RO123591B1

RO123591B1 - Derivaţi de macrolidă 6-o substituită cu activitate antibacteriană, compoziţie farmaceutică şi procedeu de preparare a acestora

Info

Publication number: RO123591B1
Application number: ROA200700230A
Authority: RO
Inventors: Yat Sun Or; Zhenkun Ma; F. Richard Clark; T. Daniel Chu; J. Jacob Plattner
Original assignee: Abbvie Inc.
Priority date: 1996-09-04
Filing date: 1997-09-02
Publication date: 2014-03-28
Also published as: IL199746A; IL199745A; JP2011016808A; CZ303581B6; JP2009263370A; UA51730C2; RO123371B1; JP2009221214A; JP2013047243A; JP5222913B2; GT199700099A; ZA977474B; RO123573B1; JP2015038095A; TW458980B; JP2009084282A; JP5107303B2; RO123529B1; US5866549A; JP2009073840A

Abstract

Invenţia se referă la un derivat cetolidic 6-O substituit sau la o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, la o compoziţie farmaceutică ce conţine acest derivat, şi la un procedeu pentru prepararea acestuia. Derivatul cetolidic 6-O substituit, reprezentat de o formulă (V) în care substituenţii sunt cei prezentaţi în descriere, este utilizat pentru prepararea unui medicament pentru controlul infecţiei bacteriene la un mamifer. Compoziţia farmaceutică, conform invenţiei, cuprinde o cantitate eficientă terapeutic din acest derivat, în combinaţie cu un purtător acceptabil farmaceutic. Procedeul pentru preparararea acestui derivat constă în tratarea unui compus cu formula, în care substituenţii sunt cei descrişi în invenţie, cu o combinaţie de reactivi selectaţi dintre o hidrură de metal alcalin şi un reactiv fosgen, selectat dintre fosgen, difosgen şi trifosgen, în condiţii anhidre, după care urmează decarboxilarea catalizată de o bază apoasă, şi reacţia cu o anhidridă metansulfonică în piridină, tratarea cu o amină, cu o hidrură de metal alcalin şi carbonildiimidazol, sau tratarea opţională a compusului astfel obţinut cu o amină, şi deprotejarea opţională, iar la final, izolarea compusului obţinut.

Description

Invenția se referă la noi derivați de macrolidă semisintetici, având activitate antibacteriană și la compoziții farmaceutice care cuprind acești derivați.

în mod special, invenția se referă la derivați de eritromicin cetolidă 6-0 substituiți, și la compoziții care conțin acești derivați.

Eritromicinele A până la D, reprezentate de formula I,

Tabel

Eritromicină	R’	R”
A	-OH	-CH₃
B	-H	-ch₃
C	-OH	-H
D	-H	-H

sunt agenți antibacterieni puternici și binecunoscuți, utilizați larg pentru a trata și preveni infecții bacteriene. Totuși, la fel ca și cu alți agenți antibacterieni au fost identificate tulpini bacteriene care au avut rezistență sau susceptibilitate insuficientă la eritromicină. De asemenea, eritromicina A are doar o activitate slabă împotriva bacteriilor Gram-negative. în consecință, există o necesitate continuă de a se identifica noi compuși derivați de la eritromicină, care să aibă activitate antibacteriană îmbunătățită, care au potențial mai redus de a dezvolta rezistență, care să aibă activitatea Gram-negativă dorită sau care să aibă selectivitate neașteptată împotriva microorganismelor țintă. în consecință, numeroși cercetători au preparat derivați chimici ai eritromicinei în încercarea de a obține analogi care au profilurile modificate sau îmbunătățite ale activității antibiotice.

Din EP 0487411 A, se cunosc derivați de eritromicină 6-0-substituită, substituiți la oxigenul din poziția 6 cu un radical alchil cu 8 atomi de carbon sau un radical CONH₂ sau CONHCOR^ în care R^ reprezintă un radical hidrocarbonat având până la 18 atomi de carbon care poartă eventual unul sau mai mulți heteroatomi. Exemplele redate se referă în principal la derivații substituiți cu metil la oxigenul din poziția 6.

FR-A-2738571 (R0120137) se referă la derivați de 5-O-dezosaominil 6-O-metill eritronolidă A, fiind menționată ca substanță activă numai derivatul de 6-O-metil.

Din cererea EP 0 272 110 A, se cunoaște sinteza derivăților de 6-O-metil și 6-0-etil eritromicină.

Brevetul US 5 444 051 descrie derivați de 3-oxoeritromicină A 6-0 substituiți, în care substituenții sunt aleși dintre alchil, -CONH₂, -CONHC(O)alchil și -CONHSO₂alchil.

Cererea PCT WO 97/10251, publicată în 20 martie 1997, descrie derivați de 6-O-metil 3-descladinoz-eritromicină.

Cererea de Brevet European EP 596802, publicată în 11 mai 1994, descrie derivați de 6-O-metil-3-oxoeritromiciă A biciclici .

Cererea PCT WO 92/09614, publicatăîn 11 iunie 1992, descrie derivați triciclici de6-0metileritromicină A.

Problema tehnică pe care o rezolvă prezenta invenție constă în prepararea unor derivați de macrolidă 6-0 substituită cu activitate antibacteriană îmbunătățită, cu potențial redus de a dezvolta rezistență cu activitate Gram-negativă și cu selectivitate față de microorganismele țintă. Soluția propusă în invenție constă într-o clasă de derivați de macrolidă substituită la oxigenul din poziția 6.

RO 123591 Β1

Prezenta invenție se referă la o nouă clasă de derivați de eritromicină 6-0 substituită, având stabilitate acidă crescută față de eritromicină A și 6-0-metil eritromicină A și activitate sporită contra bacteriilor gram negative și bacteriilor gram pozitive rezistente la macrolidă.

într-o realizare, prezenta invenție se referă la derivați de macrolidă 6-0 substituită selectații din grupul constând din

(il)

o

(IV-A)

W

RO 123591 Β1 sau o sare, ester sau precursor medicamentos acceptabil farmaceutic al acestora, în care fie,

Y și Z luate împreună definesc o grupare X, în care

X este selectat din grupul constând din (1) =0, (2) =N-OH, (3) =N-O-R¹ în care R¹ este ales din grupul constând din (a) alchil C_rC₁₂ nesubstituit, (b) alchil substituit cu arii, (c) alchil C_rC₁₂ substituit cu arii substituit, (d) alchil substituit cu heteroaril, (e) alchil C_rC₁₂ substituit cu heteroaril substituit, (f) cicloalchil C₃-C₁₂, și (g) -Si-(R²)(R³)(R⁴) în care R², R³ și R⁴ sunt fiecare selectați independent dintre alchil C_rC₁₂ sau arii;

Și (4) =N-O-C(R⁵)(R⁶)-O-R¹ în care R¹ este cum s-a definit anterior și R⁵ și R⁶ sunt fiecare aleși independent din grupul constând din (a) hidrogen, (b) alchil CȚ-C^ nesubstituit, (c) alchil C_rC₁₂ substituit cu arii, (d) alchil C_rC₁₂ substituit cu arii substitutit, (e) alchil C_rC₁₂ substituit cu heteroaril, (f) alchil C_rC₁₂ substituit cu heteroaril substituit, sau

R⁵ și R⁶ luați împreună cu un atom la care ei sunt atașați formează un inel cicloalchilC₃-C₁₂;

sau, unul dintre Y și Z este hidrogen și celălalt este selectat din grupul constând din (1) hidrogen (2) hidroxi, (3) hidroxi protejat

Și (4) NR⁷R³ în care R⁷ și R³ sunt independent selectați dintre hidrogen și alchil C^Cg, sau R⁷ și R³ sunt luați cu un atom de azot la care ei sunt conectați pentru a forma un inel cu 3- până la 7-membri care, atunci când inelul este un inel cu 5până la 7-membri, poate conține opțional o heterofuncțiune selectată din grupul contând din -O-, -NH-, -N(alchil CȚ-Cg)-, -N(aril)-, -N (arilalchil CȚ-Cg)-, -N( alchil CȚ-CgSubstituitcu arii)-, -N(heteroaril)-, -N(heteroaril-alchil CȚ-Cg)-, -N(-alchil C_rC₆ substituit cu heteroaril)-, și -S-sau -S(0)_n-, în care n este 1 sau 2,

R^a este hidrogen sau hidroxi;

R^b este selectat din grupul constând din hidroxi, -O-C(O)-NH₂ și -O-C(O)-imidazoil;

R^c este hidrogen sau o grupare protectoare hidroxi;

L este metilen sau carbonil, cu condiția ca atunci când L este metilen, T să fie -O-, T este selectat din grupul constând din -O-, -NH-, și N(W-R^d)-,

RO 123591 Β1 în care

W

Și este absent sau este selectat din grupul constând din -O-, -NH-CO-, -N=CH- și -NH-;

R^d este selectat din grupul constând din (1) hidrogen, 5 (2) alchil C_rC₆ substituit opțional cu unul sau mai mulți substituenți selectațidin grupul constând din 7

(a)	arii,
(b)	arii substituit,	9
(c)	heteroaril,
(d)	heteroaril substituit,	11
(e)	hidroxi,
(f)	alcoxi C_rC₆,	13
(g)	NR⁷R⁸, în care R⁷ și R⁸ sunt definiți anterior și
(h)	-ch₂-m-r⁹	15

în care M este selectat din grupul constând din:

(i)	-C(O)-NH-,	17
(ii)	-NH-C(O)-,
(iii)	-NH-,	19
(iv)	-N=,
(v)	-N(CH₃)-,	21
(vi)	-NH-C(O)-O-,
(vii)	-NH-C(O)-NH-,	23
(viii)	-O-C(O)-NH-,
(ix)	-O-C(O)-O-,	25
(x)	-0-
(xi)	-S(0)_n-, în care n este 0, 1 sau 2,	27
(xii)	-C(O)-O-,
(xiii)	-O-C(O)-,	29
Și
(xiv)	-C(0)-,	31
selectat din grupul constând din:	33
(i)	alchil C^Cg, opțional substituit cu un substituent selectat din grupul constând din	35
	(aa) arii, (bb) arii substituit,	37
	(ce) heteroaril, și (dd) heteroaril substituit,	39
(ii)	arii,
(iii)	arii substituit,	41
(iv)	heteroaril,
(v)	heteroaril substituit,	43
Și
(vi)	heterocicloalchil,	45

(3) cicloalchil C₃-C₇, (4) arii,

RO 123591 Β1 (5) arii substituit, (6) heteroaril,

Și (7) heteroaril substituit;

R este selectat din grupul constând din (1) metil substituit un rest selectat din grupul constând din (a) CN, (b) F, (c) -CO₂R¹⁰, în care R¹⁰ este alchil C_rC₃ sau alchilaril C_rC₃ substituit, sau alchil C_rC₃ heteroaril substituit, (d) S(O)_nR¹⁰ unde n este 0, 1 sau 2 și R¹⁰ este cum s-a definit anterior, (e) NHC(O)R¹⁰ unde R¹⁰ este cum s-a definit mai sus, (f) NHC(O)NR¹¹R¹² în care R¹¹ și R¹² sunt independent selectați de la hidrogen, alchil C^Cg, alchil C_rC₃ substituit cu arii, arii substituit, heteroaril, heteroaril substituit, (9) arii, (h) arii susbtituit, (i) heteroaril

Și (j) heteroaril substituit, (2) alchil C₂-C₁₀, (3) alchil C₂-C₁₀ substituit cu unul sau mai mulți substituiți selectați din grupul constând din (a) halogen, (b) hidroxi,

c) alcoxi C₁-C₃, (d) alcoxi C₁-C₃-alcoxi C₁-C₃, (e)oxo, (f)-n (g)-CHO, (h) 0-S0₂- (alchil C^Cg substituit), (I) NR¹³R¹⁴ în care R¹³ și R¹⁴ sunt selectați din grupul constând din (i) hidrogen, (ii) alchil C^C^, (iii) alchil CyC^ substituit, (iv) alchenil C^C^, (v) alchenil C^C^ substituit, (vi) alchinil C^C^, (vii) alchinil C_rC₁₂ substituit, (viii) arii, (ix) cicloalchil C₃-C₈, (x) cicloalchil C₃-C₈ substituit, (xi) arii substituit, (xii) heterocicloalchil, (xiii) heterocicloalchil substituit, (xiv) alchil C^C^ substituit cu arii, (xv) alchil C_rC₁₂ substituit cu arii substituit, (xvi) alchil substituit cu heterocicloalchil,

RO 123591 Β1

	(xvii) alchil substituit cu heterocicloalchil substituit, (xviii) alchil substituit cu cicloalchil C₃-C₈,	1
	(xix) alchil substituit cu cicloalchil C₃-C₈ substituit, (xx) heteroaril,	3
	(xxi) heteroaril substituit, (xxii) alchil substituit cu heteroaril,	5
	Și (xxiii) alchil C_rC₁₂ substituit cu heteroaril substituit,	7
sau		9
R¹³ și	R¹⁴ luați împreună cu atomul la care ei sunt atașați formează un inel
heterocicloalchil cu 3-10 membri, care poate fi substituit cu unul sau mai mulți substituenți independent selectați din grupul constând din	11
	(i) halogen, (ii) hidroxi,	13
	(iii) alcoxi C^Cg, (iv) alcoxi C-j-Cjs-alcoxi C-j-C^,	15
	(v) 0X0, (vi) alcoxi	17
	(vii) haloalcoxi C^Cg, Și (viii) alcoxi C₁-C₃-alchil	19
	21
G)	-CO₂R¹⁰ în care R¹⁰ s-a definit anterior,
(k)	-C(O)NR¹¹R¹² în care R¹¹ și R¹² sunt așa cum s-au definit anterior,	23
(I)	=N-O-R¹⁰ în care R¹⁰ este cum s-a definit anterior,
(m)	-ON,	25
(n)	O-S(O)_nR¹⁰ în care n este 0, 1 sau 2 și R¹⁰ este așa cum s-a definit anterior,	27
(o)	arii,
(P)	arii substituit,	29
(q)	heteroaril,
(r)	heteroaril substituit,	31
(s)	cicloalchil C₃-C₈,
(t)	cicloalchil C₃-C₈ substituit,	33
(u)	alchil C_rC₁₂ substituit cu heretoaril,
(v)	heterocicloalchil,	35
(w)	heterocicloalchil substituit,
(x)	NHC(O)R¹⁰ unde R¹⁰ este cum s-a definit anterior,	37
(y)	NHC(O)NR¹¹R¹² în care R¹¹ și R¹² sunt cum s-au definit anterior,
(z)	=N-NR¹³R¹⁴ în care R¹³ și R¹⁴ sunt cum s-au definit anterior,	39
(aa)	=N-R⁹ în care R⁹ este
(bb)	=N-NHC(O)R¹⁰ în care R¹⁰ este cum s-a definit anterior,	41

(cc) =N-NHC(O)NR¹¹R¹² în care R¹¹ și R¹² sunt cum s-au definit anterior; 43 (4) alchenil C₃ substituit un rest selectat din grupul constând din

(a)	halogen,	45
(b)	-CHO,
(C)	-CO₂R¹⁰ unde R¹⁰ este așa cum s-a definit anterior,	47
(d)	-C(O)-R⁹ unde R⁹ este așa cum s-a definit anterior,

RO 123591 Β1 (e) -C(O)NR¹¹R¹² în care R¹¹ și R¹² sunt cum s-au definit anterior, (f) -ON, (9) arii, (h) arii substituit, (i) heteroaril, (j) heteroaril substituit, (k) cicloalchil C₃-C₇,

Și (l) alchil C_rC₁₂ substituit cu heteroaril, (5) alchenil C₄-C₁₀;

(6) alchenil C₄-C₁₀ substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați din grupul constând din (a) halogen, (b) alcoxi C^-Cg, (c) oxo, (d) -CHO, (e) -CO₂R¹⁰ unde R¹⁰ este așa cum s-a definit anterior, (f) -C(O)NR¹¹R¹² în care R¹¹ și R¹² sunt așa cum s-au definit anterior, (g) -NR¹³R¹⁴ în care R¹³ și R¹⁴ sunt așa cum s-au definit anterior, (h) =N-O-R¹⁰ unde R¹⁰ este așa cum s-a definit anterior, (i) -ON,

G) O-S(O)_nR¹⁰ unde n este O, 1 sau 2 și R¹⁰ este așa cum s-a definit anterior, (k) arii, (l) arii substituit, (m) heteroaril, (n) heteroaril substituit, (o) cicloalchil C₃-C-₇, (p) alchil C_rC₁₂ substituit cu heteroaril, (q) NHC(O)R¹⁰ unde R¹⁰ este cum s-a definit anterior, (r) NHC(O)NR¹¹R¹² în care R¹¹ și R¹² sunt așa cum s-au definit anterior, (s) =N-NR¹³R¹⁴ în care R¹³ și R¹⁴ sunt așa cum s-au definit anterior, (t) =N-R⁹ în care R⁹ este așa cum s-a definit anterior, (u) =N-NHC(O)R¹⁰ unde R¹⁰ este așa cum s-a definit anterior, Și (v) =N-NHC(O)NR¹¹R¹² în care R¹¹ și R¹² sunt așa cum s-au definit anterior, (7) alchinil C₃-C₁₀;

Și (8) alchinil C₃-C₁₀ substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați din grupul constând din (a) trialchilsilil, (b) arii, (c) arii substituit, (d) heteroaril,

Și (e) heteroaril substituit;

Și

A, B, D și E cu condiția că cel puțin doi dintre A, B, D și E sunt hidrogen, sunt selectați independent din grupul constând din:

(a) hidrogen;

(b) alchil C^Cg, opțional substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați din grupul constând din:

RO 123591 Β1 (i) arii;1 (ii) arii substituit;

(iii) heteroaril;3 (iv) heteroaril substituit;

(v) heterocicloalchil;5 (vi) hidroxi;

(vii) alcoxi C^Cgj7 (viii) halogen constând din Br, CI, F sau I;și (ix) NR⁷R⁸, unde R⁷ și R⁸ sunt așa cum s-a definit anterior,9 (c) cicloalchil C₃-C₇;

(d) arii;11 (e) arii substituit;

(f) heteroaril;13 (g) heteroaril substituit;

(h) heterocicloalchil; și15 (i) un grup selectat de la opțiunea (b) de mai sus substituit suplimentar cu -M-R⁹, în care M și R⁹ sunt așa cum s-au definit anterior;17 sau oricare pereche de substituenți, constând din AB, AD, AE, BD, BE sau DE, este luată 19 împreună cu atomul sau atomii la care ei sunt atașați pentru a forma un inel cu 3- până la 7- membri conținând o heterofuncțiune selectată din grupul constând din -O-, -NH-,21

-N(alchil C-j-Cg)-, -N(arilalchil C^Cg)-, -N(arilalchil C^Cg substituit)-, -N(heteroarilalchil C-yCg)-, N(heteroarilalchil C^Cg substituit)-, -S-, sau -S(O)_n-, în care N este 1 sau 2, -23

C(O)-NH-, -C(O)-NR¹²-, în care R¹² este cum s-a definit anterior și -C(=NH)-NH-, într-un prim aspect al invenției este redat un derivat de macrolidă 6-O-substituită având 25 activitate antibacteriană cu formula:

W sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia,39 în care

R^b este selectat din grupul care constă din hidroxi; -O-C(O)-NH₂ și -O-C(O)-imidazolil;41

R^p este hidrogen sau o grupare hidroxi protectoare;

R este selectat din grupul constând din43 (1) metil substituit cu un fragment selectat din grupul constând din (a) CN,45 (b)F, (c) -CO₂R¹⁰ în care R¹⁰ este C^Cg-alchil sau C^Cg-alchil substituit cu arii sau 47 C^Cg-alchil substituit cu heteroaril, (d) S(O)^R1° unde n este 0, 1 sau 2 și R¹⁰ este așa cum s-a definit anterior,49

RO 123591 Β1 (e) NHC(O)R¹⁰ unde R¹⁰ este așa cum s-a definit mai sus, (f) NHC(O)NR¹¹R¹²în care R¹¹ și R¹² sunt independent selectați dintre hidrogen, C₁-C₃-alchil, C^Cg-alchil substituit cu arii, arii substituit, heteroaril, heteroaril substituit, (g) arii, (h) arii substituit, (i) heteroaril (j) heteroaril substituit, (2) C₂-C₁₀-alchil substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați din grupul constând din (a) halogen, (b) hidroxi, (c) C^Cg-alcoxi, (d) C^^-alcoxi-C^^-alcoxi, (e)oxo, (f)-n (g)-CHO, (h) 0-S0₂- (C^Cg-alchil substituit), (i) -NR¹³R¹⁴ în care R¹³ și R¹⁴ sunt selectați din grupul constând din (i) hidrogen, (ii) C^C^-alchil, (iii) Cf-CfQ -alchil substituit, (iv) C^C^-alchenil, (v) C^C^-alchenil substituit, (vi) C^-C^ -alchinil, (vii) C-j-C^-alchinil substituit, (viii) arii, (ix) C₃-C₈-cicloalchil, (x) C₈-C₈-cicloalchil substituit, (xi) arii substituit, (xii) heterocicloalchil, (xiii) heterocicloalchil substituit, (xiv) CrC^-alchil substituit cu arii, (xv) C^-C^ -alchil substituit cu arii substituit (xvi) C^C^-alchil substituit cu heterocicloalchil, (xvii) C^C^-alchil substituit cu heterocicloalchil substituit, (xviii) C^C^-alchil substituit cu C₈-C₈-cicloalchil, (xix) CrC^-alchil substituit cu C₈-C₅-cicloalchil substituit, (xx) heteroaril, (xxi) heteroaril substituit, (xxii) C-i-C^-alchil substituit cu heteroaril, și (xxiii) C-i -C₁₂-alchil substituit cu heteroaril, sau

R₁₃ și R₁₄ luați împreună cu atomul la care ei sunt atașați formează un inel heterocicloalchil cu 3-10 membri, care poate fi substituit cu unul sau mai mulți substituenți independent selectați din grupul constând din (i) halogen, (ii) hidroxi, (iii) C₁-C₃-alcoxi, (iv) C-i -C^alcoxi-C! -C₃-alcoxi, (v) oxo, (vi) C₁-C₃-alchil,

RO 123591 Β1 (vii) halo-CU-Ca-alchil,1 (viii) CȚ -CȚ-alcoxi-CȚ -C₃-alchil,

0) -COR¹⁰ în care R¹⁰ s-a definit anterior,3 (k) -C(O)NR¹¹R¹² în care R¹⁰ și R¹² sunt așa cum s-au definit anterior, (l) =N-O-R¹⁰ în care R¹⁰ este cum s-a definit anterior,5 (m)-CN, (n) O-S(O)R¹⁰ în care n este 0, 1 sau 2 și R¹⁰ este așa cum s-a definit anterior, 7 (o)arii, (p) arii substituit,9 (q) heteroaril, (r) heteroaril substituit,11 (s) C₃-C₈-cicloalchil (t) C₃-C₈-cicloalchil substituit,13 (u) C^C^-alchil substituit cu heteroaril, (v) heterocicloalchil,15 (w) heterocicloalchil substituit, (x) NHC(O)R¹⁰ unde R¹⁰ este cum s-a definit anterior,17 (y) NHC(O)NR¹¹R¹² în care R¹¹ și R¹² sunt cum s-au definit anterior, (z) =N-NR¹³R¹⁴ în care R¹³ și R14 sunt cum s-au definit anterior,19 (aa) =N-R⁹ în care R⁹ este selectat din grupul costând din, (i) C-j-Cg-alchil, opțional substituit cu un substituent selectat din grupul 21 constând (aa) arii,23 (bb) arii substituit, (cc) heteroaril și25 (dd) heteroaril substituit, (ii) arii,27 (iii) arii substituit, (iv) heteroaril,29 (v) heteroarit substituit, și (vi) heterocicoalchil31 (bb) =N-NHC(Q)R¹⁰ în care R¹⁰ este așa cum s-a definit anterior, și (cc) =N-NHC(O)NR¹¹R¹² în care R¹¹ și R¹² sunt așa cum s-au definit anterior, 33 (3) C₃-alchenil substituit cu un fragment selectat din grupul constând din (a) halogen,35 (b)-CHO, (c) -CO₂R¹⁰ unde R¹⁰ este așa cum s-a definit anterior,37 (d) -C(O)-R⁹ unde R¹⁰ este așa cum s-a definit anterior, (e) -C(O)NR¹¹R¹² în care R¹¹ și R¹² sunt cum s-au definit anterior,39 (f)-CN, (g) arii,41 (h) arii substituit, (i) heteroaril,43 (j) heteroaril substituit, (k) C₃-C₇-cicloalchil, și45 (l) CȚ-CT -alchil substituit cu heteroaril, (4) C₄-C₁₀-alchenil;47 (5) C₄-C₁₀-alchenit substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați din grupul constând din49 (a) halogen, (b) C-j-Cjj-alcoxi,51

RO 123591 Β1 (c) 0X0, (d) -CHO, (e) -CO₂R¹⁰ unde R¹⁰ este așa cum s-a definit anterior, (f) -C(O)NR¹¹R¹² în care R¹¹ și R¹² sunt așa cum s-au definit anterior, (g) -NR¹³R¹⁴ în care R¹³ și R¹⁴ sunt așa cum s-au definit anterior, (h) =N-O-R¹⁰ unde R¹⁰ este așa cum s-a definit anterior, (i) -CN, (j) O-S(O)R¹⁰ unde n este O, 1 sau 2, și R¹⁰ este așa cum s-a definit anterior, (k) arii, (l) arii substituit, (m) heteroaril, (n) heteroaril substituit, (o) C₃-C₇-cicloalchil, (p) C_rC₁₂ -alchil substituit cu heteroaril, (q) NHC(O)R¹⁰ unde R¹⁰ este cum s-a definit anterior, (r) NHC(O)NR¹¹R¹² în care R¹¹ și R¹² sunt așa cum s-au definit anterior, (s) =N-NR¹³R¹⁴ în care R¹³ și R¹⁴ sunt așa cum s-au definit anterior, (t) =N-R⁹ în care R⁹ este așa cum s-a definit anterior, (u) =N-NHC(O)R¹⁰ unde R¹⁰ este așa cum s-a definit anterior, și (v) =N-NHC(O)NR¹¹R¹² în care R¹¹ și R¹² sunt așa cum s-au definit anterior, (6) C₃-C₁₀-alchinil; și (7) C₃-C₁₀-alchinil substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați din grupul constând din (a) trialchilsilil, (b) arii, (c) arii substituit, (d) heteroaril, (e) heteroaril substituit;

într-un alt aspect este redată o compoziție farmaceutică cuprinzând o cantitate eficientă terapeutic dintr-un compus cu formula V, definit mai sus, în combinație cu un purtător acceptabil farmaceutic.

într-un alt aspect este redată o utilizare a unui compus cu formula V, definit mai sus, pentru prepararea unui medicament pentru controlul infecției bacteriene la un mamifer.

într-un alt aspect este redată un derivat de macrolidă 6-0-substituită având formula VI:

(VI) în care R este definit ca mai sus.

RO 123591 Β1 într-un alt aspect este redată un derivat de macrolidă 6-O-substituită ales din grupul constând din:

Compus cu formula VI: R este

Compus cu formula VI: R este -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(2-clorofenil).

De asemenea într-un alt aspect este redat un procedeu pentru prepararea unui compus având formula:

CH₂CH₂CH₃, ch₂ch=ch, CH₂CH=CH-fenjl CH₂CH₂CH₂-fenil;

CH₂CHNOH, ch₂ch₂nh₂, CH₂CH₂NHCH₂-fenil, CH₂CH₂NHCH₂-(4-pirdidil),

CH₂CH₂NHCH₂-(4-chinolil),

CH₂CH(OH)CN,

CH₂CH₂NHCH (CO₂CH₃) CH₂-fenil, CH₂CN,

CH₂CHCH-(4-metoxifenil),

CH₂CH=CH-(4-clorofenil), CH₂CH=CH-(4-fluorofenil), CH₂CH=CH-(3-chinolil), CH₂CH=CH-(8-chinolil) și

în care R^b, R și P sunt așa cum s-au definit anterior, metoda cuprinzând: (a) tratarea unui compus având formula:

în care R^c este o grupare hidroxi protectoare și R este așa cum s-a definit mai sus, cu o corn- 47 binație de reactivi selectați dintre:

(1) o hidrură de metal alcalin și un reactiv fosgen selectat dintre fosgen, difosgen și 49 trifosgen în condiii anhidre, urmată de decarboxilarea catalizată de bază apoasă și

RO 123591 Β1 (2) reacția cu anhidridă metansulfonică în piridină, urmată de tratamentul cu o bază amină, pentru a da compusul cu formula V, în care R^b este hidroxi;

(b) tratarea opțională a compusului cu formula V al etapei a, în care R^b este hidroxi cu o bază hidrură de metal alcalin și carbonildiimidazol pentru a da compusul cu formula V în care R^b este -O-C(O)-imidazolil;

(c) tratarea opțională a compusului cu formula V al etapei b, în care R^b este -O-C(O)imidazolil cu o amină pentru a da compusul de formula V, în care R^b este -O-C(O)-NH₂ și (d) deprotejarea opțională și izolarea compusului dorit.

Prezenta invenție se referă de asemenea la compoziții farmaceutice care cuprind o cantitate eficientă terapeutic dintr-un compus așa cum s-a definit mai sus în combinație cu un purtător acceptabil farmaceutic.

Invenția se referă suplimentar la o utilizare a unui derivat de macrolidă 6-0 substituită așa cum a fost definit mai sus, pentru prepararea unui medicament pentru controlul infecției bacteriene la un mamifer. Tratarea infecțiilor bacteriene la un mamifer gazdă care are nevoie de astfel de tratament cuprinde administrarea unei cantități eficiente din derivatul de macrolidă 6-0 substituită definit mai sus.

într-un aspect suplimentar a prezentei invenții sunt redate procedee pentru prepararea derivaților de macrolidă 6-0-substituită cu formulele II, III, IV, IV-A și V de mai sus.

într-o realizare a prezentei invenții, sunt redați derivați de macrolidă 6-0 substituită având formula II:

în care X, Y, R, R_a și R_c sunt așa cum s-a descris anterior.

Un derivat de macrolidă 6-0 substituită reprezentativ cu formula II este derivatul cu formula II, R^a este OH, R^c este benzoil, R este alil.

într-o realizare preferată a derivaților cu formula II ai invenției sunt compuși în care R^aeste hidroxi și R^c este hidrogen.

într-o realizare mai preferată a derivaților cu formula II ai invenției sunt compuși având

(Vii) în care X este O sau NOH, și R este cum s-a definit anterior.

RO 123591 Β1

Derivații de macrolidă 6-0 substituită reprezentativi pentru această aplicare includ, dar 1 nu se limitează la:

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este alil;3

Derivat de macrolidă 6-0 substituită: X este NOH, R este alil;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula: X este O, R este propil;5

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CHO;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CH=NOH;7

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este NOH, R este -CH₂CH=NOH;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CN;9

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CH₂NH₂;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CH₂NHCH₂-fenil;11

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VI11: X este O, R este -CH₂CH₂N HCH₂CH₂-fenil;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CH₂NHCH 13 (CO₂CH₃)CH₂-fenil,

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VI11: X este O, R este -CH₂CH₂N HCH₂-(4-piridiI);15

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CH₂NHCH₂-(4chinolil);17

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CH=CH-fenil;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CH₂CH₂-fenil;19

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CH=CH-(4metoxifenil);21

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VI11: X este O, R este -CH₂CH=CH-(4-clorofenil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CH=CH-(3-chinolil);23

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CH₂CH₂CH₂OH;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂C(O)OH;25

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CH₂NHCH₃;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CH₂NHCH₂OH;27

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CH₂N(CH₃)₂;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CH₂(1-morfolinil);29

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂C(O)NH₂;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CH(O)NH₂;31

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂NHC(O)NH₂;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂NHC(O)CH₃;33

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂F;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CH₂OCH₃;35

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CH₃;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CH=CH(CH₃)₂;37

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CH₂CH(CH₃)CH₃;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VI11: X este O, R este -CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₃; 39 Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂SCH₃;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -ciclopropil;41

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂OCH₃;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CH₂F;43

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂-ciclopropil;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CH₂CHO;45

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -C(O)CH₂CH₂CH₃;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂-(4-nitrofenil);47

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂-(4-clorofenil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂-(4-metoxifenil);49

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂-(4-cianofenil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CH=CHC(O)OCH₃;51

RO 123591 Β1

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CH=CHC(O) OCH₂CH₃;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CH=CHOH₃;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CH=CHCH₂CH₃;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CH=CHCH₂CH₂CH₃; Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CH=CHSO₂-fenil;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂C«C-Si(CH₃)₃;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂C« CCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X esteO,

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CH=CH-(4-chinolil); Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CH₂CH₂-(4-chinolil); Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CH=CH-(5-chinolil); Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CH₂CH₂-(5-chinolil); Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CH=CH-(4-benzoxazolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CH=CH-(7-benzimidazolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂-(3-iodofenil); Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂-(2-naftil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂-CH=CH-(4-fluorofenil); și

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂-CH(OH)-CN.

Derivații de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII preferați s-au selectat din grupul constând din:

R este -CH₂C«CCH₃;

R este -CH₂C-(2-piridiI);

R este -CH₂-(3-piridiI);

R este -CH₂-(4-piridiI);

R este -CH₂-(4-chinoil);

R este -CH₂NO₂;

R este -CH₂C(O)OCH₃;

R este -CH₂C(O)-fenil;

R este -CH₂C(O)CH₂CH₃;

R este -CH₂CI;

R este -CH₂S(O)₂-fenil; Reste -CH₂CH=CHBr;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este alil;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CH=CH-fenil; și

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CH=CH-(3-chinolil). într-o realizare a invenției este un procedeu pentru prepararea derivaților de macrolidă 6-0-substituită având formula:

RO 123591 Β1 în care fie

Y, Z, R^a, R^c și R s-au definit anterior, procedeu care cuprinde:

(a) tratarea unui compus având formula:

în care R^p este o grupare de protecție hidroxi și V este=N-O-R¹ sau =N-O-C(R⁵)(R⁶)-O-R¹ în 17 care R¹, R⁹ și R¹⁰ este așa cum s-a definit anterior, cu o bază într-un solvent aprotic urmat de tratamentul cu un agent de alchilare, pentru a da un compus având formula: 19

în care R^a și R^p sunt așa cum s-au definit anterior, V este=N-O-R¹ sau =N-O-C(R⁵) (R⁶)-O-R¹în care R¹, R⁵ și R⁶ este așa cum s-a definit anterior și R este gruparea alchil derivată de la agentul de alchilare corespunzător;

(b) deprotejarea grupărilor 2'- și 4-hidroxil, pentru a da un compus de formula:

în care R^a este așa cum s-a definit anterior și R este gruparea alchil derivată de la agentul de alchilare corespunzător;

RO 123591 Β1 (c) deoximarea în prezența unui acid într-un solvent corespunzător, pentru a da intermediarul dorit având formula:

(d) îndepărtarea restului de cladinoză prin hidroliză cu acid și protejarea grupării 2' hidroxil prin tratarea cu un reactiv de protecție a hidroxilului, pentru a da un derivat de 3-hidroxi eritromicină având formula:

Și (e) oxidarea grupării 3-hidroxi, opțional deprotejarea grupei 2'-hidroxil și izolarea derivatului de macrolidă 6-0 substituită dorit.

într-o realizare preferată a procedeului de mai sus, în etapa a, baza s-a selectat din grupul constând din hidroxid de potasiu, hidroxid de cesiu, hidroxid de tetraalchilamoniu, hidrură de sodiu, hidrură de potasiu, izopropoxid de potasiu, terț-butoxid de potasiu și izobutoxid de potasiu, agentul de alchilare este selectat din grupul constând din bromură de alil, bromură de propargil, bromură de benzii, bromură de 2-fluoroetil, bromură de 4-nitrobenzil, bromură de 4clorobenzil, bromură de 4-metoxibenzil, α-bromo-p-tolunitril, bromură de cinamil, 4-bromocrotonat de metil, bromură de crotil, 1-bromo-2-pentenă, 3-bromo-1-propenil fenil sulfon, 3-bromo1 -trimetilsilil-1 -propină, 3-bromo-2-octină, 1-bromo-2-butină, clorură de 2-picolil, clorură de 3picolil, clorură de4-picolil, 4-bromometilchinolină, bromoacetonitril, epiclorohidrin, bromofluorometan, bromonitrometan, bromoacetat de metil, clorură de metoximetil, bromoacetamidă, 2bromoacetofenonă, 1-bromo-2-butanonă, bromo clorometan, bromometil fenil sulfon, 1,3dibromo-1 -propenă, alil O-tosilat, sulfonat de 3-fenilpropil-O-trifluorometan și n-butil-O-metansulfonat și reacția s-a realizat la o temperatură de aproximativ -15°C până la aproximativ 50°C timp de o perioadă de la 0,5 h până la 10 zile; în etapa b, deprotejarea este însoțită de utilizarea acidului acetic în apă și acetonitril; și în etapa c, agentul pentru deoximare este un oxid de sulf anorganic, compusul este selectat din grupul constând din sulfit acid de sodiu, pirosulfat de sodiu, tiosulfat de sodiu, sulfat de sodiu, sulfit de sodiu, sulfit acid de sodiu, ditionat de sodiu,

RO 123591 Β1 tiosulfat de potasiu și metabisulfit de Na și K sau o sare azotit anorganică în prezența acidului selectat din grupul constând din azotit de sodiu și azotit de potasiu și solventul este selectat din grupul constând din apă, metanol, etanol, propanol, izopropanol, trimetilsilanol sau un amestec din unul sau mai mulți dintre ei; în etapa d, reactivul hidroxi de protecție este selectat din grupul constând dintr-o halogenură trialchilsilil, o anhidridă acil sau o halogenură acil; în etapa e, oxidantul este selectat de la sulfura de N-clorosuccinimid-dimetil și carbodiimiddimetil-sulfoxid și deprotejarea opțională s-a realizat prin agitare în metanol.

în altă realizare a prezentei invenții sunt redați derivați de macrolidă 6-0 substituită având formula III:

(III) în care R, R^c, L și T sunt așa cum s-au descris anterior.

Derivații cu formula III preferați sunt astfel selectați din grupul constând din: Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula (III): R^c este acetil, L este CO, T este NH, R este CH₂CH=CH₂;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula III: R^c este acetil, L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH-(3-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula III: R^c este benzoil, L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH-(3-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula III: R^c este propanoil, L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH-(3-chinolil); și

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula III: R^c este etilsuccinoil, L este CO, T este NH, R este -CH₂C=CH-(3-chinolil).

într-o realizare mai preferată a derivaților cu formula III ai invenției, aceștia sunt derivații având formula IX: . _NMe

(IX) în care L, T și R sunt definiți mai sus.

Derivații reprezentativi ai acestei aplicări includ, dar nu se limitează la:

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH₂CH=CH₂;

RO 123591 Β1

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH₂CH=CHfenil;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH₂CH₂CH₂fenil;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH₂CH=CH-(4clorofenil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH₂CH=CH-(3chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH₂CH₂CH₃; Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH₂CH₂NH₂; Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH₂CH=NOH; Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este O, R este CH₂CH₂CH₂OH;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH₂F;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH₂CH₂-fenil; Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH₂CH₂-(4-piridil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH₂CH₂-(4-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este O, R este CH₂CH(OH)CN;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este O, R este CH₂(C(O)OCH₃)CH₂-fenil;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH₂CN;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH₂CH=CH-(4metoxifenil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH₂CH=CH-(4fluorofenil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH₂CH=CH-(8chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este O, R este CH₂CH₂NHCH₂-fenil;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH₂-fenil; Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH₂-(4-piridil); Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH₂-(4-chinoiiI);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH₂CH=CH-(4piridil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH₂CH₂CH₂-(4piridil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH₂CH=CH-(4chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH₂CH₂CH₂-(4chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH₂CH=CH-(5chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH₂CH₂CH₂-(5chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH₂CH=CH-(4benzoxazolil);

RO 123591 Β1

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH₂CH=CH-(4-1 benzimidazolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH₂;3

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CHfenil;5

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH(3-chinolil);7

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH₂CH₃;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH₂NH₂;9

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=NOH Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -11

CH₂CH₂CH₂OH;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂F;13

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH₂-fenil;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH₂-(4-15 piridil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -17

CH₂CH(OH)CN;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH₂-(4-19 chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -21

CH(C(O)OCH₃)CH₂-fenil;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CN;23

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH(4-clorofenil);25

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH(4-fluorofenil);27

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH₂CH₂(4-metoxifenil);29

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH(4-metoxifenil);31

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH(3-cloro-6-chinolil);33

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(2-clorofenil);35

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂-fenil;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: LesteCO.T esteNH, R este -CH₂-(4-piridil);37

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂-(4chinolil);39

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH(4-piridil);41

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH₂CH₂(4-piridil);43

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH(3-fluoro-6-chinolil);45

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH₂CH₂(4-chinolil);47

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH(3-ciano-6-chinolil);49

RO 123591 Β1

R este-CH₂CH=CHR este-CH₂CH=CHR este-CH₂CH=CHeste este Reste

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH₂CH₂(5-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, (4-benzoxazolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, (4-benzimidazolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, (3-metoxi-6-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂-(2-naftil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este N(CH₃), R CH₂CH=CH₂;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este N(CH₃), R CH₂CH=CH-(3-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este N(CH₂CH₂N(CH₃)₂), -CH₂CH=CH₂;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: Leste CO, T este N(CH₂CH₂N(CH₃)₂), Reste -CH₂CH=CH-(3-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este N(CH₂CH=CH₂), R este -CH₂CH=CH₂;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este N (CH₂CH=C-(3-chinolil), R este -CH₂CH=CH-(3-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, (3-piridil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, (2-naftil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, (4-izochinolinil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, (3,4-metilendioxifenil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, (8-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, (5-indolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, (6-cloro-3-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, (3,4-etilendioxifenil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, (3-nitrofenil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, (6-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, (6-nitrochinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, (5-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, (2-metil-6-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R^c este acetil; R este -CH₂CH=CH-(3-chinolil);

R este-CH₂CH=CHR este-CH₂CH=CHR este-CH₂CH=CHR este-CH₂CH=CHR este-CH₂CH=CHR este-CH₂CH=CHR este-CH₂CH=CHR este-CH₂CH=CHR este-CH₂CH=CHR este-CH₂CH=CHR este-CH₂CH=CHR este-CH₂CH=CHR este-CH₂CH=CH22

RO 123591 Β1

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH(5-izochinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH(7-nitro-6-chinoxalinil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH(6-amino-3-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH(1,8-naftiridin-3-il);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH(6-acetilamino)-3-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH(3-carbazolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH(5-benzimidazolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH(3-hidroxi-2-(N-(2-metoxifenil)amino)-7-naftil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH(6-chinoxalinil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH(6-hidroxi-3-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH(6-metoxi-3-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH(5-nitro-3-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH(8-nitro-3-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH(2-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH(4-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH(4-carboxi-3-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH(6-fluoro-3-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH(6-metoxicarbonil-3-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH(6-aminocarbonil-3-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH(6-ciano-3-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH(3-bromo-6-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂C(O)H;

Derivat de macrolidă 6-0	substituită	cu	formula	IX:	L	este	co,	T	este	NH, R	este -
CH₂CH₂NHCH₂fenil;
Derivat de macrolidă 6-0	substituită	cu	formula	IX:	L	este	co,	T	este	NH, R	este -
CH₂CH₂NHCH₂CH₂fenil;
Derivat de macrolidă 6-0	substituită	cu	formula	IX:	L	este	co,	T	este	NH, R	este -

CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂fenil;

RO 123591 Β1

Derivat de macrolidă 6-0

substituită

cu

formula

IX:

L

este

co,

T

este

NH,

R

este -

CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂CH₂

fenil;

Derivat de macrolidă 6-0

substituită

cu

formula

IX:

L

este

co,

T

este

NH,

R

este -

CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂-(3-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0

substituită

cu

formula

IX:

L

este

co,

T

este

NH,

R

este -

CH₂CH₂NHCH₂-(3-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0

substituită

cu

formula

IX:

L

este

co,

T

este

NH,

R

este -

CH₂CH₂NHCH₂-(6-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH= N(O)fenil;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH= N(O)CH₂(fenil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH= N(O)CH₂(4-NO₂-fenil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH= N(O)CH₂(4-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH= N(O)CH₂(2-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH= N(O)CH₂(3-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH= N(O)CH₂-(6-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH= N(0)CH₂-(1-naftil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH= N(O)CH₂-(2-naftil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este CH₂CH₂NHOCH₂-(fenil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este CH₂CH₂NHOCH₂-(4-NO₂-fenil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: Leste CO,T esteNH, Reste-CH₂C(O)-fenil;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂C(O)-(4F-fenil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este CH₂CH=NNHC(O)fenil;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH₂CH₂(3-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂-(2-(3chinolil)ciclopropil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂C=C-H;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂C=C-(6nitro-3-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: LesteCO, T esteNH, R este-CH₂C=C-fenil;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂C=Cnaftil;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂C=C-(2naftil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂C=C-(6metoxi-2-naftil);

RO 123591 Β1

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂C=C-(6- 1 cloro-2-naftil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂C=C-(6- 3 chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂C=C-(2-5 metil-6-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂C=C-(5-7 (N-(2-piridil)amino)carbonil)furanil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂C=C-(1-9 feniletenil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂C=C-Br; 11

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este -CH₂-(2,2dimetil-1,3-dioxolan-4-il);13

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH(OH)fenil;15

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este CH₂CH(OH)CH₂OH;17

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NHNH₂, R este CH₂CH=CH₂;19

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NHNH₂, R este CH₂CH=CH-(3-chinolil);21

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NHNH₂, R este CH₂CH₂CH₂-(3-chinolil);23

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH₂, R este -CH₂CH=CHnaftil;25

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH₂, R este -CH₂CH=CH(3-(2-furanil)-6-chinolil);27

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH₂, R este -CH₂CH=CH(8-cloro-3-chinolil);29

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH₂, R este -CH₂CH=CH(4-cloro-2-trifluorometil-6-chinolil);31

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH₂, R este -CH₂CH=CH(9-fluorenon-2-il);33

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH₂, R este -CH₂CH=CH(6-benzoil-2-naftil);35

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH₂, R este -CH₂CH=CH(7-metoxi-2-naftil);37

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH₂, R este -CH₂CH=CH(3-fenil-6-chinolil);39

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH₂, R este -CH₂CH=CH(3-(2-piridil)-6-chinolil);41

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH₂, R este -CH₂CH=CH(3-(2-tiofenil)-6-chinolil);43

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH₂, R este -CH₂CH=CH(4-metilnaftil);45

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH₂, R este -CH₂CH=CH(6-P-D-galactopiranozil-2-naftil);47

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH₂, R este -CH₂CH=CH(7-chinolil);49

RO 123591 Β1

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH₂, R este -CH₂CH=CH(4-fluoronaftil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH₂, R este -CH₂CH=CH(3-bifenil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH₂, R este -CH₂CH=CH(5-nitrofenil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH₂, R este -CH₂CH=CH(4-pirolilfenil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, Teste NH₂, R este -CH₂CH=CH(6-metoxi-2-naftil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH₂, R este -CH₂CH=CH(3,5-diclorofenil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH₂, R este -CH₂-(3iodofenil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH₂, R este -CH₂-(3-(2furanil)fenil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, Teste NH₂, R este -CH₂CH=CH(6-hidroxi-2-naftil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH₂, R este -CH₂CH=CH(6-(2-bromoetoxi)-2-naftil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula X: L este CO, T este NH₂, R este -CH₂CH=CH(6-(2-(tetrazolil)etoxi-2-naftil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH₂, R este -CH₂CH=CHnaftil;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂C=C-(2feniletenil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH(5-(3-izoxazolil)-2-tiofenil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH(1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-pirimidinil); și

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH(5-(2-piridil)aminocarbonil-2-furanil).

Derivații cu formula IX preferați sunt cei selectați din grupul constând din:

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH₂; Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CHfenil;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH(3-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este N(CH₃), R este CH₂CH=CH₂;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este N(CH₃), R este CH₂CH=CH-(3-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este N(CH₂CH₂N(CH₃)₂, R este -CH₂CH=CH₂;

RO 123591 Β1

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: LesteCO, T este N(CH₂CH₂N(CH₃)₂), Reste 1

-CH₂CH=CH-(3-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH- 3 (3-piridil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH- 5 (2-naftil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH- 7 (4-izochinolinil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH- 9 (3,4-metilendioxifenil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH- 11 (8-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: LesteCO, T esteNH, Reste-CH₂CH=CH- 13 (6-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: LesteCO, T esteNH, Reste-CH₂CH=CH- 15 (6-nitrochinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: LesteCO, T esteNH, Reste-CH₂CH=CH- 17 (5-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: LesteCO, T esteNH, R este-CH₂CH=CH- 19 (6-amino-3-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este -CH₂CH=CH- 21 (1,8-naftiiridin-3-il);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH- 23 (6-(acetilamino)-3-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH- 25 (6-chinoxalinil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH- 27 (6-hidroxi-3-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH- 29 (6-metoxi-3-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH- 31 (5-nitro-3-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH- 33 (8-nitro-3-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH- 35 (2-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH- 37 (4-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH- 39 (4-carboxi-3-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH- 41 (6-fluoro-3-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH- 43 (6-metoxicarbonil-3-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH- 45 (6-aminocarbonil-3-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este -CH₂CH=CH- 47 (6-ciano-3-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH- 49 (3-bromo-6-chinolil);

RO 123591 Β1

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂C=C-H; Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂C=C-(3chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: LesteCO.T esteNH, R este-CH₂C=C-fenil; Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂C=Cnaftil;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, naftil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, metoxi-2-naftil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, cloro-2-naftil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH, chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0

CH₂CH=CH₂;

Derivat de macrolidă 6-0

CH₂CH=CH-(3-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0

CH₂CH₂CH₂-(3-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH₂, naftil;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH₂, (3-(2-piridil)-6-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH₂, (7-chinolil); și

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX: L este CO, T este NH₂, (5-(3-izoxazolil)-2-tiofenil).

în altă realizare a invenției este un procedeu pentru prepararea compușilor macrolid 6O-substituit având formula:

R este -CH₂C=C-(2R este -CH₂C=C-(6R este -CH₂C=C-(6R este -CH₂C=C-(6substituită substituită substituită cu cu cu formula formula formula

IX:

este este este

CO,

CO, este este este este este este Reste-CH₂CH=CHReste-CH₂CH=CHReste-CH₂CH=CHReste-CH₂CH=CH-

în care R este R^p

R este selectat din grupul constând din (1) metil substituit un rest selectat din grupul constând din (a) CN, (b) F,

RO 123591 Β1

	(c)	-CO₂R¹⁰, în care R¹⁰ este alchil C.1-C3 sau alchil C.1-C3 substituit arii sau alchil C_rC₃ substituit heteroaril,	1
	(d)	S(O)_nR¹⁰ unde n este 0, 1 sau 2 și R¹⁰ este așa cum s-a definit anterior,	3
	(θ)	NHC(O)R¹⁰ în care R¹⁰ este așa cum s-a definit anterior,
	(f)	NHC(O)NR¹¹R¹², în care R¹¹ și R¹² sunt independent selectați de la hidrogen, alchil C₁-C₃, alchil C_rC₃ substituit cu arii, arii substituit, heteroaril,	5
		heteroaril substituit,	7
	(g)	arii,
	(h)	arii substituit,	9
	(l)	heteroaril,
	Și		11
	0)	heteroaril substituit,
(2)	alchil C₂-C₁₀,	13
(3)	alchil C₂-C₁₀ substituit cu unul sau mai mulți substituenți din grupul constând din
	(a)	halogen,	15
	(b)	hidroxi,
	(c)	alcoxi C/-C3,	17
	(d)	alcoxi C₁-C₃-alcoxi C₁-C₃,
	(e)	oxo,	19
	(f)	-n₃,
	(g)	-CHO,	21
	(h)	O-SO₂ (alchil C^Cg substituit),
	(i)	NR¹³R¹⁴ unde R¹³ și R¹⁴ sunt selectați din grupul constând din (i) halogen,	23
		(ii) alchil C^C^, (iii) alchil substituit,	25
		(iv) alchenil C^C^, (v) alchenil C_rC₁₂ substituit,	27
		(vi) alchinil C^C^, (vii) alchinil substituit,	29
		(viii) arii, (ix) cicloalchil C₃-C₈,	31
		(x) cicloalchil C₃-C₈ substituit, (xi) arii substituit,	33
		(xii) heterocicloalchil, (xiv) alchil C_rC₁₂ substituit cu arii,	35
		(xv) alchil C_rC₁₂ substituit cu arii substituit, (xvi) alchil substituit cu heterocicloalchil,	37
		(xvii) alchil substituit cu heterocicloalchil substituit, (xviii) alchil C_rC₁₂ substituit cu cicloalchil C₃-C₈	39
		(xix) alchil substituți cu cicloalchil C₃-C₈ substituit, (xx) heteroaril,	41
		(xxi) heteroaril substituit, (xxii) alchil substituit cu heteroaril,	43
		Și (xxiii) alchil substituit cu heteroaril substituit,	45
	sau	R¹³ și R¹⁴ luați împreună cu atomul la care ei sunt atașați formează un	47
		inel heterocicloalchil cu 3-10 membri care poate fi substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați independent din grupul constând din	49

RO 123591 Β1 (i) halogen, (ii) hidroxi, (iii) alcoxi C^Cg, (iv) alcoxi C₁-C₃-alcoxi Ο₄-Ο₃, (v) oxo, (vi) alchil CȚ-CȚ, (vii) haloalchil C^Cg,

Și (vii) alcoxi CȚ-Cg-alchil C^Cg, (j) -CO₂R¹⁰ în care R¹⁰ este așa cum s-a definit anterior, (k) -C(O)NR¹¹R¹², în care R¹¹ și R¹² sunt așa cum s-au definit anterior, (l) =N-O-R¹⁰, unde R¹⁰ este așa cum s-a definit anterior, (m) -ON, (n) O-S(O)_nR¹⁰, unde n este O, 1 sau 2 și R¹⁰ este așa cum s-a definit anterior, (o) arii, (p) arii substituit, (q) heteroaril, (r) heteroaril substituit, (s) cicloalchil C₃-C₈, (t) cicloalchil C₃-C₈ substituit, (u) alchil substituit cu heteroaril, (v) heterocicloalchil, (w) heterocicloalchil substituit, (x) NHC(O)R¹⁰, unde R¹⁰ este așa cum s-a definit anterior, (y) NHC(O)NR¹¹R¹², în care R¹¹ și R¹² sunt așa cum s-a definit anterior, (z) =N-NR¹³R¹⁴, în care R¹³ și R¹⁴ sunt așa cum s-au definit anterior, (aa) =N-R⁹, în care R⁹ este așa cum s-a definit anterior, (bb) =N-NHC(O) R¹⁰, în care R¹⁰ este așa cum s-a definit anterior Și (cc) =N-NHC(O)NR¹¹R¹², în care R¹¹ și R¹² sunt așa cum s-au definit anterior, (4) alchenil C₃ substituit cu un rest selectat din grupul constând din (a) halogen, (b) -CHO, (c) -CO₂R¹⁰ unde R¹⁰ este așa cum s-au definit anterior, (d) -C(O)-R⁹, unde R⁹ este așa cum s-a definit anterior, (e) -C(O)NR¹¹R¹², în care R¹¹ și R¹² sunt așa cum s-au definit anterior, (f) -ON, (g) arii, (h) arii substituit, (i) heteroaril, (j) heteroaril substituit, (k) cicloalchil C₃-C₇,

Și (i) alchil substituit cu heteroaril, (5) alchenil C₄-C₁₀;

(6) alchil C₄-C₁₀ substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați din grupul constând din (a) halogen, (b) alcoxi C^Cg,

RO 123591 Β1 (c) 0X0,1 (d)-CHO, (e) -CO₂R¹⁰, unde R¹⁰ este așa cum s-a definit anterior,3 (f) -C(O)NR¹¹R¹², în care R¹¹ și R¹² sunt așa cum s-a definit anterior, (g) -NR¹³R¹⁴, în care R¹³ și R¹⁴ sunt așa cum s-au definit anterior,5 (h) =N-O-R¹⁰, unde R¹⁰ este așa cum s-a definit anterior, (i) -C-N,7 (j) O-S(O)_nR¹⁰, unde n este O, 1 sau 2 și R¹⁰ este așa cum s-a definit anterior,9 (k)arii, (l) arii substituit,11 (m) heteroaril, (n) heteroaril substituit,13 (o) cicloalchil C₃-C₇, (p) alchil C_rC₇ substituit cu heteroaril,15 (q) NHC(O)R¹⁰, unde R¹⁰ este așa cum s-a definit anterior, (r) NHC(O)NR¹¹R¹², în care R¹¹ și R¹² sunt așa cum s-au definit anterior,17 (s) =N-NR¹³R¹⁴, în care R¹³ și R¹⁴ sunt așa cum s-au definit anterior, (t) =N-R⁹, în care R⁹ este așa cum s-a definit anterior,19 (u) =N-NHC(O)R¹⁰, unde R¹⁰ este așa cum s-a definit anterior și21 (v) =N-NHC(O)NR¹¹R¹², în care R¹¹ și R¹² sunt așa cum s-au definit anterior;

(7) alchinil C₃-C₁₀;23

Și (8) alchinil C₃-C₁₀ substitutit cu unul sau mai mulți substituenți selectați din grupul 25 constând din (a) trialchilsilil,27 (b)arii, (c) arii substituit,29 (d) heteroaril, și31 (e) heteroaril substituit;

R^e este H sau W-R^d, în care W este absent sau este selectat din grupul constând din33

-O-, -NH-CO-, -N=CH- și -NH- și

R^d este selectat din grupul constând din35 (1) hidrogen, (2) alchil C_rC₆ opțional substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectațidin 37 grupul constând din (a) arii,39 (b) arii substituit, (c) heteroaril,41 (d) heteroaril substituit, (e) hidroxi,43 (f) alcoxi C-j-Cg, (g) NR⁷R⁸, în care R⁷ și R⁸ sunt selectați independent dintre hidrogen și45 alchil C^Cg, sau R⁷ și R⁸ sunt luați cu atomul de azot la care ei sunt conectați pentru a forma un inel cu 3- până la 7- membri care, atunci 47 când inelul este un inel cu 5- până la 7- membri, pot conține opțional o hetero funcțiune selectată din grupul constând din -O- -NH, -N(alchil C_r 49 C₆)-, -N(aril)-, -N(arilalchil CyCg)-, -N(arilalchil CyCg substituit)-, 31

RO 123591 Β1

N(heteroaril)-, -N(heteroarilalchil C.|-C₆)-, -N(heteroarilalchil C^Cg substituit)- și -S- sau -S(O)_n-, în care n este 1 sau 2,

Și (h) -CH₂-M-R⁹ în care M este selectat din grupul constând din:

(i) -C)O=-NH-, (ii) -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N=, (v) -N(CH₃)-, (vi) -NH-C(O)-O- (vii) -NH-C(O)-O- (viii) -O-C(O)-NH- (ix) -O-C(O)-O- (x) -o-, (xi) -S(O)_n-, unde n este O, 1 sau 2, (xii) -C(O)-O-, (xiii) -O-C(O)-,

Și (xiv) -C(O)-,

Și

R⁹ este selectat din grupul constând din:

(i) alchil CȚ-Cg, opțional substituit cu un substituent selectat din grupul constând din (aa) arii, (bb) arii substituit, (cc) heteroaril și (dd) heteroaril substituit, (ii) arii, (iii) arii substituit, (iv) heteroaril, (v) heteroaril substituit,

Și (vi) heterocicloalchil, (3) cicloalchil C₃-C₇ (4) arii, (5) arii substituit, (6) heteroaril,

Și (7) heteroaril substituit;

metoda cuprinzând:

(a) tratarea unui derivat având formula:

RO 123591 Β1 în care R este așa cum s-a definit anterior, R^p este o grupare de protecție a hidroxilului și Z' este cladinoză 4-hidroxi protejată, cu hexametildisilazidă de sodiu și carbonildiimidazol pentru a da un derivat având formula:

(b) tratarea derivatului de la etapa a cu un reactiv selectat din grupul constând din amoniac, R^e-NH₂, hidrazină, hidrazină substituită, hidroxilamină și hidroxilamină substituită pentru a da un derivat având formula:

unde R^e este H sau W-R^d, unde W este absent sau este selectat din grupul constând din -O-, -NH-CO-, -N=CH și -NH și R^d este cum s-a definit anterior,

c) tratarea opțională a derivatului de la etapa b, unde R^e este H cu un agent de alchilare având formula R^d-halogen, în care R^d este așa cum s-a definit anterior, pentru a da un derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula ilustrată în etapa b, unde R^e este W-R^d, W este absent și R^d este așa cum s-a definit anterior;

d) tratarea opțională a derivatului de la etapa b, unde R^e este W-R^d și Weste-NH- și R^deste H, cu un agent de alchilare selectat din grupul constând din R^d-halogen, unde R^d este cum s-a definit anterior, pentru a da un derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula ilustrată în etapa b, în care R^e este W-R^d, W este -NH- și R^d este așa cum s-a definit mai sus;

e) tratarea opțională a derivatului de la etapa b, în care R^e este W-R^d este W este -NHși R^d este H, cu un agent de acilare selectat din grupul constând din R^d-C(CO)-halogen sau (R^dC(CO)-O)₂ pentru a da un derivat în care R^e este W-R^d, W este

-NH-CO- și R^d este așa cum s-a definit mai sus;

(f) tratarea opțională a derivatului de la etapa b, în care R^e 8 este W-R^d și W este -NHși R^d este H, cu o aldehidă având formula R^d-CHO, unde R^d așa cum s-a definit mai sus pentru a da un compus în care R^e este W-R^d, W este -N=CH- și R^d este așa cum s-a definit mai sus;

(g) îndepărtarea radicalului cladinoză prin hidroliză cu acid, pentru a da un compus având formula:

RO 123591 Β1 (h) oxidarea grupării 3-hidroxil; și (i) deprotejarea opțională și izolarea compusului dorit.

într-o realizare preferată a procedeului imediat de mai sus, R este o grupare alil sau propargil substituită cu o jumătate selectată de la gruparea constând din 1 -feniletenil, 2clorofenil, 2-fluorenil, 2-metil-6-chinolil, 2-naftil, 2-feniletenil, 2-chinolil, 3-(2-furanil)-6-chinolil, 3-(2-piridil)-6-chinolil, 3-chinolil, 3-(2-tiofenil)-6-chinolil, 3-bifenil, 3-bromo-6-chinolil, 3-carbazolil, 3-cloro-6-chinolil, 3-ciano-6-chinolil, 3-fluoro-6-chinolil, 3-hidroxi-2-(N-(2-metoxifenil)amino)-7naftil, 3-iodofenil, 3-metoxi-6-chinolil, 3-nitrofenil, 3-fenil-6-chinolil, 3chinolil, 4-benzoxazolil, 4carboxil-3-chinolil, 4-cloro-2-trifluorometil-6-chinolil, 4-clorofenil, 4-fluoronaftil, 4-fluorofenil, 4izochinolinil, 4-metoxifenil, 4-metilnaftil, 4-piridil, 4-pirolilfenil, 4-chinolil, 5-(2-piridil) aminocarbonil-2-furanil, 5-(3-izoxazolil)-2-tiofenil, 5-benzimidazolil, 5-indolil, 5-izochinolil, 5-nitro-3chinolil, 5-nitronaftil, 5-chinolil, 6-(acetilamino)-3-chinolil, 6-(2-tetrazolil) etoxi-2-naftil, 6-(2bromoetoxi)-2-naftil, 6-amino-3-chinolil, 6-aminocarbonil-3-chinolil, 6-P-D-galactopiranozil-2naftil, 6-benzoil-2-naftil; 6-ciano-3-chinolil, 6-fluoro-3-chinolil, 6-hidroxi-2-naftil, 6-hidroxi-3chinolil, 6-metoxi-2-naftil, 6-metoxi-3-chinolil, 6-metoxicarbonil-3-chinolil, 6-nitrochinolil, 6chinolil, 6-chinoxalinil, 7-metoxi-2-naftil, 7-nitro-6-chinoxalinil, 7-chinolil, 8-cloro-3-chinolil, 8nitro-3-chinolil, 8-chinolil, 9-oxofluoren-2-il, 1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-pirimidinil, 1,8-naftiridin-3-il, 3,4-metilendioxifenil, 3,5-diclorofeniI, naftil și fenil, și în etapa b, reactivul este selectat din grupul constând din amoniac și R^e-NH₂; etapele opționale c, d și e sunt omise; și în etapa g, reactivul de oxidare s-a selectat de la sulfura de N-clorosuccinimid-dimetil și carbodiimid-dimetilsulfoxid; și în etapa h, deprotejarea opțională s-a realizat prin amestecarea în metanol.

într-o realizare mai preferată a procedeului de mai sus, R este o grupare alil sau propargil substituită cu un radical selectată din grupul constând din 2-metil-6-chinolil, 2-chinolil, 3-(2furanil)-6-chinolil, 3-(2-piridil)-6-chinolil, 3-chinolil, 3-(2-tiofenil)-6-chinolil, 3-bromo-6-chinolil, 3cloro-6-chinolil, 3-ciano-6-chinolil, 3-fluoro-6-chinolil, 3-metoxi-6-chinolil, 3-fenil-6-chinolil, 3chinolil, 4-carboxil-3-chinolil, 4-cloro-2-trifluorometil-6-chinolil, 4-izochinolinil, 4-chinolil, 5-izochinolil, 5-nitro-3-chinolil, 5-chinolil, 6-(acetilamino)-3-chinolil, 6-amino-3-chinolil, 6-aminocarbonil-3-chi nolil, 6-ciano-3-chinolil, 6-fluoro-3-chinolil, 6-hidroxi-3-chinolil, 6-metoxi-3-chinolil, 6-metoxicarbonil-3-chinolil, 6-nitrochinolil, metoxi-3-chinolil, 6-metoxicarbonil-3-chinolil, 6nitrochinolil, 6-chinolil, 7-chinolil, 8-cloro-3-chinolil, 8-nitro-3-chinolil și 8-chinolil.

în altă realizare a invenției este un procedeu pentru prepararea unui derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula:

OR¹⁰

O în care R^e este H sau W-R^d, unde W este absent sau este selectat din grupul constând din -O-, -NH-CO-, -N=CH- și -NH- și R^d este cum s-a definit anterior și R¹⁰ este H sau alchil C^C^, alchil 0_Γ0₃ substituit arii sau alchil C^Cg substituit heteroaril, metoda cuprinzând

RO 123591 Β1 (a) tratarea unui compus având formula:

o cu ozon pentru a da un compus având formula:

(b) tratând compusul etapei a cu un compus hidroxilamină având formula NH₂-O-R¹⁰, unde R¹⁰ este cum s-a definit anterior; și (c) deprotejarea opțională și izolarea compusului dorit.

într-o realizare preferată a procedeului de mai sus, R^e este H.

în altă realizare a invenției este un procedeu pentru prepararea unui compus având formula: ...

h/

unde R^e este H sau W-R^d, unde W este absent sau este selectat din grupul constând din -O-, -NH-CO-, -N=CH și -NH- și R^d este așa cum s-a definit mai sus, este metoda cuprinzând (a) aminarea reductivă a unui compus având formula:

RO 123591 Β1 cu un compus amină având formula NH₂-R¹³, unde R¹³ este așa cum s-a definit anterior;

Și (b) deprotejarea opțională și izolarea derivatului dorit.

în altă realizare a prezentei invenții sunt derivații de macrolidă 6-0 substituită având formula IV:

o (IV) unde R, R^c, A, B, D și E sunt așa cum s-au definit anterior.

într-o realizare mai preferată a derivaților cu formula IV a invenției sunt derivații de macrolidă 6-0 substituită cu formula VII:

(VII)

Derivații reprezentativi cu formula VII includ, dar nu se limitează la:

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VII: A, B, D și E sunt H, R este alil;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VII: A, B, D și E sunt H, R este -CH₂CH₂CH₃;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VII: A, B, D și E sunt H, R este -CH₂CH₂NH₂;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VII: A, B, D și E sunt H, R este -CH₂CH=NOH;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VII: A, B, Dși EsuntH, R este-CH₂CH₂CH₂OH;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VII: A, B, D și E sunt H, R este -CH₂F;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VII: A, B, D și E sunt H, R-este -CH₂CN;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VII: A, B, Dși EsuntH, R este-CH₂CH(OH)CN; Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VII: A, B, D și E sunt H, R este -CH₂-fenil;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VII: A, B, D și E sunt H, R este -CH₂-(4-piridil); Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VII: A, B, D și E sunt H, R este -CH₂-(4-chinolil); Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VII: A, B, Dși EsuntH, R este-CH₂CH=CH-(4piridil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VII: A, B, D și E sunt H, R este -CH₂CH=CH-(4clorofenil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VII: A, B, Dși EsuntH, R este-CH₂CH=CH-(4fluorofenil);

RO 123591 Β1

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VII: A, B, Dși EsuntH, R este-CH₂CH=CH-(4- 1 metoxifenil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VII: A, B, D și E sunt H, R este -CH₂CH₂CH₂- 3 fenil;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VII: A, B, Dși EsuntH, R este-CH₂CH=CH-(4- 5 piridil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VII: A, B, Dși EsuntH, R este-CH₂CH₂CH₂-(4-7 piridil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VII: A, B, Dși EsuntH, R este-CH₂CH=CH-(4- 9 chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VII: A, B, Dși EsuntH, R este-CH₂CH₂CH₂-(4-11 chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VII: A, B, Dși EsuntH, R este-CH₂CH=CH-(5- 13 chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VII: A, B, Dși EsuntH, R este-CH₂CH₂CH₂-(5-15 chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VII: A, B, Dși EsuntH, R este-CH₂CH=CH-(4- 17 benzoxazolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VII: A, B, Dși EsuntH, R este-CH₂CH=CH-(4- 19 benzimidazolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VII: A, B, Dși EsuntH, R este-CH₂CH=CH-(8- 21 chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VII: A, B, Dși EsuntH, R este-CH₂CH₂NHCH₂- 23 fenil;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VII: A, B, Dși EsuntH, R este-CH₂CH₂NHCH₂- 25 (4-piridil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VII: A, B, Dși EsuntH, R este-CH₂CH₂NHCH₂- 27 (4-chinolil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VII: A, B, D și E sunt H, R este -29

CH₂CH₂NHCH(CH₂-fenil)C(O)OCH₃;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VII: A, B, D și E sunt H, R este -31

CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(2-clorofenil);

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VII: A, B și E sunt H, D este benzii, R este alil;33

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VII: A este benzii, B, D și E sunt H, R estealil;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VII: A este benzii, B, D și sunt H, R este alil; 35

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VII: A și E sunt fenil, B și D sunt H, R estealil;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VII: A este metil, B, D și E sunt H, R este alil;37

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VII: A și D sunt metil, B și E sunt H, R este alil;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VII: A și E luate împreună este CH₂CH₂CH₂-, 39 B și D sunt H, R este alil;

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VII: A, B, Dși EsuntH, R este-CH₂CH=CH-(3- 41 chinolil); și

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VII: A, B, D și E sunt H, R este 3-(3-43 chinoli)propil.

Derivații cu formula VII preferați sunt cei din grupul constând din:45

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VII: A, B, Dși EsuntH, R este-CH₂CH=CH-(3- 47 chinolil); și

Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VII: A, B, Dși EsuntH, R este-CH₂CH₂CH₂-(3-49 chinolil).

RO 123591 Β1 în altă realizare a invenției este redat un procedeu de preparare a unui derivat având formula IV:

(IV) în care R^c, R, A, B, D și E sunt așa cum s-au definit anterior, procedeul cuprinzând: (a) tratarea unui derivat având formula:

în care R este așa cum s-a definit anterior și R^c este o grupare hidroxi protectoare, prin tratarea cu anhidrida metansulfonică în piridină, apoi tratarea derivatului metansulfonil cu o bază aminică, pentru a da un compus având formula:

(b) tratarea derivatului de la etapa a cu o hidrură de metal alcalin ca bază și carbonildiimidazol, pentru a da un derivat având formula:

RO 123591 Β1

(c) tratarea derivatului de la etapa b cu o diamină având formula:

în care A, B, D și E sunt așa cum s-au definit anterior, pentru a da un derivat având formula: 9

(d) ciclizarea derivatului de la etapa c cu acid mineral sau organic diluat, deprotejarea 21 opțională și izolarea compusului dorit.

O alternativă la procedeul descris imediat mai sus este procedeul în care etapele c și d sunt înlocuite prin etapele c-f, constând din

c) tratarea derivatului etapei b cu o amină având formula:

unde A, B, D și E sunt așa cum s-au definit aici și Y este hidroxi, pentru a da un derivat având formula: 35

(d) tratarea derivatului etapei c cu trifenilfosfină și difenilfosforil azidă și dietilazo- 45 dicarboxilat în tetrahidrofuran pentru a da compusul analog în care Y este N₃ și îndepărtarea grupării de deprotecție pentru a da compusul analog în care Y este N₃ și R^c este H; 47

RO 123591 Β1 (e) tratarea derivatului etapei d cu un agent reducător selectat din grupul constând din trifenilfosfină-apă, hidrogen cu un catalizator, borohidrură de sodiu și hidrură de dialchilamluminiu, pentru a da compusul având formula:

compusului dorit.

în altă realitare a prezentei invenții sunt compuși având formula IV-A:

(IV-A) în care R, R^c, A, B, D și E sunt așa cum s-au definit anterior.

într-o realizare preferată sunt compuși având formula IV-A în care R^c este H și R, A, B, D și E sunt așa cum s-au definit anterior.

în altă realizare a prezentei invenții sunt redați derivați având formula V:

(V) în care R, R^c și R^d sunt așa cum s-au definit anterior.

RO 123591 Β1 într-o realizare preferată a derivaților cu formula V ai invenției sunt derivații având 1 formula VI:

în care R este așa cum s-a definit anterior.

Compuși reprezentativi ai derivaților cu fori Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VI Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VI Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VI Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VI Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VI Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VI Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VI Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VI Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VI Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VI Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VI Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VI Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VI Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VI Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VI Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VI Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VI Derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula VI

Altă realizare a invenției este se referă la un formula:

îula VI includ, dar nu se limitează la:15

R este -CH₂CH₂CH₃,

R este-CH₂CH=CH,17

R este -CH₂CH=CH-fenil,

R este-CH₂CH₂CH₂-fenil,19

R este -CH₂CH=N0H,

R este -CH₂CH₂NH₂,21

R este -CH₂CH₂NHCH₂-fenil,

R este -CH₂CH₂NHCH₂-(4-pirdidil),23

R este -CH₂CH₂NHCH₂-(4-chinolil),

R este -CH₂CH(OH)CN,25

R este -CH₂CH₂NHCH(CO₂CH₃)CH₂-fenil,

R este -CH₂CN,27

R este -CH₂CH=CH-(4-metoxifenil),

R este -CH₂CH=CH-(4-clorofenil),29

R este -CH₂CH=CH-(4-fluorofenil),

R este -CH₂CH=CH-(3-chinolil),31

R este -CH₂CH=CH-(8-chinolil) și

R este -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(2-clorofenil).33 irocedeu de preparare a unui derivat având

(V)

RO 123591 Β1 în care R și R^c sunt așa cum s-au definit anterior și R^b este selectat din grupul constând din hidroxi, -O-C(O)-NH₂ și -O-C(O)-imidazolil; metoda conținând:

(a) tratarea unui derivat având formula:

în care R^c este o grupare hidroxi de protecție și R este așa cum s-a definit anterior cu o combinație de reactiv selectată dintre (1) o hidrură de metal alcalin și un reactiv fosgen selectat dintre fosgen, difosgen și trifosgen în condiții anhidre, urmat de decarboxilarea catalizată de o bază apoasă și (2) reacția cu anhidridă metansulfonică în piridină, urmată de tratamentul cu o bază aminică, pentru a da derivatul cu formula V în care R^b este hidroxi;

(b) tratarea opțională a derivatului cu formula V al etapei b, în care R^b este hidroxi cu o hidrură de metal alcalin ca bază și carbonildiimidazol pentru a da derivatul cu formula V în care R^beste -O-C(O)-imidazolil;

(c) tratarea opțională a derivatului cu formula V al etapei a, în care R^b este -O-C(O)imidazolil cu o amină pentru a da derivatul cu formula V în care R^b este -O-C(O)-NH₂; și (d) deprotejarea opțională și izolarea derivatului dorit.

Așa cum s-au folosit în cuprinsul acestei descrieri și revendicările anexate, termenii următorii au semnificațiile specificate.

Termenii alchil CȚ-CȚ, alchil C_rC₆ și alchil C^C^ așa cum s-au folosit aici se referă la radicali saturați de hidrocarburi cu catenă lineară sau ramificată derivați de la un radical de hidrocarbură conținând între unul și trei, unul și șase și unul sau doisprezece atomi de carbon, respectiv, prin îndepărtarea unui singur atom de hidrogen. Exemple de radicali alchil C_rC₃includ metil, etil, propil și izopropil, exemple de radicali alchil C_rC₆ includ, dar nu se limitează la, metil, etil, propil, izopropil, n-butil, terț-butil, neopentil și n-hexil. Exemple de radicali alchil C₆C₁₂ includ, dar nu se limitează la, toate exemplele anterioare, precum și n-heptil, n-octil, n-nonil, n-decil, n-undecil și n-docecil.

Termenul alcoxi C^Cg așa cum s-a folosit aici se referă la o grupare alchil C^Cg așa cum s-a definit anterior, atașat la radicalul moleculei mamă printr-un atom de oxigen. Exemple de alcoxi CȚ-Cg. Dar nu se limitează la metoxi, etoxi, propoxi, izopropoxi, n-butoxi, terț-butoxi, neopentoxi și n-hexoxi.

Termenul alchenil CȚ-C^ indică o grupare monovalentă derivată de la un radical de hidrocarbură care conține de la 2 până la doisprezece atomi de carbon și având cel puțin o dublă legătură carbon-carbon prin îndepărtarea unui singur atom de hidrogen. Grupările alchenil includ, de exemplu, etenil, propenil, butenil, 1-metil-2-buten-1 -il, și altele asemenea.

Termenul alchinil CȚ-C^ așa cum s-a folosit aici se referă la o grupare monovalentă derivată de la o hidrocarbură conținând de la 2 până la doisprezece atomi de carbon și având cel puțin o legătură triplă carbon-carbon prin îndepărtarea unui singur atom de hidrogen. Grupări alchinil reprezentative includ etinil, 2-propinil (propargil), 1 -propinil și altele asemenea.

RO 123591 Β1

Termenul alchilenă indică o grupare divalentă derivată de la o hidrocarbură saturată 1 cu catenă lineară sau ramificată prin îndepărtarea a doi atomi de hidrogen, de exemplu, metilen,

I, 2-etilen, 1,1-etilen, 1,3-propilen, 2,2-dimetilpropilen și altele asemenea. 3

Termenul alchilamino C.i-C₃ așa cum s-a folosit aici se referă la una sau două grupări alchil C-rC^, așa cum s-a definit anterior, atașat la radicalul moleculei mamă printr-un atom de 5 azot. Exemple de alchilamino C_rC₃ includ, dar nu se limitează la metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino și propilamino. 7

Termenul oxo indică o grupare în care doi atomi de hidrogen de la un singur atom de carbon într-o grupare alchil așa cum s-a definit mai sus, s-au înlocuit cu un singur atom de 9 oxigen (adică, o grupare carbonil).

Termenul solvent aprotic așa cum s-a folosit aici se referă la un solvent care este 11 relativ inert la activitate protonică, adică, nu acționează ca un donor de proton. Exemple includ, dar nu se limitează la, hidrocarburi, cum ar fi hexan și toluen, de exemplu, hidrocarburi 13 halogenate, așa cum arfi de exemplu, clorură de metilen, clorură de etilen, cloroform, și altele asemenea, compuși heteroaril, așa cum arfi de exemplu, tetrahidrofuran și N-metilpirolidinonă 15 și esteri așa cum ar fi dietil eter, bis-metoximetil eter. Astfel de compuși sunt bine cunoscuți specialiștilor din domeniu și va fi evident celor specialiști în domeniu că solvenți individuali sau 17 amestecuri ale lor pot fi preferate pentru compuși și condiții de reacție specifice, depinzând de astfel de factori ca, de exemplu, solubilitatea reactivilor, reactivitatea reactivilor și domenii 19 preferate de temperatură. Discuții suplimentare asupra solvenților aprotici se pot găsi manuale de chimie organică sau în monografii specializate, de exemplu: Organic Solvents Phvsical 21 Propeties and Methods of Purificațion, ed. 4, editat de către John A. Riddick et al., Voi.

II, în Tecniques of Chemistry Serie, John Willey & Sons, NY, 1986. 23

Termenul arii așa cum s-a folosit aici se referă la un sistem inel carbociclic mono- sau biciclic, având unul sau două inele aromatice care includ, dar nu se limitează la, fenil, naftil, 25 tetrahidronaftil, indanil, indenil și altele asemenea. Grupările arii (incluzând grupări arii ciclice) pot fi substituite sau nesubstituite cu unul, doi sau trei substituenți selectați independent de la 27 alchil inferior, alchil inferior substituit, haloalchil, alcoxi, tioalcoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, dialchilamino, acilamino, ciano, hidroxi halo, mercapto, nitro, carboxaldehidă, carboxi, 29 alcoxicarbonil și carboxamidă. în plus, grupări arii substituite includ tetrafluorofenil și pentafluorofenil. 31

Termenul cicloalchil C₃-C₁₂ indică o grupare monovalentă derivată de la un compus saturat cu inel carbociclic monociclic sau biciclic prin îndepărtarea unui singur atom de hidro- 33 gen. Exemple includ ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, biciclo[2,2,1]heptil și biciclo[2,2,2]octil. 35

Termenii halo și halogen așa cum s-au folosit aici se referă la un atom selectat de la fluor, clor, brom și iod. 37

Termenul alchilamino se referă la un grup având structura -NHR' în care R' este alchil, așa cum s-a definit mai sus. Exemple de alchilamino includ metilamino, etilamino, izo- 39 propilamino și altele asemenea.

Termenul dialchiamino se referă la o grupare având structura -NR'R, în care R' și R 41 sunt selectați independent de la alchil, așa cum s-a definit anterior. Suplimentar, R’ și R luați împreună pot fi opțional -(CH₂)_k-, unde k este un număr întreg de la 2 până la 6. Exemple de 43 dialchilamino includ dimetilamino, dietilaminocarbonil, metiletilamino, piperidino, și altele asemenea. 45

Termenul haloalchil indică o grupare alchil, așa cum s-a definit mai sus, având unul, doi sau trei atomi de halogen atașați la aceasta și s-a exemplificat prin astfel de grupări ca 47 clorometil, bromoetil, trifluorometil și altele asemenea.

RO 123591 Β1

Termenul alcoxicarbonil reprezintă o grupare ester; adică o grupare alcoxi atașată la un rest de moleculă inițială printr-o grupare carbonil cum arfi metoxicarbonil, etoxicarbonil, și altele asemenea.

Termenul tioalcoxi se referă la o grupare alchil așa cum s-a definit anterior, atașată la un rest de moleculă inițială printr-un atom de sulf.

Termenul carboxaldehidă așa cum s-a folosit aici, se referă la o grupare de formula -CHO.

Termenul carboxi așa cum s-a folosit aici, se referă la o grupare de formula -CO₂H.

Termenul carboamidă așa cum s-a folosit aici, se referă la o grupare de formula CONHR'R, în care R' și R sunt selectați independent de la hidrogen sau alchil, sau R' și R luați împreună pot fi opțional -(CH₂)_k-, unde k este un număr întreg de la 2 până la 6.

Termenul heteroaril, așa cum s-a folosit aici, se referă la un radical aromatic ciclic având de la cinci până la 10 atomi de inel, dintre care un atom de inel s-a selectat de la S, O și N; zero, unul sau doi atomi de inel sunt independent heteroatomi selectați independent de la S, O și N; și atomii din inele rămași sunt carbon, radicalul fiind legat la restul moleculei prin oricare dintre atomi de inel, cum arfi, de exemplu, piridil, pirazinil, pirimidinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, izooxazolil, tiadiazoliI, oxadiazolil, tiofenil, furanil, chinolinil, izochinolinil și altele asemenea.

Termenul heterocicloalchil așa cum s-a folosit aici, se referă la un sistem de inel cu 3până la 10-membri parțial nearomatic nesaturat sau total saturat, care poate include inele arii sau heteroaril aromatice cu șase membri condensate la un inel nearomatic. Aceste inele heterocicloalchil includ pe cele care au de la unul la trei heteroatomi selectați independent de la oxigen, sulf sau azot, în care heteroatomii de azot și sulf pot fi opțional oxidați și heteroatomul de azot poate fi cuaternizat.

Heterociclii reprezentativi includ, dar nu se limitează la, pirolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, piperidinil, piperazinil, oxazolidinil, izoxazolidinil, morfolinil, tiazolidinil, izotiazolidinil și tetrahidrofuranil.

Inele heterocicloalchil specifice considerate utile în prepararea compușilor invenției includ: 3-metil-4-(3-metilfenil)piperazi n, 3-metilpiperidină, 4-(bis-(4-fluorofenil) metil)piperazină, 4-(difenilmetil)piperazină, 4-(etoxicarbonil)piperazină, 4-(etoxicarbonilmetil)piperazină, 4-(fenilmetil)piperazină, 4-(1-feniletil)piperazină, 4-(1,1-dimetiletoxicarbonil)piperazină, 4-(2-(bis-(2-propenil)amino)etil)piperazină, 4-(2-(dietilamino)etil)piperazină, 4-(2-(bis-(2-propenil) amino)etil) piperazină, 4-(2-(dietilamino)etil)piperazină, 4-(2-clorofenil)piperazină, 4-(2-cianofenil) piperazină, 4-(2-etoxifenil)piperazină, 4-(2-etilfenil)piperazină, 4-(2-fluorofenil)piperazină, 4-(2-hidroxietil)piperazină, 4-(2-metoxietil)piperazină, 4-(2-metoxifenil)piperazină, 4-(2-metilfenil)piperazină, 4-(2-metiltiofenil)piperazină, 4-(2-nitrofenil)piperazină, 4-(2-nitrofenil)piperazină, 4-(2-feniletil) piperazină, 4-(2-piridil)piperazină, 4-(2-pirimidinil) piperazină, 4-(2,3-dimetilfenil)piperazină, 4(2,4-difluorofenil)piperazină, 4-(2,4-dimetoxifenil)piperazină, 4-(2,4-dimetilfenil)piperazină, 4(2,5-dimetilfenil)piperazină, 4-(2,6-dimetilfenil)piperazină, 4-(3-clorofenil)piperazină, 4-(3-metilfenil)piperazină, 4-(3-trifluorometilfenil)piperazină, 4-(3,4-diclorofenil)piperazină, 4-(3,4-dimetoxifenil) piperazină, 4-(3,4-dimetilfenil)piperazină, 4-(3,4-metilendioxifenil)piperazină, 4-(3,4,5trimetoxifenil)piperazină, 4-(3,5-diclorofenil)piperazină,4-(3,5-dimetoxifenil)piperazină, 4-(4(fenilmetoxi)fenil)piperazină, 4-(4-(1,1-dimetiletil)fenilmetil) piperazină, 4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)piperazină, 4-(4-clorofenil)-3-metilpiperazină, 4-(4-clorofenil) piperazină, 4-(4-clorofenil)

RO 123591 Β1 piperazină, 4-(4-clorofenilmetil)piperazină, 4-(4-fluorofenil) piperazină, 4-(4-metoxifenil) pipera- 1 zină, 4-(4-metilfenil)piperazină, 4-(4-metoxifenil) piperazină, 4-(4-metilfenil)piperazină, 4-(4-nitrofenil)piperazină, 4-(4-trifluorofenii) piperazină, 4-ciclohexilpiperazină, 4-etilpiperazină, 4-hidroxi- 3 4-(4-clorofenil) metilpiperidină, 4-hidroxi-4-fenilpiperidină, 4-hidroxipirolidină, 4-metilpiperazină, 4-fenilpiperazină, 4-piperidinilpiperazină, 4-((2-furanil)carbonil)piperazină, 4-((1,2-dioxolan-5- 5 il)metil)piperazină, 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-metilchinolină, 1,4-diazacicloheptan, 2,3-dihidroindolil, 3,3-dimetilpiperidină, 4,4-etilendioxipiperidină, 1,2,3,4-tetrahidroiochinolină, 1,2,3,4-tetra- 7 hidrochinolină, azaciclooctan, decahidrochinolină, piperazină, piperidină, pirolidină, tiomorfolină și triazol. 9

Termenul heteroarilalchil așa cum s-a folosit aici, se referă la o grupare heteroaril așa cum s-a definit mai sus, atașată la radicalul molecular mamă printr-o grupare alchilen în care 11 gruparea alchilen este de unu până la patru atomi de carbon.

Grupare de protecție hidroxi, așa cum s-a folosit aici, se referă la o grupare ușor de 13 îndepărtat, care este cunoscută în domeniu că protejează o grupare hidroxi împotriva reacției nedorite în timpul procedurilor de sinteză și că se poate îndepărta selectiv. Utilizarea grupărilor 15 de protecție hidroxi este bine cunoscută în domeniu pentru grupările de protecție împotriva reacțiilor nedorite în timpul unei proceduri sintetice și mai multe astfel de grupări de protecție 17 sunt cunoscute, conform, de exemplu, T. H. Green și P. G. M. Wuts, Proiective Groups în Organic Synthesis, ediția a 2-a, John Wiley & Sons, New York (1991). Exemple de grupări 19 de protecție hidroxil includ, dar nu se limitează la, metiItiometil, terțdimetilsilil, terțbutilfenilsiIii, esteri precum metoximetil și esteri care includ acetil benzoil, și alții asemenea. 21

Termenul grupare de protecție pentru cetonă, așa cum s-a folosit aici, se referă la o grupare ușor de îndepărtat, care este cunoscută în domeniu pentru a proteja o grupare cetonică 23 împotriva reacțiilor nedorite în timpul procedurilor de sinteză și pentru a fi îndepărtată selectiv. Utilizarea grupărilor de protecție pentru cetonă este bine cunoscută în domeniu pentru 25 protejarea grupărilor împotriva reacțiilor nedorite în timpul unei proceduri sintetice și mai multe astfel de grupări sunt cunoscute, conform, de exemplu, T. H. Green și P. G. M. Wuts, 27

Proiective Groups in Organic Synthesis, ediția a 2-a, John Wiley & Sons, New York (1991). Exemple de grupări de protecție cetonă includ, dar nu se limitează la, cetali, oxime, 29 oxime O-substituite de exemplu, oximă O-benzil, oximă O-feniltiometil, oximă 1-izopropoxiciclohexil, și altele asemenea. 31

Termenul hidroxi protejat se referă la o grupare hidroxi protejată cu o grupare de protecție pentru hidroxi, așa cum s-a definit mai sus, care includ, de exemplu, grupări benzoil, 33 acetil, trimetilsilil, trietilsilil, metoximetil.

Termenul solvent organic protogenic așa cum s-a folosit aici, se referă la un solvent 35 care tinde să asigure protoni, cum ar fi un alcool, de exemplu, metanol, etanol propanol, izopropanol, butanol, t-butanol, și alții asemenea. Astfel de solvenți sunt bine cunoscuți celor cu 37 pregătire în domeniu și va fi evident specialiștilor din domeniu că solvenți individuali sau amestecuri ale lor pot fi preferate pentru compuși și condiții de reacție specifice, care depind de astfel 39 de factori cum ar fi de exemplu, solubilitatea reactivilor, reactivitatea reactivilor și domenii de temperatură preferate. Discuții suplimentare ale solvenților protogenici se pot găsi în manuale 41 de chimie organică sau în monografii specializate, de exemplu: Organic Solvents Phvsical Properties and Methods of Purification. ed. 4, editat de John A. Riddick et al., Voi. II în 43 Techiques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.

RO 123591 Β1

Termenul arii substituit așa cum s-a folosit aici, se referă la o grupare arii așa cum s-a definit aici substituită prin înlocuirea independentă a unuia, doi sau trei atomi de hidrogen cu CI, Br, F, I, OH, CN, alchil C-j-Cg, alcoxi Ο-,-Cg, alcoxi C^Cg substituit cu arii, haloalchil, tioalcoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, mercapto, nitro, carboxaldehidă, carboxi, alcoxicarbonil și carboxamidă. în plus, orice substituent poate fi o grupare arii, heteroaril sau heterocicloalchil. De asemenea, grupări arii substituite includ tetrafluorofenil și pentafluorofenil.

Termenul heteroaril substituit așa cum s-a folosit aici, se referă la o grupare heteroaril așa cum s-a definit aici substituită prin înlocuirea independentă a unuia, doi sau trei atomi de hidrogen cu CI, Br, F, I, OH, CN, alchil C^Cg, alcoxi C^Cg, alcoxi C₁-C₃ substituit cu arii, haloalchil, tioalcoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, mercapto, nitro, carboxaldehidă, carboxi, alcoxicarbonil și carboxamidă. în plus, orice substituent poate fi o grupare arii, heteroaril sau heterocicloalchil.

Termenul heterocicloalchil substituit așa cum s-a folosit aici, se referă la o grupare heterocicloalchil așa cum s-a definit aici substituită prin înlocuirea independentă a unuia, doi sau trei atomi de hidrogen cu CI, Br, F, I, OH, CN, alchil C^-C₃, alcoxi C^-C₃, alcoxi C^Cg substituit cu arii, haloalchil, tioalcoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, mercapto, nitro, carboxaldehidă, carboxi, alcoxicarbonil și carboxamidă. în plus, orice substituent poate fi o grupare arii, heteroaril sau heterocicloalchil.

Numeroși centri de asimetrie pot exista în derivații de macrolidă 6-0 substituită conform prezentei invenții. Cu excepția locurilor unde s-a notat altfel, prezenta invenție se referă la stereoizomeri diferiți și amestecurile lor. Ca atare, atunci când o legătură este reprezentată printr-o linie vălurită se intenționează să reprezinte prezența unui amestec de stereo-orientări sau a unui izomer individual cu orientare atribuită sau neatribuită.

Așa cum s-a folosit aici, termenul sare acceptabilă farmaceutic se referă la acele săruri care sunt, în cadrul unei aprecieri medicale de bună calitate, potrivite pentru utilizare în contact cu țesuturi umane sau de animale inferioare fără toxicitate necorespunzătoare, iritare, răspuns alergic și altele asemenea și sunt măsurabile cu un raport beneficiu/risc moderat. Sărurile acceptabile farmaceutic sunt bine cunoscute în domeniu. De exemplu, S. M. Berge, et al. descrie săruri acceptabile farmaceutic în detaliu în J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977), încorporată aici prin referință. Sărurile pot fi preparate in situm în timpul izolării și purificării finale a compușilor invenției sau separat prin reacționarea funcției bază liberă cu un acid organic corespunzător. Exemple de săruri de adiție acidă netoxice acceptabile farmaceutic sunt săruri ale unei grupări amino formate cu acizi anorganici precum acid clorhidric, acid bromhidric, acid fosforic, acid sulfuric și acid percloric sau cu azici organici cum ar fi acid acetic, acid oxalic, acid maleic, acid tartric, acid citric, acid succinic sau acid malonic sau prin utilizarea altor metode folosite în domeniu cum arfi schimbare de ioni. Alte săruri acceptabile farmaceutic includ săruri de adipat, alginat, ascobat, aspartat, benzensulfanat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, camforat, camforsulfonat, formiat, fumarat, glucoheptonat, glicerofosfat, gluconat, hemisulfat, heptanoat, hexanoat, hidroiodură, 2-hidroxi-etansulfonat, lactobionat, lactat, laurat, laurii sulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nicotinat, azotat, oleat, oxalat, palmitat, pamoat, pectinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, picrat, pivalat, propionat, stearat, succinat, sulfat, tartrat, tiocianat, p-toluensulfonat, undecanoat, valerat și altele asemenea. Săruri de metale alcaline sau alcalino-pămâtoase include sodiu, litiu, potasiu, calciu, magneziu

RO 123591 Β1 și altele asemenea. Săruri suplimentare acceptabile farmaceutic includ, unde este corespunză- 1 tor, amoniu netoxic, amoniu cuaternar și cationi amină formați folosind contraioni cum ar fi halogen, hidroxid, carboxilat, sulfat, fosfat, nitrat, sulfonat alchil inferior și sulfonat arii. 3

Așa cum s-a folosit aici termenul ester acceptabil farmaceutic se referă la esteri care hidrolizează in vivo și includ pe cei care se descompun rapid în corpul uman pentru a elibera 5 compusul inițial sau o sare a acestuia. Grupuri de esteri corespunzători includ, de exemplu, pe cei derivați de la acizi carboxilici alifatici acceptabili farmaceutic, în special acizi alcanoici, 7 alchenoici, cicloalcanoici și alcandioici, în care fiecare jumătate alchil sau alchenil avantajos nu are mai mult decât 6 atomi de carbon. Exemple de esteri particulari includ formiați, acetați, 9 propionați, butirați, acrilați și etilsuccinați.

Termenul precursor medicamentos acceptabil farmaceutic așa cum s-a folosit aici se 11 referă la acei precursori medicamentoși ai derivaților de macrolidă 6-0 substituită din prezenta invenție care sunt, în sensul aprecierii medicale juste, corespunzători pentru utilizarea în contact 13 cu țesuturile umane și ale animalelor inferioare fără toxicitate, iritare, răspuns alergic și altele asemenea necorespunzătoare, cu un raport beneficiu/risc rezonabil și eficace pentru utilizarea 15 intenționată, cât și de asemenea formele de zwitterioni, când este posibil, ale derivaților de macrolidă 6-0 substituită conform invenției. Termenul precursor medicamentos se referă 17 la compuși care sunt transformați rapid in vivo pentru a rezulta derivatul inițial cu formula de mai sus, de exemplu, prin hidroliza în sânge. O discuție amănunțită este asigurată de 19 T. Higuchi și V. Stella, Pro-druqs as Novei Delivery Systems, Voi. 14 of the A.C.S.

Symposium Series și în Edward B. Roche, Ed., Bioreversible Carries in Drug Design. 21 American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambele fiind încorporate aici prin referință. 23

Activitate antibacteriană

Derivații de macrolidă 6-0 substituită reprezentativi ai prezentei invenții s-au testat in 25 vitro în ceea ce privește activitatea anticabteriană după cum urmează: s-au preparat douăsprezece discuri petri care conțin diluții apoase succesive ale compusului de testat 27 amestecat cu 10 ml agar Brain Heart Infusion (BHI) (Difco 0418-01-5). Fiecare placă s-a inoculat cu diluții de 1:100 (sau 1:10 pentru tulpini care cresc încet, cum ar fi Micrococcus și 29 Streptococcus) ale până la 32 microorganisme diferite, folosind un bloc replicator Steers. Plăcile inoculate s-au incubat la 35-37°C timp de 20 până la 24 h. Suplimentar, s-a preparat și incubat 31 la începutul și sfârșitul fiecărui test o placă de control, folosind agar BHI care nu conține compusul de testat. 33

S-a preparat de asemenea o placă suplimentară care conține un compus având modele cu susceptibilitate cunoscută pentru organismele testate și aparținând aceleiași clase de 35 antibiotic precum compusul testat și s-a incubat ca un control suplimentar, la fel ca și pentru a se asigura comparația test-la-test. Pentru acest scop s-a utilizat eritromicina A. 37

După incubare, fiecare placă s-a inspectat vizual. Concentrația minimă de inhibare (MIC) s-a definit ca fiind cea mai mică concentrație a medicamentului care produce lipsă de 39 creștere, ușoară opacitate, sau colonii izolate din loc în loc pe spotul de inoculare, comparativ cu controlul creșterii. Rezultatele acestui test, ilustrate mai jos în tabelul 2 demonstrează 41 activitatea antibacteriană a compușilor din invenție.

RO 123591 Β1

Tabelul 1

Activitate antibacteriană (MIC-uri) ale compușilor selectați

Microorganism	Cod organism	Eritromicina A standard
Staphylococcus aureus ATCC 6538P	AA	0,2
Staphylococcus aureus A5177	BB	3,1
Staphylococcus aureus A-5278	CC	>100
Staphylococcus aureus CMX 642A	DD	0,39
Staphylococcus aureus NCTC10649M	EE	0,39
Staphylococcus aureus CMX 553	FF	0,39
Staphylococcus aureus 1775	GG	>100
Staphylococcus epidermidis 3519	HH	0,39
Enterococcus faccium ATCC 8043	II	0,05
Streptococcus bovis A-5169	JJ	0,02
Stretococcus agalactiae CMX 508	KK	0,05
Streptococcus pyrogenes EES61	LL	0,05
Streptococcus pyrogenes 930	MM	>100
Streptococcus pyrogenes PIU 2548	NN	6,2
Micrococcus luteus ATCC 9341	OO	0,05
Micrococcus luteus ATCC 4698	PP	0,2
Escherichia coli JUHL	QQ	>100
Escherichia coli SS	RR	0,78
Escherichia coli DC-2	SS	>100
Candida albicans CCH 442	TT	>100
Mycobaterium smegmatis ATCC 114	UU	3,1
Norcadia Asteroides ATCC 9970	W	0,1
Haemophilis Infleunzae DILL AMP	WW	4
Streptococcus Pneumonia	XX	0,06
Streptococcus Pneumonia	YY	0,06
Streptococcus Pneumonia	ZZ	>128
Streptococcus Pneumonia	ZZA	16

RO 123591 Β1

Tabelul 1	'continuare)
Cod	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul
organism	1	2	3	5	7	8	9
AA	12,5	3,1	25	6,2	3,1	25	3,1
BB	50	3,1	>100	6,2	3,1	25	1,56
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	50	3,1	100	12,5	3,1	6,2	6,2
EE	6,2	1,56	25	12,5	3,1	6,2	0,78
FF	25	3,1	25	12,5	3,1	50	3,1
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	50	6,2	50	6,2	3,1	100	3,1
II	12,5	6,2	25	6,2	1,56	6,2	0,78
JJ	25	3,1	25	1,56	0,78	3,1	0,05
KK	6,2	1,56	25	1,56	0,78	6,2	0,39
LL	0	3,1	100	3,1	1,56	6,2	0,39
MM	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
NN	12,5	3,1	100	6,2	3,1	12,5	0,78
OO	3,1	1,56	12,5	0,78	0,39	6,2	0,2
PP	6,2	3,1	100	6,2	1,56	12,5	0,78
QQ	>100	>100	>100	>100	>100	>100	25
RR	12,5	3,1	50	6,2	3,1	6,2	0,39
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	25
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	>100	25	100	>100	100	100	6,2
VV	6,2	0,2	12,5	6,2	0,78	12,5	0,2
WW	>128	-	-	>128	-		16
XX	4		-	8	-	-	0,25
YY	4	-	-	4	-	-	0,25
ZZ	>128	-		>125	-	-	>64
ZZA	8	-	-	16	-		4

datele lipsă sunt indicate prin

RO 123591 Β1

Tabelul 1	'continuare)
Cod	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul
organism	10	12	14	15	16	17	18
AA	6,2	6,2	1,56	6,2	1,56	1,56	0,2
BB	6,2	3,1	1,56	6,2	1,56	1,56	0,2
CC	>100	>100	>100	>100	>100	50	>100
DD	6,2	6,2	3,1	6,2	1,56	1,56	0,2
EE	6,2	6,2	3,1	6,2	1,56	1,56	0,2
FF	6,2	6,2	3,1	6,2	1,56	1,56	0,2
GG	>100	>100	>100	>100	>100	50	>100
HH	6,2	12,5	1,56	6,2	1,56	1,56	0,2
II	6,2	1,56	0,78	1,56	0,78	1,56	0,2
JJ	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,39	-
KK	1,56	0,78	0,2	0,2	0,39	0,78	0,2
LL	0,39	0,39	0,39	0,39	0,39	0,78	0,2
MM	>100	>100	50	100	>100	25	100
NN	1,56	1,56	0,78	3,1	0,78	0,78	0,1
00	0,2	0,39	0,39	0,78	0,2	0,39	-
PP	1,65	0,78	0,78	3,1	0,78	0,78	0,2
QQ	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
RR	1,56	0,39	6,2	6,2	6,2	12,5	0,39
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	50	>100
UU	12,5	-	3,1	6,2	3,2	3,1	-
VV	1,56	0,39	3,1	1,56	1,56	3,1	o,1
WW	64	32	128	>64	128	64	16
XX	2	0,25	1	1	1	1	0,03
YY	2	-	0,25	1	0,25	0,5	-
ZZ	>128	>128	128	32	128	32	128
ZZA	4	2	2	1	2	2	0,25

RO 123591 Β1

Tabelul 1	'continuare)
Cod	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul
organism	71	72	73	74	75	102	103
AA	0,78	0,1	0,39	0,2	0,1	0,78	0,1
BB	0,39	0,1	0,39	0,2	0,1	1,56	0,1
CC	>100	>100	100	>100	>100	>100	>100
DD	1,56	0,1	0,39	0,2	0,1	1,56	0,1
EE	0,78	0,1	0,39	0,2	0,1	0,78	0,1
FF	3,1	0,2	0,39	0,2	0,1	1,56	0,1
GG	>100	100	100	>100	>100	>100	>100
HH	3,1	0,1	0,39	0,2	0,1	1,56	0,1
II	1,56	0,05	0,1	0,1	0,1	0,78	0,05
JJ	0,2	0,01	0,05	0,05	<0,005	0,2	0,01
KK	0,2	0,01	0,05	0,05	0,01	0,2	0,02
LL	0,39	<0,005	0,05	0,05	0,02	0,2	0,02
MM	>100	50	12,5	50	3,1	>100	100
NN	0,39	0,2	0,2	0,39	0,1	0,2	0,1
OO	-	0,01	0,1	0,05	0,02	0,2	0,01
PP	0,78	0,1	0,2	0,2	0,2	0,78	0,1
QQ	>100	-	>100	>100	50	>100	100
RR	3,1	0,78	3,1	3,1	0,39	1,56	0,39
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	100
TT	>100	>100	>100	>100	100	>100	>100
UU	25	0,8	0,78	0,39	0,39	25	0,2
VV	0,39	0,1	0,39	0,39	0,05	1,56	0,02
WW	64	8	16	4	2	64	4
XX	0,25	0,06	0,125	0,125	0,03	0,5	0,03
YY	0,25	0,06	0,125	0,125	0,03	0,25	0,03
ZZ	>128	64	64	64	64	>64	128
ZZA	1	0,5	1	1	0,5	0,25	0,25

RO 123591 Β1

Tabelul 1	'continuare)
Cod	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul
organism	104	171	172	173	174	175	176
AA	0,05	0,1	100	12,5	3,1	0,2	1,56
BB	0,05	0,05	100	50	3,1	0,39	0,78
CC	>100	>100	100	100	>100	25	>100
DD	0,05	0,05	100	12,5	3,1	0,78	1,56
EE	0,1	0,02	100	12,5	3,1	0,78	0,78
FF	0,1	0,05	>100	12,5	3,1	0,78	0,78
GG	>100	>100	100	100	>100	12,5	100
HH	0,05	0,02	100	12,5	3,1	0,78	0,78
II	0,05	0,05	100	1,56	3,1	0,02	0,2
JJ	0,01	<100	25	0,78	0,2	0,02	0,05
KK	0,01	0,02	50	0,78	0,39	0,02	0,05
LL	<=0,005	<=0,005	50	0,78	0,39	0,01	0,05
MM	1,56	25	50	50	>100	3,1	50
NN	0,1	0,2	25	3,1	1,56	0,39	0,2
00	<=0,005	0,01	50	0,78	0,39	0,05	0,05
PP	0,05	0,39	100	3,1	0,78	0,1	0,2
QQ	50	25	>100	>100	>100	>100	>100
RR	0,39	0,39	>100	50	12,5	0,78	3,1
SS	50	25	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	100	>100	>100	>100
UU	0,39	0,78	50	3,1	3,1	0,78	0,78
VV	0,01	0,05	25	6,2	0,78	0,39	1,56
WW	2	2	>125	128	128	64	64
XX	0,03	0,03	16	2	1	0,03	0,25
YY	0,03	0,03	16	2	1	0,03	0,25
ZZ	16	>16	64	32	>128	8	64
ZZA	0,25	1	32	4	2	2	0,25

RO 123591 Β1

Tabelul 1	'continuare)
Cod	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul
organism	179	180	181	182	183	184	185
AA	6,2	0,1	6,2	0,39	25	3,1	0,1
BB	6,2	0,1	6,2	0,2	25	1,56	0,1
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	6,2	0,1	6,2	0,39	25	3,1	0,1
EE	6,2	0,1	6,2	0,39	25	3,1	0,1
FF	6,2	0,1	6,2	0,39	25	1,56	0,1
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	12,5	0,1	12,5	0,78	25	3,1	0,1
II	1,56	0,05	0,78	0,1	0,78	0,2	0,05
JJ	0,39	0,02	0,1	0,01	0,78	0,1	<=0,005
KK	0,39	0,05	0,2	0,05	1,56	0,1	0,01
LL	0,39	0,02	0,1	0,01	1,56	0,1	0,01
MM	>100	25	>100	100	>100	25	>100
NN	0,78	0,2	0,78	0,39	3,1	1,56	0,2
00	1,56	0,02	0,78	0,02	6,2	0,39	0,01
PP	3,1	0,1	1,56	0,39	25	0,78	0,1
QQ	>100	>100	>100	>100	>100	>100	100
RR	6,2	0,2	1,56	0,39	25	12,5	0,39
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	12,5	0,2	12,5	0,39	0,39	6,2	3,1
VV	3,1	0,1	0,39	0,2	0,2	3,1	0,1
WW	>128	4	64	8	8	>128	8
XX	0,5	0,03	1	0,125	0,125	1	0,03
YY	0,5	0,03	1	0,25	0,25	0,5	0,03
ZZ	>128	128	>128	>128	>128	>32	>128
ZZA	0,5	0,25	2	2	2	2	0,5

RO 123591 Β1

Tabelul 1	'continuare)
Cod	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul
organism	186	187	188	189	190	191	192
AA	0,1	0,1	0,1	0,2	0,05	0,05	0,1
BB	0,01	0,1	0,1	0,1	0,05	0,05	0,1
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,1	0,1	0,1	0,2	0,05	0,05	0,1
EE	0,1	0,1	0,2	0,1	0,02	0,1	0,1
FF	0,01	0,1	0,1	0,1	0,02	0,05	0,1
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,1	0,1	0,2	0,2	0,05	0,05	0,1
II	0,05	0,02	0,05	0,05	0,02	0,05	0,02
JJ	<=0,005	<=0,005	<=0,005	<=0,005	<=0,005	-	0,02
KK	0,01	0,02	<=0,005	<=0,005	<=0,005	0,05	0,01
LL	0,01	0,01	0,01	<=0,005	<=0,005	0,02	0,01
MM	3,1	25	25	50	12,5	3,1	50
NN	0,1	0,1	0,1	0,2	0,1	0,1	0,1
00	<=0,005	0,01	0,02	0,02	0,01	0,01	0,01
PP	0,1	0,02	0,2	0,1	0,1	0,1	0,2
QQ	>100	100	>100	100	100	50	>100
RR	0,39	0,39	0,78	0,39	0,2	0,2	0,2
SS	>100	>100	>100	50	100	100	100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	0,2	0,78	0,78	0,78	0,78	0,39	3,1
VV	0,1	0,1	0,39	0,05	0,1	0,02	0,1
WW	16	2	8	8	4	2	4
XX	0,03	0,03	0,03	0,125	0,06	0,03	0,03
YY	0,015	0,03	0,03	0,06	0,03	0,03	0,03
ZZ	>128	>16	>64	>32	>128	2	>128
ZZA	1	0,25	1	0,5	0,5	0,25	0,25

RO 123591 Β1

Tabelul 1	'continuare)
Cod	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul
organism	193	194	195	196	197	198	199
AA	0,05	0,05	0,05	0,1	0,1	0,05	0,1
BB	0,1	0,05	-	-	0,1	0,05	0,1
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,1	0,05	0,05	0,1	0,1	0,05	0,1
EE	0,1	0,1	0,05	0,1	0,1	0,05	0,1
FF	0,1	0,05	0,05	0,1	0,2	0,02	0,1
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,1	0,05	0,05	0,2	0,1	0,1	0,1
II	0,02	0,02	0,05	0,05	0,05	0,02	<=0,05
JJ	0,01	<=0,005	0,01	<=0,005	<=0,005	<=0,005	<=0,05
KK	0,01	0,01	0,05	<=0,005	<=0,005	<=0,005	<=0,05
LL	<=0,005	0,01	0,02	<=0,005	<=0,005	<=0,005
MM	25	0,78	1,56	>100	100	0,39	50
NN	0,05	0,05	0,1	0,2	0,1	0,1	0,1
00	0,01	0,01	0,01	0,01	0,02	<=0,005	0,05
PP	0,1	0,1	0,1	0,1	0,2	0,1	0,1
QQ	100	50	50	>100	100	50	100
RR	0,2	0,39	0,2	0,39	0,2	0,1	0,39
SS	>100	100	50	>100	100	50	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	0,39	0,78	0,39	0,2	1,56	0,39	0,78
VV	0,05	<=0,005	0,05	0,1	0,1	0,02	0,1
WW	4		1	8	2	1	4
XX	0,03	<=0,004	0,03	0,03	0,03	<=0,004	0,008
YY	0,015	<=0,004	0,015	0,03	0,03	<=0,004	0,008
ZZ	>128	64	4	>128	64	4	>128
ZZA	0,25	0,25	0,25	0,25	0,5	0,125	0,25

RO 123591 Β1

Tabelul 1	'continuare)
Cod	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul
organism	200	201	202	203	204	205	206
AA	0,1	0,1	-	0,2	0,1	-	0,78
BB	0,1	0,1	-	0,39	0,1	-	0,39
CC	>100	>100	-	>100	>100	-	>100
DD	0,1	0,1	-	0,2	0,1	-	0,78
EE	0,1	0,1	-	0,2	0,1	-	0,78
FF	0,1	0,1	-	0,39	0,1	-	0,78
GG	>100	>100	-	>100	>100	-	>100
HH	0,1	0,1	-	0,2	0,1	-	0,78
II	0,02	0,05	-	0,2	0,05	-	0,39
JJ	0,01	0,01	-	<=0,005	0,01	-	0,1
KK	0,02	0,01	-	0,01	0,01	-	0,39
LL	-	0,01	-	0,01	0,01	-	0,39
MM	50	1,56	-	1,56	3,1	-	>100
NN	0,2	0,2	-	0,39	0,2	-	1,56
00	0,01	0,05	-	0,02	0,02	-	0,2
PP	0,2	0,2	-	0,39	0,1	-	1,56
QQ	50	0,05	-	100	>100	-	>100
RR	0,39	0,1	-	0,39	0,78	-	25
SS	12,5	50	-	100	>100	-	>100
TT	>100	>100	-	>100	>100	-	>100
UU	0,78	6,2	-	6,2	0,78	-	3,1
VV	0,1	0,2	-	0,39	0,1	-	3,1
WW	2	2	-	4	4	-	>128
XX	<=0,004	0,03	0,03	0,03	0,06	0,03	0,5
YY	<=0,004	0,03	0,03	0,03	0,06	0,06	0,5
ZZ	>128	16	32	16	8	>64	>128
ZZA	0,25	1	2	2	0,5	4	4

RO 123591 Β1

Tabelul 1	'continuare)
Cod	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul
organism	207	208	209	210	211	212	213
AA	0,1	0,1	0,05	0,1	0,05	0,39	0,2
BB	0,1	0,39	-	-	0,05	0,39	0,2
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,1	0,2	0,1	0,1	0,1	0,39	0,2
EE	0,1	0,2	0,1	0,1	0,1	0,39	0,2
FF	0,1	0,2	0,1	0,1	0,1	0,39	0,2
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,1	0,2	0,1	0,1	0,05	0,39	0,2
II	0,02	0,1	0,02	0,02	0,01	0,1	0,1
JJ	<=0,005	0,01	0,01	<=0,005	0,01	<=0,005	0,05
KK	<=0,005	0,01	0,01	<=0,005	0,01	0,1	0,05
LL	0,01	0,01	0,01	0,01	0,01	0,05	0,02
MM	1,56	0,78	3,1	0,78	3,1	25	100
NN	0,2	0,39	0,1	0,2	0,1	0,39	0,39
OO	0,01	0,01	0,01	0,02	0,01	0,05	0,05
PP	0,1	0,1	0,2	0,2	o,1	0,39	0,2
QQ	25	25	100	50	25	>100	100
RR	0,2	0,39	0,2	0,2	0,2	0,39	0,39
SS	50	50	>100	>100	50	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	0,39	0,78	0,78	0,78	0,39	0,78	0,39
W	0,02	0,2	0,02	0,02	0,05	0,2	0,39
WW	2	2	2	2	2	8	4
XX	0,015	0,03	0,03	0,015	<=0,004	0,125	0,03
YY	0,015	0,03	0,03	<=0,004	<=0,004	0,25	0,03
ZZ	64	4	4	4	16	128	>128
ZZA	0,5	1	0,5	0,25	0,25	1	1

RO 123591 Β1

Tabelul 1	'continuare)
Cod	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul
organism	214	215	216	217	218	219	221
AA	6,2	0,05	0,2	0,2	0,1	0,2	0,2
BB	25	0,1	0,2	0,39	0,1	0,2	0,39
CC	>100	>100	>100	>100	>100	100	>100
DD	12,5	0,1	0,2	0,39	0,1	0,2	0,39
EE	12,5	0,1	0,2		0,1	0,2	0,2
FF	12,5	0,1	0,2	0,2	0,1	0,2	0,2
GG	>100	>100	>100	>100	>100	100	>100
HH	25	0,1	0,2	0,39	0,1	0,2	0,2
II	25	0,05	0,05	0,2	0,05	0,05	0,05
JJ	6,2	0,01	0,01	0,02	0,01	<=0,005	<=0,005
KK	3,1	0,01	0,02	0,02	0,01	0,02	0,02
LL	1,56	0,01	0,02	0,02	0,01	0,02	0,01
MM	12,5	0,78	0,78	0,78	6,2	3,1	>100
NN	25	0,1	0,2	0,78	0,2	0,2	0,39
00	12,5	0,01	0,05	0,1	0,05	0,05	0,02
PP	12,5	0,2	0,1	0,39	0,05	0,2	0,2
QQ	>100	25	100	50	50	100	12,5
RR	3,1	0,2	0,39	0,39	0,39	0,78	0,1
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	12,5
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	100	0,78	0,78	12,5	0,78	0,39	3,1
VV	50	0,02	0,1	0,78	0,05	0,05	0,2
WW	64	2	2	2		2	2
XX	1	0,015	0,015	0,03	0,015	0,03	0,03
YY	1	0,015	0,015	0,03	0,015	0,03	0,06
ZZ	>128	16	0,5	2	4	2	>128
ZZA	32	0,25	0,25	2	0,25	0,25	2

RO 123591 Β1

Tabelul 1	'continuare)
Cod	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul
organism	222	223	224	225	226	227	228
AA	0,2	0,2	0,39	0,2	0,1	0,2	0,39
BB	0,1	0,2	0,2	0,39	0,1	0,2	0,78
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,39	0,2	0,2	0,39	0,1	0,2	0,78
EE	0,2	0,2	0,2	0,39	0,1	0,2	0,78
FF	0,2	0,2	0,2	0,2	0,1	0,2	0,78
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,2	0,39	0,39	0,2	0,1	0,2	0,78
II	0,02	0,05	0,01	0,05	0,05	0,05	0,1
JJ	<=0,005	<=0,005	0,01	0,01	0,01	<=0,005	0,02
KK	0,02	<=0,005	<=0,005	0,01	0,02	0,05	<=0,005
LL	<=0,005	<=0,005	0,01	0,01	0,01	0,02	0,01
MM	>100	>100	>100	>100	6,2	50	25
NN	0,39	0,1	0,2	0,39	0,39	0,39	0,78
OO	0,01	0,05	0,02	0,02	0,02	0,05	0,2
PP	0,2	0,2	0,2	0,2	0,1	0,39	0,39
QQ	25	50	25	12,5	6,2	6,2	>100
RR	0,1	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,78
SS	25	100	25	12,5	12,5	25	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	0,78	3,1	3,1	3,1	0,78	1,56	3,1
VV	0,2	0,2	0,1	0,2	0,05	0,05	0,78
WW	4	4	4	4	2	2	8
XX	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03	0,125
YY	0,06	0,03	0,03	0,06	0,03	0,03	0,125
zz	>128	>128	>128	>128	>128	>64	>128
ZZA	2	0,5	2	2	2	2	1

RO 123591 Β1

Tabelul 1	'continuare)
Cod	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul
organism	229	230	231	232	233	234	235
AA	0,2	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1	0,2
BB	0,2	0,1	0,1	o,1	0,1	0,1	0,2
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,2	0,1	0,1	0,2	0,2	0,2	0,2
EE	0,2	0,1	0,1	0,2	0,2	0,2	0,2
FF	0,2	0,2	0,05	0,1	0,1	0,1	0,2
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,2	0,1	0,2	0,2	0,2	0,1	0,2
II	0,05	0,05	0,02	0,02	0,05	0,05	0,05
JJ	<=0,005	<=0,005	0,02	0,02	0,02	<=0,005	0,01
KK	0,02	<=0,005	0,02	0,02	0,02	0,05	0,01
LL	0,01	<=0,005	0,02	0,02	0,02	0,01	0,01
MM	50	>100	100	>100	100	100	25
NN	0,2	0,05	0,1	0,2	0,1	0,2	0,2
00	0,02	0,05	0,02	0,02	0,02	0,01	0,05
PP	0,05	0,2	0,1	0,2	0,2	0,1	0,39
QQ	>100	100	100	25	50	50	>100
RR	0,39	0,39	0,39	0,39	0,39	0,39	0,78
SS	>100	>100	100	>100	50	50	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	1,56	0,78	0,78	0,39	0,78	0,78	0,78
VV	0,2	0,05	0,05	0,05	0,05	0,1	3,1
WW	2	2	2	2	2	2	4
XX	<=0,004	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03
YY	<=0,004	0,015	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03
ZZ	>128	128	>128	>128	64	>128	32
ZZA	0,125	0,25	0,5	0,5	0,25	0,25	0,5

RO 123591 Β1

Tabelul 1	'continuare)
Cod	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul
organism	236	237	238	239	240	241	242
AA	0,2	0,39	0,2	6,2	3,1	3,1	0,2
BB	0,2	0,39	0,2	6,2	3,1
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,2	0,39	0,39	6,2	6,2	6,2	0,2
EE	0,2	0,39	0,39	6,2	3,1	6,2	0,2
FF	0,2	0,39	0,39	6,2	3,1	6,2	0,2
GG	100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,2	0,39	0,39	6,2	3,1	6,2	0,39
II	0,05	0,1	0,05	1,56	0,78	1,56	0,1
JJ	0,05	0,05	0,02	0,39	0,39	0,39	0,02
KK	0,05	0,05	0,02	0,39	0,39	0,39	0,05
LL	0,01	0,05	0,02	0,39	0,39	0,39	0,01
MM	25	>100	>100	>100	>100	>100	>100
NN	0,2	0,2	0,2	1,56	0,78	6,2	0,2
00	0,05	0,05	0,05	0,39	0,39	0,78	0,05
PP	0,2	0,39	0,2	1,56	1,56	3,1	0,39
QQ	50	>100	>100	>100	>100	>100	>100
RR	0,39	0,39	0,39	6,2	3,1	1,56	0,78
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	0,39	0,78	0,2	50	6,2	100	0,78
VV	0,2	0,39	0,1	3,1	1,56	6,2	0,39
WW	4	16	8	64	32	16	8
XX	0,03	0,03	0,03	0,25	0,25	0,5	0,03
YY	0,03	0,03	0,03	0,25	0,25	0,25	0,03
ZZ	32	>128	>64	>128	>128	>128	>128
ZZA	0	0,5	0,25	1	1	4	0,25

RO 123591 Β1

Tabelul 1	'continuare)
Cod	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul
organism	243	244	245	246	247	248	249
AA	0,05	0,1	0,1	0,78	0,05	0,05	0,1
BB	0,05	0,2	0,2	0,78	0,05	0,05	0,1
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,05	0,2	0,2	0,78	0,05	0,05	0,2
EE	0,1	0,2	0,2	0,78	0,05	0,05	0,2
FF	0,05	0,1	0,2	0,78	0,05	0,02	0,1
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,1	0,2	0,1	0,78	0,05	0,05	0,1
II	0,02	0,05	0,05	0,2	0,02	0,02	0,05
JJ	0,02	0,01	0,05	0,1	<=0,005	0,02	0,01
KK	0,02	<=0,005	0,02	0,2	0,01	<=0,005	0,02
LL	0,02	0,02	0,02	0,2	0,01	<=0,005	0,02
MM	6,2	1,56	0,78	>100	0,39	0,39	100
NN	0,1	0,2	0,1	0,39	0,1	0,1	0,1
00	0,02	0,02	0,05	0,2	0,01	0,02	0,01
PP	0,02	0,2	0,2	0,78	0,02	0,1	0,1
QQ	50	50	50	>100	25	50	100
RR	0,2	0,1	0,05	0,78	0,2	0,39	0,39
SS	50	25	25	>100	25	50	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	0,39	0,78	0,78	50	0,39	0,39	0,39
VV	0,05	0,02	0,05	0,78	0,01	0,02	0,1
WW	4	2	2	16	1	1	4
XX	0,03	0,03	0,03	0,25	<=0,004	0,03	0,03
YY	0,03	0,03	0,03	0,125	<=0, 004	0,03	0,03
ZZ	128	64	64	>128	4	4	>128
ZZA	0,25	0,5	0,5	0,5	0,25	0,25	0,25

RO 123591 Β1

Tabelul 1	'continuare)
Cod	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul
organism	250	251	252	253	254	255	256
AA	0,2	0,1	0,1	0,05	0,1	0,1	0,05
BB	0,2	0,1	0,1	0,05	0,1	0,2	0,05
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,2	0,1	0,1	0,05	0,1	0,2	0,05
EE	0,2	0,1	0,1	0,1	0,1	0,2	0,05
FF	0,2	0,1	0,1	0,05	0,1	0,2	0,05
GG	100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,2	0,1	0,1	0,05	0,1	0,1	0,1
II	0,05	0,1	0,05	0,05	0,02	0,05	0,02
JJ	0,01	0,02	0,02	0,02	<=0,005	0,02	0,01
KK	0,01	0,05	0,02	0,02	0,01	0,02	0,02
LL	0,01	0,05	0,05	0,01	0,01	0,02	0,01
MM	6,2	6,2	3,1	0,78	0,78	50	25
NN	0,2	0,2	0,1	0,05	0,1	0,2	0,2
OO	0,1	0,02	0,02	0,01	0,02	0,05	0,01
PP	0,2	0,2	0,2	0,1	0,1	0,2	0,1
QQ	100	>100	>100	50	25	100	100
RR	0,39	1,56	0,78	0,2	0,2	0,2	0,2
SS	>100	>100	>100	50	100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	0,78	0,2	0,2	0,2	0,78	3,1	1,56
VV	0,1	0,05	0,05	0,02	0,01	0,05	0,05
WW	4	16	2	2	2		2
XX	0,03	0,125	0,03	0,015	<=0,004	0,03	0,03
YY	0,03	0,25	0,03	0,03	<=0,004	0,03	0,03
ZZ	16	>128	4	1	2	16	16
ZZA	0,5	1	0,25	0,25	0,25	0,25	0,25

RO 123591 Β1

Tabelul 1	'continuare)
Cod	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul
organism	257	258	259	260	261A	261B	262
AA	0,2	0,78	6,2	25	6,2	3,1	0,78
BB	0,2	0,39	6,2	25	6,2	3,1	0,78
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,2	0,78	12,5	25	12,5	6,2	0,78
EE	0,2	0,39	6,2	25	12,5	3,1	0,78
FF	0,2	0,78	6,2	25	12,5	3,1	0,78
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,2	0,78	6,2	25	6,2	6,2	0,78
II	0,1	0,39	0,78	3,1	1,56	0,78	0,39
JJ	0,01	0,05	0,39	0,78	0,39	0,39	<=0,005
KK	0,05	0,1	0,78	0,78	0,39	0,39	0,05
LL	0,01	0,05	0,39	0,78	0,39	0,39	0,1
MM	100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
NN	0,2	0,2	1,56	12,5	1,56	0,78	0,78
00	0,05	0,1	0,78	1,56	0,78	0,39	0,1
PP	0,2	0,39	1,56	3,1	3,1	1,56	0,39
QQ	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
RR	0,78	0,78	1,56	6,2	6,2	6,2	1,56
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	0,39	12,5	12,5	>100	25	25	6,2
VV	0,2	0,39	3,1	50	6,2	6,2	0,39
WW	8	32	128	6	64	32	16
XX	0,125	0,03	1	2	1	0,5	0,03
YY	0,125	0,03	1	1	1	0,5	0,03
ZZ	128	>128	>128	>64	>128	>128	>128
ZZA	0,5	0,125	4	16	2	1	0,5

RO 123591 Β1

Tabelul 1	'continuare)
Cod	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul
organism	263	264	265	266	267	268	269
AA	0,1	0,01	0,1	0,2	0,05	0,39	-
BB	0,1	0,01	0,1	0,2	0,05	0,39	-
CC	>100	>100	50	>100	>100	25	-
DD	0,1	0,01	0,1	0,2	0,05	0,39	-
EE	0,1	0,01	0,1	0,2	0,05	0,39	-
FF	0,05	0,01	0,1	0,2	0,05	0,39	-
GG	>100	>100	25	>100	>100	25	-
HH	0,1	0,05	0,1	0,2	0,05	0,39	-
II	0,02	0,01	0,05	0,1	0,05	0,2	-
JJ	0,01	<=0,005	<=0,005	0,01	<=0,005	0,1	-
KK	0,02	0,01	<=0,005	0,01	<=0,005	0,1	-
LL	0,02	0,01	0,01	0,01	<=0,005	0,1	-
MM	50	3,1	6,2	6,2	1,56	25	-
NN	0,2	0,2	0,1	0,2	0,1	0,39	-
OO	0,02	<=0,005	0,01	0,02	<=0,005	0,1	-
PP	0,2	0,1	0,05	0,2	0,05	0,39	-
QQ	>100	100	>100	>100	25	>100	-
RR	0,78	0,1	0,78	0,78	0,2	3,1	-
SS	>100	100	>100	>100	25	>100	-
TT	>100	>100	50	>100	>100	>100	-
UU	0,78	0,78	0,2	0,39	0,39	0,39	-
VV	0,2	0,01	0,2	0,1	0,02	0,39	-
WW	4	2	4	4	2	16	-
XX	0,015	0,03	0,015	0,06	0,03	0,125	0,06
YY	0,015	0,015	0,015	0,03	0,03	0,125	0,06
ZZ	>128	>128	32	2	8	8	2
ZZA	0,25	0,5	0,25	0,25	0,25	1	0,5

RO 123591 Β1

Tabelul 1	'continuare)
Cod	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul
organism	270	271	272	273	274	275	276
AA	0,1	0,39	0,2	0,2	0,1	0,2	0,39
BB	0,1	0,78	0,1	0,2	0,1	0,2	0,78
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	50
DD	0,1	0,39	0,2	0,2	0,1	0,2	0,39
EE	0,2	0,78	0,2	0,2	0,1	0,2	0,78
FF	0,1	0,39	0,1	0,2	0,05	0,2	0,78
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	25
HH	0,1	0,39	0,2	0,2	0,1	0,2	0,78
II	0,05	0,39	0,05	0,1	0,05	0,1	0,2
JJ	0,05	0,1	0,02	0,02	0,01	0,01	0,02
KK	0,05	0,2	0,02	0,02	0,01	0,05	0,1
LL	0,05	0,1	0,05	0,05	0,01	0,02	0,02
MM	3,1	6,2	3,1	12,5	6,2	12,5	25
NN	0,2	0,39	0,2	0,39	0,1	0,2	0,39
00	0,02	0,2	0,05	0,05	0,01	0,02	0,1
PP	0,2	0,78	0,2	0,39	0,1	0,2	0,39
QQ	50	>100	>100	>100	>100	>100	>100
RR	0,39	3,1	0,78	0,78	0,2	0,78	6,2
SS	50	>100	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	100
UU	0,39	1,56	0,2	0,78	0,78	0,39	1,78
VV	0,1	0,78	0,2	0,39	0,05	0,2	1,56
WW	16	64	32	8	4	8	8
XX	0,03	0,25	0,03	0,03	<=0,004	0,03	0,125
YY	0,03	0,25	0,03	0,03	<=0,004	0,03	0,125
ZZ	2	8	16	16	8	4	16
ZZA	0,25	1	0,25	0,5	0,25	0,5	0,5

RO 123591 Β1

Tabelul 1	'continuare)
Cod	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul	Exemplul
organism	277	278	279	280	281	282	283
AA	1,56	0,05	0,39	0,39	0,78	0,2	0,1
BB	1,56	0,05	0,39	0,39	0,78	0,1	0,1
CC	>100	>100	50	50	>100	100	100
DD	1,56	0,05	0,78	0,39	0,78	0,2	0,1
EE	1,56	0,05	0,39	0,39	0,78	0,2	0,1
FF	1,56	0,05	0,39	0,39	0,78	0,1	0,1
GG	>100	>100	50	25	>100	100	50
HH	1,56	0,1	0,39	0,39	0,78	0,2	0,2
II	0,78	0,05	0,2	0,2	0,39	0,05	0,05
JJ	0,39	0,01	0,05	0,05	0,05	0,01	0,01
KK	0,2	0,01	0,02	0,05	0,1	<=0,005	0,02
LL	0,2	<=0,005	-	0,1	0,1	<=0,005	<=0,005
MM	50	1,56	25	12,5	50	25	3,1
NN	1,56	0,2	0,39	0,39	0,39	0,1	0,2
OO	0,39	0,01	0,05	0,1	0,2	0,05	0,01
PP	3,1	0,1	0,39	0,78	0,78	0,2	0,2
QQ	>100	25	>100	>100	>100	>100	>100
RR	6,2	0,39	1,56	1,56	3,1	0,78	0,78
SS	>100	12,5	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	3,1	0,78	0,78	3,1	3,1	1,56	0,39
VV	3,1	0,02	0,78	6,2	3,1	0,2	0,2
WW	>128	4	8	8	32	8	2
XX	0,5	0,03	0,03	0,06	0,25	0,03	<=0,004
YY	0,5	0,03	0,03	0,06	0,25	0,03	<=0,004
ZZ	32	128	32	16	64	16	4
ZZA	4	0,5	0,5	1	1	0,25	0,125

RO 123591 Β1

Tabelul 1 (continuare)

Cod organism	Exemplul 284	Exemplul 285	Exemplul 286	Exemplul 287	Exemplul 288	Exemplul 289
AA	0,2	3,1	6,2	0,1	0,1	0,2
BB	0,2	3,1	6,2	0,1	0,2	0,2
CC	50	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,2	3,1	6,2	0,1	0,39	0,2
EE	0,2	3,1	6,2	0,1	0,39	0,2
FF	0,2	3,1	6,2	0,02	0,39	0,2
GG	50	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,2	3,1	6,2	0,1	0,39	0,2
II	0,05	0,39	1,56	0,05	0,39	0,2
JJ	0,02	0,2	0,39	0,02	0,01	0,02
KK	0,02	0,2	0,2	0,02	0,02	0,1
LL	<=0,005	0,05	0,78	0,02	0,1	0,1
MM	25	100	100	3,1	12,5	>100
NN	0,2	0,78	1,56	0,1	0,39	0,39
OO	0,05	0,39	1,56	0,02	0,02	0,05
PP	0,2	0,39	3,1	0,2	0,39	0,39
QQ	>100	>100	>100	50	>100	>100
RR	1,56	12,5	12,5	0,39	3,1	3,1
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100
TT	50	>100	>100	>100	>100	>100
UU	0,2	6,2	25	0,39	0,39	1,56
W	0,78	1,56	12,5	0,05	0,39	0,39
WW	4	>128	128	2	8	64
XX	0,03	0,25	1	0,03	0,125	0,25
YY	0,03	0,25	0,5	0,03	0,125	0,25
ZZ	32	64	64	4	16	>128
ZZA	0,25	1	2	0,5	1	1

RO 123591 Β1

Tabelul 1 (continuare)

Cod organism	Exemplul 290	Exemplul 291	Exemplul 292	Exemplul 293
AA	0,1	0,05	0,1	0,39
BB	0,1	0,05	0,1	0,39
CC	50	>100	>100	>100
DD	0,1	0,05	0,1	0,39
EE	0,1	0,05	0,1	0,39
FF	0,1	0,05	0,1	0,39
GG	25	>100	>100	>100
HH	0,1	0,05	0,05	0,39
II	0,05	0,02	0,02	0,1
JJ	<=0,005	<=0,005	<=0,005	0,02
KK	<=0,005	<=0,005	0,02	0,05
LL	0,01	<=0,005	0,01	0,02
MM	6,2	3,1	12,5	>100
NN	0,1	0,1	0,05	0,78
OO	0,01	<=0,005	0,02	0,05
PP	0,05	0,05	0,1	0,2
QQ	>100	25	50	>100
RR	0,78	0,1	0,2	0,78
SS	>100	50	>100	>100
TT	50	>100	>100	>100
UU	0,2	0,39	0,78	12,5
VV	0,2	0,01	0,02	0,78
WW	4	2	2	16
XX	0,015	<=0,004	0,03	0,03
YY	0,015	<=0,004	0,03	0,03
ZZ	32	1	16	>128
ZZA	0,25	0,125	0,25	0,5

RO 123591 Β1

Compoziții farmaceutice

Compozițiile farmaceutice din prezenta invenție cuprind o cantitate eficientă terapeutic dintr-un compus al prezentei invenții formulat împreună cu unul sau mai mulți purtători acceptabili farmaceutic. Așa cum s-a folosit aici, termenul purtător acceptabil farmaceutic înseamnă un diluant, umplutură lichidă sau semi-solidă, solid inert, netoxic, material care se încapsulează, sau o formulare auxiliară de orice tip. Unele exemple de materiale care servesc ca purtători acceptabili farmaceutic sunt zaharuri cum ar fi lactoza, glucoza sau sucroza; amidonuri cum ar fi amidon de porumb și amidon de cartof; celuloză și derivații săi cum ar fi carboximetil celuloza de sodiu, etil celuloza și acetat de celuloză; tragacant pulbere; malț; gelatină; talc; excipienți precum unt de cacao și ceruri pentru supozitoare; uleiuri precum ulei de arahide, ulei din semințe de bumbac; ulei din floarea-soarelui; ulei de susan; ulei de măsline; ulei de porumb și ulei de soia; glicoli cum ar fi propilen glicol; esteri precum oleat de etil și laurat de etil; agar; agenți de tamponare cum arfi hidroxid de magneziu și hidroxid de aluminiu; acid alginic; apă fără sulf; soluție Ringer salină izotonică; alcool etilic și soluții tampon fosfat, la fel ca și alți lubrifianți compatibili netoxici precum laurii sulfat de sodiu și stearat de magneziu, precum și agenți de colorare, agenți de eliberare, agenți de acoperire, agenți de îndulcire, aromatizare și parfumare, conservanți și antioxidanți pot fi de asemenea prezenți în compoziție, conform aprecierii celui care formulează. Compozițiile farmaceutice ale acestei invenții pot fi administrate la oameni și alte animale oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, topic (cum arfi prin pulberi, unguente sau picături), bucal, sau ca un spray oral sau nazal.

Forme de dozaj lichid pentru administrare orală includ emulsii, microemulsii, soluții, suspensii, siropuri și elixire acceptabile farmaceutic. în plus la compușii activi, formele de dozaj lichide pot conține diluenți inerți folosiți de obicei în domeniu cum ar fi de exemplu, apă sau alți solvenți, agenți de solubilizare și emulgatori precum alcool etilic, alcool izopropilic, carbonat de etil, acetatde etil, alcool benzilic, benzoatde benzii, propilen glicol, 1,3-butilen glicol, dimetilformamida, uleiuri (în special, uleiuri din semințe de bumbac, alune de pământ, porumb, germen, măsline, ricin, și susan), glicerol, alcool tetrahidrofurfuril, polietilen glicoli și esteri de acid gras ai sorbitanului și amestecurile acestora. Alături de diluanți inerți, compozițiile orale pot include de asemenea adjuvanți cum ar fi agenți de umectare, agenți de emulsionare și suspendare, agenți de îndulcire, aromatizare și parfumare.

Preparate injectabile, de exemplu, suspensii apoase injectabile sterile sau oleaginoase pot fi formulate conform stadiului cunoscut al tehnicii folosind agenți de umectare sau dispersare și agenți de suspendare corespunzători. Prepararea injectabilă sterilă poate fi de asemenea, o soluție injectabilă sterilă, suspensie sau emulsie într-un diluant sau solvent acceptabil parenteral, de exemplu, ca o soluție de 1,3-butandiol. Printre vehiculele și solvenți acceptabili care pot fi folosiți sunt apa, soluția Ringer, U.S.P. și soluție de clorură de sodiu izotonică. în plus, uleiuri sterile, stabile sunt folosite în mod convențional ca un solvent sau mediu de suspendare. în acest scop, orice ulei stabil care nu irită poate fi folosit incluzând mono- și digliceride sintetice. în plus, acizi grași cum arfi acid oleic, sunt folosiți pentru prepararea injectabilelor.

Anterior folosirii, formulările injectabile pot fi sterilizate, de exemplu, prin filtrare printr-un filtru care reține bacterii, sau prin încorporarea agențilorde stabilizare sub forma compozițiilor solide stabile care pot fi dizolvate sau dispersate în apă sterilă sau alt mediu injectabil steril.

în scopul prelungirii efectului unui medicament, adesea este de dorit să se încetinească absorpția unui medicament de la injectare subcutanată sau intramusculară. Aceasta poate fi însoțită de utilizarea unei suspensii lichide de material cristalin sau amorf cu solubilitate scăzută în apă. Viteza de absorbție a medicamentului apoi depinde de viteza sa de dizolvare care, în schimb, poate depinde de mărimea cristalului și forma de cristalizare. Alternativ, absorbția

RO 123591 Β1 întârziată a unui forme de medicament administrat parental este însoțită de dizolvarea sau 1 suspendarea medicamentului într-un vehicul uleios. Formele depozit injectabile s-au făcut prin formarea matricelor microcapsule ale medicamentului în polimeri biodegradabili cum ar fi 3 polilactid-poliglicolid. în funcție de raportul medicamentului la polimer și natura polimerului particular folosit, poate fi controlată viteza de eliberare a medicamentului. Exemple de alți 5 polimeri biodegradabili includ poli(ortoesteri) și poli(anhidride). Formulările depozit injectabile s-au preparat de asemenea prin captarea medicamentului în lipozomi sau microemulsii care 7 sunt compatibile cu țesuturile corpului.

Compoziții pentru administrare rectală sau vaginală sunt de preferat supozitoare, care 9 pot fi preparate prin amestecarea compușilor acestei invenții cu excipienți sau purtători neiritabili cum arfi unt de cacao, polietilen glicol sau o ceară supozitoare, care sunt solide la temperatura 11 ambiantă, dar lichide la temperatura corpului și din acest motiv se topește în cavitatea rectală sau vaginală și eliberează compusul activ. 13

Forme solide de dozaj pentru administrare orală includ capsule, tablete, pilule, pulberi și granule. în astfel de forme solide de dozaj, compusul activ s-a amestecat cu cel puțin un 15 excipient sau purtător inert, acceptabil farmaceutic cum ar fi citrat de sodiu sau fosfat de dicalciu și/sau a) substanțe de umplere sau agenți de umplere cum ar fi amidonuri, lactoză, sucroză, 17 glucoza, manitol și acid silicic, b) lianți cum ar fi, de exemplu, carboximetilceluloză, alginați, gelatină, polivinilpirolidinonă, sucroză sau acacia, c) agenți de umectare, cum ar fi glicerol, d) 19 agenți de dezintegrare cum ar fi agar-agar, carbonat de calciu, amidon de cartof sau tapioca, acid alginic, anumiți silicați și carbonat de sodiu, e) agenți de întârziere a soluției cum ar fi 21 parafina, f) acceleratori de absorbție cum ar fi compuși cuaternari de amoniu, g) agenți de umectare cum ar fi, de exemplu, alcool cetilic și monostearat de glicerol, h) absorbanți cum ar 23 fi kaolinul și argila cu bentonită și i) lubrifianți cum arfi talc, stearat de calciu, stearat de magneziu, polietilen glicoli solizi, sulfat laurii de sodiu și amestecurile acestora. în cazul capsulelor, 25 tabletelor și pilulelor, forma de dozaj poate cuprinde de asemenea, agenți de tamponare.

Compoziții solide de un tip similar pot fi folosite de asemenea ca agenți de umplere în 27 capsule de gelatină moi sau tari umplute folosind astfel de excipienți ca lactoză sau lactoză precum și polietilen glicoli cu greutate moleculară ridicată și altele asemenea. 29

Formele de dozaj solide ca tablete, drajeuri, capsule, pilule și granule pot fi preparate cu agenți de acoperire și învelire cum ar fi agenți de acoperire enterici și alți agenți de acoperire 31 bine cunoscuți în domeniul formulării farmaceutice. Opțional, pot conține agenți de opacizare și de asemenea, pot fi compoziții care eliberează ingredientul (i) activ numai, sau de preferință, 33 într-o anumită parte a tractului intestinal, opțional, într-un mod întârziat. Exemple de compoziții pentru inserții care pot fi folosite includ substanțe polimerice și ceruri. 35

Compoziții solide de un tip similar pot fi folosite de asemenea ca agenți de umplere în capsule de gelatină moi sau tari umplute folosind astfel de excipienți ca lactoză sau lactoză 37 precum și polietilen glicoli cu greutate moleculară ridicată și altele asemenea. Compușii activi pot fi de asemenea, în formă micro-încapsulată cu unul sau mai mulți excipienți notați mai sus. 39 Formele dozate solide de tablete, drajeuri, capsule, pilule și granule pot fi preparate cu agenți de acoperire și învelire cum ar fi acoperiri enterice, acoperiri cu eliberare controlată și alte 41 acoperiri bine cunoscute în domeniul formulării farmaceutice. în astfel de forme de dozaj solide compusul activ poate fi amestecat cu cel puțin un diluant inert cum ar fi sucroză, lactoză sau 43 amidon, astfel de forme dozate pot cuprinde de asemenea, deoarece este practică normală, substanțe adiționale altele decât diluanți inerți, de exemplu, lubrifianți de tabletare și alți auxiliari 45 de tabletare cum ar fi stearat de magneziu și celuloză microcristalină. în cazul capsulelor,

RO 123591 Β1 tabletelor și pilulelor, formele de dozaj pot cuprinde de asemenea agenți de tamponare. Pot conține opțional agenți de opacizare și poate fi de asemenea o compoziție care eliberează ingredientul (i) activ numai, de preferință, într-o anumită parte a tractului intestinal, opțional întrun mod întârziat. Exemple de compoziții de incluziune care pot fi folosite includ substanțe polimerice și ceruri.

Forme de dozaj pentru administrare topică și transdermică a unui derivat de macrolidă 6-0 substituită conform acestei invenții includ unguente, paste, creme, loțiuni, geluri, pulberi, soluții, spray-uri, inhalante și plasturi. Componentul activ este amestecat în condiții sterile cu un purtător acceptabil farmaceutic și pot fi ceruți orice conservanți sau tampoane necesare. Formularea oftalmică, picături pentru ureche, este de asemenea considerată ca fiind în întinderea acestei invenții.

Unguentele, pastele, cremele și gelurile pot conține, în plus față de un derivat de macrolidă 6-0 substituită conform acestei invenții drept agent activ, excipienți cum ar fi grăsimi animale și vegetale, uleiuri, ceruri, parafine, amidon, tragacantă, derivați de celuloză, polietilen glicoli, siliconi, bentonite, acid silicic, talc și oxid de zinc sau amestecuri ale acestora.

Pulberi și spray-uri pot conține, în plus la compușii invenției, excipienți cum arfi lactoza, talc, acid silicic, hidroxid de aluminiu, silicați de calciu și poliamidă pulbere sau amestecuri ale acestor substanțe. Spray-urile pot conține adițional propulsori uzuali, cum arfi clorofluorohidrocarburi.

Plasturii transdermici au avantajul suplimentar al asigurării eliberării controlate a derivatului de macrolidă 6-0 substituită în corp. Astfel de forme de dozare pot fi obținute prin dizolvarea sau dispersarea compusului în mediu adecvat. Agenți de ameliorare a absorbției pot fi de asemenea folosiți pentru a mări fluxul compusului prin piele. Viteza poate fi controlată fie prin asigurarea unei membrane care controlează viteza, fie prin dispersia compusului într-o matrice polimer sau gel.

Conform metodelor de tratament ale prezentei invenții, infecțiile bacteriene s-au tratat sau prevenit la un pacient cum ar fi un om sau mamifer inferior prin administrarea la pacient a unei cantități eficiente terapeutic a unui compus al invenției, în astfel de cantități și pentru astfel de timp cât este necesar pentru a obține rezultatul dorit, printr-o cantitate eficientă terapeutic a unui compus al invenției este înțeles o cantitate suficientă a compusului pentru a trata infecții bacteriene, la un raport beneficiu/risc moderat aplicabil la orice tratament medical. Se va înțelege totuși, că folosirea zilnică totală a compușilor și compozițiilor prezentei invenții va fi decisă de către terapeut în calitatea medicală cea mai bună. Nivelul specific al dozei eficiente terapeutic pentru oricare pacient particular ce depinde de o varietate de factori care includ tulburarea care va fi tratată și severitatea tulburării; activitatea compusului specific folosit; compoziția specifică folosită; vârsta, greutatea corpului, sănătatea generală, sexul și dieta pacientului; timpul de administrare, calea de administrare și viteza de eliminare a compusului specific folosit; durata tratamentului; medicamentele folosite în combinație sau coincidental cu compusul specific folosit; și alți asemenea factori bine cunoscuți în domeniul medical.

Doza zilnică totală a compușilor acestei invenții administrată la un om sau alt mamifer, în doze unice sau divizate, poate fi în cantități, de exemplu, de la 0,01 până la 50 mg/kg greutate corp sau mai obișnuit de la 0,1 până la 25 mg/kg greutate corp. Compoziții doză unică pot conține astfel de cantități sau submultiplii ai acestora pentru a prepara doza zilnică. în general, regimurile de tratament conform prezenzei invenții cuprind administrarea la un pacient care are nevoie de un astfel de tratament de la aproximativ 10 mg până la aproximativ 2000 mg din compusul(i) acestei invenții per zi în doze unice sau multiple.

RO 123591 Β1

Abrevierile care s-au folosit în descrierile schemelor și exemplelor care urmează sunt: 1

AIBN pentru azobisizobutironitril; Bu₃SnH pentru hidrurădetributilstaniu; CDI pentru carbonildiimidazol; DBU pentru 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-enă; DEAD pentru dietilazodicarboxilat; 3 DMF pentru dimetilformamidă; DMSO pentru dimetilsulfoxid; DPPA pentru difenilfosforil azidă;

Et₃N pentru trietilamină; EtOAc pentru acetat de etil; Et₂O pentru dietil eter; EtOH pentru etanol; 5 HOAc pentru acid acetic; MeOH pentru metanol; NaN(TMS)₂ pentru bis(trimetilsilil)amidă de sodiu; NMMO pentru N-oxid de N-metilmorfolină; TEA pentru trietilamină; THF pentru tetrahidro- 7 furan; și TPP pentru trifenilfosfină.

Metode de sinteză 9

Derivații de macrolidă 6-0 substituită și procedeele de preparare a acestora conform prezentei invenții vor fi mai bine înțelese în legătură cu următoarele scheme l-l V de sinteză (de 11 găsit urmând textul care descrie schemele) care ilustrează procedeele prin care pot fi preparați derivații conform invenției. Derivații conform prezentei invenții sunt preparați prin procedeele 13 reprezentative descrise mai jos. Grupările A, B, D, E, W, X, Y, Z, R^a, R^b, R^c și R^d sunt așa cum s-au definit mai sus, mai puțin situațiile în care s-a notat altfel mai jos. 15

Prepararea derivaților cu formula VIII ai invenției de la eritromicină A este subliniată în schemele la și Ib. Prepararea eritromicinei A protejate s-a descris în brevetele SUA care 17 urmează: US 4990602; US 4331803; US 4680368 și US 4670549, care sunt încorporate aici prin referință. De asemenea, încorporată prin referință este cererea brevetului european 19 EP 260938. în general, gruparea C-9-carbonil a compusului 1 s-a protejat ca o oximă, (V este N-O-R³ sau =N-O-C(R⁸) (R⁹)-O-R³ unde R³ s-a definit mai sus și R⁸ și R⁹ sunt fiecare selectați 21 independent de la gruparea constând din (a) hidrogen, (b) alchil nesubstituit, (c) alchil C.i-C₁₂ substituit cu arii și (d) alchil C_rC₁₂ substituit cu arii substituit, sau R⁹ sau R¹⁰ luați 23 împreună cu carbonul la care ei sunt atașați formează un inel cicloalchil C₃-C₁₂). O grupare V de protecție carbonil preferată în special este O-(1-izopropoxiciclohexil)-oxima. 25

Grupările 2'- și 4-hidroxi ale 2 sunt protejate prin reacția cu un reactiv de protecție hidroxi corespunzător, cum ar fi cei descriși de către T. W. Green și P. G. M. Wuts în 27

Proiective Groups in Organic Synthesis. ed. a 2-a, John Willey & Son, Inc., 1991, care este încorporat aici prin referire. Grupările de protecție hidroxi includ, de exemplu, anhidridă acetică, 29 anhidridă benzoică, cloroformiat de benzii, hexametuldisilazan, sau o clorură de trialchilsilil întrun solvent aprotic. Exemple de solvenți aprotici sunt diclorometan, cloroform, DMF, 31 tetrahidrofuran (THF), N-metil pirolidinonă, dimetilsulfoxid, dietilsulfoxid, N,N-dimetilformamidă, Ν,Ν-dimetilacetamida, triamida hexametilfosforic, un amestec al acestora sau un amestec al 33 unuia dintre acești solvenți cu eter, terahidrofuran, 1,2-dimetoxietan, acetonitril, acetat de etil, acetonă și altele asemenea. Solvenți aprotici nu afectează nefavorabil reacția și sunt de 35 preferință diclorometan, cloroform, DMF, tetrahidrofuran (THF), N-metil pirolidinonă sau un amestec al acestora. Protejarea grupărilor 2' și 4-hidroxi ale lui 2 poate fi însoțită secvențial sau 37 simultan de asigurarea compusului 3, unde R^p este o grupare de protecție hidroxi. O grupare de protecție preferată R^p este trimetilsilil. 39

Gruparea 6-hidroxi a compusului 3 s-a alchilat apoi prin reacția cu un agent de alchilare în prezența bazei pentru a da compusul 4. Agenți de alchilare includ cloruri, bromuri, ioduri sau 41 alchil sulfonați de alchil. Exemple specifice ale agenților de alchilare includ bromură de alil, bromură de propargil, bromură de benzii, bromură de 2-fluoroetil, bromură de 4-nitrobenzil, 43 bromură de 4-clorobenzil, bromură de 4-metoxibenzil, a-bromo-p-tolunitril, bromură de cinamil, 4-bromocrotonat de metil, bromură de crotil, 1-bromo-2-pentenă, 3-bromo-1 -propenil fenil sul- 45 fonă, 3-bromo-1 -trimetilsilil-1 -propină, 3-bromo-2-octină, 1 -bromo-2-butină, clorură de 2-picolil, clorură de 3-picolil, clorură de 4-picolil, 4-bromometil chinolină, bromoacetonitril, epiclorohidrină, 47

RO 123591 Β1 bromofluorometan, bromonitrometan, bromoacetat de metil, clorură de metoximetil, bromoacetamidă, 2-bromoacetofenonă, 1-bromo-2-butanonă, bromoclorometan, bromometil fenil sulfonă, 1,3-dibromo-1-propenă, și altele asemenea. Exemple de sulfonați de alchil sunt: alil Otosilat, sulfonat de 3-fenilpropil-O-trifluorometan, n-butil-O-metansulfonat și altele asemenea. Exemple de solvenți folosiți sunt solvenți aprotici precum dimetilsulfoxid, dietilsulfoxid, Ν,Νdimetilformamidă, N,N-dimetilacetamidă, N-metil-2-pirolidonă, hexametilfosforictriamidă, un amestec al acestora sau un amestec a unuia dintre acești solvenți cu eter, tetrahidrofuran, 1,2dimetoxietan, acetonitril, acetat de etil, acetonă și altele asemenea, exemple de bază care pot fi folosite includ hidroxid de potasiu, hidroxid de cesiu, hidroxid de tetraalchilamoniu, hidrură de sodiu, hidrură de potasiu, izopropoxid de potasiu, terț-butoxid de potasiu, izobutoxid de potasiu și altele asemenea.

Deprotejarea grupărilor 2'- și 4-hidroxil s-a realizat apoi conform metodelor descrise în literatură, de exemplu, de către T. W. Greene și P. G. M. Wuts în Proiective Groups in Organic Synthesis, ed. a 2-a, John Wiley & Son, Inc., 1991, care este încorporată aici prin referință. Condițiile folosite pentru deprotejarea grupărilor 2'- și 4-hidroxil rezultă obișnuit în transformarea lui X la =N-OH. (De exemplu, folosind acid acetic în acetonitril și apă rezultă în deprotejarea grupărilor 2'- și 4-hidroxil și transformarea lui X de la =N-O-R³ sau =N-O-C(R⁸) (R⁹)-O-R³ unde R³, R⁸ și R⁹ sunt așa cum s-au definit mai sus, până la =N-OH.) Dacă acesta nu este cazul, transformarea s-a realizat într-o etapă separată.

Reacția de deoximare se poate realiza conform metodelor descrise în literatură, de exemplu, de către Greene (op.cit.) și alții. Exemple de ageți de deoximare sunt compușii anorganici de oxid de sulf cum ar fi sulfit acid de sodiu, pirosulfat de sodiu, tiosulfat de sodiu, sulfat de sodiu, sulfit de sodiu, hidrosulfit de sodiu, metabisulfit de sodiu, ditionat de sodiu, tiosulfat de potasiu, metabisulfit de potasiu și altele asemenea. Exemple de solvenți utilizați sunt solvenți protici cum ar fi apă, metanol, etanol, propanol, izopropanol, trimetilsilanol sau un amestec al unuia sau mai mulți dintre solvenții menționați și alții asemenea. Reacția de deoximare s-a realizat mai convenabil în prezența unui acid organic cum arfi acid formic, acid acetic și acid trifluoroacetic. Cantitatea de acid folosită este de la aproximativ 1 până la aproximativ 10 echivalenți ai cantității compusului 5 folosit. într-o realizare preferată, deoximarea s-a realizat folosind un acid organic cum ar fi acid formic în etanol și apă pentru a da produsul dorit 6.

Transformarea derivatului de macrolidă 6-substituită până la cetolina 6-substituită s-a descris în schema 1 b. Restul de cladinoză a macrolidei 6 s-a îndepărtat fie prin hidroliză blândă acidă apoasă, fie prin hidroliză enzimatică pentru a da 7. Acizi reprezentativi includ acid clorhidric diluat, acid sulfuric, acid percloric, acid cloroacetic, acid dicloroacetic sau acid trifluoroacetic. Solvenți corespunzători pentru reacție includ metanol, etanol, izopropanol, butanol și alții asemenea. Timpii de reacție sunt tipic 0,5 până la 24 h. Gruparea 2'-hidroxi a lui 7 folosind un reactiv de protejare hidroxi cum ar fi anhidridă acetică. Anhidridă benzoil, cloroformiat de benzii sau clorură de trialchiIsilil într-un solvent aprotic, cum s-a definit mai sus, preferabil diclorometan, cloroform, DMF, tetrahidrofuran (THF), N-metil pirolidinonă sau un amestecai acestora. O grupare de protecție preferată R^p este benzoat. Este posibil să se inverseze ordinea etapelor pentru îndepărtarea cladinozei și protejarea grupărilor hidroxi fără afectarea randamentului procedeului.

Gruparea 3-hidroxi a lui 8 s-a oxidat până la cetona 9 folosind o procedură de oxidare Swern modificată. Agenți de oxidare corespunzători sunt sulfura de N-clorosuccinamid-dimetil sau carbodiimid-dimetilsulfoxid. într-un exemplu tipic, 8 s-a adăugat într-un complex pre-format N-clorosuccinimidă și sulfura de dimetil într-un solvent clorinat cum ar fi clorură de metil la -10 până la 25°C. După ce a fost agitat timp de 0,5-4 h, s-a adăugat o amină terțiară cum ar fi trietilamină sau bază Hunig pentru a produce cetona corespunzătoare. Gruparea de protecție

RO 123591 Β1

2-hidroxi a lui 9 s-a îndepărtat apoi prin metode standard pentru a da cetolida VIII dorită. Când 1 R^p este un ester cum ar fi acetat sau benzoat, compusul poate fi deprotejat prin tratament cu metanol sau etanol. Când R^p este o grupare trialchilsilil, compusul poate fi deprotejat prin 3 tratament cu fluor în THF sau acetonitril.

Derivatul de oximă poate fi preparat apoi prin reacția compusului VIII în care X este O 5 cu clorhidrat de hidroxilamină în prezență de bază sau hidroxilamină în prezența acidului cum s-a descris în brevetul US 5274085, pentru a forma compușii în care R¹ este H. Reacția cu 7 hidroxilamină substituită R¹NH₂, duce la formarea compușilor în care R¹ este altul decât H pot fi preparați prin formarea inițială a oximei nesubstituite așa cum s-a descris mai sus urmat de 9 reacția cu R¹X’, în care X’ este o grupare reziduală corespunzătoare cum ar fi halogen.

Prepararea derivaților cu formula IX ai acestei invenții, în care L este CO și T este -NH- 11 sau-N(W-R^d)- este ilustrată în schemele 1c și 4. Conform schemei 1c, derivatul 6 6-0-substituit este protejat mai întâi cu o grupare de protecție hidroxi adecvată pentru a da compusul 6A,prin 13 procedurile citate mai sus. Derivatul 6A este tratat cu hexamatildisilazidă de sodiu și carbonildiimidazol pentru a da compusul 6B. în mod particularizat tratarea compusului 6B cu 15 amoniac apos duce la formarea carbamatului ciclic 6C, în care R^e este H. în mod similar, reacția compusului 6B cu un compus aminic cu formula H₂N -W-R^d duce la formarea carbamatului ciclic 17 în care R^e este -W-R^d.

Proceduri alternative sau suplimentare pot fi folosite pentru a prepara derivații de 19 macrolidă 6-0 substituită cu formula IX, în care L este CO și T este -N(W-R^d)-. De exemplu, tratarea unui compus 6C în care R^e este H cu un agent de alchilare având formula R^d-halogen, 21 în care R^d este cum s-a definit anterior, dă un compus 6C în care R^e este W-R^d, W este absent și R^deste cum s-a definit anterior. 23

Reacția compusului 6B cu un compus hidrazina cu formula H₂N-NH-R^d duce la formarea carbamatului ciclic, dă un compus 6C în care R^e este W-R^d, Weste-NH- și R^d este așa cum s-a 25 definit mai sus. Când hidrazina nesubstituită este reactiv, produsul final este un compus 6C, în care R^e este -N(W-R^d)- în care (W-R^d) este (NH₂). 27

Tratarea compusului 6C în care R^e este -N(W-R^d)- în care (W-R^d) este (NH₂) cu un agent de alchilare având formula R^d-halogen, în care R^d este așa cum s-a definit anterior, dă un 29 compus 6C în care R^e este W-R^d, W este -NH- și R^d este așa cum s-a definit anterior.

Tratarea compusului C cu un agent de acilare selectat din grupul constând din R^d- 31 C(CO)-halogen sau (R^d-C(CO)-O)₂ dă un compus 6C în care R^e este Weste -NH-CO- și R^d este așa cum s-a definit anterior. 33

Tratarea unui compus 6C în care R^e este -N(W-R^d)- în care (W-R^d) este (NH₂) cu o aldehidă R^d-CHO, în care R^d este așa cum s-a definit anterior dă un compus 6C în care W este 35

-N=CH- și R^d este așa cum s-a definit anterior.

Tratarea unui derivat de macrolidă 6-0 substituită cu formula IX, în care L este CO și 37 T este -N(W-R^d)- în care (W-R^d) este (NH₂), cu un agent de alchilare având formula R^d-halogen, în care R^deste așa cum s-a definit anterior, dă compusul cu formula IX, în care L este CO, T 39 este -N(W-R^d)-, W este absent și R^d este așa cum s-a definit.

Reacția compusului 6B cu un compus hidroxilamină cu formula H₂N-O-R^d duce la 41 formarea carbamatului ciclic în care R^e este -O-R^d.

îndepărtarea jumătății cladinoză prin hidroliza acidă așa cum s-a descris anterior dă 43 compusul 6D în care Z' este H. Compusul 6D este apoi oxidat până la 6E prin procedura de oxidare Swern modificată descrisă pentru schema 1b de mai sus, pentru transformarea 45 compusului 8 până la cetona 9.

RO 123591 Β1

Deprotejarea grupării 2'-hidroxi așa cum s-a descris mai sus asigură cetolida IX dorită.

Conform procedurii alternative arătată în schema 1d, compusul 2A, care este compusul

9-oximă al eritromicinei A, s-a supus hidrolizei acide cu acid mineral sau organic diluat așa cum s-a descris anterior pentru a îndepărta jumătatea cladinoză pentru a da compusul 7A. Compusul oximă 7A este transformat apoi până la compusul oximă protejat 7B, în care V este =N-O-R¹ (arătat) sau =N-O-C(R⁵) (R⁵)-O-R¹ unde R¹

R⁵ și R⁶ sunt așa s-au definit anterior, prin reacția cu reactivul de protecție oximă substituit corespunzător. Grupările 3 și 2'-hidroxi ale 7B sunt apoi protejate cum s-a descris anterior, preferabil cu o grupare de protecție trimetilsiIii, pentru a da compusul 7C. Compusul 7C este apoi alchilat cum s-a descris anterior pentru schema 1, a pentru a da compusul 7D și compusul 11 7D este mai întâi deoximat cum s-a descris mai sus pentru schema 1a, apoi produsul deoximat s-a transformat la compusul 7E prin proceduri descrise pentru prepararea compusului 6C de 13 la compusul 6A în schema 1c. Compusul 7E este apoi deprotejat și oxidat până la compusul derivat 3-cetolidă de formula IX, în care X este O, L este CO și T este -NH- sau -N(W-R^d) - prin 15 procedurile descrise anterior.

RO 123591 Β1

Schema 1a

RO 123591 Β1

Schema 1b

₈

VIII.X=O

RO 123591 Β1

Schema Ic	3
	5

RO 123591 Β1

Schema 1d

2A, v este N-OH

7P, ejșțs. o de protecție hidroxX

7A,

R- este ti

7B,

V este M-OR1,

R- esteH

IX, x este o, R® este h sae Wft·

RO 123591 Β1

Prepararea compușilor acestei invenții de formula IX, în care L este CO și T este O și 1 compușii de formula VI este subliniată în schema 2. în schema 2, prepararea urmează procedura descrisă de către Baker et al, J. Org. Chem., 1988, 53, 2340, care este încorporat aici 3 prin referință. în special, derivatul 9 cetolida 2' protejată, preparată așa cum s-a descris în schema 1 de mai sus, s-a transformat până la carbonatul ciclic 10 prin reacția cu carbonildiimi- 5 dazol și hexametildisilazidă de sodiu. Deprotejarea așa cum s-a descris mai sus dă compusul IX în care L este CO și T este O. 7

Compușii de formula VI sunt preparați de la 9 prin reacția cu hidrură de sodiu sau hidrură de litiu și fosgen, difosgen sau trifosgen în condiții anhidre urmată de prelucrare apoasă 9 (decarboxilare catalizată cu bază apoasă). Alternativ, 9 s-a transformat în mesilatul său corespunzător prin reacția cu anhidridă metansulfonicăîn piridină. Mesilatul s-a transformat apoi 11 la 11 prin tratament cu o bază amină cum ar fi DBU sau dimetilaminopiridinăîn acetonă sau acetonitril. Gruparea de protecție 2' este îndepărtată așa cum s-a descris mai sus pentru a da 13 compusul VI.

Compușii de formula IV s-au preparat de asemenea de la 10 prin tratament cu o bază 15 amină cum arfi 1,8-diazobiciclo[5,5,0]undec-7-ene (DBU) sau 4-dimetilaminopiridină (DMAP) într-un solvent cum ar fi benzen sau acetonitril, sau prin reacția cu hidrură de sodiu sau litiu în 17 tetrahidrofuran sau Ν,Ν-dimetilformamidă (DMF) pentru a da 11 care apoi s-a deprotejat așa cum s-a descris mai sus pentru a da compusul dorit. 19

Compușii de formula VII s-au preparat așa cum s-a descris în schemele 3a și 3b. în conformitate cu schema 3a, cetolida 11, preparată ca în schema 2, s-a transformat la 12 prin 21 reacția cu carbonildiimidazol și o bază hidrură de metal alcalin, cum ar fi hidrură de sodiu, hidrură de litiu sau hidrură de potasiu într-un solvent aprotic corespunzător, de la aproximativ 23 0°C până la tempratura ambiantă. Compusul 12 poate fi preparat de asemenea prin reacția diolului 9, sau a carbonatului ciclic 10, preparat așa cum s-a descris în schema 2 de mai sus, 25 prin reacție cu carbonildiimidazol sau hidrură de sodiu sau litiu în condiții similare. Apoi, compusul 12 a reacționat cu diamina 13 având substituenți A, B, D și E așa cum s-a definit mai 27 sus, într-un solvent corespunzător cum arfi acetonitril apos, DMF sau DMF apos, pentru a da compusul 14 biciclic. Compusul 14 este apoi ciclizat prin tratament cu acid diluat, cum arfi acid 29 acetic sau HCI într-un solvent organic corespunzător cum ar fi etanol sau propanol și s-a deprotejat așa cum s-a descris mai sus pentru a da cetolida VII triciclică. Alternativ, gruparea 31 de protecție 2' a cetolidei 14 biciclice poate fi îndepărtată înainte de ciclizare folosind metodele descrise în schema 1. Compușii de formula IV sau VII pot fi reduși la compuși de formula IV-A 33 prin tratare cu un agent de reducere selectat de la hidrogen în prezența catalizatorului de paladiu, borohidrură de alchil și hidrură de litiu aluminiu într-un solvent organic corespunzător. 35

Schema 3b ilustrează o preparare alternativă a derivaților cu formula VII. Materia primă 12 a reacționat cu un beta-aminoalcool 15 (Y=OH) într-un sistem solvent corespunzător cum 37 ar fi acetonitril apos, DMF sau DMF apos la 0-70°C pentru a da 16 care este transformat la azida cu o reacție Mitsunobu folosind trifenilfosfină și difenilfosforil azida și DEAD în 39 tetrahidrofuran. Alternativ, gruparea hidroxi în 16 poate fi activată prin tratament cu clorură de sulfonil, alchil sau anhidridă arii sulfonică sau anhidridă trifluorometansulfonică într-un solvent 41 aprotic. Gruparea hidroxi activată s-a transformat apoi la azida corespunzătoare prin reacția cu azida de litiu sau azida de sodiu într-un solvent aprotic. Gruparea de protecție 2' s-a îndepărtat 43 apoi cum s-a descris mai sus și azida s-a redus până la amida 17. Reactivii de reducere corespunzători sunt trifenilfosfină-apă, hidrogen cu un catalizator, borohidrură de sodiu sau 45 hidrură de dialchilaluminiu în solventul corespunzător pentru aceste reacții, cum este bine cunoscut în domeniu. Compusul 17 s-a ciclizat apoi așa cum s-a descris în schema 3a de mai 47 sus.

Compușii de formula IX în care L este CO și T este NH sau N-W-R^d s-au preparat așa 49 cum s-a arătatîn schema 4. Prepararea urmează procedura descrisă de către Baker etal., J. Org. Chem., 1988, 53, 2340, care este încorporat aici prin referință. în particular, tratamentul 51 compusului 12, preparat cum s-a descris în schema 3 de mai sus cu amoniac apos duce la formarea carbamatului 18 ciclic în care R^e este H. în același mod, reacția compusului 12 cu un 53 compus amino de formula H₂N-W-R^d duce la formarea carbamatului ciclicîn care R^e este -W-R^d.

RO 123591 Β1

Deprotejarea grupării 2'-hidroxi așa cum s-a descris mai sus asigură cetolida IX dorită, în particular, tratamentul compusului 6B, cu amoniac apos duce la formarea carbamatului 6C ciclic în care R^e este H. în același mod, reacția compusului 6B cu un compus amino de formula H₂N-W-R^d duce la formarea carbamatului ciclic în care R^eeste -W-R^d.

Schema 2

RO 123591 Β1

Schema 3a

M

o

Iv-B, Bb este h

RO 123591 Β1

	1
Schema 3b	3

RO 123591 Β1

Schema 4

Derivatul de macrolidă 6-O-substituită dorit poate fi preparat direct așa cum s-a descris mai sus, sau obținut prin modificarea chimică a unui derivat 6-O-substituit preparat inițial. Exemple reprezentative ale elaborării suplimentare ale poziției 6- sunt prezentate în schema 5. De exemplu, compusul 20, unde R este 6-O-CH₂CH=CH₂ și M’ reprezintă sistemul inel macrolidă, poate fi derivat în continuare. Dubla legătură a compusului alil poate fi (a) redusă catalitic pentru a da compusul 27 6-0-propil; (b) tratată cu tetroxid de osmiu pentru a da compusul 31 2,3,-dihidroxipropil care, în schimb, poate fi pus în funcțiune, cum ar fi prin esterificare cu un agent de acilare cum ar fi o halogenură acil sau anhidridă acil, la fiecare atomi de oxigen pentru a da 32; (c) oxidată cu acid m-cloroperoxibenzoic într-un solvent aprotic pentru

RO 123591 Β1 a da compusul 29 epoxi metil care poate fi deschis cu compuși nucleofilici, de exemplu, amine sau compuși heteroaril care conțin N, pentru a da compuși cu catene laterale 30 care conțin N-; (d) oxidată în condiții Wacker cum s-a descris de către Henry în Palladium Catalized Oxidation of Hydrocarbons, Reidel Publishig Co., Dordrecht, Holland (1980), pentru a da compusul 28 6-O-CH₂-C(O)-CH₃; și (e) ozonată pentru a da aldehida 21 care poate în schimb să fie (1) transformată în oximele 22 și 24 prin reacție cu H₂NOR³ sau respectiv, H₂NOH, sau (2) aminată reductiv, cum ar fi cu o amină corespunzătoare în prezența unui agent de reducere borohidrură sau prin formarea iminei și reducere catalitică ulterioară, pentru a da amina 23. Reacția oximei 24 cu diizopropil carbodiimida într-un solvent aprotic în prezența CuCI dă nitrilul 25. Reacția lui 20 cu o halogenură de arii în condiții Heck (Pd(ll) sau Pd(O), fosfină și amină sau bază anorganică, vezi Organic Reactions, 1982, 27,345-390) dă 26. Reducerea dublei legături în 26, de exemplu, folosind H₂ și paladiu pe cărbune dă 33.

Schema 6 descrie proceduri alternative pentru prepararea derivaților cu formula XI în care L este CO, T este -NH- sau -N(W-R^d) - și R este alchenil substituit. Compusul eritromicină 6-O-alil s-a transformat în compusul cu formula XI, în care L este CO, Teste NH- sau -N(W-R^d) - și R este alil prin îndepărtarea cladinozei și oxidarea grupării3-hidroxi așa cum s-a descris în schemele anterioare. Reacția ulterioară a compusului de formula XI, în care L este CO, T este -NH- sau -N(W-R^d)- și R este arii cu un compus având formula R**-halogen, în care R** este arii, arii substituit, heteroaril sau heteroarilsubstituit, în condiții Heck cu (Pd(ll) sau Pd(O), fosfină și amină sau bază anorganică, (vezi Organic Reactions, 1982, 27, 345-390) dă produsul dorit de formula XI, în care L este CO, T este N(R^d) și R este alchenil substituit.

în mod alternativ, compusul 33 s-a transformat în compusul 6-O-(alchenil substituit) de formula 34 prin reacția cu o halogenură arii, o halogenură arii substituit, o halogenură heteroaril sau halogenură heteroaril substituit în condiții Heck cu (Pd(ll) sau Pd(O), fosfină și amină sau bază anorganică, așa cum s-a descris deja. Compusul poate apoi fi transformat în produsul dorit de formula XI, în care L este CO, T este -NH- sau -N(W-R^d)- și R este alchenil substituit prin îndepărtarea cladinozei și oxidarea grupării 3-hidroxi cum s-a descris în schemele anterioare.

Schema 5

I

RO 123591 Β1

Schema 6

Η.

«C, jy. - s; ~ Jiil.....șut-st ; tvy:,

-<' J^S 1« iU ί S.iTS t. tu Λ l

Exemple reprezentative ale elaborării încă suplimentare a poziției 6- s-au arătat în schema 7. Compusul 6-O-substituit dorit poate fi preparat prin modificarea chimică a unui compus 6-O-propargil preparat inițial. De exemplu, compusul 35 unde R este 6-O-CH₂-OCH și M¹ reprezintă sistemul inelar macrolidă, poate fi divizat suplimentar. Legătura triplă a compusului 35 alchină poate fi tratată cu o halogenură de arii. O halogenură de arii substituit, o halogenură de heteroaril sau halogenură de heteroaril substituit în prezența Pd(trifenilfosfină)2CI2 și Cui în prezența unei amine organice, cum arfi trietilamină, pentru a da compusul 36. De asemenea, compusul 35 poate fi tratat cu derivat de acid boric HB(OR^ZZ), în care R^zz este H sau alchil Cr C₁₀, într-un solvent aprotic la 0°C până la temperatura ambiantă pentru a da compuși 37, care apoi s-au tratat cu Pd(trifenilfosfin)₄ și o halogenură de arii, o halogenură de arii susbtituit, o halogenură heteroaril sau o halogenură de heteroaril substiuit în condiții de reacție Suzuki pentru a da compuși 38. Compusul 35 poate fi tratat de asemenea cu N-halosuccinimidă în acid acetic pentru a da compuși 39. De asemenea, compusul 35 poate fi tratat cu o halogenură alchenil substituită, cum arfi Ar-CH=CH-halogen, în care Ar este arii, arii substituit, heteroaril

RO 123591 Β1 sau heteroaril substituit, în prezența Pd(trifenilfosfin)₂CI₂ și Cui în prezența unei amine organice, 1 cum ar fi trietilamină, pentru a da compuși 41 substituiți corespunzător. Suplimentar, compusul poate fi redus selectiv la compusul 40 cis-olefin corespunzător prin hidrogenare catalitică în 3 etanol la presiunea atmosferică în prezența a 5% Pd/BaSO₄ și chinolină (Rao etal., J. Org.

Chem., (1986), 51:4158-4159). 5

Schema 8 descrie proceduri alternative pentru prepararea derivaților cu formula XI, în care L este CO, T este -NH- sau -N(W-R^d) - și R este alchinil substituit. Compusul 42 7 eritromicină 6-0-propargil poate fi transformat în compusul cu formula XI, în care L este CO, T este N (R^d) și R este propargil prin îndepărtarea cladinozei și oxidarea grupării 3-hidroxi așa 9 cum s-a descris în schemele anterioare. Reacția ulterioară a compusului de formula XI, în care L este CO, T este N(R^d) și R este propargil cu un compus având formula R**-halogen, în care 11 R** este arii, arii susbtituit, heteroaril sau heteroaril substituit, în prezența Pd(trifenilfosfin)₂CI₂cu Cui în prezența unei amine organice, cum ar fi trietilamină, dă produsul dorit de formula XI, 13 în care L este CO, T este -NH- sau -N(W-R^d) - și R este alchinil substituit.

Compusul 42 s-a transformat în compusul 6-O-(alchinil substituit) de formula 43 prin 15 reacția cu un compus având formula R**-halogen, în care R** este arii, arii substituit, heteroaril sau heteroaril substituit, în prezența Pd(trifenilfosfin)₂CI₂ cu Cui în prezența unei amine orga- 17 nice, cum ar trietilamină, cum s-a descris deja. Compusul 43 s-a transformat apoi în produsul dorit de formula XI, în care Leste CO, T este-NH- sau-N(W-R^d)- și R este alchinil substituit prin 19 îndepărtarea cladinoză și oxidarea grupării 3-hidroxi așa cum s-a descris în schemele anterioare. 21

RO 123591 Β1

Schema 8

a

6C, a este prqparqil substituit, Z ' este 4 ~~ a ce t il-c ladir.oza

XI«_:::Jț estft propagqll substituit

Cele mai sus menționate pot fi înțelese mai bine prin referință la exemplele următoare care s-au prezentat pentru ilustrare și nu pentru a limita întinderea conceptului inventiv.

Exemplul 1. Compusul cu formula VIII: X este O, R este alil.

Etapa 1a: Compusul 4 de la schema 1a: Veste N-O-(l-izopropoxiciclohexil), R este alil, R^p este trimetilsilil

La o soluție 0°C de 2',4-bis-O-trimetilsilileritromicină A 9-[O-(1-izopropoxiciclohexil)oximă (1,032 g, 1,00 mmol), preparată conform metodei din brevetul US 4990602, în 5 ml DMSO și 5 ml THF s-a adăugat bromură de alil proaspăt distilată (0,73 ml, 2,00 mmol). După aproximativ 5 min, o soluție de te/ț-butoxid de potasiu (1M 2,0 ml, 2,0 ml) în 5 ml DMSO și 5 ml THF s-a adăugat în picătură pe perioada a 4 h. Amestecul de reacție s-a reluat în acetat de etil și s-a spălat cu apă și saramură. Faza organică s-a concentrat în vid, pentru a da compusul dorit (1,062 g) ca o spumă albă.

Etapa 1b: Compusul 5 de la schema 1a: V este NHO, R este alil

La o soluție a compusului rezultat de la etapa 1a (1,7 g) în 17 ml acetonitril și 8,5 ml apă s-au adăugat 9 ml acid acetic la temperatura ambiantă. După câteva ore la temperatura ambiantă, amestecul de reacție s-a diluat cu 200 ml toluen și s-a concentrat în vid. în reziduul obținut s-a găsit materie primă nereacționată, astfel încât s-au adăugat acetonitril suplimentar (15 ml), apă (70 ml) și HOAc (2 ml). După 2 h, s-a adăugat un o parte alicotă de 1 ml HOAc

RO 123591 Β1 suplimentar. După aproximativ încă trei ore, amestecul de reacție s-a introdus în congelator 1 peste noapte. Amestecul de reacție s-a lăsat să se încălzească la temperatura ambiantă, s-a diluat cu 200 ml toluen și s-a concentrat în vid. Reziduul s-a clătit de două ori cu toluen și s-a 3 uscat până la greutate constantă (1,524 g).

Etapa 1c: Compusul 6 de la schema 1a; R este alil 5

Compusul rezultat de la etapa 1b (1,225 g) în 16 ml 1:1 etanol-apă s-a tratat cu NaHSO₃(700 mg) și acid formic (141 μΙ) și s-a încălzit la 86°C timp de 2,5 h. Amestecul de reacție s-a 7 lăsat să se răcească la temperatura ambiantă, s-a diluat cu 5-6 ml apă, s-a alcalinizat cu NaOH 1N până la pH 9-10 și s-a extras cu acetat de etil. Extractele organice combinate s-au spălat 9 cu saramură (2x), s-au uscat pe MgSO₄, s-au filtrat și concentrat în vid. Materialul brut s-a purificat pe cromatografie pe coloană eluând cu 1% MeOH în clorură de metilen care conține 11 hidroxid de amoniu 1% pentru a da 686 mg (57%) din compusul titlu.

¹³C RMN (CDCI₃) δ 219,3(0-9), 174,8(0-1), 135,5(0-17), 116,3 (C-18), 101,9(C-T), 95,9(C-1),13

79,7(C-5), 78,8(C-6), 78,5(C-3), 74,1 (C-12), 72,4(C-3), 70,6(C-11), 68,1 (C-5'), 65,5(C-16),

65,1 (C2'),49,0(C-3O-CH₃),45,0(C-2),44,1 (C-8), 39,7(NMe₂), 37,9(C-4), 37,1 (C-10), 34,6(C-15

2), 28,4(C-4'), 21,0, 20,6(C-3 CH₃, C-6' CH₃), 20,8(C-14), 18,3(C-6), 18,1 (C-8 CH₃), 15,7, 15,6(C-2CH₃, C-6CH₃), 11,9(C-10 CH₃), 10,1 (C-15), 8,9 (C-4 CH₃).17

MS(FAB)+ m/e 774 (M+H)⁺, 812 (m+K)⁺.

Etapa 1d: Compusul 7 de la schema 1b; R este alil19

La o suspensie a compusului preparat în etapa 1 c (7,73 g, 10,0 mmol) în etanol (25 ml) și apă (75 ml) s-a adăugat HC11 M apos) 18 ml) timp de 10 min. Amestecul de reacție s-a agitat 21 timp de 9 h la temperatura ambiantă și apoi s-a lăsat să stea în frigider peste noapte. NaOH 2 M apos (9 ml, 18 mmol) care a rezultat în formarea unui precipitat alb. Amestecul s-a diluat cu apă 23 și s-a filtrat. Solidul s-a spălat cu apă și s-a uscat în vid pentru a da compusul 7 descladinozil (3,11 g). 25

Etapa 1e: Compusul 8 de la schema 1b; R este arii, R^p este benzoil

La o soluție a produsului etapei 1d (2,49 g, 4,05 mmol) în diclorometan (20 ml) s-a 27 adăugat anhidridă benzoică (98%, 1,46 g, 6,48 mmol) și trietilamină (0,90 ml, 6,48 mmol) și suspensia albă s-a agitat timp de 24 h la temperatura ambiantă. S-a adăugat carbonat de sodiu 29 5% apos și amestecul s-a agitat timp de 20 min. Amestecul s-a extras cu diclorometan. Faza organică s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos și saramură, s-a spălat pe sulfat de sodiu 31 și s-a concentrat în vid, pentru a da o spumă albă. Cromatografia pe silica gel (acetonă-hexani 30%) a dat compusul titlu (2,46 g) ca un solid alb. 33

Etapa 1f: Compusul 9 de la schema 1b; R este alil, R^p este benzoil; la fel pentru compusul cu formula II, R^a este OH, R° este benzoil 35

La o soluție -10°C sub sub N₂ de N-clorosuccinimidă (0,68 g, 5,07 mmol) în diclorometan (20 ml) s-a adăugat dimetilsulfură (0,43 ml, 5,92 mmol) pe durata a 5 min. Depunerea albă 37 rezultată s-a agitat timp de 20 min la -10°C și apoi o soluție a compusului rezultat de la etapa 1e (2,43 g, 3,38 mmol) în diclorometan (20 ml) s-a adăugat și amestecul de reacție s-a agitat 39 timp de 30 min la -10 până la -5°C. Trietilamină (0,47 ml, 3,38 mmol) s-a adăugat în picătură pe durata a 5 min și amestecul de reacție s-a agitat timp de 30 min la 0°C. Amestecul de reacție 41 s-a extras cu diclorometan. Faza organică s-a spălat de două ori cu bicarbonat de sodiu 5% apos și o dată cu saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a concentrat în vid, pentru a da o 43 spumă albă. Cromatografie pe silica gel (30% acetonă-hexani) a dat compusul titlu (2,27 g) ca o spumă albă. 45

RO 123591 Β1

Etapa 1g: Compus cu formula VIII: X este O, R este alil

O soluție a compusului rezultat de la etapa 1f (719 mg, 1,0 mmol) în metanol (20 ml) s-a agitat la reflux timp de 6 h. Amestecul de reacție s-a concentrat în vid și reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silica gel (95:5:0,5 diclorometan-metano-amoniac) pentru a da compusul dorit (57 7 mg) ca o spumă albă.

¹³C RMN (CDCI₃) δ 219,2(C-9), 206,0(C-3), 169,8(C-1), 135,3, 117,5, 102,8, 78,4, 78,0, 75,9,

16,5, 14,7, 12,8, 12,3, 10,6. MS(FAB) + m/e 614 (M+H)⁺.

Exemplul 2. Compusul cu formula VIII: X este NOH, R este alil

La o soluție a compusului rezultat de la exemplul 1 (122 mg, 0,2 mmol) în etanol s-a adăugat clorhidrat de hidroxilamină (76 mg, 1,1 mmol) și trietilamină (56 μΙ, 0,4 mmol) și amestecul de reacție s-a agitat peste noapte la 80°C. Amestecul de reacție s-a concentrat și reziduul s-a reluat în acetat de etil. Faza organică s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos și saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a concentrat în vid. Cromatografia pe silica gel (95:5:0,5 diclorometan-metanol-amoniac) a dat oxima E (42 mg) și oxima Z (38 mg) ca spume albe.

16,5, 14,9, 14,7, 12,8, 10,7. MS(FAB) + m/e 629 (M+H)⁺.

Exemplul 3. Compusul cu formula VIII: X este O, R este propil

O soluție a compusului care rezultă de la exemplul 1 (122 mg, 0,2 mmol) în etanol s-a spălat cu azot și s-a adăugat 10% paladiu pe cărbune (20 mg). Amestecul s-a spălat apoi cu hidrogen și amestecul de reacție s-a agitat peste noapte sub presiune pozitivă de hidrogen. Amestecul de reacție s-a filtrat și concentrat în vid, pentru a da o sticlă. Cromatografia pe silica gel (95:5:0,5 diclorometan-metanol-amoniac) a dat compusul titlu ca un solid alb.

¹³C RMN (CDCI3) δ 220,2(C-9), 206,5(C-3), 169,9(C-1), 102,7, 78,1,70,3,69,4,65,9,64,5, 50,6,

MS(FAB) + m/e 616 (M+H)⁺.

Exemplul 4. Compusul cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CHO

Etapa 4a: Compusul cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CHO N-oxid

S-a trecut ozon printr-o soluție -78°C în diclorometan (100 ml) a compusului rezultat de la exemplul 1 (2,45 g, 4,0 mmol) timp de 45 min. Amestecul de reacție s-a spălat apoi cu azot timp de 10 min. S-a adăugat sulfura de dimetil (1,46 ml, 20 mmol) la -78°C și amestecul de reacție s-a agitat timp de 30 min la 0°C. Amestecul de reacție s-a concentrat în vid, pentru a da o spumă albă (2,78 g) care s-a folosit fără purificare suplimentară.

Etapa 4b: Compusul cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CHO

Compusul dorit s-a preparat prin încălzirea unei soluții în THF (40 ml) a compusului rezultat de la etapa 4a (2,78 g, 4,0 mmol) și trifenilfosfină (2,26 g, 10,0 mmol) la 55°C, timp de 2,5 h. Amestecul de reacție s-a concentrat în vid, pentru a da o spumă albă. Cromatografia pe silica gel (1:1 acetonă-hexan, apoi 75:25:0,5 acetonă-hexan-trietilamină) a dat compusul dorit (1,29 g) ca o spumă albă.

MS(FAB) + m/e 616 (M+H)⁺.

Exemplul 5. Compusul cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CH=NOH

La o soluție în metanol (5 ml) a compusului preparat în exemplul 4 (46 mg, 0,08 mmol) s-a adăugat trietilamină (31 μΙ, 0,225 mmol) și clorhidrat de hidroxilamină (7,7 mg, 0,112 mmol) și amestecul de reacție s-a agitat timp de 6 h la temperatura ambiantă. Amestecul de reacție

RO 123591 Β1 s-a reluat în acetat de etil și s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos și saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a concentrat în vid, pentru a da o sticlă transparentă. Cromatografia pe silica gel (95:5:0,5 diclorometan-metanol-amoniac) a dat compusul titlu (29 mg) ca un solid alb. MS(FAB) + m/e 631 (M+H)⁺.

Exemplul 6. Compusul cu formula VIII: X este NOH, R este -CH₂CH=NOH

Compusul titlu (7,0 mg) s-a obținut de la cromatografia descrisă în exemplul 5. MS(FAB)⁺ m/e 631(M+H)⁺. MS(FAB) + m/e 645 (M+H)⁺.

Exemplul 7. Compusul cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CN

La o soluție sub azot a compusului preparatîn exemplul 5 (168 mg, 0,267 mmol) în THF (5 ml) s-a adăugat diizopropilcarbodiimidă (83 μΙ, 0,534 mmol) și CuCI (2,7 mg, 0,027 mmol) și amestecul de reacție s-a agitat peste noapte la temperatura ambiantă. Amestecul de reacție s-a reluat în acetat de etil și s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos și saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a concentrat în vid, pentru a da o sticlă transparentă. Cromatografia pe silica gel (95:5:0,5 diclorometan-metanol-amoniac) a dat compusul titlu (63 mg) ca un solid alb. ¹³C RMN (CDCI₃) δ 219,5(C-9), 205,6(0-3), 169,9(0-1), 103,4, 81,3, 78,2, 77,4, 77,1,74,0,69,7,

10,5, 10,5.

MS(FAB)+ m/e 613 (M+H)⁺.

Exemplul 8. Compusul cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CH₃NH₂

La o soluție în metanol a compusului preparatîn exemplul 4 (170 mg, 0,276 mmol) s-a adăugat acetat de amoniu (212 mg, 2,76 mmol) și amestecul s-a răcit până la 0°C. S-a adăugat cianoborohidrură de sodiu (34 mg, 0,553 mmol) și amestecul de reacție s-a agitat timp de 30 min la 0°C. Amestecul de reacție s-a reluat în acetat de etil și s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos, tris(hidroximetil)aminometan 2% apos și saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu s-a filtrat și s-a concentrat în vid. Cromatografia pe silica gel (90:10:0,5 diclorometan-metanol amoniac) a dat compusul titlu (90 mg) ca un solid alb.

¹³C RMN (CDCI3) δ 217,0(0-9), 206,3(0-3), 170,6(C-1), 102,7, 78,9, 78,5, 74,9,70,3, 69,3, 69,4,

67,8, 65,9, 63,1, 50,8 45,8, 44,9, 41,7, 40,3, 38,8, 38,2, 28,4, 22,2, 21,3, 20,7, 19,2,

16,6,14,9,12,8,12,4,10,9.

MS(FAB) + m/e 617 (M+H)⁺.

Exemplul 9. Compusul cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CH₂NHCH₂-fenil

La o soluție în metanol (10 ml) a compusului preparat în exemplul 4 (121,3 mg, 0,200 mmol) s-a adăugat acid acetic (114 μΙ, 2,00 mmol) și benzilamină (218 mg, 2,00 mmol) și amestecul s-a agitat timp de 10 min. S-a adăugat cianoborohidrură (24,8 mg, 0,400 mmol) și apoi s-a adăugat și agitarea s-a continuat timp de 5 h. Amestecul de reacție s-a reluat în acetat de etil și s-a spălat cu carbonat de sodiu 5% apos, tris(hidroximetil)aminometan 2% apos și saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a concentrat în vid. Cromatografia pe silica gel (95:5:0,5 diclorometan-metanol-amoniac), urmată de o a doua cromatografie (50:50:0,5 acetonă-hexani-trietilamină) a dat compusul titlu (82 mg) ca o spumă albă.

¹³C RMN (CDCI3) 0216,6(C-9),206,3(C-3), 170,5(C-1), 139,0,128,6,128,3,126,9,102,4, 78,9,

21,3, 20,6, 18,8, 16,6, 14,6, 12,6, 12,3, 10,7.

MS (FAB)+ m/e 707 (M+H)⁺.

Exemplul 10. Compusul cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-fenil

La o soluție 0°C în metanol (10 ml) a compusului preparat în exemplul 4 (121,3 mg, 0,200 mmol) s-a adăugat acid acetic (114 μ1,2,00 mmol) și amestecul s-a agitat timp de 10 min. Cianoborohidrură de sodiu (24,8 mg, 0,400 mmol) și amestecul de reacție s-a agitat timp de 16 h. Amestecul de reacție s-a reluat în acetat de etil și s-a spălat cu carbonat de sodiu 5%

RO 123591 Β1 apos, tris(hidroximetil)aminometan 2% apos și saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a concentrat în vid. Cromatografia pe silica gel (90:10:0,5 diclorometan-metanol-amoniac) a dat compusul titlu (60,1 mg) ca o spumă albă.

MS(FAB) + m/e 712 (M+H)⁺.

Exemplul 11. Compusul cu formula VIII:XesteO, Reste-CH₂CH₂NHCH(CO₂CH₂)-CH₂fenil

La o soluție 0°C în metanol (10 ml) a compusului preparat în exemplul 4 (121,3 mg, 0,200 mmol) s-a adăugat clorhidratul esterului metilic al L-fenilalanina (129 mg, 0,600 mmol) și amestecul s-a agitat timp de 22 h. Amestecul de reacție s-a reluat în acetat de etil și s-a spălat cu carbonat de sodiu 5% apos, tris(hidroximetil) aminometan 2% apos și saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu s-a filtrat și s-a concentrat în vid. Cromatografia pe silica gel (95:5:0,5 diclorometan-metanol-amoniac) a dat compusul titlu (60,1 mg) ca o spumă albă.

¹³C RMN (CDCI₃) δ 217,8(C-9), 206,4(C-3), 170,5(C-1), 170,4, 137,5, 129,4, 128,2, 126,4,

MS(FAB) + m/e 779 (M+H)⁺.

Exemplul 12. Compusul cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CH₂NCH₂-(4-piridil) Compusul s-a preparat conform metodei exemplului 10, cu excepția substituției fenilaminei cu 4-aminometilpiridina.

¹³C RMN (CDCI3) δ 217,8(C-9), 206,2(C-3), 170,6(C-1), 149,7, 148,2, 102,5, 78,9, 78,4, 75,0,

21,3, 20,6, 18,7, 16,6, 14,6, 12,6, 12,2, 10,7.

MS(FAB) + m/e 708 (M+H)⁺.

Exemplul 13. Compusul cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CH₂NHCH₂-(4-chinolil)

La o soluție a compusului preparat în exemplul 8 (90 mg, 0,15mmol) în metanol (2 ml) s-a adăugat 4-chinolincarboxaldehidă (23 mg, 0,15 mmol) acid acetic (8,6 pl, 0,15 mmol) și cianoborohidrură de sodiu (9,4 mg, 0,15 mmol) și amestecul de reacție s-a agitat timp de 15 h. Amestecul de reacție s-a reluat în acetat de etil și s-a spălat cu carbonat de sodiu 5% apos, tris(hidroximetil)aminometan și saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a concentrat în vid. Cromatografia pe silica gel (90:10:0,5 diclorometan-metanol-amoniac) a dat compusul titlu (32 mg) ca un solid alburiu.

MS(FAB)+ m/e 758 (M+H)⁺.

Exemplul 14. Compusul cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CH=CH-fenil

Etapa 14a: Compusul 9 de la schema 2: X este O, R este -CH₂CH=CH-fenil. R^p este benzoil

La o soluție sub azot a compusului preparatîn exemplul 1, etapa6(717 mg, 1,00 mmol), acetat de paladiu(ll) (22 mg, 0,100 mmol) și trifenilfosfină (52 mg, 0,200 mmol) în acetonitril (5 ml) s-a adăugat iodobenzen (200 μΙ, 2,00 mmol) și trietilamină (280 μΙ, 2,00 mmol) și amestecul s-a răcit până la -78°C, s-a degazat și s-a izolat. Amestecul de reacție s-a reluat în acetat de etil și s-a spălat de două ori cu bicarbonat de sodiu 5% apos, o dată cu tris(hidroximetil) aminometan 2% apos și o dată cu saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat în vid. Cromatografia pe silica gel (95:5:0,5 diclorometan-metanol-amoniac) a dat compusul titlu (721 mg) ca o spumă alburie.

Etapa 14b: Compusul cu formula VII: X este O, R este -CH₂CH=CH-fenil Deprotejarea compusului preparatîn etapa 14a a fost însoțită de încălzirea în metanol conform procedurii exemplului 1, etapa g.

RO 123591 Β1

28,3, 21,9, 21,2, 20,3, 18,1, 16,5, 14,6, 13,0, 12,3, 10,8. MS(FAB) + m/e 690 (M+H)⁺.

Exemplul 15. Compusul cu formula VII: X este O, R este -CH₂CH₂CH-fenil

O soluție a compusului preparatîn exemplul 14(170 mg, 0,247 mmol) în metanol (10 ml) s-a spălat cu azot. S-a adăugat paladiu 10% pe carbon (50 mg) și amestecul s-a spălat cu hidrogen și s-a agitat timp de 18 h sub presiune pozitivă de hidrogen. Amestecul de reacție s-a filtrat prin celită și turta de filtrare s-a clătit cu diclorometan. Filtratul s-a concentrat în vid, pentru a da o sticlă incoloră. Sticla s-a reluat în eter, s-a adăugat hexan și solvenții s-au îndepărtat în vid, pentru a da compusul titlu (67 mg) ca un solid alb.

¹³C RMN (CDCI₃) δ 220,2(0-9), 206,5(0-3), 170,0(0-1), 142,3, 128,4, 128,4, 128,1, 125,4,

32,1, 30,3, 28,4, 21,9, 21,3, 20,2, 18,4, 16,5, 14,9, 12,4, 10,6. MS(FAB) + m/e 692 (M+H)⁺.

Exemplul 16. Compusul cu formula VIII: Xeste O, R este -CH₂CH=CH-(4-metoxifenil) Compusul dorit s-a preparat conform metodei exemplului 14, cu excepția substituției iodobenzenului cu 4-iodoanisol.

MS(FAB) + m/e 720 (M+H)⁺.

Exemplul 17. Compusul cu formula VIII: X este O. R este -CH,CH=CH-(4-clorofenil)

Compusul dorit s-a preparat conform metodei exemplului 14, cu excepția substituției iodobenzen cu 1-cloro-4-iodobenzen.

37,6, 28,4, 21,8, 21,2, 20,3, 18,0, 16,5, 14,6, 12,2, 10,8. MS(FAB) + m/e 724 (M+H)⁺.

Exemplul 18. Compusul cu formula VIII: X este O, R este -CH₂CH=CH-(3-chinolil)

Etapa 18a: Compusul 9 de la schema 2: X este O, R este -CH₂CH=CH-(3-chinolil), R^peste benzoil

Un amestec al compusului preparat în exemplul 1, etapa f (1,80 g, 0,25 mmol), acetat de paladiu (II) (11 mg, 0,05 mmol) și tri-o-tolilfosfină (30 mg, 0,10 mmol) în 3-bromochinolină (68 μΙ, 0,5 mmol) în acetonitril (2 ml) s-a răcit până la -78°C, degazat și s-a izolat. Amestecul de reacție s-a reluat în acetat de etil și s-a spălat cu carbonat de sodiu 5% apos, tris(hidroximetil)aminometan 2% apos și saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat în vid. Cromatografia pe silica gel (98:2 diclorometan-metanol) a dat compusul titlu (186 mg) ca o spumă alburie.

MS(FAB) + m/e 845 (M+H)⁺.

Etapa 18b: Compusul cu formula VII: X este O, R este -CH₂CH=CH-(3-chinolil) Deprotejarea compusului preparat în etapa 18a a fost însoțită de încălzirea în metanol conform procedurii exemplului 1, etapa g.

¹³C RMN (CDCI3) δ 219,7(0-9), 205,9(0-3), 169,8(0-1), 152,1, 150,0, 147,5, 140,2, 132,6,

130,0, 129,2, 129,1, 128,8, 128,1, 127,9, 126,5, 102,8, 78,5, 78,2, 75,9, 74,2, 70,2, 69,4, 69,2,

10,8.

MS(FAB) + m/e 741 (M+H)⁺.

RO 123591 Β1

Folosind procedurile descriseîn exemplele și schemele precedente și metode cunoscute în domeniul chimiei organice sintetice, pot fi preparați compușii următori de Formula VI11, în care X este O. Acești compuși, având R substituent așa cum s-a descris în tabelul de mai jos, au formula:

Tabel

Ex. nr.	Substituent
19	R este -CH₂CH₂CH₂OH
20	R este -CH₂C(O)OH
21	R este -CH₂CH₂NHCH₃
22	R este -CH₂CH₂NHCH₂OH
23	R este -CH₂CH₂N(CH₃)₂
24	R este -CH₂CH₂(1-morfolinil)
25	R este -CH₂C(O)NH₂
26	R este -CH₂NHC(O)NH₂
27	R este -CH₂NHC(O)CH₃
28	R este -CH₂F
29	R este -CH₂CH₂OCH₃
30	R este -CH₂CH₃
31	R este -CH₂CH=CH(CH₃)2
32	R este -CH₂CH₂CH(CH₃)CH₃
33	R este -CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₃
34	R este -CH₂SCH₃
35	R este -ciclopropil
36	R este -CH₂OCH₃
37	R este -CH₂CH₂F
38	R este -CH₂-ciclopropil
39	R este -CH₂CH₂CHO
40	R este -C(O)CH₂CH₂CH₃
41	R este -CH₂-(4-nitrofenil)
42	R este -CH₂-(4-clorofenil)
43	R este -CH₂-(4-metoxifenil)
44	R este -CH₂- (4-cianofenil)
45	R este -CH₂CH=CHC(O)OCH₃

RO 123591 Β1

Tabel (continuare) 1

Ex. nr.	Substituent
46	R este -CH₂CH=CHC(O)OCH₂CH₃
47	R este -CH₂CH=CHCH₃
48	R este -CH₂CH=CHCH₂CH₃
49	R este -CH₂CH=CHCH₂CH₂CH₃
50	R este -CH₂CH=CHSO2
51	R este -CH₂OC Si(CH₃)3
52	R este -CH₂C CCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃
53	R este -CH₂C CCH₃
54	R este -CH₂-(2-piridil)
55	R este -CH₂-(3-piridil)
56	R este -CH₂-(4-piridil)
57	R este -CH₂-(4-chinolil)
58	R este -CH₂NO₂
59	R este -CH₂C(O)OCH₃
60	R este -CH₂C(O)-fenil
61	R este -CH₂C(O)CH₂CH₃
62	R este -CH₂CI
63	R este -CH₂S(O)₂-fenil
64	R este -CH₂CH=CHBr
65	R este -CH₂CH=CH-(4-chinolil)
66	R este -CH₂CH₂CH₂-(4-chinolil)
67	R este -CH₂CH=CH-(5-chinolil)
68	R este -CH₂CH₂CH₂-(5-chinolil)
69	R este -CH₂CH=CH-(4-benzoxazolil)
70	R este -CH₂CH=CH-(7-benzimidazolil)

Exemplul 71. Compusul cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH₂CH=CH₂ 29

Etapa 71a: Compusul 10 de la schema 2: R este R este -CH₂CH=CH₂ R^p este benzoil

La o soluție -35°C sub azot în THF (60 ml) a compusului preparat în exemplul 1, etapa 31 f (3,58 g, 5,00 mmol) s-a adăugat hexametildisilazidă de sodiu (1,0 M în THF, 5,5 ml, 5,5 mmol) și suspensia albă rezultată s-a agitat timp de 30 min. O soluție de carbonildimidazol (4,05 g, 25 33 mmol) în THF (40 ml) s-a adăugat în picătură pe durata a 20 min la -35°C și apoi baia de răcire s-a îndepărtat și amestecul de reacție s-a agitat timp de 30 min. Amestecul de reacție s-a reluat 35 în acetat de etil și s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos și saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat în vid. Cromatografia pe silica gel (30% acetonă-hexan) a 37 dat compusul titlu (2,6 mg) ca o spumă albă.

MS(FAB) + m/e 744 (M+H)⁺. 39

Etapa 71b: Compusul cu formula IX: L este CO, T este O. R este -CH₂CH=CH₂

Deprotejarea compusului preparat în etapa 71a a fost însoțită de încălzirea în metanol 41 conform procedurii exemplului 1, etapa g.

RO 123591 Β1

14,5, 13,6, 12,6, 10,6.

MS(FAB) + m/e 640 (M+H)⁺.

Exemplul 72. Compusul cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH₂CH=CH-fenil Etapa 72a: Compusul 10 de la schema 2: R este -CH,CH=CH-fenil, R^p este benzoil La o soluție a compusului preparat în exemplul 1, etapa a (150 mg, 0,20 mmol) în THF (5 ml), s-a răcit până la -35°C și s-a spălat cu azot. Hexametildisilazidă de litiu (1,0 M în THF, 0,22 ml, 0,22 mmol) pe durata a 2 min la -35°C. Amestecul de reacție s-a agitat timp de 10 min la -35°C și apoi o soluție de carbonildiimidazol (162 mg, 1,00 mmol) în THF (3 ml) s-a adăugat în picătură pe durata a 2 min. Baia de răcire s-a îndepărtat și amestecul de reacție s-a agitat timp de 30 min. Amestecul de reacție s-a răcit până la 0°C și s-a adăugat KH₂PO₄ 0,5 M apos. Amestecul s-a extras cu acetat de etil și faza organică s-a spălat cu saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat în vid. Cromatografia pe silica gel (30% acetonăhexan) a dat compusul titlu (87 mg) ca un solid alb.

MS(FAB) + m/e 820 (M+H)⁺.

Etapa 72b: Compusul cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH₂CH=CH-fenil

Deprotejarea compusului preparat în etapa 72a a fost însoțită de încălzirea în metanol conform procedurii exemplului 1, etapa g.

¹³C RMN (CDCI₃)0212,4(C-9),205,2(C-3), 168,3(C-1), 153,3,136,4,134,9,128,3,127,6,124,7, 103,2, 84,5, 80,8, 78,7, 70,3, 69,6, 65,9, 64,5, 50,9, 46,9, 44,4, 40,2, 39,1, 37,8, 28,3, 23,0,

21,2, 20,4, 18,1, 14,8, 14,4, 13,7, 12,6, 10,8.

MS(FAB) + m/e 716 (M+H)⁺.

Exemplul 73. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste O, R este -CH₂CH₂CH₂-fenil Etapa 73a: Compusul 8 de la schema 1b: R este -CH₂CH₂CH₂-fenil, R^p este benzoil Compusul dorit s-a preparat prin reacția compusului exemplului 15 cu anhidridă benzoică conform procedurii exemplului 1, etapa e.

Etapa 73b: Compusul 10 de la schema 1 b: R este -CH₂CH₂CH₂-fenil, R^p este benzoil

O soluție a compusului preparat în etapa 73a (104 mg, 0,13 mmol) în THF (5 ml), s-a răcit până la-35°Cși s-a spălat cu azot. Hexametildisilazidă de litiu (1,0 M în THF, 0,16 ml, 0,16 mmol) pe durata a 1 minut la -35°C. Amestecul de reacție s-a agitat timp de 10 min la -35°C și apoi o soluție de carbonildiimidazol (105 mg, 0,65 mmol) în THF (3 ml) s-a adăugat în picătură pe durata a 1 min. Baia de răcire s-a îndepărtat și amestecul de reacție s-a agitat timp de 30 min. Amestecul s-a extras cu acetat de etil și faza organică s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos și saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat în vid, pentru a da o sticlă incoloră. Cromatografia pe silica gel (30% acetonă-hexan) a dat compusul titlu (63 mg) ca un solid alb.

MS(FAB) + m/e 822 (M+H)⁺.

Etapa 73c: Compusul cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH₂CH₂CH₂-fenil

Deprotejarea compusului preparat în etapa 73b a fost însoțită de încălzirea în metanol conform procedurii exemplului 1, etapa g.

¹³C RMN (CDCIg)δ211,8(C-9),205,1 (C-3), 169,6(C-1), 153,6,141,9,128,5,128,1,125,5,102,7,

22,6, 21,2, 20,3, 18,5, 14,6, 13,4, 13,3, 12,6, 10,4. MS(FAB) + m/e 718 (M+H)⁺.

Exemplul 74. Compusul cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH₂CH=CH-(4clorofenil)

Etapa 74a: Compusul 10 de la schema 2: R este -CH₂CH=CH-(4-clorofenil), R^p este benzoil

RO 123591 Β1

O soluție a compusului cu formula 10 (R este -CH₂CH=CH-(4-clorofenil), R^p este benzoil), preparat ca în exemplul 17, (165 mg, 0,20 mmol) în THF (5 ml), s-a răcit până la -35°C și s-a spălat cu azot. Hexametildisilazidă de litiu (1,0 M în THF, 0,22 ml, 0,22 mmol) pe durata a 2 min la -35°C. Amestecul de reacție s-a agitat timp de 10 min la -35°C și apoi o soluție de carbonildiimidazol (105 mg, 0,65 mmol) în THF (3 ml) s-a adăugatîn picătură pe durata a 2 min. Baia de răcire s-a îndepărtat și amestecul de reacție s-a agitat timp de 30 min. Amestecul s-a extras cu acetat de etil și faza organică s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos și saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a concentrat în vid până la o sticlă incoloră (219 mg) care s-a folosit fără purificare suplimentară.

MS(FAB) + m/e 854 (M+H)⁺.

Etapa 74b: Compusul cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH₂CH=CH-(4clorofenil)

Deprotejarea compusului preparat în etapa 74a a fost însoțită de încălzirea în metanol conform procedurii exemplului 1, etapa g.

¹³C RMN (CDCI₃) δ 212,4(C-9),205,1(C-3), 168,6(C-1), 153,3, 135,0, 133,2, 128,5, 128,3,

23,0, 21,2, 20,4, 18,1, 14,8, 14,4, 13,6, 12,6, 10,7.

MS(FAB) + m/e 750 (M+H)⁺.

Exemplul 75. Compusul cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH₂CH=CH-(3chinolil)

Compusul cu formula 10 (R este -CH₂CH=CH-(4-chinolil), R^p este benzoil), preparat ca în exemplul 18, s-a transformat la compusul titlu folosind procedura exemplului 71, etapele a și b.

¹³C RMN (CDCI₃) δ 212,4(C-9), 205,2(C-3), 168,7(01), 153,4, 150,3, 147,6, 132,7, 131,1,

129,6, 129,0, 128,9, 128,4, 128,1,127,7, 126,6, 103,2, 84,5, 80,6, 78,9, 77,5, 70,3, 69,6, 65,9,

10,6.

MS(FAB) + m/e 767 (M+H)⁺.

Folosind procedurile descrise în exemplele și schemele precedente și metode cunoscute în domeniul chimiei organice de sinteză, pot fi preparați compușii următori cu formula IX, în care

L este CO și T este O:

Tabel

Ex. nr.	Substituent
76	R este -CH₂CH₂CH₃
77	R este -CH₂CH₂NH₂
78	R este -CH₂CH=NOH
79	R este -CH₂CH₂CH₂OH
80	R este -CH₂F

RO 123591 Β1

Tabel (continuare)

Ex. nr.	Substituent
81	R este -CH₂CH₂-fenil
82	R este -CH₂CH₂-(4-piridil)
83	R este -CH₂CH₂-(4-chinolil)
84	R este -CH₂CH(OH)CN
85	R este -CH(C(O)OCH₃)CH₂-fenil
86	R este -CH₂CN
87	R este -CH₂CH=CH-(4-metoxifenil)
88	R este -CH₂CH=CH-(4-fluorofenil)
89	R este -CH₂CH=CH-(8-chinolil)
90	R este -CH₂CH₂NHCH₂-fenil
91	R este -CH₂-fenil
92	R este -CH₂-(4-piridil)
93	R este -CH₂-(4-chinolil)
94	R este -CH₂CH=CH-(4-piridil)
95	R este -CH₂CH₂CH₂-(4-piridil)
96	R este -CH₂CH=CH-(4-chinolil)
97	R este -CH₂CH₂CH₂-(4-chinolil)
98	R este -CH₂CH=CH-(5-chinolil)
99	R este -CH₂CH₂CH₂-(4-chinolil)
100	R este -CH₂CH=CH-(4-benzoxazolil)
101	R este -CH₂CH=CH-(4-benzimidazolil)

Exemplul 102. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH₂Etapa 102a: Compusul 11 de la schema 2; R este -CH₂CH=CH₂, R^p este benzoil

La o soluție a compusului 10 (R este -CH₂CH=CH₂, R^p este benzoil) preparatîn etapa 71, etapa a (2,59 g, 3,48 mmol) în benzen (100 ml) s-a adăugat 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7enă (DBU, 5,0 ml, 34 mmol). Amestecul de reacție s-a spălat cu azot, s-a încălzit până la 80°C și s-a agitat timp de 3,5 h. Amestecul de reacție s-a răcit până la 0°C și s-a adăugat NaH₂PO₄0,5 M (100 ml). Amestecul s-a extras de două ori cu acetat de etil și straturile organice combinate s-au spălat cu saramură, s-au uscat pe sulfat de sodiu, s-au concentrat în vid, pentru a da o spumă albă. Cromatografia pe silica gel (30% acetonă-hexan) a dat compusul titlu (1,74 g) ca un solid alb.

MS(FAB) + m/e 700 (M+H)⁺.

100

RO 123591 Β1

Etapa 102b: Compusul 12 de la schema 3a: R este -CH₂CH=CH₂, R^p este benzoil

O soluție în THF (30 ml) a compusului preparat în etapa 102a (1,74 g, 2,49 mmol), s-a răcit până la -10°C și s-a spălat cu azot. S-a adăugat hidrură de sodiu (80% în ulei mineral, 150 mg, 5,00 mmol) și amestecul s-a răcit timp de 10 min. S-a adăugat o soluție de carbonildiimidazol (1,22 g, 7,50 mmol) în THF (20 ml), pe durata a 10 min la -10°C. Baia de răcire s-a îndepărtat și amestecul de reacție s-a agitat timp de o oră. Amestecul s-a extras cu acetat de etil și faza organică s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos și saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a concentrat în vid, pentru a da o spumă albă. Cromatografia pe silica gel (30% acetonă-hexani) a dat compusul titlu (1,58 g) ca un solid alb.

MS(FAB) + m/e 794 (M+H)⁺.

Etapa 102c: Compusul 18 de la schema 4: R este -CH₂CH=CH₂. R^p este benzoil

O soluție a compusului preparat în etapa 102b (1,19 g, 1,5 mmol), dizolvat în THF (2 ml) și acetonitril (20 ml) și soluția s-a spălat cu azot. S-a adăugat hidroxid de amoniu apos (28%, 21 ml) și amestecul de reacție s-a agitat sub azot timp de 24 h. Amestecul de reacție s-a extras cu acetat de etil și faza organică s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos și saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a concentrat în vid, pentru a da o spumă albă. Cromatografia pe silica gel (30% acetonă-hexani) a dat compusul titlu (0,56 g) ca un solid alb.

MS(FAB) + m/e 743 (M+H)⁺.

Etapa 102d: Compus cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH₂Compusul titlu s-a preparat prin deprotejarea compusului preparat în etapa 102c, prin încălzire în metanol conform procedurii exemplului 1, etapa g.

¹³C RMN (CDCI₃) δ 216,9(C-9), 205,3(C-3), 169,5(C-1), 158,0, 134,4, 118,2, 102,8, 83,7, 78,4,

14,5, 13,8, 13,7, 10,6.

MS(FAB) + m/e 639 (M+H)⁺.

Exemplul 103. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este -CH₂CH=CH-fenil

Compusul dorit preparat folosind procedura exemplului 18, cu excepția înlocuirii compusului preparat în exemplul 102, etapa c, (care este compusul 18 din schema 4, în care R este alil și R^p este benzoil) pentru compusul exemplului 1, etapa f, folosit aici și substituind 3-bromochinolină cu iodobenzen.

37,3, 31,5, 28,3, 22,8, 21,2, 20,3, 18,1, 14,4, 14,2, 13,7, 10,8. MS(FAB) + m/e 715 (M+H)⁺.

Exemplul 104. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este -CH₂CH=CH-(3chinolil)

Compusul dorit preparat folosind procedura exemplului 18, cu excepția înlocuirii compusului preparat în exemplul 102, etapa c (care este compusul 18 din schema 4, în care

R este alil și R^p este benzoil) cu compusul exemplului 1, etapa f, folosit aici.

¹³C RMN (CDCI₃) δ 217,4(C-9),205,3(C-3), 169,6(C-1), 157,7,149,7,147,6,132,5,129,9,129,2,

129,1,128,6,128,1,126,7,102,9, 83,5, 78,8, 77,5, 76,5, 70,2, 69,5, 65,9, 64,3, 58,2, 50,9, 46,3,

40,2, 39,1, 37,4, 28,3, 22,6, 21,2, 20,3, 18,1, 14,4, 14,2, 13,7, 10,7. MS(FAB) + m/e 766 (M+H)⁺.

101

RO 123591 Β1

Folosind procedurile descriseîn exemplele și schemele precedente și metode cunoscute în domeniul chimiei organice de sinteză, pot fi preparați compușii următori cu formula IX, în care L este CO și T este NH. Acești compuși având substituentul R așa cum s-a descris în tabelul de mai jos au formula:

CH,	iatej
	t- MO, *1 %
H. j	r A \|


CHf >
f I	po
I
CM, Y
1 0

Tabel

Ex. nr.	Substituent
105	R este -CH₂CH₂CH₃
106	R este -CH₂CH₂NH₂
107	R este -CH₂CH=NOH
108	R este -CH₂CH₂CH₂OH
109	R este -CH₂F
110	R este -CH₂CH₂NHCH₂-fenil
111	R este -CH₂CH₂NHCH₂-(4-piridil)
112	R este -CH₂CH₂NHCH₂-(4-chinolil)
113	R este -CH₂CH(OH)CN
114	R este -CH₂(C(O)OCH₃)CH₂-fenil
115	R este -CH₂CN
116	R este -CH₂CH=CH-(4-clorofenil)
117	R este -CH₂CH=CH-(4-fluorofenil)
118	R este -CH₂CH=CH-(4-metoxifenil)
119	R este -CH₂CH₂CH₂-(4-etoxifenil)
120	R este -CH₂CH=CH-(3-chinolil)
121	R este -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(2-clorofenil)
122	R este -CH₂-fenil
123	R este -CH₂-(4-piridil)
124	R este -CH₂-(4-chinolil)
125	R este -CH₂CH=CH-(4-piridil)
126	R este -CH₂CH₂CH₂-(4-piridil)

102

RO 123591 Β1

Tabel (continuare)

Ex. nr.	Substituent
127	R este -CH₂CH=CH-(4-chinolil)
128	R este -CH₂CH₂CH₂-(4-chinolil)
129	R este -CH₂CH=CH-(5-chinolil)
130	R este -CH₂CH₂CH₂-(5-chinolil)
131	R este -CH₂CH=CH-(4-benzoxazolil)
132	R este -CH₂CH=CH-(4-benzimidazolil)
133	R este -CH₂CH=CH-(8-chinolil)

Exemplul 134. Compusul cu formula VII: A, B, D și E sunt H, R este alil

Etapa 134a: Compusul cu formula 14 (schema 3a): A, B. D și E sunt H, R^p este benzoil

La o soluție sub azot a compusului de formula 12 (R este alil, R^p este benzoil, 385 mg, 0,485 mmol), preparat în exemplul 102, etapa b în acetonitril s-a adăugat etilendiamină (291 mg, 4,85 mmol) și amestecul de reacție s-a agitat timp de 67 h. Amestecul de reacție s-a extras cu acetat de etil și faza organică s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos și saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a concentrat în vid, pentru a da compusul titlu (401 mg) ca un ulei incolor care s-a folosit fără purificare suplimentară.

Etapa 134b: Compusul cu formula VII: A, B, D și E sunt H, R este alil

Uleiul brut preparat în etapa 134a s-a dizolvat în metanol (5 ml), s-a adăugat acid acetic (60 pi) și amestecul de reacție s-a agitat timp de 15 h la temperatura ambiantă. Amestecul s-a extras cu acetat de etil și faza organică s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos și saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a concentrat în vid, pentru a da o spumă ușor galbenă (347 mg). Cromatografia pe silica gel (95:5:0,5 diclorometan-metanol-amoniac) a dat compusul titlu (126 mg) ca o spumă albă.

MS m/e 664 (M+H)⁺.

Folosind procedurile descrise în exemplele și schemele precedente și metode cunoscute în domeniul chimiei organice de sinteză, pot fi preparați compușii următori cu formula VII, în care A, B, D și E sunt H. Acești compuși având substituentul R așa cum s-a descris în tabelul de mai jos au formula:

o

Tabel

Ex. nr.	Substituent
135	R este -CH₂CH₂CH₃
136	R este -CH₂CH₂NH2
137	R este -CH₂CH=NOH
138	R este -CH₂CH₂CH₂OH

103

RO 123591 Β1

Tabel (continuare)

139	R este -CH₂F
140	R este -CH₂CN
141	R este -CH₂CH(OH)CN
142	R este -CH₂-fenil
143	R este -CH₂-(4-piridil)
144	R este -CH₂-(4-chinolil)
145	R este -CH₂CH=CH-(4-piridil)
146	R este -CH₂CH=CH-(4-clorofenil)
147	R este -CH₂CH=CH-(4-fluorofenil)
148	R este -CH₂CH=CH-(4-metoxifenil)
149	R este -CH₂CH₂CH₂-fenil
150	R este -CH₂CH=CH-(4-piridil)
151	R este -CH₂CH₂CH₂-(4-piridil)
152	R este -CH₂CH=CH-(4-chinolil)
153	R este -CH₂CH₂CH₂-(4-chinolil)
154	R este -CH₂CH=CH-(5-chinolil)
155	R este -CH₂CH₂CH₂-(5-chinolil)
156	R este -CH₂CH=CH-(4-benzoxazolil)
157	R este -CH₂CH=CH-(4-benzimidazolil)
158	R este -CH₂CH=CH-(8-chinolil)
159	R este -CH₂CH₂NHCH₂-fenil
160	R este -CH₂CH₂NHCH₂-(4-piridil)
161	R este -CH₂CH₂NHCH₂-(4-chinolil)
162	R este -CH₂CH₂NHCH(CH₂-fenil)C(O)OCH₃
163	R este -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(2-clorofenil)

Exemplul 164. Compusul cu formula VII: A, B și E sunt H, D este benzii, R este alil

Etapa 164a: 2-(R)-BOC-amino)-3-fenil-1-propanol

La o probă de 5,2 g (23,8 mmol) de carbonat de di-t-butil în 20 ml clorură de metilen ținută la 0°C s-a adăugat (R)-2-amino-3-fenil-1-propanol (3,0 g, 19,8 mmol, Aldrich) și amestecul de reacție s-a agitat 1,5 h la temperatura camerei. Solventul s-a îndepărtat și reziduul s-a uscat sub vid și s-a luat direct la etapa viitoare.

Etapa 164b: 2-(R)-BOC-amino)-1-O-metansulfoniloxi-3-fenilpropan

Materialul de la etapa 164a s-a dizolvat în 20 ml clorură de metilen și 5 ml THF și soluția s-a răcit până la 0°C. S-a adăugat trietilamină (4,2 ml, 29,4 mmol), apoi s-a adăugat încet clorură de metansulfonil (1,9 ml, 24,5 mmol). Amestecul s-a agitat 45 min la temperatura camerei, apoi solventul s-a îndepărtat sub vid. Reziduul s-a dizolvat în acetat de etil și soluția s-a spălat cu apă și saramură, s-a uscat (Na₂SO₄) și s-a filtrat. Solventul s-a îndepărtat sub vid pentru a da 6,38 g din compusul titlu.

MS m/z (M+H)⁺: 330, MS m/z (M+NH₄)⁺: 347.

104

RO 123591 Β1

Etapa 164c: 1-azido-2-(R)-(BOC-amino)-3-fenilpropan1

Compusul de la etapa 164b de mai sus (6,36 g, 193 mmol) s-a dizolvat în 25 ml DMF și s-au adăugat 2,5 g (38 mml) NaN₃. Amestecul de reacție s-a agitat timp de 24 h la 62°C.3

Soluția s-a răcit la temperatura camerei, apoi s-a extras cu acetat de etil. Extractul organic s-a spălat cu apă și saramură, s-a uscat (Na₂SO₄) și s-a filtrat. Solventul s-a îndepărtat sub vid 5 pentru a obține 4,34 g din compusul titlu.

MS m/z (M+H)⁺: 277, MS m/z (M+NH₄)⁺: 294.7

Etapa 164d: 1-azido-2-(R)-amino-3-fenilpropan

Compusul de la etapa 164c (4,3 g, 15,6 mmol) s-a dizolvat în 30 ml HCI 4N în etanol și 9 amestecul de reacție s-a agitat timp de 1,5 h la temperatura camerei. Solventul s-a stripat și s-a eliminat cu eter. Reziduul s-a dizolvat în apă, s-a adăugat NaCI și amestecul s-a extras cu etil 11 eter care s-a îndepărtat. Stratul apos s-a ajustat până la pH 12 cu K₂CO₃, s-a saturat cu NaCI, apoi s-a extras cu CHCI₃. Extractul organic s-a spălat cu saramură, s-a uscat (Na₂SO₄) și s-a 13 filtrat. Solventul s-a îndepărtat sub vid pentru a obține 2,17 g din compusul titlu.

MS m/z (M+H)⁺: 177, MS m/z (M+NH₄)⁺: 194. 15

Etapa 164e: 1,2-(R)-diamino-3-fenilpropan

O probă din compusul de la etapa 164d (1,2 g, 6,8 mmol) s-a hidrogenat (4 atm) în 17 etanol pe 1,2 g Pd/C 10% timp de 21,5 h la temperatura camerei. Amestecul s-a filtrat pentru a îndepărta catalizatorul și solventul s-a îndepărtat pentru a obține compusul titlu (1,055 g). 19

MS m/z (M+H)⁺: 151, MS m/z (M+NH₄)⁺: 168.

Etapa 164f: Compusul 14 de la schema 3a: A, B și E sunt H, D este benzii, R este alil, 21 R^p este benzoil

Compusul dorit s-a preparat prin agitarea unei soluții a compusului preparat ca în 23 exemplul 102, etapa b, (care este compusul 12 de la schema 3a, în care R este alil, R^peste benzoil) și 1,2-(R)-diamino-3-fenilpropan, preparat ca în etapa 164 de mai sus, în acetonitril 25 apos pentru un interval de timp suficient pentru a consuma substanțial toată materia primă.

Etapa 164g: Compusul 14 de la schema 3a: A, B și E sunt H, D este benzii, R este alil, 27 R^p este H

Compusul titlu s-a preparat prin deprotejarea compusului preparat în etapa 164f prin 29 încălzirea în metanol conform procedurii exemplul 1, etapa g.

Etapa 164h: Compusul cu formula VII: A, B și E sunt H, D este benzii, R este alil31

Compusul dorit s-a preparat prin încălzirea unei soluții a compusului preparat în etapa 164g în etanol-acid acetic.33

Exemplul 165. Compusul cu formula VII: A este benzii, B, D și E sunt H, R este alil

Etapa 165a: Compusul 16 de la schema 3b: A este benzii, B, D și E sunt Η, Y este OH, 35 R este alil, R^p este benzoil

Compusul dorit s-a preparat conform metodei exemplului 164, etapa f, cu excepția 37 înlocuirii 1,2-(R)-diamino-3-fenilpropan cu (S)-2-amino-3-fenil-1-propanol (Aldrich Chemical Co.).39

Etapa 165b: Compusul 16 de la schema 3b: A este benzii, B, D și E sunt Η, Y este l\l₃,

R este alil, R^p este benzoil41

Compusul dorit s-a preparat prin tratarea unei soluții în THF a compusului de la etapa 165a cu trifenilfosfină, dietilazodicarboxilat și difenilfosforilazidă.43

Etapa 165c: Compusul 16 de la schema 3b: A este benzii, B, D și E sunt Η, Y este OH,

R este alil. R^p este H45

Compusul dorit s-a preparat prin deprotejarea compusului preparat în etapa 165b prin încălzirea în metanol conform procedurii exemplului 1, etapa g.47

105

RO 123591 Β1

Etapa 165d: Compusul 17 de la schema 3b: R este alil

Compusul dorit s-a preparat prin refluxarea unei soluții în THF a produsului etapei 165d și trifenilfosfină.

Etapa 165e: Compusul cu formula VII: A este benzii, B, D și E sunt H, R este alil

Compusul dorit s-a preparat prin încălzirea unei soluții a compusului preparat în etapa 165d în etanol-acid acetic.

Exemplul 166. Compusul cu formula VII: A și E sunt fenil, B, și D sunt H, R este alil

Compusul dorit s-a preparat conform metodei exemplului 164, etapa f, cu excepția înlocuirii 1,2-(R)-diamino-3-fenilpropan cu 1,2-difeni I-1,2-etilendiamină (Aldrich Chemical Co.).

Exemplul 167. Compusul cu formula VII: A este metil, B, D și E sunt H, R este alil

Compusul dorit s-a preparat conform metodei exemplului 164, etapa f, cu excepția înlocuirii (S)-2-amino-3-fenil-1-propanol cu (S)-2-amino-1-propanol (Aldrich Chemical Co.).

Exemplul 168. Compusul cu formula VII: A și D sunt metil, B și E sunt H, R este alil

Etapa 168a: Mezo-2,3-bis(metansulfoniloxi)butan

Probe de mezo-2,3-butandiol 10 g, 111 mmol, Aldrich) și trietilamină (92,8 mi, 666 mmol) s-au dizolvat în clorură de metilen. Soluția s-a răcit la -78°C și s-a adăugat în picătură clorură de metansulfonil (25,8 ml, 333 mmol). S-a format un precipitat. Amestecul s-a diluat cu clorură de metilen adițional și amestecul s-a agitat timp de 20 min la -78°C și la 0°C timp de 2 h. Amestecul de reacție s-a încălzit până la temperatura camerei, s-a diluat cu solvent adițional și s-a spălat cu H₂O, NaHCO₃ apos și NaCI apos. Soluția organică s-a uscat pe MgSO₄ și solventul s-a îndepărtat, pentru a da compusul titlu (25,01 g).

¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 4,91 (q, 2H), 3,10(s, 6H), 1,45(d, 6H).

Etapa 158b: Mezo-2,3-diazidobutan

O probă a derivatului etapei 168a (25 g) s-a dizolvatîn 250 ml DMF și s-a adăugat NaN₃(40 g). Amestecul s-a agitat viguros la 85°C timp de 24 h, apoi s-a răcit la temperatura camerei. Amestecul s-a diluat cu 800 ml eter, s-a spălat cu H₂O, NaHCO₃ apos și NaCI apos, apoi s-a uscat pe MgSO₄. Soluția s-a filtrat și s-a concentrat pentru a da compusul titlu (13,00 g). ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 3,50(m, 2H), 1,30(d, 6H).

Etapa 168c: Mezo-2,3-butandiamină

O probă a derivatului etapei 169b (13,0 g, 125 mmol) s-a dizolvat în etanol și s-a hidrogenat la 4 atm pe Pd/C 10% timp de 20 h la temperatura camerei. Catalizatorul s-a îndepărtat prin filtrare și solventul s-a îndepărtat sub vid pentru a da compusul titlu. ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃): δ 2,70(m, 2H), 1,45(br, 4H), 1,05(d, 6H).

MS (m/z): 89 (M+H)⁺.

Etapa 168d: Compusul cu formula VII: A și D sunt metil, B și E sunt H, R este alil

Compusul dorit s-a preparat conform metodei exemplului 164, etapa f, cu excepția înlocuirii 1,2-(R)-diamino-3-fenilpropan cu mezo-2,3-butandiamină, preparată caîn etapa 168c.

Exemplul 169. Compusul cu formula VII: A și E luate împreună sunt -CH₂CH₂CH₂-, B și D sunt H, R este alil

Compusul dorit s-a preparat conform metodei exemplului 168, cu excepția înlocuirii mezo-2,3-butandiol cu 1,2-ciclopentan diol (Aldrich Chemical Co.).

Exemplul 170. Compusul cu formula VII: A, B, D și E sunt H, R este -CH₂CH=CH-(3chinolil)

Compusul dorit s-a preparat prin cuplarea 3-bromchinolinei cu cu produsul din exemplul 134 în conformitate cu metoda din exemplul 18.

MS (FAB)+ m/e 791 (M+H)⁺.

106

RO 123591 Β1

Exemplul 171. Compusul cu formula VII: A, R, D si E este H, R este -CH₂CH₂CH₂-(3- 1 chinolil)

La o probă a compusului de la exemplul 170 (110 mg) în metanol (10 ml) spălat cu azot 3 s-a adăugat Pd/C 10% și amestecul s-a agitat la temperatura camerei sub 1 atm de hidrogen timp de 16 h. Amestecul s-a filtrat și s-a concentrat și reziduul s-a purificat prin cromatografie 5 pe silica gel eluând cu 95:5:0,5 la 90:10:0,5 diclorometan/metanol/dimetilamină pentru a da compusul titlu (106 mg). 7

MS de înaltă rezoluție m/e (M+H)⁺ calculat pentru C₄₄H₆₄N₄O₉: 793,4752; găsit 793,4766.

Exemplul 172. Compusul cu formula VIII: X este O, R este CH₂-(3-iodofenil)9

Compusul titlu s-a preparat urmând procedeele exemplului 1, cu excepția înlocuirii bromurii de alil cu bromură de 3-iodobenzil în etapa 1f.11

MS(FAB) + m/e 949 (M+H)⁺.

Exemplul 173. Compusul cu formula VIII: X este O, R este CH₂-(2-nafti!)13

Compusul titlu s-a preparat urmând procedeele exemplului 1, cu excepția înlocuirii bromurii de alil cu bromură de (2-naftil)metil în etapa 1f și anhidrida benzoică cu anhidridă 15 acetică în etapa e.

MS(FAB) + m/e 714 (M+H)⁺; analiză calculată pentru C₄₀H₅₉NO₁₀: C, 67,30; H, 8,33; N, 1,96;17 găsit: C, 66,91; H, 8,29; N, 1,64.

Exemplul 174. Compusul cu formula VIII: X este O, R este CH₂-CH=CH-(4-fluorofenil) 19 Compusul titlu s-a preparat urmând procedeele exemplului 172, cu excepția înlocuirii iodobenzenului cu 4-fluoro-1-iodobenzil în etapa 14a. 21

Exemplul 175. Compusul cu formula VIII: X este O, R este CH₂-CH(OH)-CN

Compusul titlu s-a obținut prin separare cromatografică de la amestecul de reacție a 23 produsului brut al exemplului 8.

MS(FAB) + m/e 643 (M+H)⁺.25

Exemplul 176. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂-(2-naftil)

Etapa 176a. Compusul 6 de la schema 1a: R este -CH₂-(2-naftil)27

Compusul titlu s-a preparat urmând procedeele exemplului 1, cu excepția înlocuirii bromurii de alil cu bromură de (2-naftil)metil în etapa 1a.29

MS(FAB) + m/e 874 (M+H)⁺.

Etapa 176b. Compusul 6A de la schema 1c: R este -CH₂- (2-naftil). R^p este acetil 31 Compusul de la etapa 176a (2,0 g) s-a tratat conform procedeului exemplului 1 etapa e, cu excepția înlocuirii anhidridei benzoice cu anhidrida acetică din acest exemplu.33

MS(FAB) + m/e 958 (M+H)⁺.

Etapa 176c. Compusul 6B de la schema 1c: R este -CH₂-(2-naftil), R^p este acetil35

Compusul etapei 176b (500 mg) s-a tratat cu NaH și carbonildiimidazol conform procedeului exemplului 102, etapa b, pentru a da compusul titlu (58 mg).37

MS(FAB) + m/e 1034 (M+H)⁺.

Etapa 176d. Compusul 6C de la schema 1c: R este -CH₂-(2-naftil), R^p este acetil, R^d 39 este H

Compusul etapei 176c (58 mg) s-a tratat cu amoniac în acetonitril conform procedeului 41 exemplului 102, etapa c, pentru a da compusul titlu.

MS(FAB) + m/e 983 (M+H)⁺.43

Etapa 176e. Compusul cu formula IX: L este CQ, T este NH, R este -CH₂-(2-naftil)

Compusul etapei 176d s-a tratat conform procedeelor exemplului 1, etapele 1d, 1f și 1g,45 pentru a da compusul titlu.

MS(FAB) + m/e 739 (M+H)⁺.47

107

RO 123591 Β1

Exemplul 177. Compusul cu formula IX: R este acetil. L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH₂

Etapa 177a. Compusul 6A de la schema 1c: R este -CH₂CH=CH₂, R^p este acetil

La o probă a compusului de la exemplul 1 etapa c (405,2 g, 528 mmol) în diclorormetan (20 ml) s-au adăugat dimetilaminopiridină (0,488 g, 4 mmol) și anhidridă acetică (3,39 ml, 36 mmol) și amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 3 h. Amestecul s-a diluat cu clorură de metilen, apoi s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos și saramură și s-a uscat pe Na₂SO₄. Reziduul s-a uscat și s-a recristalizat de la acetonitril pentru a da compusul titlu (491 g).

MS m/e 857 (M+H)⁺.

Etapa 177b. Compusul 6B de la schema 1c: R este -CH₂CH=CH₂, R^p este acetil

La o probă a compusului de la etapa 177a (85,8 g, 100 mmol) în THF uscat (500 ml) răcit până la -40°C și spălat cu azot s-a adăugat bis(trimetilsilil)amidă de sodiu (125 ml, 125 mmol) pe durata a 20 min și amestecul s-a agitat la -40°C timp de 40 min. La acest amestec s-a adăugat o soluție de carbonildiimidazol (3,65 g, 22,56 mmol) în 5:3 THF/DMF (800 ml) sub azot la -40°C pe durata a 30 min și amestecul s-a agitat la -20°C timp de 30 min. Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 27 h, apoi s-a diluat cu acetat de etil. Amestecul s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% și saramură, s-a uscat pe Na₂SO₄ și s-a concentrat pentru a da compusul titlu (124 g) care apoi s-a luat direct în etapa viitoare.

Etapa 177c. Compusul 6C de la schema 1c: R este -CH₂CH=CH₂, R^p este acetil, R este H Compusul de la etapa 177b s-a dizolvat în 9:1 acetonitril/THF (1100 ml), s-a adăugat hidroxid de amoniu (28%, 200 ml) și amestecul s-a agitat la temperatura camerei sub azot timp de 8 zile. Solventul s-a îndepărtat și reziduul s-a dizolvat în acetat de etil. Această soluție s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% și saramură, s-a uscat pe Na₂SO₄ și s-a concentrat pentru a da compusul titlu.

MS(FAB)+ m/e 882 (M+H)⁺.

Etapa 177d. Compusul 6D de la schema 1c: R este -CH₂CH=CH₃, R^p este acetil, R^deste H

La o probă a compusului de la etapa 177 c (69,0 g, 78,2 mmol) suspendat în etanol (200 ml) și diluat cu apă (400 ml) s-a adăugat HCI (0,972 N, 400 ml) în picătură pe durata a 20 min. Amestecul s-a agitat timp de 4 h și s-a adăugat HCI adițional (4N, 100 ml) pe durata a 20 min. Amestecul s-a agitat timp de 18 h, s-a răcit până la 0°C, apoi s-a adăugat NaOH (4 N, 200 ml) pe durata a 30 min până la aproximativ pH 9. Compusul titlu s-a izolat prin filtrare (35,56 g).

Etapa 177e. Compusul 6E de la schema 1 c: R este -CH₂CH=CH₂, R^p este acetil, R'este H (Compusul cu formula III: Re este acetil, L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH2)

La o soluție -10°C sub azot de N-clorosuccinamidă (2,37 g, 17,8 mmol) în diclorometan (80 ml) s-a adăugat dimetilsulfură (1,52 ml, 20,8 mmol) pe durata a 5 min. Depozitul alb rezultat s-a adăugat timp de 10 min la -10°C, s-a adăugat o soluție a derivatului etapei 177d (8,10 g, 11,9 mmol) în diclorometan (60 ml) și amestecul de reacție s-a agitat timp de 30 min la -10 până la -5°C. S-a adăugat în picătură trietilamină (1,99 ml, 14,3 mmol) pe durata a 10 min și amestecul de reacție s-a agitat timp de o oră la 0°C. Amestecul de reacție s-a extras cu diclorometan. Faza organică s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos și saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a concentrat în vid, pentru a da o spumă albă. Cromatografia pe silica gel (eluând cu 50:50:0,5 acetonă/hexani/hidroxid de amoniu) a dat compusul titlu (8,27 g) ca o spumă albă. Analiza calculată pentru C₃₅H₅₆N₂O₁₁: C 61,75; H, 8,29; N, 4,11; găsit: C, 62,25; H, 8,50; N, 4,28.

Exemplul 178. Preparare alternativă pentru compusul cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este -CH₂CH=CH₂-(3-chinolil)

108

RO 123591 Β1

Etapa 178a. Compusul cu formula III: Re este acetil, L este CO, T este NH, R este - 1

CH₂CH=CH-(3-chinolil)

Un amestec al compusului de la exemplul 177 (46,36 g, 68,2 mmol) acetat de paladiu(ll) 3 (3,055 g, 13,6 mmol) și tri-ortolilfosfină (8,268 g, 27,2 mmol) în acetonitril (400 ml) s-a spălat cu azot. La această soluție s-au adăugat 3-bromochinolină (18,45 ml, 136 mmol) și trietilamină 5 (18,92 ml, 13,6 mmol) prin seringă. Amestecul de reacție s-a încălzit la 50°C timp de o oră și s-a agitat la 90°C, timp de 4 zile. Amestecul de reacție s-a reluat în acetat de etil și s-a spălat 7 cu bicarbonat de sodiu 5% apos și saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat în vid. Cromatografia pe silica gel (eluând cu 50:50:0,5 acetonă/hexani/hidroxid de 9 amoniu) a dat compusul titlu (46,56 g) ca o spumă albă.

MS m/e 808 (M+H)⁺.11

Etapa 178b: Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₃CH=CH-(3chinolil)13

Deprotejarea unei probe a compusului preparat în etapa 178a (42,43 g) s-a realizat prin agitarea peste noapte în metanol conform procedeului exemplului 1, etapa g, pentru a da corn- 15 pusul titlu (32,95 g).

MS m/e 766 (M+H)⁺.17

Exemplul 179. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste NțCHp R este -CH₂CH=CH₃

Etapa 179a. Compusul 18 de la schema 4: R* este metil, R este -CH₃CH=CH, R^p este 19 benzoil

O probă a compusului de la exemplul 102, etapa 102b (Compusul (12) de la schema 3a;21

R este -CH₂CH=CH, R^p este benzoil, 320 mg, 0,400 mmol) s-a dizolvat în acetonitril (10 ml) și soluția s-a spălat cu azot. S-a adăugat metilamino apoasă (40%, 0,344 ml) și amestecul de 23 reacție s-a agitat sub azot timp de 4 zile. Amestecul de reacție s-a extras cu acetat de etil și s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos și saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a 25 concentrat în vid, pentru a da o spumă albă. Cromatografia pe silica gel (30% acetonă-hexani) a dat compusul titlu (277 mg) ca o spumă albă. 27

MS m/e 757 (M+H)⁺.

Etapa 179b: Compusul cu formula IX: L este CO. T este NfCHJ, R este -CH₂CH=CH₂ 29 Deprotejarea unei probe a compusului preparat în etapa 179a (110 mg) s-a realizat prin agitarea peste noapte în metanol conform procedeului exemplului 1, etapa g, pentru a da corn- 31 pusul titlu (48 mg).

Analiza calculată pentru C₃₄H₅₆N₂O₁₀: C, 62,56; H, 8,65; N, 4,29; găsit: C, 62,23; H, 8,72; 33

N, 4,13.

Exemplul 180. Compusul cu formula IX: L este CO. Teste NfCHd. R este -CH₂CH=CH- 35 (3-chinolil)

Compusul titlu s-a preparat urmând procedeul exemplului 178, cu excepția înlocuirii 37 compusului materie primă (exemplul 177) cu compusul exemplului 179, etapa a.

Exemplul 181. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NfCH^H^CH.f, R este 39 -CH₂CH=CH

Etapa 181a. Compusul 18 de la schema 4: R* este 2-(dimetilamino)etil, R este -41

CH₂CH=CH₂, R^p este benzoil

Compusul titlu (285 mg) s-a preparat urmând procedeele exemplului 179, cu excepția 43 înlocuirii metilaminei cu N,N-dimetilendiamină.

MS(FAB) + m/e 814 (M+H)⁺.45

Etapa 181b: Compusul cu formula IX: L este CO, T este N(CH₂CH₂N(CH₃)₂), R este CH₂H=CH₂47

Deprotejarea unei probe a compusului preparat în etapa 181 a (110 mg) s-a realizat prin încălzirea peste noapte în metanol conform procedeului exemplului 1, etapa g, pentru a da 49 compusul titlu (28 mg).

109

RO 123591 Β1

Exemplul 182. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NțCH^H^țCH^^, R este -CH₂CH=CH-(3-chinolil)

Compusul titlu (33,4 mg) s-a preparat urmând procedeele exemplului 178, cu excepția înlocuirii compusului materie primă (de la exemplul 177) cu compusul exemplului 181 etapa a (162 mg).

Exemplul 183. Compusul cu formula IX: L este CO, T este N (CH₂CH=CH^, R este CH₂CH=CH₂

Etapa 183a. Compusul 18 de la schema 4: R*este -CH₂CH=CH₂. R este -CH₂CH=CH₂, R^p este benzoil

Compusul titlu s-a preparat urmând procedeele exemplului 179, cu excepția înlocuirii metilaminei cu alilamină.

Etapa 183b: Compusul cu formula IX: L este CO, T este N(CH₂CH=CH2), R este CH₂CH=CH₂

Deprotejarea unei probe a compusului preparatîn etapa 183a (78 mg) s-a realizat prin încălzirea peste noapte în metanol conform procedeului exemplului 1, etapa g, pentru a da compusul titlu (33 mg).

Exemplul 184. Compusul cu formula IX: L este CO, T este N (CH₂CH=CH-(3-chinolil), R este -CH₂CH=CH-(3-chinolil)

Compusul titlu s-a preparat urmând procedeele exemplului 178, cu excepția înlocuirii compusului materie primă (de la exemplul 177) cu compusul exemplului 183, etapa a. H.Res.M.S. calculat pentru C₅₆H_6gN₄O₁₀: 993,5014; găsit 933,5052.

Exemplele 185-219. Compușii 185-219 arătați în tabelul de mai jos s-au preparat urmând procedeele exemplului 178, cu excepția înlocuirii 3-bromochinolinei exemplului 178 cu reactivul de mai jos. Acești compuși cu formula IX, în care L este CO și T este O, având substituentul R așa cum s-a descris în tabelul de mai jos, au formula:

Exemplele 185-219. Tabel

Nr. ex.	Reactiv	Substituent	Date
185	3-bromopiridină	R este -CH₂CH=CH-(3-piridil)	MS 716 (M+H)⁺
186	2-bromonaftalenă	R este -CH₂CH=CH-(2-naftil)	MS 765 (M+H)⁺
187	3-bromoizochinolină	R este -CH₂CH=CH-(4izochinolil)	H.Res.M.S.calc, pentru C₄₂H_S0N₃O₁₀: 766,4279; găsit 776,4271
188	4-bromo-1,2metilendioxibenzen	R este -CH₂CH=CH-(3,4metilendioxifenil)	H.Res.M.S.calc, pentru C₄₀H₅₈N₂O₁₂: 759,4068; găsit 759,4083

110

Tabel (continuare)

RO 123591 Β1

Nr. ex.	Reactiv	Substituent	Date
198	8-bromochinolină	R este -CH₂CH=CH-(8-chinolil)	MS 766 (M+H)⁺
190	5-bromochinolină	R este -CH₂CH=CH-(5-indolil)	H.Res.M.S.calc. pentru C₄₁H₅₉N₃O₁₀: 754,4279; găsit 754,4294
191	3-bromo-6-clorochinolină	R este -CH₂CH=CH-(6-cloro-3chinolil)	H.Res.M.S.calc. pentru ^42^58^3^10- 800,3889; găsit 800,3880
192	3,4-etilendioxi-benzen	R este -CH₂CH=CH-(3,4-etilendioxifenil)	H.Res.M.S.calc. pentru C₄₁H₆₀N₃O₁₂: 773,4225; găsit 773,4204
193	1-iodo-3-nitrobenzen	R este -CH₂CH=CH-(3-nitrofenil)	H.Res.M.S.calc. pentru C₃₉H₅₈N₃O₁₂: 760,4020; găsit 760,4004
194	6-bromochinolină	R este -CH₂CH=CH-(6-chinolul)	MS 766 (M+H)⁺
195	3-bromo-6nitrochinolină	R este -CH₂CH=CH-(6nitrochinolil)	H.Res.M.S.calc. pentru C₄₂H₅₉N₄O₁₂: 811,4129; găsit 811,4122
196	5-bromochinolină	R este -CH₂CH=CH-(5-chinolil)	H.Res.M.S.calc. pentru C₄₂H₆₀N₃O₁₀: 766,4279; găsit 776,4281
197	2-metil-6bromochinolină	R este -CH₂CH=CH-(2-metil-6chinolil)	Anal. calc, pentru C₄₃H₆₁N₃O₁₀: C, 66,22; H, 7,88; N, 5,39 găsit: C, 55,43; H, 8,12; N.5,18
198*	3-bromochinolină	Compus cu formula II: L este CO, T este NH, Rc este acetil; R este -CH₂CH=CH-(3-chinolil)	H.Res.M.S.calc. pentru C₄₄H₆₁N₃O₁₀: 808,4379; găsit 808,4381
199	5-bromoizochinolină	R este -CH₂CH=CH-(5izochinolil)	H.Res.M.S.calc.pentru C₄₂H₅₉N₃O₁₀: 766,4279; găsit 776,4301
200	6-bromo-7-nitrochinolină	R este -CH₂CH=CH-(7-nitro-6chinoxalinil)	H.Res.M.S.calc. pentru C₄₄H₅₇N₃O₁₂: 812,4082; găsit 812,4064
201	6-amino-3-bromochinolină	R este -CH₂CH=CH-(6-amino-3chinolil)	H. Res.M.S.calc. pentru C₄₂H₆₀N₄O₁₀: 781,4388; găsit 781,4386
202	3-bromo-1,8-naftiridină	R este -CH₂CH=CH-(1,8naftiridin-3-il)	H.Res.M.S.calc. pentru C₄₁H₅₈N₄O₁₀: 781,4388; găsit 781,4386
203	6-(acetilamino)-3bromochinolină	R este -CH₂CH=CH-(6(acetilamino)-3-chinolil)	H.Res.M.S.calc. pentru C₄₄H₆₂N₄O_11: 823,4493; găsit 823,4479

111

Tabel (continuare)

RO 123591 Β1

Nr. ex.	Reactiv	Substituent	Date
204	3-bromocarbazol	R este -CH₂CH=CH-(3carbazolil)	H.Res.M.S.calc.pentru C₄₅H₆₁N₃O₁₀: 804,4435; găsit 803,4437
205	5-bromobenzimidazol	R este -CH₂CH=CH-(5benzimidazolil)	H.Res.M.S.calc. pentru C₄₀H₅₈N₄O₁₀: 755,4231; găsit 755,4224
206	7-bromo-3-hidroxi-N(2-metoxifenil)-2naftilamidă	R este -CH₂CH=CH-(3-hidroxi-2(N-(2-metoxifenil)amido)-7-naftil)	H.Res.M.S.calc. pentru C₅₁H₆₇N₃O₁₃: 930,4752; găsit 930,4754
207	6-bromochinoxalină	R este -CH₂CH=CH-(6chinoxalinil)	H.Res.M.S.calc. pentru C₄₁H₅₉N₄O₁₃: 767,4231; găsit 767,4236
208	3-bromo-6-hidroxilchinolină	R este -CH₂CH=CH-(6-hidroxi-3chinolil)	H.Res.M.S.calc. pentru C^HgoN^^: 782,4228; găsit 782,4207
209	3-bromo-6-metoxichinolină	R este -CH₂CH=CH-(6-metoxi-3chinolil)	H.Res.M.S.calc. pentru C₄₃H₆₂N₃O_11: 796,4384; găsit 796,4379
210	3-bromo-5-nitrochinolină	R este -CH₂CH=CH-(5-nitro-3chinolil)	H.Res.M.S.calc. pentru C₄₂H₅₉N₄O₁₂: 811,4129; găsit 811,4146
211	3-bromo-8nitrochinolină	R este -CH₂CH=CH-(8-nitro-3chinolil)	Anal. calc, pentru C₄₂H₅₈N₄O₁₂: C, 62,21; H, 7,21; N, 6,91 găsit: C, 62,56; H, 7,48; N, 6,61
212	2-clorochinolină	R este -CH₂CH=CH-(2-chinolil)	MS (M+H)⁺ 766
213	4-clorochinolină	R este -CH₂CH=CH-(4-chinolil)	MS 766 (M+H)⁺
214	acid 3-bromo-chinolin- 6-carboxilic	R este -CH₂CH=CH- (4-carboxil3-chinolil)	MS(M+H)⁺810
215	3-bromo-6fluorochinolină	R este -CH₂CH=CH-(6-fluoro-3chinolil)	Anal. calc, pentru C₄₂H₅₈FN₃O₁₀: C, 64,35; H, 7,46; N, 5,36 găsit: C, 64,53; H, 7,69; N, 5,18
216	esterul metilic al acidului 3-bromochinolin-6-carboxilic	R este -CH₂CH=CH-(6metoxi ca rbo n i l-3-ch i η o I i I)	MS (M+H)⁺ 824
217	3-bromochinolin-6carboxamidă	R este -CH₂CH=CH-(6aminocarbonil-3-chinolil)	MS (M+H)⁺ 809
218	3-bromo-6-cianochinolină	R este -CH₂CH=CH-(6-ciano-3chinolil)	MS (M+H)⁺ 791
219	3-bromo-6-iodochinolină	R este -CH₂CH=CH-(3-bromo-6chinolil)	MS (M+H)⁺ 844

112

RO 123591 Β1

Exemplul 220. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂C(O)H

Compusul de la exemplul 102 (14,0 g) s-a dizolvatîn CH₂CI₂ (200 ml) și soluția s-a răcit până la -78°C sub o atmosferă de azot. Apoi s-a barbotat ozon prin soluție până când culoarea albastră a persistat. Apoi reacția s-a purjat cu N₂ până la incolor și s-a adăugat dimetilsulfură (14 ml) și amestecul de reacție s-a încălzit până la 0°C. După agitarea timp de 90 min, amestecul de reacție s-a concentrat sub presiune redusă pentru a da o spumă galben deschis. Acest material s-a dizolvat în THF (300 ml) și s-a tratat cu trifenilfosfină (8 g) la reflux timp de 6 h, apoi amestecul de reacție s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia (1:1 acetonă/hexani până la 3:1 acetonă/hexani cu 0,5% TEA) a dat produsul (6,6 g) ca o spumă alburie.

MS(CI) m/e 641 (M+H)⁺.

Exemplul 221. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este -CH₂CH₂NHCH₂ fenil Compusul de la exemplul 220 (120 mg, 0,187 mmol) și benzilamină (40 μΙ, 0,366 mmol, 2 echiv) s-au dizolvat în 3 ml diclorometan uscat. S-au adăugat site moleculare (4Â) și reacția s-a agitat peste noapte. Reacția s-a filtrat apoi și s-a concentrat sub presiune redusă. Imina rezultată s-a dizolvatîn MeOH (5 ml), s-a adăugat o cantitate catalititcă Pd 10% pe cărbune și reacția s-a agitat rapid sub presiune de 1 atmosferă H₂ timp de 20 h. Apoi amestecul s-a filtrat pe un strat de Celită și soluția s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia (Si₂O, MeOH 5%/diclorometan cu 0,2% NH₄OH) a dat materialul dorit (84 mg) ca un solid alb.

¹³C RMN (CDCI₃) δ 218,3, 205,6, 170,3, 157,9, 140,2, 128,2, 126,8, 102,4, 83,5, 78,2, 76,9,

14,6, 13,6, 13,5, 12,7, 10,3. MS(CI) m/e 732 (M+H)⁺

Exemplul 222. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este -CH₂CH₂NHCH₂CH₂fenil

Compusul titlu s-a preparat de la compusul exemplului 220 (108 mg, 0,169 mmol) și fenetilamină (42 μΙ, 0,334 mmol, 2 echiv) folosind procedura descrisă pentru exemplul 221. Cromatografia (SiO₂, MeOH 5%/diclorometan cu NH₄OH 0,5%) a dat materialul dorit (82 mg) ca un solid alb.

22,4, 21,2, 20,6, 18,3, 14,6, 13,6, 13,4, 12,8, 10,3.

MS(CI) m/e 746 (M+H)⁺. Anal. calc, pentru C₄₀H₆₃N₃O₁₀. Găsit C, 64,26, H 8,47, N 5,43.

Exemplul 223. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, R este CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂fenil

Compusul din titlu s-a preparat de la compusul exemplului 220 (100 mg, 0,156 mmol) și 3-fenil-1-propilamină (40 μΙ, 0,282 mmol, 1,8 echiv) folosind procedura descrisă pentru exemplul 221. Cromatografia (SiO₂, MeOH 5%/diclorometan cu NH₄OH 0,5%) a dat materialul dorit (45 mg) ca un solid alb.

¹³C RMN (CDCI₃) δ 218,1,205,7, 170,4, 158,1, 142,3, 128,4, 128,2, 125,6, 102,4, 83,7, 78,3,

28,2, 22,4, 21,2, 20,7, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,8, 10,3. MS(CI) m/e 760 (M+H)⁺. Anal. calc, pentru C₄₁H₆₅N₃O₁₀.

Exemplul 224. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, R este CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂CH, fenil

Compusul din titlu s-a preparat de la compusul exemplului 220 (170 mg, 0,266 mmol) și 4-fenil-1-butilamină (68 μΙ, 0,431 mmol, 1,6 echiv) folosind procedura descrisă pentru exemplul 221. Cromatografia (SiO₂, MeOH 5%/diclorometan cu NH₄OH 0,5%) a dat materialul dorit (87 mg) ca un solid alb.

113

RO 123591 Β1

MS(CI) m/e 774 (M+H)⁺. Anal. calc, pentru C₄₂H₆₇N₃O₁₀. Găsit C, 64,80, H 8,63, N 5,35.

Exemplul 225. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, R este CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂CH₂-(3-chino/il)

Compusul de la exemplul 220 (135 mg, 0,211 mmol) și 3-(3-chinolil)-1-propilamină (70 mg, 0,376 mmol, 1,8 echiv) s-au dizolvat în 4 ml diclorometan uscat. S-au adăugat site moleculare (4Â) și reacția s-a agitat peste noapte. Reacția s-a filtrat apoi și s-a concentrat sub presiune redusă. Imina rezultată s-a dizolvat în MeOH (5 ml), s-a tratat cu NaCNBH₃(aproximativ 100 mg) și suficient AcOH pentru a schimba indicatorul verde de bromcrezol de la albastru la galben. După agitare timp de 4 h, amestecul de reacție s-a turnat într-o soluție de NaHCO₃ saturată și s-a extras în diclorometan. Partea organică s-a spălat cu NaHCO₃, H₂O și saramură, s-a uscat (Na₂SO₄) și s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia (Si₂O, MeOH 5%/diclorometan cu 0,5% NH₄OH până la MeOH 10%/diclorometan cu 1% NH₄OH) pentru a da materialul dorit (71 mg) ca un solid alb.

¹³C RMN (CDCI₃) δ 218,8, 205,7, 170,5, 158,2, 152,2, 146,8, 135,0, 134,2,129,1, 128,4,127,4,

MS(CI) m/e 811 (M+H)⁺. Anal. calc, pentru C₄₄H₆₆N₄O₁₀. Găsit C, 65,50, H 8,51, N 6,66.

Exemplul 226. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH₂NHCH₂(3-chinolil)

Compusul titlu s-a preparat de la compusul exemplului 220 (150 mg, 0,234 mmol) și 3(aminometil)chinolină (100 mg, 0,633 mmol, 2,7 echiv) folosind procedura descrisă pentru exemplul 225. Cromatografia (SiO₂, MeOH 5%/diclorometan cu NH₄OH 0,5%) a dat materialul dorit (82 mg) ca un solid alb.

¹³C RMN (CDCI₃) δ 218,8, 205,5, 170,4, 158,1, 147,3, 134,5,133,0, 129,0,128,7, 128,0,127,6,

MS(CI) m/e 783 (M+H)⁺. Anal. calc, pentru C₄₂H₆₂N₄O₁₀. Găsit C, 64,32, H 8,01, N 7,11.

Reactivul 3-(aminometil)chinolină s-a preparat după cum urmează:

Etapa 226a. 3-(hidroximetinchinolină)

S-a dizolvat chinolin 3-carboxaldehidă (1,0 g, 6,37 mmol) în 20 ml EtOH și s-a tratat cu NaBH₄ (70 mg). După agitare timp de o oră, soluția s-a tratat cu,2 ml HCI 1N și după agitare timp de 10 min amestecul de reacție s-a tratat cu suficient NaOH 1N pentru a face soluția bazică. Amestecul de reacție s-a extras cu Et₂O și partea organică s-a spălat cu H₂O și saramură. Partea organică s-a uscat pe Na₂SO₄ și s-a concentrat sub presiune redusă pentru a da compusul titlu.

MS(CI) m/e 160 (M+H)⁺.

Etapa 226b: 3-(azidometil)chinolină

3-(hidroximetil)chinolină (0,36 g, 2,26 mmol) și trifenilfosfină (621 mg, 2,37 mmol, 1,05 echiv) s-au dizolvat în 10 ml THF uscat urmat de răcirea până la 0°C. Amestecul de reacție s-a tratat cu azidă de difenilfosforil (570 pl, 2,63 mmol, 1,16 echiv) urmată de adiția în picătură a dietilazodicarboxilat (405 μΙ, 2,57 mmol, 1,14 echiv). Amestecul de reacție s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacție s-a concentrat apoi sub presiune redusă. Cromatografia (SiO₂, 2:1 hexani/EtOAc) a dat materialul dorit (350 mg) ca un ulei incolor.

MS(CI) m/e 185 (M+H)⁺.

114

RO 123591 Β1

Etapa 226c. 3-(aminometil)chinolină 1

3-(azidometil)chinolină (250 mg, 1,36 mmol) și trifenilfosfină (880 mg, 3,36 mmol, 2,5 echiv) s-au dizolvat în 10 ml THF. Amestecul de reacție s-a tratat cu 0,5 ml H₂O și s-a refluxat 3 timp de 6 h. Amestecul de reacție s-a răcit și s-a repartizat între Et₂O și HC11N. Partea apoasă s-a tratat apoi cu NaOH 1N până la bazic și s-a extras în EtOAc. Partea organică s-a uscat pe 5 Na₂SO₄ și s-a concentrat sub presiune redusă pentru a da compusul titlu (104 mg) ca un ulei brun. 7

MS(CI) m/e 159 (M+H)⁺.

Exemplul 227. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, R este CH₂CH₂NHCH₂(6-chinolil)

Compusul titlu s-a preparat de la compusul exemplului 220 (116 mg, 0,181 mmol) și 3(aminometil)chinolină (40 mg, 0,25 mmol, 1,4 echiv) folosind procedura descrisă pentru exemplul 221. Cromatografia (SiO₂, MeOH 5%/diclorometan cu NH₄OH 0,5%) a dat materialul dorit (62 mg) ca un solid alb.

¹³CRMN(CDCI₃)0 218,7,205,6,170,4,158,1,149,8,147,8,138,9,136,0,130,3,129,4,128,3,

128,3, 126,2, 121,0, 102,5, 83,7, 78,4, 77,0, 75,2,70,2, 69,5, 65,9, 62,9,58,5, 53,7, 50,6, 48,6,

MS(CI) m/e 783 (M+H)⁺. Anal, calc.pentru C₄₂H₆₂N₄O₁₀.

Reactivul 6-(aminometil)chinolină s-a preparat după cum urmează:

Etapa 227a. 6-(hidroximetil)chinolină

S-a suspendat acid chinolin 6-carboxilic (1,73 g, 10,0 mmol) în 40 ml THF sub N₂ la 0°C și s-a tratat cu N-etil morfolină (1,3 ml, 10,2 mmol, 1,02 echiv) urmată de adăugarea în picătură a cloroformiatului de etil (1,1 ml, 11,5 mmol, 1,15 echiv). După agitare timp de 15 min, soluția s-a filtrat și sărurile rezultate s-au spălat cu THFadițional. Apoi filtratul s-a adăugat la o soluție agitată rapid de NaBH₄ (760 mg, 20 mmol) în H₂O (50 ml). După agitare timp de 20 min, amestecul de reacție s-a stopat cu soluție saturată de NH₄CI și s-a extras cu EtOAc (2x50 ml). Partea organică s-a spălat cu saramură, s-a uscat pe Na₂SO₄și s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia (SiO₂,1:3 hexan/EtOAc) a dat materialul dorit (1,03 g) ca un ulei incolor. MS(CI) m/e 160 (M+H)⁺.

Etapa 227b: 6-(azidometil)chinolină

6-(hidroximetil)chinolină (0,51 g, 3,21 mmol) și trifenilfosfină (880 mg, 3,36 mmol, 1,05 echiv) s-au dizolvatîn 15 ml THF uscat urmat de răcirea până la 0°C. Amestecul de reacție s-a tratat cu azidă de difenilfosforil (0,81 ml, 3,74 mmol, 1,13 echiv). Amestecul de reacție s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei peste noapte, apoi s-a concentrat apoi sub presiune redusă. Cromatografia (SiO₂, 30% EtOAc/hexani) a dat materialul dorit (320 mg) ca un ulei incolor.

MS(CI) m/e 185(M+H)⁺. 37

Etapa 227c. 6-(aminometil)chinolină

6-(azidometil)chinolină (320 mg) și trifenilfosfină (880 mg) s-au dizolvat în 7 ml THF. 39 Amestecul de reacție s-a tratat cu 0,5 ml H₂O și s-a refluxat timp de 7 h. Amestecul de reacție s-a răcit și s-a repartizat între Et₂O și HCI 1N. Partea apoasă s-a tratat apoi cu NaOH 1N până 41 la bazic și s-a extras în EtOAc. Partea organică s-a uscat pe Na₂SO₄ și s-a concentrat sub presiune redusă pentru a da compusul titlu (70 mg) ca un ulei brun. 43

MS(CI) m/e 159 (M+H)⁺.

Exemplul 228. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este -CH₂CH=NO(fenil) 45 S-au dizolvat compusul exemplului 220 (200 mg, 0,313 mmol) și O-fenilhidroxil amină-HCI (138 mg, 0,948 mmol, 3,0 echiv) în 4 ml MeOH. S-a adăugat trietilamină (118 μΙ, 47

0,847 mmol, 2,7 echiv) și reacția s-a agitat la reflux timp de 3 h. Reacția s-a răcit și s-a stopat

115

RO 123591 Β1 cu soluție saturată de NaHCO₃. Amestecul de reacție s-a extras cu diclorometan (2x25 ml) și părțile organice combinate s-au spălat cu H₂O și saramură. Partea organică s-a uscat pe Na₂SO₄ și s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia (SiO₂, 5% MeOH/diclorometan cu 0,2% NH₄OH) a dat materialul dorit (150 mg, 3:2 amestec de izomeri oximă) ca un solid colorat violet.

152,9,129,1,129,0,122,2,122,1,114,8,114,6,103,2, 103,1,83,5, 83,4, 79,8,79,8,77,1,77,0,

37.5, 37,4, 37,4, 28,2, 22,2, 21,2, 21,1,21,1,21,1, 20,5, 20,1, 18,0, 17,9, 14,6, 14,5, 14,5, 14,4,

13.5, 13,5, 10,4, 10,2.

MS(CI) m/e 732 (M+H)⁺. Anal, calc.pentru C^N^. Găsit C, 62,30, H 7,76, N 5,74.

Exemplul 229. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH= NOCH₂(fenil)

Compusul titlu s-a preparat de la compusul exemplului 220 (201 mg, 0,314 mmol) și Obenzilhidroxilamină-HCI (150 mg, 0,940 mmol, 3,0 echiv) folosind procedura descrisă pentru exemplul 228. Cromatografia (SiO₂,5% MeOH/diclorometan cu 0,2% NH₄OH) a dat materialul dorit (170 mg, 2:1 amestec de izomeri oximă) ca un solid alb. ¹³C RMN (CDCI₃) δ 218,1,217,1,

205,1, 170,0, 169,8, 158,0, 157,9, 150,5, 147,8, 138,1, 137,8, 128,0, 127,8, 103,3,103,3, 83,7,

83.7, 79,6, 79,5, 77,5, 77,3, 77,0, 76,9, 76,1,76,0, 70,4, 69,7, 66,0, 60,5, 58,2, 58,1,58,0, 51,0, 51,0, 46,8, 46,5, 45,0, 44,9, 40,3, 38,9, 38,7, 37,6, 28,4, 22,5, 22,4, 21,3, 20,6, 20,2,18,2, 18,1,

14.8, 14,7,14,6, 14,4, 13,7,13,7, 10,6, 10,5.

MS(CI) m/e 746 (M+H)⁺. Anal. calc, pentru C^NA. Găsit C, 62,89, H 8,04, N 5,42.

Exemplul 230. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH= NOCH₂(4-NO₂-fenil)

Compusul titlu s-a preparat de la compusul exemplului 220 (200 mg, 0,313 mmol) și O(4-nitrobenzil)hidroxilamină-HCI (192 mg, 0,938 mmol, 3,0 echiv) folosind procedura descrisă pentru exemplul 228. Cromatografia (SiO₂, 5% MeOH/diclorometan cu 0,2% NH₄OH) a dat materialul dorit (184 mg, 2:1 amestec de izomeri oximă) ca un solid alb.

¹³C RMN (CDCI₃) δ 218,2, 217,3, 205,0, 169,9, 169,7, 157,8,151,2, 148,7,147,4, 145,4,147,5,

145.7, 145,5, 128,4, 128,1, 123,6, 123,5, 103,2, 83,6, 83,5, 79,6, 79,4, 77,1, 76,9, 76,8, 74,5,

74,3, 70,2, 69,6, 65,8, 60,2, 58,0, 57,9, 57,8, 51,0, 50,9, 46,8, 46,6, 44,9, 44,7, 40,2, 38,7, 38,5,

37.5, 28,2,22,4, 22,2,21,2,21,2,20,5, 20,1, 18,1, 17,9, 14,8, 14,5, 14,5, 14,4, 13,5, 10,5, 10,3. MS(CI) m/e 791 (M+H)⁺.

Exemplul 231. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH= NOCH₂(4-chinolil)

S-au dizolvat compusul exemplului 220 (200 mg, 0,313 mmol) și O-(4-chinolil) metilhidroxilamină-HCI (200 mg, 0,86 mmol, 2,7 echiv) în 4 ml MeOH. S-a adăugat catalitic pTSA-H₂O și reacția s-a agitat la reflux timp de 2 h. Reacția s-a răcit și s-a stopat cu soluție saturată de NaHCO₃. Amestecul de reacție s-a extras cu diclorometan (2x25 ml) și părțile organice combinate s-au spălat cu H₂O și saramură. Partea organică s-a uscat pe Na₂SO₄ și s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia (SiO₂,5% MeOH/diclorometan cu 0,2% NH₄OH) a dat materialul dorit (226 mg, 2:1 amestec de izomeri oximă) ca un solid alb.

¹³C RMN (CDCI₃)δ218,1,217,1,205,0, 170,0, 169,8, 158,0,157,9, 151,3,150,3, 148,7,148,0, 143,2,143,2,130,1,130,0,129,1,129,1,126,7,126,2,126,2,123,4,123,3,119,9,119,6,103,2,

83.7, 83,6, 79,7, 79,5, 77,4, 77,2, 77,1,77,0, 76,9, 72,6, 70,3, 69,6, 65,8, 58,1,58,0, 57,9, 51,0,

50.9, 46,8, 46,6, 44,9, 44,8, 40,2, 38,8, 38,5, 37,5, 37,5, 28,2, 21,2, 21,2, 20,5, 20,2, 18,1, 18,0,

14.9, 14,6, 14,5, 13,6, 13,6, 10,6, 10,3.

MS(CI) m/e 797 (M+H)⁺. Anal. calc, pentru C^NA. Găsit C, 63,46, H 7,80, N 6,87.

116

RO 123591 Β1

Reactivul O-(4-chinolil)metilhidroxilamină s-a preparat după cum urmează:

Etapa 231a: N-(4-chinolil)metoxiftalimidă

S-au dizolvat 4-(hidroximetil)chinolină (1,20 g, 7,55 mmol), trifenilfosfină (2,27 g, 8,66 mmol, 1,15 echiv) și N-hidroxiftalimidă (1,42 g, 8,71 mmol, 1,15 echiv) în 40 ml THF uscat. Apoi s-a adăugat în picătură dietilazodicarboxilat (1,44 ml, 9,15 mmol, 1,21 echiv) și reacția s-a agitat peste noapte. Amestecul de reacție s-a diluat apoi cu Et₂O și s-a filtrat. Solidul rezultat s-a dizolvat în diclorometan și s-a spălat cu NaOH 1N, H₂O și saramură. Partea organică s-a uscat pe Na₂SO₄ și s-a concentrat sub presiune redusă pentru a da compusul titlu ca (2,03 g) ca un solid friabil alb.

MS(CI) m/e 305 (M+H)⁺.

Etapa 231b: O-(4-chinolil)metilhidroxilamină

S-a suspendat N-(4-chinolil)metoxi ftalimidă (2,00 g) în 95% EtOH și s-a adăugat hidrazină (0,30 ml). Amestecul de reacție s-a agitat timp de 3 h și apoi s-a filtrat. Filtratul s-a concentrat sub presiune redusă și apoi s-a reluat într-o cantitate mică de diclorometan. Cantitatea mică de ftalhidrazidă rămasă s-a îndepărtat apoi prin filtrare. Filtratul s-a concentrat sub presiune redusă pentru a da compusul titlu (1,44 g) ca un ulei galben.

MS(CI) m/e 175 (M+H)⁺.

Exemplul 232. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este -CH₂CH= NOCH₂(2-chinolil)

Compusul titlu s-a preparat de la compusul exemplului 220 (206 mg, 0,322 mmol) și O(2-chinolil)metilhidroxilamină (120 mg, 0,681 mmol, 2,1 echiv) folosind procedura descrisă pentru exemplul 231. Cromatografia (SiO₂, 5% MeOH/diclorometan cu 0,2% NH₄OH) a dat materialul dorit (185 mg, 3:1 amestec de izomeri oximă) ca un solid alb.

¹³C RMN (CDCIg) δ 217,9, 217,2,204,9,204,9, 169,9, 169,8,159,0, 158,9,157,8, 151,0,148,7,

MS(CI) m/e 797 (M+H)⁺.

Reactivul O-(2-chinolil)metilhidroxilamină s-a preparat după cum urmează:

Etapa 232a: N-(2-chinolil) metoxiftalimidă

S-au dizolvat 2-(hidroximetil)chinolină (1,20 g, 7,55 mmol), trifenilfosfină (1,00 g, 6,29 mmol, 1,05 echiv) și N-hidroxiftalimidă (1,08 g, 6,63 mmol, 1,05 echiv) în 25 ml THF uscat. Apoi s-a adăugat în picătură dietilazodicarboxilat (1,09 ml, 6,93 mmol, 1,05 echiv) și reacția s-a agitat peste noapte. Amestecul de reacție s-a filtrat pentru a da un solid alb. Filtratul s-a concentrat și o a doua recoltă de material s-a obținut prin triturare cu Et₂O. Acesta s-a combinat cu solidul original și s-a recristalizat din EtOH pentru a da produsul dorit (1,53 g) ca un solid friabil alb.

MS(CI) m/e 305 (M+H)⁺.

Etapa 232b: O-(2-chinolil)metilhidroxilamină

S-a suspendat N-(2-chinolil)metoxi ftalimidă (1,53 g) în 95% EtOH și s-a adăugat hidrazină (0,30 ml). Amestecul de reacție s-a agitat timp de 5 h și apoi s-a filtrat. Filtratul s-a concentrat sub presiune redusă și apoi s-a reluat într-o cantitate mică de diclorometan. Cantitatea mică de ftalhidrazidă rămasă s-a îndepărtat apoi prin filtrare. Filtratul s-a concentrat sub presiune redusă pentru a da compusul titlu (0,91 g) ca un ulei galben.

MS(CI) m/e 175 (M+H)⁺.

117

RO 123591 Β1

Exemplul 233. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este -CH₂CH=NOCH₂(3-chinolil)

Compusul titlu s-a preparat de la compusul exemplului 220 (250 mg, 0,391 mmol) și O(3-chinolil)metilhidroxilamină (160 mg, 0,909 mmol, 2,3 echiv) folosind procedura descrisă pentru exemplul 231. Cromatografia (SiO₂, 5% MeOH/diclorometan cu 0,2% NH₄OH) a dat materialul dorit (202 mg, 2:1 amestec de izomeri oximă) ca un solid alb.

¹³C RMN (CDCI₃) δ 217,9,217,1,204,9, 205,0, 169,9, 169,7,157,9,157,8,151,0,150,9,150,8, 148,4,147,8,135,4,135,4,135,2,130,6,130,5,129,3,129,2,128,0,127,9,127,9,126,6,126,5,

103,2, 83,6, 83,5, 79,5, 79,4, 77,2, 76,9, 76,7, 73,7, 73,4, 70,3, 69,6, 65,9, 58,1, 57,9, 51,0,

50.9.46.7.46.4, 44,9, 44,7, 40,2, 38,8, 38,6, 37,5, 28,2, 22,2, 21,2, 18,1, 18,0, 14,7, 14,6, 14,4,

13,6, 13,5, 10,5, 10,3.

MS(CI) m/e 797 (M+H)⁺.

Anal. calc, pentru C₄₂H₆₀N₄O·^ Găsit C 63,00 H 7,56 N 6,79.

Reactivul O-(3-chinolil)metilhidroxilamină s-a preparat după cum urmează:

Etapa 233a. N-(3-chinolil)metoxiftalimidă

S-au dizolvat 2-(hidroximetil) chinolină (400 mg, 2,52 mmol), trifenilfosfină (692 mg, 2,64 mmol, 1,05 echiv) și N-hidroxiftalimidă (430 mg, 2,64 mmol, 1,05 echiv) în 10 ml THF uscat. Apoi s-a adăugat în picătură dietilazodicarboxilat (0,44 ml, 2,80 mmol, 1,11 echiv) și reacția s-a agitat peste noapte. Amestecul de reacție s-a plasat într-un frigider timp de 2 h și apoi s-a filtrat pentru a da produsul dorit (0,69 g) ca un solid friabil alb.

MS(CI) m/e 305 (M+H)⁺.

Etapa 233b: O-(3-chinolil)metilhidroxilamină

S-a suspendat N-(3-chinolil) metoxi ftalimidă (0,69 g) în 95% EtOH și s-a adăugat hidrazină (0,10 ml). Amestecul de reacție s-a agitat peste noapte și apoi s-a filtrat. Filtratul s-a concentrat sub presiune redusă și apoi s-a reluat într-o cantitate mică de diclorometan. Cantitatea mică de ftalhidrazidă rămasă s-a îndepărtat apoi prin filtrare. Filtratul s-a concentrat sub presiune redusă pentru a da compusul titlu (0,42 g) ca un ulei galben.

MS(CI) m/e 175 (M+H)⁺.

Exemplul 234. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este -CH₂CH= NOCH₂(6-chinolil)

Compusul titlu s-a preparat de la compusul exemplului 220 (120 mg, 0,186 mmol) și O(6-chinolil)metilhidroxilamină (92 mg, 0,529 mmol, 2,8 echiv) folosind procedura descrisă pentru exemplul 231. Cromatografia (SiO₂, 5% MeOH/diclorometan cu 0,2% NH₄OH) a dat materialul dorit (89 mg, 3:1 amestec de izomeri oximă) ca un solid alb.

¹³C RMN (CDCI3) δ 217,9, 217,1,204,9, 169,8, 169,6, 157,8,157,7, 150,6,150,1, 148,0,147,8, 136,1, 136,1, 129,6, 129,4, 129,3, 128,0, 126,6, 126,3, 121,0, 103,0, 83,5, 83,4, 79,4, 79,3,

77.4, 77,0, 76,8, 76,7, 76,6, 75,5, 75,3, 70,1,69,5, 65,7, 60,2, 58,0, 57,9, 57,8, 50,8, 46,6, 46,3,

44,8, 44,6, 40,1,38,6,38,4,37,3,28,1,22,3, 22,1,21,1,20,4,20,0, 18,0, 17,8, 14,7, 14,5, 14,3,

13,4, 10,4, 10,2.

MS(CI) m/e 797 (M+H)⁺. Anal. calc, pentru C^Hgo^On. Găsit C 63,03 H 7,60 N 6,69.

Reactivul O-(6-chinolil)metilhidroxilamină s-a preparat după cum urmează:

Etapa 234a: N-(6-chinolil)metoxiftalimidă

S-au dizolvat 6-(hidroximetil)chinolină (520 mg, 3,27 mmol), trifenilfosfină (900 mg, 3,44 mmol, 1,05 echiv) și N-hidroxiftalimidă (560 mg, 3,43 mmol, 1,05 echiv) în 25 ml THF uscat. Apoi s-a adăugat în picătură dietilazodicarboxilat (574 pl, 3,63 mmol, 1,11 echiv) și reacția s-a agitat peste noapte. Amestecul de reacție s-a filtrat pentru a da un solid alb. Filtratul s-a concentrat și o a doua recoltă de material s-a obținut prin triturare cu Et₂O. Acesta s-a combinat cu solidul original și s-a recristalizat din EtOH pentru a da produsul dorit (782 mg) ca un solid friabil alb.

MS(CI) m/e 305 (M+H)⁺.

118

RO 123591 Β1

Etapa 234b: O-(2-chinolil)metilhidroxilamină

S-a suspendat N-(2-chinolil)metoxi ftalimidă (782 mg) în 95% EtOH și s-a adăugat hidrazină (0,15 ml). Amestecul de reacție s-a agitat peste noapte și apoi s-a filtrat. Filtratul s-a concentrat sub presiune redusă și apoi s-a reluat într-o cantitate mică de diclorometan. Cantitatea mică de ftal h id razi dă rămasă s-a îndepărtat apoi prin filtrare. Filtratul s-a concentrat sub presiune redusă pentru a da compusul titlu (480 mg) ca un ulei galben.

MS(CI) m/e 175 (M+H)⁺.

Exemplul 235. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este -CH₂-CH=NOCH₂ (1-naftil)

Compusul titlu s-a preparat de la compusul exemplului 220 (117 mg, 0,183 mmol) și O(l-naftil)metilhidroxilamină (80 mg, 0,462 mmol, 2,5 echiv) folosind procedura descrisă pentru exemplul 231. Cromatografia (SiO₂,5% MeOH/diclorometan cu 0,2% NH₄OH) a dat materialul dorit (112 mg, 2:1 amestec de izomeri oximă) ca un solid alb.

¹³C RMN (CDCI₃) δ 217,8,217,0, 205,0, 169,9,169,7,157,9,157,8,150,3,147,7,133,7,133,1,

44,8, 40,2, 38,8, 38,6, 37,5, 28,3, 22,4, 22,3, 21,2, 20,5, 20,0,14,6, 14,5, 14,1, 13,6, 10,5, 10,3. MS(CI) m/e 796 (M+H)⁺.

Anal. calc, pentru C₄₃H₆₁N₃O₁₁. Găsit C 64,91 H 7,80 N 5,06.

Reactivul O-(1-naftil)metilhidroxilamină s-a preparat după cum urmează:

Etapa 235a: N-(1-naftil)metoxiftalimidă

S-au dizolvat 1 -(hidroximetil)naftalină (1,00 g, 6,33 mmol), trifenilfosfină (1,73 g, 6,60 mmol, 1,04 echiv) și N-hidroxiftalimidă (1,08 g, 6,63 mmol, 1,05 echiv) în 25 ml THF uscat. Apoi s-a adăugat în picătură dietilazodicarboxilat (1,09 ml, 6,93 mmol, 1,09 echiv) și reacția s-a agitat peste noapte. Amestecul de reacție s-a diluat cu 25 ml Et₂O și s-a plasat într-un frigider timp de 2 h. Amestecul de reacție s-a filtrat pentru a da un solid alb. Recristalizarea din EtOH a dat produsul dorit (1,21 g) ca un solid alb.

MS(CI) m/e 321 (M+H)⁺.

Etapa 235b: O-(1-naftil)metilhidroxilamină

S-a suspendat N-(1-naftil)metoxi ftalimidă (1,21 g) în 95% EtOH și s-a adăugat hidrazină (0,20 ml). Amestecul de reacție s-a agitat peste noapte și apoi s-a filtrat. Filtratul s-a concentrat sub presiune redusă și apoi s-a reluat într-o cantitate mică de diclorometan. Cantitatea mică de ftalhidrazidă rămasă s-a îndepărtat apoi prin filtrare. Filtratul s-a concentrat sub presiune redusă pentru a da compusul titlu (480 mg) ca un ulei incolor.

MS(CI) m/e 174 (M+H)⁺.

Exemplul 236. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este -CH₂CH=NOCH₂(2-naftil)

Compusul titlu s-a preparat de la compusul exemplului 220 (122 mg, 0,191 mmol) și O(2-naftil)metilhidroxilamină (62 mg, 0,358 mmol, 1,9 echiv) folosind procedura descrisă pentru exemplul 231. Cromatografia (SiO₂,5% MeOH/diclorometan cu 0,2% NH₄OH) a dat materialul dorit (100 mg, 3:1 amestec de izomeri oximă) ca un solid alb.

¹³C RMN (CDCI₃) δ 217,8, 217,0, 204,9, 204,9,169,8, 169,6,157,8,157,7,150,3,147,8,135,4,

14,4, 14,2, 13,5, 10,4, 10,2.

MS(CI) m/e 796 (M+H)⁺. Anal. calc, pentru C^NgO^. Găsit C 64,59 H 7,72 N 5,14.

119

RO 123591 Β1

Reactivul O-(2-naftil)metilhidroxilamină s-a preparat după cum urmează:

Etapa 236a. N-(2-naftil)metoxiftalimidă

S-au dizolvat 2-(hidroximetil)naftalină (1,00 g, 6,33 mmol), trifenilfosfină (1,73 g, 6,60 mmol, 1,04 echiv) și N-hidroxiftalimidă (1,08 g, 6,63 mmol, 1,05 echiv) în 25 ml THF uscat. Apoi s-a adăugat în picătură dietilazodicarboxilat (1,09 ml, 6,93 mmol, 1,09 echiv) și reacția s-a agitat peste noapte. Amestecul de reacție s-a plasat într-un frigider timp de 2 h și apoi s-a filtrat, s-a spălat cu Et₂O pentru a da produsul (1,38 g) ca un solid alb.

MS(CI) m/e 321 (M+H)⁺.

Etapa 236b: O-(2-naftil)metilhidroxilamină

S-a suspendat N-(2-naftil)metoxi ftalimidă (1,38 g) în 95% EtOH și s-a adăugat hidrazină (0,25 ml). Amestecul de reacție s-a agitat peste noapte și apoi s-a filtrat. Filtratul s-a concentrat sub presiune redusă și apoi s-a reluat într-o cantitate mică de diclorometan. Cantitatea mică de ftalhidrazidă rămasă s-a îndepărtat apoi prin filtrare. Filtratul s-a concentrat sub presiune redusă pentru a da compusul titlu (821 g) ca un ulei incolor.

MS(CI) m/e 174 (M+H)⁺.

Exemplul 237. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, R este-CH₂CH_gNHOCH₂(fenil)

Compusul de la exemplul 229 (120 mg, 0,161 mmol) s-a dizolvat în MeOH (5 ml) și s-a tratat cu NaCNBH₃ (aproximativ 120 mg) și suficient AcOH pentru a schimba indicatorul verde de bromocrezol de la albastru la galben. După agitare timp de 20 h, amestecul de reacție s-a turnat în soluție saturată de NaHCO₃ și s-a extras în diclorometan. Partea organică s-a spălat cu NaHCO₃ saturat, H₂O și saramură, s-a uscat (Na₂SO₄) și s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia (SiO₂, 5% MeOH/diclorometan cu 0,2% NH₄OH) a dat materialul dorit (51 mg) ca un solid alb.

20,7, 18,2, 14,7, 13,7, 13,5, 12,8, 10,2. MS(CI) m/e 748 (M+H)⁺.

Exemplul 238. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, R este-CH₂CH₂NHOCH₃ (4-NO₂-fenil)

Compusul de la exemplul 230 (64 mg) s-a dizolvat în MeOH (3 ml) și s-a tratat cu

NaCNBH₃ (aproximativ 100 mg) și suficient HCI pentru a schimba indicatorul metil oranjîn roșu. După agitare timp de 20 h, amestecul de reacție s-a turnat în soluție saturată de NaHCO₃ și s-a extras în diclorometan. Partea organică s-a spălat cu H₂O și saramură, s-a uscat (Na₂SO₄) și s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia (SiO₂, 5% MeOH/diclorometan cu 0,2%

NH₄OH) a dat materialul dorit (35 mg) ca un solid alb.

¹³C RMN (CDCI₃) δ 219,5, 205,5, 170,5, 157,8, 147,2, 146,8, 128,3, 123,4, 102,4, 83,6, 78,6,

21,2, 20,7, 18,1, 14,6, 13,5, 13,3, 12,8, 10,2.

MS(CI) m/e 793 (M+H)⁺.

Exemplul 239. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂C(O)-fenil

Etapa 239a: Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂(OH)-fenil

Compusul de la exemplul 220 (550 mg, 0,87 mmol) s-a dizolvat în 16 ml THF uscat și s-a răcit până la 0°C sub azot. Apoi s-a adăugat în picătură prin seringă bromură de fenilmagneziu (soluție 3,0 M în Et₂O, 3,0 ml, 6,0 mmol, 6,9 echiv). Reacția s-a agitat timp de 50 min, apoi s-a stopat prin adăugare de NH₄CI soluție saturată. Amestecul de reacție s-a extras

120

RO 123591 Β1 cu EtOAc și partea organică s-a spălat cu H₂O și saramură, s-a uscat (Na₂SO₄) și s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia (SiO₂, 5% MeOH/diclorometan cu 0,2% NH₄OH) a dat materialul dorit (295 mg) ca un solid alb.

MS(CI) m/e 719 (M+H)⁺.

Etapa 239b: Compusul cu formula 18, schema 4: R* este H, R^p este -CH₂C(OH)-fenil 5 Compusul de la etapa anterioară (180 mg, 0,250 mmol) s-a dizolvatîn 5 ml diclorometan uscat și s-a tratat cu anhidridă acetică (25 μΙ, 0,269 mmol, 1,08 echiv). După agitare peste 7 noapte, reacția s-a stopat apoi prin adiție de NaHCO₃ soluție saturată. Amestecul de reacție s-a extras cu diclorormetan și partea organică s-a spălat cu saramură, s-a uscat (Na₂SO₄) și s-a 9 concentrat sub presiune redusă pentru a da materialul dorit (160 mg) ca un solid alb. MS(CI) m/e 761 (M+H)⁺.

Etapa 239c: Compusul cu formula 18, schema 4: R* este H, R^p este Ac, R este -CH₂C (O)-fenil

S-a adăugat DMSO (145 μΙ, 2,04 mmol, 14 echiv) la o soluție răcită (-78°C) de clorură de oxalil (145 ml, 1,32 mmol, 9 echiv) în 4 ml diclorometan sub o atmosferă de azot. Compusul 15 de la etapa anterioară (113 mg, 0,149 mmol) s-a dizolvatîn 2 ml diclorometan și s-a adăugat la reacție, via canulă, pe durata a 15 min. După agitare timp de o oră, s-a adăugat Et₂N (0,37 17 ml, 2,65 mmol, 18 echiv) la amestecul de reacție și temperatura s-a ridicatîncet până la -20°C.

S-a stopat prin adiția unei soluții 5% KH₂PO₄ și s-a extras cu diclorometan. Partea organică s-a 19 spălat cu 5% KH₂PO₄, H₂O și saramură, s-a uscat (Na₂SO₄) și s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia (SiO₂,1:1 acetonă/hexani) a dat materialul dorit (42 mg) ca o pulbere 21 albă.

MS(CI) m/e 759 (M+H)⁺. 23

Etapa 239d: Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂C(O)-fenil Compusul de la etapa anterioară s-a dizolvat în 5 ml MeOH și s-a lăsat să se agite peste 25 noapte. Amestecul de reacție s-a concentrat sub presiune redusă pentru a da compusul titlu (38 mg) ca un solid alb. 27

20,2, 18,9, 14,9, 13,9, 13,7, 13,6, 10,5. MS(CI) m/e 717 (M+H)⁺.

F-fenil)

Exemplul 240. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂C(O)-(433

Compusul titlu s-a preparat de la compusul exemplului 220 și bromură de 4-fluorofenilmagneziu folosind secvența de reacție de la exemplul 239.

¹³C RMN (CDCI₃) δ 215,3, 206,0, 169,6, 165,7, 157,7, 131,5, 130,2, 115,6, 103,1,83,8, 79,7,

18,8, 14,8, 13,5, 13,7, 13,5, 10,4.

MS(CI) m/e 735 (M+H)⁺.

Exemplul 241. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste NH. R este -CH₂CH= NNHC (O)fenil

Compusul de la exemplul 220 (100 mg, 0,156 mmol) și hirazidă benzoică (50 mg, 0,370 mmol, 2,4 echiv) s-au dizolvat în 3 ml diclorormetan uscat. S-au adăugat site moleculare (4Â) 43 și reacția s-a agitat peste noapte. Amestecul s-a filtrat și filtratul s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia (SiO₂, 5% MeOH/diclorometan cu 0,2% NH₄OH) a dat materialul dorit 45 (29 mg) ca un solid alb.

121

RO 123591 Β1

17,8, 15,0, 14,2, 13,3, 13,1, 10,0.

MS(CI) m/e 759 (M+H)⁺.

Exemplul 242. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH₂CH₂(3chinolil)

Un amestec al compusului de la exemplul 104 (230 mg) și 10% Pd/C (50 mg) în 30 ml metanol și 15 ml acetat de etil s-a spălat cu azot și s-a agitat sub 1 atm hidrogen la temperatura camerei timp de 22 h. Amestecul s-a filtrat și filtratul s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia pe silica gel (5% MeOH/diclorometan cu 0,2% NH₄OH) a dat materialul dorit (175 mg) ca un solid alb.

Anal. calc, pentru C₄₂H₆₅N₃O₁₀: C 65,35; H, 8,49; N, 5,44. Găsit C, 65,73; H, 8,77; N, 5,16.

Exemplul 243. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este -CH₂(2(3-chinolil) ciclopropil)

La o soluție de diazometan (0,64 M, 3,12 ml, 2,00 mmol) în eter s-a adăugat o soluței a compusulului de la exemplul 104 (153 mg, 0,200 mmol) în diclorometan (5,0 ml) la 0°C sub azot. S-a adăugat o cantitate mică (2 mg) acetat de paladiu și amestecul s-a agitat timp de 20 min, s-a adăugat încă o parte de diazometan (3 ml) și amestecul s-a agitat încă o oră. Solvenții s-au evaporat și reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silica gel (5% MeOH/ diclorometan cu 0,2% NH₄OH) pentru a da compusul titlu ca un solid alb.

Anal. calc, pentru C₄₃H₆₁N₃O₁₀: C 66,22; H, 7,88; N, 5,39. Găsit C, 66,05; H, 8,08; N, 5,02.

Exemplul 244. Compusul cu formula III: R° este propanoil, L este CO, Teste NH, R este -CH₂CH=CH(3-chinolil)

La o soluție a compusulului de la exemplul 104 (153 mg) în diclorometan s-a adăugat anhidridă propionică (52 pl) și trietilamină (56 μΙ) și amestecul s-a agitat timp de 24 h la temperatura camerei. Amestecul s-a diluat cu acetat de etil și acesta s-a spălat cu soluție 5% NaHCO₃ și saramură, s-a uscat (Na₂SO₄) și s-a concentrat sub presiune redusă. Reziduul s-a cromatograf iat pe silica gel (1:1 acetonă/hexani) pentru a da compusul titlu (119 mg) ca o spumă albă.

Anal. calc, pentru C^H^NgO^: C 65,75; H, 7,72; N, 5,11. Găsit C, 65,67; H, 7,92; N, 4,77.

Exemplul 245. Compusul cu formula III: R° este etilsuccinoil, L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH(3-chinolil)

La o soluție a compusulului de la exemplul 104 (153 mg, 0,200 mmol) în diclorometan (10 ml) la 0°C s-a adăugat clorură de etil succinil (29 μΙ) și trietilamină (56 μΙ) și amestecul s-a agitat timp de 24 ore la temperatura camerei. Amestecul s-a diluat cu acetat de etil și acesta s-a spălat cu soluție 5% NaHCO₃ și saramură, s-a uscat (Na₂SO₄) și s-a concentrat sub presiune redusă. Reziduul s-a cromatografiat pe silicagel (1:1 acetonă/hexani) pentru a da compusul titlu (110 rng) ca o spumă albă.

Anal. calc, pentru C₄₈H₆₇N₃O₁₃-H₂O: C 63,21; H, 7,63; N, 4,61. Găsit C, 63,08; H, 7,50; N, 4,20.

Exemplul 246. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂-C=H

Etapa 246a: Compusul 4 de la schema 1a: V este N-O-( 1-izopropoxiciclohexil), R este -CH₂-C=C-H, R^p este trimetilsilil

La o soluție sub azot a 2',4-bis-O-trimetilsilileritromicină A 9-[O-(1-izopropoxiciclohexil) oximei (100 g, 96,9 mmol, preparată conform metodei brevetului US 4990602) în THF (200 ml), s-a adăugat DMSO anhidru (200 ml) și amestecul s-a răcit până la 0°C. La această soluție sub o atmosferă de N₂, s-a adăugat bromură de propargil (27 ml, 240 mmol, 80% în greutate toluen), urmat de o soluție de KOH uscat (13,6 g, 240 mmol) în DMSO anhidru (300 ml) pe

122

RO 123591 Β1 durata a 25 min și amestecul s-a agitat viguros timp de o oră la 0°C. S-au adăugat KOH1 adițional (10,9 g, 190 mmol) și bromură de propargil (21 ml, 190 mmol) și amestecul s-a agitat la 0°C sub N₂ timp de 1,5 h. Această adăugare a KOH și a bromurii de propargil s-a repetat de3 încă 3 ori la intervale de 1,5 h. Apoi amestecul s-a extras cu acetat de etil și fazele organice sau spălat cu apă și saramură și s-au uscat (MgSO₄). îndepărtarea solventului sub vid a dat5 produsul brut (108 g) care s-a luat direct în etapa viitoare.

Etapa 246b: Compusul 5 de la schema 1a: R este -CH₂-C=C-H7

La compusul de la etapa 246a (108 g) în CH₃CN (300 ml) s-a adăugat apă (150 ml) și acid acetic (glacial, 200 ml) și amestecul s-a agitat la temperatura camerei pentru aproximativ 9 20 h. Solventul s-a îndepărtat apoi sub vid la 40°C și reziduul s-a reluat în EtOAc și s-a spălat succesiv cu 5% Na₂CO₃ și saramură. Faza organică s-a uscat apoi pe MgSO₄, s-a filtrat și s-a 11 concentrat pentru a da compusul titlu (74 g) ca o spumă brună, care s-a luat direct în etapa viitoare. 13

Etapa 246c. Compusul 6 de la schema 1a: R este -CH₂-C=C-H

Compusul de la etapa 246b (74 g) s-a dizolvat în etanol (550 ml) și s-a diluat cu apă 15 (550 ml). La acest soluție s-a adăugat azotit de sodiu (33 g, 0,48 mol) și amestecul de reacție s-a agitat la temperatura camerei timp 15 min. S-au adăugat apoi HCI 4M (125 ml, 0,48 mol) 17 la temperatura camerei pe durata a 15 min, amestecul s-a încălzit până la 70°C, timp de două ore, apoi s-a răcit la temperatura camerei. Amestecul s-a extras cu acetat de etil și faza orga- 19 nică s-a spălat cu 5% Na₂CO₃ și saramură, apoi s-a uscat pe MgSO₄, s-a filtrat și s-a concentrat. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe silica gel, eluând cu 1 % metanol/ dicloro-21 metan conținând 0,5% hidroxid de amoniu. Compusul s-a cristalizat din acetonitril pentru a da compusul titlu (27 g).23

Etapa 246d: Compusul 6A de la schema 1c: R^p este acetil, R este -CH₃-C=C-H

La o soluție de 19 grame (246 mmol) compusul de la etapa 246cîn diclorometan anhidru25 (100 ml) s-au adăugat4-dimetilaminopiridină (105 mg) și trietilamină (7,16 ml, 52 mmol). Amestecul s-a răcit până la aproximativ 15°C într-o baie cu apă rece și s-a adăugat anhidridă acetică 27 (5,5 mililitri, 59 mmol) pe durata a 5 min. După agitare la 15°Ctimpde5min, s-a îndepărtat baia de apă rece și reacția s-a agitat la temperatura ambiantă timp de 4 h. Amestecul s-a diluat cu 29 acetat de etil și s-a spălat succesiv cu carbonat de sodiu 5% apos (de două ori), apă (de două ori) și saramură. Extractele organice s-au uscat pe sulfat de magneziu, s-au filtrat și concentrat 31 în vid. Uscarea până la greutate constantă cu vid ridicat a asigurat compusul titlu (21 g).

Etapa 246e. Compusul 6B de la schema 1c: R^p este acetil, R este -CH₂-C=C-H 33

La o soluție 0°C a compusului de la etapa 246d (21 g, 24,5 mmol) în THF (128 ml) și sulfoxid de dimetil (48 ml) s-a adăugat 1 ,T-carbonildiimidazol (14,3 g, 88,3 mmol). După agitare 35 timp de 5 min, hidrură de sodiu (dispersie 60% în ulei mineral, 1,3 g, 32,5 mmol) s-a adăugat în porțiuni pe durata a o oră sub o atmosferă de azot. După terminarea adiției, s-a îndepărtat 37 baia de răcire și amestecul s-a agitat la temperatura ambiantă timp de 3,5 h. Reacția s-a răcit din nou până la 0°C, s-a diluat cu acetat de etil (-400 ml) și s-a stopat cu bicarbonat de sodiu 39

5% apos (50 ml). Straturile organice s-au spălat succesiv cu apă și saramură, apoi s-au uscat pe sulfat de magneziu. Soluția s-a filtrat și filtratul s-a concentrat în vid și s-a uscat până la 41 greutate constantă, pentru a oferi compusul titlu (23 g), care s-a luat direct pentru etapa viitoare.

Etapa 246f: Compusul 6C de la schema 1c: R^p este acetil, R este -CH₃-C=C-H 43

Un vas cu presiune conținând compusul de la etapa 246e (23 g, 24 mmol) în acetonitril (250 ml) s-a răcit până la -78°C. Un volum egal de amoniac lichid (250 ml) s-a condensat în 45 vasul de reacție care apoi s-a etanșat și s-a lăsat să se încălzească la temperatura ambiantă

123

RO 123591 Β1 cu agitare. După 20 h, reacția s-a răcit din nou până la -78°C, vasul de presiune s-a deschis și reacția s-a lăsat să se încălzească la temperatura ambiantă cu agitare. Când tot amoniacul lichid s-a evaporat, s-a îndepărtat acetonitrilul în vid și reziduul s-a uscat la greutate constantă, pentru a asigura compusul titlu (21 g).

Etapa 246g: Compusul 6D de la schema 1c: R^p este acetil, R este -CH₂-C=C-H

La o suspensie 0°C a compusului de la etapa 246f (21 g) în 1:1 etanol/apă (200 ml) s-a adăugat acid clorhidric4M (125 ml) pe durata a 10 min. După îndepărtarea băii de răcire, soluția de reacție s-a agitat la temperatura ambiantă timp de 26 h. Amestecul s-a diluat cu apă, s-a răcit până la 0°C și s-a făcut bazic până la pH 10 cu hidroxid de sodiu 1N. Apoi amestecul s-a extras cu acetat de etil (400 ml) și straturile organice s-au spălat cu saramură. Extractele organice s-au uscat pe sulfat pe magneziu, s-au filtrat și s-au concentrat în vid. Uscarea până la greutate constantă a asigurat 18 g produs brut care s-a cristalizat din acetat de etil/hexani pentru a da compusul titlu (8,5 g).

Etapa 246h: Compusul 6E de la schema 1c: R^p este acetil, R este -CH₂-C=C-H

La o soluție de N-clorosuccinimidă (2,3 g, 0,017 moli) în diclorometan (100 ml) s-a adăugat sulfura de metil (1,47 ml, 0,021 moli) pe durata a 5 min. Reacția s-a agitat la-10°C timp de 10 min. O soluție a compusului de la etapa 246g (8,3 g, 0,012 m) în diclorometan (100 ml) s-a adăugat apoi pe durata a 30 min și amestecul s-a agitat timp de 25 min la -10°C. S-a adăugat trietilamină (1,6 ml, 0,021 mol) pe durata a 5 min și reacția s-a agitat la -10°C timp de 50 min. Amestecul s-a stopat apoi cu bicarbonat de sodiu 5% apos (50 ml) și s-a extras cu diclorometan (300 ml). Straturile organice s-au spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos urmat de saramură, s-au uscat pe sulfat pe magneziu, s-au filtrat și s-au concentrat în vid. Produsul brut s-a purificat pe silica gel cu cromatografie pe coloană eluând succesiv cu 30% acetonă/ hexani urmat de 50% acetonă/hexani pentru a asigura compusul titlu (7,35 g).

Etapa 246i: Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂-C=C-H

O probă (72 mg) a compusului de la etapa 246h s-a dizolvat în metanol (8 ml) și s-a agitat la temperatura ambiantă timp de 18 min. După concentrare la vid și uscarea până la greutatea constantă la vid ridicat, s-au obținut 65 mg din compusul pur.

MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)⁺: C₃₃H₅₃N₂O₁₀=637,3700 m/e observat = 637,3718.

Exemplul 247. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂-C=C-H-(3chinolil)

Etapa 247a. Compusul 6E de la schema 1c: R este -CH₂-C=C-H-(3-chinolil)

O eprubetă cu presiune echipată cu agitator s-a încărcat cu diclorobis(trifenilfosfin) paladiu(ll) (6,2 mg), trietilaminădegazată (2,5 ml), Ν,Ν-dimetilformamidădegazată (0,5 ml), apoi 3-bromochinolină (93 pl și o probă a compusului de la etapa 246h (300 mg) și în cele din urmă iodură de cupru (0,84 mg). Reacția s-a etanșat sub o atmosferă de azot și s-a încălzit până la 60°C timp de 2 h. După răcirea la temperatura camerei, reacția s-a diluat cu 1:1 eter/acetat de etil și s-a spălat de trei ori cu apă și saramură. Extractele organice s-au uscat pe sulfat de magneziu, s-au filtrat și s-au concentrat în vid. Uscând cu vid ridicat a asigurat 374 miligrame produs brut. Produsul brut s-a purificat cu cromatografie pe silica gel folosind 30% acetonă/ hexani pentru a da compusul titlu (280 mg, 78%).

MS(APCI)⁺ m/e 806 (M+H)⁺.

Etapa 247b: Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂-C=C-H-(3chinolil)

Compusul de la etapa 247a (270 mg) s-a dizolvat în metanol și s-a agitat la temperatura ambiantă timp de 18 h. După concentrare în vid și uscare până la greutate constantă la vid ridicat, s-au obținut 260 mg produs brut. Purificarea cu cromatografie pe silica gel eluând cu 98:1:1 diclorometan/metanol/hidroxid de amoniu a dat 221 mg compusul titlu.

MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)⁺: C₄₂H₅₈N₃O₁₀=764,4122 m/e observat = 764,4121.

124

RO 123591 Β1

Exemplul 248. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂-C=C-(6- 1 nitro-3-chinolil)

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 247, cu excepția înlocuirii 3- 3 bromochinolinei cu 6-nitro-3-bromochinolina.

MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)⁺: C₄₂H₅₇N₄O₁₂=809,3973 m/e observat 5 = 809,3966.

Exemplul 249. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂-C=C-fenil 7

Urmând procedura exemplului 247, cu excepția înlocuirii 3-bromochinolinei cu iodobenzen.9

MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)⁺: C₃₉H₅₇N₂O₁₀=713,4013 m/e observat = 713,3998.11

Exemplul 250. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂-C=C-naftil

Urmând procedura exemplului 247, cu excepția înlocuirii 3-bromochinolinei cu 1-13 iodonaftalen.

MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)⁺: C₄₃H₅₉N₂O₁₀=763,4170 m/e observat 15 = 763,4161.

Exemplul 251. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂-C=C-17 (2-naftil)

Urmând procedura exemplului 247, cu excepția înlocuirii 3-bromochinolinei cu 2-bromo- 19 naftalen.

MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)⁺: C₄₃H₅₉N₂O₁₀=763,4170 m/e observat 21 = 763,4150.

Exemplul 252. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂-C=C-(6-23 metoxi-2-naftil)

Urmând procedura exemplului 247, cu excepția înlocuirii 3-bromochinolinei cu 6-metoxi-25

2-bromonaftalen.

MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)⁺: = 793,4275 m/e observat 27 = 793,4256.

Exemplul 253. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂-C=C-(6-29 cloro-2-naftil)

Urmând procedura exemplului 247, cu excepția înlocuirii 3-bromochinolinei cu 6-cloro-3- 31 bromochinolină.

MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)⁺: C₄₂H₅₇N₃O₁₀CI = 798,3732 m/e observat 33 = 798,3743.

Exemplul 254. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂-C=C-(6-35 chinolil)

Urmând procedura exemplului 247, cu excepția înlocuirii 3-bromochinolinei cu 6-37 bromochinolină.

MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)⁺: C₄₂H₅₈N₃O₁₀ = 764,4122 m/e observat 39 = 764,4116.

Exemplul 255. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂-C=C-(2-41 metil-6-chinolil)

Urmând procedura exemplului 247, cu excepția înlocuirii 3-bromochinolinei cu 6-bromo- 43 2-metilchinolină.

MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)⁺: C₄₃H₆₀N₃O₁₀ = 778,4279 m/e observat 45 = 778,4282.

125

RO 123591 Β1

Exemplul 256. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este -CH₂-C=C-(5-(N(2-piridil)amino)carbonil)furanil)

Urmând procedura exemplului 247, cu excepția înlocuirii 3-bromochinolinei cu piridil-2-il amida acidului 5-bromo-furan-2-carboxilic.

MS (FAB+): (M+H)⁺ @ m/e 823.

Exemplul 257. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂-C=C-(1feniletenil)

Urmând procedura exemplului 247, cu excepția înlocuirii 3-bromochinolinei cu alfabromostiren. MS(ESI) m/e 739 (M+H)⁺.

Exemplul 258. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂-C=C-Br

Etapa 258a: Compusul 6E de la schema 1c; R este -CH₂-C=C-Br

La o soluție sub azot a compusului exemplului 246, etapa h (100 mg) în acetonă (1 ml) s-a adăugat acid acetic (8,4 microlitri) la temperatura ambiantă. S-a preparat o a doua soluție conținând N-bromosuccinimidă (39 mg) și azotat de argint (2,5 mg) în 1 ml acetonă și apoi s-a agitat la temperatura camerei sub azot pentru 10 min și s-a răcit la 0°C. Prima soluție s-a adăugat apoi la a doua soluție într-o porție, s-a îndepărtat baia de răcire și amestecul de reacție rezultat s-a agitat la temperatura camerei sub azot timp de 2 h. Reacția s-a diluat apoi cu acetat de etil, s-a adăugat bicarbonat de sodiu apos saturat și amestecul s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. S-a separat faza organică. S-a spălat cu saramură și s-a uscat (MgSO₄). Solventul s-a îndepărtat și reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silica gel, eluând cu 40% acetonă/hexani pentru a da compusul titlu (50 mg, 46%).

Etapa 258b: Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂-C=C-Br

O probă (35 mg) din compusul de la etapa 258a s-a dizolvat în metanol (2 ml) și s-a agitat la temperatura ambiantă timp de 16 h. Solventul s-a îndepărtat și reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silica gel, eluând cu 5:94:1 metanol/diclorometan/1% NH₄OH, pentru a da compusul titlu (32 mg, 26%).

MS(ESI) m/e 715 (M+H)⁺.

Exemplul 259. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este-CH₂-(2,2-dimetil1,3-dioxolan-4-il)

Etapa 259a: Compusul 6D de la schema 1c: R este -CH₂CH(OH)CH₂OH, R^p este acetil

La o probă a compusului de la exemplul 176, etapa d (5,0 g, 7,32 mmol, Compus 6D de la schema 1 c, R este -CH₂CH=CH₂, R^p este acetil) și oxid de N-metilforfolină (1,7 g, 14,5 mmol) în THF (25 ml) la temperatura camerei s-a adăugat OsO₄ (4% în H₂O, 0,090 ml, 0,0147 mmol) și amestecul s-a agitat timp de 24 h. Reacția s-a stopat cu bisulfit de sodiu (1,5 g) și apă (10 ml) și solvenții s-au îndepărtat în vid. Reziduul s-a dizolvat în acetat de etil, care s-a spălat cu bicarbonat de sodiu apos saturat, apă și saramură și s-a uscat (Na₂SO₄). Solventul s-a îndepărtat pentru a da compusul titlu (3,17 g).

Etapa 259b: Compusul 6D de la schema 1c: R este -CH₂(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il), R^p este acetil. R^d este H

La o probă a compusului de la etapa 259a (500 mg, 0,70 mmol) și 2,2-dimetoxipropan (0,26 ml, 2,1 mmol) în toluen (7 ml) și s-a adăugat acid p-toluensulfonic (160 mg, 0,84 mmol) și amestecul s-a agitat la 55°C timp de 3 zile. Amestecul s-a diluat cu acetat de etil și această soluție s-a spălat cu carbonat de sodiu 10% soluție, apă și saramură. Faza organică s-a uscat (Na₂SO₄) și solventul s-a îndepărtat pentru a da produsul brut, care s-a purificat prin cromatografie pe silica gel, eluând cu 2:97:1 metanol/cioroform/hidroxid de amoniu pentru a da compusul titlu (363 g).

126

RO 123591 Β1

Etapa 259c: Compusul 6E de la schema 1c: R este -CH₂(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il), 1 R^p este acetil, R^d este H

O probă a compusului de la etapa 259b (356 mg, 0,47 mmol) s-a oxidat cu IM-cloro- 3 succinimidă și dimetilsulfură conform procedurii exemplului 1, etapa f, pentru a oferi compusul tilu (371 mg). 5

Etapa 259d: Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂(2,2-dimetil1,3-dioxolan-4-il) 7

O probă a compusului de la etapa 259c (100 mg, 0,13 mmol) s-aagitatîn metanol (4 ml) peste noapte la temperatura camerei. Solventul s-a îndepărtat și reziduul s-a purificat prin cro- 9 matografie pe silica gel, eluând cu 0,9:98:1 metanol/cloroform/hidroxid de amoniu pentru a da compusul titlu (87 mg). 11

MS m/e 713 (M+H)⁺.

Exemplul 260. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH (OH) 13 CH₂OH

O probă a compusului de la exemplul 259 (100 mg, 0,13 mmol) s-a agitat la reflux cu 15 acid p-toluensulfonic (35 mg, 0,18 mmol) în 4:1 THF/apă (2,5 ml) timp de 3 h. Amestecul s-a diluat cu acetat de etil și această soluție s-a spălat cu soluție 10% carbonat de sodiu, apă și 17 saramură. Faza organică s-a uscat (Na₂SO₄) și solventul s-a îndepărtat pentru a da produsul brut, care s-a purificat prin cromatografie pe silica gel, eluând 2:97:1 metanol/cloroform/hidroxid 19 de amoniu pentru a da compusul titlu (61 mg). MS m/e 689 (M+H)⁺.

Exemplul 261. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH(0H)-fenil 21

La o probă a compusului de la exemplul 220 (550 mg, 0,87 mmol) în THF uscat (16 ml) la 0°C sub azot s-a adăugat în picătură o soluție de bromură de fenil magneziu (3,0 M, 2,0 ml, 23

6,0 mmol) în eter. Amestecul s-a agitat timp de aproximativ o oră și amestecul s-a stopat cu clorură de amoniu soluție saturată. Amestecul s-a extras cu acetat de etil și această soluție s-a 25 spălat cu apă și saramură și s-a uscat (Na₂SO₄). Solventul s-a îndepărtat și reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silica gel, eluând 10:90:0,5 metanol/diclorometan/hidroxid de amoniu 27 pentru a da compusul titlu (235 mg) ca doi izomeri.

Izomerul A: MS m/e 719 (M+H)⁺. Izomer B: MS m/e 719 (M+H)⁺. 29

Exemplul 262. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste ΝζΝΗ^, R este-CH₂CH=CH₂

La o probă a compusului de la exemplul 102, etapa b (793 mg, 1,0 mmol) în 9:1 31 acetonitril/apă (10 ml) s-a adăugat hidrazină (85% soluție apoasă, 0,50 ml, 10,0 mmol) și amestecul s-a agitat la temperatura camerei sub azot timp de 4 zile. Amestecul s-a diluat cu 33 acetat de etil și faza organică s-a spălat cu apă și saramură și s-a uscat (Na₂SO₄). Solventul s-a îndepărtat și reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silica gel, eluând 5:96:0,5 metanol/ 35 diclorometan/hidroxid de amoniu pentru a da compusul titlu (91 mg).

MS m/e 654 (M+H)⁺.37

Exemplul 263. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste N(NH^, R este -CH₂CH=CH(3-chinolil)39

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 178, cu excepția înlocuirii compusului de la exemplul 177 cu compusul exemplului 262.41

MS m/e 781 (M+H)⁺. MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)⁺: C₄₂H₅gN₃O₁₀= 781,4176; Găsit = 781,4188.43

Exemplul 264. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste N(NH^, R este -CH₂CH₂CH₂(3-chinolil)45

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 3, cu excepția înlocuirii compusului de la exemplul 3 cu compusul exemplului 262.47

MS m/e 768 (M+H)⁺. MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)⁺: C₄₂H₆₁N₃O₁₀= 768,4435; Găsit = 768,4437.49

127

RO 123591 Β1

Exemplul 265. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH₂, R este -CH₂CH=CHnaftil

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 178, cu excepția înlocuirii 3bromochinolinei exemplului 178 cu 1-bromonaftalenă.

MS m/e 764 (M+H)⁺.

Exemplul 266. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste NH₂, R este -CH₂CH=CH-(3(2-furanil)-6-chinolil)

Un amestec dintr-o probă a derivatului 2'-acetilat a compusului exemplului 219 (acetilat prin procedura exemplului 177, etapa a) (177 mg, 0,200 mmol), 2-(tributilstanil) furan (78 μΙ, 0,200 mmol) și Pd(trifenilfosfin)₄ (23 mg, 0,020 mmol) în toluen uscat, s-a încălzit într-o țeavă etanșată la 60°C timp de 20 h. Apoi amestecul s-a diluat cu acetat de etil, care s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos și saramură și s-a uscat (Na₂SO₄). Solventul s-a îndepărtat și reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silica gel, eluând cu 1:1 acetonă/hexani pentru a da compusul titlu acetilat. Acest material s-a agitat cu metanol timp de 48 h și s-a îndepărtat solventul. Reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silica gel, eluând cu 95:5:0.5 diclorometan/metanol/dimetilamină pentru a da compusul titlu (102 mg).

MS m/e 832 (M+H)⁺. MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)⁺: C^H^NgO^ = 832,4384; Găsit = 832,4384.

Exemplul 267. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste NH₂, R este -CH₂CH=CH-(8cloro-3-chinolil)

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 178, cu excepția înlocuirii 3bromochinolinei de la exemplul 178 cu 8-cloro-3-bromochinolină.

MS m/e 800 (M+H)⁺. MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)⁺: C₄₂H₅₈CIN₃O₁₀ = 800,3889; Găsit = 800,3890.

Exemplul 268. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste NH₂, R este -CH₂CH=CH-(4cloro-2-trifluorometil-6-chinolil)

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 178, cu excepția înlocuirii 3bromochinolinei de la exemplul 178 cu 6-bromo-4-cloro-2-trifluorometilchinolină.

MS m/e 868 (M+H)⁺.

Exemplul 269. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste NH₂, R este -CH₂CH=CH-(2fluorenil)

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 178, cu excepția înlocuirii 3bromochinolinei de la exemplul 178 cu 2-bromofluorenă.

MS m/e 803 (M+H)⁺.

Exemplul 270. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste NH₂, R este -CH₂CH=CH-(2fluorenon-2-il)

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 178, cu excepția înlocuirii 3bromochinolinei de la exemplul 178 cu 2-iodo-9-fluorenonă.

MS m/e 817 (M+H)⁺. Anal. calc, pentru C^H^N^ C, 67,63; H, 7,40; N, 3,43. Găsit C, 68,11; H, 8,08; N, 3,21.

Exemplul 271. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste NH₂, R este -CH₂CH=CH-(6benzoil-2-naftil)

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 178, cu excepția înlocuirii 3bromochinolinei de la exemplul 178 cu 6-benzoil-2-(trifluorometilsulfoniloxi) naftalină (preparată de la 6-benzoil-2-naftol prin reacția cu anhidridă trifluorometil-sulfonică).

MS m/e 869 (M+H)⁺.

128

RO 123591 Β1

Exemplul 272. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste NH₂, R este -CH₂CH=CH-(7- 1 metoxi-2-naftil)

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 178, cu excepția înlocuirii 3- 3 bromochinolinei de la exemplul 178 cu 7-metoxi-2-(trifluorometilsulfoniloxi) naftalină (preparată de la 7-metoxi-2-naftol prin reacția cu anhidridă trifluorometilsulfonică). 5

MS m/e 795 (M+H)⁺. Anal. calc, pentru: C₄₄H₆₂N₂O₁₁ · 0,5 H₂O C, 65,73; H, 7,90; N, 3,48. Găsit = C, 65,62; H, 8,06; N, 3,49. 7

Exemplul 273. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste NH₂, R este -CH₂CH=CH-(3fenil-6-chinolil) 9

Un amestec dintr-o probă a derivatului 2'-acetilat a compusului exemplului 219 (acetilat prin procedura exemplului 177, etapa a) (177 mg, 0,200 mmol), Pd (trifenilfosfin)₄ (11,5 mg, 11 0,010 mmol), CuBr(1,43mg) și (tributilstanil) benzen (78,3 μΙ) în dioxan (2 ml), s-a încălzit într-o țeavă etanșată la 100°C timp de 15 h. Apoi amestecul s-a diluat cu acetat de etil, care s-a spălat 13 cu carbonat de sodiu 5% apos și saramură și s-a uscat (Na₂SO₄). Solventul s-a îndepărtat și reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silica gel, a dat compusul titlu acetilat. Acest material 15 s-a agitat cu metanol timp de 48 h și s-a îndepărtat solventul. Reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silica gel, pentru a da compusul titlu (54,2 mg). 17

MS m/e 842 (M+H)⁺.

Exemplul 274. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste NH₂, R este -CH₂CH=CH-(3-19 (2-piridil)-6-chinolil)

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 273, cu excepția înlocuirii 2-21 (tributilstanil)furan de la exemplul 273 cu 2-(tributilstanil)piridină.

MS m/e 841 (M+H)⁺.23

Exemplul 275. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste NH₂, R este -CH₂CH=CH-(3(2-tiofenil)-6-chinolil)25

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 273, cu excepția înlocuirii 2(tributilstanil)furan de la exemplul 273 cu 2-(tributilstanil)tiofen.27

MS m/e 848 (M+H)⁺.

Exemplul 276. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste NH₂, R este -CH₂CH=CH-(4-29 metilnaftil)

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 178, cu excepția înlocuirii 31 compusului 2'-acetilat cu compusul 2'-benzoilat al exemplului 102, etapa c și substituirea 3bromochinolinei de la exemplul 178 cu 1-bromo-4-metilnaftalină. 33

MS m/e 779 (M+H)⁺. MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)⁺: C₄₄H₆₂N₂O₁₀= 799,4483; Găsit = 799,4495. 35

Exemplul 277. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste NH₂, R este -CH₂CH=CH-(6P-D-galactopiranozil-2-naftil) 37

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 178, cu excepția înlocuirii compusului 2'-acetilat al exemplului 177 cu compusul 2'-benzoilat de la exemplul 102, etapa c 39 și substituirea 3-bromochinolinei de la exemplul 178 cu 6-bromo-2-naftil-(3-D-galactopiranozidă (obținut de la Sigma Aldrich). 41

MS m/e 943 (M+H)⁺.

Exemplul 278. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste NH₂, R este -CH₂CH=CH-(7- 43 chinolil)

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 178, cu excepția înlocuirii 45 compusului 2'-acetilat al exemplului 177 cu compusul 2'-benzoilat de la exemplul 102, etapa c și substituirea 3-bromochinolinei de la exemplul 178 cu 7-(trifluorometilsulfonil)chinolină. 47

MS m/e 766 (M+H)⁺.

129

RO 123591 Β1

Exemplul 279. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste NH₂, R este -CH₂CH=CH-(4fluoronaftil)

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 178, cu excepția înlocuirii compusului 2'-acetilat cu compusul 2'-benzoilat al exemplului 102, etapa c și substituirea 3bromochinolinei de la exemplul 178 cu 1-bromo-4-fluoronaftalină.

MS m/e 783 (M+H)⁺. MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)⁺: C₄₃H_5gN₂O₁₀= 783,4227; Găsit = 783,4223.

Exemplul 280. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste NH₂, R este -CH₂CH=CH-(3bifenil)

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 178, cu excepția înlocuirii compusului 2'-acetilat cu compusul 2'-benzoilat al exemplului 102, etapa c și substituirea 3bromochinolină de la exemplul 178 cu 3-bromobifenil.

MS m/e 791 (M+H)⁺. MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)⁺: C₄₅H₆₃N₂O₁₀ = 791,4483; Găsit = 791,4492.

Exemplul 281. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste NH₂, R este -CH₂CH=CH-(5nitronaftil)

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 178, cu excepția înlocuirii compusului 2'-acetilat cu compusul 2'-benzoilat al exemplului 102, etapa c și substituirea 3bromochinolinei de la exemplul 178 cu 1-bromo-5-nitronaftalină.

Exemplul 282. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste NH₂, R este -CH₂CH=CH-(4pirolHfenil)

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 178, cu excepția înlocuirii compusului 2'-acetilat cu compusul 2'-benzoilat al exemplului 102, etapa c și substituirea 3bromochinolinei de la exemplul 178 cu 1-(4-iodofenil)pirol.

MS m/e 780 (M+H)⁺. MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)⁺: C₄₃H₆₁N₃O₁₀ = 780,4430; Găsit = 780,4424.

Exemplul 283. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste NH₂, R este -CH₂CH=CH-(6metoxi-2-naftil)

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 178, cu excepția înlocuirii compusului 2'-acetilat cu compusul 2'-benzoilat al exemplului 102, etapa c și substituirea 3bromochinolinei de la exemplul 178 cu 2-bromo-6-metoxinaftalină.

MS m/e 795 (M+H)⁺. MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)⁺: C₄₄H₆₂N₂O₁₁ = 795,4426; Găsit = 795,4426.

Exemplul 284. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH₂, R este -CH₂CH=CH(3,5-diclorofenil)

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 178, cu excepția înlocuirii compusului 2'-acetilat cu compusul 2'-benzoilat al exemplului 102, etapa c și substituirea 3bromochinolinei de la exemplul 178 cu 1,3-dicloro-5-iodobenzen.

MS m/e 783 (M+H)⁺. MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)⁺: C₃₉H₅₇CIN₂O₁₀ = 782,3390; Găsit = 783,3392.

Exemplul 285. Compusul cu formula IX: T este CO, T este NH₂, R este -CH₂-(3iodofenil)

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 1, etapele a-f, cu excepția înlocuirii bromurii de alil a exemplului 1, etapa a, cu bromura de 3-iodobenzil, pentru a prepara compusul 9 de la schema 1b, în care R este 3-iodofenilmetil și R^p este benzoil, apoi tratarea acestui compus conform procedurilor exemplului 102.

MS m/e 815 (M+H)⁺.

130

RO 123591 Β1

Exemplul 286. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH₂, R este -CH₂-(3-(2- 1 fu rănii) fenil)

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 266, cu excepția înlocuirii 3 compusului de la exemplul 265 cu compusul exemplului 285.

MS m/e 689 (M+H)⁺. 5

Exemplul 287. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste NH₂, R este -CH₂CH=CH-(6hidroxi-2-naftil)7

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 178, cu excepția înlocuirii compusului 2'-acetilat cu compusul 2'-benzoilat al exemplului 102, etapa c și substituirea 3-9 bromochinolinei de la exemplul 178 cu 6-bromo-2-naftol.

MS m/e 781 (M+H)⁺.11

Exemplul 288. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste NH₂, R este -CH₂CH=CH-(6(2-bromoetoxi)-2-naftil)13

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 178, cu excepția înlocuirii 3bromochinolinei de la exemplul 178 cu 6-bromo-2-(2-bromoetoxi)naftalină. MS m/e 887 (M+H)⁺.15

Exemplul 289. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste NH₂, R este -CH₂CH=CH-(6(2-tetrazolH)etoxi-2-naftil)17

La o probă a compusului de la exemplul 288 (371 mg, 0,4 mmol) în acetonitril (4 ml) s-a adăugat tetrazol (138 mg, 2 mmol) și trietilamină) 0,556 ml, 4 mmol) și amestecul s-a încălzit19

60°C sub azot peste noapte. Volatilele s-au îndepărtat în vid și reziduul s-a dizolvat în acetat de etil. Această soluție s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos și saramură, s-a uscat 21 (Na₂SO₄) și s-a concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silica gel, eluând 97:3:0,5 diclorometan/metanol/hidroxid de amoniu. Acest produs s-a agitatîn metanol la tempe- 23 ratura camerei timp de 2 zile apoi produsul s-a purificat prin cromatografie pe silica gel, eluând cu 99:1:0.5 diclorometan/metanol/hidroxid de amoniu.25

MS m/e 877 (M+H)⁺.

Exemplul 290. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH₂, R este -CH₂CH=CH- 27 naftil

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 178, cu excepția înlocuirii 3-29 bromochinolinei de la exemplul 178 cu 1-bromonaftalină.

MS m/e xxx (M+H)⁺.31

Exemplul 291. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este -CH₂CH=CH-(2feniletenil)33

Urmând procedura exemplului 247, cu excepția înlocuirii 3-bromochinolinei cu betabromostiren.35

MS m/e 739 (M+H)⁺.

Exemplul 292. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este -CH₂CH=CH-(5-37 (3-izoxazolil)-2-tiofenil)

Etapa 292a: Compusul 37 de la schema 7, în care R^BB este OH La 11,8 ml (11,8 mmol) 39 complex bor-THF (soluție 1 molar în tetrahidrofuran) la -10°C s-a adăugat 2-metil-2-butenă (2,7 ml, 24 mmol). Reacția s-a agitat la 0°C timp de 2 h și o soluție preparată separat conținând 41 compusul exemplului 246, etapa h (compusul E de la schema 1c: R^p este acetil, R este -CH₂C₂=C-H, 2g, 2,95 mmol) în 10 ml tetrahidrofuran s-a adăugat apoi într-o porție. Reacția s-a răcit 43 din nou la 0°C și s-a adăugat carbonat de sodiu 5% apos. Amestecul s-a extras cu acetat de etil și straturile organice s-au spălat cu saramură și s-au uscat pe sulfat de magneziu. Concen- 45 trarea și uscarea în vid au dat 3,6 g produs brut, care s-a purificat cu cromatografie pe silica gel, eluând cu acetonă/hexani (1:1), pentru a asigura compusul titlu (0,85 g, 40%). 47

131

RO 123591 Β1

Etapa 292b. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, Rc este acetil, R este CH₂-CH=CH-(5-(3-izoxatolil)-2-tiofenil)

O țeavă de presiune echipată cu agitator s-a încărcat cu 100 mg (0,138 mmol) din compusul rezultat de la etapa 292s, carbonat de potasiu (42 mg, 0,3 mmol), 2-bromo-5(izoxazol-3-il)tiofen (48 mg, 0,21 mmol), acetat de paladiu(ll) (0,15 mg, 0,7 mmol), 0,75 ml acetonă și 0,75 ml apă. Pentru a degaza reacția, s-au realizat două cicluri înghețare-pomparedezghețare. Țeava pentru reacție s-a etanșat apoi sub azot și s-a încălzit la 65°C timp de 2 h. Amestecul s-au diluat cu acetat de etil și s-a spălat succesiv cu apă, apoi cu saramură. Extractele organice s-au uscat pe sulfat de magneziu, s-au concentrat în vid și s-au uscat până la greutate constantă cu vid ridicat pentru a asigura 140 mg produs brut.

Etapa 292c. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂-CH=CH-(5-(3izoxatolil) -2-tiofenil)

Compusul rezultat de la etapa 292b (140 mg) s-a dizolvatîn 5 ml metanol și soluția s-a agitat la temperatura ambiantă timp de 20 h. Soluția s-a concentrat în vid și s-a uscat până la greutate constantă. Produsul brut s-a purificat cu cromatografie pe silica gel eluând cu 98:1:1 diclorometan/metanol/hidroxid de amoniu pentru a da 34 mg compus titlu.

MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)⁺: C^HsgNgOnS: 788,3792 Observat 788,3809.

Exemplul 293. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH₂CH=CH(1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-pirimidinil)

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 292, cu excepția înlocuirii 2bromo-5-(izoxazol-3-il)tiofenului cu 5-bromo-1,3-dimetiluracil.

MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)⁺: C₃₉H₆₁N₄O₁₂: 777,4286 Observat 777,4291.

Exemplul 294. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este -CH₂CH=CH-(5(2-piridil)aminocarbonil-2-furanil)

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 292, cu excepția înlocuirii 2bromo-5-(izoxazol-3-il)tiofenului cu piridin-2-il-amida acidului 5-bromo-furan-2-carboxilic. MS (ESI)+: (M+H)⁺ @ m/e 825.

Claims

Revendicări

1. Derivat de macrolidă 6-O-substituită având activitate antibacterîană, cu formula: 3

M

15 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care17

R^b este selectat din grupul care constă din hidroxi; -O-C(O)-NH₂ și -O-C(O)-imidazolil;

R^p este hidrogen sau o grupare hidroxi protectoare;19

R este selectat din grupul constând din (1) metil substituit cu un fragment selectat din grupul constând din21 (a)CN, (b) F,23 (c) -CO₂R¹⁰ în care R¹⁰ este C-i-C₃-alchiI sau C₃-C₃-alchiI substituit cu arii sau C_r

C₃-alchil substituit cu heteroaril,25 (d) S(O)^R1° unde n este 0, 1 sau 2 și R¹⁰ este așa cum s-a definit anterior, (e) NHC(O)R¹⁰ unde R¹⁰ este așa cum s-a definit mai sus,27 (f) NHC(O)NR¹¹R¹² în care R¹¹ și R¹² sunt independent selectați dintre hidrogen,

C^C^alchil, C^C^alchil substituit cu arii, arii substituit, heteroaril, heteroaril substituit,29 (g)arii, (h) arii substituit,31 (i) heteroaril (j) heteroaril substituit,33 (2) C₂-C₁₀-alchil substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați din grupul constând din35 (a) halogen, (b) hidroxi,37 (c) C-j-Cjj-alcoxi, (d) C^C^alcoxi-C^C^alcoxi,39 (e)oxo, (f) -N₃,41 (g)-CHO, (h) 0-S0₂- (C^Cg-alchil substituit),43 (i) -NR¹³R¹⁴ în care R¹³ și R¹⁴ sunt selectați din grupul constând din (i) hidrogen,45 (ii) C-j-C^-alchil, (iii) C^C^-alchil substituit,47 (iv) C-|-C₁₂ -alchenil, (v) C^C^-alchenil substituit,49

133

RO 123591 Β1 (vi) C.|-C₁₂ -alchinil, (vii) C-j-C^-alchinil substituit, (viii) arii, (ix) C₃-C₈-cicloalchil, (x) C₃-C₃-cicloalchil substituit, (xi) arii substituit, (xii) heterocicloalchil, (xiii) heterocicloalchil substituit, (xiv) CrC^-alchil substituit cu arii, (xv) C^C^ -alchil substituit cu arii substituit (xvi) CrC^-alchil substituit cu heterocicloalchil, (xvii) C-j-C^-alchil substituit cu heterocicloalchil substituit, (xviii) C^C^-alchil substituit cu C₃-C₃-cicloalchil, (xix) CrC^-alchil substituit cu C₃-C₅-cicloalchil substituit, (xx) heteroaril, (xxi) heteroaril substituit, (xxii) C-i-C-12-alchil substituit cu heteroaril, și (xxiii) CT -C₁₂-alchil substituit cu heteroaril, sau

R₁₃ și R₁₄ luați împreună cu atomul la care ei sunt atașati formează un inel heterocicloalchil cu 3-10 membri, care poate fi substituit cu unul sau mai mulți substituenți independent selectați din grupul constând din (i) halogen, (ii) hidroxi, (iii) C₁-C₃-alcoxi, (iv) CT -Cs-alcoxi-C! -C₃-alcoxi, (v) oxo, (vi) C.,-C₃-alchil, (vii) halo-C-j-Cs-alchil, (viii) CT -Cs-alcoxi-C! -C₃-alchil, (j) -COR¹⁰ în care R¹⁰ s-a definit anterior, (k) -C(O)NR¹¹R¹² în care R¹⁰ și R¹² sunt așa cum s-au definit anterior, (l) =N-O-R¹⁰ în care R¹⁰ este cum s-a definit anterior, (m) -CN, (n) O-S(O)R¹⁰ în care n este 0, 1 sau 2 și R¹⁰ este așa cum s-a definit anterior, (o) arii, (p) arii substituit, (q) heteroaril, (r) heteroaril substituit, (s) C₃-C₃-cicloalchil (t) C₃-C₃-cicloalchil substituit, (u) C^C^-alchil substituit cu heteroaril, (v) heterocicloalchil, (w) heterocicloalchil substituit, (x) NHC(O)R¹⁰ unde R¹⁰ este cum s-a definit anterior, (y) NHC(O)NR¹¹R¹² în care R¹¹ și R¹² sunt cum s-au definit anterior,

134

RO 123591 Β1 (z) =N-NR¹³R¹⁴ în care R¹³ și R14 sunt cum s-au definit anterior,1 (aa) =N-R⁹ în care R⁹ este selectat din grupul costând din, (i) C^Cg-alchil, opțional substituit cu un substituent selectat din grupul 3 constând (aa) arii,5 (bb) arii substituit, (cc) heteroaril și7 (dd) heteroaril substituit, (ii) arii,9 (iii) arii substituit, (iv) heteroaril,11 (v) heteroarit substituit, și (vi) heterocicoalchil13 (bb) =N-NHC(Q)R¹⁰ în care R¹⁰ este așa cum s-a definit anterior, și (cc) =N-NHC(O)NR¹¹R¹² în care R¹¹ și R¹² sunt așa cum s-au definit anterior, 15 (3) C₃-alchenil substituit cu un fragment selectat din grupul constând din (a) halogen,17 (b)-CHO, (c) -CO₂R¹⁰ unde R¹⁰ este așa cum s-a definit anterior,19 (d) -C(O)-R⁹ unde R¹⁰ este așa cum s-a definit anterior, (e) -C(O)NR¹¹R¹² în care R¹¹ și R¹² sunt cum s-au definit anterior,21 (f)-CN, (g) arii,23 (h) arii substituit, (i) heteroaril,25 (j) heteroaril substituit, (k) C₃-C₇-cicloalchil, și27 (l) C^C^-alchil substituit cu heteroaril, (4) C₄-C₁₀-alchenil;29 (5) C₄-C₁₀-alchenit substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați din grupul constând din31 (a) halogen, (b) C^C^alcoxi,33 (c)oxo, (d) -CHO,35 (e) -CO₂R¹⁰ unde R¹⁰ este așa cum s-a definit anterior, (f) -C(O)NR¹¹R¹² în care R¹¹ și R¹² sunt așa cum s-au definit anterior,37 (g) -NR¹³R¹⁴ în care R¹³ și R¹⁴ sunt așa cum s-au definit anterior, (h) =N-O-R¹⁰ unde R¹⁰ este așa cum s-a definit anterior,39 (i)-CN, (j) O-S(O)R¹⁰ unde n este O, 1 sau 2 și R¹⁰ este așa cum s-a definit anterior,41 (k)arii, (l) arii substituit,43 (m) heteroaril, (n) heteroaril substituit,45 (o) C₃-C₇-cicloalchil, (p) C-|-C₁₂ -alchil substituit cu heteroaril,47 (q) NHC(O)R¹⁰ unde R¹⁰ este cum s-a definit anterior, (r) NHC(O)NR¹¹R¹² în care R¹¹ și R¹² sunt așa cum s-au definit anterior,49

135

RO 123591 Β1 (s) =N-NR¹³R¹⁴ în care R¹³ și R¹⁴ sunt așa cum s-au definit anterior, (t) =N-R⁹ în care R⁹ este așa cum s-a definit anterior, (u) =N-NHC(O)R¹⁰ unde R¹⁰ este așa cum s-a definit anterior, și (v) =N-NHC(O)NR¹¹R¹² în care R¹¹ și R¹² sunt așa cum s-au definit anterior, (6) C₃-C₁₀-alchinil; și (7) C₃-C₁₀-alchinil substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați din grupul constând din (a) trialchilsilil, (b) arii, (c) arii substituit, (d) heteroaril, (e) heteroaril substituit;
2. Compoziție farmaceutică cuprinzând o cantitate eficientă terapeutic dintr-un compus conform revendicării 1, în combinație cu un purtător acceptabil farmaceutic.
3. Utilizare a unui compus în conformitate cu revendicarea 1, pentru prepararea unui medicament pentru controlul infecției bacteriene la un mamifer.
4. Derivat de macrolidă 6-O-substituită în conformitate cu revendicarea 1, având formula VI:

(VI) în care R este definit ca mai sus.
5. Derivat de macrolidă 6-O-substituită conform revendicării 4, care s-a ales din grupul constând din:

- compusul cu formula VI: R este -CH₂CH₂CH₃,

- compusul cu formula VI: R este -CH₂CH=CH,

- compusul cu formula VI: R este -CH₂CH=CH-fenjl

- compusul cu formula VI: R este -CH₂CH₂CH₂-fenil;

- compusul cu formula VI: R este -CH₂CHNOH,

- compusul cu formula VI: R este -CH₂CH₂NH₂,

- compusul cu formula VI: R este -CH₂CH₂NHCH₂-fenil,

- compusul cu formula VI: R este -CH₂CH₂NHCH₂-(4-piridil),

- compusul cu formula VI: R este -CH₂CH₂NHCH₂-(4-chinolil),

- compusul cu formula VI: R este -CH₂CH(OH)CN,

- compusul cu formula VI: R este -CH₂CH₂NHCH (CO₂CH₃) CH₂-fenil,

- compusul cu formula VI: R este -CH₂CN,

- compusul cu formula VI: R este -CH₂CHCH-(4-metoxifenil),

- compusul cu formula VI: R este -CH₂CH=CH-(4-clorofenil),

- compusul cu formula VI: R este -CH₂CH=CH-(4-fluorofenil),

- compusul cu formula VI: R este -CH₂CH=CH-(3-chinolil),

- compusul cu formula VI: R este -CH₂CH=CH-(8-chinolil) și

- compusul cu formula VI: R este -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(2-clorofenil).

136

RO 123591 Β1
6. Procedeu pentru prepararea unul compus având formula:

în care R^b, R și P sunt așa cum s-au definit anterior, metoda cuprinzând:

(a) tratarea unui compus având formula:

în care R^c este o grupare hidroxi protectoare și R este așa cum s-a definit mai sus, cu o 27 combinație de reactivi selectați dintre:

(1) o hidrură de metal alcalin și un reactiv fosgen selectat dintre fosgen, difosgen și 29 trifosgen în condiții anhidre, urmată de decarboxilarea catalizată de bază apoasă și (2) reacția cu anhidridă metansulfonică în piridină, urmată de tratamentul cu o bază 31 amină, pentru a da compusul cu formula V, în care R^b este hidroxi;33 (b) tratarea opțională a compusului cu formula V al etapei a, în care R^b este hidroxi cu o bază hidrură de metal alcalin și carbonildiimidazol, pentru a da compusul cu formula V, în care 35 R^b este -O-C(O)-imidazolil;

(c) tratarea opțională a compusului cu formula V al etapei b, în care R^b este -O-C(O)-37 imidazolil cu o amină pentru a da compusul de formula V, în care R^b este -O-C(O)-NH₂ și (d) deprotejarea opțională și izolarea compusului dorit.39