO, Tje -NH- nebo -N(W-R^d)- a Rje substituovaný alkenyl odstraněním jo kladinosové skupiny a oxidací 3-hydroxy skup iny, jak bylo popsáno ve schématech uvedených výše.

-65CZ 303474 B6

Schéma 5

-66CZ 303474 B6

Schéma 6

r;-

O (34) (6C), JU^e substituovaný allyl Z g 4*-acttvi-kladinoaa

(XI), Rje substituovaný allyl [0118] Reprezentativní příklady ještě další modifikace v poloze 6 jsou uvedeny ve schématu 7.

Požadované 6-č>-substituované sloučeniny mohou být připraveny chemickou modifikací dříve připravené 6—O-propargylové sloučeniny. Například může být dále derivatizována sloučenina 35, kde Rje 6-C>-CH}C=CH a M' představuje makrolidový kruhový systém. Trojná vazba io alkynové sloučeniny 35 může reagovat s ary 1 halogen i dem, substituovaným arylhalogenidem, heteroarylhalogenidem nebo substituovaným hetereoarylhalogenidem v přítomnosti Pd(trifenylfbsfin)₂Cl₂ a Cul v přítomnosti organického aminu, např. triethylaminu, za vzniku sloučeniny 36.

Sloučenina 35 se může také nechat reagovat s derivátem kyseliny borité HBfOR^{5 * * * * io * * * * 15 * * * * 20 * 22 * * 25}), kde R^zz je H nebo C]-Cioalkyl, v aprotickém rozpouštědle při teplotě v rozmezí od 0 °C do laboratorní teploty za vzniku sloučeniny 37, která potom reaguje s Pd(trifenylfosfmem)₄ a arylhalogenidem, substituovaným arylhalogenidem, heteroarylhalogenidem nebo substituovaným heteroarylhalogenidem za podmínek Suzukiho reakce za vzniku sloučeniny 38. Sloučenina 35 se může také nechat reagovat s jV-halogensukcinimidem v kyselině octové za vzniku sloučeniny 39. Sloučenina 35 se také může nechat reagovat se substituovaným alkenylhalogenidem, např. Ar-CH—CH-halogen, kde Ar je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, v přítomnosti Pd(trifenylfosfin)₂Cl₂ a Cul v přítomnosti organického aminu, napr. triethylaminu, za vzniku vhodně substituované sloučeniny 41. Dále může být sloučenina 36 selektivně redukována na odpovídající ťM-olefin 40 katalytickou hydrogenací v ethanolu pri atmosférickém tlaku v přítomnosti 5%

Pd/BaSO₄ a chinolinu (Rao et aí, J. Org. Chem. (1986), 51: 4158 až 4159).

- 67 CZ 303474 B6 [0119] Schéma 8 popisuje alternativní postupy přípravy sloučenin vzorce XI, kde L je CO, T je -NH- nebo -N(W-R^d>- a Rje substituovaný alkynyl. 6-O-propargyl-erythromycin 42 byl konvertován na sloučeninu vzorce XI, kde L je CO, T je -N(R^d)- a R je propargyl, odstraněním kladinosové skupiny a oxidací 3-hydroxylové skupiny, jak je popsáno ve schématech výše. Při následující reakci sloučeniny vzorce XI, kde Lje CO, Tje -N(R>- a R je propargyl, se sloučeninou vzorce R**-halogen, kde R** je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, v přítomnosti Pd(trifenylfosfin)₂CI₂ a Cul v přítomnosti organického aminu, např. triethylamin vzniká požadovaná sloučenina vzorce XI, kde Lje CO, Tje -NH- nebo -N(W-R^d)a R^dje substituovaný alkynyl.

[0120] Sloučenina 42 byla konvertována na 6-ť7-( substituovaný alkynyl) vzorce 43 reakcí se sloučeninou vzorce R**-halogen, kde R** je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, v přítomnosti Pd(trifenylfosfin)₂CI₂ a Cul v přítomnosti organického aminu, např. triethylamin, jak bylo právě popsáno. Sloučenina 43 potom byla konvertována na požado15 vanou sloučeninu vzorce XI, kde L je CO, T je —NH— nebo -N(W—R^d)- a Rje substituovaný alkynyl odstraněním kladinosové skupiny a oxidací 3-hydroxylové skupiny, jak je popsáno ve schématech výše.

Schéma 7

M'-O /—Aryl M’-O (36)

M‘—O

-68CZ 303474 B6

Schéma 8

(43) (Χΐ)_] Rje substituovaný propargyl (6C), BJ^C substituovaný propargyl Z’ je 4_-aeetyl-kladinosa o o

Dosavadní popis vynálezu bude lépe pochopen v souvislosti s následujícími příklady, které jsou uvedeny pro ilustraci a nemají předložený vynález nikterak limitovat.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Sloučenina vzorce VIII: X je O, Rje allyl 15

Krok la: Sloučenina 4 ze schématu la: V je A-O-O-isopropoxycyklohexyl), Rje allyl, R^p je trimethylsilyl [0121] Do roztoku 9-[O-(l-isopropoxycyklohexyl)oximu 2\4”-bis-O-trimethylsilylerythromy20 cínu A (1,032 g, 1,00 mmol), připraveného způsobem podle patentu US 4 990 602, při teplotě °C v 5 ml DMSO a 5 ml THF byl přidán čerstvě destilovaný ailylbromid (0,73 ml, 2,00 mmol).

Po přibližně 5 minutách byl po kapkách během 4 hodin přidáván roztok /ercbutoxidu draselného (1M 2,0 ml, 2,0 ml) v 5 ml DMSO a 5 ml THF. Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu

-69CZ 303474 B6 a promyta vodou a solankou. Organická fáze byla zahuštěna za vakua za vzniku požadované sloučeniny (1,062 g) jako bílé pěny.

Krok 1 b: Sloučenina 5 ze schématu 1 a: V je NOH, Rje allyl [0122] Do roztoku sloučeniny z kroku la (1,7 g) v 17 ml acetonitrilu a 8,5 ml vody bylo přidáno 9 ml kyseliny octové při laboratorní teplotě. Po několika hodinách při laboratorní teplotě byla reakční směs zředěna 200 ml toluenu a zhuštěna za vakua. Zbytek obsahoval nezreagovaný výchozí materiál, proto byl přidán další acetonitril (15 ml), voda (70 ml) a HOAc (2 ml). Po 2 hodinách byl přidán další 1 ml alikvótního podílu HOAc. Po přibližně dalších třech hodinách byla reakční směs umístněna do mrazničky. Reakční směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu, byla zředěna 200 ml toluenu a zahuštěna za vakua. Zbytek byl dvakrát promyt toluenem a vysušen na konstantní hmotnost (1,524 g).

Krok lc: Sloučenina 6 ze schématu la: Rje allyl [0123] Sloučenina z kroku lb (1,225 g) v 16 ml směsi 1:1 ethanokvoda se nechala reagovat s NaHSO₃ (700 mg) a kyselinou mravenčí (141 μϊ) a byla zahřívána při teplotě 86 °C po dobu 2,5 hodiny. Reakční směs se nechala vychladnout na laboratorní teplotu, byla zředěna 5 až 6 ml vody, alkalizována IN NaOH na pH 9 až 10 a extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promyty solankou (2x), sušeny nad MgSOd, filtrovány a zahuštěny za vakua. Surová látka byla přečištěna chromatografie ky s mobilní fází o složení 1% MeOH v methylenchloridu obsahující 1% hydroxid amonný za vzniku 686 mg (57%) požadované sloučeniny. ^,3C NMR (CDCb) δ 219,3 (C-9), 174,8 (C-l), 135,5 (C-17), 116,3 (C18), 101,9 (Cl'), 95,9 (C-l), 79,7 (C-5), 78,8 (C-6), 78,5 (C-3), 74,1 (C-12), 72,4 (C-3), 70,6 (C-l 1), 68,1 (C-5'), 65,5 (C-16), 65,1 (C2'), 49,0 (C-3 O-CH₃), 45,0 (C-2), 44,1 (C-8), 39,7 (NMe₂), 37,9 (C-4), 37,1 ((C-l0), 34,6 (C-2), 28,4 (C^T), 21,0, 20,6 (C-3 CH3, C-6', CH₃), 20,8 (C-14), 18,3 (C-6), 18,1 (C8 CH₃), 15,7, 15,6 (C-2 CH₃, C-6 CH₃), 11,9 (C-10 CH₃), 10,1 (C-l 5), 8,9 (C-4 CH₃), MS (FAB)+ m/e 774 (M+H)⁺, 812 (M+K)⁺.

Krok ld: Sloučenina 7 ze schématu lb; R je allyl [0124] Do suspenze sloučeniny připravené v kroku lc (7,73 g, 10,0 mmol) v ethanolu (25 ml) a vodě (75 ml) byl přidáván vodný roztok 1M HC1 (18 ml) během 10 minut. Reakce byla míchána po dobu 9 hodin při laboratorní teplotě a potom se nechala přes noc stát v chladničce. Poté byl přidán vodný roztok 2M NaOH (9 ml, 18 mmol), čímž došlo ke vzniku bílého precipitátu. Směs byla zředěna vodou a filtrována. Pevná látka byla promyta vodou a sušena za vakua za vzniku deskladinosylové sloučeniny 7 (3,11 g).

Krok le: Sloučenina 8 ze schématu lb; Rje allyl, R^pje benzoyl [0125] Do roztoku sloučeniny získané v kroku ld (2,49 g, 4,05 mmol) v dichlormethanu (20 ml) byl přidán anhydrid kyseliny benzoové (98%, 1,46 g, 6,48 mmol) a triethylamin (0,90 ml, 6,48 mmol) a bílá suspenze byla míchána po dobu 26 hodin při laboratorní teplotě. Poté byl přidán vodný roztok 5% uhličitanu sodného a směs byla míchána po dobu 20 minut. Směs byla extrahována dichlormethanem. Organická táze byla promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku bílé pěny. Chromatografií na sloupci silikagelu (30% aceton-hexan) byla získána požadovaná sloučenina (2,46 g) ve formě bílé pevné látky.

Krok lf: Sloučenina 9 ze schématu lb; Rje allyl, R^pje benzoyl; stejně jako sloučenina vzorce II, R^;| je OH, R^c je benzoyl [0126] Do roztoku .V—chlorsukcinimídu (0,68 g, 5,07 mmol) v dichlormethanu (20 ml) při teplotě

-10 °C a pod atmosférou dusíku byl přidáván dimethylsulfid (0,43 ml, 5,92 mmol) během

-70CZ 303474 B6 minut. Vzniklá bílá kašovitá směs byla míchána po dobu 20 minut při teplotě -10 °C a potom byl přidán roztok sloučeniny získané v kroku le (2,43 g, 3,38 mmol) v dichlormethanu (20 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě -10 °C až -5 °C. Během 5 minut byl po kapkách přidáván triethylamin (0,47 ml, 3,38 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu

30 minut při teplotě 0 °C. Reakční směs byla extrahována dichlormethanem. Organická fáze byla promyta dvakrát 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku bílé pěny. Chromatografií na sloupci silikagelu (30% aceton-hexan) byla získána požadovaná sloučenina (2,27 g) jako bílá pěna.

io

Krok lg: Sloučenina vzorce VIII; X je O, Rje allyl [0127] Roztok sloučeniny z kroku If (719 mg, 1,0 mmol) v methanolu (20 ml) byl míchán pri refluxu po dobu 6 hodin. Reakční směs byla zahuštěna za vakua a zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (95:5:0,5 dichlormethan-methanol-amoniak). Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (577 mg) jako bílá pěna. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 219,2 (C-9), 206,0 (C-3), 169,8 (C-l), 135,3, 117,5, 102,8, 78,4, 78,0, 75,9, 74,4, 70,3, 69,5, 69,0, 65,9, 64,6, 50,6,

45,4, 45,1, 40,2, 38,6, 37,8, 31,6, 28,4, 21,8, 21,3, 20,3, 18,1, 16,5, 14,7, 12,8, 12,3, 10,6. MS (FAB)+/w/e 614(M+H)⁺.

Příklad 2

Sloučenina vzorce VIH; X je NOH, Rje allyl [0128] Do roztoku sloučeniny podle příkladu 1 (122 mg, 0,2 mmol) v ethanolu byl přidán hydroxy lamin-hydrochlorid (76 mg, 1,1 mmol) a triethylamin (56 μΐ, 0,4 mmol) a reakční směs byla míchána přes noc pri teplotě 80 °C. Reakční směs byla zahuštěna a zbytek byl vytřepán v ethylacetátu. Organická fáze byla promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna ve vakuu. Chromatografií na sloupci silika30 gelu (95:5:0,5 dichlormethan-methanol-amoniak) byl získán E oxim (42 mg) a Zoxim (38 mg) jako bílá pěna. ”C NMR (CDC1,) δ 206,3 (C-3), 170,1 (C-9), 169,8 (C-l), 136,1, 116,5, 102,7, 78,6, 78,2, 75,5, 74,1, 70,3, 70,2, 69,4, 65,9, 64,7, 50,6, 45,2, 40,2, 37,3, 33,1, 28,4, 25,4, 21,9, 21,3,20,3, 18,6, 16,5, 14,9, 14,7, 12,8, 10,7. MS (FAB)+ m/e 629 (M+H)*.

Příklad 3

Sloučenina vzorce VIII; Xje O, Rje propyl [0129] Roztok sloučeniny podle příkladu 1 (122 mg, 0,2 mmol) v ethanolu byl probubláván dusíkem a poté bylo přidáno 10% palladium n a uhlíku (20 mg). Směs potom byla probublávána vodíkem a reakční směs byla míchána přes noc za pozitivního tlaku vodíku. Reakční směs byla filtrována a zahuštěna za vakua za vzniku průhledné látky. Chromatografií na sloupci silikagelu (95:5:0,5 dichlormethan-methanol-amoniak) byla získána požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky. ^l3C NMR (CDC1₃) δ 220,2 (C-9), 206,5 (C-3), 169,9 (C-l), 102,7, 78,1, 77,7, 75,7, 74,1, 70,3, 69,4, 65,9, 64,5, 50,6, 45,4, 44,7, 40,2, 38,8, 37,5, 28,4, 22,3, 21,9, 21,3, 20,3, 18,3,

16,5, 14,9, 14,7, 12,4, 10,6, 10,2. MS (FAB)+ m/e 616 (M+H/.

-71 CZ 303474 B6

Příklad 4

Sloučenina vzorce VIII: Xje O, R je-Cl LCHO

Krok 4a: Sloučenina vzorce VIII: X je O, Rje -CH₂CHO .V-oxid [0130] Ozon se nechal procházet roztokem sloučeniny podle příkladu 1 (2,45 g, 4,0 mmol) v dichlormethanu (100 ml) při teplotě -78 °C po dobu 45 minut. Reakční směs potom byla ío probublávána dusíkem po dobu 10 minut Při -78 °C byl přidán dimethylsulfid (1,46 ml, mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě 0 °C. Reakční směs byla zahuštěna za vakua za vzniku bílé pěny (2,78 g), která byla použita bez dalšího přečištění.

Krok 4b

Sloučenina vzorce VIII: Xje O, Rje -CH₂CHO [0131] Požadovaná sloučenina byla připravena zahříváním roztoku sloučeniny z kroku 4a (2,78 g, 4,0 mmol) v THF (40 m l)a tri fenyl fosfin u (2,62 g, 10,0 mmol) při teplotě 55 °C po dobu 20 2,5 hodin. Reakční směs byla zahuštěna za vakua za vzniku bílé pěny. Chromatografií na sloupci silikagelu (1:1 aceton.hexan a potom 75:25:0,5 aceton:hexan:triethylamin) byla získána požadovaná sloučenina (1,29 g) ve formě bílé pevné látky. MS (FAB)+ m/e 616 (M+H)⁺.

Příklad 5

Sloučenina vzorce VIII: Xje O, Rje -CH₂CH=NOH [0132] Do roztoku sloučeniny podle příkladu 4 (46 mg, 0,08 mmol) v methanolu (5 ml) byl při30 dán triethylamin (31 μΐ, 0,225 mmol) a hydroxylam i n-hydrochlorid (7,7 mg, 0,112 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 6 hodin při laboratorní teplotě. Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu a promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku čiré průhledné látky. Chromatografií na sloupci silikagelu (95:5:0,5 dichlormethan-methanol-amoniak) byla získána požadovaná slouče35 nina (29 mg) ve formě bílé pevné látky. MS (FAB)+ m/e 631 (M+H)⁺.

Příklad 6

Sloučenina vzorce VIII; Xje NOH, Rje -CH₂CH=NOH [0133] Požadovaná sloučenina (7,0 mg) byla získána chromatografií popsanou v příkladu 5. MS (FAB)+ m/e 631 (M+Hf. MS (FAB)+ m/e 645 (M+Hf.

Příklad 7

Sloučenina vzorce VIII; Xje O, Rje-CH₂CN [0134] Do roztoku sloučeniny podle příkladu 5 (168 m g, 0,267 mmol) v THF (5 ml) pod atmosférou dusíku byl přidán diisopropylkarbodiimid (83 μΐ, 0,534 mmol) a CuCl (2,7 mg,

0,027 mmol) a reakční směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla vytřepán a v ethylacetátu a promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku čiré průhledné látky. Chromatografií na sloupci silikagelu (95:5:0,5 dichlormethan-methanol-amoniak) byla získána požadovaná stou- 72 CZ 303474 B6 cenina (63 mg) ve formě bílé pevné látky. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 219,5 (C-9), 205,6 (C-3), 169,9 (C-l), 103,4, 81,3, 78,2, 77,4, 77,1, 74,0, 70,2, 69,7, 69,1, 65,9, 51,1,48,6, 46,7, 44,3, 40,2, 38,0, 37,6,28,2,23,5,21,2, 19,7, 17,8, 16,1, 14,4, 11,9, 10,5, 10,5. MS (FAB)+ m/e 613 (M+H)\

Příklad 8

Sloučenina vzorce Vlil; X je O, Rje -CH2CH2NH2 [0135] Do roztoku sloučeniny podle příkladu 4 (170 mg, 0,276 mmol) v methanolu (10 ml) b yl přidán octan amonný (212 mg, 2,76 mmol) a směs byla ochlazena na teplotu 0 °C. Poté byl přidán kyanoborohydrid sodný (34 mg, 0,553 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 30 hodin při teplotě 0 °C. Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu a promyta 5% vodným roztokem uhličitanu sodného, 2% vodným roztokem tris(hydroxymethyl)aminomethanem a solankou, sušena nad síranem sodným, filtrována a zahuštěna ve vakua. Chromatografií na sloupci silikagelu (95:5:0,5 dichlormethan-methanol-amoniak) byla získána požadovaná sloučenina (90 mg) ve formě bílé pevné látky. ^l3C NMR (CDCI3) δ 217,0 (C-9), 206,3 (C-3), 170,6 (C-l), 102,7, 78,9,

78,5, 75,1, 74,9, 70,3, 69,4, 67,8, 65,9, 63,1, 50,8, 45,8, 44,9, 41,7, 40,3, 38,8, 38,2, 28,4, 22,2, 21,3, 20,7, 19,2, 16,6, 14,9, 12,8, 12,4, 10,9. MS (FAB)+ m/e 617 M+H)\

Příklad 9

Sloučenina vzorce VIII; X je O, Rje -CH₂CH₂NHCH2-fenyl [0136] Do roztoku sloučeniny podle příkladu 4 (121,3 mg, 0,200 mmol) v methanolu (10 ml) při teplotě 0 °C byla přidána kyselina octová (114 μί, 2,00 mmol) a benzylamin (218 μί, 2,00 mmol) a směs byla míchána po dobu 10 minut. Poté byl přidán kyanoborohydrid sodný (24,8 mg, 0,400 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin. Potom byl přidán další kyanoborohydrid sodný (24,8 mg, 0,400 mmol) a v míchání bylo pokračováno po dobu 5 hodin. Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu a promyta 5% vodným roztokem uhličitanu sodného, 2% vodným roztokem bis(hydroxymethyl)aminomethanu a solankou, sušena nad síranem sodným, filtrována a zahuštěna za vakua. Chromatografií na sloupci silikagelu (95:5:0,5 dichlormethanmethanol-amoniak), po které následovala druhá chromatografie (50:50:0,5 aceton:hexan:tri35 ethylamin) byla získána požadovaná sloučenina (82 mg) jako bílá pěna. ’³C N M R(CDCG) δ 216,6 (C-9), 206,3 (C-3), 170,5 (C-l), 139,0, 128,6, 128,3, 126,9, 102,4, 78,9, 78,4, 75,1, 74,8, 70,2, 69,4, 67,8, 65,9, 61,7, 53,2, 50,7, 48,2, 45,6, 44,8, 40,2, 38,8, 38,0, 28,3, 21,9, 21,3, 20,6, 18,8, 16,6, 14,6, 12,6, 12,3, 10,7. MS (FAB)+ m/e 707 (M+H)⁺.

Příklad 10

Sloučenina vzorce Vlil; X je O, Rje -CFúCF^NHCfyCFh-fenyl [0137] Do roztoku sloučeniny podle příkladu 4 (121,3 mg, 0,200 mmol) v methanolu (10 ml) při teplotě 0 °C byla přidána kyselina octová (114 μί, 2,00 mmol) a feny 1 ethyl amin (218 μί, 2,00 mmol) a směs byla míchána po dobu 10 minut. Poté byl přidán kyanoborohydrid sodný (24,8 mg, 0,400 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin, Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu a promyta 5% vodným roztokem uhličitanu sodného, 2% vodným roztokem tris(hydroxymethyl)aminomethanu a solankou, sušena nad síranem sodným, filtrována a zahuštěna za vakua. Chromatografií na sloupci silikagelu (90:10:0,5 dichlormethan-methanol-amoniak) byla získána požadovaná sloučenina (60,1 mg) jako bílá pěna. MS (FAB)+ m/e 721 (M + H)\

-73CZ 303474 B6

Příklad 11

Sloučenina vzorce Vlil; X je O, Rje -CH₂CH₂NHCH(CO₂CH₃)CH₂-fenyl [0138] Do roztoku sloučeniny podle příkladu 4 (121,3 mg, 0,200 mmol) v methanolu (10 ml) při teplotě 0 °C byl přidán hydrochlorid methylesteru L-fenylalaninu (129 mg, 0,600 mmol) a směs byla míchána po dobu 10 minut. Poté byl přidán kyanoborohydrid sodný (24,8 mg, 0,400 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 22 hodin. Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu a promyta 5% vodným roztokem uhličitanu sodného, 2% vodným roztokem tris(hydroxymethyl)aminomethanu a solankou, sušena nad síranem sodným, filtrována a zahuštěna za vakua. Chromatografií na sloupci silikagelu (90:10:0,5 dichlormethan:methanol:amoniak) byla získána požadovaná sloučenina (60,1 mg) jako bílá pěna.^l3C NMR (CDC1₃) δ 217,8 (C-9), 206,4 (C-3), 170,5 (C-l), 170,4, 137,5, 129,4, 128,2, 126,4, 102,4, 78,8, 78,4, 75,2, 74,9, 70,2, 69,4, 68,5, 65,9, 63,1, 61,6, 51,4, 50,7, 47,1, 45,5, 44,7, 40,2, 39,2, 38,4, 28,4, 21,8, 21,2, 20,6, 18,7, 16,6, 14,7, 12,6, 12,2, 10,7. MS (FAB)+ m/e 779 M+H)⁺.

Příklad 12

Sloučenina vzorce Vlil; Xje O, Rje -CH₂CH₂NHCH₂-(4-pyridyt) [0139] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 10 stou výjimkou, že byl použit 4-aminomethylpyridin místo fenylethylaminu, ⁿCNMR (CDCI₃) δ 217,8 (C-9),

206,2 (C-3), 170,6 (C-l), 149,7, 148,2, 123,3, 102,5, 78,9, 78,4, 75,0, 74,9, 70,2, 69,5, 68,4,

65,9, 61,7, 52,4, 50,7, 48,7, 45,7, 44,8, 40,2, 39,2, 38,5, 38,2, 28,4, 21,8, 21,3, 20,6, 18,7, 16,6,

14,6, 12,6, 12,2, 10,7. MS (FAB)+m/e 708 M+H)^T.

Příklad 13

Sloučenina vzorce VIII; X je O, Rje -CH₂CH₂NHCH₂-(4-chinolyl) [0140] Do roztoku sloučeniny podle příkladu 8 (90 mg, 0,15 mmol) v methanolu (2 ml) byl při35 dán 4-chinolinkarboxaldehyd (23 mg, 0,15 mmol), kyselina octová (8,6 μ], 0,15 mmol) a kyanoborohydrid sodný (9,4 mg, 0,15 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 15 hodin. Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu a promyta 5% vodným roztokem uhličitanu sodného, 2% vodným roztokem tris(hydroxymethyl)aminomethanu a solankou, sušena nad síranem sodným, filtrována a zahuštěna za vakua. Chromatografií na sloupci silikagelu (90:10:0,5 dichlormethan40 methanol-amoniak) byla získána požadovaná sloučenina (32 mg) jako bělavá pevná látka. MS (FAB)+ m/e 758 (M + H)⁺.

Příklad 14

Sloučenina vzorce Vlil; X je O, R je-CH₂CH=C H-fenyl

Krok 14a: Sloučenina 9 ze schématu 2;X je O, Rje ~CH₂CH=CH-fenyl, R^pje benzoyl [0141] Do roztoku sloučeniny podle příkladu l, krok 6 (717 mg, 1,00 mmol) pod atmosférou dusíku, octanu palladnatého (22 mg, 0,100 mmol) a tri feny Ifosfinu (52 mg, 2,00 mmol) v acetonitrilu (5 ml) byl přidán jodbenzen (220 μΐ, 2,00 mmol) a triethylamin (280 μΙ, 2,00 mmol) a směs byla ochlazena na -78 °C, odplyňována a baňka uzavřena. Reakční směs potom byla zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 0,5 hodiny a míchána při 80 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu a promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodné_74CZ 303474 B6 ho, jednou 2% vodným roztokem tris(hydroxymethyl)aminomethanu a jednou solankou, sušena nad síranem sodným, filtrována a zahuštěna za vakua. Chromatografíi na sloupci silikagelu (95:5:0,5 dichlormethan-methanol-amoniak) byla získána požadovaná sloučenina (721 mg) jako bělavá pěna.

Krok 14b: Sloučenina vzorce Vlil; Xje O, R je -CH₂CH=CH-fenyl [0142] Odstranění chránících skupin sloučeniny připravené v kroku 14a bylo provedeno zahříváním v methanolu podle postupu popsaného v příkladu t, krok g. ^I3CNMR (CDCfi) δ 219,4 (Cio 9), 206,0 (C-3), 169,8 (C-l), 137,0, 132,6, 128,3, 127,3, 126,7, 126,6, 102,7, 78,4, 78,2? 75,9,

74,3, 70,3, 69,5, 69,1, 65,9, 64,2, 50,6, 45,4, 45,3, 40,2, 38,7, 37,7, 28,3, 21,9, 21,2, 20,3, 18,1, 16,5, 14,6, 13,0, 12,3, 10,8. MS (FAB)+ m/e 690 (M+H)⁺.

Příklad 15

Sloučenina vzorce VIII; Xje O, Rje -CH₂CH₂CH₂-fenyl [0143] Roztok sloučeniny podle příkladu 14 (170 mg, 0,247 mmol) v methanolu (10 ml) byl pro20 bubláván dusíkem. Poté bylo přidáno 10% palladium na uhlíku (50 mg) a směs byla probublávána vodíkem a míchána po dobu 18 hodin za pozitivního tlaku vodíku. Reakční směs byla filtrována přes celit a filtrační koláč byl propláchnut dichlormethanem. Filtrát byl zahuštěn za vakua za vzniku bezbarvé průhledné látky, která byla vytrepána v etheru, poté byl přidán hexan a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, čímž byla získána požadovaná sloučenina (67 mg) ve formě bílé pevné látky. ^I3C NMR (CDCIj) δ 220,2 (C-9), 206,5 (C-3), 170,0 (C-l), 142,3, 128,4,

128,1, 125,4, 102,6, 78,2, 78,0, 75,6, 74,2, 70,3, 69,5; 69,4, 65,9, 62,1, 50,6, 45,4, 44,6, 40,2,

38,8, 37,5, 32,1, 30,3, 28,4 21,9, 21,3, 20,2, 18,4, 16,5, 14,9, 12,4, 10,6. MS (FAB)+ m/e 692 (M+H)”.

Příklad 16

Sloučenina vzorce VIII; Xje O, Rje -CH₂CH=CH-(4-methoxy fenyl) [0144] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 14, stou výjimkou, že byl použit 4-jodanisol místo jodbenzenu. MS (FAB)+ m/e 720 (M+H) .

Příklad 17 40

Sloučenina vzorce Vlil; Xje O, Rje -CH₂CH=CH-(4-chlorfenyl) [0145] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 14, stou výjimkou, že byl použit l-chlor-4-jodbenzen místo jodbenzenu. ^r'C NMR (CDC1₃) δ 219,6 (C-9), 206,0 (C45 3), 169,8 (C-l), 139,6, 135,5, 131,3, 128,5, 127,9, 127,3, 102,7,78,4,78,2,75,9,74,2, 70,3,69.5,

69.2, 65,9, 64,1, 50,6, 45,4, 45,3, 40,2, 38,6, 37,6, 28,4, 21,8, 21,2, 20,3, 18,0, 16,5, 14,6, 13,0,

12.2, 10,8. MS (FAB)+ m/e 724 M+Hf.

-75CZ 303474 B6

Příklad 18

Sloučenina vzorce Vlil; X je O, R je-CH₂CH=CH-(3-chinolyl)

Krok 18a: Sloučenina 9 ze schématu 2; Xje O, Rje -43 H₂CH=CH-( 3-chínolyl), R^pje benzoyl [0146] Směs sloučeniny podle příkladu 1, krok f (1,80 g, 0,25 mmol), octanu palladnatého (11 mg, 0,05 mmol) a tri-ČMolylfosfinu (30 mg, 0,10 mmol) a 3-bromchinolinu (68 μΐ, io 0,5 mmol) v acetonitrilu (2 m I) byla ochlazena na -78 °C, odplyňována a baňka uzavřena.

Reakční směs potom byla zahřívána při teplotě 50 °C po dobu 2 hodin a míchána při 80 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu a promyta 5% vodným roztokem uhličitanu sodného, 2% vodným roztokem tris(hydroxymethyl)aminomethanu a solankou, sušena nad síranem sodným, filtrována a zahuštěna za vakua. Chromatografií na sloupci silikagelu (98:2 dichlormethan-methanol) byla získána požadovaná sloučenina (186 mg) jako bělavá pěna.

Krok 18b: Sloučenina vzorce VIII; Xje O, Rje CH₂CH=CH43-chinolyl) [0147] Odstranění chránících skupin sloučeniny připravené v kroku 18a bylo provedeno zahříváním v methanolu podle postupu popsaného v příkladu 1, krok g. ¹³C NMR (CDCI₃) δ 219,7 (C9), 205,9 (C-3), 169,8 (C-l), 152,1, 150,0, 147,5, 147,5, 140,2, 132,6, 130,0, 129,2, 129,1, 128,8, 128,1, 127,9, 126,5, 102,8, 78,5, 78,2, 75,9, 74,2, 70,2, 69,4, 69,2, 65,9, 64,1, 50,6, 45,4, 45,3, 40,2, 38,7, 37,6, 28,4, 21,8, 21,2, 20,3, 18,0, 16,5, 14,6, 13,0, 12,2, 10,8. MS (FAB)+ m/e 741 (M+H)\ [0148] Podle postupů, které j sou popsány v předešlých příkladech, schématech a metodách, které jsou známé v oboru organické syntézy, je možné připravit následující sloučeniny vzorce Vlil, kde Xje O. Tyto sloučeniny mající substituent R definovaný níže v tabulce mají vzorec

Příklad č.	substituent
19	Rje -CH2CH2CH2OH
20	Rje -CH2C(0)OH
21	Rje -CH2CH2NHCH3
22	Rje -CH2CH2NHCH2OH
23	Rje -CH2CH2N(CH3)2
24	Rje -CH2CH2(l-morfolinyl)

-76CZ 303474 B6

25	Rje -CH2C(O)NH2
26	Rje -CH2NHC(O)NH2
27	Rje -CH2NHC(O)CH3
28	Rje -CHjF
29	Rje -CH2CH2OCH3
30	Rje -CH2CH3
31	Rje-CH2CH=CH(CH3)2
32	Rje-CH2CH2CH(CH3)CH3
33	Rje -CH2CH2OCH2CH2OCH3
34	Rje-CH2SCH3
35	Rje -cyklopropyl
36	Rje-CH2OCH3
37	Rje -CH2CH2F
38	Rje -CH2-cyklopropyl
39	Rje -CH2CH2CHO
40	Rje -C(O)CH2CH2CH3
41	Rje -CH2-(4-nitrofenyl)
42	Rje -CH2-(4-chlorfenyl)
43	Rje -CH2-(4-methoxyfenyl)
44	Rje -CH2-(4-kyanfenyl)
45	Rje -CH2CH=CHC(O)OCH3
46	Rje -CH2CH=CHC(O)OCH2CH3
47	Rje -CH2CH=CHCH3
48	Rje -CH2CH=CHCH2CH3
49	Rje -CH2CH=CHCH2CH2CH3
50	Rje -CH2CH=CH$O2-fenyl
51	Rje -CH2CsC-Si(CH3)3
52	Rje -CH2C^CCH2CH2CH2CH2CH2CH3
53	Rje -CH2C=CCH3
54	Rje -CH2-(2-pyridyl)

- 77 CZ 303474 B6

55	Rje -CH2-(3-pyridyl)
56	Rje -CH2-(4-pyridyl)
57	Rje -CH2-(4-chinolyl)
58	Rje -CH2NO2
59	Rje -CH2C(O)OCH3
60	Rje -CH2C(O)-fenyl
61	Rje -CH2C(O)CH2CH3
62	Rje-CH2C1
63	Rje -CH2S(O>2-fenyl
64	Rje-CH2CH=CHBr
65	Rje -CH2CH=CH-(4-chinolyl)
66	Rje -CH2CH2CH2-(4-chinolyl)
67	Rje -CH2CH=CH-(5-chinolyl)
68	Rje -CH2CH2CH2-(5-chinolyl)
69	Rje -CH2CH=CH-(4-benzoxazolyl)
70	Rje -CH2CH-CH-(7-benzimidazolyl)

Příklad 71

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je O, Rje -CH₃CH^CH₂

Krok 71a: Sloučenina 10 schématu 2;R je Rje -CH2CH=CH₂, R^p je benzoyl io [0149] Do roztoku sloučeniny podle příkladu l, krok f (3,58 g, 5,00 mmol), pod atmosférou dusíku při teplotě -35 °C v THF (60 ml) byl přidán hexamethyldisilazid sodný (1,0 M v THF, 5,5 ml, 5,5 mmol) a vzniklá bílá suspenze byla míchána po dobu 30 minut. Po kapkách byl v průběhu 20 minut při -35 °C přidáván roztok karbonyldiimidazolu (4,05 g, 25 mmol) v THF (40 ml) a potom byla chladicí lázeň odstraněna a reakční směs byla míchána po dobu 30 minut. Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu a promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným, filtrována a zahuštěna za vakua. Chromatografií na sloupci silikagelu (30% aceton-hexan) byla získána požadovaná sloučenina (2,6 g) jako bílá pěna. MS (FAB)+ tn/e 744 (M+H)⁺.

Krok 71 b: Sloučenina vzorce IX; L je CO, T je O, R je -CH₂CH=CH₂ [0150] Odstranění chránících skupin sloučeniny připravené v kroku 71a bylo provedeno zahříváním v methanolu podle postupu popsaného v příkladu 1, krok g. ^t3C NMR (CDCI₃) δ 212,1 (C9), 205,0 (C-3), 168,9 (C-l), 153,8, 134,4, 118,4, 103,1, 84,7, 80,5, 78,7, 77,1, 76,9, 70,3, 69,5,

65,9, 64,8, 50,8, 46,5, 44,1, 40,2, 38,8, 38,1, 28,4, 22,7, 21,2, 20,5, 18,3, 14,5, 13,6, 12,6, 10,6,

MS (FAB)+ m/e 640 (M+H)⁺.

-78CZ 303474 B6

Příklad 72

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje O, Rje -CH₂CH=CH-fenyl

Krok 72a: Sloučenina 10 ze schématu 2; Rje-CH₂CH=CH-fenyl, R^p je benzoyl [0151] Roztok sloučeniny podle příkladu 14, krok a (150 mg, 0,20 mmol) v THF (5 ml) byl ochlazen na teplotu -35 °C a probubláván dusíkem. Během 2 minut byl při teplotě -35 °C přidalo ván hexamethyldisilazid lithný (1,0 M v THF, 0,22 ml, 0,22 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 10 minut při -35 °C a potom byl po kapkách v průběhu 2 minut přidáván roztok karbony Idiimidazolu (162 mg, 1,00 mmol) v THF (3 ml). Chladicí lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána po dobu 30 minut. Reakční směs byla ochlazena na 0°C a poté b yl přidán

0,5M vodný roztok KH₂PO₄. Směs byla extrahována ethylacetátem a organická fáze byla promy15 ta solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua. Chromatografií na sloupci silikagelu (30% aceton-hexan) byla získána požadovaná sloučenina (87 mg) ve formě bílé pevné látky.

MS (FAB)+ m/e 820 (M + H)T

Krok 72b: Sloučenina vzorce IX; Lje CO, T je O, Rje -CH₂CH=CH-fenyl [0152] Odstranění chránících skupin sloučeniny připravené v kroku 72a bylo provedeno zahříváním v methanolu podle postupu popsaného v příkladu 1, krok g. ^I3C NMR (CDCh) 5 212,4 (C9), 205,2 (C-3), 168,3 (C-l), 153,3, 136,4, 134,9, 128,3, 127,6, 127, 0, 124,7, 103,2, 84,5, 80,8,

78.7, 78,0, 70,3, 69,6, 65,9, 64,5, 50,9, 46,9, 44,4, 40,2, 39,1, 37,8, 28,3, 23,0, 21,2, 20,4, 18,1,

14.8, 14,4, 13,7, 12,6, 10,8. MS (FAB)+ m/e 716(M+H)⁺Příklad 73

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je O, Rje -CH₂CH₂CH₂-fenyl

Krok 73a: Sloučenina 8 ze schématu lb; R je -CH₂CH₂CH₂-furyl, R^p je benzoyl [0153] Požadovaná sloučenina byla připravena reakcí sloučeniny podle příkladu 15 s anhydridem kyseliny benzoové postupem podle příkladu 1, krok e.

Krok 73b; Sloučenina 10 ze schématu lb; Rje -CH₂CH₂CH₂-fenyl, R^pje benzoyl [0154] Roztok sloučeniny připravené v kroku 73a (104 mg, 0,13 mmol) v THF (5 ml) byl ochla40 zen na teplotu -35 °C a probubláván dusíkem. Během 1 minuty byl při teplotě -35 °C přidáván hexamethyldisilazid suchý (1,0 M v THF, 0,16 ml, 0,16 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 10 minut při -35 °C a potom byl po kapkách v průběhu 1 minuty přidáván roztok karbonyldiimidazolu (105 mg, 0,65 mmol) v THF (3 ml). Chladicí lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána po dobu 30 minut. Směs byla extrahována ethylacetátem a organická fáze byla promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku bezbarvé průhledné látky. Chromatografií na sloupci silikagelu (30% aceton-hexan) byla získána požadovaná sloučenina (63 mg) ve formě bílé pevné látky. MS (FAB)+ m/e 822 (M + H)⁺.

Krok 73c: Sloučenina vzorce IX; L je CO, T je O, Rje -CH₂CH₂CH₂~fenyl [0155] Odstranění chránících skupin sloučeniny připravené v kroku 73b bylo provedeno zahříváním v methanolu podle postupu popsaného v příkladu 1, krok g. ⁿC NMR (CDCh) 8 211,8 (C9), 205,1 (C-3), 169,6 (C-l), 153,6, 141.9, 128,5, 128,1, 125,5, 102,7, 84,6, 80,5, 78,3, 76,0,

-79CZ 303474 B6

14,6, 13,4, 13,3, 12,6, 10,4. MS (FAB)+ m/e 718 (M+H)⁺.

Příklad 74

Sloučenina vzorce IX: L je CO, Tje O, Rje -CH₂CH=CH^(4-chlorfenyl)

Krok 7 4a: Sloučenina 10 ze schématu lb; Rje-CH?CH=CH-(4-chlorfenyl, R^pje benzoyl [0156] Roztok sloučeniny vzorce 10 (Rje -CH₂CH=CH-(4-chlorfenyl), R_pje benzoyl), připravené v příkladu 17 (165 mg, 0,20 mmol) v THF (5 ml) byl ochlazen na -35 °C a probubláván dusíkem. Během 2 minut byl při teplotě -35 °C přidáván hexamethyldisilazid lithný (1,0 M v THF, 0,22 ml, 0,22 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 10 minut při teplotě -35 °C a potom byl po kapkách v průběhu 2 minut přidáván roztok karbonyldiimidazolu (105 mg, 0,65 mmol) v THF (3 ml). Chladicí lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána po dobu 30 minut. Směs byla extrahována ethylacetátem a organická fáze byla promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku bezbarvé průhledné látky (219 mg), která byla použita bez dalšího přečištění. MS (FAB)+ m/e 854 (M + H)⁺.

Krok 74b: Sloučenina vzorce IX; L je CO, T je O, Rje -CH₂CH=CH-(4-chlorfenyl) [0157] Odstranění chránících skupin sloučeniny připravené v kroku 74a bylo provedeno zahříváním v methanolu podle postupu popsaného v příkladu 1, krok g. ¹³C NMR (CDCIý) δ 212,4 (C-

Příklad 75

Sloučenina vzorce IX; Lje CO, Tje O, Rje -CH₂CH=CH-(3-chinolyl) [0158] Sloučenina vzorce 10 (R = je -CH₂CH=CH—(3-chinolyl), R^p je benzoyl), připravená podle příkladu 18, byla konvertována na požadovanou sloučeninu postupem podle příkladu 71, kroky

[0159] Podle postupů, kteréjsou popsány v předešlých příkladech, schématech a metodách, které jsou známé v oboru organické syntézy, je možné připravit následující sloučeniny vzorce IX, kde L je CO a T je O. Tyto sloučeniny mající substituent R definovaný níže v tabulce mají vzorec

-80CZ 303474 B6

Příklad č.	substituent
76	Rje -CH2CH2CH3
77	Rje -CH2CH2NH2
78	Rje -CH2CH=NOH
79	Rje-CH2CH2CH2OH
80	Rje -CH2F
81	Rje -CH2CH2-fenyl
82	R je-CH2CH2-(4-pyridyl)
83	Rje -CH2CH2-(4-chinolyl)
84	Rje -CH2CH(OH)CN
85	Rje -CH(C(OX)CH3)CH2-fenyl
86	Rje -CH2CN
87	Rje -CH2CH=CH-(4-methoxyfenyl)
88	Rje -CH2CH=CH-(4-fluorfenyl)
89	Rje -CH2CH=CH-(8-chinolyl)
90	Rje -CH2CH2NHCH2-fenyl
91	Rje -CH2-fenyl
92	Rje -CH2-(pyridyl)
93	Rje -CH2-(4-chinolyl)
94	Rje -CH2CH=CH-(4-pyridyl)
95	Rje -CH2CH2CH2-(4-pyridyl)
96	Rje -CH2CH=CH-(4-chinolyl)
97	Rje -CH2CH2CH2-(4-chinolyl)
98	Rje -CH2CH=CH-(5-chinolyl)
99	Rje -CH2CH2CH2-(5-chinolyl)
100	Rje -CH2CH=CH-(4-benzoxazolyl)
101	Rje -CH2CH=CH-(4-benziniidazolyl)

-81 CZ 303474 B6

Příklad 102

Sloučenina vzorce IX; L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH₂

Krok 102a: Sloučenina 11 ze schématu 2; R je -CH₂CH=CH₂, R^pje benzoyl [0160] Do roztoku sloučeniny 10 (Rje -CH₂CH=CH₂, R^p je benzoyl), připravené podle příkladu 71, krok a (2,59 g, 3,48 mmol) v benzenu (100 ml) byl přidán l,8-diazabicyklo[5,4.0]undek-7io en (DBU, 5,0 ml, 34 mmol). Reakční směs byla probublávána dusíkem, byla ohřátá na 80 °C a míchána po dobu 3,5 hodiny. Reakční směs byla ochlazena na 0 °C a poté byl přidán vodný

0,5M NaH₂PO₄ (100 ml). Směs byla extrahována dvakrát ethylacetátem a spojené organické vrstvy byly promyty solankou, sušeny nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku bílé pěny. Chromatografií na sloupci silikagelu (30% aceton-hexan) byla získána požadovaná slou15 čenina (1,74 g) ve formě bílé pevné látky. MS (FAB)+ m/e 700(M + H)⁺.

Krok 102b: Sloučenina 12 ze schématu 3a; Rje-CH₂CH=CH₂, R^p je benzoyl [0161] Roztok sloučeniny připravené v kroku 102a (1,74 g, 2,49 mmol) v THF (30 ml) byl ochla20 zen na teplotu -10 °C a probubláván dusíkem. Poté byl přidán hydrid sodný (80% v minerálním oleji, 150 mg, 5,00 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě -10 °C po dobu 10 minut. Během 10 minut byl při teplotě -10 °C přidáván roztok karbonyIdiimidazolu (1,22 g, 7,50 mmol) v THF (20 ml). Chladicí lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla extrahována ethylacetátem a organická fáze byla promyta 5% vodným rozto25 kem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku bílé pěny. Chromatografií na sloupci silikagelu (30% aceton-hexan) byla získána požadovaná sloučenina (1,58 g) ve formě bílé pevné látky. MS (FAB)+ m/e 794(M + H)⁺.

Krok 102c: Sloučenina 18 ze schématu 4; Rje -CH₂CH=CH₂, R^p je benzoyl [162] Sloučenina připravená v kroku 102b (1,19 g, 1,5 mmol) byla rozpuštěna v THF (2 m 1) a acetonitrilu (20 ml) a roztok byl probubláván dusíkem. Poté byl přidán vodný roztok hydroxidu amonného (28%, 21 m 1) a reakční směs byla míchána pod atmosférou dusíku po dobu 24 hodin. Reakční směs byla extrahována ethylacetátem a organická fáze byla promyta 5% vodným rozto35 kem hydrogen uhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku bílé pěny. Chromatografií na sloupci silikagelu (30% aceton-hexan) byla získána požadovaná sloučenina (0,56 g) ve formě bílé pevné látky. MS (FAB) +m/e 743 (M + H)⁺.

Krok 102d: Sloučenina vzorce IX; Lje CO, TjeNH, R je-CH₂CH=CH₂ [0163] Požadovaná sloučenina byla připravena odstraněním chránících skupin sloučeniny připravené v kroku 102c zahříváním v methanolu podle postupu popsaného v příkladu 1, krok g. C NMR (CDCb) δ 216,9 (C-9), 205,3 (C-3), 169,5 (C-l), 158,0, 134,4, 118,2, 102,8, 83,7, 78,4, 77,1, 76,1, 70,2, 69,5, 65,9, 64,7, 57,8, 50,8, 45,9, 45,1, 40,2, 38,9, 37,3, 28,3, 22,6, 21,2, 20,2,

18,1, 14.5, 13,8, 13,7, 10,6. MS (FAB)+ m/e 639 (M+Hf.

Příklad 103

Sloučenina vzorce IX; Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂CH-CH-fenyl [0164] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 18 s tou výjimkou, že sloučenina připravená podle příkladu 102, krok c (cožje sloučenina podle příkladu 18 ze schématu 4, kde Rje allyl a R^p je benzoyl) byla zaměněna za sloučeninu podle příkladu 1, krok f, ?5 ajodbenzen byl zaměněn za 3-bromchinolinu. ^I3C NMR (CDCf) δ 217,1 (C-9), 205,3 (C-3),

-82CZ 303474 B6

169,5 (C-l), 157,4, 136,5, 133,7, 128,6, 127,8, 126,5, 125,4, 102,9, 83,4, 78,4, 77,7, 76,4, 70,3, 69,5, 65,9, 64,3, 58,2, 50,9, 46,3, 45,1, 40,2, 39,1, 37,3, 31,5, 28,3, 22,8, 21,2, 20.3, 18,1, 14,4, 14,2, 13,7, 10,8. MS (FAB)+ m/e 715 (M+H)\

Příklad 104

Sloučenina vzorce IX; Lje CO, T je NH, Rje -CH2CH=CH-(3-chinolyl) [0165] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 18 s tou výjimkou, že sloučenina připravená podle příkladu 102, krok c (což je sloučenina podle příkladu 18 ze schématu 4, kde Rje allyl a R^pje benzoyl) byla zaměněna za sloučeninu podle příkladu 1, krok f. ^l3C

NMR (CDClj) 5 217,4 (C-9), 205,3 (C-3), 169,6 (C-l), 157,7, 149,7, 147,6, 132,5, 129,6, 129,2,

129.1, 128,6, 128,1, 126,7, 102,9, 83,5, 78,8, 77,5, 76,5, 70,2, 69,5, 65,9, 64,3, 58,2, 50,9, 46,3,

45.1, 40,2, 39,1, 37,4, 28,2, 22,6, 21,2, 20,2, 18,1, 14,4, 14,2, 13,7, 10,7. MS (FAB)+ m/e 766 (M+H)^T.

[0166] Podle postupů, které jsou popsány v předešlých příkladech, schématech a metodách, které jsou známé v oboru organické syntézy, je možné připravit následující sloučeniny vzorce IX, kde

LjeCOaTjeNH.Tyto sloučeniny mající substituent R definovaný níže v tabulce mají vzorec

O

Příklad č.	substituent
105	Rje -CH2CH2CH3
106	Rje -CH2CH2NH2
107	Rje -CH2CH=NOH
108	R je-CH2CH2CH2OH
109	Rje -CH2F
110	Rje -CH2CH2NHCH2-fenyÍ
111	Rje -CH2CH2NHCH2-(4-pyridyl)
112	Rje -CH2CH2NHCH2-(4-chinolyl)
113	Rje -CH2CH(OH)CN
114	Rje -CH(C(O)OCH3)CH2-fenyl

-83CZ 303474 B6

115	Rje-CH2CN
116	Rje -CH2CH=CH-(4-chlorfenyl)
117	Rje -CH2CH=CH-(4-fluorfenyl)
118	Rje -CH2CH=CH-(4-methoxyfenyl)
119	Rje -CH2CH2CH2-(4-ethoxyfenyl)
120	Rje -CH2CH=CH-(3-chmolyl)
121	Rje -CH2CH2NHCH2CH2-(2-chlorfenyl)
122	Rje -CHí-fenyl
123	Rje -CH2-(4-pyridyl)
124	Rje -CH2-(4-chiiiolyl)
125	Rje -CH2CH=CH-(4-pyridyl)
126	Rje -CH2CH2CH2-(4-pyridyl)
127	Rje -CH2CH=CH*(4-chinolyl)
128	Rje -CH2CH2CH2-(4-chmolyl)
129	Ř je -CH2CH=CH-(5-chinolyl)
130	Rje -CH2CH2CH2-(5-chinolyl)
131	Rje -CH2CH=CH-(4-benzoxazolyl)
132	Rje -CH2CH=CH-(4-benzimidazolyl)
133	Rje -CH2CH=CH-(8-chinolyl)

Příklad 134

Sloučenina vzorce VII; A, B, C,Da Ejsou H, Rje allyl

Krok 134a: Sloučenina vzorce 14 (schéma 3a); A, B, D a E jsou H, Rje allyl, R^p je benzoyl ío [0167] Do roztoku sloučeniny vzorce 12 (Rje allyl, R^p je benzoyl, 385 mg, 0,485 mmol), připravené v příkladu 102, krok b, v acetonitrilu byl pod atmosférou dusíku přidáván ethylendiamín (291 mg, 4,85 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 67 hodin. Reakční směs byla extrahována ethylacetátem a organická fáze byla promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku požadované sloučeniny (401 mg) jako bezbarvého oleje, který byl použit bez dalšího přečištění.

Krok 134b: Sloučenina vzorce VII; A, B, D a E jsou H, Rje allyl [0168] Surový olej připravený v kroku 134a byl rozpuštěn v methanolu (5 ml), poté byla přidána kyselina octová (60 μΐ) a reakční směs byla míchána po dobu 15 hodin pří laboratorní teplotě.

Reakční směs byla extrahována ethylacetátem a organická fáze byla promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku světle žluté průhledné látky. Chromatografií na sloupci silikagelu (95:5:0,5 dichlor-84CZ 303474 B6 methan: methanol :amoniak) byla získána požadovaná sloučenina (126 mg) jako bílá pěna. MS m/e 664 (M + H)⁺.

[0169] Podle postupů, které jsou popsány v předešlých příkladech, schématech a metodách, které 5 jsou známé v oboru organické syntézy, je možné připravit následující sloučeniny vzorce VII, kde

A, B, D a E jsou H. Tyto sloučeniny mající substituent R definován níže v tabulce mají vzorec

Příkladě.	substituent
135	Rje -CH2CH2CH3
136	Rje -CH2CH2NH2
137	R je-CH2CH=NOH
138	Rje *CH2CH2CH2OH
139	Rje-CH2F
140	Rje -CH2CN
141	Rje-CH2CH(OH)CN
142	Rje -CH2-fenyl
143	Rje -CH2-(4-pyridyl)
144	Rje -CH2-(4-chinolyl)
145	Rje -CH2CH=CH-<4-pyridyl)
146	Rje -CH2CH=CH-(4-chlorfenyl)
147	Rje -CH2CH=CH-(4-fluorfenyl)
148	Rje -CH2CH=CH-(4-methoxyfenyl)
149	Rje -CH2CH2CH2-fenyl
150	Rje -CH2CH=CH-(4-pyridyl)
151	Rje -CH2 CH2CH2-(4-pyridyl)
152	Rje -CH2CH=CH-(4-chinolyl)

-85CZ 303474 B6

153	Rje -CH2CH2CH2-(4-chinolyl)
154	Rje -CH2CH=CH-(5-chinolyl)
155	Rje -CH2CH2CH2-(5-chinoIyl)
156	Rje -CH2CH=CH-(4-benzoxazolyl)
157	Rje -CH2CH=CH-(4-benzimi<lazolyl)
158	Rje -CH2CH=CH-(8-chinolyl)
159	Rje -CHjCHíNHCHí-fenyl
160	Rje -CH2CH2NHCH2-(4-pyridyl)
161	Rje -CH2CH2NHCH2-(4-chinolyl)
162	Rje -CHjCH2NHCH(CH2-fenyl)C(O)CH3
163	Rje -CH2CH2NHCH2CH2-(2-chlorfenyl)

Příklad 164

Sloučenina vzorce VII: A, Ba E jsou H, D je benzyl, Rje allyl

Krok 164a: 2-(7?)-(BOC“am i no)-3-fenyl-1-propanol io [0170] Do 5,2 g (23, 8 mmol) vzorku di-z-butyldikarbonátu ve 20 ml methylenchloridu při teplotě 0 °C byl přidán (7ř)-2-amino-3-feny 1-1 -propanol (3,0 g, 19,8 mmol, Aldrich) a reakční směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl sušen za vysokého vakua a byl použit přímo v dalším kroku.

Krok 164b: 2—(Á)-(BOC-amino)-1-<9-methansulfonyloxy-3-fenylpropan [0171] Látka z kroku 164a byla rozpuštěna ve 20 ml dichlormethanu a 5 ml THF a roztok byl ochlazen na 0°C. Poté byl přidán triethylamin (4,1 ml, 29,4 mmol) a pomalu přidáván methansulfonylchlorid (1,9 ml, 24,5 mmol). Směs byla míchána po dobu 45 minut při laboratorní teplo20 tě, potom bylo rozpouštědlo odstraněno za vakua. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a roztok byl promyt vodou a solankou, sušen (Na₂SO₄) a filtrován. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, čímž bylo získáno 6,38 g požadované sloučeniny. MS m/z (M + H)⁺: 330. MS m/z (M + NH₄): 347.

Krok 164c: l-azido-2-(/?HBOC-amino)-3-fenylpropan [0172] Sloučenina z kroku 164b, výše, (6,36 g, 193 mmol) byla rozpuštěna ve 25 ml DMF a poté bylo přidáno 2,5 g (38 mmol) NaN₃. Reakční směs byla míchána po dobu 24 hodin při 62 °C. Roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu, potom byl extrahován ethylacetátem. Roztok byl pro30 myt vodou a solankou, sušena (N a₂SO₄) a filtrován. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, čímž bylo získáno 4,34 g požadované sloučeniny. MS m/z (Μ + H)’: 277. MS m/z (M + NH₄)⁺: 294.

-86CZ 303474 B6

Krok 164d: l-azido-2-(/?)-amino 3-ťenylpropan [0173] Sloučenina z kroku 164c (4,3 g, 15,6 mmol) byla rozpuštěna ve 30 ml 4N HC1 v ethanolu 5 a reakční směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno a nahrazeno etherem. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě, poté byl přidán NaCl a směs byla extrahována ethyletherem, který byl potom odstraněn. Hodnota pH vodné vrstvy byla upravena na pH 12 K₂CO₃, nasycena NaCl a potom byla extrahována CHC1₃. Organický extrakt byl promyt solankou, sušen (Na₂SO₄) a Filtrován. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, čímž bylo získáno ío 2,17 g požadované sloučeniny. MS m/z (Μ + H)⁺: 177. MS m/z (Μ + NH₄)': 194.

Krok 164e: 1,2-( R)-diaminO“3-fenylpropan [0174] Vzorek sloučeniny z kroku 164d (1,2 g, 6,8 mmol) byl hydrogenován (0,4 MPa) v ethano15 lu v přítomnosti 1,2 g 10% Pd/C po dobu 21,5 hodin při laboratorní teplotě. Směs byla filtrována pro odstranění katalyzátoru a rozpouštědlo bylo odstraněno za zisku požadované sloučeniny (1,055 g). MS m/z (M + Hf: 151. MS m/z (M + NH₄f: 168.

Krok 164f: Sloučenina 14 ze schématu 3a; A, B a E jsou H, D je benzyl, Rje allyl, R^p je benzoyl [0175] Požadovaná sloučenina byla připravena mícháním roztoku sloučeniny podle příkladu 102, krok b (cožje sloučenina 12 ze schématu 3a, kde Rje allyl, R^pje benzoyl) a 1,2—(/č)—diamino-3fenylpropanu, připraveném podle příkladu 164e, výše, ve vodném acetonitrilu po dobu, která byla dostatečná pro zreagování v podstatě veškerého výchozí látky.

Krok 164g: Sloučenina ze schématu 3a; A, B a E jsou H, D je benzyl, Rje allyl, R^p je H [0176] Požadovaná sloučenina byla připravena odstraněním chránících skupin sloučeniny připravené v kroku 164f zahříváním v methanolu podle postupu popsaného v příkladu 1, krok g.

Krok 164h: Sloučenina vzorce VII; A, B a E jsou H, D je benzyl, Rje allyl [0177] Požadovaná sloučenina byla připravena zahříváním roztoku sloučeniny připravené v kroku 164g v ethanolu-kyselině octové.

Příklad 165

Sloučenina vzorce VII; A je benzyl, B, D a E jsou H, Rje allyl 40

Krok 165a: Sloučenina 16 ze schématu 3b; A je benzyl, B, D a E jsou Η, Y je OH, Rje allyl, R^p je benzoyl [0178] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 164, krok f, s tou výjim45 kou, že byl použit (S)-2-amÍno-3-fenyl-l-propanol (Aldrich Chemical Co.) místo 1,2-(/?)diamino—3-fenylpropanu.

Krok 165b: Sloučenina 16 ze schématu 3b; A je benzyl, B, D a E jsou Η, Y je N₃, Rje allyl, R^p je benzoyl [0179] Požadovaná sloučenina byla připravena reakcí roztoku sloučeniny z kroku 165a v THF s tri feny lfosfinem, diethylazodikarboxylátem a difenylfosforylazidem.

-87CZ 303474 B6

Krok 165c: Sloučenina 16 ze schématu 3b; A je benzyl, B, D a E jsou Η, Y je N₃, Rje allyl, R^p je H [0180] Požadovaná sloučenina byla připravena odstraněním chránících skupin ze sloučeniny připravené v kroku 165b zahříváním v methanolu podle postupu popsaného v příkladu 1, krok g. Krok 165d: Sloučenina 17 ze schématu 3b; Rje allyl io [0181] Požadovaná sloučenina byla připravena zahříváním roztoku sloučeniny z kroku 165d v THF a tri feny Ifosfinu při teplotě zpětného toku.

Krok I65e: Sloučenina vzorce VII; A je benzyl, B, Da E jsou H, Rje allyl [0182] Požadovaná sloučenina byla připravena zahříváním roztoku sloučeniny z kroku 165d v ethanolu-kyselině octové.

Příklad 166

Sloučenina vzorce VII; A a E jsou fenyl, B a D jsou H, Rje allyl [0183] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 164, kroky f až h, s tou výjimkou, že byl použit 1, 2-difenyl-l,2-ethylendiamin (Aldrich Chemical Co.) místo 1,2-(/?)25 diamino-3-fenylpropanu.

Příklad 167

Sloučenina vzorce VII; A je methyl, B, D a E jsou H, R je allyl [0184] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 165, stou výjimkou, že byl použit (*S>-2-amÍno-l-propanol (Aldrich Chemical Co.) místo (5>-2-amino-3-fenyl-lpropanolu.

Příklad 168

Sloučenina vzorce VII; A a Djsou methyl, B a E jsou H, Rje allyl

Krok 168a: meso-2,3-bis(methansulfonyloxy)butan [0185] Meso-2,3-butandiol (10 g, lil mmol, Aldrich) a triethylamin (92,8 ml, 666 mmol) byl rozpuštěn v methylenchloridu. Roztok byl ochlazen na teplotu -78 °C a po kapkách byl přidán methansuífonylchlorid (25,8ml, 333 mmol), čímž vzniknul precipitát. Směs byla zředěna dalším dichlormethanem a míchána po dobu 20 minut při -78 °C a při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin, Reakční směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu, byla zředěna dalším rozpouštědlem a promyta H₂O, vodným roztokem NaHCO₃ a vodným roztokem NaCl. Organický roztok byl sušen nad MgSO₄ a po odstranění rozpouštědla byla získána požadovaná sloučenina (25,01 g).

'H NMR (300 MHz, CDCfi): δ 4,91 (q, 2H), 3,10 (s, 6H), 1,45 (d, 6H ).

-88CZ 303474 B6

Krok 168b: meso—2,3-diazidobutan [0186] Vzorek sloučeniny z kroku 168a (25 g) byl rozpuštěn ve 250 ml DMF a poté byl přidán

NaN₃ (40 g). Směs byla důkladně míchána při teplotě 85 °C po dobu 24 hodin a potom ochlazena na laboratorní teplotu. Směs byla zředěna 800 ml etheru, promyta H₂O, vodným roztokem NaHCO; a vodným roztokem NaCl, a potom sušena nad MgSO₄. Roztok byl filtrován a zahuštěn, Čímž byla získána požadovaná sloučenina (13,00 g). H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 3,50 (m, 2H), 1,30 (d, 6H).

io

Krok 168c: meso_2,3-butandiamin [0187] Vzorek sloučeniny z kroku 168b (13,0 g, 125 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu a hydrogenován při 0,4 MPa pomocí 10% Pd/C po dobu 20 hodin při laboratorní teplotě. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a rozpouštědlo za vakua, čímž byla získána požadovaná sloučenina. 'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,70 (m, 2H), 1,45 (br, 4H), 1,05 (d, 6H),

MS (m/z): 89 (Μ + H )⁺

Příklad 168d

Sloučenina vzorce VII; A a D jsou methyl, B a E jsou H, Rje allyl [0188] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 164, kroky c až h, s tou výjimkou, že byl použit meso-2,3-butandiamin připravený v kroku 168c místo 1,2—(7?)— diamino-3—fenylpropanu.

Příklad 169

Sloučenina vzorce VII; A a E spolu dohromady vytvářejí -CH₂CH₂CH₂- B a D jsou H, Rje allyl [0189] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 168 stou výjimkou, že byl použit 1,2-cyklopentandiol (Aldrich Chemical Co.) místo meso-2,3-butandiolu.

Příklad 170

Sloučenina vzorce VII; A, B, D a E jsou H, Rje -CH₂CH=CH-(3-chínoIyl) [0190] Požadovaná sloučenina byla připravena spojením („couplingem“) 3-bromchinolinu se sloučeninou podle příkladu 134 postupem podle příkladu 18. MS (FAB)+ m/e 791 (M + H)⁺.

Příklad 171

Sloučenina vzorce VII; A, B. D a E jsou H, Rje-CH₂CH₂CH2-(3-ehinolyl) [0191] Do roztoku vzorku sloučeniny z příkladu 170 (110 mg) v methanolu (10 ml) probublaném dusíkem bylo přidáno 10% Pd/C (50 mg) a směs byla míchána při laboratorní teplotě při 0,1 MPa vodíku po dobu 16 hodin. Směs byla filtrována zahuštěna a zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu eluovaném směsí (95:5:0,5 až 90:10:0,5) dichlormethan :methanol:dimethylamin. Tímto způsobem byla izolována požadovaná sloučenina (106 mg). HR-MS m/e (M + H) vypočteno pro C44H64N4O9: 793,4752: Naměřeno 793,4766.

-89CZ 303474 B6

Příklad 172

Sloučenina vzorce Vílí; X je O, Rje CHr-(3-jodfenyl) [0192] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 1 s tou výjimkou, že byl použit 3-jodbenzylbromid místo allylbromidu z kroku lf. MS (FAB)+ m/e 949 (M + H)⁺.

io Příklad 173

Sloučenina vzorce Vlil; X je O, Rje CH₂-(2-naftyl) [0193] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 1 stou výjimkou, že byl 15 použit (2-naftyl)methyl bromid místo allylbromidu z kroku la a anhydrid kyseliny octové místo anhydridu kyseliny benzoové v kroku le. MS (FAB)+ m/e 714 (M + H)⁺. Anal. vypočteno pro

C₄oH₅₉NO_io: C, 67,30; H, 8,33; N, 1,96; Naměřeno: C, 66,91; H, 8,29; N, 1,64.

Příklad 174

Sloučenina vzorce Vlil; X je O, Rje CHr-CH=CH-(4-fluorfenyI) [0194] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 172 stou výjimkou, že 25 byl použit 4-fluor-l-jodbenzen místo jodbenzenu z kroku 14a.

Příklad 175

Sloučenina vzorce VIII; X je O, Rje CHr-CH(OH)-CN [0195] Požadovaná sloučenina byla získána chromatografií reakční směsi surového produktu příkladu 8. MS (FAB)+ m/e 643 (M + H)⁺.

Příklad 176

Sloučenina vzorce IX; Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂-(2-naftyl)

Krok 176a: Sloučenina 6 ze schématu la; Rje -CH₂—(2-naftyl) [0196] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 1, kroky a až c, stou výjimkou, že byl použit (2-naftyl)methylbromid místo allylbromidu z kroku la. MS (FAB)+ m/e 874 (M + H)⁺.

Krok 176b: Sloučenina 6A ze schématu lc; R je-CH₂-(2-naftyl), R^pje acetyl [0197] Sloučenina z kroku 176a (2,0 g) byla zpracována postupem podle příkladu 1, krok e, s tou výjimkou, že byl použit anhydrid kyseliny octové místo anhydridu kyseliny benzoové, MS (FAB)+m/e 958 (M + H)\

-90CZ 303474 B6

Krok 176c: Sloučenina 6B ze schématu lc; R je -CH₂Q2-naťtvl), R^pje acetyl [0198] Sloučenina z kroku 176b (500 mg) se nechala reagovat sNaH a karbonyldiimidazolem podle postupu z příkladu 102, krok b, za zisku požadované sloučeniny (58 mg). MS (FAB)+ m/e 1034 (M + H)⁺.

Krok 176d: Sloučenina 6C ze schématu lc; Rje -CH₂-(2-naftyl), R^pje acetyl, R'¹ je H io [0199] Sloučenina z kroku 176c (58 mg) se nechala reagovat s amoniakem v acetonitrilu podle postupu z příkladu 102, krok c, za zisku požadované sloučeniny. MS (FAB)+ m/e 983 (M + H)⁺. Krok 176e: Sloučenina vzorce IX; L je CO, T je NH, Rje -CH₂-(2-naftyl) [0200] Sloučenina z kroku 176d byla zpracována postupem podle příkladu 1, kroky Id, If a lg, za zisku požadované sloučeniny. MS (FAB)+ m/e 739 (M + H)⁺.

Příklad 177

Sloučenina vzorce III; R^c je acetyl, L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH-CH₂

Krok 177a: Sloučenina 6A ze schématu 1c; Rje -CH₂CH=CH₂, R^p je acetyl [0201] Do vzorku sloučeniny podle příkladu 1, krok c, (405,2 g, 528 mmol) v dichlormethanu (20 ml) byl přidán dimethylaminopyridin (0,488 g, 4 mmol) anhydrid kyseliny octové (3,39 ml, 36 mmol) a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 3 hodin. Směs byla zředěna methylenchloridem, potom byla promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a sušena nad Na₂SO₄. Zbytek byl sušen a rekrystalizován z acetonitril za zisku poža30 dováné sloučeniny (491 mg). MS m/e 857 (M + H)\

Krok 177b: Sloučenina 6B ze schématu lc; R-CH₂CH=CH₂, R^p je acetyl [0202] Do vzorku sloučeniny z kroku 177a (85,8 g, 100 mmol) v suchém THF (500 ml) ochlaze35 ném na -40 °C a probublané dusíkem byl přidán bis(trimethylsilyl)amid (125 ml, 125 mmol) v průběhu 20 minut a směs byla míchána pri teplotě -40 °C po dobu 40 minut. Do této směsi byl přidáván roztok karbonyldiimidazolu (3,65 g, 22,56 mmol) v 5:3 směsi THF/DMF (800 ml) pod atmosférou dusíku při teplotě -40 °C během 30 minut a směs byla míchána při teplotě -20 °C po dobu 30 minut. Směs byla míchána pří laboratorní teplotě po dobu 27 hodin a potom byla zředě40 na ethylacetátem. Směs byla promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad Na₂SO₄ a zahuštěna, čímž byla získána požadovaná sloučenina (124 g), která byla použita přímo v dalším kroku.

Krok 177c: Sloučenina 6C ze schématu lc; R je-CH₂CH=CH₂, R^pje acetyl, R^d je H [0203] Sloučenina z kroku 177b (124 g) byla rozpuštěna v 9:1 směsi acetonitril/THF (1100 ml), poté byl přidán hydroxid amonný (28%, 200 ml) a směs byla míchána pří laboratorní teplotě pod atmosférou dusíku po dobu 8 dnů. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Roztok byl promyt 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušen nad Na₂SO₄ a zahuštěn, čímž byl získán požadovaná sloučenina.. MS (FAB+) m/e 882 (M + Hf. Krok 177d: Sloučenina 6D ze schématu lc; R je-CH₂CH=CH₂, R^p je acetyl, R^dje H [0204] Do vzorku sloučeniny z kroku 177c (69,0 g, 78,2 mmol) suspendované v ethanolu (200 ml) a zředěném vodou (400 ml) byla po kapkách během 20 minut přidávána HCl (0,972 N,

-91 CZ 303474 B6

400 ml). Směs byla míchána po dobu 4 hodin a potom byl během 20 minut přidávána další HCl (4 N, 100 ml). Směs byla míchána po dobu 18 hodin, ochlazena na teplotu 0 °C a potom byl během 30 minut přidáván NaOH (4 N, 200 ml) v takovém množství, aby pH bylo upraveno přibližně 9. Požadovaná sloučenina byla izolována filtrací (35,56 g).

Krok 177e: Sloučenina 6E ze schématu lc; R je-CH₂CH=CH₂, R^pje acetyl, R^dje H; (sloučenina vzorce III, R^c je acetyl, L je CO, T je NH, Rje CH₂CH=CH₂) [0205] Do roztoku V—chlorsukcinimídu (2,37 g, 17,8 mmol) v dichlormethanu (80 ml) při teplotě io -10 °C a pod atmosférou dusíku byl přidán dimethylsulfid (1,52 ml, 20,8 mmol) během 5 minut.

Vzniklá bílá kašovitá směs byla míchána po dobu 10 minut při teplotě -10 °C a potom byl přidán roztok sloučeniny z kroku 177d (8,10 g, 11,9 mmol) v dichlormethanu (60 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě -10 až -5 °C. Během 10 minut byl po kapkách přidáván triethylamin (1,99 ml, 14,3 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě

0 °C. Reakční směs byla extrahována dichlormethanem. Organická fáze byla promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěn a za vakua za vzniku bílé pěny. Chromatografií na sloupci silikagelu (eluovaném 50:50:0,5 aceton: hexan-.hydroxid amonný) byla získána požadovaná sloučenina (8,27 g) jako bílá pěna. Anal. vypočteno pro C3₃H₅₆N₂O,,: C, 61,75; H, 8,29; N, 4,11; Naměřeno: C, 62,25; H, 8,50; N,

4,28.

Příklad 178

Alternativní příprava sloučeniny vzorce IX: Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=CH-(3-chinolyl)

Krok 178a: Sloučenina vzorce III; R^c je acetyl, L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH-(3chinolyl) [0206] Směs sloučeniny podle příkladu 177 (46,36 g, 68,2 mmol), octanu palladnatého (3,055 g,

13,6 mmol) a tri-O-tolylfosfinu (8,268 g, 27,2 mmol) v acetonitrilu (400 ml) byla probublávána dusíkem. Do tohoto roztoku byl přidán stříkačkou 3-bromchinolin (18,45 ml, 136 mmol) a triethylamin (18,92 ml, 13,6 mmol). Reakční směs byla zahřáta na teplotu 50 °C po dobu 1 hodiny a míchána při 90 °C po dobu 4 dnů. Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu a promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušen a nad síranem sodným, filtrována a zahuštěna za vakua. Chromatografií na sloupci silikagelu (eluovaném 50:50:0,5 aceton:hexan:hydroxid amonný) byla získána požadovaná sloučenina (46,56 g) jako bílá pěna. MS m/e 808 (Μ + H)*.

Krok 178b: Sloučenina vzorce IX; L je CO, Tje NH, Rje -€H₂CH=CH-(3-ohinolyl) [0207] Odstranění chránících skupin ze sloučeniny připravené v kroku 178a bylo provedeno mícháním v methanolu přes noc podle postupu popsaného v příkladu 1, krok g. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (32,95 g). MS m/e 766 (M + H)\

Příklad 179

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je N(CH₃), Rje -CH₂CH=CH₂

Krok 179a: Sloučenina 18 ze schématu 4; R* je methyl, Rje -CH₂CH=CH₂, R^pje benzoyl [0208] Vzorek sloučeniny podle příkladu 102 (sloučenina 12 ze schématu 3a; R je

CH₂CH=CH₂. R^pje benzoyl, 320 mg, 0,400 mmol) byl rozpuštěn v acetonitrilu (10 ml) a roztok byl probubláván dusíkem. Poté byl přidán vodný methy lamin (40%. 0,344 mmol) a reakční směs

-92CZ 303474 B6 byla míchána pod atmosférou dusíku po dobu 4 dnů. Reakční směs byla extrahována ethylacetátem a organická fáze byla promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným, filtrována a zahuštěna za vakua za vzniku bílé pěny. Chromatografií na sloupci silikagelu (30% acetomhexan) byla získána požadovaná sloučenina (277 mg) ve formě bílé pevné látky. MS m/e 757 (M + H)⁺.

Krok 179b: Sloučenina vzorce IX; L je CO, Tje N(CH₃), Rje -CH₂CH=CH₂ [0209] Odstranění chránících skupin sloučeniny připravené v kroku 179a (110 mg) bylo provedeío no mícháním v methanolu přes noc podle postupu popsaného v příkladu 1, krok g. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (48 mg). Anal. vypočteno pro C₃4H₅₆N₂O₁₀: C, 62,56;

H, 8,65; N, 4,29; Naměřeno: C, 62,23; H, 8, 72; N, 4,13.

is Příklad 180

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je N(CH₃), Rje -C H₂CH=C H-(3-chinolyl) [0210] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178 stou výjimkou, že 20 místo výchozí látky použité v příkladu 178 (sloučenina podle příkladu 177) byla použita sloučenina podle příkladu 179, krok a.

Příklad 181

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje N(CH₂CH₂N(CH₃)2, Rje -CH₂CH=CH₂

Krok 181a; Sloučenina 18 ze schématu 4; R* je 2-(dimethylamino)ethyl, R je-CH₂CH=CH₂, R^p je benzoyl [0211] Požadovaná sloučenina (285 mg) byla připravena postupem podle příkladu 179 stou výjimkou, že místo methylamin byl použit jV./V-dimethylethylendiamin. MS m/e 814(M + H)⁺.

Krok 181a: Sloučenina vzorce IX; Lje CO, Tje N(CH₂CH₂N(CH₃)₂, Rje_CH₂CH=CH₂ [0212] Odstranění chránících skupin ze sloučeniny připravené v kroku 181a (110 mg) bylo provedeno mícháním v methanolu přes noc podle postupu popsaného v příkladu 1, krok g. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (28 mg).

Příklad 182

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje N(CH₂CH₂N(CH₃)₂, Rje -CH₂CH=CH-(3-chinolyl) [0213] Požadovaná sloučenina (33,4 mg) byla připravena postupem podle příkladu 178 stou výjimkou, že místo výchozí látky použité v příkladu 178 (sloučenina podle příkladu 177) byla použita sloučenina podle příkladu 181, krok a (162 mg).

-93 CZ 303474 B6

Příklad 183

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje N(CH₂CH=CH₂), Rje -CH₂CH=CH

Krok 183a: Sloučenina 18 ze schématu 4; R* je CH₂CH=CH₂, Rje -CH₂CH=CH₂, R^p je benzoyl [0214] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 179 stou výjimkou, že místo methylaminu byla použita allylamin.

I»

Krok 183b: Sloučenina vzorce IX; L je CO, T je N(CH₂CH=CH₂), Rje -CH₂CH=CH₂ [0215] Odstranění chránících skupin ze sloučeniny připravené v kroku 183a (78 mg) bylo provedeno mícháním v methanolu pres noc podle postupu popsaného v příkladu I, krok g. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (33 mg).

Příklad 184

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je N(CH₂CH=CH~(3-chinolyl), R je -T3H₂CH=CH-(3chinolyl) [0216] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178 stou výjimkou, že místo výchozí látky použité v příkladu 178 (sloučenina podle příkladu 177) byla použita slouče25 nina podle příkladu 183, krok a. HRM . S. vypočteno pro C₅4H₆₉N₄O|₀; 933, 5014; Naměřeno: 933,5052.

Příklady 185 až 219 [0217] Podle postupů z příkladu 178 s výjimkou spočívající v tom, že 3-bromchinolin v příkladu 178 byl zaměněn za činidla uvedená níže, je možné připravit sloučeniny 185 až 219 uvedené v tabulce níže. Tyto sloučeniny vzorce IX, kde L je CO a T je O mají substituent R definovaný rovněž v tabulce níže.

?h₃

Příklad 185 až 219 [0218]

94CZ 303474 B6

Př.č.	činidlo	substituent	data
185	3-brompyridin	Rje -CH2CH=CH-(3- pyridyl)	MS716(M+H)+
186	2-bromnaftalen	Rje-CH2CH=CH-(2- -naftyl)	MS 765 (M+H)+
187	4 -bromisochinolin	Rje -CH2CH=CH-(4- -isochinolinyl)	HR MS vypoč. pro C42HíoN30io: 766,4279; nam.: 776,4271.
188	4-brom-l,2- <nethylendioxybenzen	R je-CH2CH=CH-(3,4- methylendioxyfenyl)	HR MS vypoč. pro C4oH58N2Ol2: 759,4068; nam.: 759,4083.
189	8-bromchinolin	Rje -CH2CH=CH-(8- •chinolyl)	MS766(M+H)+
190	5-bromindol	►Rje -CH2CH=CH-(5-indol)	HR MS vypoč. pro C41H59N3O10; 754,4279; nam.: 754,4294.
191	3-brom-6-chlor- chinolin	Rje -CH2CH=CH-(6-chlor- -3-chinolyl)	HR MS vypoč. pro C42H58N3Oio: 800,3889; nam.: 800,3880.
192	3,4-ethylendioxy- benzen	Rje -CH2CH=CH-(3,4- ethylendioxyfenyl)	HR MS vypoč. pro C41H60N3Oi2: 773,4225; nam.: 773,4204.
193	1 -jod-3-nitro benzen	Rje -CH2CH=CH-(3- nitrofenyl)	HR MS vypoč. pro C39H58N3O12: 760,4020; nam.: 760,4004.
194	6-bromchinolm	Rje -CH2CH=CH-(6chinolyl)	MS 766 (M+H)+
195	3-brom-6- nitrochinolin	Řje -CH2CH=CH-(6- nitrochinolyl)	HR MS vypoč. pro C42H59N4Oi2: 811,4129; nam.: 811,4122.
196	5-bromchinolin	Rje -CH2CH=CH-(5- chinolyl)	HR MS vypoč. pro CcHíoNjOio: 766,4279;

-95CZ 303474 B6

			nam.: 766,4281.
197	2-methyl-6- -bromchinolin	Rje -CH2CH=CH-(2- methyí-6-chinolyl)	Anal. vypoč. pro C^H^Oio: C, 66,22; H 7,88; N 5,39. Nam.: C 66,43; H 8,12; N 5,18.
198*	3-bromchinolin	Sloučenina vzorce (III); Lje CO, T je NH, Rc je acetyl, R je -CH2CH=CH-(3- -chinolyl)	HR MS vypoč. pro C44H6JN3OH,: 808,4379; nam.: 808,4381.
199	5- bromisochinolin	Rje -CH2CH=CH-(5- -isochinolyl)	HR MS vypoč. pro C42H59N3O10: 766,4279; nam.: 766,4301.
200	6-brom-7-nitro- chinoxalin	Rje -CH2CH=CH~(7-nitro- 6-chinoxalinyl)	HR MS vypoč. pro C44H57N3O,2: 812,4082; nam.: 812,4064.
201	6-amino-3- -bromchinolin	Rje -CH2CH=CH-(6- amino-3-chinolyl)	HR MS vypoč. pro C42H6oN4Oío: 781,4388; nam.: 781,4386.
202	3-brom-1,8-naftyridin	Rje -CH2CH=CH-(1,8- •naftyridin-3-yl)	HR MS vypoč. pro C4iH58N4Oio: 781,4388; nam.: 781,4386.
203	6-(acetyamino)-3 - •bromchínolin	Rje -CH2CH=CH-(6- 4acetylamino)-3-chino lyl)	HR MS vypoč. pro C^Hg^^n: 823,4493; nam.: 823,4479.
204	3-bromkarbazol	Rje -CH2CH=CH-(3karbazolyl)	HR MS vypoč. pro C45H6iN3Oio: 804,4435; nam.: 803,4437.
205	5-brombenzimidazol	Rje -CH2CH=CH-(5benzimidazolyl)	HR MS vypoč. pro C4oH58N4Oi0: 755,4231; nam.: 755,4224.
206	7-brom-3 -hydroxy-Λ- (2-methoxyfenyl)-2-	Rje -CH2CH=CH-(3- hydroxy-2-/V-(2-	HR MS vypoč. pro C5iH67N3O13: 930,4752;

-96CZ 303474 B6

	•naftylamid	4nethoxyfenyl)-anúdo)-7- -naftyl)	nam.: 930,4754.
207	6-bromchinoxalin	Rje -CH2CH=CH-(6- -chinoxylinyl)	HR MS vypoč. pro C41H59N4O13:767,4231; nam.: 767,4236.
208	3-brom-6- -hydroxylchinolin	R je -CH2CH=€H-(6- hydroxy-3-chinolyl)	HRMS vypoč. pro C42HeoN3Oii: 782,4228; nam.: 782,4207.
209	3-brom-6- -methoxychinolin	Rje-CH2CH=CH-(6- >methoxy-3-chinolyl)	HRMS vypoč. pro CaAíNjOu: 796,4384; nam.; 796,4379.
210	3-brom-5- nitrochinolm	Rje -CH2CH=CH-(5-nitro- -3-chinolyl)	HR MS vypoč. pro C42H59N4O12: 811,4129; nam.: 811,4146.
211	3-brom-8- -nitrochinolin	Rje -CH2CH=CH-(8-nitro- -3-chinolyi)	Anal. vypoč. pro C42H58N4O12:C 62,21, H 7,21, N 6,91; nam.: C 62,56, H 7,48, N 6,61.
212	2-chlorchinolin	R je-CH2CH=CH-(2- -chinolyl)	MS(M+H)+766.
213	4-chlorchinolin	Rje -CH2CH=CH-(4- -chinolyl)	MS 766 (M+H)4.
214	3-bromchinolin-6- •karboxylová kyselina	Ř je -CH2CH=CH-(4- -karboxyl-3-chinolyl)	MS (M+H)4 810.
215	3-brom-6- -fluorchinolin	Rje -CH2CH=CH-<6-fluor3-chinolyl)	Anal. vypoč. pro C42H3gFN3Oio:C 64,35, H 7,46, N 5,36; nam.: C 64,53, H 7,69, N 5,18.
216	methylester 3-bromchinolin-6- karboxylové kyseliny	Rje-CH2CH-CH-(6- -methoxykarbonyl-3- -chinolyl)	MS (M+H)4 824.
217	3 -bromchinolin-6-	Rje -CH2CH=CH-(6-	MS (M+H)+ 809.

-97CZ 303474 B6

	-karboxamid	>aminokarbonyl-3-chinolyl)
218	3-brom-6- -kyanchinolin	Rje -CH2CH=CH-(6-kyan-3-chinolyl)	MS (M+H) 791.
219	3-brom-6-jodchinolin	Rje -CH2CH»CH-(3-brom- -6-chinolyl)	MS (M+H)+ 844.

* bez kroku odstranění chránících skupin

Příklad 220

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je NH, R je-<H₂C(O)H [0219] Sloučenina podle příkladu 102 (14,0 g) byla rozpuštěna v CH₂C1₂ (200 ml) a roztok byl ochlazen na teplotu -78 °C pod atmosférou dusíku. Potom byl roztok probubláván ozon do té doby, dokud se modré zbarvení neustálilo. Reakční směs potom byla probublávána N₂ do odbarvení a poté byl přidán dimethylsulfid (14 ml) a reakční směs byla zahřátá na 0 °C. Po 90 minutovém míchání byla reakční směs zahuštěna za sníženého tlaku za vzniku světle žluté pěny. Tento materiál byl rozpuštěn v THF (300 ml) a nechal se reagovat s trifenylfosfinem (8 g) při reftuxu po dobu 6 hodin. Potom byla reakční směs zahuštěna za sníženého tlaku. Po chromatografií (1:1 aceton:hexan až 3:1 acetomhexan s 0,5% TEA)byl získán produkt (6,6 g) jako bělavá pěna. MS (Cl) m/e 641 (M +H)⁺.

Příklad 221

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂CH₂NHCH₂-fenyl [0220] Sloučenina podle příkladu 220 (120 mg, 0,187 mmol) a benzylamin (40 μΐ, 0,366 mmol, 2 ekv.) byly rozpuštěny ve 3 ml suchého dichlormethanu. Poté byla přidána molekulová síta (4.10^!° m) a reakce byla míchána přes noc. Reakční směs potom byla filtrována a zahuštěna za sníženého tlaku. Vzniklý imin byl rozpuštěn v MeOH (5 ml), poté bylo přidáno katalytické množství 10% Pd na aktivním uhlí a reakce byla intenzívně míchána při tlaku 0,1 MPa H2 po dobu 20 hodin. Poté byla směs filtrována přes celit a roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku. Po chromatografii (SiO2, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH4OH) byla získána požadovaná látka (84 mg) ve formě bílé pevné látky. ¹³C NMR (CDCI3) δ 218,3, 205,6, 170,3, 157,9, 140,2,

128,2, 126,8, 102,4, 83,5, 78,2, 76,9, 70,1, 69,5, 65,9, 62,0, 58,4, 53,8, 50,6, 48,2, 45,3, 44,8,

40,1, 39,0, 37,4, 28,2, 22,4, 21,2, 20,6, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,7, 10,3. MS(CI) m/e 732 (M + H)\

Příklad 222

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, TjeNH, Rje-CH₂CH₂NHCH₂fenyl [0221] Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 220 (108 mg, 0.169 mmol) a fenethylaminu (42 μΙ, 0,334 mmol, 2 ekv.) postupem podle příkladu 221. Po chromatografii (SiO₂, 5% MeOH/díchlormethan s 0,2% NH₄OH byla získána požadovaná látka (82 mg) ve formě bílé pevné látky. ^BC NMR (CDCfi) δ 218,1, 205,5,170.3, 158,0,140,2, 128,8,

128,2, 125,8, 102,4, 83,6, 78,3, 76,9, 75,1, 70,1, 69,5, 65,9, 61,9, 58,3, 51,5, 50,6,48,8, 45,2, 44,9,40,1,38,9,37,4, 36,5, 28,2,22.4,21,2, 20,6, 18,3, 14,6, 13,6, 13,4, 12,8, 10,3. MS(CI) m/e 746 (M + H)\ Anal. vypočteno pro C₄(jH₆₃N₃O|₀. Naměřeno C 64,26, H 8,47, N 5,43.

-98CZ 303474 B6

Příklad 223

Sloučenina vzorce IX; Lje CO, T je NH, Rje -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂fenyl [0222] Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 220 (100 mg, 0,156 mmol) a 3-feny 1-1-propy laminu (40 μΐ, 0,282 mmol, 1,8 ekv.) postupem podle příkladu 221. Po chromatografíi (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH₄OH) byla získána požadovaná látka (45 mg) ve formě bílé pevné látky. ^,3C NMR (CDCfi) δ 218,6, 205,7, 170,4, 158,1,

142,3, 128,4, 128,2, 125,6, 102,4, 83,7, 78,3, 77,0, 75,2, 70,2, 69,5, 65,9, 62,0, 58,4, 50,6, 49,2, 39,0, 37,5, 33,7, 31,7, 28,2, 22,4, 21,2, 20,7, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,8, 10,3. MS(CI) m/e 760 (M + H)⁺. Anal. vypočteno pro C₄]H_fe5N₃Oio.

Příklad 224

Sloučenina vzorce IX; L je CO, T je NH, R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂CH₂fenyl [0223] Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 220(170 mg, 0,266 mmol) a 4-fenyl-l-butylaminu (68 μΙ, 0,431 mmol, 1,6 ekv.) postupem podle příkladu 221. Po chromatografíi (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH₄OH) byla získána požadovaná látka (87 mg) ve formě bílé pevné látky, ^,3C NMR (CDC1₃) δ 218,6, 205,6, 170,4, 158,1,

142,6, 128,4, 128,1, 125,5, 102,4, 83,7, 78,3, 77,0, 75,2, 70,2, 69, 5, 65,9, 61,9, 58,4, 50,6, 50,0, 49,0, 45,3, 44,9, 40,2, 39,0, 37,5, 35,8, 29,7, 29,1, 28,2, 22,4, 21,2, 20,7, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,7, 10,3, MS(CI) m/e 774 (M + H)⁺. Anal. vypočteno pro C42H67N3O10. Naměřeno C 64,80, H 8,63, N 5,35,

Příklad 225

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH, R je -€H₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂-(3-chÍnolyl) [0224] Sloučenina podle příkladu 220 (135 mg, 0,211 mmol) a 3—(3—chinoiyI)—I-propylamin (70 mg, 0,376 mmol, 1,8 ekv.) byly rozpuštěny ve 4 ml suchého dichlormethanu. Poté byla přidána molekulová síta (4.1 O*¹⁰ m) a reakce byla míchána přes noc. Reakční směs potom byla filtrována a zahuštěna za sníženého tlaku. Vzniklý amin byl rozpuštěn v MeOH (5 ml) a nechal se reagovat s NaCNBH₃ (přibližně 100 mg) a dostatečným množstvím AcOH pro změnu indikátoru z bromkresolové zeleně z modré barvy na žlutou. Po 4 hodinovém míchání byla reakční směs nalita do nasyceného roztoku NaHCO₃ a extrahována do dichlormethanu. Organická fáze byla promyta nasyceným NaHCO₃, H₂O a solankou, sušena (Na₂SO₄) a zahuštěna za sníženého tlaku. Po chromatografíi (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0,5% NH₄OH až 10% MeOH/dichlormethan s 1% NH₄OH) byla získána požadovaná látka (71 mg) ve formě bílé pevné látky. ^I3C NMR (CDCI3) δ 218,8, 205,7, 170,5, 158,2, 152,2, 146,8, 135,0, 134,2, 129,1, 128,4, 128,2,

127,4, 126,4, 102,5, 83,8, 78,4, 77,2, 75,2, 70,2, 69,6, 65,9, 62,0, 58,4, 50,7, 49,5, 49,1, 45,4,

44,9, 40,2,39,1,37,6,31,4,30,9,28,3,22,6,21,3,20,7, 18,3, 14,7, 13,6, 13,5, 12,8, 10,3. MS(CI) m/e 811 (M + Hf. Anal. vypočteno pro C44H66N4O10* Naměřeno C 65,50, H 8,51, N 6,66.

Příklad 226

Sloučenina vzorce IX; L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH₂NHCH₂(3-chinolyl) [0225] Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 220 (150 mg,

0,234 mmol) a 3-(aminomethyl)chinolinu (100 mg, 0,633 mmol, 2,7 ekv.) postupem podle příkladu 225. Po chromatografíi (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0,5% NH₄OH) byla získána

- 99CZ 303474 B6 požadovaná látka (82 mg) ve formě bílé pevné látky. ¹³C NMR (CDCft) δ 218,8, 205,5, 170,4,

158,1, 151,6, 147,3, 134,5, 133,0, 129,0, 128,7, 128,0, 128,0, 127,6, i126,3, 102,4, 83,7, 78,3,

76,9, 75,1, 70,1, 69,4, 65,8, 61,8, 58,4, 51,3, 50,5, 48,5, 45,3, 44,8, 40,1, 39,0, 37,4, 28,2, 22,3,

21,2, 20,6, 18,2, 14,6, 13,6, 13,4, 12,7, 10,2. MS(CI) m/e 783 (M + H)\ Anal. vypočteno pro C42H₆₂N₄Oio. Naměřeno C 64,32, H 8,01, N 7,11.

[0226] 3-(aminomethyl)chinolinové činidlo bylo připraveno následujícím způsobem:

Krok 226a: 3-(hydroxymethyI)chinolin rn [0227] Chinolin-3-karboxaldehyd (1,0 g, 6,37 mmol) byl rozpuštěn ve 20 ml EtOH a nechal se reagovat sNaBH₄ (70 mg). Po míchání po dobu 1 hodiny byl roztok zpracován s 2 ml IN HCl a po 10 minutovém míchání byl do reakční směsi přidáván dostatek 1 N NaOH pro alkalizaci roztoku. Reakční směs byla extrahována Et2O a organická fáze byla promyta H₂O a solankou.

Organická fáze byla sušena nad Na2SO₄ a zahuštěna za sníženého tlaku za zisku požadované sloučeniny. MS(CI) m/e 160 (M + H)\

Krok 226b: 3Jazidomethyl)chinolin [0228] 3-(Hydroxymethyl)chinolin (0,36 g, 2,26 mmol) a trifenylfosfin (621 mg, 2,37 mmol,

1,05 ekv.) byl rozpuštěn v 10 ml suchého THF a potom byl ochlazen na teplotu 0 °C. Reakční směs byla zpracována s difenylfosforylazidem (570 μΙ, 2,63 mmol, 1,16 ekv.). Reakční směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu přes noc, druhý den byla zahuštěna za sníženého tlaku. Po chromatografii (SiO₂, 2:1 hexan:EtOAc) byla získána požadovaná látka (350 mg) ve formě bezbarvého oleje. MS(CI) m/e 185 (M + H)⁺.

Krok 226b: 3-(azidomethyl)chinolin [0229] 3~(Azidomethyl)chinolin (250 mg, 1,36 mmol) a trifenylfosfin (880 mg, 3,36 mmol, 30 2,5 ekv.) byl rozpuštěn v 10 ml THF. Reakční směs byla zpracována s 0,5 ml H₂O a zahřívána k refluxu po dobu 6 hodin. Reakční směs byla ochlazena a vytřepána mezi Et2O a IN HCL Vodná fáze se nechala reagovat s IN NaOH, dokud není alkalická a extrahována do EtOAc. Organická fáze byla sušena nad Na2SO₄ a zahuštěna za sníženého tlaku za zisku požadované sloučeniny (104 mg) ve formě hnědého oleje. MS (Cl) m/e 159 (M + H)⁺.

Příklad 227

Sloučenina vzorce IX; LjeCO, TjeNH, R je-CH₂CH₂NHCH₂(6-chinolyl) [0230] Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 220 (116 mg, 0,181 mmol) a 3-(aminomethyl)chinolinu (40 mg, 0,25 mmol, 1,4 ekv.) postupem podle příkladu 221. Po chromatografii (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0,5% NH₄OH) byla získána požadovaná látka (62 mg) ve formě bílé pevné látky. ^I3C NMR (CDCI₃) δ 218,7, 205,6, 170,4, 158,1,

149,8, 147,8, 138.9, 136,0, 130,3, 129,4, 128,3, 126,2, 121,0, 102,5, 83,7, 78,4, 77,0, 75,2, 70,2, 69,5, 62,1, 58,5, 53,7, 50,6, 48,6, 45,4, 44,9, 40,2, 39,1, 37,5, 28,3, 22,4, 21,3, 20,7, 18,3, 14,7,

13,7, 13,5, 12,8, 10,3. MS(CI) m/e 783 (Μ + H)'. Anal. vypočteno pro C₄₂H₆₂N₄Oio.

[0231] 6-(aminomethyl)chinolinové činidlo bylo připraveno následujícím způsobem:

Krok 227a: 6-(hydroxymethyl)chinolin [0232] Chinolin-6-karboxylová kyselina (1,73 g, 10,0 mmol) byla suspendována ve 40 ml THF pod atmosférou dusíku pri teplotě 0 °C a nechala se reagovat s V-ethyl-morfolinem (1,3 ml,

10.2 mmol, 1,02 ekv.), poté byl po kapkách přidáván ethylehlorformiát (1,1 ml, 11,5 mmol,

- 100CZ 303474 B6

1,15 ekv.). Po 15 minutovém míchání byl roztok filtrován a vzniklé soli byly vypláchnuty dalším fHF. Filtrát byl poté přidáván do intenzivně míchaného roztoku NaBH₄ (760 mg, 20 mmol) v H₂O (50 ml). Po 20 minutovém míchání byla reakce ukončena přidáním nasyceného roztokem NH₄Cl a extrahována EtOAc (2 x 50 ml). Organická fáze byla promyta solankou, sušena nad

Na₂SO₄ a zahuštěna za sníženého tlaku. Po chromatografíi (SiO₂, 1:3 hexan:EtOAc) byla získána požadovaná látka (1,03 g) ve formě bezbarvého oleje. MS(CI) m/e 160 (M + Hf.

Krok 227b: 6-(azidomethyl)chinolin io [0233] 6-(Hydroxymethyl)chinolin (0,51 g, 3,21 mmol) a trifenylfosfin (880 mg, 3,36 mmol, 1,05 ekv.) byl rozpuštěn v 15 ml suchého THF a ochlazen na teplotu 0°C. Reakční směs se nechala reagovat s difenylfosforylazidem (0,81 ml, 3,74 mmol, 1,16 ekv.) a potom byl po kapkách přidáván diethylazodikarboxylát (0,57 ml, 3,62 mmol, 1,13 ekv.). Reakční směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu přes noc a potom byla zahuštěna za sníženého tlaku. Po chromatogra15 fíi (SiO₂, 30% EtOAc/hexan) byla získána požadovaná látka (320 mg) ve formě bezbarvého oleje. MS(CI) m/e 185 (M + Hf.

Krok 227c: 6-(aminomethyl)chinolin [0234] 6-(Azidomethyl)chinolin (320 mg) a trifenylfosfin (880 mg) byly rozpuštěny v 7 ml THF.

Reakční směs byla zpracována s 0,5 ml H₂O a zahřívána k refluxu po dobu 7 hodin. Reakční směs byla ochlazena a vytřepána mezi Et₂O a IN HCI. Vodná fáze se potom nechala reagovat s IN NaOH, dokud nebyla alkalická a extrahována do EtOAc. Organická fáze byla sušena nad Na₂SO₄ a zahuštěna za sníženého tlaku za zisku požadované sloučeniny (70 mg) jako hnědého oleje. MS(CI) m/e 159 (M + Hf.

Příklad 228

Sloučenina vzorce ΪΧ; Lje CO, T je NH, Rje -CH₂CH=NO(fenyl) [0235] Sloučenina podle příkladu 220 (200 mg, 0,313 mmol) a hydrochlorid O-fenyl hydroxy 1aminu (138 mg, 0,948 mmol, 3,0 ekv.) byly rozpuštěny v 4 ml MeOH. Poté byl přidán triethylamin (118 μΐ, 0,847 mmol, 2,7 ekv.) a reakce byla míchána pri refluxu po dobu 3 hodin. Reakční směs byla ochlazena a reakce ukončena nasyceným roztokem NaHCO₃. Reakční směs byla extrahována dichlormethanem (2 x 25 ml) a spojené organické fáze byly promyty H₂O a solankou. Organická fáze byla sušena nad Na₂SO₄ a zahuštěna za sníženého tlaku,. Po chromatografií (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH₄OH) byla získána požadovaná látka (150 mg, směs 3:2 izomerů oximu) jako fialová pevná látka. ^,3C NMR (CDCh) δ 218,1, 217,4, 205,0, 169,9,

169,8, 159,1, 159,1, 157,9, 157,6, 152,9, 150,8, 129,1, 129,0, 122,2, 122,1, 114,8, 114,6, 103,2,

103,1, 83,5, 83,4, 79,8, 79,6, 77,1, 77,0, 76,9, 70,2, 69,6, 6,8, 60,3, 58,1, 58,0, 58,0, 50,9, 50,9,

46,6, 46,6, 44,8, 44,7, 40,1, 38,7, 38,5, 37,4, 37,4, 28,2, 22,2, 22,1, 21,1, 21,1, 20,5, 20,1, 18,0,

17,9, 14,6, 14,5, 14,5, 14,4, 13,5, 13,5, 10,4, 10,2. MS (CI) m/e 732 (M + Hf. Anal. vypočteno pro C3₈H₅7N₃O,i- Naměřeno: C 62,30; H 7,76, N 5,74.

Příklad 229

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je NH, Rje -CH₂CH=NOCH₂(fenyl) [0236] Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 220 (201 mg,

0,314 mmol) a hydrochloridu čKbenzylhydroxylaminu (150 mg, 0,940 mmol, 3,0 ekv.) podle postupu popsaného pro příklad 228. Po chromatografií (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2%

NH₄OH) byla získána požadovaná látka (170 mg, směs 2:1 izomerů oximu) ve formě bílé pevné látky. ^l3C NMR (CDCh) δ 218,1, 217,2, 205,1, 170,0, 169,8, 158,0, 157,9, 150,5, 147,8, 138,1,

- 101 CZ 303474 B6

137,8, 128,4, 128,0, 127,8, 103,3, 103,3, 83,7, 83,7, 79,6, 79,5, 77,5, 77,3, 77,0, 76,9, 76,1, 76,0,

70,4, 69,7, 66,0, 60,5, 58,2, 58,1, 58,0, 51,0, 51,0, 46,8, 46,5, 45,0, 44,9, 40,3, 38,9, 38,7, 37,6,

28,4,22,5,22,4,21,3,20,6,20,2, 18,2, 18,1, 14,8, 14,7, 14,6, 14,4, 13,7, 13,7, 10,6, 10,5.MS(CI) m/e 746 (M + H)⁺. Anal. vypočteno pro C39H59N3O11. Naměřeno: C 62,89, H 8,04, N 5,42.

Příklad 230

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=NOCH(4-NO₂ fenyl) [0237] Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 220 (200 mg, 0,313 mmol) a hydrochlorídu O-(4-nitrobenzyl)hydroxyIaminu (192 mg, 0,938 mmol, 3,0 ekv.) podle postupu popsaného pro příklad 228. Po chromatografií (SiO_2} 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH4OH) byla získána požadovaná látka (184 mg, směs 2:1 izomerů oximu) ve formě bílé pevné látky. '’C NMR (CDClj) δ 218,2, 217,3, 205,0, 169,9, 169,7, 157,8, 151,2, 148,7, 147,4,

145,7, 145,5, 128,4, 128,1, 123,6, 123,5, 103,2, 83,6, 83,5, 79,6, 79,4, 77,1, 76,9, 76,8, 74,5, 74,3, 70,2, 69,6, 65,8, 60,2, 58,0, 57,9, 57,8, 51,0, 51,9, 46,8, 46,6, 44,9, 44,7, 40,2, 38,7, 38,5, 37,5, 37,4, 28,2, 22,4, 22,2, 21,2, 21,2, 20,5, 20,1, 18,1, 17,9, 14,8, 14,5, 14,4, 13,5, 10,5, 10,4. MS(C1) m/e 791 (M + H)\

Příklad 231

Sloučenina vzorce IX; L je CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=NOCH₂(4-chinolyl) [0238] Sloučenina podle příkladu 220 (200 mg, 0,313 mmol) a O-(4-chinolyl)methylhydroxylamin (200 mg, 0,86 mmol, 2,7 ekv.) byly rozpuštěny v 4 ml MeOH. Poté byl přidán katalyzátor PTSA.H2O a reakční směs byla míchána při refluxu po dobu 2 hodin. Reakce byla ochlazena a reakce ukončena přidáním nasyceného roztoku NaHCO₃. Reakční směs byla extrahována dichlormethanem (2 x 25 ml) a spojené organické fáze byly promyty H₂O a solankou. Organická fáze byla sušena nad Na₂SO₄ a zahuštěna za sníženého tlaku. Po chromatografií (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH₄OH) byla získána požadovaná látka (226 mg, směs 2:1 izomerů oximu) ve formě bílé pevné látky. ¹³C NMR (CDCh) δ 218,1, 217,3, 205,0, 170,0, 169,8, 158,0, 157,9, 151,3, 150,3, 148,7, 148,0, 143,2, 143,2, 130,1, 130,0, 129,1, 129,1, 126,7, 126,2,

123,4, 123,3, 119,9, 119,6, 103,2, 83,7, 83,6, 79,7, 79,5, 77,4, 77,2, 77,1, 77,0, 76,9, 72,6, 72,3,

70,3, 69,6, 65,8, 60,3, 58,1, 58,0, 57,9, 51,0, 50,9, 46,8, 46,6, 44,9, 44,8, 40,2, 38,8, 38,5, 37,5,

37,5, 28,2, 22,4, 22,2, 21,2, 21,2, 20,5, 20,2, 18,1, 18,0, 14,9, 14,6, 14,5, 13,6, 13,6, 10,6, 10,3,

MS(CI) m/e 797 (M + H)⁺. Anal. vypočteno pro C₄₂H₆oN₄Oit. Naměřeno: C 63,46, H 7,80, N

6,87.

[0239] <3-(4—chínolyl)methylhydroxylaminové činidlo bylo připraveno následujícím způsobem: Krok 231a: N—(4-chinolyl)methoxyftalÍmid [0240] 6-(Hydroxymethyl)chinolin (1,20 g, 7,55 mmol), tri feny Ifosfin (2,27 g, 8,66 mmol,

1,15 ekv.) a Á-hydroxyftalimíd (1,42 g, 8,71 mmol, 1,15 ekv.) byly rozpuštěny ve 40 ml suchého THF. Po kapkách byl přidán diethylazodi karboxy lát (1,44 ml, 9,15 mmol, 1,21 ekv.) a reakční směs byla míchána pres noc, potom zředěna 50 ml Et₂O a filtrována. Vzniklá pevná látka byla rozpuštěna v dichlormethanu a promyta IN NaOH, H₂O a solankou. Organická fáze byla sušena nad Na₂SO₄ a zahuštěna za sníženého tlaku, čímž byla získána požadovaná sloučenina (2,03 g) ve formě vločkovité bílé pevné látky. MS(CI) m/e 305 (M + H)\

- 102CZ 303474 B6

Krok 23lb: <9-(4-chÍnolyl)methylhydroxy lamin [0241] jV-(4-chinoIyl)methoxyftalimid (2,00 g) byl suspendován v 95% EtOH a poté byl přidán 5 hydrazin (0,30 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin a potom filtrována. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku a vytřepán v malém množství dichlormethanu. Malé množství zbývajícího ftalhydryzidu potom bylo odstraněno filtrací. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku za zisku požadované sloučeniny (1,44 g) ve formě žlutého oleje. MS (Cl) m/e 175 (M + H)⁺.

Příklad 232

Sloučenina vzorce IX; L je CO, T je NH, Rje -<H₂CH=NOCH₂(2-chinolyl) [0242] Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 220 (206 mg, 0,322 mmol) a <3-(2-chinolyl)methylhydroxylaminu (120 mg, 0,681 mmol, 2,1 ekv.) postupem popsaným podle příkladu 231. Po chromatografií (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH₄OH) byla získána požadovaná látka (185 mg, směs 3:1 izomerů oximu) ve formě bílé pevné látky. ¹³C NMR (CDCh) δ 217,9, 217,2, 204,9, 169,9, 169,8, 159,0, 158,9, 157,8, 151,0, 148,7, 147,6,

136,5, 129,3, 129,2, 129,0, 127,5, 126,1, 126,0, 119,8, 119,6, 103,1, 83,5, 79,6, 79,4, 77,3, 77,0,

76,9, 76,9, 76,8, 76,7, 70,2, 69,5, 65,8, 60,4, 58,0, 50,9, 46,5, 46,4, 44,8, 44,7, 40,1, 38,7, 38,6,

38,7, 38,5, 37,4, 37,4, 28,2, 22,3, 22,2, 21,2, 21,1, 20,5, 20,1, 18,1, 18,0, 14,5, 14,4, 14,3, 13,5,

10,4, 10,3. MS(CI) m/e 797 (M + H)⁺.

[0243] <3-(2-chinolyl)methylhydroxylaminové činidlo bylo připraveno následujícím způsobem:

Krok 232a: _JV-<2-chinolyl)methoxyftalimid [0244] 2-(HydroxymethyI)chinolin (1,20 g, 7,55 mmol), trifenylfosfm (1,00 g, 6,29 mmol, 1,05 30 ekv.) a jV-hydroxyftalimid (1,08 g, 6,63 mmol, 1,05 ekv.) byly rozpuštěny ve 25 ml suchého

THF. Po kapkách byl přidán diethylazod i karboxy lát (1,09 ml, 6,93 mmol, 1,10 ekv.) a reakční směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla filtrována za vzniku bílé pevné látky. Filtrát byl zahuštěn a druhá várka byla získána triturací Et₂O, která byla spojena s původní pevnou látkou a rekrystalizována z EtOH za zisku požadované sloučeniny (1,53 g) ve formě vločkovité bílé pevné látky. MS(CI) m/e 305 (M + H)⁺.

Krok 232b: C>-(2-chinolyl)methylhydroxylamin [0245] /V-(2-chinolyl)methoxyftalimid (1,53 g) byl suspendován v 95% EtOH a poté byl přidán 40 hydrazin (0,30 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 5 hodin a potom filtrována. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku a vytřepán v malém množství dichlormethanu. Malé množství zbývajícího ftalhydryzidu bylo posléze odstraněno filtrací. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku za zisku požadované sloučeniny (0,91 g) ve formě žlutého oleje. MS (Cl) m/e 175 (M + H)⁺.

Příklad 233

Sloučenina vzorce IX; Lje CO, T je NH, Rje -CH₂CH=NOCH₂(3-chinolyl) [0246] Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 220 (250 mg, 0,391 mmol) a <9-(3-chinolyl)methylhydroxylaminu (160 mg, 0,909 mmol, 2,3 ekv.) postupem popsaným podle příkladu 231. Po chromatografií (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH₄OH) byla získána požadovaná látka (202 mg, směs 2:1 izomerů oximu) ve formě bílé pevné látky. ¹ C NMR (CDCft) δ 217,9, 217,1, 205,0, 169,9, 169,7, 157,9, 157,8, 151,0, 150,8, 148,4, 147,8,

135,4, 135,2, 130.6, 130,5, 129,3, 129,2, 128,0, 127,9, 127,6, 126,5, 103,2, 83,6, 83,5, 79,5, 79,4,

- 103CZ 303474 B6

77.2, 76,9, 73,7, 73,4, 70,3, 69,6, 65,9, 60,3, 58,1, 57,9, 51,0, 50,9, 46,7, 46,4, 44,9, 44,7, 40,2,

38,8, 38,6, 38,5, 28,2, 22,4, 22,2, 21,2, 20,4, 20,1, 18,1, 18,0, 14,7, 14,6, 14,3, 13,6, 13,5, 10,5,

10.3. MS(Ci) m/e 797 (M + H)\ Anal. vypočteno pro 0₄7Η₆₀Ν₄0||. Naměřeno C 63,00, H 7,56, N 6,79.

[0247] <?-{3-chinolyl)methylhydroxylaminové činidlo bylo připraveno následujícím způsobem: Krok 233a: A-(3-chinolyl)methoxyftalimid io [0248] 3-(hydroxymethyl)chinoIin (400 mg, 2,52 mmol), trifenylfosfin (692 mg, 2,64 mmol, 1,05 ekv.) a jV-hydroxylftalimid (430 mg, 2,64 mmol, 1,05 ekv.) byl rozpuštěn v 10 ml suchého THF. Po kapkách byl přidán diethylazodikarboxylát (0,44 ml, 2,80 mmol, 1,10 ekv.) a reakční směs byla míchána přes noc, poté na dvě hodiny umístněna do chladničky a následně zfiltrována. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (0,69 g) ve formě vločkovité bílé pevné látky. MS(CI) m/e 305 (M + H)⁺.

Krok 233b: £>-(3-chinolyl)methylhydroxylamin [0249] /V-(3-chinolyl)methoxyftalimid (0,69 g) byl suspendován v 95% EtOH a poté byl přidán 20 hydrazin (0,10 ml). Reakční směs byla míchána přes noc a potom filtrována. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku a vytřepán v malém množství dichlormethanu. Malé množství zbývajícího ftalhydryzidu potom bylo odstraněno filtrací. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku za zisku požadované sloučeniny (0,42 g) ve formě žlutého oleje. MS (Cl) m/e 175 (M + H)⁺.

Příklad 234

Sloučenina vzorce IX ; Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=NOCH2(6-chinolyl) [0250] Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 220 (120 mg, 0,186 mmol) a O-(6-chinolyl)methylhydroxyIaminu (92 mg, 0,529 mmol, 2,8 ekv.) postupem popsaným podle příkladu 231. Po chromatografií (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH₄OH) byla získána požadovaná látka (89 mg, směs 3:1 izomerů oximu) ve formě bílé pevné látky. ^I3C NMR (CDCI,) δ 217,9, 217,1, 204,9, 169,8, 169,6, 157,8, 157,7, 150,6, 150,1. 148,0,

147,8, 136,1, 136,1, 129,6, 129,4, 129,3, 128,0, 126,6, 126,3, 121,0, 103,0, 83,5, 83,4, 79,4, 79,3,

77.4, 77,0, 76,8, 76,7, 76,6, 75,5, 75,3, 70,1, 69,5, 65,7, 60,2, 58,0, 57,8, 50,8, 46,6, 46,3, 44,8,

44,6, 40,1, 38,6, 38,4, 37,3, 28,1, 22,3, 22,1, 21,1, 20,4, 20,0, 18,0, 17,8, 14,7, 14,5, 14,3, 13,4,

10.4, 10,2. MS(CI) m/e 797 (M + H)⁺. Anal. vypočteno pro C₄₃H₆₀N4On- Naměřeno C 63,03, H 7,60, N 6,69.

[0251] G--(ó—chinolyl)methylhydroxylaminové činidlo bylo připraveno následujícím způsobem: Krok 234a: A-(6-chinolyl)methoxyftalimid [0252] 6-(Hydroxymethyl)chinolin (520 mg, 3,27 mmol), trifenylfosfin (900 mg, 3,44 mmol,

1,05 ekv.) a AMiydroxyftalimid (560 mg, 3,43 mmol, 1,05 ekv.) byl rozpuštěn ve 25 ml suchého THF. Po kapkách byt přidán diethylazodikarboxylát (574 μΙ, 3,63 mmol, 1,11 ekv.) a reakční směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla filtrována za vzniku bílé pevné látky. Filtrát byl zahuštěn a druhá várka byla získána triturací Et₂O. Tato látka byla spojena s původní a rekrystalí50 zována z EtOH. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (782 mg) ve formě vločkovité bílé pevné látky. MS(CI) m/e 305 (M + H)⁺.

- 104CZ 303474 B6

Krok 234b: O-(2-chinolyl)methylhydroxylamín [0253] iV-(2-chÍnolyl)methoxyftalimid (782 mg) byl suspendován v 95% EtOH a poté byl přidán 5 hydrazin (0,15 ml). Reakční směs byla míchána přes noc a potom zfiltrována. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku a vytřepán v malém množství dichlormethanu. Malé množství zbývajícího ftalhydryzidu potom bylo odstraněno filtrací. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku za zisku požadované sloučeniny (480 mg) ve formě žlutého oleje. MS(CI) tn/e 175 (M + H)⁺.

io

Příklad 235

Sloučenina vzorce IX; Lje CO, T je NH, Rje -CH₂CH=NOCH₂(l-naftyl) [0254] Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 220 (117 mg, 0,183 mmol) a O-(l -nafty l)methylhydroxy lam inu (80 mg, 0,462 mmol, 2,5 ekv.) postupem popsaným podle příkladu 231. Po chromatografii (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0,1% NH₄OH) byla získána požadovaná látka (112 mg, směs 2:1 izomerů oximu) ve formě bílé pevné látky. ^,3C NMR (CDCb) δ 217,8, 217,0, 205,0, 169,9, 169,7, 157,9, 157,8, 150,3, 147,7, 133,7, 133,1,

131.8, 128,7, 128,6, 128,4, 127,1, 126,8, 126,2, 125,6, 125,3, 124,1, 103,1, 103,1, 83,6, 79,5, 79,3, 77,2, 77,0, 76,9, 74,7, 74,3, 70,3, 69,6, 65,9, 60,5, 58,1, 58,0, 51,0, 50,9, 46,6, 46,3, 44,9,

44.8, 40,2, 38,8, 38,6, 37,5, 28,3, 22,4, 22,3, 21,2, 20,5, 20,0, 14,6, 14,5, 14,1, 13,6, 10,5, 10,3. MS(CI) m/e 796 (M + H)⁺. Anal. vypočteno pro C4₃H_6lN₃On. Naměřeno C 64,91, H 7,80, N 5,06.

[0255] O-( 1-nafty l)methyl hydroxy lamí nové činidlo bylo připraveno následujícím způsobem:

Krok 235a: ΛΗΊ-naftyl)methoxyftalimid [0256] l-(Hydroxymethyl)naftalen (1,00 g, 6,33 mmol), trifenylfosfin (1,73 g, 6,60 mmol, 1,04 ekv.) a jV-hydroxyftalimid (1,08 g, 6,63 mmol, 1,05 ekv.) byly rozpuštěny v 25 ml suchého THF. Po kapkách byl přidán diethylazodikarboxylát (1,09 ml, 6,93 mmol, 1,09 ekv.) a reakční směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla zředěna 25 ml Et₂O a na dvě hodiny umístněna do chladničky. Potom byla reakční směs filtrována za vzniku bílé pevné látky. Při rekry stal izaci z EtOH byla získána požadovaná sloučenina (1,21 g) ve formě bílé pevné látky. MS(CI) tn/e 321 (M + NH₄)\

Krok 235b: <7-( l- naftyl)methyIhydroxvlamin [0257] TV—(1 -naftyl)methoxyftalimid (1,21 g) byl suspendován v 95% EtOH a poté byl přidán hydrazin (0,20 ml). Reakční směs byla míchána přes noc a potom filtrována. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku a vytřepán v malém množství dichlormethanu. Malé množství zbývajícího ftalhydryzidu potom bylo odstraněno filtrací. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku za zisku požadované sloučeniny (480 mg) ve formě bezbarvého oleje. MS (Cl) m/e 174 (M + H)\

Příklad 236

Sloučenina vzorce IX; Lje CO, T je NH, Rje -CH₂CH=NOCH₂(2-naftyl) [0258] Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 220 (122 mg,

0,191 mmol) a O-(2-naftyl) methyl hydroxy laminu (62 mg, 0,358 mmol, 1,9 ekv.) postupem popsaným podle příkladu 231. Po chromatografii (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0,1%

NH4OH) byla získána požadovaná látka (100 mg, směs 3:1 izomerů oximu) ve formě bílé pevné látky. ¹³C NMR (CDCb) δ 217,8, 217,0, 204,9, 169,8, 169,6, 157,8, 157,7, 150,3, 147,8, 135,4,

- 105 CZ 303474 B6

135.1, 133,2, 132,9, 128,0, 127,9, 127,9, 127,5, 127,0, 126,7, 126,1, 125,8, 125,7, 125,7, 125,6,

103.1, 83,5, 83,5, 79,4, 79,3, 77,1, 76,9, 76,8, 76,1, 75,9, 70,2, 69,5, 65,8, 60,3, 58,0, 57,9, 50,9,

46,6, 46,3, 44,8, 44,7, 40,1, 38,7, 38,5, 37,4, 28,1, 22,3, 22,1, 21,1, 20,4, 20,0, 18,0, 17,9, 14,6,

14,5, 14,4, 14,2, 13,5, 10,4, 10,2 . MS(CI) m/e 796 (M + H)⁺. Anal. vypočteno pro C₄₃H_6]N₃O_h. Naměřeno C 64,59, H 7,72, N 5,14.

[0259] <9-(2-naftyl)methythydroxylaminové činidlo bylo připraveno následujícím způsobem:

Krok 236a: 2V-(2-naftyl)methoxyftalimid io [0260] 2-(Hydroxymethyl)naftalen (1,00 g, 6,33 mmol), trifenylfosfin (1,73 g, 6,60 mmol, 1,04 ekv.) a 7V-hydroxyfitalimid (1,08 g, 6,63 mmol, 1,05 ekv.) byly rozpuštěny v 25 ml suchého THF. Po kapkách byl přidán diethylazodikarboxylát (1,09 ml, 6,93 mmol, 1,09 suchého THF. Po kapkách byl přidán diethylazodikarboxylát (1,09 ml, 6,93 mmol, 1,09 ekv.) a reakční směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla na dvě hodiny umístněna do chladničky a potom filtrována, propláchnuta Et?O. Tímto způsobem byl získán produkt (1,38 g) ve formě bílé pevné látky. MS(CI) m/e 321 (M + NH₄)⁺.

Krok 236b: O-(2-naftyI)methylhydroxylamin [0261] 7V-(2-naftyl)methoxyftalimid (1,38 g) byl suspendován v 95% EtOH a poté byl přidán hydrazin (0,25 ml). Reakční směs byla míchána přes noc a potom filtrována. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku a vytřepán v malém množství dichlormethanu. Malé množství zbývajícího ftalhydryzidu bylo odstraněno filtrací. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku za zisku požadova25 né sloučeniny (821 mg) jako bezbarvého oleje. MS (Cl) m/e 174 (M + H)⁺.

Příklad 237

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je NH, Rje -CH₂CH₂NHOCH₂(fenyl) [0262] Sloučenina podle příkladu 229 (120 mg, 0,161 mmol) byla rozpuštěna v MeOH (5 ml) a nechala se reagovat s NaCNBHj (přibližně 120 mg) a dostatkem AcOH až se změnil indikátor bromkresolová zeleň z modré barvy na žlutou. Po 20 hodinovém míchání byla reakční směs nalita do nasyceného roztoku NaHCO₃ a extrahována dichlormethanem. Organická fáze byla promyta nasyceným NaHCO₃, H₂O a solankou, sušena (Na₂SO₄) a zahuštěna za sníženého tlaku. Po chromatografií (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH₄OH) byla získána požadovaná látka (51 mg) ve formě bílé pevné látky. ^l3C NMR (CDCh) δ 219,0, 205,7, 170,5, 157,8, 138,3,

128,1, 127,5, 102,5, 78,6, 77,0, 75,6, 70,2, 69,5, 66,0, 58,8, 58,3, 51,4, 50,7, 45,3, 45,0, 40,2,

39,1,37,7,28,3,22,4,21,3,20,7, 18,2, 14,7, 13,7, 13,5, 12,8, 10,3, MS(C1) m/e 748 (M + H)⁺.

Příklad 238

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH, Rje -<H₂CH₂NHOCH₂(4-NO₂-fenyl) [0263] Sloučenina podle příkladu 230 (64 mg) byla rozpuštěna v MeOH (3 ml) a nechala se reagovat sNaCNBH₃ (přibližně 100 mg) a dostatkem HC1 až se zbarvil helíanthinový indikátor do červena. Po 20 hodinovém míchání byla reakční směs nalita do nasyceného roztoku NaHCO₃ a extrahována dichlormethanem. Organická fáze byla promyta H₂O a solankou, sušena (Na₂SO₄) a zahuštěna za sníženého tlaku. Po chromatografií (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH₄OH) byla získána požadovaná látka (35 mg) ve formě bílé pevné látky. ¹³C NMR (CDC1₃) δ

219.5, 205,5, 170,5, 157,8, 147,2, 146,8, 128,3, 123,4, 102,4, 83,6, 78,6, 76,8, 75,0, 74.3, 70,1,

69.5, 65,8, 58,4, 58,1, 51,3, 50,6, 45,3, 45,0, 40,1, 38,9, 37,7, 28,2, 22,2, 21,2, 20,7, 18,1, 14.6,

13,5, 13,3, 12,8, 10,2. MS(CI) m/e 793 (M + H)⁺.

- 106CZ 303474 B6

Příklad 239

Sloučenina vzorce IX; Lje CO, TjeNH, Rje -Cl-FC (O)-fenyl

Krok 239a: Sloučenina vzorce IX; L je CO, T je NH, R je -CH₂C(O)-fenyl [0264] Sloučenina podle příkladu 220 (550 mg, 0,87 mmol) byla rozpuštěna v 16 ml suchého THF a ochlazena pod atmosférou dusíku na teplotu 0 °C, Po kapkách byl stříkačkou přidáván fenylmagnesiumbromid (3,0 M roztok v Et₂O, 3,0 ml, 6,0 mmol, 6,9 ekv.). Reakční směs byla míchána po dobu 50 minut a potom byla reakce ukončena přidáním nasyceného roztoku NH₄CI. Reakční směs byla extrahována EtOAc a organická fáze byla promyta H₂O a solankou, sušena (Na₂SO4) a zahuštěna za sníženého tlaku. Po chromatografií (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH₄OH) byla získána požadovaná látka (295 mg) ve formě bílé pevné látky. MS(CI) w/e719(M + H)⁺.

Krok 239b: Sloučenina vzorce 18 ze schématu 4; R* je H, R^p je Ac, Rje -CH₂C(OH)-fenyl [0265] Sloučenina z předchozího z kroku (180 mg, 0,250 mmol) byla rozpuštěna v 5 ml suchého dichlormethanu a nechala se reagovat s anhydridem kyseliny octové (25 μϊ, 0,269 mmol, 1,08 ekv.) a míchána přes noc. Poté byla reakce ukončena přidáním nasyceného roztoku NaHCO₃. Reakční směs byla extrahována dichlormethanem a organická fáze byla promyta solankou, sušena (Na₂SO₄) a zahuštěna za sníženého tlaku. Tímto způsobem byla získána požadovaná látka (160 mg) ve formě bílé pevné látky. MS(CI) m/e 761 (M + H)⁺.

Krok 239c: Sloučenina vzorce 18 ze schématu 4; R* je H, R^pje Ac, R je-CH₂C(OH)-fenyl [0266] DMSO (145 μϊ, 2,04 mmol, 14 ekv.) byl přidán do chlazeného (-78 °C) roztoku oxalylchloridu (145 ml, 1,32 mmol, 9 ekv.) ve 4 ml dichlormethanu pod atmosférou dusíku. Sloučenina z předchozího kroku (113 mg, 0,149 mmol) byla rozpuštěna ve 2 ml dichlormethanu a poté během 15 minut přidávána do reakce stříkačkou. Po 1 hodinovém míchání byl do reakční směsi přidáván Et₃N (0,37 ml, 2,65 mmol, 18 ekv.) a teplota byla pomalu zvýšena na -20 °C. Reakce byla ukončena přidáním 5% roztoku KH₂PO₄ a extrahována dichlormethanem. Organická fáze byla promyta 5% roztokem KH₂PO₄, H₂O a solankou, sušena (Na₂SO₄) a zahuštěna za sníženého tlaku. Po chromatografií (SiO₂, l: 1 aceton:hexan) byla získána požadovaná látka (42 mg) ve formě bílého prášku. MS(CI) m/e 759 (Μ + H)'.

Krok 239d: Sloučenina vzorce IX; Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂C(OH)-fenyI [0267] Sloučenina z předchozího kroku byla rozpuštěna v 5 ml MeOH a nechala se stát přes noc. Reakční směs byla zahuštěna za sníženého tlaku. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (38 mg) ve formě bílé pevné látky. ^!3C NMR (CDCb) δ 215,4, 206,1, 194,4, 169,6, 157,7,

135,5, 133,0, 128,5, 127,6, 103,0, 83,8, 79,6, 77,1, 77,1, 70,2, 69,5, 65,9, 65,4, 57,6, 50,9, 46,0,

44,6, 40,2, 38,9, 37,9, 28,4, 22,4, 21,3, 20,2, 18,9, 14,9, 13,9, 13,7, 13,6, 10,5. MS(CI) m/e 717 (M + H)⁺.

Příklad 240

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, TjeNH, R je -CH₂C(O)-(4-F-fenyl) [0268] Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 220 a 4-fluorfenylmagnesiumbromidu postupem podle příkladu 239. ^I3C NMR (CDC1₃) δ 215,3, 206,0, 192,8,

169,6, 165,7, 157,7, 131,5, 130,2, 115,6, 103,1, 83,8, 79,7, 77,3, 76,8, 70.3, 69,6, 65,8, 65,1,

- 107CZ 303474 B6

57,6, 50,9, 46,0, 44,6, 40,2, 38,8, 37,8, 28,3, 22,4, 21,3, 20,2, 18,8, 14,8, 13,9, 13,7, 13,5, 10,4. MS(CI) m/e 735 (M + H)^f.

Příklad 241

Sloučenina vzorce IX: L je CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=NNHC(O)fenyl [0269] Sloučenina podle příkladu 220 (100 mg, 0,156 mmol) a hydrazid kyseliny benzoové (50 mg, 0,370 mmol, 2,4 ekv.) byly rozpuštěny v 3 ml suchého dichlormethanu. Poté byla přidána molekulová síta (4.10“^l0m) a reakce byla míchána přes noc. Směs byla filtrována a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Po chromatografíi (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH₄OH) byla získána požadovaná látka (29 mg) ve formě bílé pevné látky. ^t3C NMR (CDCb) δ 216,9,

204,2, 169,6, 164,3, 159,0, 148,8, 133,4, 131,2, 128,0, 127,7, 103,2, 83,9, 79,6, 77,6, 76,5, 70,1,

69,5, 65,7, 62,7, 57,8, 50,8, 46,9, 44,4, 40,0, 38,4, 37,3, 28,1, 21,9, 21,1, 20,7, 17,8, 15,0, 14,2,

13,3, 13,1, 10,0. MS(CI) m/e 759 (M + H)⁺.

Příklad 242

Sloučenina vzorce IX: LjeCO, TjeNH, Rje-CH₂CH₂CH₂(3-chinoIyl) [0270] Směs sloučeniny podle přikladu 104 (230 mg) a 10% Pd/C (50 mg) v 30 ml methanolu a 15 ml ethylacetátu byla probublávána dusíkem a míchána při 0,1 MPa vodíku při laboratorní teplotě po dobu 22 hodin. Směs byla filtrována a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Po chromatografii (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0,5% NH₄OH) byla získána požadovaná látka (175 mg) ve formě bílé pevné látky. Anal. vypočteno pro C₄₂H₆₅N₃O₁₀: C 65,35, H 8,49, N 5,44. Naměřeno: C 65,73, H 8,77, N 5,17.

Příklad 243

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂(2-(3-chinoIyl)cyklopropyl [0271] Do roztoku diazomethanu (0,64 M, 3,12 mí, 2,00 mmol) v etheru byl přidán roztok sloučeniny podle příkladu 104 (153 mg, 0,200 mmol) v dichlormethanu (5,0 ml) při teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku. Poté bylo přidáno malé množství (2 mg) octanu palladia a směs byla míchána po dobu 20 minut. Poté byl přidán další podíl diazomethanu (3 ml) a směs byla míchána další hodinu. Rozpouštědla byla odpařena a zbytek byl přečištěn chromatografíi na sloupci silikagelu (5% MeOH/dichlormethan s 0,5% NH₄OH) za zisku požadované sloučeniny (100 mg) ve formě bílé pevné látky. Anal. vypočteno pro C₄₃H_6]N₃Oi₀: C 66,22, H 7,88, N 5,39. Naměřeno: C 66,05, H 8,08, N 5,02.

Příklad 244

Sloučenina vzorce III: R^cje propanoyl, Lje CO, Tje NH, Rje =CH?CH=CH(3-chinolyl) [0272] Do roztoku sloučeniny podle příkladu 104 (152 mg) v dichlormethanu byl přidán anhydrid kyseliny propionové (52 μΐ) a triethylamin (56 μΙ) a směs byla míchána po dobu 24 hodin pri laboratorní teplotě. Směs byla zředěna ethylacetátem a promyta 5% roztokem NaHCO₃ a solankou, sušena (Na₂SO₄) a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn chromatografíi na sloupci silikagelu (1:1 aceton:hexan). Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (119 mg) ve formě bílé pěny. Anal. vypočteno pro ¢45^^30,,: C 65,75, H 7,72, N 5,11. Naměřeno: C 65,67, H 7,92, N 4,77.

- 108CZ 303474 B6

Příklad 245

Sloučenina vzorce III: R^c je ethylsukcinoyl, L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH(3-chinolyl) [0273] Do roztoku sloučeniny podle příkladu 104 (153 mg, 0,200 mmol) v dichlormethanu (10 ml) při teplotě 0 °C byl přidán ethylsukcínylchlorid (29 μΐ) a triethylamin (56 μΐ) a směs byla míchána po dobu 24 hodin při laboratorní teplotě. Směs byla zředěna ethylacetátem a promyta 5% roztokem NaHCO₃ a solankou, sušena (Na₂SO₄) a zahuštěna byl za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn chromatografii na sloupci silikagelu (1:1 aceton:hexan) za zisku požadované sloučeniny (110 mg) ve formě bílé pěny. Anal. vypočteno pro C₄₈H67N₃Oi3.H₂O: C 63,21, H 7,63, N 4,61. Naměřeno: C 63,08, H 7,50, N 4,20.

Příklad 246

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH, Rje-CH₂-CsC-H

Krok 246a: Sloučenina 4 ze schématu la: V je TV—O—(1 -i sopropoxy cyklohexyl), Rje -CH₂C^CH, R^p je trimethylsilyl [0274] Do roztoku 9-[<3-(l-Ísopropoxycykiohexyl)oximu 2',4'' -bis-O-trimethylsilylerythromycinu A (100 g, 96,9 mmol, připraveného způsobem podle patentu US 4 990 602) pod atmosférou dusíku v THF (200 ml) byl přidán bezvodý DMSO (200 ml) a směs byla ochlazena na teplotu 0 °C. Do tohoto roztoku míchaného pod atmosférou dusíku byl přidán propargylbromid (27 ml, 240 mmol, 80 % hmotn. v toluenu) a během 25 minut potom roztok suchého KOH (13,6 g, 240 mmol) v bezvodém DMSO (300 ml). Směs byla důkladně míchána po dobu 1 hodiny při teplotě 0°C. Poté byl přidán další KOH (10,9 g, 190 mmol) a propargylbromid (21 ml, 190 mmol) a směs byla míchána při teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku po dobu 1,5 hodiny. Směs potom byla extrahována ethylacetátem a organické fáze byly promyty vodou a solankou a sušena (MgSO₄). Po odstranění rozpouštědla za vakua byl získán surový produkt (108 g), který byl použit přímo v dalším kroku.

Krok 246b: Sloučenina 5 ze schématu la; R je -CH₂CsC-H [0275] Do roztoku sloučeniny z kroku 246a (108 g) v CH₃CN (300 ml) byla přidána voda (150 ml) a kyselina octová (ledová, 200 ml) a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu přibližně 20 hodin. Poté bylo rozpouštědlo odstraněno za vakua při teplotě 40 °C a zbytek byl extrahován EtOAc a postupně promýván 5% roztokem Na₂CO₃ a solankou. Organická fáze byla sušena nad MgSO₄, filtrována a zahuštěna, čímž byla získána požadovaná sloučenina (74 g) ve formě hnědé pěny, která byla použita přímo v dalším kroku.

Krok 246c: Sloučenina 6 ze schématu la; Rje CHtC^C-H [0276] Sloučenina z kroku 246b (74 g) byla rozpuštěna v ethanolu (550 ml) a zředěna vodou (550 ml). Do tohoto roztoku byl přidán dusitan sodný (33 g, 0,48 mmol) a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 15 minut. Potom byla při laboratorní teplotě během 15 minut přidána 4M HCl (125 ml, 0,48 mol), směs se zahřívala po dobu 2 hodin při teplotě 70 °C a potom byla ochlazena na laboratorní teplotu. Směs byla extrahována ethylacetátem a organická fáze byla promyta 5% roztokem Na₂CO₃ a solankou, sušena nad MgSO₄, filtrována a koncentrována. Surový produkt byl přečištěn chromatografii na sloupci silikagelu s mobilní fází o složení 1% methanol/dichlormethan obsahující 0,5% hydroxidu amonného. Sloučenina byla krystalizována z acetonitrilu za zisku požadované sloučeniny (27 g).

- 109CZ 303474 B6

Krok 246d: Sloučenina 6A ze schématu 1 a; Rje -CH₂C=C-H [0277] Do roztoku 19 g (246 mmol) sloučeniny z kroku 246c v bezvodém dichlormethanu (100 ml) byl přidán 4-dimethylaminopyridin (105 g) a triethylamin (7,16 ml, 52 mmol). Směs byla ochlazena na přibližně na teplotu 15 °C v chladné vodné lázni a během 5 minut byl přidán anhydrid kyseliny octové (5,5 ml, 59 mmol). Po 5 minutovém míchání při teplotě 15 °C byla vodná lázeň se studenou vodou odstraněna a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 4 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem a promyta postupně 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (dvakrát), vodou (dvakrát) a solankou. Organické extrakty byly suit) seny nad síranem hořečnatým, filtrovány a zahuštěny za vakua. Po sušení na konstantní hmotnost za vysokého vakua byla získána požadovaná sloučenina (21 g).

Krok 246e: Sloučenina 6B ze schématu lc; R^pje acetyl, Rje -CH₂OC-H [0278] Do roztoku z kroku 246d (21 g, 24,5 mmol) v THF (128 ml) a dimethylsulfoxidu (48 ml) o teplotě 0°C byl přidán l,ť-karbonyldiimidazol (14,3 g, 88,3 mmol). Po 5 minutovém míchání byl pod atmosférou dusíku po částech během 1 hodiny přidáván hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 1,3 g, 32,5 mmol). Po přidání byla chladicí lázeň odstraněna a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 3,5 hodin. Reakční směs byla znovu ochlazena na teplotu

0 °C, zředěna ethylacetátem (asi 400 ml) a reakce ukončena přidáním 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Organické vrstvy byly postupně promývány vodou a solankou, potom sušeny nad síranem horečnatým. Roztok byl filtrován a zahuštěn za vakua a sušen na konstantní hmotnost za zisku požadované sloučeniny (23 g), která byla použita přímo v dalším kroku.

Krok 246f: Sloučenina 6C ze schématu lc; R^pje acetyl, Rje -CH₂C^C-H [0279] Tlaková nádoba obsahující sloučenina z kroku 246e (23 g, 24 mmol) v acetonitrilu (250 ml) byla ochlazena na teplotu -78 °C. Stejný objem kapalného amoniaku (250 ml) byl nakondenzován do reakční baňky, která byla posléze uzavřena a nechala se za míchání ohřát na laboratorní teplotu. Po 20 hodinách byla reakční směs znovu ochlazena na teplotu -78 °C, tlaková baňka byla otevřena a reakční směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu. Po odpaření veškerého kapalného amoniaku byl za vakua odstraněn acetonitril a zbytek byl sušen na konstantní hmotnost. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (21 g).

Krok 246g: Sloučenina 6D ze schématu lc; R^pje acetyl, Rje -CH₂C^C-H [0280] Do suspenze sloučeniny z kroku 246f (21 g) ve směsi 1:1 ethanol/voda (200 ml) o teplotě 0 °C byla v průběhu 10 minut přidávána 4M kyselina chlorovodíková (12 ml). Po odstranění chladicí lázně byla reakční směs míchána při laboratorní teplotě po dobu 26 hodin. Směs byla zředěna vodou, ochlazena na teplotu 0 °C a zalkalizována na pH 10 2N hydroxidem sodným. Směs byla potom extrahována ethylacetátem (400 ml) a organické vrstvy byly promyty vodou a solankou. Organické extrakty byly sušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a zahuštěny za vakua. Po sušení na konstantní hmotnost byla získána požadovaná sloučenina (18 g), která byla rekrystalizována ze směsí ethylacetát/hexan za vzniku přečištěné požadované sloučeniny (8,5 g). Krok 246h: Sloučenina 6E ze schématu lc; R^pje acetyl, Rje -CH₂C=C-H [0281] Do roztoku A-chlorsukcinimidu (2,3 g, 0,017 mol) v dichlormethanu (100 ml) při teplotě

-10 °C byl přidán methylsíran (1,47 ml, 0,021 mol) během 5 minut. Reakční směs byla míchána po dobu 10 minut při teplotě -10 °C. Potom byl v průběhu 30 minut přidáván roztok sloučeniny získané v kroku 246g (8,3 g, 0,012 mol) v dichlormethanu (100 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 25 minut při teplotě -10 °C. Během 5 minut byl přidán triethylamin (1,6 ml, 0,021 mol) a reakční směs byla míchána po dobu 50 minut pri teplotě -10 °C. Reakce potom byla ukončena

-HOCZ 303474 B6 přidáním 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a extrahována dichlormethanem (300 ml). Organické vrstvy byly promyty 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom solankou, sušeny nad síranem hořečnatým, Filtrovány a zahuštěny za vakua. Surový produkt byl přečištěn chromatografíi na koloně silikagelu eluované postupně mobilní fázi o složení 30% aceton-hexan a potom 50% aceton-hexan. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (7,35 g).

Krok 246i: Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH, Rje -CH₂C=C-H io [0282] Vzorek (72 mg) sloučeniny z kroku 246h byl rozpuštěn v methanolu (8 ml) a míchán při laboratorní teplotě po dobu 18 hodin. Po zahuštění za vakua a sušení na konstantní hmotnost za vysokého vakua bylo získáno 65 mg čištěné požadované sloučeniny. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + Hf: CjjHsjNiOw = 637,3700; naměřeno m/e = 637,3718.

Příklad 247

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH, Rje -CH?-C^C-(3-chinolyl)

Krok 247a: Sloučenina 6E ze schématu lc; R je -CH₂0=C-(3-chinolyl) [0283] Do tlakové baňky vybavené míchadlem byl vložen dichlorbis(trifenylfosfin)paladnatý komplex (6,2 mg), odplyněný triethylamin (2,5 ml), odplyněný jVA-dimethylformamid (0,5 ml), potom 3-bromchinolin (93 μΐ) a vzorek sloučeniny z kroku 246h (300 mg) a nakonec jodid měď25 natý (0,84 mg). Reakční směs byla uzavřena pod atmosférou dusíku a zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs zředěna směsí 1:1 ether/ethyl acetát a pomyta třikrát vodou a solankou. Organické extrakty byly sušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a zahuštěny za vakua. Po sušení za vysokého vakua bylo získáno 374 mg surové sloučeniny. Surový produkt byl přečištěn chromatografíi na koloně silikagelu eluované mobilní fází o složení 30% aceton-hexan za zisku požadované sloučeniny (280 mg, 78%). MS (APClf m/e 806 (M + Hf.

Krok 247b: Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH, R je -CH₂C=C-(3-chinolyl) [0284] Sloučenina podle kroku 247a (270 mg) byla rozpuštěna v methanolu a míchána při laboratorní teplotě po dobu 18 hodin. Po zahuštění za vakua a sušení na konstantní hmotnost za vysokého vakua bylo získáno 260 mg surového produktu, který byl přečištěn chromatografíi na koloně silikagelu eluované mobilní fází o složení 98:1:1 dichlormethan:methanol:hydroxid amonný za vzniku 221 mg požadované sloučeniny. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + Hf:

C₄₂H₅₈N₃O₎₀ = 764,4122; naměřeno m/e = 764,4121.

Příklad 248

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH, Rje -CH₂-C^C-(6-nitro-3-chinolyl) [0285] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 247, s tou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu byl použit 6-nitro-3-bromchino)in. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + Hf: C₄₂H_S7N₄O₁₂ = 809,3973; naměřeno m/e = 809,3966.

Příklad 249

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂-C^C-fenyl [0286] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 247, s tou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu byl použit jodbenzen. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)⁺: C₃₉H₅7N₂O₁₀ = 713,4013; naměřeno m/e = 713,3998.

Příklad 250

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je NH, Rje -CH₂-C=C-naftyl [0287] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 247, s tou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu byl použit 1-jodnaftalen. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)⁺:C4₃H₅9N₂Oio = 763,4170; naměřeno m/e = 763,4161.

Příklad 251

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, TjeNH, R je -CH₂-C=C-(2-naftyl) [0288] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 247, s tou výjimkou, že 25 místo 3-bromchinolinu byl použit 2-bromnaffcalen. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)⁺:

C₄₃H;9N₂Oio = 763,4170; naměřeno m/e = 763,4150.

Příklad 252

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je NH, Rje -CH₂-C=C-(6-methoxy-2-naftyl) [0289] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 247, s tou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu byl použit 6-methoxy-2-bromnaftalen. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)^T: C₄₄H₆₁N₂O,, = 793,4275; naměřeno m/e = 793,4256.

Příklad 253

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je NH, Rje -CHH>C-(6-chlor-2-naftyl) [0290] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 247, s tou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu byl použít 6-chlor-2-bromchinolin. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (Μ + ΗΓ: C₄₂H5₇N₃O|₀Cl = 798,3732; naměřeno m/e - 798,3743.

Příklad 254

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je NH, Rje -CHr-C=C-(6-chinolyl) [0291] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 247, s tou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu byl použit 6-bromchinolin. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + Hf:

C₄₂H_5í!N₃Oio = 764,4122; naměřeno m/e = 764,4116.

-112CZ 303474 B6

Příklad 255

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je NH, Rje -CH₂-C=C-(2-methyl-6-chinolyl) [0292] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 247, stou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu byl použit 6-brom-2-methylchinolin. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)l· C₄₃H₆₀N₃Oio = 778,4279; naměřeno m/e = 778,4282.

Příklad 256

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je NH, Rje -CH₂-C=C-(5-{;V-(2-pyridyl)amino)karbony!)furanyl) [0293] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 247, s tou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu byl použit pyrid-2-yl-amid 5-brom-furan-2-karboxylové kyseliny. MS (FAB+): (M + H)⁺ m/e 823.

Příklad 257

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je NH, Rje -CH₂-C=C-( 1-fenylethenyl) [0294] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 247, s tou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu byl použit α-bromstyren. MS (ESI) m/e 739 (M + H)⁺.

Příklad 258

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂-C=C-Br

Krok 258a: Sloučenina 6E ze schématu Ic; Rje -CH₂-C=C-Br [0295] Do roztoku sloučeniny podle příkladu 246, krok h (100 mg) v acetonu (1 ml) pod atmosférou dusíku byla přidána kyselina octová (8,4 μί) při laboratorní teplotě. Poté byl připraven druhý roztok obsahující TV-bromsukcinimid (39 mg) a dusičnan stříbrný (2,5 mg) v 1 ml acetonu a míchán při laboratorní teplotě pod atmosférou dusíku po dobu 10 minut a ochlazen na teplotu 0 °C. Potom byl do druhého roztoku najednou přidán první roztok, chladicí lázeň byla odstraněna a vzniklá reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě pod atmosférou dusíku po dobu 2 hodin. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem, poté byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs byla míchána při laboratorní teplotě pres noc. Organická fáze byla oddělena, promyta solankou a sušena (MgSO₄). Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu eluováném mobilní fázi o složení 40% aceton/he45 xan za zisku požadované sloučeniny (50 mg, 46%).

Krok 258b: Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je NH, Rje -CH₂-C=C-Br [02961 Vzorek (35 mg) sloučeniny z kroku 258a byl rozpuštěn v methanolu (2 ml) a míchán při laboratorní teplotě po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu eluovaném mobilní fází o složení 5:94:1 methanokdichlormethan: 1 % NH₄OH za zisku požadované sloučeniny (32 mg, 26%). MS (ESI) m/e 715 (M + H)⁺.

- 113CZ 303474 Β6

Příklad 259

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH, Rje -OH₂-(2,2-dimethyl-l ,3-dioxolanM-yl)

Krok 259a: Sloučenina 6D ze schématu lc: R je-CH₂-CH(OH)CH₂OH, R^p je acetyl [0297] Do vzorku sloučeniny z příkladu 176, krok d (5,0 g, 7,32 mmol, sloučenina 6D ze schématu lc, Rje -CH₂CH=CH₂, R^pje acetyl) a V-oxidu V-methylmorfolinu (1,7 g, 14,5 mmol) v THF (25 ml) pri laboratorní teplotě byl přidán OsO₄ (4% vH₂O, 0,090 ml, 0,0147 mmol) a směs byla míchána po dobu 24 hodin. Reakce byla ukončena přidáním bisulfitu sodného (1,5 g) a vody (10 ml) a rozpouštědla byla odstraněna za vakua. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou a sušen (Na₂SO₄). Rozpouštědlo bylo odstraněno za zisku požadované sloučeniny (3,17 g).

Krok 259b: Sloučenina 6D ze schématu lc: Rje -CH₂-(2,2—dimethy 1-1,3-d i oxolan-4-yl), R^p je acetyl, R^dje H [0298] Do vzorku sloučeniny z kroku 259a (500 mg, 0,70 mmol) a 2,2-dimethoxypropanu (0,26 ml, 2,1 mmol) v toluenu (7 ml) byla přidána kyselina p-toluensulfonová (160 mg, 0,84 mmol) a směs byla míchána při teplotě 55 °C po dobu 3 dnů. Směs byla zředěna ethylacetátem a tento roztok byl promyt 10% uhličitanem sodným, vodou a solankou. Organická fáze byla sušena (Na₂SO₄) a rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku surové sloučeniny, která byla přečištěna chromatografií na sloupci silikagelu eluovaném mobilní fází o složení 2:97:1 methanol xhloroform: hydroxid amonný. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (363 mg).

Krok 259c: Sloučenina 6E ze schématu lc: Rje -OL-^J-dimethyl-l ,3-dioxolan-4-yl), R^p je acetyl, R^dje H [0299] Vzorek sloučeniny z kroku 259b (356 mg, 0,47 mmol) byl oxidován V-ehlorsukeinimidem a dimethylsulfidem podle postupu z příkladu 1, krok f, za zisku požadované sloučeniny (371 mg).

Krok 259d: Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂-(2,2-dimethyl-l,3-dioxoIan^4y0 [0300] Vzorek sloučeniny z kroku 259c (100 mg, 0,13 mmol) byl míchán v methanolu (4 ml) přes noc pri laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu eluovaném mobilní fází o složení 0,9:98:1 methanokchloroformihydroxid amonný. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (87 mg). MS m/e 713 (M + Hf.

Příklad 260

Sloučenina vzorce IX: LjeCO, TjeNH, R je CH₂CH(OH)CH₂OH [0301] Vzorek sloučeniny z příkladu 259 (100 mg, 0,13 mmol) byl míchán pri refluxu s kyselinou /> toluensulťonovou (35 mg, 0,18 mmol) v 4:1 THF/voda (2,5 ml) po dobu 3 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem a tento roztok byl promyt 10% uhličitanem sodným, vodou a solankou. Organická fáze byla sušena (Na₂SO₄) a rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku surové sloučeniny, která byla přečištěna chromatografií na sloupci silikagelu eluovaném mobilní fází o složení 2:97:1 methanol:chloroform:hydroxid amonný. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (61 mg). MS m/e 689 (M + H)⁺.

-114CZ 303474 B6

Příklad 261

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH, Rje CH₂CH(OH)-fenyl [0302] Do vzorku sloučeniny z příkladu 220 (550 mg, 0,87 mmol) v suchém THF (16 ml) při teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku byl po kapkách přidáván roztok fenylmagnesiumbromid (3,0 M, 2,0 ml, 6,0 mmol) v etheru. Směs byla míchána po dobu přibližně l hodiny a reakce byla ukončena přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného. Směs byla extrahována ethylacetá10 tem a tento roztok byl promyt 10% uhličitanem sodným, vodou a solankou a sušen (Na₂SO₄). Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl přečištěn chromatografíi na sloupci silikagelu eluovaném mobilní fází o složení 10:90:0,5 methanol:chloroform:hydroxid amonný. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (235 mg) ve formě dvou izomerů. Izomer A: MS m/e 719 (M + Hf. Izomer B: MS m/e 719 (M + Hf.

Příklad 262

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je N(NH₂), Rje CH₂CH=CH₂ [0303] Do vzorku sloučeniny z příkladu 102, krok b (793 mg, 1,00 mmol) ve směsi 9:1 acetonitril: voda (10 ml) byl přidán hydrazin (85% vodný roztok, 0,50 ml, 10,0 mmol) a směs byla míchána při laboratorní teplotě pod atmosférou dusíku po dobu 4 dnů. Směs byla zředěna ethylacetátem a organická fáze byla promyta vodou a solankou a sušena (Na₂SO₄). Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl přečištěn chromatografíi na sloupci silikagelu eluovaném mobilní fází o složení 5:95:0,5 methanokdichlormethan:hydroxid amonný. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (91 mg). MS m/e 654 (M + H)⁺.

Příklad 263

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je N(NH₂), Rje -CH₂CH=CH-(3-chÍnolyl) [0304] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, stou výjimkou, že 35 místo sloučeniny podle příkladu 177 byla použita sloučenina podle příkladu 262. MS m/e 781 (M + Hf. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + Hf: C₄₂H59N₃Oi₀ = 781,4176; naměřeno m/e = 781,4188.

Příklad 264

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je N(NH₂), Rje -CH₂CH₂CH₂-(3-chinolyl) [0305] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 3, stou výjimkou, že 45 místo sloučeniny podle příkladu 3 byla použita sloučenina podle příkladu 262. MS m/e 768 (M + Hf. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + Hf: C₄2H_6IN₃O_to = 768,4435; naměřeno m/e = 768,4437.

Příklad 265

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂-CH=CH-naftyl [0306] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, s tou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit 1-bromnaftalen. MS m/e 764 (Μ + H)'.

-115CZ 303474 B6

Příklad 266

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(3-(2-furanyl)-6-chinolyl) [0307] Směs vzorku 2'-acetylovaného derivátu sloučeniny podle příkladu 219 (acetylovaného postupem podle příkladu 177, krok a) (177 mg, 0,200 mmol), 2-(tributylstannyl)furanu (78 μΐ, 0,200 mmol) a Pd(trifenylfosfín)₄ (23 mg, 0,020 mmol) v suchém toluenu byl zahříván v uzavřené zkumavce při teplotě v rozmezí 60 až 90 °C po dobu 20 hodin. Směs byla potom naředěna io ethylacetátem a tento roztok byl promyt 5% hydrogenuhličitanem sodným a solankou a sušena (Na₂SO₄). Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci na silikagelu eluovaném mobilní fází o složení 1:1 aceton:hexan za zisku požadované sloučeniny, která byla posléze míchána po dobu 48 hodin s methanolem a rozpouštědlo bylo odstraněno. Zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu eluovaném mobilní fází o složení 95:5:0,5 dichlormethan:methanol:dimethylamin. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (102 mg). MS m/e 832 (M + H)⁺. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)⁺: C₄6H₆,N₃0h =

832,4384; naměřeno m/e = 832,4384.

Příklad 267

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH~(8-chlor-3-chinolyl) [0308] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, s tou výjimkou, že 25 místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit 8-chIor-3-bromchinolin. MS m/e 800 (M + H)⁺. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)⁺: C₄₂H58N₃Oio = 800,3889; naměřeno m/e* 800,3890.

Příklad 268

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH₂, R je -<H₂CH=CH-(4~chlor-2-trifluormethyl-6chinolyl) [0309] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, s tou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použít 6-brom-4-chlor-2-trifluormethylchinolin. MS m/e 868 (M + Hf.

Příklad 269

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH~(2-fluorfenyl) [0310] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, stou výjimkou, že 45 místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit 2-bromfluoren. MS m/e 803 (M + H)⁺.

Příklad 270 ?o Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(9-fluorenon-2-yl) [0311] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, stou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit 2-jod-9-fluorenon. MS m/e 8173 (M + H)\ C₁₆H₆₍,N₂O_I(: C 67,63, H 7,40, N 3,43. Naměřeno: C 68,11, H 8,08, N 3,21.

-116CZ 303474 B6

Příklad 271

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(6-benzoyl-2-naftyl) [0312] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, s tou výj imkou, že místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit 6-be nzoy 1-2-( tri fluor methyl sul fony loxy)naftalen (připravený z 6-benzoyl-2-naftolu reakcí s anhydridem kyseliny trifluormethylsulfonové). MS m/e 869 (M + H)⁺.

Příklad 272

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH₂, Rje -CH₂CH=CH-{7-methoxy-2-naftyl) [0313] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, stou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit 7-methoxy-2-(trifluormethylsulfonyloxy)naftalen (připravený z 7-methoxy-2-naftolu reakcí s anhydridem kyseliny trifluormethylsulfonové). MS m/e 795 (M + H)⁺. C₄₄H₆₂N₂O„-0,5 H₂O: C 65,73, H 7,90, N 3,48. Naměřeno:

C 65,62, H 8,06, N 3,49.

Příklad 273

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(3-feny 1-6-chinolyl) [0314] Směs vzorku 2'-acetylovaného derivátu sloučeniny podle příkladu 219 fecetylovaného postupem podle příkladu 177, krok a) (177 mg, 0,200 mmol), Pd(trifenylfosfin)₄ (ll,5mg, 0,010 mmol), CuBr (1,43 mg) a (tributylstannyl)benzenu (78,3 μΙ) v dioxanu (2 ml) byl zahříván v uzavřené zkumavce při 100 °C po dobu 15 hodin. Směs potom byla naředěna ethylacetátem a tento roztok byl promyt 5% roztokem uhličitanu sodného a solankou a sušen (Na₂SO₄). Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu za vzniku acetylované požadované sloučeniny, která byla následně míchána po dobu 48 hodin s methanolem a rozpouštědlo bylo odstraněno. Zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu.

Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (54,2 mg). MS m/e 842 (Μ + H)’.

Příklad 274

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(3-(2-pyridyl)-6-chinolyl) [0315] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 273, stou výjimkou, že místo 2-(tributylstannyl)furanu z příkladu 273 byl použit 2-(tributylstannyl)pyridin. MS m/e 841 (M + H)⁺.

Příklad 275

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, TjeNH₂, Rje -CH₂CH=CH-(3-(2-thiofenyl)-6-chinoiyl) [0316] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 273, s tou výjimkou, že místo 2-(tributylstannyl)furanu z příkladu 273 byl použit 2-(tributylstannyl)thiofen. MS m/e 848 (M + H)\

-117CZ 303474 B6

Příklad 276

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH₂, Rje -<H₂CH=CH-(4-methylnaftyl) [0317] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, stou výjimkou, že místo 2'-acetylováné sloučeniny podle příkladu 177 byla použita 2'-benzoylovaná sloučenina podle příkladu 102, krok c, a místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit l-brom-4methylnaftalen. MS m/e 779 (M + H)⁺. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)⁺: C₄₄H₆₂N₂Oio = 779,4483; naměřeno m/e = 779,4495.

io

Příklad 277

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH₂, R je -CH₂CH=CH-(6-f3-D-galaktopyranosyl-215 naftyl) [0318] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, stou výjimkou, že místo 2'-acetylované sloučeniny podle příkladu 177 byla použita 2'-benzoylovaná sloučenina podle příkladu 102, krok c, a místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit 6-brom-2-naftyI20 β-D-galaktopyranosid (získaný od Sigma Aldrich). MS m/e 943 (Μ + H)'.

Příklad 278

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(7-chinolyI) [0319] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, s tou výjimkou, že místo 2'-acetylované sloučeniny podle příkladu 177 byla použita 2'-benzoylovaná sloučenina podle příkladu 102, krok c, a místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit 7-(trifluormethyl30 sulfonyl)chinolin. MS m/e 766 (M + H)⁺.

Příklad 279

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH₂, R je -CH₂CH=CH-(4-fluomaftyl) [0320] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, s tou výjimkou, že místo 2'-acetylované sloučeniny podle příkladu 177 byla použita 2'-benzoylovaná sloučenina podle příkladu 102, krok c, a místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit l-brom-4-fluor40 naftalen. MS m/e 783 (M + H)⁺. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)⁺: C43H59N7O10 783,4223.

Příklad 280

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(3-bifenyl) [0321] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, stou výjimkou, že místo 2-acetylované sloučeniny podle příkladu 177 byla použita 2'-benzoylovaná sloučenina podle příkladu 102, krok c, a místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit 3-brombifenyI. MS m/e 791 (M + H)⁺. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (Μ + H) : C₄5H₆3N₂Oio = 791,4483; naměřeno m/e = 791,4492.

-118CZ 303474 B6

Příklad 281

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(5-nitronaftyl) [0322] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, s tou výjimkou, že místo 2'-acetylované sloučeniny podle příkladu 177 byla použita 2'-benzoylováná sloučenina podle příkladu 102, krok c, a místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit l-brom-5-nitronaftalen.

Příklad 282

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(4-pyrrolylfenyl) [0323] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, s tou výjimkou, že místo 2'-acetylované sloučeniny podle příkladu 177 byla použita 2'-benzoylovaná sloučenina podle příkladu 102, krok c, a místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit l-(4-jodfenyl>pyrrol. MS m/e 780 (M + H)⁺. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)⁺: C₄₃H₆₁N₃Oi₀ = 780,4430; naměřeno m/e - 780,4424.

Příklad 283

Sloučenina vzorce IX: L je CO, Tje NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(6-methoxy-2-naftyl) [0324] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, stou výjimkou, že místo 2'-acetylováné sloučeniny podle příkladu 177 byla použita 2'-benzoylovaná sloučenina podle příkladu 102, krok c, a místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit 2-brom-6methoxynaftalen. MS m/e 795 (M + H)\ HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)⁺:

C₄₄H₆₂N₂Oi, = 795,4426; naměřeno m/e = 795,4426.

Příklad 284

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH₂, Rje —CH₂CH=CH-(3,5-dichlorfenyl) [0325] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, stou výjimkou, že místo 2'-acetylované sloučeniny podle příkladu 177 byla použita 2'-benzoylovaná sloučenina podle příkladu 102, krok c, a místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit 1,3-dichlor-540 jodbenzen. MS m/e 783 (Μ + H) . HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)\ C39H57CI2N2O10 = 783,3390; naměřeno m/e = 783,3392.

Příklad 285 45

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH₂, R je -CH₂-(3-jodfenyl) [0326] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 1, kroky a-f, stou výjimkou, že pro přípravu sloučeniny 9 ze schématu lb, kde Rje 3-jodfenytmethyl a R^pje ben50 zoyl, byl místo allylbromidu z příkladu 1, krok a, použit 3~jodbenzylbromid. Poté byla provedeno zpracování této sloučeniny podle postupu z příkladu 102. MS m/e 815 (Μ + H)’.

-119CZ 303474 Β6

Příklad 286

Sloučenina vzorce IX: L je CO, Tje NH₂, Rje -CH2-(3-(2-furanyl)fenyl) [0327] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 266, stou výjimkou, že místo sloučeniny podle příkladu 265 byla použita sloučenina podle příkladu 285. MS m/e 689 (M + H)⁺.

Příklad 287

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(6-hydroxy-2-naftyI) [0328] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, stou výjimkou, že místo 2-acetylované sloučeniny podle příkladu 177 byla použita 2'-benzoylová sloučenina podle příkladu 102, krok c, a místo 3-bromchinolinu z přikladu 178 byl použit 6-brom-2-naftol. MS m/e 781 (M + H)⁺.

Příklad 288

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(6—(2-bromethoxy)-2-naftyl) [0329] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, s tou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit 6-brom-2—(bromethoxy)naftalen. MS m/e 887 (M + H)⁺.

Příklad 289

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH₂, Rje -CH?CH=CH-(6-(2-tetrazolyl)ethoxy)-2-naftyl) [0330] Do vzorku sloučeniny z příkladu 288 (371 mg, 0,4 mmol) v acetonitrilu (4 ml) byl přidán tetrazol (138 mg, 2 mmol) a triethylamin (0,556 ml, 4 mmol) a směs byla zahřívána při teplotě 60 °C pod atmosférou dusíku pres noc. Těkavé složky byly odstraněny za vakua a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Tento roztok byl promyt 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušen (Na₂SO₄) a zahuštěn. Zbytek byl přečištěn chromatografii na sloupci silikagelu eluovaném mobilní fází o složení 97:3:0,5 dichlormethan:methanol:hydroxid amonný. Tento produkt byl poté míchán po dobu 2 dnů v methanolu při laboratorní teplotě a přečištěn chromatografii na sloupci silikagelu eluovaném 99:1:0,5 dichlormethan:methanol:hydroxid amonný. MS m/e 887 (M + H)⁺.

Příklad 290

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-naftyl [0331] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, stou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit 1-bromnaftalen. MS m/e xxx (M + H)^r.

- 120CZ 303474 B6

Příklad 291

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je NH, R je ~CH₂CH=C-(2-fenylethenyl) [0332] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 247, stou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu byl použit beta-bromstyren. MS m/e 793 (Μ + H)'.

ío Příklad 289

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je NH, R je-CH₂CH=CH-(5-(3-isoxazolyl)-2-thiofenyl)

Krok 292a: Sloučenina 37 ze schématu 7, kde RBB je OH [0333] Do 11,8 ml (11,8 mmol) boran-THF komplexu (1 molámí roztok v tetrahydrofuranu) při teplotě -10 °C byl přidán 2-methyl-2-buten (2,7 ml, 24 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin a najednou byl přidán odděleně připravený roztok obsahující sloučeninu z příkladu 246, krok h (sloučenina 6E ze schématu 1c; R^p je acetyl, Rje <ZH₂-C=C-H,

2 g, 2,95 mmol) v 10 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu hodiny, poté se nechala ohřát na laboratorní teplotu. Po 3 hodinách byla reakční směs ochlazena na teplotu 0 °C a poté byl přidán 5% vodný roztok uhličitanu sodného. Směs byla extrahována ethylacetátem a organické vrstvy byly promyty solankou a sušeny nad síran hořečnatý. Zahuštěním a sušením za vakua bylo získáno 3,6 g surové sloučeniny, která byla přečištěna chro25 matografíí na sloupci silikagelu eluovaném mobilní fází aceton/hexan (1:1). Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (0,85 g,40%).

Krok 292b: Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH, R^c je acetyl, R je -CH₂-CH=CH-(5-(3i soxazo ly I>—2—th io feny 1) [0334] Tlaková nádoba vybavená míchadlem byla naplněna 100 mg (0,138 mmol) sloučeniny z kroku 292a, uhličitanem draselným (42 mg, 0,3 mmol), 2-brom-5-(isoxazolyl-3-yl)thiofenem (48 mg, 0,21 mmol), octanem palladnatým (0,15 mg, 0,7 mmol), 0,75 ml acetonu a 0,75 ml vody. K odplynění reakční směsi byly provedeny dva cykly zmrazení a roztavení. Potom byla reakční nádoba uzavřena pod atmosféru dusíku a zahřívána při teplotě 65 °C po dobu 2 hodin. Směs byla nareděna ethylacetátem a promyta postupně vodou a solankou. Organické extrakty byly sušeny nad síranem hořečnatým, zahuštěny za vakua a sušeny na konstantní hmotnost za vysokého vakua za vzniku 140 mg surové sloučeniny.

Krok 292c: Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je NH, Rje -CH₂-CH=CH-(5-(3-isoxazolyl)-2thiofenyl) [0335] Sloučenina z kroku 292b (140 mg) byla rozpuštěna v 5 ml methanolu a roztok byl míchán při laboratorní teplotě po dobu 20 hodin, poté byl zahuštěn za vakua a sušen na konstantní hmot45 nost. Surový produkt byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu eluovaném mobilní fází o složení 98:1; 1 dichlormethan:methanol:hydroxid amonný za vzniku 34 mg požadované sloučeniny. HR-MSS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)⁺: C₄oH₅₈N30,iS = 788,3792; naměřeno m/e = 788,3809.

- 121 CZ 303474 B6

Příklad 293

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH-{l,3-dimethyl-2,4-dioxo-5pyrimidinyl) [0336] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 292, s tou výjimkou, že místo 2-brom-5-(isoxazol-3-yl)thiofenu byl použit 5-brom-1,3~dimethyluracil. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)⁺: C_WH₆,N₄O₁₂ = 777,4286; naměřeno m/e = 777,4291.

Příklad 294

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH-(5-(2-pyridyl)aminokarbonyl-2furanyl) [0337] Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 292, s tou výjimkou, že místo 2-brom-5-(isoxazol-3-yl)thiofenu byl použit pyridin-2-yl-amid-5-brom-furan-2karboxylové kyseliny. MS (ESI)+: (Μ + H/: @ m/e 825.

Claims (7)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. 6-O-substituovaný ketolidový derivát erythromycinu mající vzorec IV nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, ve které

   R^p je vodík nebo benzoyl skupina;

   R je vybráno ze skupiny sestávající z (1) methylu substituovaného částí vybranou ze skupiny sestávající z (a) CN, (b) F, (c) arylu, (d) substituovaného arylu, (e) heteroarylu, a (f) substituovaného heteroarylu,

   - 122CZ 303474 B6 (2) C₂-C_)Oalkylu substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z (a) hydroxy skupiny, (b) -NR¹³R¹⁴, kde R¹³ a R¹⁴ jsou vybrány ze skupiny sestávající z (i) vodíku, (ii) C|-C₁₂alkylu, (iii) Ci-C₎₂alkylu substituovaného aryiem, (iv) C|-C1₂alkylu substituovaného substituovaným aryiem, (v) C,-C₁₂alkylu substituovaného heteroarylem, a (vi) C[-C]₂alkylu substituovaného substituovaným heteroarylem, (c) =N-O-R¹⁰, kde R¹⁰ je vodík, C|-C₃-alkyl, aryiem substituovaný C_t-C₃-alkyl nebo heteroarylem substituovaný C)-C₃-alkyI, (d) —C=N, (e) arylu, (f) substituovaného arylu, (g) heteroarylu, a (h) substituovaného heteroarylu, (3) C₃-alkenylu nesubstituovaného nebo substituovaného částí vybranou ze skupiny sestávající z (a) arylu, (b) substituovaného arylu, (c) heteroarylu, a (d) substituovaného heteroarylu;

   A, B, D a E, s podmínkou, že alespoň dvě z A, B, D a E jsou vodík, jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z;

   (a) vodíku;

   (b) Ci-C₆alkylu, případně substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z:

   40 (i) arylu; a (ii) substituovaného arylu; (c) arylu; a (d) substituovaného arylu; 45 nebo

   - 123CZ 303474 B6 může jakýkoliv pár substituentů sestávající z AB, AD, AE, BD, BE nebo DE spolu s atomem nebo atomy, na které jsou navázány, tvořit 3 až 7 členný kruh;

   kde aryl je fenylová, naftylová, tetrahydronaftylová, indanylová nebo indenylová skupina;

   kde heteroaryl je cyklický aromatický radikál mající 5 až 10 atomů v kruhu, z kterých alespoň jeden atom kruhu je vybrán z S, O a N;

   kde substituovaný aryl je arylová skupina substituovaná nezávislou náhradou jednoho, dvou nebo io tri atomů vodíku Cl, Br, F, I, OH, CN, C|-C₃alkyl skupinou, C|-C₆alkoxy skupinou, CjCóalkoxy skupinou substituovanou arylem, halogenalkyl skupinou, thioalkoxy skupinou, amino skupinou, alkylamino skupinou, dialkylamino skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, karboxaldehydem, karboxy skupinou, alkoxykarbonylem, karboxamidem, arylem, heteroarylem, nebo heterocykloalkylem, a kde substituované arylové skupiny zahrnují tetrafluorfenyl a penta15 fluorfenyl; a kde substituovaný heteroaryl je heteroarylová skupina substituovaná nezávislou náhradou jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku Cl, Br, F, I, OH, CN, C,-C₃alkyl skupinou, C,-C₆alkoxy skupinou, C]-C₆alkoxy skupinou substituovanou arylem, halogenalkyl skupinou, thioalkoxy sku20 pinou, amino skupinou, alkylamino skupinou, dialkylamino skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, karboxaldehydem, karboxy skupinou, alkoxykarbonylem, karboxamidem, arylem, heteroarylem, nebo heterocykloalkylem.
2. 2. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné

   25 množství sloučeniny podle nároku I v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
3. 3. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravu léčivého přípravku pro kontrolu bakteriální infekce u savců.

   30
4. 4. Sloučenina podle nároku 1 mající vzorec VII ve kterém A, B, D, EaR mají význam definovaný v nároku 1.
5. 5. Sloučenina podle nároku 4, která je vybrána ze skupiny sestávající z

   Sloučeninu vzorce VII: A, B, D a Ejsou H, Rje allyl;

   Sloučeninu vzorce VII: A, B, D a Ejsou H, Rje -CH2CH2NH2;

   40 Sloučeninu vzorce VII: A, B, D a Ejsou H, Rje -CH₂CH=NOH;

   Sloučeninu vzorce VII: A, B, D a Ejsou H, Rje -CH2CH2CH7OH;

   Sloučeninu vzorce VII: A, B, D a E jsou H, Rje -CH₂F;

   - 124CZ 303474 B6

   Sloučeninu vzorce VII: A, B, Da E jsou H, Rje -CH₂CN;

   Sloučeninu vzorce VII: A, B, Da Ejsou H, Rje-CH₂CH(OH)CN;

   Sloučeninu vzorce VII: A, B,Da Ejsou H, Rje -CH₂-fenyl;

   Sloučeninu vzorce VII: A, B, D a Ejsou H, Rje-CH₂-(4-pyridyl);

   g Sloučeninu vzorce Vil: A, B, D a Ejsou H, Rje-CH₂-(4-chinolyl);

   Sloučeninu vzorce VII: A, B, D a Ejsou H, Rje -CH₂CH=CH-(4-pyridyl);

   Sloučeninu vzorce VII: A, B, D a Ejsou H, Rje-CH₂CH=CH-(4-chlorfenyl); Sloučeninu vzorce VII: A, B, D a Ejsou H, Rje -CH?CH=CH-(4-fluorfenyl); Sloučeninu vzorce VII: A, B, D a Ejsou H, Rje -CH₂CH=CH-(4-methoxyfenyl);

   io Sloučeninu vzorce Vil: A, B, D a Ejsou H, Rje —CH₂CH₂CH₂-fenyl;

   Sloučeninu vzorce VII: A, B, Da Ejsou H, Rje —CH₂CH=CH-(4-pyridyl);

   Sloučeninu vzorce VII: A, B,Da Ejsou H, Rje~-CH₂CH₂CHr-(4-pyridyl);

   Sloučeninu vzorce VII: A, B, D a Ejsou H, Rje -CH₂CH=CH-(4-chÍnolyl);

   Sloučeninu vzorce VII: A, B, D a Ejsou H, Rje -CH₂CH₂CHr-(4-chinolyl);

   15 Sloučeninu vzorce VII: A, B, Da Ejsou H, Rje-CH₂CH=CH-(5-chinolyl);

   Sloučeninu vzorce VII: A, B, D a Ejsou H, Rje -CH₂CH₂CH₂-(5-chinolyl); Sloučeninu vzorce Vil: A, B, D a Ejsou H, Rje-CH₂CH=CH-(4-benzoxazolyl); Sloučeninu vzorce VII: A, B, Da Ejsou H, R je -CH₂CH=CH—(4-benzimidazolyl); Sloučeninu vzorce VII: A, B, D a Ejsou H, Rje -CH₂CH=CH-(8-chinolyl);

   20 Sloučeninu vzorce Vil: A, B, D a Ejsou H, Rje -CH₂CH₂NHCH₂-fenyl;

   Sloučeninu vzorce VII: A, B,Da Ejsou H, Rje -^jCH₂CH₂NHCH₂-(4-pyridyl); Sloučeninu vzorce Vil: A, B, Da Ejsou H, Rje -CH₂CH₂NHCH₂-(4-chinolyl); Sloučeninu vzorce Vil: A, B, D a Ejsou H, Rje -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(2-chlorfenyl); Sloučeninu vzorce VII: A, B a Ejsou H, Dje benzyl, Rje allyl;

   25 Sloučeninu vzorce Vil: A je benzyl, B, D a Ejsou H, Rje allyl;

   Sloučeninu vzorce VII: A a Ejsou fenyl, B a D jsou H, Rje allyl;

   Sloučeninu vzorce VII: A je methyl, B, D a Ejsou H, Rje allyl;

   Sloučeninu vzorce VII: A a Djsou methyl, B a Ejsou H, Rje allyl;

   Sloučeninu vzorce VII: A a E dohromady jsou --CH₂CH₂CH₂-, B a D jsou H, Rje allyl;

   30 Sloučeninu vzorce VII: A, B, D a Ejsou H, Rje -CH₂CH=CH-(3-chinolyl); a Sloučeninu vzorce VII: A, B, D a Ejsou H, Rje 3-(3-chinolyl)propyl.

   - 125 CZ 303474 B6
6. 6. Způsob přípravy sloučeniny mající vzorec IV (IV), O ve kterém R^p, R, A, B, D a E mají význam definovaný v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) reakci sloučeniny vzorce II io ve kterém R má shora definovaný význam a R^p je skupina chránící hydroxy funkci, s anhydridem methansulfonové kyseliny v pyridinu, poté reakci methansulfonylderivátu s aminem za vzniku

   15 sloučeniny mající vzorec (b) reakcí sloučeniny z kroku (a) s hydridem alkalického kovu a karbonyldiimidazolem za vzni20 ku sloučeniny mající vzorec

   - 126CZ 303474 B6 (c) reakci sloučeniny z kroku (b) s diaminem majícím vzorec ve kterém A,B,DaE mají shora defiánovaný význam, za vzniku sloučeniny mající vzorec (d) cyklizaci sloučeniny z kroku (c) se zředěnou anorganickou nebo organickou kyselinou, případně odstranění chránících skupin a izolaci požadované sloučeniny.
7. 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že kroky (c) a (d)jsou nahrazeny kroky (c) až (f) sestávající z (c) reakce sloučeniny z kroku (b) s aminem majícím vzorec ⁰ v £

   3^ NHj ve kterém A, B, D a E mají význam definovaný v nároku 1 a Y je hydroxy skupina, za vzniku sloučeniny mající vzorec

   - 127 CZ 303474 B6 (d) reakci sloučeniny z kroku (c) s trifenylfosfinem a difenylfosforylazidem a diethylazodikarboxylátem v tetrahydrofuranu za vzniku sloučeniny, ve které Y je N₃, a odstranění chránících

   5 skupin za vzniku sloučeniny, ve které Y je N₃ a R^p je H;

   (e) reakci sloučeniny z kroku (d) s redukčním činidlem a hydridem dialkyIhhnitým za vzniku a

   (f) cyklizací sloučeniny z kroku (e) s anorganickou nebo organickou kyselinou a izolaci poža15 dováné sloučeniny.