RO121473B1

RO121473B1 - Cetolide 6-o substituite, cu activitate antibacteriană

Info

Publication number: RO121473B1
Application number: RO99-00228A
Authority: RO
Inventors: Yat Sun Or; Zhenkun Ma; Richard F. Clark; Daniel T. Chu; Jacob J. Plattner
Original assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1996-09-04
Filing date: 1997-09-02
Publication date: 2007-06-29
Also published as: JP4597274B2; PT1291351E; DE69733369D1; EP1291351A1; EP1291350A1; CN1680418A; HRP20060276A2; US6075133A; HU230166B1; PL188173B1; SK285535B6; DE69733370D1; EP0929563B1; PT1291353E; SK285534B6; SI20023B; HRP20060278A2; KR100576988B1; BG103292A; KR20050043993A

Abstract

Prezenta invenţie se referă la compu?i avândformula (II) (loc formulă)sau o sare acceptabilă farmaceutic, la o compoziţie farmaceutică utilizată pentru controlul unei infecţii bacteriene?i la un procedeu pentru prepararea compu?ilorde cetolidă 6-O-substituiţi, definiţi în revendicarea 1.

Description

RO 121473 Β1

Cererea este o continuare în parte a cererii US 08/707776, în curs de examinare, depusă la 4 septembrie 1996.

Această invenţie se referă la noi macrolide semi-sintetice având activitate anti-bacteriană, la compoziţii farmaceutice cuprinzând aceşti compuşi şi la o metodă medicală de tratament. în mod special, această invenţie se referă la derivaţi eritromicin cetolidă 6-0 substituiţi, la compoziţii conţinând aceşti compuşi şi la o metodă pentru tratarea infecţiilor bacteriene.

Eritromicinele A până la D, reprezentate de formula I,

Eritromicină K FT A -OH -CH. B -H -CH. C -OH -H D -H -H sunt agenţi antibacterieni puternici şi bine cunoscuţi, utilizaţi larg pentru a trata şi preveni infecţia bacteriană. Totuşi, la fel ca şi cu alţi agenţi antibacterieni, au fost identificate tulpini bacteriene care au avut rezistenţă sau susceptibilitate insuficientă la eritromicină. De asemenea, eritromicină A are doar o activitate slabă împotriva bacteriilor gram-negative. în consecinţă, există o nevoie continuă de a identifica noi compuşi derivaţi de la eritromicină, care posedă activitate antibacteriană îmbunătăţită, care au potenţial mic pentru rezistenţa de dezvoltare, care posedă activitate gram-negativă dorită, sau care posedă selectivitate neaşteptatăîmpotriva microorganismelor ţintă. în consecinţă, numeroşi cercetători au preparat derivaţi chimici ai eritromicinei în încercarea de a obţine analogi care au profilurile modificate sau îmbunătăţite ale activităţii antibiotice.

Brevetul US 5444051 descrie derivaţi 3-oxoeritromicină A 6-0 substituiţi, în care substituenţii sunt aleşi de la -CONH2, -C0NHC(0)alchil şi -CONHS02alchil. Cererea PCT W097/10251, publicată în 20 martie 1997, descrie derivaţi de 6-O-metil 3-descladinoz eritromicină.

Cererea de Brevet European 596802, publicată în 11 mai 1994, descrie derivaţi 6-0-metil-3-oxoeritromicin biciclici.

Cererea PCT WO 92/09614, publicată în 11 iunie 1992, descrie derivaţi de 6-0-metileritromicin triciclici.

Prezenta invenţie asigură o nouă clasă de derivaţi de eritromicină 6-0 substituiţi, posedând stabilitate acidă crescută faţă de eritromicină A şi 6-O-metil eritromicină A şi activitate sporită contra bacteriilor gram-negative şi bacteriilor gram-pozitive, rezistente la macrolidă. 2 RO 121473 Β1 într-o realizare, prezenta invenţie asigură compuşi aleşi de la grupul constând din:

RO 121473 Β1 sau o sare, ester sau promedicament acceptabil farmaceutic al acestora, în care fie, Y şi Z luate împreună definesc o grupare X, în care X este selectate din grupul constând din d) =0, (2) =N-OH, (3) =N-0-R1, în care R1 s-a ales de la grupul constând din (a) C^C^-alchil nesubstituit, (b) C1-C12-alchil substituit cu arii, (c) CrC12-alchil substituit cu arii substituit, (d) C1-C12-alchil substituit cu heteroaril, (e) C1-C12-alchil substituit cu heteroaril substituit, (f) Ca-C^-cicloalchil, şi -Si-(R2) (R3) (R4) în care R2, R3 şi R4 sunt fiecare independent selectat (g) Şi (4) de la CrC12-alchil sau arii; =N-0-C(R5) (R6)-0-R1, în care R1 este cum s-a definit anterior şi R5 şi R6 sunt fiecare aleşi independent de la grupul constând din (a) hidrogen, (b) CrC12-alchil nesubstituit, (c) CrC12-alchil substituit cu arii, (d) C^C^-alchil substituit cu arii substitutit, (e) C^C^-alchil substituit cu heteroaril, (f) C^C^-alchil substituit cu heteroaril substituit, sau R5 şi R6 luaţi împreună cu un atom la care ei sunt ataşaţi formează un inel C3-C12-cicloalchil; sau, unul dintre Y şi Z este hidrogen şi altul este selectat din grupul constând din (1) hidrogen (2) hidroxi, (3) hidroxi protejat Ş' (4) NR7R8 în care R7 şi R8 sunt independent selectaţi de la hidrogen şi CrC6- alchil, sau R7 şi R8 sunt luaţi cu un atom de azot la care ei sunt conectaţi pentru a forma un inel cu 3- până la 7-membrii care, atunci când inelul este un inel cu 5- până la 7-membrii, opţional, pot conţine o heterofuncţiune selectată de la grupul contând din -O-, -NH-, -N^-Cg-alchil-)-, -N(aril)-, -N (aril-C^Cg- alchil-)-, -Nf-aril-substituit-C^Cg-alchil-)-, -N(heteroaril)-, -N(heteroaril-C1-C6-alchil-)-, -Nfheteroaril-substituit-Ci-Cg-alchil-)-, şi -S- sau -S(0)n-, în care n este 1 sau 2,

Ra este hidrogen sau hidroxi;

Rb este selectat de la grupul constând din hidroxi, -0-C(0)-NH2 şi -0-C(0)-imidazoil;

Rc este hidrogen sau o grupare protectoare hidroxi; L este metilen sau carbonil, cu condiţia că atunci când L este metilen, T este -O-, T este selectat de la grupul constând din -O-, -NH-, şi N(W-Rd)-, în care W este absent sau este selectat de la grupul contând din -O-, -NH-CO-, -N=CH-şi -NH-; Şi

Rd este selectat de la grupul constând din (1) hidrogen, (2) CVCg-alchil substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi de la grupul constând din (a) arii, (b) aril-substituit, (c) heteroaril, (d) heteroaril-substituit, 4 RO 121473 Β1 (e) hidroxi, (f) C^Cg-alcoxi, (g) NR7R8, în care R7 şi R8 sunt definiţi anterior şi (h) -CH2-M-R9 în care M este selectat din grupul constând din: O) -C(0)-NH-, (ii) -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N=, (v) -N(CH3)-, (vi) -NH-C(0)-0-, (vii) -NH-C(0)-NH-, (viii) -0-C(0)-NH-, (ix) -0-C(0)-0-, (x) -0- (xi) -S(0)n-, în care n este 0,1 sau 2, (xii) -C(0)-0-, (xiii) -O-C(O)-, Şi (xiv) -C(O)-, 9 este selectat din grupul constând din: (i) C^Cg-alchil, opţional substituit cu un substituent selectat de la grupul constând din (aa) arii, (bb) arii substituit, (cc) heteroaril, şi (dd) heteroaril substituit, (ii) arii, (iii) aril-substituit, (iv) heteroaril, (v) heteroaril substituit, Şi (vi) heterocicloalchil, (3) C3-C7-cicloalchil, (4) arii, (5) aril-substituit, (6) heteroaril, Şi (7) heteroaril-substituit; R este selectat de la grupul constând din (1) metil substituit cu o jumătate selectată de la grupul constând din (a) CN, (b) F, (c) -C02R10, în care R10 este C1-C3-alchil sau C^-C-f alchil arii substituit, sau C^Cj-alchil heteroaril substituit, (d) S(0)nR1° unde n este 0,1, sau 2 şi R10 este cum s-a definit anterior, (e) NHC(0)R1° unde R10 este cum s-a definit mai sus, (f) NHC(0)NR11R12 în care R11 şi R12 sunt independent selectaţi de la hidrogen, CrC3-alchil, C^C^alchil substituit cu arii, arii substituit, heteroaril, heteroaril substituit, (g) arii, (h) arii susbtituit, (i) heteroaril Ş' (j) heteroaril substituit, 5 RO 121473 Β1 (2) C2-C10-alchil, (3) C2-C10-alchil substituit cu unul sau mai mulţi substituiţi selectaţi de la grupul constând din (a) halogen, (b) hidroxi, (c) CrC3-alcoxi, (d) C1-C3-alcoxi-C1-C3-alcoxi, (e) oxo, (f) -n3. (g) -CHO, (h) 0-302-(0,-06-8101111 substituit), (i) NR13R14 în care R13 şi R14 sunt selectaţi de la grupul constând din (i) hidrogen, (ii) 0,-0,2-alchil, (iii) 0,-0,2 -alchil substituit, (iv) C,-C,2 -alchenil, (v) C,-C,2-alchenil substituit, (vi) C,-C,2-alchinil, (vii) C,-C,2 -alchinil substituit, (viii) arii, (ix) C3-C8-cicloalchil, (x) C3-C8-cicloalchil susbtituit, (xi) arii substituit, (xii) heterocicloalchil, (xiii) heterocicloalchil substituit, (xiv) 0,-0,2-alchil substituit cu arii, (xv) 0,-0,2 -alchil substituit cu arii, (xvi) 0,-0,2-alchil substituit cu heterocicloalchil, (xvii) 0,-0,2-alchil substituit cu heterocicloalchil substituit, (xviii) 0,-0,2-alchil substituit cu C3-C8-cicloalchil, (xix) C,-C,2 -alchil substituit cu C3-C8-cicloalchil substituit, (xx) heteroaril, (xxi) heteroaril substituit, (xxii) 0,-0,2 -alchil substituit cu heteroaril, Şi (xxiii) C,-C,2-alchil substituit cu heteroaril, sau R13 şi R14 luaţi împreună cu atomul la care ei sunt ataşaţi formează un inel heterocicloalchil cu 3-10 membri, care poate fi substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi independent selectaţi de la grupul constând din (') halogen, (ii) hidroxi, (iii) C,-C3-alcoxi, (iv) C,-C3-alcoxi-C,-C3-alcoxi, (v) 0X0, (vi) C,-C3-alcoxi, (vii) halo-C,-C3-alcoxi, Şi (vii) C1-C3-alcoxi-C1-C3-alchil, (j) -C02R10 în care R10 s-a definit anterior, (k) -C(0)NR11R12 în care R11 şi R12 sunt aşa cum s-au definit anterior, 6 RO 121473 Β1 (l) =N-0-R10 în care R10 este cum s-a definit anterior, 1 (m) -C= N, (n) 0-S(0)nR10 în care n este 0,1 sau 2 şi R10 este aşa cum s-a definit anterior, 3 (o) arii, (p) arii substituit, 5 (q) heteroaril, (r) heteroaril substituit, 7 (s) C3-C8-cicloalchil, (t) C3-C8-cicloalchil substituit, 9 (u) C^C^-alchil substituit cu heteroaril, (v) heterocicloalchil, 11 (w) heterocicloalchil substituit, (x) NHC(0)R10 unde R10 este cum s-a definit anterior, 13 (y) NHC(0)NR11R12 în care R11 şi R12 sunt cum s-au definit anterior, (z) =N-NR13R14 în care R13 şi R14 sunt cum s-au definit anterior, 15 (aa) =N-R9 în care R9 este aşa cum s-a definit anterior, (bb) =N-NHC(0)R1° în care R10 este cum s-a definit anterior, 17 Şi (cc) =N-NHC(0)NR11R12 în care R11 şi R12 sunt cum s-au definit anterior; 19 (4) C3-alchenil substituit cu o jumătate selectată de la grupul constând din (a) halogen, 21 (b) -CHO, (c) -C02R1° unde R10 este aşa cum s-a definit anterior, 23 (d) -C(0)-R9 unde R9 este aşa cum s-a definit anterior, (e) -C(0)NR11R12 în care R11 şi R12 sunt cum s-au definit anterior, 25 (0 -ON, (g) arii, 27 (h) arii substituit, (i) heteroaril, 29 G) heteroaril substituit, (k) C3-C7-cicloalchil, 31 Şi (0 CrC12-alchil substituit cu heteroaril, 33 10' -alchenil; ^4_^ι0' -alchenil substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi de la 35 grupul constând din (a) halogen, 37 (b) C^Cj-alcoxi, (c) OXO, 39 (d) -CHO, (e) -C02R1° unde R10 este aşa cum s-a definit anterior, 41 (0 -C(0)NR11R12 în care R11 şi R12 sunt aşa cum s-au definit anterior, (g) -NR13R14 în care R13 şi R14 sunt aşa cum s-au definit anterior, 43 (h) =N-0-R1° unde R10 este aşa cum s-a definit anterior, (>) -C=N, 45 G) 0-S(0)nR1° unde n este 0, 1, sau 2 şi R10 este aşa cum s-a definit anterior, 47 (k) arii, (I) arii substituit, 49 (m) heteroaril, (n) heteroaril substituit, 51 7 RO 121473 Β1 (o) C3-C-7-cicloalchil, (p) C^C^-alchil substituit cu heteroaril, (q) NHC(0)R10 unde R10 este cum s-a definit anterior, (r) NHC(0)NR11R12 în care R11 şi R12 sunt aşa cum s-au definit anterior, (s) =N-NR13R14 în care R13 şi R14 sunt aşa cum s-au definit anterior, (t) =N-R9 în care R9 este aşa cum s-a definit anterior, (u) =N-NHC(0)R1° unde R10 este aşa cum s-a definit anterior, Ş' (v) =N-NHC(0)NR11R12 în care R11 şi R12 sunt aşa cum s-au definit anterior, (7) C3-C10-alchinil; Şi (8) C3-C10-alchinil substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi de la grupul constând din (a) trialchilsilil, (b) arii, (c) arii substituit, (d) heteroaril, Şi (e) heteroaril substituit; Şi A, B, D şi E cu condiţia că cel puţin doi dintre A, B, D şi E este hidrogen, sunt independent selectaţi de la grupul constând din: (a) hidrogen: (b) CrC6-alchil, opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi de la grupul constând din: (i) arii; (ii) aril-substituit; (iii) heteroaril; (iv) heteroaril substituit; (v) heterocicloalchil; (vi) hidroxi; (vii) C^Cg-alcoxi; (viii) halogen constând din Br, CI, F sau I; şi (ix) NR7R8, unde R7 şi R8 sunt aşa cum s-a definit anterior, (c) C3-C7-cicloalchil; (d) arii; (e) aril-substituit; (f) heteroaril; (g) heteroaril-substituit; (h) heterocicloalchil; şi (i) un grup selectat de la opţiunea (b) de mai sus substituit suplimentar cu -M-R9, în care M şi R9 sunt aşa cum s-au definit anterior; sau oricare pereche de substituenţi, constând din AB, AD, AE, BD, BE sau DE, s-a luat împreună cu atomul sau atomii la care ei sunt ataşaţi pentru a forma un inel cu 3- până la 7- membri conţinând o heterofuncţiune selectată din grupul constând din -O-, -NH-, -N(CrC6-alchil-)-, -N(aril-CrC6-alchil-)-, -Nţsubstituit-aril-C^Cg-alchil-)-, -N (heteroaril-CrC6-alchil-)-, N(substituit-heteroaril-C1-C6-alchil-)-, -S-, sau -S(0)n-, în care N este 1 sau 2, -C(0)-NH-, -C(0)-NR12-, în care R12 este cum s-a definit anterior şi -C(=NH)-NH-, 8 1 1 Compus cu formula (VIII) Compus cu formula (VIII) Compus cu formula (VIII) Compus cu formula (VIII) Compus cu formula (VIII) Compus cu formula (VIII) Compus cu formula (VIII) Compus cu formula (VIII) Compus cu formula (VIII) Compus cu formula (VIII) RO 121473 Β1

Prezenta invenţie asigură, de asemenea, compoziţii farmaceutice care cuprind o cantitate eficientă terapeutic a unui compus cum s-a definit mai sus, în combinaţie cu un purtător acceptabil farmaceutic.

Invenţia se referă, suplimentar, la o metodă pentru tratarea infecţiilor bacteriene la o gazdă mamiferă care are nevoie de astfel de tratament cuprinzând administrarea la un mamifer care are nevoie de astfel de tratament, a unei cantităţi eficiente din compusul definit mai sus. într-un aspect suplimentar al prezentei invenţii s-au asigurat procedee pentru prepararea derivaţilor de macrolidă 6-O-substituiţi, cu formulele II, III, IV, IV-A şi V de mai sus. într-o realizare a prezentei invenţii sunt compuşi având formula II,

în care X, Y, R, Ra şi Rc sunt aşa cum s-a descris anterior.

Un compus reprezentativ cu formula II este compusul cu formula II, Ra este OH, Rc este benzoil, R este alil. într-o realizare preferată a compuşilor cu formula II, ai invenţiei, sunt compuşi în care Ra este hidroxi şi Rc este hidrogen. într-o realizare mai preferată a compuşilor cu formula II, ai invenţiei, sunt compuşi având formula VIII.

în care X este O sau NOH, şi R este cum s-a definit anterior.

Compuşi reprezentativi ai acestei realizări includ, dar nu se limitează la: X este O, R este alil; X este NOH, R este alil; X este O, R este propil; X este O, R este -CH2CHO; X este O, R este -CH2CH=NOH; X este NOH, R este -CH2CH=NOH; X este O, R este -CH2CN; X este O, R este -CH2CH2NH2; X este O, R este -CH2CH2NHCH2-fenil; X este O, R este -CH2CH2NHCH2CH2-fenil; 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 9 51

Compus cu formula (VIII): X este 0, R Compus cu formula (VIII): X este 0, R Compus cu formula (VIII): X este 0, R Compus cu formula (VIII): X este 0, R Compus cu formula (VIII): X este 0, R Compus cu formula (VIII): X este 0, R Compus cu formula (VIII): X este 0, R Compus cu formula (VIII): X este 0, R Compus cu formula (VIII): X este 0, R Compus cu formula (VIII): X este 0, R Compus cu formula (VIII): X este 0, R Compus cu formula (VIII): X este 0, R Compus cu formula (VIII): X este 0, R Compus cu formula (VIII): X este 0, R Compus cu formula (VIII): X este 0, R Compus cu formula (VIII): X este 0, R Compus cu formula (VIII): X este 0, R Compus cu formula (VIII): X este O, R Compus cu formula (VIII): X este 0, R Compus cu formula (VIII): X este 0, R Compus cu formula (VIII): X este 0, R Compus cu formula (VIII): X este 0, R Compus cu formula (VIII): X este 0, R Compus cu formula (VIII): X este 0, R Compus cu formula (VIII): X este 0, R Compus cu formula (VIII): X este 0, R Compus cu formula (VIII): X este 0, R Compus cu formula (VIII)· X este O, R Compus cu formula (VIII): X este 0, R Compus cu formula (VIII): X este 0, R Compus cu formula (VIII) X este 0, R Compus cu formula (VIII) X este O, R Compus cu formula (VIII) X este O, R Compus cu formula (VIII) X este 0, R Compus cu formula (VIII) X este 0, R Compus cu formula (VIII) X este 0, R Compus cu formula (VIII) X este 0, R Compus cu formula (VIII) X este 0, R Compus cu formula (VIII) X este O, R Compus cu formula (VIII) X este O, R Compus cu formula (VIII) X este 0, R

Compus Compus Compus Compus Compus Compus Compus Compus Compus Compus Compus Compus

cu formula (V cu formula (V cu formula (V cu formula (V cu formula (V cu formula (V cu formula (V cu formula (V cu formula (V cu formula (V cu formula (V cu formula (V este ): X este O, R este ): X este O, R este ): X este O, R este ): X este O, R este ): X este O, R este ): X este O, R este ): X este O, R este ): X este O, R este ): X este O, R este ): X este O, R este ): X este O, R este ): X este O, R este RO 121473 Β1 este -CH2CH2NHCH (C02CH3)CH2-fenil, este -CH2CH2NHCH2-(4-piridil); este -CH2CH2NHCH2-(4-chinolil); este -CH2CH=CH-fenil; este -CH2CH2CH2-fenil; este -CH2CH=CH-(4-metoxifenil); este -CH2CH=CH-(4-clorofenil); este -CH2CH=CH-(3-chinolil); este -CH2CH2CH2CH2OH; este -CH2C(0)0H; este -CH2CH2NHCH3; este -CH2CH2NHCH2OH; este -CH2CH2N (CH3)2; este -CH2CH2 (1-morfolinil); este -CH2CH(0)NH2; este -CH2NHC(0)NH2; este -CH2NHC(0)CH3; este -CH2F; este -CH2CH2OCH3; este -CH2CH3; este -CH2CH=CH (CH3)2; este -CH2CH2CH(CH3)CH3; este -CH2CH2OCH2CH2OCH3; este -CH2SCH3; este -ciclopropil; este -CH2OCH3; este -CH2CH2F; este -CH2-ciclopropil; este -CH2CH2CFIO; este -C(0)CH2CH2CH3; este -CH2-(4-nitrofenil); este -CFI2-(4-clorofenil); este -CH2-(4-metoxifenil); este -CH2-(4-cianofenil); este -CH2CH=CHC(0)0CH3; este -CH2CH=CHC(0)0CH2CH3; este -CH2CH=CHCH3; este -CH2CH=CHCH2CH3; este -CH2CH=CHCH2CH2CH3; este -CH2CH=CFIS02-fenil; -CH2C=C-Si(CH3)3; -CH2C=CCH2CH2CH2CH2CH2CH3 CH2C=CCH3; -CH2C-(2-piridil); -CH2-(3-piridil); -CH2-(4-piridil); -CH2-(4-chinoil); -CH2N02; -CH2C(0)0CH3; -CH2C(0)-fenil; -CH2C(0)CH2CH3; -CH2CI; -CH2S(0)2-fenil; 10 1 RO 121473 Β1

Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH=CHBr;

Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH=CH-(4-chinolil); 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37

Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH2CH2-(4-chinolil);

Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH=CH-(5-chinolil);

Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH2CH2-(5-chinolil);

Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH=CH-(4-benzoxazolil);

Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH=CH-(7-benzimidazolil);

Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2-(3-iodofenil);

Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2-(2-naftil);

Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2-CH=CH-(4-fluorofenil); şi Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2-CH(OH)-CN.

Compuşi cu formula VIII preferaţi s-au selectat din grupul constând din:

Compus cu formula (VIII): X este O, R este alil;

Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH=CH-fenil; şi Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH=CH-(3-chinolil). R*

într-o realizare a invenţiei este un procedeu pentru prepararea compuşilor macrolidă 6-O-substituiţi având formula: în care fie Y, Z, Ra, Rc şi R s-au definit anterior, metoda cuprinzând: (a) tratarea unui compus având formula:

în care Rp este o grupare de protecţie hidroxi şi V este=N-0-R1 sau =N-0-C(R5) (R6)-0-R1 39 în care R1, R9 şi R10 este aşa cum s-a definit anterior, cu o bază într-un solvent aprotic, urmată de tratamentul cu un agent de alchilare, pentru a da un compus având formula: 41

43 45 47 49 11 51 RO 121473 Β1 în care Ra şi Rp sunt aşa cum s-au definit anterior, V este=N-0-R1 sau =N-0-C(R5) (R6)-0-R1 în care R1, R5 şi R6 este aşa cum s-a definit anterior şi R este "gruparea alchil” derivată de la agentul de alchilare corespunzător; (b) grupările 2'- şi 4"-hidroxil de deprotejare pentru a da un compus de formula:

în care Ra este aşa cum s-a definit anterior şi R este “gruparea alchil” derivată de la agentul de alchilare corespunzător; (c) deoximarea în prezenţa unui acid într-un solvent corespunzător, pentru a da intermediarul dorit având formula:

(d) îndepărtarea părţii de protecţie prin hidroliza cu acid şi protejarea grupării 2' hidroxil prin tratament cu un reactiv hidroxi de protecţie, pentru a da un compus 3-hidroxi

(e) oxidarea grupării 3-hidroxi, opţional gruparea 2'-hidroxil de deportejare şi izolarea compusului dorit. într-o realizare preferată a procedeului de mai sus, în etapa (a) baza s-a selectat de la grupul constând din hidroxid de potasiu, hidroxid de cesiu, hidroxid de tetraalchilamoniu, hidrură de sodiu, hidrură de potasiu, izopropoxid de potasiu, fer/-butoxid de potasiu şi izo-butoxid de potasiu, agentul de alchilare este selectat de la grupul constând din bromură de alil, bromură de porpargil, bromură de benzii, bromură de 2-fluoroetil, bromură de 4-nitroben-zil, bromură de 4-clorobenzil, bromură de 4-metoxibenzil, α-bromo-p-tolunitril, bromură de cinamil,4-bromocrotonatde metil, bromură de crotil, 1-bromo-2-pentenă, 3-bromo-1-propenil fenil sulfon, 3-bromo-1-trimetilsilil-1-propină, 3-bromo-2-octină, 1-bromo-2-butină, clorurăde 2-picolil, clorură de 3-picolil, clorură de 4-picolil, 4-bromometil chinolină, bromoacetonitril, epi-clorohidrin, bromofluorometan, bromonitrometan, bromoacetat de metil, clorură de metoxi-metil, bromoacetamidă, 2-bromoacetofenonă, 1-bromo-2-butanonă, bromo clorometan, 12 RO 121473 Β1 bromometil fenil sulfon, 1,3-dibromo-l-propenă, alil O-tosilat, sulfonat de 3-fenilpropil-O-tri-fluorometan şi n-butil-O-metansulfonat, şi reacţia s-a realizat la o temperatură de aproximativ -15°C până la aproximativ 50'C timp de o perioadă de la 0,5 h până la 10 zile; în etapa (b) deprotejarea este însoţită de utilizarea acidului acetic în apă şi acetonitril; şi în etapa (c) agentul pentru deoximare este un oxid de sulf anorganic, compusul este selectat de la grupul constând din sulfit acid de sodiu, pirosulfat de sodiu, tiosulfat de sodiu, sulfat de sodiu, sulfit de sodiu, sulfit acid de sodiu, ditionat de sodiu, tiosulfat de potasiu şi metabisulfit de Na şi K, sau o sare azotit anorganică în prezenţa acidului selectat de la grupul constând din azotit de sodiu şi azotit de potasiu, şi solventul este selectat din grupul constând din apă, metanol, etanol, propanol, izopropanol, trimetilsilanol sau un amestec din unul sau mai mulţi dintre ei; în etapa (d), reactivul hidroxi de protecţie este selectat de la grupul constând dintr-o halogenură trialchilsilil, o anhidridă acil sau o halogenură acil; în etapa (e), oxidantul este selectat de la sulfura de N-clorosuccinimid-dimetil şi carbodiimiddimetil-sulfoxid, şi deprotejarea opţională s-a realizat prin agitare în metanol. în altă realizare a prezentei invenţii sunt compuşi având formula III,

în care R, Rc, L şi T sunt aşa cum s-au descris anterior.

Compuşii preferaţi, cu formula III, sunt astfel selectaţi de la grupul constând din: Compus cu formula (III): Rc este acetil, L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH2; Compus cu formula (III): Rc este acetil, L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(3-chinolil);

Compus cu formula (III): Rc este benzoil, L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(3-chinolil);

Compus cu formula (III): Rc este propanoil, L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(3-chinolil);

Compus cu formula (III): Rc este etilsuccinoil, L este CO, T este NH, R este -CH2C=CH-(3-chinolil). într-o realizare mai preferată a compuşilor cu formula III, din invenţie, sunt compuşi având formula IX.

în care L, T şi R sunt definiţi mai sus. 13 RO 121473 Β1

Compuşi reprezentativi ai acestei realizări includ, dar nu se limitează la: O, R este -CH2CH=CH2; O, R este -CH2CH=CH-fenil; O, R este -CH2CH2CH2-fenil; O, R este -CH2CH=CH-(4-clorofenil); O, R este -CH2CH=CH-(3-chinolil); O, R este -CH2CH2CH3; O, R este -CH2CH2NH2; O, R este -CH2CH=NOH; O, R este -CH2CH2CH2OH; O, R este -CH2F; O, R este -CH2CH2-fenil; O, R este -CH2CH2-(4-piridil); O, R este -CH2CH2-(4-chinolil); O, R este -CH2CH(OH)CN; O, R este -CH2(C(0)0CH3)CH2-fenil; O, R este -CH2CN; O, R este -CH2CH=CH-(4-metoxifenil); O, R este -CH2CH=CH-(4-fluorofenil); O, R este -CH2CH=CH-(8-chinolil); O, R este -CH2CH2NHCH2-fenil; O, R este -CH2-fenil; O, R este -CH2-(4-piridil); O, R este -CH2-(4-chinolil); O, R este -CH2CH=CH-(4-piridil); O, R este -CH2CH2CH2-(4-piridil); O, R este -CH2CH=CH-(4-chinolil); O, R este -CH2CH2CH2-(4-chinolil); O, R este -CH2CH=CH-(5-chinolil); O, R este -CH2CH2CH2-(5-chinolil); O, R este -CH2CH=CH-(4-benzoxazolil); O, R este -CH2CH=CH-(4-benzimidazolil); NH, R este -CH2CH=CH2; NH, R este -CH2CH=CH-fenil; NH, R este -CH2CH=CH-(3-chinolil); NH, R este -CH2CH2CH3; NH, R este -CH2CH2NH2; NH, R este -CH2CH2CH2OH; NH, R este -CH2F; NH, R este -CH2CH2-fenil; NH, R este -CH2CH2-(4-piridil); NH, R este -CH2CH(OH)CN; NH, R este -CH2CH2-(4-chinolil); NH, R este -CH(C(0)0CH3)CH2-fenil; NH, Reste -CH2CN; NH, R este -CH2CH=CH-(4-clorofenil); NH, R este -CH2CH=CH-(4-fluorofenil); NH, R este -CH2CH2CH2-(4-metoxifenil); NH, R este -CH2CH=CH-(4-metoxifenil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este Compus cu formula (IX): L este CO, T este 14 RO 121473 Β1

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(3-cloro-6-chinolil); 1

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH2NHCH2CH2-(2-clorofenil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2-fenil; 3

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2-(4-piridil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2-(4-chinolil); 5

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(4-piridil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH2CH2-(4-piridil); 7

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(3-fluoro-6-chinolil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH2CH2-(4-chinolil); 9

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(3-ciano-6-chinolil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH2CH2-(5-chinolil); 11

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(4-benzoxazolil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(4-benzimidazolil); 13

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(3-metoxi-6-chinolil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2-(2-naftil); 15

Compus cu formula (IX): L este CO, T este N(CH3), R este -CH2CH=CH2;

Compus cu formula (IX): L este CO, T este N(CH3), R este -CH2CH=CH-(3-chinolil); 17

Compus cu formula (IX): L este CO, T este N(CH2CH2N(CH3)2), R este -CH2CH=CH2;

Compus cu formula (IX): L este CO, T este N(CH2CH2N(CH3)2), R este -CH2CH=CH-(3- 19 chinolil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este N(CH2CH=CH2), R este -CH2CH=CH2; 21

Compus cu formula (IX): L este CO, T este N (CH2CH=C-(3-chinolil), R este -CH2CH=CH-(3-chinolil); 23

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(3-piridil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(2-naftîl); 25

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(4-izochinolinil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(3,4-metilendioxifenil); 27 Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(8-chinolil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(5-indolil); 29

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(6-cloro-3-chinolil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(3,4-etilendioxifenil); 31

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(3-nitrofenil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(6-chinolil); 33

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(6-nitrochinolil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(5-chinolil); 35

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(2-metil-6-chinolil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, Rc este acetil; R este -CH2CH=CH-(3- 37 chinolil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(5-izochinolil); 39

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(7-nitro-6-chinoxalinil); Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(6-amino-3-chinolil); 41

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(1,8-naftiridin-3-il);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(6-acetilamino)-3- 43 chinolil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(3-carbazolil); 45

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(5-benzimidazolil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(3-hidroxi-2-(N-(2- 47 metoxifenil)amino)-7-naftil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(6-chinoxalinil); 49 15 RO 121473 Β1

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(6-hidroxi-3-chinolil); Compus cu formula (IX): L este CO, Ţ este NH, R este -CH2CH=CH-(6-metoxi-3-chinolil); Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(5-nitro-3-chinolil); Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(8-nitro-3-chinolil); Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(2-chinolil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(4-chinolil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(4-carboxi-3-chinolil); Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(6-fluoro-3-chinolil); Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(6-metoxicarbonil-3-chinolil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(6-aminocarbonil-3-chinolil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(6-ciano-3-chinolil); Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(3-bromo-6-chinolil); Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2C(0)H;

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH2NHCH2fenil;

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH2NHCH2CH2fenil;

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH2NHCH2CH2CH2fenil; Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2 fenil; Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH2NHCH2CH2CH2-(3-chinolil); Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH2NHCH2-(3-chinolil); Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH2NHCH2-(6-chinolil); Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=N(0)fenil;

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=N(0)CH2(fenil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=N(0)CH2(4-N02-fenil); Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=N(0)CH2(4-chinolil); Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=N(0)CH2(2-chinolil); Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=N(0)CH2(3-chinolil); Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=N(0)CH2-(6-chinolil); Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=N(0)CH2-(1-naftil); Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=N(0)CH2-(2-naftil); Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH2NHOCH2-(fenil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH2NHOCH2-(4-N02-fenil); Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2C(0)-fenil;

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2C(0)-(4-F-fenil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=NHC(0)fenîl;

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH2CH2-(3-chinolil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2-(2-(3-chinolil)ciclopropil); Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2C=C-H;

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2C=C-(6-nitro-3-chinolil); Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2C=C-fenil;

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2C=C-naftil;

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2C=C-(2-naftil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2C=C-(6-metoxi-2-naftil); Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2C=C-(6-c!oro-2-naftil); Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2C=C-(6-chinolil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2C=C-(2-metil-6-chinolil); Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2C=C-(5-(N-(2-piridil)amino) carbonil)fu rănii); 16 RO 121473 Β1

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2C=C-(1-feniletenil); 1

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2C=C-Br;

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il); 3

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH(OH)-fenil;

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH(OH)CH2OH; 5

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NHNHZ, R este -CH2CH=CH2;

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NHNH2, R este -CH2CH=CH-(3-chinolil); 7

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NHNH2, R este -CH2CH2CH2-(3-chinolil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -CH2CH=CH-naftil; 9

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -CH2CH=CH-(3-(2-furanil)-6-chinolil); Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -CH2CH=CH-(8-cloro-3-chinolil); 11 Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -CH2CH=CH-(4-cloro-2-trifluorometil-6-chinolil); 13

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -CH2CH=CH-(9-fluorenon-2-il);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -CH2CH=CH-(6-benzoil-2-naftil); 15

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -CH2CH=CH-(7-metoxi-2-naftil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -CH2CH=CH-(3-fenil-6-chinolil); 17

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -CH2CH=CH-(3-(2-piridil)-6-chinolil); Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -CH2CH=CH-(3-(2-tiofenil)-6-chinolil); 19 Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -CH2CH=CH-(4-metilnaftil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -CH2CH=CH-(6-3-D-galactopiranozil- 21 2-naftil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -CH2CH=CH-(7-chinolil); 23

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -CH2CH=CH-(4-fluoronaftil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -CH2CH=CH-(3-bifenil); 25

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -CH2CH=CH-(5-nitrofenil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -CH2CH=CH-(4-pirolilfenil); 27

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -CH2CH=CH-(6-metoxi-2-naftil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -CH2CH=CH-(3,5-diclorofenil); 29

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -CH2-(3-iodofenil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -CH2-(3-(2-furanil)fenil); 31

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -CH2CH=CH-(6-hidroxi-2-naftil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -CH2CH=CH-(6-(2-bromoetoxi)-2- 33 naftil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -CH2CH=CH-(6-(2-(tetrazolil) etoxi-2- 35 naftil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -CH2CH=CH-naftil; 37

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2C=C-(2-feniletenil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(5-(3-izoxazolil)-2- 39 tiofenil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-5- 41 pirimidinil); şi

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(5-(2-piridil) 43 aminocarbonil-2-fu rănii).

Compuşi cu formula IX preferaţi sunt cei selectaţi din grupul constând din: 45

Compus cu formula (IX): L este CO, T este O, R este -CH2CH=CH2;

Compus cu formula (IX): L este CO, T este O, R este -CH2CH=CH-fenil; 47

Compus cu formula (IX): L este CO, T este O, R este -CH2CH=CH-(3-chinolil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH2; 49 17 RO 121473 Β1

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-fenil;

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(3-chinolil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este N(CH3), R este -CH2CH=CH2 Compus cu formula (IX): L este CO, T este N(CH3), R este -CH2CH=CH-(3-chinolil); Compus cu formula (IX): L este CO, T este N(CH2CH2N(CH3)2, R este -CH2CH=CH2; Compus cu formula (IX): L este CO, T este N(CH2CH2N(CH3)2), R este -CH2CH=CH-(3-chinolil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(3-piridil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(2-naftil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(4-izochinolinil); Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(3,4-metilendioxifenil); Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(8-chinolil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(6-chinolil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(6-nitrochinolil); Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(5-chinolil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(6-amino-3-chinolil); Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(1,8-naftiiridin-3-il); Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH- (6-(acetilamino)-3-chinolil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(6-chinoxalinil); Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(6-hidroxi-3-chinolil); Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(6-metoxi-3-chinolil); Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(5-nitro-3-chinolil); Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(8-nitro-3-chinolil); Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(2-chinolil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(4-chinolil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(6-ciano-3-chinolil); Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(3-bromo-6-chinolil); Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(3-chinolil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2C=C-(3-chinolil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2C=C-naftil;

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2C=C-(2-naftil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2C=C-(6-metoxi-2-naftil); Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2C=C-(6-cloro-2-naftil); Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2C=C-(6-chinolil);

Compus cu formula (IX): L este CO, T este N(NH2), R este -CH2CH=CH2;

Compus cu formula (IX): L este CO, T este N(NH2), R este -CH2CH=CH-(3-chinolil); Compus cu formula (IX): L este CO, T este N(NH2), R este -CH2CH2CH2-(3-chinolil); Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -CH2CH=CH-naftil; 18 RO 121473 Β1

Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -CH2CH=CH-(3-(2-piridil)-6-chinolil); Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -CH2CH=CH-(7-chinolil); şi Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -CH2CH=CH-(5-(3-izoxazolil)-2-tiofenil).

Un alt aspect al invenţiei se referă la un procedeu pentru prepararea compuşilor macrolid 6-O-substituiţi, având formula:

în care R este Rp R este selectat din grupul constând din (1) metil substituit cu o jumătate selectată din grupul constând din (a) CN, (b) F, (c) -C02R1°, în care R10 este C^Ca-alchil sau C,-C3- alchil substituit arii, sau C^Cj-alchil substituit heteroaril, (d) S(0)nR1° unde n este 0, 1 sau 2 şi R10 este aşa cum s-a definit anterior, (e) NHC(0)R1° în care R10 este aşa cum s-a definit anterior, (f) NHC(0)NR11R12, în care R11 şi R12 sunt independent selectaţi de la hidrogen, CrC3-alchil, CrC3-alchil substituit cu arii, arii substituit, heteroaril, heteroaril substituit, (g) arii, (h) arii substituit, (i) heteroaril, Ş' (j) heteroaril substituit, (2) C2-C10-alchil, (3) C2-C10-alchil substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi din grupul constând din (a) halogen, (b) hidroxi, (c) CrC3-alcoxi, (d) C^Cj-alcoxi- C^C^alcoxi, (e) oxo, (f) -n3. (g) -CHO, (h) 0-S02 (CrC6-alchil substituit), (i) NR13R14 unde R13 şi R14 sunt selectaţi de la grupul constând din (i) halogen, (N) CrC12-alchil, (iii) C^C^-alchil substituit, (iv) CrC12-alchenil, (v) CrC12-alchenil substituit, (vi) C^C^-alchinil, 19 RO 121473 Β1 (vii) CrC12-alchinil substituit, (viii) arii, (ix) C3-C8-cicloalchil, (x) C3-C8-cicloalchil substituit, (xi) arii substituit, (xii) heterocicloalchil, (xiv) CrC12-alchil substituit cu arii, (xv) CrCi2 -alchil substituit cu arii substituit, (xvi) CrC12-alchil substituit cu heterocicloalchil, (xvii) CrCi2 -alchil substituit cu heterocicloalchil substituit, (xviii) CrC12-alchil substituit cu C3-C8-cicloalchil (xix) CrC12 -alchil substituţi cu C3-C8-cicloalchil substituit, (xx) heteroaril, (xxi) heteroaril substituit, (xxii) CrC12-alchil substituit cu heteroaril, Ş' (xxiii) C1-C12 -alchil substituit cu heteroaril substituit, R13 şi R14 luaţi împreună cu atomul la care ei sunt ataşaţi formează un inel heterocicloalchil cu 3-10 membri care poate fi substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi independenţi selectaţi de la grupul constând din (i) halogen, (ii) hidroxi, (iii) CrC3-alcoxi, (iv) C^^-alcoxi-CVCj-alcoxi, (v) oxo, (vi) C1-C3-alchil, (vii) halo-CrC3-alchil, Şi (vii) C1-C3-alcoxi-C1-C3-alchil, (j) -C02R1° unde R10 este aşa cum s-a definit anterior, (k) -C(0)NR11R12, în care R11 şi R12 sunt aşa cum s-au definit anterior, (l) =N-0-R1°, unde R10 este aşa cum s-a definit anterior, (m) -ON, (n) 0-S(0)nR1°, unde n este 0, 1 sau 2 şi R10 este aşa cum s-a definit anterior, (o) arii, (p) arii substituit, (q) heteroaril, (r) heteroaril substituit, (s) C3-C8-cicloalchil, (t) C3-C8-cicloalchil substituit, (u) C^C^-alchil substituit cu heteroaril, (v) heterocicloalchil, (w) heterocicloalchil substituit, (x) NHC(0)R10, unde R10 este aşa cum s-a definit anterior, (y) NHC(0)NR11R12, în care R11 şi R12 sunt aşa cum s-a definit anterior, (z) =N-NR13R14, în care R13 şi R14 sunt aşa cum s-au definit anterior, (aa) =N-R9, în care R9 este aşa cum s-a definit anterior, 20 RO 121473 Β1 (bb) =N-NHC(0) R10, în care R10 este aşa cum s-a definit anterior 1 Ş' (cc) =N-NHC(0)NR11R12, în care R11 şi R12 sunt aşa cum s-au definit 3 anterior, (4) C3-alchenil substituit cu o jumătate selectată de la grupul constând din 5 (a) halogen, (b) -CHO, 7 (c) -C02R10 unde R10 este aşa cum s-au definit anterior, (d) -C(0)-R9, unde R9 este aşa cum s-a definit anterior, 9 (e) -C(0)NR11R12, în care R11 şi R12 sunt aşa cum s-au definit anterior, (f) -ON, 11 (9) arii, (h) arii substituit, 13 (i) heteroaril, (j) heteroaril substituit, 15 (k) C3-C7-cicloalchil, şi 17 (i) C1-C12-alchil substituit cu heteroaril, (5) C4-C10-alchenil; 19 (6) C4-C10-alchil substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi de la grupul constând din 21 (a) halogen, (b) CrC3-alcoxi, 23 (c) oxo, (d) -CHO, 25 (e) -C02R1°, unde R10 este aşa cum s-a definit anterior, (f) -C(0)NR11R12, în care R11 şi R12 sunt aşa cum s-a definit anterior, 27 (g) -NR13R14, în care R13 şi R14 sunt aşa cum s-au definit anterior, (h) =N-0-R1°, unde R10 este aşa cum s-a definit anterior, 29 (i) -CsN, (j) 0-S(0)nR1°, unde n este 0, 1 sau 2 şi R10 este aşa cum s-a definit 31 anterior, (k) arii, 33 (l) arii substituit, (m) heteroaril, 35 (n) heteroaril substituit, (o) C3-C7-cicloalchil, 37 (p) C^C^alchil substituit cu heteroaril, (q) NHC(0)R1°, unde R10 este aşa cum s-a definit anterior, 39 (r) NHC(0)NR11R12, în care R11 şi R12 sunt aşa cum s-au definit anterior, (s) =N-NR13R14, în care R13 şi R14 sunt aşa cum s-au definit anterior, 41 (t) =N-R9, în care R9 este aşa cum s-a definit anterior, (u) =N-NHC(0)R1°, unde R10 este aşa cum s-a definit anterior 43 Ş' (v) =N-NHC(0)NR11R12, în care R11 şi R12 sunt aşa cum s-au definit 45 anterior; (7) C3-C10-alchinil; 47 Şi (8) C3-C10 -alchinil substitutit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi de la 49 grupul constând din (a) trialchilsilil, 51 (b) arii, (c) arii substituit, 53 (d) heteroaril, şi 55 (e) heteroaril substituit; 91 1 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 RO 121473 Β1

Re este H sau W-Rd, în care W este absent sau este selectat de la grupul constând din -O-, -NH-CO-, -N=CH- şi -NH- şi

Rd este selectat din grupul constând din (1) hidrogen, (2) C^Cg-alchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi de la grupul constând din (a) arii, (b) arii substituit, (c) heteroaril, (d) heteroaril substituit, (e) hidroxi, (f) CrC6-alcoxi, (g) NR7R8, unde R7 şi R8 sunt independent selectaţi de la hidrogen şi CrC6-alchil, sau R7 şi R8 sunt luaţi cu atomul de azot la care ei sunt conectaţi pentru a forma un inel cu 3- până la 7 membri care, atunci când inelul este un inel cu 5- până la 7- membri, pot conţine opţional o funcţiune hetero selectată de la grupul constând din -O- -NH, -NţC,-C6-alchil-)-, -N(aril)-, -N(aril-C,-C6-aIchiI-)-, -N(substituit-ari!-CrC5-alchil-)-, -N(heteroaril)-, -Nţheteroaril-C^Cg-alchil-)-, -N(substituit-heteroaril-C1-C6-alchil-)- şi -S- sau -S(0)n-, în care n este 1 sau 2, Şi (h) -CH2-M-R9 unde M este selectat din grupul constând din: (i) -C)0=-NH-, (ii) -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N=, (v) -N(CH3)-, (vi) -NH-C(0)-0- (vii) -NH-C(0)-0- (viii) -0-C(0)-NH- (ix) -0-C(0)-0- (x) -0-, (xi) -S(0)n-, unde n este 0,1 sau 2, (xii) -C(0)-0-, (xiii) -O-C(O)-, Şi (xiv) -C(O)-, Şi R9 este selectat de la grupul constând din: (i) C^Cg-alchil, opţional substituit cu un substituent selectat de la grupul constând din: (aa) arii, (bb) arii substituit, (cc) heteroaril şi (dd) heteroaril substituit, (ii) arii, (iii) arii substituit, (iv) heteroaril, (v) heteroaril substituit, Şi (vi) heterocicloalchil, 22 51 RO 121473 Β1 (3) C3-C7-cicloalchil (4) arii, (5) arii substituit, (5) heteroaril, Şi (7) heteroaril substituit; metoda cuprinzând: (a) tratarea unui compus având formula:

în care R este aşa cum s-a definit anterior, Rp este o grupare de protecţie hidroxi şi Z' este cladinoză 4"-hidroxi protejată, cu hexametildisilazidă de sodiu şi carbonildiimidazol pentru a da un compus având formula:

(b) tratarea compusului de la etapa (a) cu un reactiv selectat de la grupul constând din amoniac, Re-NH2, hidrazină, hidrazină substituită, hidroxilamină şi hidroxilamină substituită pentru a da un compus având formula:

unde R® este H sau W-Rd, unde W este absent sau este selectat de la grupul constând din -O-, -NH-CO-, -N=CH şi -NH şi Rd este cum s-a definit anterior, (c) tratarea opţională a compusului de la etapa (b) unde R® este H cu un agent de alchilare având formula Rd-halogen, în care Rd este aşa cum s-a definit anterior, pentru a da un compus cu formula arătată în etapa (b), unde R® este W-Rd, W este absent şi Rd este aşa cum s-a definit anterior; (d) tratarea opţională a compusului de la etapa (b) unde R® este W-Rd şi W este -NH- şi Rd este H, cu un agent de alchilare selectat de la grupul constând din Rd-halogen, unde Rd este cum s-a definit anterior, pentru a da un compus cu formula arătată în etapa (b) în care Re este W-Rd, W este -NH- şi Rd este aşa cum s-a definit mai sus; 23 RO 121473 Β1 (e) tratarea opţională a compusului de la etapa (b) în care R® este W-Rd este W este -NH- şi Rd este H, cu un agent de acilare selectat de la grupul constând din Rd-C(CO)-halogen sau (Rd-C(C0)-0)2 pentru a da un compus unde Re este W-Rd, W este -NH-CO- şi Rd este aşa cum s-a definit mai sus; (f) tratarea opţională a compusului de la etapa (b) în care Reeste W-Rd şi W este -NH- şi Rd este H, cu o aldehidă având formula Rd-CHO, unde Rd aşa cum s-a definit mai sus pentru a da un compus în care R® este W-Rd, W este -N=CH- şi Rd este aşa cum s-a definit mai sus; (g) îndepărtarea radicalului cladinoză prin hidroliză cu acid, pentru a da un compus având formula:

(h) oxidarea grupării 3-hidroxil; şi (i) deprotejarea opţională şi izolarea compusului dorit. într-o realizare preferată a procedeului imediat de mai sus, R este o grupare alil sau propargil substituită cu o jumătate selectată de la gruparea constând din 1-feniletenil, 2-clorofenil, 2-fluorenil, 2-metil-6-chinolil, 2-naftil, 2-feniletenil, 2-chinolil, 3-(2-furanil)-6-chinolil, 3-(2-piridil)-6-chinolil, 3-chinolil, 3-(2-tiofenil)-6-chinolil, 3-bifenil, 3-bromo-6-chinolil, 3-carba-zolil, 3-cloro-6-chinolil, 3-ciano-6-chinolil, 3-fluoro-6-chinolil, 3-hidroxi-2-(N-(2-metoxifenil) amino)-7-naftil, 3-iodofenil, 3-metoxi-6-chinolil, 3-nitrofenil, 3-fenil-6-chinolil, 3 chinolil, 4-ben-zoxazolil, 4-carboxil-3-chinolil, 4-cloro-2-trifluorometil-6-chinolil, 4-clorofenil, 4-fluoronaftil, 4-fluorofenil, 4-izochinolinil, 4-metoxifenil, 4-metilnaftil, 4-piridil, 4-pirolilfenil, 4-chinolil, 5-(2-pi-iidil)aminocarbonil-2-furanil, 5-(3-izoxazolil)-2-tiofenil, 5-benzimidazolil, 5-indolil, 5-izochinolil, 5-nitro-3-chinolil, 5-nitronaftil, 5-chinolil, 6-(acetilamino)-3-chinolil, 6-(2-tetrazolil)etoxi-2-naf-til, 6-(2-bromoetoxi)-2-naftil, 6-amino-3-chinolil, 6-aminocarbonil-3-chinolil, θ-β-D-galacto-piranozil-2-naftil, 6-benzoil-2-naftil; 6-ciano-3-chinolil, 6-fluoro-3-chinolil, 6-hidroxi-2-naftil, 6-hidroxi-3-chinolil, 6-metoxi-2-naftil, 6-metoxi-3-chinolil, 6-metoxicarbonil-3-chinolil, 6-nitro-chinolil, 6-chinolil, 6-chinoxalinil, 7-metoxi-2-naftil, 7-nitro-6-chinoxalinil, 7-chinolil, 8-cloro-3-chinolil, 8-nitro-3-chinolil, 8-chinolil, 9-oxofluoren-2-il, 1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-pirimidinil, 1,8-naftiridin-3-il, 3,4-metilendioxifenil, 3,5-diclorofenil, naftil şi fenil şi în etapa (b) reactivul este selectat de la grupul constând din amoniac şi Re-NH2; etapele opţionale (c), (d) şi (e) sunt omise; şi în etapa (g) reactivul de oxidare s-a selectat de la sulfura de N-cloro-succinimid-dimetil şi carbodiimid-dimetilsulfoxid; şi în etapa (h) deprotejarea opţională s-a realizat prin amestecarea în metanol. într-o realizare mai preferată a procedeului de mai sus, R este o grupare alil sau propargil substituită cu un radical selectată de la grupul constând din 2-metil-6-chinolil, 2-chinolil, 3-(2-furanil)-6-chinolil, 3-(2-piridil)-6-chinolil, 3-chinolil, 3-(2-tiofenil)-6-chinolil, 3-bromo-6-chinolil, 3-cloro-6-chinolil, 3-ciano-6-chinolil, 3-fluoro-6-chinolil, 3-metoxi-6-chinolil, 3-fenil-6-chinolil, 3-chinolil, 4-carboxil-3-chinolil, 4-cloro-2-trifluorometil-6-chinolil, 4-izochinolinil, 4-chinolil, 5-izochinolil, 5-nitro-3-chinolil, 5-chinolil, 6-(aceti!amino)-3-chinolil, 6-amino-3- 24 RO 121473 Β1 chinolil, 6-aminocarbonil-3-chinolil, 6-ciano-3-chinolil, 6-fluoro-3-chinolil, 6-hidroxi-3-chinolil,6-metoxi-3-chinolil, 6-metoxicarbonil-3-chinolil, 6-nitrochinolil, metoxi-3-chinolil, 6-metoxicar-bonil-3-chinolil, 6-nitrochinolil, 6-chinolil, 7-chinolil, 8-cloro-3-chinolil, 8-nitro-3-chinolil şi 8-chinolil. în altă realizare a invenţiei este un procedeu pentru prepararea unui compus cu

în care R® este H sau W-Rd, unde W este absent sau este selectat de la grupul constând din -O-, -NH-CO-, -N=CH- şi -NH- şi Rd este cum s-a definit anterior şi R10 este H sau C^Cj-alchil, C^Cj-alchil substituit arii, sau C^Cj-alchil substituit heteroaril, metoda cuprinzând: (a) tratarea unui compus având formula:

cu ozon, pentru a da un compus având formula:

(b) tratând compusul etapei (a) cu un compus hidroxilamină având formula NH2-0-R10, unde R10 este cum s-a definit anterior; şi (c) deprotejarea opţională şi izolarea compusului dorit, într-o realizare preferată a procedeului de mai sus, Re este H. în altă realizare a invenţiei este un procedeu pentru prepararea unui compus având

25 RO 121473 Β1 unde Re este H sau W-Rd, unde W este absent sau este selectat de la grupul constând din -O-, -NH-CO-, -N=CH şi -NH- şi Rd este aşa cum s-a definit mai sus, este metoda cuprinzând: (a) aminarea reductivă a unui compus având formula:

cu un compus amină având formula NH2-R13, unde R13 este aşa cum s-a definit anterior; Şi (b) deprotejarea opţională şi izolarea compusului dorit. în altă realizare a prezentei invenţii sunt compuşi având formula IV:

unde R, Rc, A, B, D şi E sunt aşa cum s-au definit anterior.

într-o realizare mai preferată a compuşilor cu formula IV a invenţiei sunt compuşi cu formula VII,

Compuşi reprezentativi ai realizării cu formula VII includ, dar nu se limitează la: Compus cu formula (VII): A, B, D şi E sunt H, R este alil;

Compus cu formula (VII): A, B, D şi E sunt H, R este -CH2CH2CH3;

Compus cu formula (VII): A, B, D şi E sunt H, R este -CH2CH2NH2;

Compus cu formula (VII): A, B, D şi E sunt H, R este -CH2CH=NOH;

Compus cu formula (VII): A, B, D şi E sunt H, R este -CH2CH2CH2OH;

Compus cu formula (VII): A, B, D şi E sunt H, R este -CH2F;

Compus cu formula (VII): A, B, D şi E sunt H, R-este -CH2CN;

Compus cu formula (VII): A, B, D şi E sunt H, R este -CH2CH(OH)CN;

Compus cu formula (VII): A, B, D şi E sunt H, R este -CH2-fenil; 26 RO 121473 Β1

Compus cu formula (VII): A, B, D şi E sunt H, R este -CH2-(4-piridil);

Compus cu formula (VII): A, B, D şi E sunt H, R este -CH2-(4-chinolil);

Compus cu formula (VII): A, B, D şi E sunt H, R este -CH2CH=CH-(4-piridil);

Compus cu formula (VII): A, B, D şi E sunt H, R este -CH2CH=CH-(4-clorofenil);

Compus cu formula (VII): A, B, D şi E sunt H, R este -CH2CH=CH-(4-fluorofenil);

Compus cu formula (VII): A, B, D şi E sunt H, R este -CH2CH=CH-(4-metoxifenil);

Compus cu formula (VII): A, B, D şi E sunt H, R este -CH2CH2CH2-fenil;

Compus cu formula (VII): A, B, D şi E sunt H, R este -CH2CH=CH-(4-piridil);

Compus cu formula (VII): A, B, D şi E sunt H, R este -CH2CH2CH2-(4-piridil);

Compus cu formula (VII): A, B, D şi E sunt H, R este -CH2CH=CH-(4-chinolil);

Compus cu formula (VII): A, B, D şi E sunt H, R este -CH2CH2CH2-(4-chinolil);

Compus cu formula (VII): A, B, D şi E sunt H, R este -CH2CH=CH-(5-chinolil);

Compus cu formula (VII): A, B, D şi E sunt H, R este -CH2CH2CH2-(5-chinolil);

Compus cu formula (VII): A, B, D şi E sunt H, R este -CH2CH=CH-(4-benzoxazolil); Compus cu formula (VII): A, B, D şi E sunt H, R este -CH2CH=CH-(4-benzimidazolil); Compus cu formula (VII): A, B, D şi E sunt H, R este -CH2CH=CH-(8-chinolil);

Compus cu formula (VII): A, B, D şi E sunt H, R este -CH2CH2NHCH2-fenil;

Compus cu formula (VII): A, B, D şi E sunt H, R este -CH2CH2NHCH2-(4-piridil);

Compus cu formula (VII): A, B, D şi E sunt H, R este -CH2CH2NHCH2-(4-chinolil);

Compus cu formula (VII): A, B, D şi E sunt H, R este -CH2CH2NHCH(CH2-fenil)C(0) OCH3; Compus cu formula (VII): A, B, D şi E sunt H, R este -CH2CH2NHCH2CH2-(2-clorofenil); Compus cu formula (VII): A, B şi E sunt H, D este benzii, R este alil;

Compus cu formula (VII): A este benzii, B, D şi E sunt H, R este alil;

Compus cu formula (VII): A este benzii, B, D şi sunt H, R este alil;

Compus cu formula (VII): A şi E sunt fenil, B şi D sunt H, R este alil;

Compus cu formula (VII): A este metil, B, D şi E sunt H, R este alil;

Compus cu formula (VII): A şi D sunt metil, B şi E sunt H, R este alil;

Compus cu formula (VII): A şi E luate împreună este CH2CH2CH2-, B şi D sunt H, R este alil; Compus cu formula (VII): A, B, D şi E sunt H, R este -CH2CH=CH-(3-chinolil); şi

Compus cu formula (VII): A, B, D şi E sunt H, R este 3-(3-chinoli)propil.

Compuşi preferaţi cu formula VII sunt cei din grupul constând din:

Compus cu formula (VII): A, B, D şi E sunt H, R este alil;

Compus cu formula (VII): A, B, D şi E sunt H, R este -CH2CH=CH-(3-chinolil); şi

Compus cu formula (VII): A, B, D şi E sunt H, R este -CH2CH2CH2-(3-chinolil). în altă realizare a invenţiei este procedeul pentru prepararea unui compus având formula IV:

?7 1 RO 121473 Β1 în care Rc, R, A, B, D şi E sunt aşa cum s-a definit anterior, metoda cuprinzând: 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 (a) tratarea unui compus având formula:

în care R este aşa cum s-a definit anterior şi Rc este o grupare hidroxi protectoare, prin tratament cu anhidrida metansulfonică în piridină, apoi tratarea derivatului metansulfonil cu o bază amină pentru a da un compus având formula:

(b) tratarea compusului de la etapa (a) cu o bază hidrură de metal alcalin şi carbonil-diimidazol pentru a da un compus având formula:

(c) tratarea compusului de la etapa (b) cu o diamină având formula:

0 NH a.V

2 2 49 în care A, B, D şi E sunt aşa cum s-au definit anterior, pentru a da un compus având formula:

! 28 RO 121473 Β1 (d) ciclizarea compusului etapei (c) cu acid mineral sau organic diluat, deprotejarea opţională şi izolarea compusului dorit. O alternativă la procedeul descris imediat mai sus este că procedeul în care etapele (c) şi (d) sunt înlocuite prin etapele (c)-(f) constând din: c) tratarea compusului etapei (b) cu o amină având formula:

unde A, B, D şi E sunt aşa cum s-au definit aici şi Y este hidroxi, pentru a da un compus având formula: o

(d) tratarea compusului etapei (c) cu trifenilfosfină şi difenilfosforil azidă şi dietilazo-dicarboxilat în tetrahidrofuran pentru a da compusul analog în care Y este N3 şi îndepărtarea grupării de deprotecţie pentru a da compusul analog în care Y este N3 şi Rc este H; (e) tratarea compusului etapei (d) cu un agent reducător selectat de la grupul constând din trifenilfosfină-apă, hidrogen cu un catalizator, borohidrură de sodiu şi hidrură de dialchilamluminiu, pentru a da compusul având formula:

Şi (f) ciclizarea compusului etapei (e) cu un acid mineral sau organic diluat şi izolarea compusului dorit. în altă realitare a prezentei invenţii sunt compuşi având formula IV-A:

(IV-A) în care R, Rc, A, B, D şi E sunt aşa cum s-au definit anterior. într-o realizare preferată sunt compuşi având formula IV-A în care Rc este H şi R, A, B, D şi E sunt aşa cum s-au definit anterior. RO 121473 Β1 1 în altă realizare a prezentei invenţii sunt compuşi având formula V:

3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 unde R, Rc şi Rd sunt aşa cum s-au definit anterior. într-o realizare preferată a compuşilor cu formula V ai invenţiei sunt compuşi având formula VI:

în care R este aşa cum s-a definit anterior.

Compuşi reprezentativi ai compuşilor cu formula VI includ, dar nu se limitează la: Compus cu formula (VI): R este -CH2CH2CH3,

Compus cu formula (VI): R este -CH2CH=CH,

Compus cu formula (VI): R este -CH2CH=CH-fenil,

Compus cu formula (VI): R este -CH2CH2CH2-fenil,

Compus cu formula (VI): R este -CH2CH=NOH,

Compus cu formula (VI): R este -CH2CH2NH2,

Compus cu formula (VI): R este -CH2CH2NHCH2-fenil,

Compus cu formula (VI): R este -CH2CH2NHCH2-(4-pirdidil),

Compus cu formula (VI): R este -CH2CH2NHCH2-(4-chinolil),

Compus cu formula (VI): R este -CH2CH(OH)CN,

Compus cu formula (VI): R este -CH2CH2NHCH(C02CH3)CH2-fenil,

Compus cu formula (VI): R este -CH2CN,

Compus cu formula (VI): R este -CH2CH=CH-(4-metoxifenil),

Compus cu formula (VI): R este -CH2CH=CH-(4-clorofenil),

Compus cu formula (VI): R este -CH2CH=CH-(3-chinolil),

Compus cu formula (VI): R este -CH2CH=CH-(8-chinolil) şi Compus cu formula (VI): R este -CH2CH2NHCH2CH2-(2-clorofenil).

Altă realizare a invenţiei este procedeul pentru prepararea unui compus având

30 51 RO 121473 Β1 în care R şi Rc sunt aşa cum s-au definit anterior şi Rb este selectat de la grupul constând 1 din hidroxi, -0-C(0)-NH2 şi -0-C(0)-imidazolil; metoda conţinând: 3 (a) tratarea unui compus având formula:

în care Rc este o grupare hidroxi de protecţie şi R este aşa cum s-a definit anterior cu o corn- 13 binaţie de reactiv selectată de la (1) o hidrură de metal alcalin şi un reactiv fosgen selectat de la fosgen, difosgen şi 15 trifosgen în condiţii anhidre, urmat de decarboxilarea catalizată de bază apoasă şi (2) reacţia cu anhidridă metansulfonică în piridină, urmată de tratamentul cu o bază 17 amină, pentru a da compusul cu formula V, în care Rb este hidroxi;

(b) tratarea opţională a compusului cu formula V al etapei (b), în care Rb este hidroxi 19 cu o bază hidrură de metal alcalin şi carbonildiimidazol pentru a da compusul cu formula V în care Rb este -0-C(0)-imidazolil; 21 (c) tratarea opţională a compusului cu formula V al etapei (a) în care Rb este -O-C(O)-imidazolil cu o amină pentru a da compusul cu formula V în care Rb este -0-C(0)-NH2; şi 23 (d) deprotejarea opţională şi izolarea compusului dorit. Aşa cum s-au folosit în cuprinsul acestei descrieri şi revendicările anexate, termenii 25 următorii au semnificaţiile specificate.

Termenii “C^Cj-alchil”, “CVCg-alchil” şi “C1-C12-alchil” aşa cum s-au folosit aici se 27 referă la radicali saturaţi de hidrocarburi cu catenă lineară sau ramificată derivaţi de la un radical de hidrocarbură conţinând între unul şi trei, unul şi şase şi unul sau doisprezece 29 atomi de carbon, respectiv, prin îndepărtarea unui singur atom de hidrogen. Exemple de radicali C1-C3-alchil includ metil, etil, propil şi izopropil, exemple de radicali C^Cg-alchil 31 includ, dar nu se limitează la, metil, etil, propil, izopropil, n-butil, terţ-butii, neopentil şi n-hexil. Exemple de radicali C1-C12 -alchil includ, dar nu se limitează la, toate exemplele anterioare, 33 precum şi n-heptil, n-octil, π-nonil, n-decil, n-undecil şi n-docecil.

Termenul “C^Ce-alcoxi" aşa cum s-a folosit aici se referă la o grupare CrC6-alchil aşa 35 cum s-a definit anterior, ataşat la radicalul moleculei mamă printr-un atom de oxigen. Exemple de CrC6-alcoxi. Dar nu se limitează la metoxi, etoxi, propoxi, izopropoxi, n-butoxi, 37 fer/-butoxi, neopentoxi şi n-hexoxi.

Termenul “C^C^-alchenil” indică o grupare monovalentă derivată de la un radical de 39 hidrocarbură care conţine de la 2 până la doisprezece atomi de carbon şi având cel puţin o dublă legătură carbon-carbon prin îndepărtarea unui singur atom de hidrogen. Grupările 41 alchenil includ, de exemplu, etenil, propenil, butenil, 1-metil-2-buten-1-il, şi altele asemenea.

Termenul “C^C^-alchinil”, aşa cum s-a folosit aici, se referă la o grupare mono- 43 valenţă derivată de la o hidrocarbură conţinând de la 2 până la doisprezece atomi de carbon şi având cel puţin o legătură triplă carbon-carbon prin îndepărtarea unui singur atom de 45 hidrogen. Grupări alchinil reprezentative includ etinil, 2-propinil (propargil), 1-propinil şi altele asemenea. 47

Termenul “alchilenă" indică o grupare divalentă derivată de la o hidrocarbură saturată cu catenă lineară sau ramificată prin îndepărtarea a doi atomi de hidrogen, de exemplu, 49 metilen, 1,2-etilen, 1,1-etilen, 1,3-propilen, 2,2-dimetilpropilen şi altele asemenea. 31 RO 121473 Β1

Termenul “CrC3-alchilamino" aşa cum s-a folosit aici se referă la una sau două grupări C^Cj-alchil, aşa cum s-a definit anterior, ataşat la radicalul moleculei mamă printr-un atom de azot. Exemple de C1-C3-alchilamino includ, dar nu se limitează la metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino şi propilamino.

Termenul “oxo” indică o grupare în care doi atomi de hidrogen de la un singur atom de carbon într-o grupare alchil aşa cum s-a definit mai sus, s-au înlocuit cu un singur atom de oxigen (adică, o grupare carbonil).

Termenul “solvent aprotic” aşa cum s-a folosit aici se referă la un solvent care este relativ inert la activitate protonică, adică, nu acţionează ca un donor de proton. Exemple includ, dar nu se limitează la, hidrocarburi, cum ar fi hexan şi toluen, de exemplu, hidrocarburi halogenate, aşa cum ar fi, de exemplu, clorură de metilen, clorură de etilen, cloroform, şi altele asemenea, compuşi heteroaril, aşa cum arfi, de exemplu, tetrahidrofuran şi N-metil-pirolidinonă şi esteri aşa cum arfi dietil eter, b/s-metoximetil eter. Astfel de compuşi sunt bine cunoscuţi specialiştilor din domeniu şi va fi evident celor specialişti în domeniu că solvenţi individuali sau amestecuri ale lor pot fi preferate pentru compuşi şi condiţii de reacţie specifice, depinzând de astfel de factori ca, de exemplu, solubilitatea reactivilor, reactivitatea reactivilor şi domenii preferate de temperatură. Discuţii suplimentare asupra solvenţilor aprotici se pot găsi manuale de chimie organică sau în monografii specializate, de exemplu: Organic Solvents Physical Propeties and Methods ofPurification, ed. 4, editat de către John A. Riddick et al., Voi. II, în Tecniques of Chemistry Serie, John Willey & Sons, NY, 1986.

Termenul “arii” aşa cum s-a folosit aici se referă la un sistem inel carbociclic mono-sau biciclic, având unul sau două inele aromatice care includ, dar nu se limitează la, fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil, indenil şi altele asemenea. Grupările arii (incluzând grupări arii ciclice) pot fi substituite sau nesubstituite cu unul, doi sau trei substituenţi selectaţi independent de la alchil inferior, alchil inferior substituit, haloalchil, alcoxi, tioalcoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, dialchilamino, acilamino, ciano, hidroxi halo, mercapto, nitro, car-boxaldehidă, carboxi, alcoxicarbonil şi carboxamidă. în plus, grupări arii substituite includ tetrafluorofenil şi pentafluorofenil.

Termenul “C3-C12 -cicloalchil” indică o grupare monovalentă derivată de la un compus saturat cu inel carbociclic monociclic sau biciclic prin îndepărtarea unui singur atom de hidrogen. Exemple includ ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, biciclo[2,2,1]heptil şi biciclo[2,2,2]octil.

Termenii “halo” şi “halogen” aşa cum s-au folosit aici se referă la un atom selectat de la fluor, clor, brom şi iod.

Termenul “alchilamino" se referă la un grup având structura -NHR' în care R' este alchil, aşa cum s-a definit mai sus. Exemple de alchilamino includ metilamino, etilamino, izo-propilamino şi altele asemenea.

Termenul “dialchiamino" se referă la o grupare având structura -NR'R", în care R' şi R" sunt selectaţi independent de la alchil, aşa cum s-a definit anterior. Suplimentar, R“ şi R" luaţi împreună pot fi opţional -(CH2)k-, unde k este un număr întreg de la 2 până la 6. Exemple de dialchilamino includ dimetilamino, dietilaminocarbonil, metiletilamino, piperidino, şi altele asemenea.

Termenul “haloalchil" indică o grupare alchil, aşa cum s-a definit mai sus, având unul, doi sau trei atomi de halogen ataşaţi la aceasta şi s-a exemplificat prin astfel de grupări ca clorometil, bromoetil, trifluorometil şi altele asemenea.

Termenul '‘alcoxicarbonil” reprezintă o grupare ester; adică o grupare alcoxi ataşată la o jumătate moleculară iniţială printr-o grupare carbonil cum ar fi metoxicarbonil, etoxi-carbonil, şi altele asemenea.

Termenul “tioalcoxi” se referă la o grupare alchil aşa cum s-a definit anterior, ataşată la o jumătate moleculară iniţială printr-un atom de sulf. 32 RO 121473 Β1

Termenul “carboxaldehidă” aşa cum s-a folosit aici, se referă la o grupare cu formula 1 -CHO.

Termenul “carboxi” aşa cum s-a folosit aici, se referă la o grupare cu formula -C02H. 3

Termenul “carboamidă” aşa cum s-a folosit aici, se referă la o grupare cu formula -CONHR'R", în care R' şi R" sunt selectaţi independent de la hidrogen sau alchil, sau R' şi R” 5 luaţi împreună pot fi opţional -(CH2)k-, unde k este un număr întreg de la 2 până la 6.

Termenul “heteroaril", aşa cum s-a folosit aici, se referă la un radical aromatic ciclic 7 având de la cinci până la 10 atomi de inel, dintre care un atom de inel s-a selectat de la S, O şi N; zero, unul sau doi atomi de inel sunt independent heteroatomi selectaţi independent 9 de la S, O şi N; şi atomii de inele rămaşi sunt carbon, radicalul fiind legat la restul moleculei prin oricare dintre atomi de inel, cum ar fi, de exemplu, piridil, pirazinil, pirimidinil, pirolil, pira- 11 zolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, izooxazolil, tiadiazolil, oxadiazolil, tiofenil, furanil, chinolinil, izochinolinil şi altele asemenea. 13

Termenul “heterocicloalchil” aşa cum s-a folosit aici, se referă la un sistem de inel cu 3- până la 10-membri parţial nearomatic nesaturat sau total saturat, care poate include inele 15 arii sau heteroaril aromatice cu şase membrii condensate la un inel nearomatic. Aceste inele heterocicloalchil includ pe cele care au de la unui la trei heteroatomi selectaţi independent 17 de la oxigen, sulf sau azot, în care heteroatomii de azot şi sulf pot fi opţional oxidaţi şi heteroatomul de azot poate fi cuaternizat. 19

Heterociclii reprezentaţiei includ, dar nu se limitează la, pirolidinil, pirazolinil, pirazoli-dinil, imidazolinil, imidazolidinil, piperidinil, piperazinil, oxazolidinil, izoxazolidinil, morfolinil, 21 tiazolidinil, izotiazolidinil şi tetrahidrofuranil.

Inele heterocicloalchil specifice considerate utile în prepararea compuşilor invenţiei 23 includ: 3-metil-4-(3-metilfenil)piperazin, 3-metilpiperidină, 4-(£>/s-(4-fluorofenil) metil)pipera-zină, 4-(difenilmetil)piperazină, 4-(etoxicarbonil)piperazină, 4-(etoxicarbonilmetil)piperazină, 25 4- (fenilmetil)piperazină, 4-(1-feniletil)piperazină,4-(1,1-dimetiletoxicarbonil)piperazină, 4-(2- (Jb/s-(2-propenil)amino)etil)piperazină, 4-(2-(dietilamino)etil)piperazină, 4-(2-(b/s-(2-prope- 27 nil)amino)etil)piperazină, 4-(2-(dietilamino)etil)piperazină, 4-(2-clorofenil)piperazină, 4-(2-cianofenil)piperazină, 4-(2-etoxifenil)piperazină, 4-(2-etilfenil)piperazină, 4-(2-fluorofenil)pipe- 29 razină, 4-(2-hidroxietil)piperazină, 4-(2-metoxietil)piperazină, 4-(2-metoxifenil)piperazină, 4-(2-metilfenil)piperazină, 4-(2-metiltiofenil)piperazină, 4-(2-nitrofenil)piperazină, 4-(2-nitro- 31 fenil)piperazină, 4-(2-feniletil)piperazină, 4-(2-piridil)piperazină, 4-(2-pirimidinil) piperazină, 4-(2,3-dimetilfenil)piperazină,4-(2,4-difluorofenil)piperazină,4-(2,4-dimetoxifenil)piperazină, 33 4-(2,4-dimetilfenil)piperazină, 4-(2,5-dimetilfenil)piperazină,4-(2,6-dimetilfenil)piperazină, 4-(3-clorofenil)piperazină, 4-(3-metilfenil)piperazină, 4-(3-trifluorometilfenil)piperazină, 4-(3,4- 35 diclorofenil)piperazină, 4-(3,4-dimetoxifenil) piperazină, 4-(3,4-dimetilfenil)piperazină, 4-(3,4-metilendioxifenil)piperazină,4-(3,4,5-trimetoxifenil)piperazină,4-(3,5-diclorofenil)piperazină, 37 4-(3,5-dimetoxifenil)piperazină, 4-(4-(fenilmetoxi)fenil)piperazină, 4-(4-(1,1-dimetiletil)fenil-metil) piperazină, 4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)piperazină, 4-(4-clorofenil)-3-metilpiperazină, 39 4-(4-clorofenil) piperazină, 4-(4-clorofenil)piperazină, 4-(4-clorofenilmetil)piperazină, 4-(4-fluorofenil) piperazină, 4-(4-metoxifenil)piperazină, 4-(4-metilfenil)piperazină, 4-(4-metoxi- 41 fenil) piperazină, 4-(4-metilfenil)piperazină, 4-(4-nitrofenil)piperazină, 4-(4-trifluorofenil) piperazină, 4-ciclohexilpiperazină, 4-etilpiperazină, 4-hidroxi-4-(4-clorofenil) metilpiperidină, 4- 43 hidroxi-4-fenilpiperidină, 4-hidroxipirolidină, 4-metilpiperazină, 4-fenilpiperazină, 4-piperidinil-piperazină, 4-((2-furanil)carbonil)piperazină, 4-((1,2-dioxolan-5-il)metil)piperazină, 6-fluoro- 45 1,2,3,4-tetrahidro-2-metilchinolină, 1,4-diazacicloheptan, 2,3-dihidroindolil, 3,3-dimetilpipe-ridină, 4,4-etilendioxipiperidină, 1,2,3,4-tetrahidroiochinolină, 1,2,3,4-tetrahidrochinolină, aza- 47 ciclooctan, decahidrochinolină, piperazină, piperidină, pirolidină, tiomorfolină şi triazol. an RO 121473 Β1

Termenul “heteroarilalchir, aşa cum s-a folosit aici, se referă la o grupare heteroaril aşa cum s-a definit mai sus, ataşată la radicalul molecular mamă printr-o grupare alchilen în care gruparea alchilen este de unu până la patru atomi de carbon. "Grupare de protecţie hidroxi”, aşa cum s-a folosit aici, se referă la o grupare uşor de îndepărtat, care este cunoscută în domeniu că protejează o grupare hidroxi împotriva reacţiei nedorite în timpul procedurilor de sinteză şi că se poate îndepărta selectiv. Utilizarea grupărilor de protecţie hidroxi este bine cunoscută în domeniu pentru grupările de protecţie împotriva reacţiilor nedorite în timpul unei proceduri sintetice şi mai multe astfel de grupări de protecţie sunt cunoscute, conform, de exemplu, T. H. Green şi P. G. M. Wuts, Proiective Groups în Organic Synthesis, ediţia a 2-a, John Wiley & Sons, New York (1991). Exemple de grupări de protecţie hidroxil includ, dar nu se limitează la, metiltiometil, fer/dimetilsilil, terţ-butilfenilsilil, esteri precum metoximetil şi esteri care includ acetil benzoil, şi altele asemenea.

Termenul “grupare de protecţie cetonă", aşa cum s-a folosit aici, se referă la o grupare uşor de îndepărtat, care este cunoscută în domeniu a proteja o grupare cetonă împotriva reacţiilor nedorite în timpul procedurilor sintetice şi a fi îndepărtată selectiv. Utilizarea grupărilor de protecţie cetonă este binecunoscută în domeniu pentru protejarea grupărilor împotriva reacţiilor nedorite în timpul unei proceduri sintetice şi mai multe astfel de grupări sunt cunoscute, conform, de exemplu, T. H. Green şi P. G. M. Wuts, Proiective Groups în Organic Synthesis, ediţia a 2-a, John Wiley & Sons, New York (1991). Exemple de grupări de protecţie cetonă includ, dar nu se limitează la, cetali, oxime, oxime O-substituite, de exemplu, oximăO-benzil, oximăO-feniltiometil, oximă 1-izopropoxi-ciclohexil, şi altele asemenea.

Un termen “hidroxi protejat" se referă la o grupare hidroxi protejată cu o grupare de protecţie hidroxi, aşa cum s-a definit mai sus, care include, de exemplu, grupări benzoil, acetil, trimetilsilil, trietilsilil, metoximetil.

Termenul "solvent organic protogenic”, aşa cum s-a folosit aici, se referă la un solvent care tinde să asigure protoni, cum ar fi un alcool, de exemplu, metanol, etanol propanol, izopropanol, butanol, f-butanol, şi alţii asemenea. Astfel de solvenţi sunt binecunoscuţi celor cu pregătire în domeniu şi va fi evident specialiştilor din domeniu că solvenţi individuali sau amestecuri ale lor pot fi preferate pentru compuşi şi condiţii de reacţie specifice, care depind de astfel de factori cum ar fi, de exemplu, solubilitatea reactivilor, reactivitatea reactivilor şi domenii de temperatură preferate. Discuţii suplimentare ale solvenţilor protogenici se pot găsi în manuale de chimie organică sau în monografii specializate, de exemplu: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification. ed. 4, editat de John A. Riddick et al., Voi. II în Techiques ofChemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.

Termenul “arii substituit”, aşa cum s-a folosit aici, se referă la o grupare arii aşa cum s-a definit aici, substituită prin înlocuirea independentă a unuia, a doi sau trei atomi de hidrogen cu CI, Br, F, I, OH, CN, C^Ca-alchil, C1-C3-alcoxi, C1-C3-alcoxi substituit cu arii, haloalchil, tioalcoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, mercapto, nitro, carboxaldehidă, car-boxi, alcoxicarbonil şi carboxamidă. în plus, orice substituent poate fi o grupare arii, heteroaril sau heterocicloalchil. De asemenea, grupări arii substituite includ tetrafluorofenil şi pentafluorofenil.

Termenul “heteroaril substituit”, aşa cum s-a folosit aici, se referă la o grupare heteroaril aşa cum s-a definit aici, substituită prin înlocuirea independentă a unuia, a doi sau trei atomi de hidrogen cu CI, Br, F, I, OH, CN, C^C^alchil, C^C^alcoxi, CrC3-alcoxi substituit cu arii, haloalchil, tioalcoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, mercapto, nitro, carboxaldehidă, carboxi, alcoxicarbonil şi carboxamidă. în plus, orice substituent poate fi o grupare arii, heteroaril sau heterocicloalchil. 34 RO 121473 Β1

Termenul "heterocicloalchil substituit” aşa cum s-a folosit aici, se referă la o grupare heterocicloalchil aşa cum s-a definit aici, substituită prin înlocuirea independentă a unuia, a doi sau trei atomi de hidrogen cu CI, Br, F, I, OH, CN, C^Ca-alchil, CrC3-alcoxi, C^^-alcoxi substituit cu arii, haloalchil, tioalcoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, mercapto, nitro, carboxaldehidă, carboxi, alcoxicarbonil şi carboxamidă. în plus, orice substituent poate fi o grupare arii, heteroaril sau heterocicloalchil.

Numeroşi centri asimetrici pot exista în compuşii prezentei invenţii. Cu excepţia cazurilor unde s-a notat altfel, prezenta invenţie studiază stereoizomeri diferiţi şi amestecurile lor. Astfel, atunci când o legătură este reprezentată printr-o azuree, linie trasată în jurul unui desen pentru a crea efectul de umbră, aceasta intenţionează să fie prezent un amestec de stereo-orientări sau un izomer individual cu orientare atribuită sau neatribuită. Aşa cum s-a folosit aici, termenul “sare acceptabilă farmaceutic” se referă la acele săruri care sunt, în cadrul unei aprecieri medicale de bună calitate, potrivite pentru utilizare în contact cu ţesuturi umane sau de animale inferioare, fără toxicitate necorespunzătoare, iritare, răspuns alergic şi altele asemenea şi sunt măsurabile cu un raport beneficiu/risc moderat. Sărurile acceptabile farmaceutic sunt binecunoscute în domeniu.

De exemplu, S. M. Berge, et al. descrie săruri acceptabile farmaceutic în detaliu în J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977), încorporată aici prin referinţă. Sărurile pot fi preparate in situ în timpul izolării şi purificării finale a compuşilor invenţiei, sau separat prin reacţionarea funcţiei bază liberă cu un acid organic corespunzător. Exemple de săruri de adiţie acidă netoxice acceptabile farmaceutic sunt săruri ale unei grupări amino formate cu acizi anorganici precum acid clorhidric, acid bromhidric, acid fosforic, acid sulfuric şi acid percloric sau cu azici organici cum ar fi acid acetic, acid oxalic, acid maleic, acid tartric, acid citric, acid succinic sau acid malonic sau prin utilizarea altor metode folosite în domeniu cum ar fi schimbare de ioni. Alte săruri acceptabile farmaceutic includ săruri de adipat, alginat, ascobat, aspartat, benzensulfanat, benzoat, bisulfat, boraţ, butirat, camforat, camforsulfonat, formiat, fumarat, glucoheptonat, glicerofosfat, gluconat, hemisulfat, heptanoat, hexanoat, hidroiodură, 2-hidroxi-etansulfonat, lactobionat, lactat, laurat, laurii sulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nicotinat, azotat, oleat, oxalat, palmitat, pamoat, pectinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, picrat, pivalat, propionat, stearat, succinat, sulfat, tartrat, tiocianat, p-toluensulfonat, undecanoat, valerat şi altele asemenea. Săruri de metale alcaline sau alcalino-pămâtoase include sodiu, litiu, potasiu, calciu, magneziu şi altele asemenea. Săruri suplimentare acceptabile farmaceutic includ, unde este corespunzător, amoniu netoxic, amoniu cuaternar şi cationi amină formaţi folosind contraioni cum ar fi halogen, hidroxid, carboxilat, sulfat, fosfat, nitrat, sulfonat alchil inferior şi sulfonat arii. Aşa cum s-a folosit aici termenul “ester acceptabil farmaceutic” se referă la esteri care hidrolizează in vivo şi include pe cei care se descompun rapid în corpul uman pentru a elibera compusul iniţial sau o sare a acestuia. Grupuri de esteri corespunzători includ, de exemplu, pe cei derivaţi de la acizi carboxilici alifatici acceptabili farmaceutic, în special acizi alcanoici, alchenoici, cicloalcanoici şi alcandioici, în care fiecare jumătate alchil sau alchenil avantajos nu are mai mult decât 6 atomi de carbon. Exemple de esteri particulari includ formiaţi, acetaţi, propionaţi, butiraţi, acrilaţi şi etilsuccinaţi.

Termenul “promedicamente acceptabile farmaceutic”, aşa cum s-a folosit aici, se referă la acele promedicamente ale compuşilor prezentei invenţii care sunt, în întinderea aprecierii medicale de bună calitate, corespunzători pentru utilizarea în contact cu ţesuturile umane şi animalelor inferioare cu toxicitate necorespunzătoare, iritare, răspuns alergic şi altele asemenea, observate cu un raport beneficiu/risc moderat şi eficace pentru utilizarea intenţionată, la fel ca şi forme zwittwrionice, când este posibil, ale compuşilor invenţiilor. 35 RO 121473 Β1

Termenul "promedicament” se referă la compuşi care sunt transformaţi rapid in vivo, pentru a rezulta compusul iniţial al formulei de mai sus, de exemplu, prin hidroliza în sânge. O discuţie amănunţită este asigurată de T. Higuchi şi V. Stella, Pro-drugs as Novei Delivery Systems, Voi. 14 of the A.C.S. Symposium Series şi în Edward B. Roche, Ed., Bioreversible Carries in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambele fiind încorporate aici prin referinţă.

Activitate antibacteriană

Compuşi reprezentativi ai prezentei invenţii s-au asigurat in vitro pentru activitate anticabteriană după cum urmează: s-au preparat douăsprezece discuri petri care conţin diluţii apoase succesive ale compusului test amestecat cu 10 ml agar Brain Heart Infusion (BHI) (Difco 0418-01-5). Fiecare placă s-a inoculat cu diluţii 1:100 (sau 1:10 pentru tulpini care cresc încet, cum ar fi Micrococcus şi Streptococcus) până la 32 microorganisme diferite, folosind un bloc replicator Steers. Plăcile inoculate s-au incubat la 35-37°C timp de 20 până la 24 h. Suplimentar, o placă de control, folosind agar BHI care nu conţine compusul test, s-a preparat şi incubat la începutul şi sfârşitul fiecărui test. O placă suplimentară care conţine un compus având modele cu susceptibilitate cunoscută pentru organisme, fiind testate şi aparţinând aceleiaşi clase de antibiotic, precum compusul test s-a preparat de asemenea şi s-a incubat ca un control suplimentar, la fel ca şi pentru a asigura compatibilitate test-la-test. Pentru acest scop s-a utilizat eritromicina A.

După incubare, fiecare placă s-a inspectat vizual. Concentraţia de inhibare minimă (MIC) s-a definit ca cea mai mică concentraţie a medicamentului care produce lipsă de creştere, uşoară opacitate, sau colonii izolate ici şi colo pe spotul de inoculare, aşa cum s-a comparat la controlul creşterii. Rezultatele acestui test, arătate mai jos în Tabelul 2 demonstrează activitatea antibacteriană a compuşilor invenţiei. 36 RO 121473 Β1

Tabelul 1

Activitate antibacteriană (MIC-uri) ale compuşilor selectap

Microorganism Cod organism Standard erv. A Staphylococcus aureus ATCC 6538P AA 0,2 Staphylococcus aureus A5177 BB 3,1 Staphylococcus aureus A-5278 CC >100 Staphylococcus aureus CMX 642A DD 0,39 Staphylococcus aureus NCTC10649M EE 0,39 Staphylococcus aureus CMX 553 FF 0,39 Staphylococcus aureus 1775 GG >100 Staphylococcus epidermidis 3519 HH 0,39 Enterococcus faccium ATCC 8043 II 0,05 Streptococcus bovis A-5169 JJ 0,02 Stretococcus agalactiae CMX 508 KK 0,05 Streptococcus pyrogenes EES61 LL 0,05 Streptococcus pyrogenes 930 MM >100 Streptococcus pyrogenes PIU 2548 NN 6,2 Micrococcus luteus ATCC 9341 00 0,05 Micrococcus luteus ATCC 4698 PP 0,2 Escherichia coli JUHL QQ >100 Escherichia coli SS RR 0,78 Escherichia coli DC-2 SS >100 Candida albicans CCH 442 TT >100 Mycobaterium smegmatis ATCC 114 UU 3,1 Norcadia Asteroides ATCC 9970 W 0,1 Haemophilis Infleunzae DILL AMP R WW 4 Streptococcus Pneumonia XX 0,06 Streptococcus Pneumonia YY 0,06 Streptococcus Pneumonia zz >128 Streptococcus Pneumonia ZZA 16 Q7 RO 121473 Β1

Tabelul 1 (continuare)

Cod Exemplul Exemplul Exemplul Exemplul Exemplul Exemplul Exemplul organism 1 2 3 5 7 8 9 AA 12,5 3,1 25 6,2 3,1 25 3,1 BB 50 3,1 >100 6,2 3,1 25 1,56 CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 DD 50 3,1 100 12,5 3,1 6,2 6,2 EE 6,2 1,56 25 12,5 3,1 6,2 0,78 FF 25 3,1 25 12,5 3,1 50 3,1 GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 HH 50 6,2 50 6,2 3,1 100 3,1 II 12,5 6,2 25 6,2 1,56 6,2 0,78 JJ 25 3,1 25 1,56 0,78 3,1 0,05 KK 6,2 1,56 25 1,56 0,78 6,2 0,39 LL ★ 3,1 100 3,1 1,56 6,2 0,39 MM >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 NN 12,5 3,1 100 6,2 3,1 12,5 0,78 00 3,1 1,56 12,5 0,78 0,39 6,2 0,2 PP 6,2 3,1 100 6,2 1,56 12,5 0,78 QQ >100 >100 >100 >100 >100 >100 25 RR 12,5 3,1 50 6,2 3,1 6,2 0,39 SS >100 >100 >100 >100 >100 >100 25 TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 UU >100 25 100 >100 100 100 6,2 W 6,2 0,2 12,5 6,2 0,78 12,5 0,2 WW >128 - - >128 - - 16 XX 4 - 8 - - 0,25 YY 4 - - 4 - - 0,25 zz >128 - - >125 - - >64 ZZA 8 - - 16 _ _ 4 * datele lipsă sunt indicate prin 38 RO 121473 Β1

Tabelul 1 (continuare) 1

Cod organism Exemplul 10 Exemplul 12 Exemplul 14 Exemplul 15 Exemplul 16 Exemplul 17 Exemplul 18 3 AA 6,2 6,2 1,56 6,2 1,56 1,56 0,2 BB 6,2 3,1 1,56 6,2 1,56 1,56 0,2 5 CC >100 >100 >100 >100 >100 50 >100 DD 6,2 6,2 3,1 6,2 1,56 1,56 0,2 7 EE 6,2 6,2 3,1 6,2 1,56 1,56 0,2 FF 6,2 6,2 3,1 6,2 1,56 1,56 0,2 9 GG >100 >100 >100 >100 >100 50 >100 HH 6,2 12,5 1,56 6,2 1,56 1,56 0,2 11 II 6,2 1,56 0,78 1,56 0,78 1,56 0,2 JJ 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,39 - 13 KK 1,56 0,78 0,2 0,2 0,39 0,78 0,2 LL 0,39 0,39 0,39 0,39 0,39 0,78 0,2 15 MM >100 >100 50 100 >100 25 100 NN 1,56 1,56 0,78 3,1 0,78 0,78 0,1 17 OO 0,2 0,39 0,39 0,78 0,2 0,39 - PP 1,65 0,78 0,78 3,1 0,78 0,78 0,2 19 QQ >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 RR 1,56 0,39 6,2 6,2 6,2 12,5 0,39 21 SS >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 TT >100 >100 >100 >100 >100 50 >100 23 UU 12,5 - 3,1 6,2 3,2 3,1 - W 1,56 0,39 3,1 1,56 1,56 3,1 0,1 25 WW 64 32 128 >64 128 64 16 XX 2 0,25 1 1 1 1 0,03 27 YY 2 - 0,25 1 0,25 0,5 - zz >128 >128 128 32 128 32 128 29 ZZA 4 2 2 1 2 2 0,25 39 RO 121473 Β1

Tabelul 1 (continuare)

Cod organism Exemplul 71 Exemplul 72 Exemplul 73 Exemplul 74 Exemplul 75 Exemplul 102 Exemplul 103 AA 0,78 0,1 0,39 0,2 0,1 0,78 0,1 BB 0,39 0,1 0,39 0,2 0,1 1,56 0,1 CC >100 >100 100 >100 >100 >100 >100 DD 1,56 0,1 0,39 0,2 0,1 1,56 0,1 EE 0,78 0,1 0,39 0,2 0,1 0,78 0,1 FF 3,1 0,2 0,39 0,2 0,1 1,56 0,1 GG >100 100 100 >100 >100 >100 >100 HH 3,1 0,1 0,39 0,2 0,1 1,56 0,1 II 1,56 0,05 0,1 0,1 0,1 0,78 0,05 JJ 0,2 0,01 0,05 0,05 <0,005 0,2 0,01 KK 0,2 0,01 0,05 0,05 0,01 0,2 0,02 LL 0,39 <0,005 0,05 0,05 0,02 0,2 0,02 MM >100 50 12,5 50 3,1 >100 100 NN 0,39 0,2 0,2 0,39 0,1 0,2 0,1 00 - 0,01 0,1 0,05 0,02 0,2 0,01 PP 0,78 0,1 0,2 0,2 0,2 0,78 0,1 QQ >100 - >100 >100 50 >100 100 RR 3,1 0,78 3,1 3,1 0,39 1,56 0,39 SS >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 TT >100 >100 >100 >100 100 >100 >100 UU 25 0,8 0,78 0,39 0,39 25 0,2 W 0,39 0,1 0,39 0,39 0,05 1,56 0,02 WW 64 8 16 4 2 64 4 XX 0,25 0,06 0,125 0,125 0,03 0,5 0,03 YY 0,25 0,06 0,125 0,125 0,03 0,25 0,03 zz >128 64 64 64 64 >64 128 ZZA 1 0,5 1 1 0,5 0,25 0,25 40 RO 121473 Β1

Tabelul 1 (continuare) 1

Cod organism Exemplul 170 Exemplul 171 Exemplul 172 Exemplul 173 Exemplul 174 Exemplul 175 Exemplul 176 3 AA 0,05 0,1 100 12,5 3,1 0,2 1,56 BB 0,05 0,05 100 50 3,1 0,39 0,78 5 CC >100 >100 100 100 >100 25 >100 DD 0,05 0,05 100 12,5 3,1 0,78 1,56 7 EE 0,1 0,02 100 12,5 3,1 0,78 0,78 FF 0,1 0,05 >100 12,5 3,1 0,78 0,78 9 GG >100 >100 100 100 >100 12,5 100 HH 0,05 0,02 100 12,5 3,1 0,78 0,78 11 II 0,05 0,05 100 1,56 3,1 0,02 0,2 JJ 0,01 <100 25 0,78 0,2 0,02 0,05 13 KK 0,01 0,02 50 0,78 0,39 0,02 0,05 LL <=0,005 <=0,005 50 0,78 0,39 0,01 0,05 15 MM 1,56 25 50 50 >100 3,1 50 NN 0,1 0,2 25 3,1 1,56 0,39 0,2 17 00 <=0,005 0,01 50 0,78 0,39 0,05 0,05 PP 0,05 0,39 100 3,1 0,78 0,1 0,2 19 QQ 50 25 >100 >100 >100 >100 >100 RR 0,39 0,39 >100 50 12,5 0,78 3,1 21 SS 50 25 >100 >100 >100 >100 >100 TT >100 >100 >100 100 >100 >100 >100 23 UU 0,39 0,78 50 3,1 3,1 0,78 0,78 W 0,01 0,05 25 6,2 0,78 0,39 1,56 25 WW 2 2 >125 128 128 64 64 XX 0,03 0,03 16 2 1 0,03 0,25 27 YY 0,03 0,03 16 2 1 0,03 0,25 zz 16 <16 64 32 >128 8 64 29 ZZA 0,25 1 32 4 2 2 0,25 41 RO 121473 Β1

Tabelul 1 (continuare)

Cod organism Exemplul 179 Exemplul 180 Exemplul 181 Exemplul 182 Exemplul 183 Exemplul 184 Exemplul 185 AA 6,2 0,1 6,2 0,39 25 3,1 0,1 BB 6,2 0,1 6,2 0,2 25 1,56 0,1 CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 DD 6,2 0,1 6,2 0,39 25 3,1 0,1 EE 6,2 0,1 6,2 0,39 25 3,1 0,1 FF 6,2 0,1 6,2 0,39 25 1,56 0,1 GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 HH 12,5 0,1 12,5 0,78 25 3,1 0,1 II 1,56 0,05 0,78 0,1 0,78 0,2 0,05 JJ 0,39 0,02 0,1 0,01 0,78 0,1 <=0,005 KK 0,39 0,05 0,2 0,05 1,56 0,1 0,01 LL 0,39 0,02 0,1 0,01 1,56 0,1 0,01 MM >100 25 >100 100 >100 25 >100 NN 0,78 0,2 0,78 0,39 3,1 1,56 0,2 OO 1,56 0,02 0,78 0,02 6,2 0,39 0,01 PP 3,1 0,1 1,56 0,39 25 0,78 0,1 QQ >100 >100 >100 >100 >100 >100 100 RR 6,2 0,2 1,56 0,39 25 12,5 0,39 SS >100 >100 >100 >100 >100 >100 100 TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 UU 12,5 0,2 12,5 0,39 0,39 6,2 3,1 W 3,1 0,1 0,39 0,2 0,2 3,1 0,1 WW >128 4 64 8 8 >128 8 XX 0,5 0,03 1 0,125 0,125 1 0,03 YY 0,5 0,03 1 0,25 0,25 0,5 0,03 zz >128 128 >128 >128 >128 >32 >128 ZZA 0,5 0,25 2 2 2 2 0,5 42 RO 121473 Β1

Tabelul 1 (continuare) 1

Cod organism Exemplul 186 Exemplul 187 Exemplul 188 Exemplul 189 Exemplul 190 Exemplul 191 Exemplul 192 3 AA 0,1 0,1 0,1 0,2 0,05 0,05 0,1 BB 0,01 0,1 0,1 0,1 0,05 0,05 0,1 5 CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 DD 0,1 0,1 0,1 0,2 0,05 0,05 0,1 7 EE 0,1 0,1 0,2 0,1 0,02 0,1 0,2 FF 0,01 0,1 0,1 0,1 0,02 0,05 0,1 9 GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 HH 0,1 0,1 0,2 0,2 0,05 0,05 0,1 11 II 0,05 0,02 0,05 0,05 0,02 0,05 0,02 JJ <=0,005 <=0,005 <=0,005 <=0,005 <=0,005 - 0,02 13 KK 0,01 0,02 <=0,005 <=0,005 <=0,005 0,05 0,01 LL 0,01 0,01 0,01 <=0,005 <=0,005 0,02 0,01 15 MM 3,1 25 25 50 12,5 3,1 50 NN 0,1 0,1 0,1 0,2 0,1 0,1 0,1 17 OO <=0,005 0,01 0,02 0,02 0,01 0,01 0,01 PP 0,1 0,02 0,2 0,1 0,1 0,1 0,2 19 QQ >100 100 >100 100 100 50 >100 RR 0,39 0,39 0,78 0,39 0,2 0,2 0,2 21 SS >100 >100 >100 50 100 100 100 TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 23 UU 0,2 0,78 0,78 0,78 0,78 0,39 3,1 W 0,1 0,1 0,39 0,05 0,1 0,02 0,1 25 WW 16 2 8 8 4 2 4 XX 0,03 0,03 0,03 0,125 0,06 0,03 0,03 27 YY 0,015 0,03 0,03 0,06 0,03 0,03 0,03 zz >128 >16 >64 >32 >128 2 >128 29 ZZA 1 0,25 1 0,5 0,5 0,25 0,25 43 RO 121473 Β1

Tabelul 1 (continuare)

Cod organism Exemplul 193 Exemplul 194 Exemplul 195 Exemplul 196 Exemplul 197 Exemplul 198 Exemplul 199 AA 0,05 0,05 0,05 0,1 0,1 0,05 0,1 BB 0,1 0,05 - - 0,1 0,05 0,1 CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 DD 0,1 0,05 0,05 0,1 0,1 0,05 0,1 EE 0,1 0,1 0,05 0,1 0,1 0,05 0,1 FF 0,1 0,05 0,05 0,1 0,2 0,02 0,1 GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 HH 0,1 0,05 0,05 0,2 0,1 0,1 0,1 II 0,02 0,02 0,05 0,05 0,05 0,02 <=0,005 JJ 0,01 <=0,005 0,01 <=0,005 <=0,005 <=0,005 <=0,005 KK 0,01 0,01 0,05 <=0,005 <=0,005 <=0,005 <=0,005 LL <=0,005 0,01 0,02 <=0,005 <=0,005 <=0,005 MM 25 0,78 1,56 >100 100 0,39 50 NN 0,05 0,05 0,1 0,2 0,1 0,1 0,1 OO 0,01 0,01 0,01 0,01 0,02 <=0,005 0,05 PP 0,1 0,1 0,1 0,1 0,2 0,1 0,1 QQ 100 50 50 >100 100 50 100 RR 0,2 0,39 0,2 0,39 0,2 0,1 0,39 SS >100 100 50 >100 100 50 >100 TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 UU 0,39 0,78 0,39 0,2 1,56 0,39 0,78 W 0,05 <=0,005 0,05 0,1 0,1 0,02 0,1 WW 4 1 8 2 1 4 XX 0,03 <=0,004 0,03 0,03 0,03 <=0,004 0,008 YY 0,015 <=0,004 0,015 0,03 0,03 <=0,004 0,008 zz >128 64 4 >128 64 4 >128 ZZA 0,25 0,25 0,25 0,25 0,5 0,125 0,25 44 RO 121473 Β1

Tabelul 1 (continuare) 1

Cod organism Exemplul 200 Exemplul 201 Exemplul 202 Exemplul 203 Exemplul 204 Exemplul 205 Exemplul 206 3 AA 0,1 0,1 - 0,2 0,1 - 0,78 BB 0,1 0,1 - 0,39 0,1 - 0,39 5 CC >100 >100 - >100 >100 - >100 DD 0,1 0,1 - 0,2 0,1 - 0,78 7 EE 0,1 0,1 - 0,2 0,1 - 0,78 FF 0,1 0,1 - 0,39 0,1 - 0,78 9 GG >100 >100 - >100 >100 - >100 HH 0,1 0,1 - 0,2 0,1 - 0,78 11 II 0,02 0,05 - 0,2 0,05 - 0,39 JJ 0,01 0,01 - <=0,005 0,01 - 0,1 13 KK 0,02 0,01 - 0,01 0,01 - 0,39 LL - 0,01 - 0,01 0,01 - 0,39 15 MM 50 1,56 - 1,56 3,1 - >100 NN 0,2 0,2 - 0,39 0,2 - 1,56 17 00 0,01 0,05 - 0,02 0,02 - 0,2 PP 0,2 0,2 - 0,39 0,1 - 1,56 19 QQ 50 0,05 - 100 >100 - >100 RR 0,39 0,1 - 0,39 0,78 - 25 21 SS 12,5 50 - 100 >100 - >100 TT >100 >100 - >100 >100 - >100 23 UU 0,78 6,2 - 6,2 0,78 - 3,1 W 0,1 0,2 - 0,39 0,1 - 3,1 25 WW 2 2 - 4 4 - >128 XX <=0,004 0,03 0,03 0,03 0,06 0,03 0,5 27 YY <=0,004 0,03 0,03 0,03 0,06 0,06 0,5 zz >128 16 32 16 8 >64 >128 29 ZZA 0,25 1 2 2 0,5 4 4 45 RO 121473 Β1

Tabelul 1 (continuare)

Cod organism Exemplul 207 Exemplul 208 Exemplul 209 Exemplul 210 Exemplul 211 Exemplul 212 Exemplul 213 AA 0,1 0,1 0,05 0,1 0,05 0,39 0,2 BB 0,1 0,39 - - 0,05 0,39 0,2 CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 DD 0,1 0,2 0,1 0,1 0,1 0,39 0,2 EE 0.1 0,2 0,1 0,1 0,1 0,39 0,2 FF 0,1 0,2 0,1 0,1 0,1 0,39 0,2 GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 HH 0,1 0,2 0,1 0,1 0,05 0,39 0,2 II 0,02 0,1 0,02 0,02 0,01 0,1 0,1 JJ <=0,005 0,01 0,01 <=0,005 0,01 <=0,005 0,05 KK <=0,005 0,01 0,01 <=0,005 0,01 0,1 0,05 LL 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,05 0,02 MM 1056 0,78 3,1 0,78 3,1 25 100 NN 0,2 0,39 0,1 0,2 0,1 0,39 0,39 OO 0,01 0,01 0,01 0,02 0,01 0,05 0,05 PP 0,1 0,1 0,2 0,2 0,1 0,39 0,2 QQ 25 25 100 50 25 >100 100 RR 0,2 0,39 0,2 0,2 0,2 0,39 0,39 SS 50 50 >100 >100 50 >100 >100 TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 UU 0,39 0,78 0,78 0,78 0,39 0,78 0,39 W 0,02 0,2 0,02 0,02 0,05 0,2 0,39 WW 2 2 2 2 2 8 4 XX 0,015 0,03 0,03 0,015 <=0,004 0,125 0,03 YY 0,015 0,03 0,03 <=0,004 <=0,004 0,25 0,03 zz 64 4 4 4 16 128 >128 ZZA 0,5 1 0,5 0,25 0,25 1 1 46 RO 121473 Β1

Tabelul 1 (continuare) 1

Cod organism Exemplul 214 Exemplul 215 Exemplul 216 Exemplul 217 Exemplul 218 Exemplul 219 Exemplul 211 3 AA 6,2 0,05 0,2 0,2 0,1 0,2 0,2 BB 25 0,1 0,2 0,39 0,1 0,2 0,39 5 CC >100 >100 >100 >100 >100 100 >100 DD 12,5 0,1 0,2 0,39 0,1 0,2 0,39 7 EE 12,5 0,1 0,2 0,1 0,2 0,2 FF 12,5 0,1 0,2 0,2 0,1 0,2 0,2 9 GG >100 >100 >100 >100 >100 100 >100 HH 25 0,1 0,2 0,39 0,1 0,2 0,2 11 II 25 0,05 0,05 0,2 0,05 0,05 0,05 JJ 6,2 0,01 0,01 0,02 0,01 <=0,005 <=0,005 13 KK 3,1 0,01 0,02 0,02 0,01 0,02 0,02 LL 1,56 0,01 0,02 0,02 0,01 0,02 0,01 15 MM 12,5 0,78 0,78 0,78 6,2 3,1 >100 NN 25 0,1 0,2 0,78 0,2 0,2 0,39 17 00 12,5 0,01 0,05 0,1 0,05 0,05 0,02 PP 12,5 0,2 0,1 0,39 0,05 0,2 0,2 19 QQ >100 25 100 50 50 100 12,5 RR 3,1 0,2 0,39 0,39 0,39 0,78 0,1 21 SS >100 >100 >100 >100 >100 >100 12,5 TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 23 UU 100 0,78 0,78 12,5 0,78 0,39 3,1 W 50 0,02 0,1 0,78 0,05 0,05 0,2 25 WW 64 2 2 2 2 2 XX 1 0,015 0,015 0,03 0,015 0,03 0,03 27 YY 1 0,015 0,015 0,03 0,015 0,03 0,06 ZZ >128 16 0,5 2 4 2 >128 29 ZZA 32 0,25 0,25 2 0,25 0,25 2 47 RO 121473 Β1

Tabelul 1 (continuare)

Cod organism Exemplul 222 Exemplul 223 Exemplul 224 Exemplul 225 Exemplul 226 Exemplul 227 Exemplul 228 AA 0,2 0,2 0,39 0,2 0,1 0,2 0,39 BB 0,1 0,2 0,2 0,39 0,1 0,2 0,78 CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 DD 0,39 0,2 0.2 0,39 0,1 0,2 0,78 EE 0,2 0,2 0,2 0,39 0,1 0,2 0,78 FF 0,2 0,2 0,2 0,2 0,1 0,2 0,78 GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 HH 0,2 0,39 0,39 0,2 0,1 0,2 0,78 II 0,02 0,05 0,01 0,05 0,05 0,05 0,1 JJ <=0,005 <=0,005 0,01 0,01 0,01 <=0,005 0,02 KK 0,02 <=0,005 <=0,005 0,01 0,02 0,05 <=0,005 LL <=0,005 <=0,005 0,01 0,01 0,01 0,02 0,01 MM >100 >100 >100 >100 6,2 50 25 NN 0,39 0,1 0,2 0,39 0,39 0,39 0,78 OO 0,01 0,05 0,02 0,02 0,02 0,05 0,2 PP 0,2 0,2 0,2 0,2 0,1 0,39 0,39 QQ 25 50 25 12,5 6,2 6,2 >100 RR 0,1 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,78 SS 25 100 25 12,5 12,5 25 >100 TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 uu 0,78 3,1 3,1 3,1 0,78 1,56 3,1 w 0,2 0,2 0,1 0,2 0,05 0,05 0,78 ww 4 4 4 4 2 2 8 XX 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 0,125 YY 0,06 0,03 0,03 0,06 0,03 0,03 0,125 zz >128 >128 >128 >128 >128 >64 >128 ZZA 2 0,5 2 2 2 2 1 48 RO 121473 Β1

Tabelul 1 (continuare) 1

Cod organism Exemplul 229 Exemplul 230 Exemplul 231 Exemplul 232 Exemplul 233 Exemplul 234 Exemplul 235 3 AA 0,2 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,2 BB 0,2 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,2 5 CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 DD 0,2 0,1 0,1 0,2 0,2 0,2 0,2 7 EE 0,2 0,1 0,1 0,2 0,2 0,2 0,2 FF 0,2 0,2 0,05 0,1 0,1 0,1 0,2 9 GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 HH 0,2 0,1 0,2 0,2 0,2 0,1 0,2 11 II 0,05 0,05 0,02 0,02 0,05 0,05 0,05 JJ <=0,005 <=0,005 0,02 0,02 0,02 <=0,005 0,01 13 KK 0,02 <=0,005 0,02 0,02 0,02 0,05 0,01 LL 0,01 <=0,005 0,02 0,02 0,02 0,01 0,01 15 MM 50 >100 100 >100 100 100 25 NN 0,2 0,05 0,1 0,2 0,1 0,2 0,2 17 00 0,02 0,05 0,02 0,02 0,02 0,01 0,05 PP 0,05 0,2 0,1 0,2 0,2 0,1 0,39 19 QQ >100 100 100 25 50 50 >100 RR 0,39 0,39 0,39 0,39 0,39 0,39 0,78 21 SS >100 >100 100 >100 50 50 >100 TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 23 UU 1,56 0,78 0,78 0,39 0,78 0,78 0,78 W 0,2 0,05 0,05 0,05 0,05 0,1 3,1 25 WW 2 2 2 2 2 2 4 XX <=0,004 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 27 YY <=0,004 0,015 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 zz >128 128 >128 >128 64 >128 32 29 ZZA 0,125 0,25 0,5 0,5 0,25 0,25 0,5 49 RO 121473 Β1

Tabelul 1 (continuare)

Cod organism Exemplul 236 Exemplul 237 Exemplul 238 AA 0,2 0,39 0,2 BB 0,2 0,39 0,2 CC >100 >100 >100 DD 0,2 0,39 0,39 EE 0,2 0,39 0,39 FF 0,2 0,39 0,39 GG 100 >100 >100 HH 0,2 0,39 0,39 II 0,05 0,1 0,05 JJ 0,05 0,05 0,2 KK 0,05 0,05 0,2 LL 0,01 0,05 0,2 MM 25 >100 >100 NN 0,2 0,2 0,2 00 0,05 0,05 0,05 PP 0,2 0,39 0,2 QQ 50 >100 >100 RR 0,39 0,39 0,39 SS >100 >100 >100 TT >100 >100 >100 uu 0,39 0,78 0,2 w 0,2 0,39 0,1 ww 4 16 8 XX 0,03 0,03 0,03 YY 0,03 0,03 0,03 zz 32 >128 >64 ZZA 0 0,5 0,25

Exemplul 239 Exemplul 240 Exemplul 241 Exemplul 242 6,2 3,1 3,1 0,2 6,2 3,1 >100 >100 >100 >100 6,2 6,2 6,2 0,2 6,2 3,1 6,2 0,2 6,2 3,1 6,2 0,2 >100 >100 >100 >100 6,2 3,1 6,2 0,39 1,56 0,78 1,56 0,1 0,39 0,39 0,39 0,2 0,39 0,39 0,39 0,05 0,39 0,39 0,39 0,01 >100 >100 >100 >100 1,56 0,78 6,2 0,2 0,39 0,39 0,78 0,05 1,56 1,56 3,1 0,39 >100 >100 >100 >100 6,2 3,1 1,56 0,78 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 50 6,2 100 0,78 3,1 1,56 6,2 0,39 64 32 16 8 0,25 0,25 0,5 0,03 0,25 0,25 0,25 0,03 >128 >128 >128 >128 1 1 4 0,25 50 RO 121473 Β1

Tabelul 1 (continuare) 1

Cod organism Exemplul 243 Exemplul 244 Exemplul 245 Exemplul 246 Exemplul 247 Exemplul 248 Exemplul 249 3 AA 0,05 0,1 0,1 0,78 0,05 0,05 0,1 BB 0,05 0,2 0,2 0,78 0,05 0,05 0,1 5 CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 DD 0,05 0,2 0,2 0,78 0,05 0,05 0,2 7 EE 0,1 0,2 0,2 0,78 0,05 0,05 0,2 FF 0,05 0,1 0,2 0,78 0,05 0,02 0,1 9 GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 HH 0,1 0,2 0,1 0,78 0,05 0,05 0,1 11 II 0,02 0,05 0,05 0,2 0,02 0,02 0,05 JJ 0,02 0,01 0,05 0,1 <=0,005 0,02 0,01 13 KK 0,02 <=0,005 0,02 0,2 0,01 <=0,005 0,02 LL 0,02 0,02 0,02 0,2 0,01 <=0,005 0,02 15 MM 6,2 1,56 0,78 >100 0,39 0,39 100 NN 0,1 0,2 0,1 0,39 0,1 0,1 0,1 17 00 0,02 0,02 0,05 0,2 0,01 0,02 0,01 PP 0,02 0,2 0,2 0,78 0,02 0,1 0,1 19 QQ 50 50 50 >100 25 50 100 RR 0,2 0,1 0,05 0,78 0,2 0,39 0,39 21 SS 50 25 25 >100 25 50 >100 TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 23 UU 0,39 0,78 0,78 50 0,39 0,39 0,39 W 0,05 0,02 0,05 0,78 0,01 0,02 0,1 25 WW 4 2 2 16 1 1 4 XX 0,03 0,03 0,03 0,25 <=0,004 0,03 0,03 27 YY 0,03 0,03 0,03 0,125 <=0, 004 0,03 0,03 zz 128 64 64 >128 4 4 >128 29 ZZA 0,25 0,5 0,5 0,5 0,25 0,25 0,25 51 RO 121473 Β1

Tabelul 1 (continuare)

Cod organism Exemplul 250 Exemplul 251 Exemplul 252 Exemplul 253 Exemplul 254 Exemplul 255 Exemplul 256 AA 0,2 0,1 0,1 0,05 0,1 0,1 0,05 BB 0,2 0,1 0,1 0,05 0,1 0,2 0,05 CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 DD 0,2 0,1 0,1 0,05 0,1 0,2 0,05 EE 0,2 0,1 0,1 0,1 0,1 0,2 0,05 FF 0,2 0,1 0,1 0,05 0,1 0,2 0,05 GG 100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 HH 0,2 0,1 0,1 0,05 0,1 0,1 0,1 II 0,05 0,1 0,05 0,05 0,02 0,05 0,02 JJ 0,01 0,02 0,02 0,02 <=0,005 0,02 0,01 KK 0,01 0,05 0,02 0,02 0,01 0,02 0,02 LL 0,01 0,05 0,05 0,01 0,01 0,02 0,01 MM 6,2 6,2 3,1 0,78 0,78 50 25 NN 0,2 0,2 0,1 0,05 0,1 0,2 0,2 OO 0,1 0,02 0,02 0,01 0,02 0,05 0,01 PP 0,2 0,2 0,2 0,1 0,1 0,2 0,1 QQ 100 >100 >100 50 25 100 100 RR 0,39 1,56 0,78 0,2 0,2 0,2 0,2 SS >100 >100 >100 50 100 >100 >100 TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 uu 0,78 0,2 0,2 0,2 0,78 3,1 1,56 w 0,1 0,05 0,05 0,02 0,01 0,05 0,05 ww 4 16 2 2 2 2 XX 0,03 0,125 0,03 0,015 <=0,004 0,03 0,03 YY 0,03 0,25 0,03 0,03 <=0,004 0,03 0,03 zz 16 >128 4 1 2 16 16 ZZA 0,5 1 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 52 RO 121473 Β1

Tabelul 1 (continuare) 1

Cod organism Exemplul 257 Exemplul 258 Exemplul 259 Exemplul 260 Exemplul 261A Exemplul 261B Exemplul 261C 3 AA 0,2 0,78 6,2 25 6,2 3,1 0,78 BB 0,2 0,39 6,2 25 6,2 3,1 0,78 5 CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 DD 0,2 0,78 12,5 25 12.5 6,2 0,78 7 EE 0,2 0,39 6,2 25 12,5 3,1 0,78 FF 0,2 0,78 6,2 25 12,5 3,1 0,78 9 GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 HH 0,2 0,78 6,2 25 6,2 6,2 0,78 11 II 0,1 0,39 0,78 3,1 1,56 0,78 0,39 JJ 0,01 0,05 0,39 0,78 0,39 0,39 <=0,005 13 KK 0,05 0,1 0,78 0,78 0,39 0,39 0,05 LL 0,01 0,05 0,39 0,78 0,39 0,39 0,1 15 MM 100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 NN 0,2 0,2 1,56 12,5 1,56 0,78 0,78 17 OO 0,05 0.1 0,78 1,56 0,78 0,39 0,1 PP 0,2 0,39 1,56 3,1 3,1 1,56 0,39 19 QQ >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 RR 0,78 0,78 1,56 6,2 6,2 6,2 1,56 21 SS >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 23 UU 0,39 12,5 12,5 >100 25 25 6,2 W 0,2 0,39 3,1 50 6,2 6,2 0,39 25 ww 8 32 128 6 64 32 16 XX 0,125 0,03 1 2 1 0,5 0,03 27 YY 0,125 0,03 1 1 1 0,5 0,03 zz 128 >128 >128 >64 >128 >128 >128 29 ZZA 0,5 0,125 4 16 2 1 0,5 53 RO 121473 Β1

Tabelul 1 (continuare)

Cod organism Exemplul 263 Exemplul 264 Exemplul 265 Exemplul 266 Exemplul 267 Exemplul 268 Exemplul 269 AA 0,1 0,01 0,1 0,2 0,05 0,39 - BB 0,1 0,01 0,1 0,2 0,05 0,39 - CC >100 >100 50 >100 >100 25 - DD 0,1 0,01 0,1 0,2 0,05 0,39 - EE 0,1 0,01 0,1 0,2 0,05 0,39 - FF 0,05 0,01 0,1 0,2 0,05 0,39 - GG >100 >100 25 >100 >100 25 - HH 0,1 0,05 0,1 0,2 0,05 0,39 - II 0,02 0,01 0,05 0,1 0,05 0,2 - JJ 0,01 <=0,005 <=0,005 0,01 <=0,005 0,1 - KK 0,02 0,01 <=0,005 0,01 <=0,005 0,1 - LL 0,02 0,01 0,01 0,01 <=0,005 0,1 - MM 50 3,1 6,2 6,2 1,56 25 - NN 0,2 0,2 0,1 0,2 0,1 0,39 - 00 0,02 <=0,005 0,01 0,02 <=0,005 0,1 - PP 0,2 0,1 0,05 0,2 0,05 0,39 - QQ >100 100 >100 >100 25 >100 - RR 0,78 0,1 0,78 0,78 0,2 3,1 - SS >100 100 >100 >100 25 >100 - TT >100 >100 50 >100 >100 >100 - UU 0,78 0,78 0,2 0,39 0,39 0,39 - W 0,2 0,01 0,2 0,1 0,02 0,39 - WW 4 2 4 4 2 16 - XX 0,015 0,03 0,015 0,06 0,03 0,125 0,06 YY 0,015 0,015 0,015 0,03 0,03 0,125 0,06 zz >128 >128 32 2 8 8 2 ZZA 0,25 0,5 0,25 0,25 0,25 1 0,5 54 RO 121473 Β1

Tabelul 1 (continuare) 1

Cod organism Exemplul 270 Exemplul 271 Exemplul 272 Exemplul 273 Exemplul 274 Exemplul 275 Exemplul 276 3 AA 0,1 0,39 0,2 0,2 0,1 0,2 0,39 BB 0,1 0,78 0,1 0,2 0,1 0,2 0,78 5 CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 50 DD 0,1 0,39 0,2 0,2 0,1 0,2 0,39 7 EE 0,2 0,78 0,2 0,2 0,1 0,2 0,78 FF 0,1 0,39 0,1 0,2 0,05 0,2 0,78 9 GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 25 HH 0,1 0,39 0,2 0,2 0,1 0,2 0,78 11 II 0,05 0,39 0,05 0,1 0,05 0,1 0,2 JJ 0,05 0,1 0,02 0,02 0,01 0,01 0,02 13 KK 0,05 0,2 0,02 0,02 0,01 0,05 0,1 LL 0,05 0,1 0,05 0,05 0,01 0,02 0,02 15 MM 3,1 6,2 3,1 12,5 6,2 12,5 25 NN 0,2 0,39 0,2 0,39 0,1 0,2 0,39 17 OO 0,02 0,2 0,05 0,05 0,01 0,02 0,1 PP 0,2 0,78 0,2 0,39 0,1 0,2 0,39 19 QQ 50 >100 >100 >100 >100 >100 >100 RR 0,39 3,1 0,78 0,78 0,2 0,78 6,2 21 SS 50 >100 >100 >100 >100 >100 >100 TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 23 UU 0,39 1,56 0,2 0,78 0,78 0,39 1,78 W 0,1 0,78 0,2 0,39 0,05 0,2 1,56 25 WW 16 64 32 8 4 8 8 XX 0,03 0,25 0,03 0,03 <=0,004 0,03 0,125 27 YY 0,03 0,25 0,03 0,03 <=0,004 0,03 0,125 zz 2 8 16 16 8 4 16 29 ZZA 0,25 1 0,25 0,5 0,25 0,5 0,5 55 RO 121473 Β1

Cod organism Exemplul 277 Exemplul 278 Exemplul 279 AA 1,56 0,05 0,39 BB 1,56 0,05 0,39 CC >100 >100 50 DD 1,56 0,05 0,78 EE 1,56 0,05 0,39 FF 1,56 0,05 0,39 GG >100 >100 50 HH 1,56 0,1 0,39 II 0,78 0,05 0,2 JJ 0,39 0,01 0,05 KK 0,2 0,01 0,02 LL 0,2 <=0,005 - MM 50 1,56 25 NN 1,56 0,2 0,39 OO 0,39 0,01 0,05 PP 3,1 0,1 0,39 QQ >100 25 >100 RR 6,2 0,39 1,56 SS >100 12,5 >100 TT >100 >100 >100 UU 3,1 0,78 0,78 W 3,1 0,02 0,78 WW >128 4 8 XX 0,5 0,03 0,03 YY 0,5 0,03 0,03 zz 32 128 32 ZZA 4 0,5 0,5

Tabelul 1 (continuare)

Exemplul 280 Exemplul 281 Exemplul 282 Exemplul 283 0,39 0,78 0,2 0,1 0,39 0,78 0,1 0,1 50 >100 100 100 0,39 0,78 0,2 0,1 0,39 0,78 0,2 0,1 0,39 0,78 0,1 0,1 25 >100 100 50 0,39 0,78 0,2 0,2 0,2 0,39 0,05 0,05 0,05 0,05 0,01 0,01 0,05 0,1 <=0,005 0,02 0,1 0,1 <=0,005 <=0,005 12,5 50 25 3,1 0,39 0,39 0,1 0,2 0,1 0,2 0,05 0,01 0,78 0,78 0,2 0,2 >100 >100 >100 >100 1,56 3,1 0,78 0,78 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 3,1 3,1 1,56 0,39 6,2 3,1 0,2 0,2 8 32 8 2 0,06 0,25 0,03 <=0,004 0,06 0,25 0,03 <=0,004 16 64 16 4 1 1 0,25 0,125 56 RO 121473 Β1

Tabelul 1 (continuare) 1

Cod organism Exemplul 284 Exemplul 285 Exemplul 286 Exemplul 287 Exemplul 288 Exemplul 289 3 AA 0,2 3,1 6,2 0,1 0,1 0,2 BB 0,2 3,1 6,2 0,1 0,2 0,2 5 CC 50 >100 >100 >100 >100 >100 DD 0,2 3,1 6,2 0,1 0,39 0,2 7 EE 0,2 3,1 6,2 0,1 0,39 0,2 FF 0,2 3,1 6,2 0,02 0,39 0,2 9 GG 50 >100 >100 >100 >100 >100 HH 0,2 3,1 6,2 0,1 0,39 0,2 11 II 0,05 0,39 1,56 0,05 0,39 0,2 JJ 0,02 0,2 0,39 0,02 0,01 0,02 13 KK 0,02 0,2 0,2 0,02 0,02 0,1 LL <=0,005 0,05 0,78 0,02 0,1 0,1 15 MM 25 100 100 3,1 12,5 >100 NN 0,2 0,78 1,56 0,1 0,39 0,39 17 00 0,05 0,39 1,56 0,02 0,02 0,05 PP 0,2 0,39 3,1 0,2 0,39 0,39 19 QQ >100 >100 >100 50 >100 >100 RR 1,56 12,5 12,5 0,39 3,1 3,1 21 SS >100 >100 >100 >100 >100 >100 TT 50 >100 >100 >100 >100 >100 23 UU 0,2 6,2 25 0,39 0,39 1,56 W 0,78 1,56 12,5 0,05 0,39 0,39 25 WW 4 >128 128 2 8 64 XX 0,03 0,25 1 0,03 0,125 0,25 27 YY 0,03 0,25 0,5 0,03 0,125 0,25 ZZ 32 64 64 4 16 >128 29 ZZA 0,25 1 2 0,5 1 1 57 RO 121473 Β1

Tabelul 1 (continuare)

Cod organism Exemplul 290 Exemplul 291 Exemplul 292 Exemplul 293 AA 0,1 0,05 0,1 0,39 BB 0,1 0,05 0,1 0,39 CC 50 >100 >100 >100 DD 0,1 0,05 0,1 0,39 EE 0,1 0,05 0,1 0,39 FF 0,1 0,05 0,1 0,39 GG 25 >100 >100 >100 HH 0,1 0,05 0,05 0,39 II 0,05 0,02 0,02 0,1 JJ <=0,005 <=0,005 <=0,005 0,02 KK <=0,005 <=0,005 0,02 0,05 LL 0,01 <=0,005 0,01 0,02 MM 6,2 3,1 12,5 >100 NN 0,1 0,1 0,05 0,78 00 0,01 <=0,005 0,02 0,05 PP 0,05 0,05 0,1 0,2 QQ >100 25 50 >100 RR 0,78 0,1 0,2 0,78 SS >100 50 >100 >100 TT 50 >100 >100 >100 uu 0,2 0,39 0,78 12,5 w 0,2 0,01 0,02 0,78 ww 4 2 2 16 XX 0,015 <=0,004 0,03 0,03 YY 0,015 <=0,004 0,03 0,03 zz 32 1 16 >128 ZZA 0,25 0,125 0,25 0,5

Compozifii farmaceutice

Compoziţiile farmaceutice din prezenta invenţie cuprind o cantitate eficientă terapeutic, dintr-un compus al prezentei invenţii formulat împreună cu unul sau mai mulţi purtători acceptabili farmaceutic. Aşa cum s-a folosit aici, termenul "purtător acceptabil farmaceutic” înseamnă un diluant, umplutură lichidă sau semi-solidă, solid inert, netoxic, material care se încapsulează, sau o formulare auxiliară de orice tip.

Unele exemple de materiale care servesc ca purtători acceptabili farmaceutic sunt zaharuri cum ar fi lactoza, glucoza sau sucroza; amidonuri cum ar fi amidon de porumb şi amidon se cartof; celuloză şi derivaţii săi cum ar fi carboximetil celuloza de sodiu, etil celuloza şi acetat 58 RO 121473 Β1 de celuloză; tragacantă pulbere; malţ; gelatină; talc; excipienţi precum unt de cacao şi ceruri 1 supozitoare; uleiuri precum ulei de arahide, ulei din seminţe de bumbac; ulei din floarea-soarelui; ulei de susan; ulei de măsline; ulei de porumb şi ulei de soia; glicoli cum ar fi pro- 3 pilen glicol; esteri precum oleat de etil şi laurat de etil; agar; agenţi de tamponare cum ar fi hidroxid de magneziu şi hidroxid de aluminiu; acid alginic; apă fără sulf; soluţie Ringer salină 5 izotonică; alcool etilic şi soluţii tampon fosfat, la fel ca şi alţi lubrifianţi compatibili, netoxici, precum laurii sulfat de sodiu şi stearat de magneziu, precum şi agenţi de colorare, agenţi de 7 eliberare, agenţi de acoperire, agenţi de îndulcire, aromatizare şi parfumare, conservanţi şi antioxidanţi pot fi de asemenea prezenţi în compoziţie, conform aprecierii celui care for- 9 mulează. Compoziţiile farmaceutice ale acestei invenţii pot fi administrate la oameni şi la animale oral, rectal, parenteral, intracistemal, intravaginal, intraperitoneal, topic (cum ar fi 11 prin pulberi, unguente sau picături), bucal sau ca un spray oral sau nazal.

Forme de dozaj lichid pentru administrare orală includ emulsii, microemulsii, soluţii, 13 suspensii, siropuri şi elixire acceptabile farmaceutic. în plus, la compuşii activi, formele de dozaj lichide pot conţine diluanţi inerţi, folosiţi de obicei în domeniu, cum ar fi, de exemplu, 15 apă sau alţi solvenţi, agenţi de solubilizare şi emulgatori precum alcool etilic, alcool izo-propilic, carbonat de etil, acetat de etil, alcool benzilic, benzoat de benzii, propilen glicol, 1,3- 17 butilen glicol, dimetilformamida, uleiuri (în special, uleiuri din seminţe de bumbac, alune de pământ, porumb, germen, măsline, ricin şi susan), glicerol, alcool tetrahidrofurfuril, polietilen 19 glicoli, esteri de acid gras ai sorbitanului şi amestecurile acestora. Alături de diluanţi inerţi, compoziţiile orale pot include, de asemenea, adjuvanţi cum ar fi agenţi de umezire, agenţi 21 de emulsificare şi suspendare, agenţi de îndulcirea, aromatizare şi parfumare.

Preparate injectabile, de exemplu, suspensii apoase injectabile, sterile sau ole- 23 aginoase, pot fi formulate conform stadiului cunoscut al tehnicii, folosind agenţi de umezire sau dispersare, şi agenţi de suspendare, corespunzători. Prepararea injectabilă sterilă poate 25 fi, de asemenea, o soluţie injectabilă sterilă, suspensie sau emulsie, într-un diluant sau solvent acceptabil parenteral, de exemplu, ca o soluţie de 1,3-butandiol. Printre vehiculele 27 şi solvenţii acceptabili care pot fi folosiţi sunt apa, soluţia Ringer, U.S.P. şi soluţie de clorură de sodiu izotonică. în plus, uleiuri sterile, stabile sunt folosite în mod convenţional ca un sol- 29 vent sau mediu de suspendare. în acest scop, orice ulei stabil care nu irită poate fi folosit incluzând mono- şi digliceride sintetice. în plus, acizi graşi cum ar fi acid oleic, sunt folosiţi 31 pentru prepararea injectabilelor.

Anterior folosirii, formulările injectabile potfi sterilizate, de exemplu, prin filtrare printr- 33 un filtru care reţine bacterii, sau prin încorporarea agenţilor de stabilizare sub forma compoziţiilor solide stabile, care pot fi dizolvate sau dispersate în apă sterilă sau în alt mediu 35 injectabil steril. în scopul prelungirii efectului unui medicament, adesea este de dorit să se 37 încetinească absorbţia unui medicament de la injectare subcutanată sau intramusculară. Aceasta poate fi însoţită de utilizarea unei suspensii lichide de material cristalin sau amorf 39 cu solubilitate scăzută în apă. Viteza de absorbţie a medicamentului apoi depinde de viteza sa de dizolvare care, în schimb, poate depinde de mărimea cristalului şi forma de cristalizare. 41

Alternativ, absorbţia întârziată a unui forme de medicament administrat parental este însoţită de dizolvarea sau suspendarea medicamentului într-un vehicul uleios. 43

Formele depozit injectabile s-au făcut prin formarea matricelor microcapsule ale medicamentului în polimeri biodegradabili cum ar fi polilactid-poliglicolid. în funcţie de raportul medi- 45 camentului la polimer şi natura polimerului particular folosit, poate fi controlată viteza de eliberare a medicamentului. Exemple de alţi polimeri biodegradabili includ poli(artoesteri) şi 47 poli(anhidride). Formulările depozit injectabile s-au preparat de asemenea prin introducerea (extrapping) medicamentului în lipozomi sau microemulsii care sunt compatibile cu ţesuturile 49 corpului. 59 RO 121473 Β1

Compoziţii pentru administrare rectală sau vaginală sunt de preferat; de exemplu, supozitoare care pot fi preparate prin amestecarea compuşilor acestei invenţii cu excipienţi sau purtători neiritabili cum ar fi unt de cacao, polietilen glicol sau o ceară, supozitoare care sunt solide la temperatura ambiantă, dar lichide la temperatura copului şi, din acest motiv, se topesc în cavitatea rectală sau vaginală şi eliberează compusul activ.

Formele solide de dozaj pentru administrare orală includ capsule, tablete, pilule, pulberi şi granule. în astfel de forme solide de dozaj, compusul activ s-a amestecat cu cel puţin un excipient sau purtător inert, acceptabil farmaceutic cum ar fi citrat de sodiu sau fosfat de dicalciu şi/sau a) substanţe de umplere sau agenţi de umplere cum ar fi amidonuri, lactoză, sucroză, glucoza, manitol şi acid silicic, b) agenţi de legare cum ar fi, de exemplu, carboximetilceluloza, alginaţi, gelatină, polivinilpirolidinonă, sucroză sau acacia, c) agenţi de umectare, cum ar fi glicerol, d) agenţi de dezintegrare cum ar fi agar-agar, carbonat de calciu, amidon de cartof sau tapioca, acid alginic, anumiţi silicaţi şi carbonat de sodiu, e) agenţi de întârziere a soluţiei cum ar fi parafina, f) acceleratori de absorbţie cum ar fi compuşi cuaternari de amoniu, g) agenţi de umezire cum ar fi, de exemplu, alcool cetii şi monostearat de glicerol, h) absorbanţi cum ar fi kaolin şi argilă cu bentonită şi i) lubrifiant cum ar fi talc, stearat de calciu, stearat de megneziu, polietilen glicoli solizi, sulfat laurii de sodiu şi amestecurile acestora. în cazul capsulelor, tabletelor şi pilulelor, forma de dozaj poate cuprinde de asemenea, agenţi de tamponare.

Compoziţiile solide de un tip similar pot fi folosite de asemenea ca agenţi de umplere în capsule de gelatină moi sau tari, umplute folosind astfel de excipienţi ca lactoză sau lactoză, precum şi polietilen glicoli cu greutate moleculară ridicată şi altele asemenea.

Formele de dozaj solide, ca tablete, drajee, capsule, pilule şi granule pot fi preparate cu agenţi de acoperire şi învelire, cum ar fi agenţi de acoperire enterici şi alţi agenţi de acoperire bine cunoscuţi în domeniul formulării farmaceutice. Opţional, acestea pot conţine agenţi de opacizare şi, de asemenea, pot constitui o compoziţie care eliberează ingredientul (i) activ numai, sau de preferinţă, într-o anumită parte a tractului intestinal, opţional, într-un mod întârziat. Exemple de compoziţii pentru inserţii care pot fi folosite includ substanţe poli-merice şi ceruri.

Compoziţiile solide de un tip similar pot fi folosite de asemenea ca agenţi de umplere în capsule de gelatină, moi sau tari, umplute folosind astfel de excipienţi ca lactoză sau lactoză, precum şi polietilen glicoli cu greutate moleculară ridicată şi altele asemenea.

Compuşii activi pot fi de asemenea, în formă micro-încapsulată cu unul sau mai mulţi excipienţi notaţi mai sus. Formele dozate solide de tablete, drajee, capsule, pilule şi granule pot fi preparate cu agenţi de acoperire şi învelire cum ar fi acoperiri enterice, acoperiri cu eliberare controlată şi alte acoperiri bine cunoscute în domeniul formulării farmaceutice. în astfel de forme de dozaj solide compusul activ poate fi amestecat cu cel puţin un diluant inert, cum ar fi sucroză, lactoză sau amidon, astfel de forme dozate pot cuprinde de asemenea, deoarece este practică normală, substanţe adiţionale altele decât diluanţi inerţi, de exemplu, lubrifianţi de tabletare şi alţi auxiliari de tabletare cum ar fi stearat de magneziu şi celuloză microcristalină. în cazul capsulelor, tabletelor şi pilulelor, formele de dozaj pot cuprinde de asemenea agenţi de tamponare. Pot conţine opţional agenţi de opacizare şi pot constitui, de asemenea, o compoziţie care eliberează ingredientul (i) activ numai, de preferinţă, într-o anumită parte a tractului intestinal, opţional într-un mod întârziat. Exemple de compoziţii de incluziune care pot fi folosite includ substanţe polimerice şi ceruri.

Formele de dozaj pentru administrarea topică şi transdermală a unui compus al acestei invenţii includ unguente, paste, creme, loţiuni, geluri, pulberi, soluţii, spray-uri, inha-lante şi plasturi. Componentul activ este amestecat în condiţii sterile cu un purtător acceptabil farmaceutic şi pot fi cerute orice tampoane necesare sau conservanţi. Formularea oftalmică, picături pentru ureche, este de asemenea considerată ca fiind în întinderea acestei invenţii. 60 RO 121473 Β1

Unguentele, pastele, cremele şi gelurile pot conţine, în plus la un compus activ al 1 acestei invenţii, excipienţi cum ar fi grăsimi animale şi vegetale, uleiuri, ceruri, parafine, amidon, tragacantă, derivaţi de celuloză, polietilen glicoli, siliconi, bentonite, acid silicic, talc şi 3 oxid de zinc sau amestecuri ale acestora.

Pulberile şi spray-urile pot conţine, în plus faţă de compuşii invenţiei, excipienţi cum 5 ar fi lactoza, talc, acid silicic, hidroxid de aluminiu, silicaţi de calciu şi poliamidă pulbere, sau amestecuri ale acestor substanţe. Spray-urile pot conţine adiţional propulsori uzuali, cum ar 7 fi clorofluorohidrocarburi.

Plasturii transdermali au avantajul suplimentar al asigurării eliberării controlate a 9 compusului în corp. Astfel de forme dozate pot fi făcute prin dizolvarea sau dispersarea compusului în mediu adecvat. Amplificatori de absorbţie pot fi folosiţi de asemenea pentru a 11 creşte fluxul compusului prin piele. Viteza poate fi controlată fie prin asigurarea unei membrane care controlează viteza, fie prin dispersia compusului într-o matrice polimer sau 13 gel.

Conform metodelor de tratament din prezenta invenţei, infecţiile bacteriene s-au tratat 15 sau prevenit la un pacient cum ar fi un om sau un mamifer inferior, prin administrarea la pacient a unei cantităţi eficiente terapeutic a unui compus al invenţiei, în astfel de cantităţi 17 şi pentru o perioadă de timp necesară pentru a obţine rezultatul dorit; printr-o “cantitate eficientă terapeutic” a unui compus al invenţiei este înţeleasă o cantitate suficientă a compu- 19 sului pentru a trata infecţii bacteriene, la un raport beneficiu/risc moderat aplicabil oricărui tratament medical. Se va înţelege, totuşi, că folosirea zilnică totală a compuşilor şi corn- 21 poziţiilor prezentei invenţii va fi decisă de către terapeut, în calitatea sa de medic. Nivelul specific al dozei eficiente terapeutic pentru oricare pacient particular depinde de o varietate 23 de factori care includ tulburarea care va fi tratată şi severitatea tulburării; activitatea compusului specific folosit; compoziţia specifică folosită; vârsta, greutatea corpului, sănătatea 25 generală, sexul şi dieta pacientului; timpul de administrare, calea de administrare şi viteza de eliminare a compusului specific folosit; durata tratamentului; medicamentele folosite în 27 combinaţie sau coincidental cu compusul specific folosit; şi alţi asemenea factori bine cunoscuţi în domeniul medical. 29

Doza zilnică totală a compuşilor acestei invenţii, administrată la un om sau alt mamifer, în doze unice sau divizate, poate fi în cantităţi, de exemplu, de la 0,01 până la 31 50 mg/kg greutate corp, sau mai obişnuit, de la 0,1 până la 25 mg/kg greutate corp. Compoziţii doză unică pot conţine astfel de cantităţi sau submultiplii ai acestora pentru a prepara 33 doza zilnică. în general, regimurile de tratament, conform prezenzei invenţii, cuprind administrarea, la un pacient care are nevoie de un astfel de tratament, de la aproximativ 10 mg până 35 la aproximativ 2000 mg din compusul (i) acestei invenţii per zi, în doze unice sau multiple.

Abrevierile care s-au folosit în descrierile schemelor şi exemplelor care urmează sunt: 37 AIBN pentru azobisizobutironitril; Bu3SnH pentru hidrură de tributilin; CDI pentru carbo-nildiimidazol; DBU pentru 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-enă; DEAD pentru dietilazodi- 39 carboxilat; DMF pentru dimetilformamidă; DMSO pentru dimetilsulfoxid; DPPA pentru difenil-fosforil azidă; Et3N pentru trietilamină; EtOAc pentru acetat de etil; Et20 pentru dietil eter; 41 EtOH pentru etanol; HOAc pentru acid acetic; MeOH pentru metanol; NaN(TMS)2 pentru /b/s(trimetilsilil)amidă de sodiu; NMMO pentru N-oxid de N-metilmorfolină; TEA pentru 43 trietilamină; THF pentru tetrahidrofuran; şi TPP pentru trifenilfosfină.

Metode sintetice 45

Compuşii şi procedeele din prezenta invenţie vor fi mai bine înţelese în legătură cu următoarele scheme l-IV sintetice (de găsit urmând textul care descrie schemele) care ilus- 47 trează metodele prin care compuşii invenţiei pot fi preparaţi. Compuşii prezentei invenţii sunt preparaţi prin metodele reprezentative descrise mai jos. Grupările A, B, D, E, W, X, Y, Z, Ra, 49 Rb, Rc şi Rd sunt aşa cum s-au definit mai sus, mai puţin unde s-a notat altfel mai jos. 61 RO 121473 Β1 1 Prepararea compuşilor cu formula VIII din invenţie de la eritromicina A este subliniată în Schemele la şi Ib. Prepararea eritromicinei A protejate s-a descris în brevetele SUA, care 3 urmează: US 4990602; US 4331803; US 4680368 şi US 467054 9, care sunt încorporate aici prin referinţă. De asemenea, încorporată prin referinţă este cererea de brevet european EP 5 260938. în general, gruparea C-9-carbonil a compusului 1 s-a protejat ca o oximă, (V este N-O-R3 sau =N-0-C(R8) (R9)-0-R3 unde R3 s-a definit mai sus şi R8 şi R9 sunt fiecare 7 selectaţi independent de la grupare constând din (a) hidrogen, (b) Ci-C12 -alchil nesubstituit, (c) C^C^-alchil substituit cu arii şi (d) C1-C12-alchil substituit cu arii substituit, sau R9sau R10 9 luaţi împreună cu carbonul la care ei sunt ataşaţi formează un inel C3-C12-cicloalchil). O grupare V de protecţie carbonil preferată în special este 0-(1-izopropoxiciclohexil)-oxima. 11 Grupările 2'- şi 4"-hidroxi ale 2 sunt protejate prin reacţia cu un reactiv de protecţie hidroxi corespunzător, cum ar fi cei descrişi de către T. W. Green şi P. G. M. Wuts în 13 Proiective Groups în Organic Synthesis. ed. a 2-a, John Willey & Son, Inc., 1991, care este încorporat aici prin referire. Grupările de protecţie hidroxi includ, de exemplu, anhidridă 15 acetică, anhidridă benzoică, cloroformiat de benzii, hexametuldisilazan, sau o clorură de trialchilsilil într-un solvent aprotic. Exemple de solvenţi aprotici suntdiclorometan, cloroform, 17 DMF, tetrahidrofuran (THF), N-metil pirolidinonă, dimetilsulfoxid, dietilsulfoxid, N,N-dimetil-formamidă, Ν,Ν-dimetilacetamida, triamida hexametilfosforic, un amestec al acestora sau 19 un amestec al unuia dintre aceşti solvenţi cu eter, terahidrofuran, 1,2-dimetoxietan, acetoni-tril, acetat de etil, acetonă şi altele asemenea. Solvenţii aprotici nu afectează nefavorabil 21 reacţia şi sunt, de preferinţă, diclorometanul, cloroformul, DMF, tetrahidrofuranul (THF), N-metil pirolidinonă sau un amestec al acestora. Protejarea grupărilor 2' şi 4"-hidroxi ale lui 2 23 poate fi însoţită secvenţial sau simultan de asigurarea compusului 3, unde Rp este o grupare de protecţie hidroxi. O grupare de protecţie preferată Rp este trimetilsilil. 25 Gruparea 6-hidroxi a compusului 3 s-a alchilat apoi prin reacţia cu un agent de alchilare în prezenţa bazei pentru a da compusul 4. Agenţii de alchilare includ cloruri, bro-27 muri, ioduri sau alchil sulfonaţi de alchil. Exemple specifice de agenţi de alchilare includ bro-mură de alil, bromură de propargil, bromură de benzii, bromură de 2-fluoroetil, bromură de 29 4-nitrobenzil, bromură de 4-clorobenzil, bromură de 4-metoxibenzil, α-bromo-p-tolunitril, bromură de cinamil, 4-bromocrotonat de metil, bromură de crotil, 1 -bromo-2-pentenă, 3-bromo-31 1 -propenil fenil sulfonă, 3-bromo-1 -trimetilsilil-1 -propină, 3-bromo-2-octină, 1 -bromo-2-butină, clorură de 2-picolil, clorură de 3-picolil, clorură de 4-picolil, 4-bromometil chinolină, bro-33 moacetonitril, epiclorohidrină, bromofluorometan, bromonitrometan, bromoacetat de metil, clorură de metoximetil, bromoacetamidă, 2-bromoacetofenonă, 1-bromo-2-butanonă, bromo 35 clorometan, bromometil fenil sulfonă, 1,3-dibromo-1-propenă, şi altele asemenea. Exemple de sulfonaţi de alchil sunt: alil O-tosilat, sulfonatde 3-fenilpropil-O-trifluorometan, n-butil-O-37 metansulfonat şi altele asemenea. Exemple de solvenţi folosiţi sunt solvenţi aprotici precum dimetilsulfoxid, dietilsulfoxid, N,N-dimetilformamidă, N,N-dimetilacetamidă, N-metil-2-piroli-39 donă, hexametilfosforic triamidă, un amestec al acestora sau un amestec a unuia dintre aceşti solvenţi cu eter, tetrahidrofuran, 1,2-dimetoxietan, acetonitril, acetat de etil, acetonă 41 şi altele asemenea; exemple de bază care pot fi folosite includ hidroxid de potasiu, hidroxid de cesiu, hidroxid de tetraalchilamoniu, hidrură de sodiu, hidrură de potasiu, izopropoxid de 43 potasiu, fer/-butoxid de potasiu, izobutoxid de potasiu şi altele asemenea.

Deprotejarea grupărilor 2'- şi 4”-hidroxil s-a realizat apoi conform metodelor descrise 45 în literatură, de exemplu, de către T. W. Greene şi P. G. M. Wuts în Proiective_Groups in Organic Synthesis. ed. a 2-a, John Wiley & Son, Inc., 1991, care este încorporată aici prin 47 referinţă. Condiţiile folosite pentru deprotejarea grupărilor 2 - şi 4"-hidroxil rezultă obişnuit în 62 RO 121473 Β1 transformarea lui X la =N-OH. (De exemplu, folosind acid acetic în acetonitril şi apă rezultă 1 în deprotejarea grupărilor 2'- şi 4"-hidroxil şi transformarea lui X de la =N-0-R3 sau =N-0-C(R8) (R9)-0-R3 unde R3, R8 şi R9 sunt aşa cum s-au definit mai sus, până la =N-OH.) Dacă 3 nu este cazul, transformarea se realizează într-o etapă separată.

Reacţia de deoximare se poate realiza conform metodelor descrise în literatură, de 5 exemplu, de către Greene (op.cit.) şi alţii. Agenţi de deoximare sunt, de exemplu, compuşi anorganici de oxid de sulf cum ar fi sulfit acid de sodiu, pirosulfat de sodiu, tiosulfat de sodiu, 7 sulfat de sodiu, sulfit de sodiu, hidrosulfit de sodiu, metabisulfit de sodiu, ditionat de sodiu, tiosulfat de potasiu, metabisulfit de potasiu şi altele asemenea. Solvenţii utilizaţi sunt, de 9 exemplu, solvenţi protici cum ar fi apă, metanol, etanol, propanol, izopropanol, trimetilsilanol, sau un amestec al unuia sau mai mulţi dintre solvenţii menţionaţi şi alţii asemenea. Reacţia 11 de deoximare s-a realizat mai convenabil în prezenţa unui acid organic cum ar fi acid formic, acid acetic şi acid trifluoroacetic. Cantitatea de acid folosită este de la aproximativ 1 până 13 la aproximativ 10 echivalenţi ai cantităţii compusului 5 folosit. într-o realizare preferată, deoxi-marea s-a realizat folosind un acid organic cum ar fi acid formic în etanol şi apă pentru a da 15 produsul dorit 6.

Transformarea derivatului eritromicină 6-substituită până la cetolina 6-substituită s-a 17 descris în schema 1 b. Jumătatea cladinoză a macrolidei 6 s-a îndepărtat fie prin hidroliză blândă acidă apoasă, fie prin hidroliză enzimatică pentru a da 7. Acizi reprezentativi includ 19 acid clorhidric diluat, acid sulfuric, acid percloric, acid cloroacetic, acid dicloroacetic sau acid trifluoroacetic. Solvenţi corespunzători pentru reacţie includ metanol, etanol, izopropanol, 21 butanol şi alţii asemenea. Timpii de reacţie sunt tipic 0,5 până la 24 h. Gruparea 2'-hidroxi a lui 7 folosind un reactiv de protejare hidroxi cum ar fi anhidridă acetică. Anhidridă benzoil, 23 cloroformiat de benzii sau clorură de trialchilsilil într-un solvent aprotic, cum s-a definit mai sus, preferabil diclorometan, cloroform, DMF, tetrahidrofuran (THF), N-metil pirolidinonăsau 25 un amestec al acestora. O grupare de protecţie preferată Rp este benzoat. Este posibil să se inverseze ordinea etapelor pentru îndepărtarea cladinozei şi protejarea grupărilor hidroxi 27 fără afectarea randamentului procedeului.

Gruparea 3-hidroxi a lui 8 s-a oxidat până la cetona 9 folosind o procedură de oxidare 29 Swern modificată. Agenţi de oxidare corespunzători sunt sulfura de N-clorosuccinamid-dimetil sau carbodiimid-dimetilsulfoxid. într-un exemplu tipic, 8 s-a adăugat într-un complex 31 pre-format N-clorosuccinimidă şi sulfura de dimetil într-un solvent clorinat cum ar fi clorură de metil la -10 până la 25°C. După ce a fost agitat timp de 0,5-4 h, s-a adăugat o amină 33 terţiară cum ar fi trietilamina sau bază Hunig, pentru a produce cetona corespunzătoare. Gruparea de protecţie 2-hidroxi a lui 9 s-a îndepărtat apoi prin metode standard pentru a da 35 cetolida VIII dorită. Când Rp este un ester cum ar fi acetat sau benzoat, compusul poate fi deprotejat prin tratament cu metanol sau etanol. Când Rp este o grupare trialchilsilil, corn- 37 pusul poate fi deprotejat prin tratament cu fluor în THF sau acetonitril.

Derivatul oximă poate fi preparat apoi prin reacţia compusului VIII, în care X este O 39 cu clorhidrat de hidroxilamină în prezenţă de bază sau hidroxilamină în prezenţa acidului, cum s-a descris în brevetul US 5274085, pentru a forma compuşii în care R1 este H. Reacţia 41 cu hidroxilamină substituită R1NH2, duce la formarea compuşilor în care R1 este altul decât H pot fi preparaţi prin formarea iniţială a oximei nesubstituite, aşa cum s-a descris mai sus, 43 urmată de reacţia cu R1X', în care X' este o grupare reziduală corespunzătoare cum ar fi halogen. 45

Prepararea compuşilor acestei invenţii cu formula (IX) în care L este CO şi T este -NH- sau -N(W-Rd)- este subliniată în Schemele 1 c şi 4. Conform Schemei 1 c, compusul 6 47 6-O-substituit este protejat mai întâi cu o grupare de protecţie hidroxi corespunzătoare pentru R3 RO 121473 Β1 a da compusul 6A, cu amoniac apos duce la formarea carbamatului ciclic 6C, în care Re este H. Pe lângă aceasta, reacţia compusului 6B cu un compus amino cu formula H2N -W-Rd duce la formarea carbamatului ciclic în care Re este -W-Rd.

Proceduri alternative sau adiţionale pot fi folosite pentru a prepara compuşi cu formula (IX) în care L este CO şi T este -N(W-Rd)-. De exemplu, tratarea unui compus 6C în care Re este H cu un agent de alchilare având formula Rd-halogen, în care Rdeste cum s-a definit anterior, dă un compus 6C în care Re este W-Rd, W este absent şi Rd este cum s-a definit anterior.

Reacţia compusului 6B cu un compus hidrazină cu formula H2N-NH-Rd duce la formarea carbamatului ciclic, dă un compus 6C în care R® este W-Rd, W este -NH- şi Rd este aşa cum s-a definit mai sus. Când hidrazina nesubstituită este reactiv, produsul final este un compus 6C, în care R® este -N(W-Rd)- în care (W-Rd) este (NH2).

Tratarea compusului 6C în care R® este -N(W-Rd)- în care (W-Rd) este (NH2) cu un agent de alchilare având formula Rd-halogen, în care Rd este aşa cum s-a definit anterior, dă un compus 6C în care R® este W-Rd, W este -NH- şi Rd este aşa cum s-a definit anterior.

Tratarea compusului C cu un agent de acilare selectat de la grupul constând din Rd-C(CO)-halogen sau (Rd-C(C0)-0)2 dă un compus 6C în care R® este W este -NH-CO- şi Rd este aşa cum s-a definit anterior.

Tratarea unui compus 6C în care R® este -N(W-Rd)- în care (W-Rd) este (NH2) cu o aldehidă Rd-CHO, în care Rd este aşa cum s-a definit anterior dă un compus 6C în care W este -N=CH- şi Rd este aşa cum s-a definit anterior.

Tratarea unui compus cu formula (IX) în care L este CO şi T este -N(W-Rd)- în care (W-Rd) este (NH2), cu un agent de alchilare având formula Rd-halogen, în care Rd este aşa cum s-a definit anterior, dă compusul cu formula (IX) în care L este CO, T este -N(W-Rd)-, W este absent şi Rd este aşa cum s-a definit.

Reacţia compusului 6B cu un compus hidroxilamină cu formula H2N-0-Rd duce la formarea carbamatului ciclic, în care R® este -0-Rd. îndepărtarea jumătăţii cladinoză prin hidroliza acidă aşa cum s-a descris anterior dă compusul 6D în care Z' este H. Compusul 6D este apoi oxidat până la 6E prin procedura de oxidare Swern, modificată, descrisă pentru Schema 1b de mai sus, pentru transformarea compusului 8 până la cetona 9.

Deprotejarea grupării 2'-hidroxi, aşa cum s-a descris mai sus, asigură cetolida IX dorită.

Conform procedurii alternative arătată în Schema 1 d, compusul 2A, care este compusul 9-oximă al eritromicinei A, s-a supus hidrolizei acide cu acid mineral sau organic diluat aşa cum s-a descris anterior pentru a îndepărta jumătatea cladinoză pentru a da compusul 7A. Compusul oximă 7A este transformat apoi până la compusul oximă protejat 7B. în care V este =N-0-R1 (arătat) sau =N-0-C(R5) (R5)-0-R1, unde R1, R5 şi R6 sunt aşa s-au definit anterior, prin reacţia cu reactivul de protecţie oximă substituit corespunzător. Grupările 3 şi 2'-hidroxi ale 7B sunt apoi protejate cum s-a descris anterior, preferabil cu o grupare de protecţie trimetilsilil, pentru a da compusul 7C. Compusul 7C este apoi alchilat cum s-a descris anterior pentru Schema 1a pentru a da compusul 7D şi compusul 7D este mai întâi deoximat, cum s-a descris mai sus pentru Schema 1a, apoi produsul deoximat s-a transformat la compusul 7E prin proceduri descrise pentru prepararea compusului 6C de la compusul 6A în Schema 1c. Compusul 7E este apoi deprotejat şi oxidat până la compusul derivat 3-cetolidă cu formula IX, în care X este O, L este CO şi T este -NH- sau -N(W-Rd) -prin procedurile descrise anterior. 64 1 RO 121473 Β1

Schema 1a

3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29

31 33 35 37 39 65 41 RO 121473 Β1

Schema 1b

6 Z

66 3RO 121473 Β1

Schema 1c

5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 67 RO 121473 Β1

Schema 1d

ORz 7C, Veste N-OR1 Rieste o grupare de protecţie hidroxl

Veste N-OR3. R^ este o^rupare de protecţie hidroxl

IX, X este O, R* este H sau WR4 68 RO 121473 Β1

Prepararea compuşilor acestei invenţii cu formula (IX) în care L este CO şi T este O 1 şi compuşii cu formula VI este subliniată în Schema 2. în Schema 2, prepararea urmează procedura descrisă de către Baker ef al., J. Org. Chem., 1988,53,2340, care este încorporat 3 aici prin referinţă. în special, derivatul 9 cetolida 2' protejată, preparată aşa cum s-a descris în Schema 1 de mai sus, s-a transformat până la carbonatul ciclic 10 prin reacţia cu car- 5 bonildiimidazol şi hexametildisilazidă de sodiu. Deprotejarea, aşa cum s-a descris mai sus, dă compusul IX, în care L este CO şi T este O. 7

Compuşii cu formula VI sunt preparaţi de la 9 prin reacţia cu hidrură de sodiu sau hidrură de litiu şi fosgen, difosgen sau trifosgen în condiţii anhidre, urmată de prelucrare 9 apoasă (decarboxilare catalizată cu bază apoasă). Alternativ, 9 s-a transformat în mesilatul său corespunzător prin reacţia cu anhidridă metansulfonică în piridină. Mesilatul s-a transfor- 11 mat apoi la H prin tratament cu o bază amină cum ar fi DBU sau dimetilaminopiridină în acetonă sau acetonitril. Gruparea de protecţie 2' este îndepărtată aşa cum s-a descris mai 13 sus pentru a da compusul VI.

Compuşii cu formula IV s-au preparat de asemenea de la 10, prin tratament cu o 15 bază amină cum ar fi 1,8-diazobiciclo[5,5,0]undec-7-ene (DBU) sau 4-dimetilaminopiridină (DMAP) într-un solvent cum ar fi benzen sau acetonitril, sau prin reacţia cu hidrură de sodiu 17 sau litiu în tetrahidrofuran sau Ν,Ν-dimetilformamidă (DMF) pentru a da H care apoi s-a deprotejat aşa cum s-a descris mai sus pentru a da compusul dorit. 19

Compuşii cu formula VII s-au preparat aşa cum s-a descris în Schemele 3a şi 3b. în conformitate cu Schema 3a, cetolida H, preparată ca în Schema 2, s-a transformat la 12 21 prin reacţia cu carbonildiimidazol şi o bază hidrură de metal alcalin, cum ar fi hidrură de sodiu, hidrură de litiu sau hidrură de potasiu într-un solvent aprotic corespunzător, de la 23 aproximativ 0°C până la temperatura ambiantă. Compusul 12 poate fi preparat de asemenea prin reacţia diolului 9, sau a carbonatului ciclic 10, preparat aşa cum s-a descris în Schema 25 2 de mai sus, prin reacţie cu carbonildiimidazol sau hidrură de sodiu sau litiu în condiţii similare. Apoi, compusul 12 a reacţionat cu diamina 13 având substituenţi A, B, D şi E aşa 27 cum s-a definit mai sus, într-un solvent corespunzător cum ar fi acetonitril apos, DMF sau DMF apos, pentru a da compusul 14 biciclic. Compusul 14 este apoi ciclizat prin tratament 29 cu acid diluat, cum ar fi acid acetic sau HCI într-un solvent organic corespunzător cum ar fi etanol, sau propanol şi s-a deprotejat, aşa cum s-a descris mai sus, pentru a da cetolida VII 31 triciclică. Alternativ, gruparea de protecţie 2' a cetolidei 14 biciclice poate fi îndepărtată înainte de ciclizare folosind metodele descrise în Schema 1. Compuşii cu formula IV sau VII 33 pot fi reduşi la compuşi cu formula IV-A, prin tratare cu un agent de reducere selectat de la hidrogen, în prezenţa catalizatorului de paladiu, borohidrură de alchil şi hidrură de litiu 35 aluminiu într-un solvent organic corespunzător.

Schema 3b ilustrează o preparare alternativă a compuşilor cu formula VII. Materia 37 primă 12 a reacţionat cu un befa-aminoalcool 15 (Y=OH) într-un sistem solvent corespunzător cum ar fi acetonitril apos, DMF sau DMF apos la 0-7CFC pentru a da 16 care este 39 transformat la azida cu o reacţie Mitsunobu, folosind trifenilfosfina şi difenilfosforil azida şi DEAD în tetrahidrofuran. Alternativ, gruparea hidroxi în 16 poate fi activată prin tratament cu 41 clorură de sulfonil, alchil sau anhidridă arii sulfonică, sau anhidridă trifluorometansulfonică într-un solvent aprotic. Gruparea hidroxi activată s-a transformat apoi la azida 43 corespunzătoare prin reacţia cu azida de litiu sau azida de sodiu într-un solvent aprotic. Gruparea de protecţie 2' s-a îndepărtat apoi cum s-a descris mai sus şi azida s-a redus până 45 la amida V7. Reactivii de reducere corespunzători sunt trifenilfosfină-apă, hidrogen cu un catalizator, borohidrură de sodiu, sau hidrură de dialchilaluminiu în solventul corespunzător 47 pentru aceste reacţii, cum este bine cunoscut în domeniu. Compusul 17 s-a ciclizat apoi aşa cum s-a descris în Schema 3a de mai sus. 49

Compuşii cu formula IX, în care L este CO şi T este NH sau N-W-Rd s-au preparat aşa cum s-a arătat în Schema 4. Prepararea urmează procedura descrisă de către Baker 51 et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 2340, care este încorporat aici prin referinţă. 69 RO 121473 Β1 în particular, tratamentul compusului 12, preparat cum s-a descris în Schema 3 de mai sus cu amoniac apos duce la formarea carbamatului 18 ciclic în care Re este H. în acelaşi mod, reacţia compusului 12 cu un compus amino cu formula H2N-W-Rd duce la formarea carbamatului ciclic în care R6 este -W-Rd.

Deprotejarea grupării 2'-hidroxi aşa cum s-a descris mai sus asigură cetolida IX dorită. în particular, tratamentul compusului 6B, cu amoniac apos duce la formarea carbamatului 6C ciclic în care R® este H. în acelaşi mod, reacţia compusului 6B cu un compus amino cu formula H2N-W-Rd duce la formarea carbamatului ciclic în care R® este -W-Rd.

Schema 2

70 RO 121473 Β1

Schema 3a

IV-B, Rb este H 71 RO 121473 Β1

Schema 3b

72 1 RO 121473 Β1

Schema 4 3

31 33 35 37 39 73 RO 121473 Β1

Compusul 6-O-substituit dorit poate fi preparat direct aşa cum s-a descris mai sus, sau obţinut prin modificarea chimică a unui compus 6-O-substituit preparat iniţial. Exemple reprezentative ale elaborării suplimentare ale poziţiei 6- sunt prezentate în Schema 5. De exemplu, compusul 20 unde R este 6-0-CH2CH=CH2 şi M' reprezintă sistemul inel macrolidă, poate fi derivat în continuare. Dubla legătură a compusului alil poate fi (a) redusă catalitic pentru a da compusul 27 6-O-propil; (b) tratată cu tetroxid de osmiu pentru a da compusul 31 2,3,-dihidroxipropil care, în schimb, poate fi pus în funcţiune, cum ar fi prin esterificare cu un agent de acilare cum ar fi o halogenură acil sau anhidridă acil, la fiecare atom de oxigen, pentru a da 32; (c) oxidată cu acid m-cloroperoxibenzoic într-un solvent aprotic pentru a da compusul 29 epoxi metil care poate fi deschis cu compuşi nucleofilici, de exemplu, amine sau compuşi heteroaril care conţin N, pentru a da compuşi cu catene laterale 30 care conţin N-; (d) oxidată în condiţii Wacker cum s-a descris de către Henry în “Palladium Catalized Oxidation of Hydrocarbons", Reidel Publishig Co., Dordrecht, Holland (1980), pentru a da compusul 28 6-0-CH2-C(0)-CH3; şi (e) ozonată pentru a da aldehida 21^ care poate în schimb să fie (1) transformată în oximele 22 şi 24 prin reacţie cu H2NOR3 sau respectiv, H2NOH, sau (2) aminată reductiv, cum arfi cu o amină corespunzătoare în prezenţa unui agent de reducere borohidrură sau prin formarea iminei şi reducere catalitică ulterioară, pentru a da amina 23. Reacţia oximei 24 cu diizopropil carbodiimida într-un solvent aprotic în prezenţa CuCI dă nitrilul 25. Reacţia lui 20 cu o halogenură de arii în condiţii Heck (Pd(ll) sau Pd(O), fosfină şi amină sau bază anorganică, vezi Organic Reactions, 1982, 27, 345-390) dă 26. Reducerea dublei legături în 26, de exemplu, folosind H2 şi paladiu pe cărbune, dă 33.

Schema 6 descrie proceduri alternative pentru prepararea compuşilor cu formula XI, în care L este CO, T este -NH- sau -N(W-Rd) - şi R este alchenil substituit. Compusul 33 eritromicină 6-O-alil s-a transformat în compusul cu formula XI, în care L este CO, T este -NH- sau -N(W-Rd) - şi R este alil, prin îndepărtarea cladinozei şi oxidarea grupării 3-hidroxi aşa cum s-a descris în Schemele anterioare. Reacţia ulterioară a compusului cu formula XI, în care L este CO, T este -NH- sau -N(W-Rd)- şi R este arii cu un compus având formula R**-halogen, în care R** este arii, arii substituit, heteroaril sau heteroaril substituit, în condiţii Heck cu (Pd(ll) sau Pd(O), fosfină şi amină sau bază anorganică, (vezi Organic Reactions, 1982, 27, 345-390) dă produsul dorit cu formula XI, în care L este CO, T este N(Rd) şi R este alchenil substituit. în mod alternativ, compusul 33 s-a transformat în compusul 6-0-(alchenil substituit) cu formula 34 prin reacţia cu o halogenură arii, o halogenură arii substituit, o halogenură heteroaril sau halogenură heteroaril substituit în condiţii Heck cu (Pd(ll) sau Pd(O), fosfină şi amină sau bază anorganică, aşa cum s-a descris deja. Compusul 34 poate apoi fi transformat în produsul dorit cu formula XI, în care L este CO, T este -NH- sau -N(W-Rd)- şi R este alchenil substituit prin îndepărtarea cladinozei şi oxidarea grupării 3-hidroxi, cum s-a descris în schemele anterioare. 74 RO 121473 Β1

Schema 5

75 RO 121473 Β1

Schema 6

34 6C, R este alil substituit Z este 4“-acetil-cladinoza XI. este alll substituit

Exemple reprezentative ale elaborării încă suplimentare a poziţiei 6- s-au arătat în Schema 7. Compusul 6-O-substituit dorit poate fi preparat prin modificarea chimică a unui compus 6-O-propargil preparat iniţial. De exemplu, compusul 35^ unde R este 6-0-CH2-C-CH şi M' reprezintă sistemul inelar macrilidă, poate fi divizat suplimentar. Legătura triplă a compusului 35 alchină poate fi tratată cu o halogenură de arii. O halogenură de arii substituit, o halogenură de heteroaril sau halogenură de heteroaril substituit în prezenţa Pd(trifenilfosfină)2CI2 şi Cui în prezenţa unei amine organice, cum ar fi trietilamină, pentru a da compusul 36. De asemenea, compusul 35 poate fi tratat cu derivat de acid boric HBţOR27), în care Rzz este H saz CrC10 -alchil, într-un solvent aprotic la 0‘C până la temperatura ambiantă pentru a da compuşi 37, care apoi s-au tratat cu Pd(trifenilfosfin)4 şi o halogenură de arii, o halogenură de arii susbtituit, o halogenură heteroaril sau o halogenură de heteroaril substiuit în condiţii de reacţie Suzuki, pentru a da compuşi 38. 76 RO 121473 Β1

Compusul 35 poate fi tratat de asemenea cu N-halosuccinimidă în acid acetic pentru a da 1 compuşi 39. De asemenea, compusul 35 pot fi trataţi cu o halogenură alchenil substituită, cum ar fi Ar-CH=CH-halogen, în care Ar este arii, arii substituit, heteroaril sau heteroaril 3 substituit, în prezenţa Pd(trifenilfosfin)2CI2 şi Cui în prezenţa unei amine organice, cum ar fi trietilamină, pentru a da compuşi 41 substituiţi corespunzător. Suplimentar, compusul 36 5 poate fi redus selectiv la compusul 40 c/'s-olefin corespunzător prin hidrogenare catalitică în etanol la presiunea atmosferică în prezenţa a 5% Pd/BaS04 şi chinolină (Rao et al., J. Org. 7 Chem., (1986), 51:4158-4159).

Schema 8 descrie proceduri alternative pentru prepararea compuşilor cu formula XI, 9 în care L este CO, T este -NH- sau -N(W-Rd) - şi R este alchinil substituit. Compusul 42 eritromicină 6-O-propargil poate fi transformat în compusul cu formula XI, în care L este CO, 11 T este N (Rd) şi R este propargil, prin îndepărtarea cladinozei şi oxidarea grupării 3-hidroxi, aşa cum s-a descris în schemele anterioare. Reacţia ulterioară a compusului cu formula XI, 13 în care L este CO, T este N(Rd) şi R este propargil, cu un compus având formula R**-halogen, în care R** este arii, arii susbtituit, heteroaril sau heteroaril substituit, în prezenţa 15 Pd (trifenilfosfin)2CI2, cu Cui în prezenţa unei amine organice, cum ar fi trietilamină, dă produsul dorit cu formula XI, în care L este CO, T este -NH- sau -N(W-Rd) - şi R este alchinil 17 substituit.

Compusul 42 s-a transformat în compusul 6-0-(alchinil substituit) cu formula 43 prin 19 reacţia cu un compus având formula R**-halogen, în care R** este arii, arii substituit, heteroaril sau heteroaril substituit, în prezenţa Pd(trifenilfosfin)2CI2 cu Cui în prezenţa unei 21 amine organice, cum ar trietilamină, cum s-a descris deja. Compusul 43 s-a transformat apoi în produsul dorit cu formula XI, în care L este CO, T este -NH- sau -N(W-Rd) - şi R este 23 alchinil substituit, prin îndepărtarea cladinoză şi oxidarea grupării 3-hidroxi, aşa cum s-a descris în schemele anterioare. 25

77 RO 121473 Β1

Schema 8

j.Reste pro paroli substituit 2SLR ^rgpqrglUutetitulţ T este 4"-acetjl-cladir>oza

Cele mai sus menţionate pot fi înţelese mai bine prin referinţă la exemplele următoare, care sunt descrise pentru ilustrare şi nu pentru a limita întinderea conceptului inventiv.

Exemplul 1. Compusul cu formula (VIII): X este O, R este alil

Etapa 1a: Compusul 4 de la Schema 1a; V este N-0-(1 -izopropoxiciclohexil), R este alil, Rf* este trimetilsilil

La o soluţie 0°C de 2', 4"-b/s-0-trimetilsilileritromicin A 9-[0-(1-izopropoxiciclohexil) oximă (1,032 g, 1,00 mmol), preparată conform metodei din brevetul US 4990602 în 5 ml DMSO şi 5 ml THF s-a adăugat bromură de alil proaspăt distilată (0,73 ml, 2,00 mmol). După aproximativ 5 minute, o soluţie de fer/-butoxid de potasiu (1M 2,0 ml, 2,0 ml) în 5 ml DMSO şi 5 ml THF s-a adăugat în picătură pe perioada a 4 h. Amestecul de reacţie s-a reluat în acetat de etil şi s-a spălat cu apă şi saramură. Faza organică s-a concentrat în vid pentru a da compusul dorit (1,062 g) ca o spumă albă.

Etapa 1b: compusul 5 de la Schema 1a: V este NHO, R este alil

La o soluţie a compusului rezultat de la etapa la (1,7 g) în 17 ml acetonitril şi 8,5 ml apă s-au adăugat 9 ml acid acetic la temperatura ambiantă. După câteva ore la temperatura ambiantă, amestecul de reacţie s-a diluat cu 200 ml toluen şi s-a concentrat în vid. Reziduul obţinut s-a găsit a conţine materie primă nereacţionată, astfel încât s-au adăugat acetonitril adiţional (15 ml), apă (70 ml) şi HOAc (2 ml). După 2 he, s-a adăugat un alicot de 1 ml HOAc adiţional. După aproximativ încă trei ore, amestecul de reacţie s-a plasat în congelator peste noapte. Amestecul de reacţie s-a lăsat să se încălzească la temperatura ambiantă, s-a diluat cu 200 ml toluen şi s-a concentrat in vacuo. Reziduul s-a clătit de două ori cu toluen şi s-a uscat până la greutate constantă (1,524 g). 78 RO 121473 Β1

Etapa 1c: compusul 6 de la Schema 1a; R este alil

Compusul rezultat de la etapa 1b (1,225 g) în 16 ml 1:1 etanol-apă s-a tratat cu NaHS03 (700 mg) şi acid formic (141 pl) şi s-a încălzit la 86°C timp de 2,5 h. Amestecul de reacţie s-a lăsat să se răcească la temperatura ambiantă, s-a diluat cu 5-6 ml apă, s-a alcalinizat cu NaOH 1N până la pH 9-10 şi s-a extras cu acetat de etil. Extractele organice combinate s-au spălat cu saramură (2x), s-au uscat pe MgS04, s-au filtrat şi concentrat in vacuo. Materialul brut s-a purificat pe cromatografie pe coloană, eluând cu 1% MeOH în clorură de metilen, care conţine hidroxid de amoniu 1%, pentru a da 686 mg (57%) din compusul titlu. 13C RMN (CDCI3) δ 219,3(C-9), 174,8(0-1), 135,5(0-17), 116,3 (C-18), 101,9(0-1’), 95,9(0-1"), 79,7(0-5), 78,8(0-6), 78,5(0-3), 74,1(0-12), 72,4(0-3"), 70,6(0-11), 68,1(0-5'), 65,5(0-16), 65,1(02’), 49,0(0-3" 0-CH3), 45,0(0-2), 44,1(0-8), 39,7(NMe2), 37,9(0^), 37,1(0-10), 34,6(0-2”), 28,4(0-4'), 21,0,20,6(0-3" CH3,0-6' CH3), 20,8(0-14), 18,3(0-6"), 18,1 (C-8 CH3), 15,7, 15,6(0-2 CH3, C-6 CH3), 11,9(0-10 CH3), 10,1(0-15), 8,9 (C-4 CH3). MS(FAB)+ m/e 774 (M+H)\ 812 (m+K)+.

Etapa 1d: compusul de la Schema 1b; R este alil

La o suspensie a compusului preparat în etapa 1c (7,73 g, 10,0 mmol) în etanol (25 ml) şi apă (75 ml) s-a adăugat HC11 M apos) 18 ml) timp de 10 min. Amestecul de reacţie s-a agitat timp de 9 h la temperatura ambiantă şi apoi s-a lăsat să stea în frigider peste noapte. NaOH 2 M apos (9 ml, 18 mmol) care a rezultat în formarea unui precipitat alb. Amestecul s-a diluat cu apă şi s-a filtrat. Solidul s-a spălat cu apă şi s-a uscat în cid pentru a da compusul 7 descladinozil (3,11 g).

Etapa 1e: compusul 8 de la Schema 1b; R este ani, Rp este benzoil

La o soluţie a produsului etapei 1d (2,49 g, 4,05 mmol) în diclorometan (20 ml) s-a adăugat anhidridă benzoică (98%, 1,46 g, 6,48 mmol) şi trietilamină (0,90 ml, 6,48 mmol) şi suspensia albă s-a agitat timp de 24 h la temperatura ambiantă. S-a adăugat carbonat de sodiu 5% apos şi amestecul s-a agitat timp de 20 min. Amestecul s-a extras cu diclorometan. Faza organică s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos şi saramură, s-a spălat pe sulfat de sodiu şi s-a concentrat in vacuo, pentru a da o spumă albă. Cromatografia pe silica gel (acetonă-hexani 30%) a dat compusul titlu (2,46 g) ca un solid alb.

Etapa 1f: compusul 9 de la Schema 1b; R este alil, Rp este benzoil; la fel compusul cu formula (II), R3 este OH, R° este benzoil

La o soluţie -10°C sub sub N2 de N-clorosuccinimidă (0,68 g, 5,07 mmol) în diclorometan (20 ml) s-a adăugat dimetilsulfură (0,43 ml, 5,92 mmol) pe durata a 5 min. Depunerea albă rezultată s-a agitat timp de 20 min la -10°C şi apoi o soluţie a compusului rezultat de la etapa le (2,43 g, 3,38 mmol) în diclorometan (20 ml) s-a adăugat şi amestecul de reacţie s-a agitat timp de 30 min la -10 până la -5°C. Trietilamină (0,47 ml, 3,38 mmol) s-a adăugat în picătură pe durata a 5 min şi amestecul de reacţie s-a agitat timp de 30 min la 0°C. Amestecul de reacţie s-a extras cu diclorometan. Faza organică s-a spălat de două ori cu bicarbonat de sodiu 5% apos şi o dată cu saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu şi s-a concentrat in vacuo, pentru a da o spumă albă. Cromatografia pe silica gel (30% acetonă-hexani) a dat compusul titlu (2,27 g) ca o spumă albă.

Etapa 1g: compus cu formula (VIII): X este O, R este alil O soluţie a compusului rezultat de la etapa 1f (719 mg, 1,0 mmol) în metanol (20 ml) s-a agitat la reflux timp de 6 h. Amestecul de reacţie s-a concentrat in vacuo şi reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silica gel (95:5:0,5 diclorometan-metano-amoniac) pentru a da compusul dorit (57 7 mg) ca o spumă albă. 13C RMN (CDCI3) δ 219,2(C-9), 206,0(C-3), 169,8(0-1), 135,3,117,5,102,8,78,4,78,0,75,9, 74,4, 70,3, 69,0, 65,9, 64,6, 50,6, 45,4, 45,1,40,2, 38,6, 37,8, 31,6, 28,4, 21,8, 21,3, 20,3, 18,1, 16,5, 14,7, 12,8, 12,3, 10,6. MS(FAB)+ m/e 614(M+H)\ 79 RO 121473 Β1

Exemplul 2. Compus cu formula (VIII): X este NOH, R este alil La o soluţie a compusului rezultat de la exemplul 1 (122 mg, 0,2 mmol) în etanol s-a adăugat clorhidrat de hidroxilamină (76 mg, 1,1 mmol) şi trietilamină (56 μΙ, 0,4 mmol) şi amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte la 80°C. Amestecul de reacţie s-a concentrat şi reziduul s-a reluat în acetat de etil. Faza organică s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos şi saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu şi s-a concentrat in vacuo. Cromatografia pe silica gel (95:5:0,5 diclorometan-metanol-amoniac) a dat oxima E (42 mg) şi oxima Z (38 mg) ca spume albe. 13C RMN (CDCI3)5206,3(C-3), 170,1(C-9), 169,8(C-1), 136,1,116,5,102,7,78,6, 78,2,75,5, 74.1, 70,3, 70,2, 69,4, 65,9, 64,7, 50,6, 45,2, 40,2, 37,3, 33,1, 28,4, 21,9, 21,3, 20,3, 18,6, 16.5, 14,9, 14,7, 12,8, 10,7. MS(FAB)+ mle 629(M+H)+.

Exemplul 3. Compus cu formula (VIII): X este O, R este propil O soluţie a compusului care rezultă de la exemplul 1 (122 mg, 0,2 mmol) în etanol s-a spălat cu azot şi s-a adăugat 10% paladiu pe cărbune (20 mg). Amestecul s-a spălat apoi cu hidrogen şi amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte sub presiune pozitivă de hidrogen. Amestecul de reacţie s-a filtrat şi concentrat in vacuo, pentru a da o sticlă. Cromatografia pe silica gel (95:5:0,5 diclorometan-metanol-amoniac) a dat compusul titlu ca un solid alb. 13C RMN (CDCI3) δ 220,2(C-9), 206,5(C-3), 169,9(C-1), 102,7, 78,1, 70,3, 69,4, 65,9, 64,5, 50.6, 45,4, 44,7, 40,2, 38,8, 37,5, 28,4, 22,3, 21,9, 20,3, 18,3, 16,5, 14,9, 14,7, 12,4,10,6, 10.2. MS(FAB)+ m/e 616(M+H)+.

Exemplul 4. Compusul cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CHO Etapa 4a: compusul cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CHO N-oxid S-a trecut ozon printr-o soluţie -78°C în diclorometan (100 ml) a compusului rezultat de la exemplu 1(2,45 g, 4,0 mmol) timp de 45 min. Amestecul de reacţie s-a spălat apoi cu azot timp de 10 min. S-a adăugat sulfura de dimetil (1,46 ml, 20 mmol) la -78”C şi amestecul de reacţie s-a agitat timp de 30 min la 0°C. Amestecul de reacţie s-a concentrat in vacuo, pentru a da o spumă albă (2,78 g) care s-a folosit fără purificare suplimentară.

Etapa 4b: compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CHO Compusul dorit s-a preparat prin încălzirea unei soluţii în THF (40 ml) a compusului rezultat de la etapa 4a (2,78 g, 4,0 mmol) şi trifenilfosfină (2,26 g, 10,0 mmol) la 55” C timp de 2,5 h. Amestecul de reacţie s-a concentrat in vacuo pentru a da o spumă albă. Cromatografia pe silica gel (1:1 acetonă-hexan, apoi 75:25:0,5 acetonă-hexan-trietilamină) a dat compusul dorit (1,29 g) ca o spumă albă. MS(FAB)+ m/e 616(M+H)+.

Exemplul 5. Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH=NOH La o soluţie în metanol (5 ml) a compusului preparat în exemplul 4 (46 mg, 0,08 mmol) s-a adăugat trietilamină (31 μΙ, 0,225 mmol) şi clorhidrat de hidroxilamină (7,7 mg, 0,112 mmol) şi amestecul de reacţie s-a agitat timp de 6 h la temperatura ambiantă. Amestecul de reacţie s-a reluat în acetat de etil şi s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos şi saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu şi s-a concentrat in vacuo pentru a da o sticlă transparentă. Cromatografia pe silica gel (95:5:0,5 diclorometan-metanol-amoniac) a dat compusul titlu (29 mg) ca un solid alb. MS(FAB)+ m/e 631(M+H)+.

Exemplul 6. Compus cu formula (VIII): X este NOH, R este -CH2CH=NOH Compusul titlu (7,0 mg) s-a obţinut de la cromatografia descrisă în exemplul 5. MS(FAB)+ m/e 631(M+H)+. MS(FAB)+ m/e 645(M+H)+. 80 1 RO 121473 Β1

Exemplul 7. Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CN La o soluţie sub azot a compusului preparat în exemplul 5 (168 mg, 0,267 mmol) în THF (5 ml) s-a adăugat diizopropilcarbodiimidă (83 pl, 0,534 mmol) şi CuCI (2,7 mg, 0,027 mmol) şi amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte la temperatura ambiantă. Amestecul de reacţie s-a reluat în acetat de etil şi s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos şi saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu şi s-a concentrat in vacuo, pentru a da o sticlă transparentă. Cromatografia pe silica gel (95:5:0,5 diclorometan-metanol-amoniac) a dat compusul titlu (63 mg) ca un solid alb. 13C RMN (CDCI3) δ 219,5(09), 205,6(03), 169,9(01), 103,4, 81,3, 78,2, 77,4, 77,1, 74,0, 69,7, 69,1,65,9, 51,1,48,6, 46,7, 44,3, 40,2, 38,0, 37,6, 28,2, 23,2, 21,2, 19,7, 17,8, 16,1, 14.4, 11,9, 10,5, 10,5. MS(FAB)+ m/e 613(M+H)\

Exemplul 8. Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CHfiH^Hj La o soluţie în metanol a compusului preparat în exemplul 4 (170 mg, 0,276 mmol) s-a adăugat acetat de amoniu (212 mg, 2,76 mmol) şi amestecul s-a răcit până la 0°C. S-a adăugat cianoborohidrură de sodiu (34 mg, 0,553 mmol) şi amestecul de reacţie s-a agitat timp de 30 min la 0°C. Amestecul de reacţie s-a reluat în acetat de etil şi s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos, fr/'s(hidroximetil)aminometan 2% apos şi saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu s-a filtrat şi s-a concentrat in vacuo. Cromatografia pe silica gel (90:10:0,5 diclorometan-metanol-amoniac) a dat compusul titlu (90 mg) ca un solid alb. 13C RMN (CDCI3) δ 217,0(C-9), 206,3(C-3), 170,6(C-1), 102,7, 78,9, 78,5, 74,9, 70,3, 69,3, 69.4, 67,8, 65,9, 63,1, 50,8 45,8, 44,9, 41,7, 40,3, 38,8, 38,2, 28,4, 22,2, 21,3, 20,7, 19,2, 16,6, 14,9, 12,8, 12,4, 10,9. MS(FAB)+ m/e 617(M+H)+.

Exemplul 9. Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH2NHCH2-fenil

La o soluţie în metanol (10 ml) a compusului preparat în exemplul 4 (121,3 mg, 0,200 mmol) s-a adăugat acid acetic (114 pl, 2,00 mmol) şi benzilaminâ (218 mg, 2,00 mmol) şi amestecul s-a agitat timp de 10 min. S-a adăugat cianoborohidrură (24,8 mg, 0,400 mmol) şi apoi s-a adăugat şi agitarea s-a continuat timp de 5 ore. Amestecul de reacţie s-a reluat în acetat de etil şi s-a spălat cu carbonat de sodiu 5% apos, tris(hidroximetil)aminometan 2% apos şi saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu şi s-a concentrat in vacuo. Cromatografia pe silica gel (95:5:0,5 diclorometan-metanol-amoniac), urmată de o a doua cromatografie (50:50:0,5 acetonă-hexani-trietilamină) a dat compusul titlu (82 mg) ca o spumă albă. 13C RMN (CDCI3) δ 216,6(C-9), 206,3(C-3), 170,5(C-1), 139,0, 128,6, 128,3, 126,9, 102,4, 78,9, 75,1, 74,8, 70,2, 69,4, 67,8, 65,9, 61,7, 53,2, 50,7, 48,2, 45,6, 44,8, 40,2, 38,8, 38,0, 28,3, 21,9, 21,3, 20,6,18,8, 16,6,14,6,12,6,12,3, 10,7. MS (FAB)+ m/e 707 (M+H)+.

Exemplul 10. Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH2NHCH2CH2-fenil

La o soluţie 0‘C în metanol (10 ml) a compusului preparat în exemplul 4 (121,3 mg, 0,200 mmol) s-a adăugat acid acetic (114 pl, 2,00 mmol) şi amestecul s-a agitat timp de 10 min. Cianoborohidrură de sodiu (24,8 mg, 0,400 mmol) şi amestecul de reacţie s-a agitat timp de 16 h. Amestecul de reacţie s-a reluat în acetat de etil şi s-a spălat cu carbonat de sodiu 5% apos, tris(hidroximetil)aminometan 2% apos şi saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu şi s-a concentrat in vacuo. Cromatografia pe silica gel (90:10:0,5 diclorometan-metanol-amoniac) a dat compusul titlu (60,1 mg) ca o spumă albă. MS(FAB)+ m/e 712(M+H)+.

Exemplul 11. Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH2NHCH(C02CH3)-CH2-fenil

La o soluţie 0CC în metanol (10 ml) a compusului preparat în exemplul 4 (121,3 mg, 0,200 mmol) s-a adăugat clorhidratul esterului metilic al L-fenilalanina (129 mg, 0,600 mmol) şi amestecul s-a agitat timp de 22 h. Amestecul de reacţie s-a reluat în acetat de etil şi s-a spălat cu carbonat de sodiu 5% apos, fr/s(hidroximetil) aminometan 2% apos şi saramură, 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 81 51 RO 121473 Β1 s-a uscat pe sulfat de sodiu s-a filtrat şi s-a concentrat in vacuo. Cromatografia pe silica gel (95:5:0,5 diclorometan-metanol-amoniac) a dat compusul titlu (60,1 mg) ca o spumă albă. 13C RMN (CDCI3) δ 217,8(C-9), 206,4(C-3), 170,5(C-1), 170,4, 137,5, 129,4, 128,2, 126,4, 102,4, 78,8, 78,4, 75,2, 74,9, 69,4, 68,5, 65,9, 63,1,61,6, 51,4, 50,7, 47,1,45,5, 44,7, 40,2, 39,2, 38,4, 28,4, 21,8, 21,2, 20,6, 18,7, 16,6, 14,7, 12,6, 12,2, 10,7. MS(FAB)+ m/e 779(M+H)+.

Exemplul 12. Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH2NCH2-(4-piiidil) Compusul s-a preparat conform metodei exemplului 10, cu excepţia substituţiei fenilaminei cu 4-aminometilpiridina. 13C RMN (CDCIj) δ 217,8(C-9), 206,2(C-3), 170,6(C-1), 149,7,148,2,102,5,78,9, 78,4,75,0, 74,9, 70,2, 69,5, 68,4, 65,9, 61,7, 52,4, 50,7, 48,7, 45,7, 44,8, 40,2, 39,2, 38,5, 38,2, 28,4, 21,8, 21,3, 20,6, 18,7, 16,6, 14,6, 12,6, 12,2, 10,7. MS(FAB)+ m/e 708(M+H)+.

Exemplul 13. Compus cu formula (VIII): Xeste O, R este -CH2CH2NHCH2-(4-chinolil) La o soluţie a compusului preparat în exemplul 8 (90 mg, 0,15 mmol) în metanol (2 ml) s-a adăugat 4-chinolincarboxaldehidă (23 mg, 0,15 mmol) acid acetic (8,6 pl, 0,15 mmol) şi cianoborohidrură de sodiu (9,4 mg, 0,15 mmol) şi amestecul de reacţie s-a agitat timp de 15 h. Amestecul de reacţie s-a reluat în acetat de etil şi s-a spălat cu carbonat de sodiu 5% apos, fr/s(hidroximetil)aminometan şi saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu şi s-a concentrat in vacuo. Cromatografia pe silica gel (90:10:0,5 diclorometan-metanol-amoniac) a dat compusul titlu (32 mg) ca un solid alburiu. MS(FAB)+ m/e 758 (M+H)+.

Exemplul 14. Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH=CH-fenil Etapa 14a: compusul 9 de la Schema 2; X este O, R este -CH2CH=CH-fenil, Rp este benzoil

La o soluţie sub azot a compusului preparat în exemplul 1, etapa 6 (717 mg, 1,00 mmol), acetat de paladiu(ll) (22 mg, 0,100 mmol) şi trifenilfosfină (52 mg, 0,200 mmol) în acetonitril (5 ml) s-a adăugat iodobenzen (200 pl, 2,00 mmol) şi trietilamină (280 μΙ, 2,00 mmol) şi amestecul s-a răcit până la -78°C, s-a degazat şi s-a izolat. Amestecul de reacţie s-a reluat în acetat de etil şi s-a spălat de două ori cu bicarbonat de sodiu 5% apos, o dată cu fris(hidroximetil) aminometan 2% apos şi o dată cu saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu, s-a filtrat şi s-a concentrat in vacuo. Cromatografia pe silica gel (95:5:0,5 diclorometan-metanol-amoniac) a dat compusul titlu (721 mg) ca o spumă alburie.

Etapa 14b: compusul cu formula (VII): X este O, R este -CH2CH=CH-fenil Deprotejarea compusului preparat în etapa 14a a fost însoţită de încălzirea în metanol conform procedurii exemplului 1, etapa g. 13C RMN (CDCI3) δ 219,4(C-9), 206,3(C-3), 169,8(C-1), 137,0, 132,6,128,3, 127,3, 126,7, 126,6,102,7, 78,4, 78,2, 75,9, 74,3, 69,5, 69,1,65,9,64,2,50,6,45,4,45,3,40,2,38,7,37,7, 28,3, 21,9, 21,2, 20,3, 18,1, 16,5, 14,6, 13,0, 12,3, 10,8. MS(FAB) + m/e 690(M+H)+.

Exemplul 15. Compusul cu formula (VII): X este O, R este -CH2CH2CH,-fenil O soluţie a compusului preparat în exemplul 14 (170 mg, 0,247 mmol) în metanol (10 ml) s-a spălat cu azot. S-a adăugat paladiu 10% pe carbon (50 mg) şi amestecul s-a spălat cu hidrogen şi s-a agitat timp de 18 h sub presiune pozitivă de hidrogen. Amestecul de reacţie s-a filtrat prin celită şi turta de filtrare s-a clătit cu diclorometan. Filtratul s-a concentrat in vacuo pentru a da o sticlă incoloră. Sticla s-a reluat în eter, s-a adăugat hexan şi solvenţii s-au îndepărtat in vacuo pentru a da compusul titlu (67 mg) ca un solid alb. 13C RMN (CDCI3) δ 220,2(C-9), 206,5(C-3), 170,0(C-1), 142,3, 128,4, 128,4, 128,1, 125,4, 102,6, 78,2, 78,0, 75,6, 74,2, 70,3, 69,5, 69,4, 65,9, 62,1,50,6, 45,4, 44,6, 40,2, 38,8, 37,5, 32,1, 30,3, 28,4, 21,9, 21,3, 20,2, 18,4, 16,5, 14,9, 12,4, 10,6. MS(FAB) + m/e 692 (M+H)+. 82 RO 121473 Β1

Exemplul 16. Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH-CH- (4-metoxifenil)

Compusul dorit s-a preparat conform metodei exemplului 14, cu excepţia substituţiei iodobenzenului cu 4-iodoanisol. MS(FAB)+ mle 720(M+H)*.

Exemplul 17. Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH=CH-(4-clorofenil) Compusul dorit s-a preparat conform metodei exemplului 14, cu excepţia substituţiei iodobenzen cu 1-cloro-4-iodobenzen. 13C RMN (CDCI3) δ 219,6(C-9), 206,0(C-3), 169,8(C-1), 139,6, 135,5, 131,3, 128,5, 127,9, 127,3,102,7, 78,4, 78,2, 75,9,74,2,70,3, 69,5,69,2,65,9,64,1,50,6,45,4,45,3,40,2, 38,6, 37,6, 28,4, 21,8, 21,2, 20,3,18,0, 16,5, 14,6, 12,2, 10,8. MS(FAB) + mle 724(M+H)+.

Exemplul 18. Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH=CH-(3-chinolil) Etapa 18a: compusul 9 de la Schema 2; X este O, R este -CH2CH=CH-(3-chinolil), F? este benzoil

Un amestec al compusului preparat în exemplul 1, etapa f (1,80 g, 0,25 mmol), acetat de paladiu(ll) (11 mg, 0,05 mmol) şi tri-o-tolilfosfină (30 mg, 0,10 mmol) în 3-bromochinolină (68 pl, 0,5 mmol) în acetonitril (2 ml) s-a răcit până la -78’C, degazat şi s-a izolat. Amestecul de reacţie s-a reluat în acetat de etil şi s-a spălat cu carbonat de sodiu 5% apos, tris(hidroximetil)aminometan 2% apos şi saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu, s-a filtrat şi s-a concentrat in vacuo. Cromatografia pe silica gel (98:2 diclorometan-metanol) a dat compusul titlu (186 mg) ca o spumă alburie. MS(FAB)+m/e 845 (M+H)\

Etapa 18b: compusul cu formula (VII): X este O, R este -CH2CH=CH-(3-chinolil) Deprotejarea compusului preparat în etapa 18a a fost însoţită de încălzirea în metanol conform procedurii exemplului 1, etapa g. 13C RMN (CDCI3) δ 219,7(C-9), 205,9(C-3), 169,8(C-1), 152,1, 150,0, 147,5, 140,2, 132,6, 130.0, 129,2, 129,1, 128,8, 128,1, 127,9, 126,5, 102,8, 78,5, 78,2, 75,9, 74,2, 70,2, 69,4, 69,2, 65,9, 64,1, 50,6, 45,3, 45,3, 40,2, 38,7, 37,6, 28,4, 21,8, 21,2, 20,3, 18,0, 16,5, 14,6, 13.0, 12,2, 10,8. MS(FAB)+ mle 741(M+H)\

Folosind procedurile descrise în exemplele şi schemele precedente şi metode cunoscute în domeniul chimiei organice sintetice, pot fi preparaţi compuşii următori cu formula VIII, în care X este O. Aceşti compuşi având R substituent, aşa cum s-a descris în tabelul de mai jos, au formula:

83 RO 121473 Β1

Ex. nr. Substituent 19 R este -CH2CH2CH2OH 20 R este -CH2C(0)0H 21 R este -CH2CH2NHCH3 22 R este -CH2CH2NHCH2OH 23 R este -CH2CH2N(CH3)2 24 R este -CH2CH2 (1-morfolinil) 25 R este -CH2C(0)NH2 26 R este -CH2NHC(0)NH2 27 R este -CH2NHC(0)CH3 28 R este -CH2F 29 R este -CH2CH2OCH3 30 R este -CH2CH3 31 R este -CH2CH=CH(CH3)2 32 R este -CH2CH2CH(CH3)CH3 33 R este -CH2CH2OCH2CH2OCH3 34 R este -CH2SCH3 35 R este -ciclopropil 36 R este -CH2OCH3 37 R este -CH2CH2F 38 R este -CH2-ciclopropil 39 R este -CH2CH2CHO 40 R este -C(0)CH2CH2CH3 41 R este -CH2-(4-nitrofenil) 42 R este -CH2-(4-clorofenil) 43 R este -CH2-(4-metoxifenil) 44 R este -CH2- (4-cianofenil) 45 R este -CH2CH=CHC(0)0CH3 46 R este -CH2CH=CHC(0)0CH2CH 47 R este -CH2CH=CHCH3 48 R este -CH2CH=CHCH2CH3 49 R este -CH2CH=CHCH2CH2CH3 50 R este -CH2CH=CHS02 84 1 RO 121473 Β1 51 R este -CH2OOSi(CH3)3 52 R este -CH2OCCH2CH2CH2CH2CH2CH3 3 53 R este -CH2C=CCH3 54 R este -CH2-(2-piridil) 5 55 R este -CH2-(3-piridil) 56 R este -CH2- (4-piridil) 7 57 R este -CH2-(4-chinolil) 58 R este -CH2N02 9 59 R este -CH2C(0)0CH3 60 R este -CH2C(0)-fenil 11 61 R este -CH2C(0)CH2CH3 62 R este -CH2CI 13 63 R este -CH2S(0)2-fenil 64 R este -CH2CH=CHBr 15 65 R este -CH2CH=CH-(4-chinolil) 66 R este -CH2CH2CH2-(4-chinolil) 17 67 R este -CH2CH=CH-(5-chinolil) 68 R este -CH2CH2CH2-(5-chinolil) 19 69 R este -CH2CH=CH-(4-benzoxazolil) 70 R este -CH2CH=CH-(7-benzimidazolil) 21 23 25 27 29 31 33 35 37

Exemplul 71. Compus cu formula (IX): L este CO, T este O, R este -CH2CH=CH2 Etapa 71a: compusul 10 de la Schema 2; R este R este -CH2CH=CH2 RP este benzoil La o soluţie -35°C sub azot în THF (60 ml) a compusului preparat în exemplul 1, etapa f (3,58 g, 5,00 mmol), s-a adăugat hexametildisilazidă de sodiu (1,0 M în THF, 5,5 ml, 5,5 mmol) şi suspensia albă rezultată s-a agitat timp de 30 min. O soluţie de carbonil-diimidazol (4,05 g, 25 mmol) în THF (40 ml) s-a adăugat în picătură pe durata a 20 min la -35°C şi apoi baia de răcire s-a îndepărtat şi amestecul de reacţie s-a agitat timp de 30 min. Amestecul de reacţie s-a reluat în acetat de etil şi s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos şi saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu, s-a filtrat şi s-a concentrat in vacuo. Cromatografia pe silica gel (30% acetonă-hexan) a dat compusul titlu (2,6 mg) ca o spumă albă. MS(FAB) + m/e 744 (M+H)+.

Etapa 71b: compusul cu formula (IX): L este CO, T este O, R este -CH2CH=CH2 Deprotejarea compusului preparat în etapa 71a a fost însoţită de încălzirea în metanol conform procedurii exemplului 1, etapa g. 13C RMN (CDCI3) δ 212,1(09), 205,0(03), 168,9(01), 153,8, 134,4, 118,4, 103,1,84,7, 80.5, 78,7, 77,1,76,9, 70,3, 69,5, 65,9, 64,8, 50,8, 46,5, 44,1,40,2, 38,8, 38,1, 28,4, 21,2, 20.5, 18,3, 14,5, 13,6, 12,6, 10,6. MS(FAB) + m/e 640 (M+H)+. 85 39 RO 121473 Β1

Exemplul 72. Compus cu formula (IX): L este CO, Teste O, R este -CH2CH=CH-fenil Etapa 72a: compusul 10 de la Schema 2; R este -CH2CH=CH-fenil, Iveşte benzoil La o soluţie a compusului preparat în exemplul 1, etapa a (150 mg, 0,20 mmol) în THF (5 ml), s-a răcit până la -35'C şi s-a spălat cu azot. Hexametildisilazidă de litiu (1,0 M în THF, 0,22 ml, 0,22 mmol) pe durata a 2 min la -35°C. Amestecul de reacţie s-a agitat timp de 10 min la -35'C şi apoi o soluţie de carbonildiimidazol (162 mg, 1,00 mmol) în THF (3 ml) s-a adăugat în picătură pe durata a 2 min. Baia de răcire s-a îndepărtat şi amestecul de reacţie s-a agitat timp de 30 min. Amestecul de reacţie s-a răcit până la 0°C şi s-a adăugat KH2P04 0,5 M apos. Amestecul s-a extras cu acetat de etil şi faza organică s-a spălat cu saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu, s-a filtrat şi s-a concentrat in vacuo. Cromatografia pe silica gel (30% acetonă-hexan) a dat compusul titlu (87 mg) ca un solid alb. MS(FAB) + m/e 820 (M+H)+.

Etapa 72b: compusul cu formula (IX): L este CO, T este O, R este -CH2CH-CH-fenil Deprotejarea compusului preparat în etapa 72a a fost însoţită de încălzirea în metanol conform procedurii exemplului 1, etapa g. 13C RMN (CDCI3) δ 212,4(C-9), 205,2(03), 168,3(01), 153,3, 136,4, 134,9, 128,3, 127,6, 124,7,103,2, 84,5, 80,8,78,7, 70,3,69,6,65,9, 64,5, 50,9,46,9, 44,4,40,2,39,1,37,8,28,3, 23,0, 21,2, 20,4, 18,1, 14,8, 14,4, 13,7, 12,6, 10,8. MS(FAB) + m/e 716 (M+H)+.

Exemplul 73. Compus cu formula (IX): L este CO, Teste O, R este -CH2CH2CH2-fenil Etapa 73a: compusul 8 de la Schema 1b; R este -CH2CH2CH2-fenil, R” este benzoil Compusul dorit s-a preparat prin reacţia compusului exemplului 15 cu anhidridă benzoică conform procedurii exemplului 1, etapa e.

Etapa 73b: compusul 10 de la schema 1b: R este -CH2CH2CH2-fenil, R3 este benzoil O soluţie a compusului preparat în etapa 73a (104 mg, 0,13 mmol) în THF (5 ml), s-a răcit până la -35eC şi s-a spălat cu azot. Hexametildisilazidă de litiu (1,0 M în THF, 0,16 ml, 0,16 mmol) pe durata a 1 min la -35°C. Amestecul de reacţie s-a agitat timp de 10 min la -35’C şi apoi o soluţie de carbonildiimidazol (105 mg, 0,65 mmol) în THF (3 ml) s-a adăugat în picătură pe durata a 1 min. Baia de răcire s-a îndepărtat şi amestecul de reacţie s-a agitat timp de 30 min. Amestecul s-a extras cu acetat de etil şi faza organică s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos şi saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu, s-a filtrat şi s-a concentrat in vacuo pentru a da o sticlă incoloră. Cromatografia pe silica gel (30% acetonă-hexan) a dat compusul titlu (63 mg) ca un solid alb. MS(FAB) + m/e 822 (M+H)+.

Etapa 73c: compusul cu formula (IX): L este CO, T este O, R este -CH2CH2CH2-fenil Deprotejarea compusului preparat în etapa 73b a fost însoţită de încălzirea în metanol conform procedurii exemplului 1, etapa g. 13C RMN (CDCI3) 5 211,8(C-9), 205,1(C-3), 169,6(C-1), 153,6, 141,9, 128,5, 128,1, 125,5, 102,7, 84,6, 80,5, 78,3, 76,0, 70,2, 69,5, 65,9, 62,4, 50,7,45,5, 44,5,40,2, 38,6, 37,9, 31,9, 30,4, 28,4, 22,6, 21,2, 20,3, 18,5, 14,6, 13,4, 13,3, 12,6, 10,4. MS(FAB) + m/e 718 (M+H)+.

Exemplul 74. Compus cu formula (IX): L este CO, Teste O, R este -CH2CH-CH-(4-clorofenil)

Etapa 74a: compusul 10 de la Schema 2; R este -CH2CH=CH-(4-clorofenil), R13 este benzoil O soluţie a compusului cu formula 10 (R este -CH2CH=CH-(4-clorofenil), Rp este benzoil), preparat ca în exemplul 17, (165 mg, 0,20 mmol) în THF (5 ml), s-a răcit până la -35°C şi s-a spălat cu azot. Hexametildisilazidă de litiu (1,0 M în THF, 0,22 ml, 0,22 mmol) pe durata a 2 min la -35°C. Amestecul de reacţie s-a agitat timp de 10 min la -35’C şi apoi o soluţie de carbonildiimidazol (105 mg, 0,65 mmol) în THF (3 ml) s-a adăugat în picătură pe durata a 2 min. Baia de răcire s-a îndepărtat şi amestecul de reacţie s-a agitat timp de 86 1 RO 121473 Β1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 30 min. Amestecul s-a extras cu acetat de etil şi faza organică s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos şi saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu şi s-a concentrat in vacuo până la o sticlă incoloră (219 mg), care s-a folosit fără purificare suplimentară. MS(FAB) + mle 854 (M+H)+.

Etapa 74b: compusul cu formula (IX): L este CO, T este O, R este -CH2CH-CH-(4-dorofeni!)

Deprotejarea compusului preparat în etapa 74a a fost însoţită de încălzirea în metanol conform procedurii exemplului 1, etapa g. 13C RMN (CDCy δ 212,4(C-9), 205,1(C-3), 168,6(0-1), 153,3, 135,0, 133,2, 128,5, 128,3, 125,5,103,2,84,5,80,7,78,8, 78,0,69,6,65,0,64,3, 50,9,46,9,44,4,40,2,39,1,37,8,28,4, 23,0, 21,2, 20,4, 18,1, 14,8, 14,4, 13,6, 12,6, 10,7. MS(FAB) + mle 750 (M+H)+.

Exemplul 75. Compus cu formula (IX): L este CO, T este O, R este -CH2CH=CH-(4-chinolil)

Compusul cu formula 10 (R este -CH2CH=CH-(4-chinolil), Rp este benzoil), preparat ca în exemplul 18, s-a transformat la compusul titlu folosind procedura exemplului 71, etapele a şi b. 13C RMN (CDCI3) δ 212,4(C-9), 205,2(C-3), 168,7(C-1), 153,4, 150,3,147,6, 132,7,131,1, 129.6, 129,0, 128,9, 128,4, 128,1, 127,7, 126,6, 103,2, 84,5, 80,6, 78,9, 77,5, 70,3, 69,6, 65,9, 64,3, 50,9, 44,5, 40,3, 39,0, 37,8, 28,4, 22,8, 21,2, 20,4, 18,1, 14,7, 14,4, 13,5, 12,6, 10.6. MS(FAB) + m/e 767 (M+H)+.

Folosind procedurile descrise în exemplele şi schemele precedente, şi metodele cunoscute în domeniul chimiei organice de sinteză, pot fi preparaţi compuşii următori, cu formula IX, în care L este CO şi T este O.

Ex. nr. Substituent 35 76 R este -CH2CH2CH3 77 R este -CH2CH2NH2 37 78 R este -CH2CH=NOH 79 R este -CH2CH2CH2OH 39 80 R este -CH2F 81 R este -CH2CFI2-fenil 41 82 R este -CH2CH2-(4-piridil) 83 R este -CH2CH2-(4-chinolil) 43 87 RO 121473 Β1 1 84 R este -CH2CH(OH)CN 85 R este -CH(C(0)0CH3)CH2-fenil 3 86 R este -CH2CN 87 R este -CH2CH=CH-(4-metoxifenil) 5 88 R este -CH2CH=CH-(4-fiuorofenil) 89 R este -CH2CH=CH-(8-chinolil) 7 90 R este -CH2CH2NHCH2-fenil 91 R este -CH2-fenil 9 92 R este -CH2-(4-piridil) 93 R este -CH2-(4-chinolil) 11 94 R este -CH2CH=CH-(4-piridil) 95 R este -CH2CH2CH2-(4-piridil) 13 96 R este -CH2CH=CH-(4-chinolil) 97 R este -CH2CH2CH2-(4-chinolil) 15 98 R este -CH2CH=CH-(5-chinolil) 99 R este -CH2CH2CH2-(4-chinolil) 17 100 R este -CH2CH=CH-(4-benzoxazolil) 101 R este -CH2CH=CH-(4-benzimidazolil) 19

Exemplul 102. Compus cu formula (IX): L este CO, Teste NH, R este -CH2CH=CH2 21 Etapa 102a: compusul 11 de la Schema 2; R este -CH2CH=CH2, R? este benzoil

La o soluţie a compusului 10 (R este -CH2CH=CH2, Rp este benzoil) preparat în etapa 23 71, etapa a (2,59 g, 3,48 mmol) în benzen (100 ml) s-a adăugat 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec- 7-enă (DBU, 5,0 ml, 34 mmol). Amestecul de reacţie s-a spălat cu azot, s-a încălzit până la 25 80°C şi s-a agitat timp de 3,5 h. Amestecul de reacţie s-a răcit până la 0°C şi s-a adăugat

NaH2P04 0,5 M (100 ml). Amestecul s-a extras de două ori cu acetat de etil şi straturile 27 organice combinate s-au spălat cu saramură, s-au uscat pe sulfat de sodiu, s-au concentrat in vacuo pentru a da o spumă albă. Cromatografia pe silica gel (30% acetonă-hexan) a dat 29 compusul titlu (1,74 g) ca un solid alb. MS(FAB) + m/e 700 (M+H)+. 31 Etapa 102b: compusul 12 de la Schema 3a: R este -CH2CH=CH2, R? este benzoil O soluţie în THF (30 ml) a compusului preparat în etapa 102a (1,74 g, 2,49 mmol), 33 s-a răcit până la -10°C şi s-a spălat cu azot. S-a adăugat hidrură de sodiu (80% în ulei mineral, 150 mg, 5,00 mmol) şi amestecul s-a răcit timp de 10 min. S-a adăugat o soluţie de 35 carbonildiimidazol (1,22 g, 7,50 mmol) în THF (20 ml), pe durata a 10 min la -10'C. Baia de răcire s-a îndepărtat şi amestecul de reacţie s-a agitat timp de 1 h. Amestecul s-a extras cu 37 acetat de etil şi faza organică s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos şi saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu şi s-a concentrat in vacuo, pentru a da o spumă albă. Cromatografia 39 pe silica gel (30% acetonă-hexani) a dat compusul titlu (1,58 g) ca un solid alb. MS(FAB) + m/e 794 (M+H)*. 41 Etapa 102c: compusul 18 de la Schema 4: R este -CH2CH=CH2, R" este benzoil O soluţie a Compusul preparat în etapa 102b (1,19 g, 1,5 mmol), dizolvat în THF 43 (2 ml) şi acetonitril (20 ml) şi soluţia s-a spălat cu azot. S-a adăugat hidroxid de amoniu apos (28%, 21 ml) şi amestecul de reacţie s-a agitat sub azot timp de 24 h. Amestecul de reacţie 88 1 RO 121473 Β1 s-a extras cu acetat de etil şi faza organică s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos şi saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu şi s-a concentrat in vacuo, pentru a da o spumă albă. Cromatografia pe silica gel (30% acetonă-hexani) a dat compusul titlu (0,56 g) ca un solid alb. MS(FAB) + m/e 743 (M+H)\

Etapa 102d: Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH2 Compusul titlu s-a preparat prin deprotejarea compusului preparat în etapa 102c, prin încălzire în metanol conform procedurii exemplului 1, etapa g. 13C RMN (CDCI3) δ 216,9(C-9), 205,3(C-3), 169,5(C-1), 158,0, 134,4, 118,2, 102,8, 83,7, 78,4, 77,1,76,1, 70,2, 69,5, 65,9, 64,7, 57,8, 50,8, 45,9, 40,2, 38,9, 37,3, 28,3, 22,6, 21,2, 20.2, 18,1, 14,5, 13,8, 13,7, 10,6. MS(FAB) + m/e 639 (M+H)+.

Exemplul 103. Compus cu formula (IX): L este CO, Teste NH, R este -CH2CH=CH- fenil

Compusul dorit preparat folosind procedura exemplului 18, cu excepţia substituirii compusului preparat în exemplul 102, etapa c, (care este compusul 18 din Schema 4, în care R este alil şi Rp este benzoil) pentru compusul exemplului 1, etapa f, folosit aici şi substituind 3-bromochinolină cu iodobenzen. 13C RMN (CDCI3) δ 217,1(C-9), 205,3(C-3), 169,5(C-1), 157,4, 136,5, 133,7, 128,6, 127,8, 126,5, 125,4, 102,9, 83,4, 78,4, 77,7, 76,4, 70,3, 69,5, 65,9, 64,3, 58,2, 50,9, 46,3, 40,2, 39,1, 37,3, 31,5, 28,3, 22,8, 21,2, 20,3, 18,1, 14,4, 14,2, 13,7, 10,8. MS(FAB) + m/e 715 (M+H)+.

Exemplul 104. Compus cu formula (IX): L este CO, Teste NH, R este -CH2CH=CH- chinolil

Compusul dorit preparat folosind procedura exemplului 18, cu excepţia substituirii compusului preparat în exemplul 102, etapa c, (care este compusul 18 din Schema 4, în care R este alil şi Rp este benzoil) cu compusul exemplului 1, etapa f, folosit aici. 13C RMN (CDCIg) δ 217,4(C-9), 205,3(C-3), 169,6(C-1), 157,7, 149,7, 147,6, 132,5, 129,9, 129.2.129.1.128.6.128.1.126.7.102.9.83.5.78.8.77.5.76.5.70.2.69.5.65.9.64.3.58.2, 50,9, 46,3, 40,2, 39,1, 37,4, 28,3, 22,6, 21,2, 20,3, 18,1, 14,4, 14,2, 13,7, 10,7. MS(FAB) + m/e 766 (M+H)+.

Folosind procedurile descrise în exemplele şi schemele precedente şi metode cunoscute în domeniul chimiei organice de sinteză, pot fi preparaţi compuşii următori cu formula IX în care L este CO şi T este NH. Aceşti compuşi având substituentul R aşa cum s-a descris în tabelul de mai jos au formula: 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43

Ex. nr. Substituent 105 R este -CH2CH2CH3 106 R este -CH2CH2NH2 107 R este -CH2CH=NOH 108 R este -CH2CH2CH2OH 109 R este -CH2F 45 47 49 89 51 RO 121473 Β1 110 R este -CH2CH2NHCH2-fenil 111 R este -CH2CH2NHCH2-(4-piridil) 112 R este -CH2CH2NHCH2-(4-chinolil) 113 R este -CH2CH(OH)CN 114 R este -CH2(C(0)0CH3)CH2-fenil 115 R este -CH2CN 116 R este -CH2CH=CH-(4-clorofenil) 117 R este -CH2CH=CH-(4-fluorofenil) 118 R este -CH2CH=CH-(4-metoxifenil) 119 R este -CH2CH2CH2-(4-etoxifenil) 120 R este -CH2CH=CH-(3-chinolil) 121 R este -CH2CH2NHCH2CH2-(2-clorofenil) 122 R este -CH2-fenil 123 R este -CH2-(4-piridil) 124 R este -C H 2-(4-ch i noii I) 125 R este -CH2CH=CH-(4-piridil) 126 R este -CH2CH2CH2-(4-piridil) 127 R este -CH2CH=CH-(4-chino!il) 128 R este -CH2CH2CH2-(4-chinolil) 129 R este -CH2CH=CH-(5-chinolil) 130 R este -CH2CH2CH2-(5-chinolil) 131 R este -CH2CH=CH-(4-benzoxazolil) 132 R este -CH2CH=CH-(4-benzimidazolil) 133 R este -CH2CH=CH-(4-chinolil)

Exemplul 134. Compus cu formula (VII): A, B, D şi E sunt H, R este alil

Etapa 134a: compusul cu formula 14 (Schema 3a): A, B, D şi E sunt H, RP este benzoil

La o soluţie sub azot a compusului cu formula 12 (R este alil, Rp este benzoil, 385 mg, 0,485 mmol), preparat în exemplul 102, etapa b în acetonitril s-a adăugat etilen-diamină (291 mg, 4,85 mmol) şi amestecul de reacţie s-a agitat timp de 67 h. Amestecul de reacţie s-a extras cu acetat de etil şi faza organică s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos şi saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu şi s-a concentrat in vacuo, pentru a da compusul titlu (401 mg) ca un ulei incolor, care s-a folosit fără purificare suplimentară. Etapa 134b: compusul cu formula (VII): A, B, D şi E sunt H, Iveşte alil Uleiul brut preparat în etapa 134a s-a dizolvat în metanol (5 ml), s-a adăugat acid acetic (60 pl) şi amestecul de reacţie s-a agitat timp de 15 h la temperatura ambiantă. Amestecul s-a extras cu acetat de etil şi faza organică s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% 90 RO 121473 Β1 apos şi saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu şi s-a concentrat in vacuo, pentru a da o 1 spumă uşor galbenă (347 mg). Cromatografia pe silica gel (95:5:0,5 diclorometan-metanol-amoniac) a dat compusul titlu (126 mg) ca o spumă albă. 3 MS mie 664 (Μ+ΗΓ- Folosind procedurile descrise în exemplele şi schemele precedente, şi metode cunos 5 cute în domeniul chimiei organice de sinteză, pot fi preparaţi compuşii următori cu formula VII în care A, B, D şi E sunt H. Aceşti compuşi având substituentul R aşa cum s-a descris în tabelul de mai jos au formula: 7 CH-i 9 11 13 c rl JSCH> 15 1 o 17 Ex. nr. Substituent 135 R este -CH2CH2CH3 19 136 R este -CH2CH2NH2 137 R este -CH2CH=NOH 21 138 R este -CH2CH2CH2OH 139 R este -CH2F 23 140 R este -CH2CN 141 R este -CH2CH(OH)CN 25 142 R este -CH2-fenil 143 R este -CH2-(4-piridil) 27 144 R este -CH2-(4-chinolil) 145 R este -CH2CH=CH-(4-piridil) 29 146 R este -CH2CH=CH-(4-clorofenil) 147 R este -CH2CH=CH-(4-fluorofenil) 31 148 R este -CH2CH=CH-(4-metoxifenil) 149 R este -CH2CH2CH2-fenil 33 150 R este -CH2CH=CH-(4-piridil) 151 R este -CH2CH2CH2-(4-piridil) 35 152 R este -CH2CH=CH-(4-chinolil) 153 R este -CH2CH2CH2-(4-chinolil) 37 154 R este -CH2CH=CH-(5-chinolil) 155 R este -CH2CH2CH2-(5-chinolil) 39 156 R este -CH2CH=CH-(4-benzoxazolil) 91 RO 121473 Β1

Ex. nr. 157 158 159 160 161 162 163

Substituent R este -CH2CH=CH-(4-benzimidazolil) R este -CH2CH=CH-(8-chinolil) R este -CH2CH2NHCH2-fenil R este -CH2CH2NHCH2-(4-piridil) R este -CH2CH2NHCH2-(4-chinolil) R este -CH2CH2NHCH(CH2-fenil)C(0)0CH R este -CH2CH2NHCH2CH2-(2-clorofenil)

Exemplul 164. Compus cu formula (VII): A, B şi E sunt H, D este benzii, R este alil

Etapa 164a: 2-(R)-(BOC-amino)-3-fenil-1-propanol

La o probă de 5,2 g (23,8 mmol) de carbonat de c//-i-butil în 20 ml clorură de metilen ţinută la 0°C s-a adăugat (R)-2-amino-3-fenil-1-propanol (3,0 g, 19,8 mmol, Aldrich) şi amestecul de reacţie s-a agitat 1,5 h la temperatura camerei. Solventul s-a îndepărtat şi reziduul s-a uscat sub vid şi s-a luat direct la etapa viitoare.

Etapa 164b: 2-(R)-(BOC-amino)-1-0-metansulfoniloxi-3-fenilpropan

Materialul de la etapa 164a s-a dizolvat în 20 ml clorură de metilen şi 5 ml THF şi soluţia s-a răcit până la 0°C. S-a adăugat trietilamină (4,2 ml, 29,4 mmol), apoi s-a adăugat încet clorură de metansulfonil (1,9 ml, 24,5 mmol). Amestecul s-a agitat 45 min la temperatura camerei, apoi solventul s-a îndepărtat sub vid. Reziduul s-a dizolvat în acetat de etil şi soluţia s-a spălat cu apă şl saramură, s-a uscat (Na2S04) şi s-a filtrat. Solventul s-a îndepărtat sub vid pentru a da 6,38 g din compusul titlu. MS m/z (Μ+ΗΓ: 330, MS m/z (M+NH4)+: 347.

Etapa 164c: 1-azido-2-(R)-(BOC-amino)-3-fenilpropan

Compusul de la etapa 164b de mai sus (6,36 g, 193 mmol) s-a dizolvat în 25 ml DMF şi s-au adăugat 2,5 g (38 mml) NaN3. Amestecul de reacţie s-a agitat timp de 24 h la 62’C. Soluţia s-a răcit la temperatura camerei, apoi s-a extras cu acetat de etil. Extractul organic s-a spălat cu apă şi saramură, s-a uscat (Na2S04) şi s-a filtrat. Solventul s-a îndepărtat sub vid pentru a obţine 4,34 g din compusul titlu. MS m/z (M+H)+: 277, MS m/z (M+NH4)+: 294.

Etapa 164d: 1-azido-2-(R)amino-3-fenilpropan

Compusul de la etapa 164c (4,3 g, 15,6 mmol) s-a dizolvat în 30 ml HCI4N în etanol şi amestecul de reacţie s-a agitat timp de 1,5 h la temperatura camerei. Solventul s-a stripat şi s-a eliminat cu eter. Reziduul s-a dizolvat în apă, s-a adăugat NaCI şi amestecul s-a extras cu etil eter care s-a îndepărtat. Stratul apos s-a ajustat până la pH 12 cu K2C03, s-a saturat cu NaCI, apoi s-a extras cu CHCI3. Extractul organic s-a spălat cu saramură, s-a uscat (Na2S04) şi s-a filtrat. Solventul s-a îndepărtat sub vid pentru a obţine 2,17 g din compusul titlu. MS m/z (M+H)+: 177, MS m/z (M+NH4)+: 194.

Etapa 164e: 1,2-(R)-diamino-3-fenilpropan O probă din compusul de la etapa 164d (1,2 g, 6,8 mmol) s-a hidrogenat (4 at) în etanol pe 1,2 g Pd(C 10% timp de 21,5 h la temperatura camerei. Amestecul s-a filtrat pentru a îndepărta catalizatorul şi solventul s-a îndepărtat pentru a obţine compusul titlu (1,055 g). MS m/z (Μ+ΗΓ. 151, MS m/z (M+NH4)+: 168. 92 RO 121473 Β1

Etapa 164f: compusul 14 de la Schema 3a: A, B şi E sunt H, D este benzii, R este 1 alil, R3 este benzoil

Compusul dorit s-a preparat prin agitarea unei soluţii a compusului preparat ca în 3 exemplul 102, etapa b, (care este compusul 12 de la Schema 3a, în care R este alil, Rp este benzoil) şi 1,2-(R)-diamino-3-fenilpropan, preparat ca în etapa 164 de mai sus, în acetonitril 5 apos pentru un interval de timp suficient pentru a consuma substanţial toată materia primă.

Etapa 164g: compusul 14 de la Schema 3a: A, B şi E sunt H, D este benzii, R este 7 alil, R? este H

Compusul titlu s-a preparat prin deprotejarea compusului preparat în etapa 164f prin 9 încălzirea în metanol conform procedurii exemplul 1, etapa g.

Etapa 164h: compusul cu formula (VII): A, B şi E sunt H, D este benzii, R este alil 11 Compusul dorit s-a preparat prin încălzirea unei soluţii a compusului preparat în etapa 164g în etanol-acid acetic. 13

Exemplul 165. Compusul cu formula (VII): A este benzii, B, D şi E sunt H, R este alil Etapa 165a: compusul 16 de la Schema 3b: A este benzii, B, D şi E sunt Η, Y este 15 OH, R este alil, R” este benzoil

Compusul dorit s-a preparat conform metodei exemplului 164, etapa f, cu excepţia 17 substituirii 1,2-(R)-diamino-3-fenilpropan cu (S)-2-amino-3-fenil-1-propanol (Aldrich Chemical Co). 19

Etapa 165b: compusul 16 de la Schema 3b: A este benzii, B, D şi E sunt Η, Y este N2, R este alil, Rp este benzoil 21

Compusul dorit s-a preparat prin tratarea unei soluţii în THF a compusului de la etapa 165a cu trifenilfosfină, dietilazodicarboxilat şi difenilfosforilazidă. 23

Etapa 165c: compusul 16 de la Schema 3b: A este benzii, B, D şi E sunt Η, Y este OH, R este alil, R9 este H 25

Compusul dorit s-a preparat prin deprotejarea compusului preparat în etapa 165b prin încălzirea în metanol conform procedurii exemplului 1, etapa g. 27

Etapa 165d: compusul 17 de la Schema 3b: R este alil

Compusul dorit s-a preparat prin refluxarea unei soluţii în THF a produsului etapei 29 165d şi trifenilfosfină.

Etapa 165e: compusul cu formula (VII): A este benzii, B, D şi E sunt H, R este alil 31 Compusul dorit s-a preparat prin încălzirea unei soluţii a compusului preparat în etapa 165d în etanol-acid acetic. 33

Exemplul 166. Compusul cu formula (VII): A şi E sunt fenil, B, şi D sunt H, R este alil Compusul dorit s-a preparat conform metodei exemplului 164, etapa f, cu excepţia 35 substituirii 1,2-(R)-diamino-3-fenilpropan cu 1,2-difenil-1,2-etilendiamină (Aldrich Chemical Co.). 37

Exemplul 167. Compusul cu formula (VII): A este metil, B, D şi E sunt H, R este alil Compusul dorit s-a preparat conform metodei exemplului 164, etapa f, cu excepţia 39 substituirii (S)-2-amino-3-fenil-1-propanol cu (S)-2-amino-1-propanol (Aldrich Chemical Co.).

Exemplul 168. Compusul cu formula (VII): AşiD sunt metil, BşiE sunt H, R este alil 41 Etapa 168a: mezo-2,3-bis(metansulfoniloxi)butan

Probe de mezo-2,3-butandiol 10 g, 111 mmol, Aldrich) şi trietilamină (92,8 ml, 666 43 mmol) s-au dizolvat în clorură de metilen. Soluţia s-a răcit la -78°C şi s-a adăugat în picătură clorură de metansulfonil (25,8 ml, 333 mmol). S-a format un precipitat. Amestecul s-a diluat 45 cu clorură de metilen adiţional şi amestecul s-a agitat timp de 20 min la -78°C şi la 0‘C timp de 2 h. Amestecul de reacţie s-a încălzit până la temperatura camerei, s-a diluat cu solvent 47 adiţional şi s-a spălat cu H20, NaHC03 apos şi NaCI apos. Soluţia organică s-a uscat pe MgS04 şi solventul s-a îndepărtat pentru a da compusul titlu (25,01 g). 49 Ή RMN (300 MHz, CDCI3): δ 4,91(q, 2H), 3,10(s, 6H), 1,45(d, 6H). 93 RO 121473 Β1

Etapa 168b: mezo-2,3-diazidobutan O probă a compusului etapei 168a (25 g) s-a dizolvat în 250 ml DMF şi s-a adăugat NaN3 (40 g). Amestecul s-a agitat viguros la 85°C timp de 24 h, apoi s-a răcit la temperatura camerei. Amestecul s-a diluat cu 800 ml eter, s-a spălat cu H20, NaHC03apos şi NaCI apos, apoi s-a uscat pe MgS04. Soluţia s-a filtrat şi s-a concentrat pentru a da compusul titlu (13,00 g). Ή RMN (300 MHz, CDCI3): δ 3,50(m, 2H), 1,30(d, 6H).

Etapa 168c: mezo-2,3-butandiamină O probă a compusului etapei 169b (13,0 g, 125 mmol) s-a dizolvat în etanol şi s-a hidrogenat la 4 atm pe Pd/C 10% timp de 20 h la temperatura camerei. Catalizatorul s-a îndepărtat prin filtrare şi solventul s-a îndepărtat sub vid, pentru a da compusul titlu. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 2,70(m, 2H), 1,45(br, 4H), 1,05(d, 6H). MS (m/z): 89(M+H)+.

Etapa 168d: compusul cu formula (VII): A şi D sunt metil, B şi E sunt H, R este alil Compusul dorit s-a preparat conform metodei Exemplului 164, etapa f, cu excepţia substituirii 1,2-(R)-diamino-3-fenilpropan cu mezo-2,3-butandiamină, preparată ca în etapa 168c.

Exemplul 169. Compusul cu formula (VII): A şi E luate împreună sunt -CH2CH2CH2-, B şi D sunt H, R este alil

Compusul dorit s-a preparat conform metodei exemplului 168, cu excepţia substituirii mezo-2,3-butandiol cu 1,2-ciclopentan diol (Aldrich Chemical Co.).

Exemplul 170. Compusul cu formula (VII): A, B, D şiE suntH, Reste CH2CH=CH-(3- chinolil)

Compusul dorit s-a preparat prin cuplarea 3-bromchinolinei cu produsul din exemplul 134 în conformitate cu metoda din exemplul 18. MS (FAB)+m/e 791 (M+H)+.

Exemplul 171. Compusul cu formula (VII): A, R,DşiE este H, R este -CH2CH2CH2-(3-chinolil)

La o probă a compusului de la exemplul 170 (110 mg) în metanol (10 ml) spălat cu azot s-a adăugat Pd/C 10% şi amestecul s-a agitat la temperatura camerei sub 1 at de hidrogen timp de 16 h. Amestecul s-a filtrat şi s-a concentrat şi reziduul s-a purificat prin cromato-grafie pe silica gel eluând cu 95:5:0,5 la 90:10:0,5 diclorometan/ metanol/dimetilamină pentru a da compusul titlu (106 mg). MS de înaltă rezoluţie mle (M+H)+ calculat pentru C^H^^Og: 793,4752; găsit 793,4766. Exemplul 172. Compusul cu formula (VIII): X este O, R este CH2-(3-iodofenil) Compusul titlu s-a preparat urmând procedeele exemplului 1, cu excepţia substituirii bromurii de alil cu bromură de 3-iodobenzil în etapa 1f. MS(FAB) + mle 949 (M+H)+.

Exemplul 173. Compusul cu formula (VIII): X este O, R este CH2-(2-naftil) Compusul titlu s-a preparat urmând procedeele exemplului 1, cu excepţia substituirii bromurii de alil cu bromură de (2-naftil)metil în etapa 1f şi anhidrida benzoică cu anhidridă acetică în etapa e. MS(FAB) + m/e 714 (M+H)+; analiză calculată pentru C40H59NO10: C, 67,30; H, 8,33; N, 1,96; găsit: C, 66,91; H, 8,29; N, 1,64.

Exemplul 174. Compusul cu formula (VIII): X este O, R este CH2-CH=CH-(4-fluorofenil)

Compusul titlu s-a preparat urmând procedeele exemplului 172, cu excepţia substituirii iodobenzenului cu 4-fluoro-1-iodobenzil în etapa 14a.

Exemplul 175. Compusul cu formula (VIII): X este O, R este CH2-CH(OH)-CN Compusul titlu s-a obţinut prin separare cromatografică de la amestecul de reacţie a produsului brut al exemplului 8. MS(FAB) + m/e 643 (M+H)\ 94 RO 121473 Β1

Exemplul 176. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2-(2- 1 naftil)

Etapa 176a. Compusul 6 de la Schema 1a: R este -CH2-(2-naftil) 3

Compusul titlu s-a preparat urmând procedeele exemplului 1, cu excepţia substituirii bromurii de alil cu bromură de (2-naftil)metil în etapa 1 a. 5 MS(FAB) + mle 874 (M+H)+.

Etapa 176b. Compusul 6A de la Schema 1c: R este -CH2- (2-naftil), RP este acetil 7 Compusul de la etapa 176a (2,0 g) s-a tratat conform procedeului exemplului 1 etapa e, cu excepţia substituirii anhidridei benzoice cu anhidrida acetică din acest exemplu. 9 MS(FAB) + mle 958 (M+H)+.

Etapa 176c. Compusul 6B de la Schema 1c: R este -CH2-(2-naftil), R” este acetil 11 Compusul etapei 176b (500 mg) s-a tratat cu NaH şi carbonildiimidazol conform procedeului exemplului 102 etapa b pentru a da compusul titlu (58 mg). 13 MS(FAB) + m/e 1034 (M+H)+.

Etapa 176d. Compusul 6C de la Schema 1c: R este -CH2-(2-naftil), R* este acetil, RP 15

este H

Compusul etapei 176c (58 mg) s-a tratat cu amoniac în acetonitril conform 17 procedeului exemplului 102 etapa c, pentru a da compusul titlu. MS(FAB) + m/e 983 (M+H)+. 19

Etapa 176e. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2-(2-naftil) Compusul etapei 176d s-a tratat conform procedeelor exemplului 1 etapele 1 d, 1 f şi 21 1 g, pentru a da compusul titlu. MS(FAB) + m/e 739 (M+H)*. 23

Exemplul 177. Compusul cu formula (IX): Rc este acetil, L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH2 25

Etapa 177a. Compusul 6A de la Schema 1c: R este -CH2CH=CH2, RP este acetil La o probă a compusului de la exemplul 1 etapa c (405,2 g, 528 mmol) în dicloror- 27 metan (20 ml) s-au adăugat dimetilaminopiridină (0,488 g, 4 mmol) şi anhidridă acetică (3,39 ml, 36 mmol) şi amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 3 h. Amestecul s-a 29 diluat cu clorură de metilen, apoi s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos şi saramură şi s-a uscat pe Na2S04. Reziduul s-a uscat şi s-a recristalizat de la acetonitril pentru a da corn- 31 pusul titlu (491 g) MSm/e 857 (M+H)+. 33

Etapa 177b. Compusul 6B de la Schema 1c: R este -CH2CH=CH2, R9 este acetil La o probă a compusului de la etapa 177a (85,8 g, 100 mmol) în THF uscat (500 ml) 35 răcit până la -40”C şi spălat cu azot s-a adăugat bis(trimetilsilil)amidă de sodiu (125 ml, 125 mmol) pe durata a 20 min şi amestecul s-a agitat la -40'C timp de 40 min. La acest 37 amestec s-a adăugat o soluţie de carbonildiimidazol (3,65 g, 22,56 mmol) în 5:3 THF/DMF (800 ml) sub azot la -40°C pe durata a 30 min şi amestecul s-a agitat la -20°C timp de 39 30 min. Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 27 h, apoi s-a diluat cu acetat de etil. Amestecul s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% şi saramură, s-a uscat pe Na2S04 41 şi s-a concentrat pentru a da compusul titlu (124 g) care apoi s-a luat direct în etapa viitoare.

Etapa 177c. compusul 6C de la Schema 1c: R este -CH2CH=CH2 R3 este acetil, f? 43

este H

Compusul de la etapa 177b s-a dizolvat în 9:1 acetonitril/THF (1100 ml), s-a adăugat 45 hidroxid de amoniu (28%, 200 ml) şi amestecul s-a agitat la temperatura camerei sub azot timp de 8 zile. Solventul s-a îndepărtat şi reziduul s-a dizolvat în acetat de etil. Această solu- 47 ţie s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% şi saramură, s-a uscat pe Na2S04 şi s-a concentrat pentru a da compusul titlu. 49 MS(FAB)+ m/e 882 (M+H)+. 95 RO 121473 Β1

Etapa 177d. Compusul 6D de la Schema 1c: R este -CH2CH=CH2, R" este acetil, R*

este H

La o probă a compusului de la etapa 177 c (69,0 g, 78,2 mmol) suspendat în etanol (200 ml) şi diluat cu apă (400 ml) s-a adăugat HCI (0,972 N, 400 ml) în picătură pe durata a 20 min. Amestecul s-a agitat timp de 4 h şi s-a adăugat HCI adiţional (4N, 100 ml) pe durata a 20 min. Amestecul s-a agitat timp de 18 h, s-a răcit până la 0’C, apoi s-a adăugat NaOH (4 N, 200 ml) pe durata a 30 min până la aproximativ pH 9. Compusul titlu s-a izolat prin filtrare (35,56 g).

Etapa 177e. Compusul 6E de la Schema 1c: R este -CH2CH-CH2, Rp este acetil, Rd este H (Compusul cu formula (III): Rc este acetil, L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CHJ

La o soluţie -10”C sub azot de N-clorosuccinamidă (2,37 g, 17,8 mmol) în dicloro-metan (80 ml) s-a adăugat dimetilsulfură (1,52 ml, 20,8 mmol) pe durata a 5 min. Depozitul alb rezultat s-a adăugat timp de 10 min la -10"C, s-a adăugat o soluţie a compusului etapei 177d (8,10 g, 11,9 mmol) în diclorometan (60 ml) şi amestecul de reacţie s-a agitat timp de 30 min la -10 până la -5°C. S-a adăugat în picătură trietilamină (1,99 ml, 14,3 mmol) pe durata a 10 min şi amestecul de reacţie s-a agitat timp de 1 h la 0°C. Amestecul de reacţie s-a extras cu diclorometan. Faza organică s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos şi saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu şi s-a concentrat in vacuo, pentru a da o spumă albă. Cromatografia pe silica gel (eluând cu 50:50:0,5 acetonă/hexani/hidroxid de amoniu) a dat compusul titlu (8,27 g) ca o spumă albă. Analiza calculată pentru CasK^O^C, 61,75; H, 8,29; N, 4,11; găsit: C, 62,25; H, 8,50; N, 4,28.

Exemplul 178. Preparare alternativă pentru Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH2- (3-chinolil)

Etapa 178a. (Compusul cu formula (III): Rc este acetil, L este CO, Teste NH, R este -CH2CH=CH- (3-chinolil)

Un amestec al compusului de la exemplul 177 (46,36 g, 68,2 mmol) acetatde pala-diu(ll) (3,055 g, 13,6 mmol) şi tri-otolilfosfină (8,268 g, 27,2 mmol) în acetonitril (400 ml) s-a spălat cu azot. La această soluţie s-au adăugat 3-bromochinolină (18,45 ml, 136 mmol) şi trietilamină (18,92 ml, 13,6 mmol) prin seringă. Amestecul de reacţie s-a încălzit la 50*C timp de 1 h şi s-a agitat la 90°C timp de 4 zile. Amestecul de reacţie s-a reluat în acetat de etil şi s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos şi saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu, s-a filtrat şi s-a concentrat in vacuo. Cromatografia pe silica gel (eluând cu 50:50:0,5 acetonă/ hexani/hidroxid de amoniu) a dat compusul titlu (46,56 g) ca o spumă albă. MSm/e 808 (M+H)+.

Etapa 178b: Compusul cu formula (IX): L este CO, Teste NH, R este -CH2CH=CH-(3-chinolil)

Deprotejarea unei probe a compusului preparat în etapa 178a (42,43 g) a fost însoţită de agitarea peste noapte în metanol conform procedeului exemplului 1, etapa g, pentru a da compusul titlu (32,95 g). MSm/e 766 (M+H)\

Exemplul 179. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este N(CHJ, R este -CH2CH=CH2

Etapa 179a. Compusul 18 de la Schema 4: R* este metil, R este -CH2CH=CH, este benzoil O probă a compusului de la exemplul 102, etapa 102b (Compusul (12) de la Schema 3a; R este -CH2CH=CH, Rp este benzoil, 320 mg, 0,400 mmol) s-a dizolvat în acetonitril (10 ml) şi soluţia s-a spălat cu azot. S-a adăugat metilamino apoasă (40%, 0,344 ml) şi amestecul de reacţie s-a agitat sub azot timp de 4 zile. Amestecul de reacţie s-a extras cu 96 RO 121473 Β1 acetat de etil şi s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos şi saramură, s-a uscat pe sulfat 1 de sodiu şi s-a concentrat in vacuo pentru a da o spumă albă. Cromatografia pe silica gel (30% acetonă-hexani) a dat compusul titlu (277 mg) ca o spumă albă. 3 MSm/e 757 (M+H)+.

Etapa 179b: Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NfCHJ, R este - 5 CH2CH=CH2

Deprotejarea unei probe a compusului preparat în etapa 179a (110 mg) a fost însoţită 7 de agitarea peste noapte în metanol conform procedeului exemplului 1, etapa g, pentru a da compusul titlu (48 mg). Analiza calculată pentru C, 62,56; H, 8,65; N, 4,29; 9 găsit: C, 62,23; H, 8,72; N, 4,13.

Exemplul 180. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este N(CHJ, R este - 11 CH2CH=CH-(3-chinolil)

Compusul titlu s-a preparat urmând procedeul exemplului 178, cu excepţia substituirii 13 compusului materie primă (exemplul 177) cu compusul exemplului 179 etapa a).

Exemplul 181. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este N (CH2CH2N (CHJ J, 15 R este -CH2CH=CH2

Etapa 181a. Compusul 18 de la Schema 4: R* este 2-(dimetilamino)etil, R este - 17 CH2CH=CH2, R” este benzoil

Compusul titlu (285 mg) s-a preparat urmând procedeele exemplului 179, cu excepţia 19 substituirii metilaminei cu N,N-dimetilendiamină. MS(FAB)+ m/e 814 (M+H)+. 21

Etapa 181b: Compusul cu formula (IX): L este CO, T este N(CH2CH2N (CH3)2), R este -CH2H=CH2 23

Deprotejarea unei probe a compusului preparat în etapa 181a (110 mg) s-a însoţit de încălzirea peste noapte în metanol conform procedeului exemplului 1, etapa g, pentru a 25 da compusul titlu (28 mg).

Exemplul 182. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este N (CH2CH2N (CHJ J, 27 R este -CH2CH=CH-(3-chinolil)

Compusul titlu (33,4 mg) s-a preparat urmând procedeele exemplului 178, cu excep- 29 ţia substituirii compusului materie primă (de la exemplul 177) cu compusul exemplului 181 etapa a (162 mg). 31

Exemplul 183. Compusul cu formula (IX): L este CO, Teste N (CHfiH^CHJ, R este -CH2CH=CH2 33

Etapa 183a. Compusul 18 de la Schema 4: R* este -CH2CH=CH2, R este -CH2CH=CH2, Rp este benzoil 35

Compusul titlu s-a preparat urmând procedeele exemplului 179, cu excepţia substituirii metilaminei cu alilamină. 37

Etapa 183b: Compusul cu formula (IX): L este CO, 7 este N(CH2CH=CH^), R este -CH2CH=CH2 39

Deprotejarea unei probe a compusului preparat în etapa 183a (78 mg) s-a însoţit de încălzirea peste noapte în metanol conform procedeului exemplului 1, etapa g, pentru a da 41 compusul titlu (33 mg).

Exemplul 184. Compusul cu formula (IX): L este CO, 7 este N (CH2CH=CH-(3- 43 chinolil), R este -CH2CH=CH-(3-chinolil)

Compusul titlu s-a preparat urmând procedeele exemplului 178, cu excepţia substi- 45 tuirii compusului materie primă (de la exemplul 177) cu compusul exemplului 183 etapa a. H.Res.M.S. calculat pentru C56H69N4O10: 993,5014; găsit 933,5052. 47 97 RO 121473 Β1

Exemplul 185-219. Compuşii 185-219 indicaţiîn tabelul de mai jos s-au preparat urmând procedeele exemplului 178, cu excepţia substituirii 3-bromochinolinei exemplului 178 cu reactivul de mai jos. Aceşti compuşi cu formula IX în care L este CO şi T este O având substituentul R aşa cum s-a descris în tabelul de mai jos este cu formula:

Exemplele 185-219

Nr. Ex. Reactiv Substituent Date 185 3-bromopiridină R este -CH2CH=CH-(3-piridil) MS 716 (M+H)+ 186 2-bromonaftalenă R este -CH2CH=CH-(2-naftil) MS 765 (M+H)+ 187 3-bromoizochinolină R este -CH2CH=CH-(4-izochinolil) H.Res.M.S.calc. pentru C«H60N3O10: 766,4279; găsit 776,4271 188 4-bromo-1,2-metilendioxibenzen R este -CH2CH=CH-(3, 4-metilendioxifenil) H.Res.M.S.calc. pentru 04οΗ»Ν2012: 759,4068; găsit 759,4083 198 8-bromochinolină R este -CH2CH=CH-(8-chinolil) MS 766 (M+H)+ 190 5-bromochinolină R este -CH2CH=CH-(5-indolil) H.Res.M.S.calc. pentru C4,H59N3O10: 754,4279; găsit 754,4294 191 3-bromo-6-cloro- chinolină R este -CH2CH=CH-(6-cloro-3-chinolil) H.Res.M.S.calc. pentru C42H58N3O10: 800,3889; găsit 800,3880 192 3,4-etilendioxi- benzen R este -CH2CH=CH-(3, 4-etilendioxifenil) H.Res.M.S.calc. pentru C41H60N3O12: 773,4225; găsit 773,4204 193 1-iodo-3- nitrobenzen R este -CH2CH=CH-(3-nitrofenil) H.Res.M.S.calc. pentru C39H58N3012: 760,4020; găsit 760,4004 194 6-bromochinolină R este -CH2CH=CH-(6-chinolul) MS 766 (M+H)+ 98 RO 121473 Β1

Nr. Reactiv Substituent Date 1 Ex. 195 3-bromo-6- R este -CH2CH=CH-(6- H.Res.M.S.calc. pentru 3 nitrochinolină nitrochinolil) C42H59N4012: 811,4129; găsit 811,4122 5 196 5-bromochinolină R este -CH2CH=CH-(5- H.Res.M.S.calc. pentru chinolil) C42H6oN3010: 766,4279; găsit 776,4281 7 197 2-metil-6- R este -CH2CH=CH-(2-metil- Anal. calc. pentru 9 bromochinolină 6-chinolil) C43H61N3O10: C, 66,22; H, 7,88; N, 5,39 găsit: C, 55,43; H, 8,12; N,5,18 11 198* 3-bromochinolină Compus cu formula (II): L este H.Res.M.S.calc. pentru 13 CO, T este NH, Rc este acetil; C44H61N3O10: 808,4379; R este -CH2CH=CH-(3-chinolil) găsit 808,4381 15 199 5-bromoizochinolină R este -CH2CH=CH-(5- H.Res.M.S.calc.pentru 17 izochinolil) C42H59N3O10: 766,4279; găsit 776,4301 19 200 6-bromo-7-nitro- R este -CH2CH=CH-(7-nitro-6- H.Res.M.S.calc. pentru chinolină chinoxalinil) 044Η57Ν3012: 812,4082; găsit 812,4064 21 201 6-amino-3-bromo- R este -CH2CH=CH-(6-amino- H. Res.M. S. calc. 23 chinolină 3-chinolil) pentru C42H60N4O10: 781,4388; găsit 781,4386 25 202 3-bromo-1,8- R este -CH2CH=CH-(1,8- H.Res.M.S.calc. pentru nafti ridină naftiridin-3-il) Ο4ιΗ5βΝ4Ο10: 781,4388; găsit 781,4386 27 203 6-(acetilamino)-3- R este -CH2CH=CH-(6- H.Res.M.S.calc. pentru bromochinolină (acetilamino)-3-chinolil) ^Ηβ,Ν,Ο,,: 823,4493; găsit 823,4479 29 204 3-bromocarbazol R este -CH2CH=CH-(3- H.Res.M.S.calc.pentru carbazolil) C45H61N3O10: 804,4435; găsit 803,4437 31 205 5- R este -CH2CH=CH-(5- H.Res.M.S.calc. pentru bromobenzimidazol benzimidazolil) C40H58N4O10: 755,4231; găsit 755,4224 33 206 7-bromo-3-hidroxi- R este -CH2CH=CH-(3-hidroxi- H.Res.M.S.calc. pentru 35 N-(2-metoxifenil)-2- 2-(N-(2-metoxifenil)amido)-7- C51H67N3013: 930,4752; naftilamidă naftil) găsit 930,4754 99 RO 121473 Β1

Nr. Ex. Reactiv Substituent Date 207 6-bromochinoxalină R este -CH2CH=CH-(6-chinoxalinil) H.Res.M.S.calc. pentru C4iH59N4013: 767,4231; găsit 767,4236 208 3-bromo-6-hidroxil- chinolină R este -CH2CH=CH-(6-hidroxi-3-chinolil) H.Res.M.S.calc. pentru C42H60N3O11: 782,4228; găsit 782,4207 209 3-bromo-6-metoxi- chinolină R este -CH2CH=CH-(6-metoxi-3-chinolil) H.Res.M.S.calc. pentru C^H^NjO^: 796,4384; găsit 796,4379 210 3-bromo-5-nitro- chinolină R este -CH2CH=CH-(5-nitro-3-chinolil) H.Res.M.S.calc. pentru C42H59N4012: 811,4129; găsit 811,4146 211 3-bromO'8- nitrochinolină R este -CH2CH=CH-(8-nitro-3-chinolil) Anal. calc. pentru CANA,: C, 62,21; H, 7,21; N, 6,91 găsit: C, 62,56; H, 7,48; N, 6,61 212 2-clorochinolină R este -CH2CH=CH-(2~ chinolil) MS (M+H)+ 766 213 4-clorochinolină R este -CH2CH=CH-(4-chinolil) MS 766 (M+H)+ 214 acid 3-bromo-chinolin-6-carboxilic R este -CH2CH=CH- (4-carboxil-3-chinolil) MS (M+H)+810 215 3-bromo-6- fluorochinolină R este -CH2CH=CH-(6-fluoro-3-chinolil) Anal. calc. pentru ^42^58^"^3^10· 64,35; H, 7,46; N, 5,36 găsit: C, 64,53; H, 7,69; N, 5,18 216 esternl metilic al acidului 3-bromo-chinolin-6-carboxilic R este -CH2CH=CH-(6-metoxicarbonil-3-chinolil) MS (Μ+ΗΓ 824 217 3-bromochinolin-6- carboxamidă R este -CH2CH=CH-(6-aminocarbonil-3-chinolil) MS (Μ+ΗΓ 809 218 3-bromo-6-ciano- chinolină R este -CH2CH=CH-(6-ciano-3-chinolil) MS (M+H)+ 791 219 3-bromo-6-iodo- chinolină R este -CH2CH=CH-(3-bromo-6-chinolil) MS (M+H)+ 544 100 1 RO 121473 Β1

Exemplul 220. Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2C(0)H Compusul de la exemplul 102 (14,0 g) s-a dizolvat în CH2CI2 (200 ml) şi soluţia s-a răcit până la -78°C sub o atmosferă de azot. Apoi s-a barbotat ozon prin soluţie până când culoarea albastră a persistat. Apoi reacţia s-a purjat cu N2 până la incolor şi s-a adăugat dimetilsulfură (14 ml) şi amestecul de reacţie s-a încălzit până la 0°C. După agitarea timp de 90 min, amestecul de reacţie s-a concentrat sub presiune redusă pentru a da o spumă galben deschis. Acest material s-a dizolvat în THF (300 ml) şi s-a tratat cu trifenilfosfină (8 g) la reflux timp de 6 h, apoi amestecul de reacţie s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia (1:1 acetonă/hexani până la 3:1 acetonă/hexani cu 0,5% TEA) a dat produsul (6,6 g) ca o spumă alburie. MS(CI) mle 641 (M+H)\

Exemplul 221. Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH2NHCH2fenil

Compusul de la exemplul 220 (120 mg, 0,187 mmol) şi benzilamină (40 pl, 0,366 mmol, 2 echiv) s-au dizolvat în 3 ml diclorometan uscat. S-au adăugat site moleculare (4Â) şi reacţia s-a agitat peste noapte. Reacţia s-a filtrat apoi şi s-a concentrat sub presiune redusă. Imina rezultată s-a dizolvat în MeOH (5 ml), s-a adăugat o cantitate catalititcă Pd 10% pe cărbune şi reacţia s-a agitat rapid sub presiune de 1 at H2 timp de 20 h. Apoi amestecul s-a filtrat pe un strat de Celită şi soluţia s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia (Si20, MeOH 5%/diclorometan cu 0,2% NH4OH) a dat materialul dorit (84 mg) ca un solid alb. 13C RMN (CDCI3) δ 218,3, 205,6,170,3,157,9,140,2,128,2,126,8,102,4, 83,5, 78,2,76,9, 75,1,70,1, 69,5, 65,9, 62,0, 58,4, 53,8, 50,6, 48,2, 45,3, 44,8, 40,1, 39,0, 37,4, 28,2, 22,4, 21,2, 20,6, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,7, 10,3. MS(CI) mle 732 (M+H)+

Exemplul 222. Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH2NHCH2CH2fenil

Compusul titlu s-a preparat de la compusul exemplului 220 (108 mg, 0,169 mmol) şi fenetilamină (42 pl, 0,334 mmol, 2 echiv) folosind procedura descrisă pentru exemplul 221. Cromatografia (Si02, MeOH 5%/diclorometan cu NH4OH 0,5%) a dat materialul dorit (82 mg) ca un solid alb. 13C RMN (CDCI3) δ 218,1,205,5,170,3,158,0,140,2,128,8,128,2,125,8,102,4, 83,6,78,3, 76,9, 75,1, 70,1, 69,5, 65,9, 61,9, 58,3, 51,5, 50,6, 48,8, 45,2, 44,9, 40,1,38,9, 37,4, 36,5, 28,2, 22,4, 21,2, 20,6, 18,3, 14,6, 13,6, 13,4, 12,8, 10,3. MS(CI) mle 746 (M+H) \ Anal. calc. pentru Ο,,,Η^Ο™. Găsit C, 64,26, H 8,47, N 5,43.

Exemplul 223. Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH2NHCH2CH2CH2feniI

Compusul titlu s-a preparat de la compusul exemplului 220 (100 mg, 0,156 mmol) şi 3-fenil-1-propilamină (40 μΙ, 0,282 mmol, 1,8 echiv) folosind procedura descrisă pentru exemplul 221. Cromatografia (Si02, MeOH 5%/diclorometan cu NH4OH 0,5%) a dat materialul dorit (45 mg) ca un solid alb. 13C RMN (CDCI3)ă 218,1,205,7,170,4,158,1,142,3,128,4,128,2,125,6,102,4, 83,7,78,3, 77,0, 75,2, 70,2, 69,5, 65,9, 62,0, 58,4, 50,6, 49,2, 49,0, 45,3, 45,3, 44,9, 39,0, 37,5, 33,7, 31,7, 28,2, 22,4, 21,2, 20,7, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,8, 10,3. MS(CI) m/e 760 (M+H)+. Anal. calc. pentru C41H65N3O10.

Exemplul 224. Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH2NHCH2CH2CH2CH, fertil

Compusul titlu s-a preparat de la compusul exemplului 220 (170 mg, 0,266 mmol) şi 4-fenil-1-butilamină (68 μΙ, 0,431 mmol, 1,6 echiv) folosind procedura descrisă pentru exemplul 221. Cromatografia (Si02, MeOH 5%/diclorometan cu NH4OH 0,5%) a dat materialul dorit (87 mg) ca un solid alb. 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 101 49 RO 121473 Β1 13C RMN (CDCI3)6 218,6,205,6,170,4,158,1,142,6,128,4,128,1,125,5,102,4, 83,7,78,3, 77,0, 75,2, 70,2, 69,5, 65,9, 61,9, 58,4, 50,6, 50,0, 49,0, 45,3, 44,9, 40,2, 39,0, 37,5, 35,8, 29.7, 29,1, 28,2, 22,4, 21,2, 20,7, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,7, 10,3. MS(CI) m/e 774 (M+H)+. Anal. calc. pentru C42H67N3O10. Găsit C, 64,80, H 8,63, N 5,35.

Exemplul 225. Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2-(3-chinolil)

Compusul de la exemplul 220 (135 mg, 0,211 mmol) şi 3-(3-chinolil)-1 -propilamină (70 mg, 0,376 mmol, 1,8 echiv) s-au dizolvat în 4 ml diclorometan uscat. S-au adăugat site moleculare (4Â) şi reacţia s-a agitat peste noapte. Reacţia s-a filtrat apoi şi s-a concentrat sub presiune redusă. Imina rezultată s-a dizolvat în MeOH (5 ml), s-a tratat cu NaCNBH3 (aproximativ 100 mg) şi suficient AcOH pentru a schimba indicatorul verde de bromcrezol de la albastru la galben. După agitare timp de 4 h, amestecul de reacţie s-a turnat într-o soluţie de NaHC03 saturată şi s-a extras în diclorometan. Partea organică s-a spălat cu NaHC03, HzO şi saramură, s-a uscat (Na2S04) şi s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia (Si20, MeOH 5%/diclorometan cu 0,5% NH4OH până la MeOH 10%/diclorometan cu 1% NH4OH) pentru a da materialul dorit (71 mg) ca un solid alb. 13C RMN (CDCI3) δ 218,8, 205,7, 170,5, 158,2, 152,2, 146,8, 135,0, 134,2, 129,1, 128,4, 127.4, 126,4, 102,5, 83,8, 78,4, 77,2, 75,2, 70,2, 69,6, 65,9, 62,0, 58,4, 50,7, 49,5, 49,1, 45.4, 44,9, 40,2, 39,1, 37,6, 30,9, 28,3, 22,6, 21,3, 20,7,18,3, 14,7, 13,6, 13,5, 12,8, 10,3. MS(CI) m/e 811 (M+H)+

Anal. calc. pentru Ο^Η^Ν,,Ο,ο. Găsit C, 65,50, H 8,51, N 6,66.

Exemplul 226. Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH2NHCH2 (3-chinolil)

Compusul titlu s-a preparat de la compusul exemplului 220 (150 mg, 0,234 mmol) şi 3-(aminometil)chinolină (100 mg, 0,633 mmol, 2,7 echiv) folosind procedura descrisă pentru exemplul 225. Cromatografia (Si02, MeOH 5%/diclorometan cu NH4OH 0,5%) a dat materialul dorit (82 mg) ca un solid alb. 13C RMN (CDC!3) δ 218,8, 205,5, 170,4, 158,1, 147,3, 134,5, 133,0, 129,0, 128,7, 128,0, 127,6, 126,3, 102,4, 83,7, 76,9, 75,1, 70,1, 69,4, 65,8, 61,8, 58,4, 51,5, 50,5, 48,5, 45,3, 44.8, 40,1, 39,0, 37,4, 28,2, 22,3, 21,2, 20,6, 18,2, 14,6, 13,6, 13,4, 12,7, 10,2. MS(CI) m/e 783 (M+H)+. Anal. calc. pentru C42H62N4O10. Găsit C, 64,32, H 8,01, N 7,11.

Reactivul 3-(aminometil)chinolină s-a preparat după cum urmează:

Etapa 226a. 3-(hidroximetil)chinolină S-a dizolvat chinolin 3-carboxaldehidă (1,0 g, 6,37 mmol) în 20 ml EtOH şi s-a tratat cu NaBH4 (70 mg). După agitare timp de 1 h, soluţia s-a tratat cu,2 ml HC11N şi după agitare timp de 10 min amestecul de reacţie s-a tratat cu suficient NaOH 1N pentru a face soluţia bazică. Amestecul de reacţie s-a extras cu Et20 şi partea organică s-a spălat cu H20 şi saramură. Partea organică s-a uscat pe Na2S04 şi s-a concentrat sub presiune redusă pentru a da compusul titlu. MS(CI) m/e 160 (M+H)+.

Etapa 226b: 3-(azidometil)chinolină 3-(hidroximetil)chinolină (0,36 g, 2,26 mmol) şi trifenilfosfină (621 mg, 2,37 mmol, 1,05 echiv) s-au dizolvat în 10 ml THF uscat urmat de răcirea până la 0°C. Amestecul de reacţie s-a tratat cu azidă de difenilfosforil (570 pl, 2,63 mmol, 1,16 echiv) urmată de adiţia în picătură a dietilazodicarboxilat (405 μΙ, 2,57 mmol, 1,14 echiv). Amestecul de reacţie s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie s-a concentrat apoi sub presiune redusă. Cromatografia (Si02, 2:1 hexani/EtOAc) a dat materialul dorit (350 mg) ca un ulei incolor. MS(CI) m/e 185 (M+H)+. 102 1 RO 121473 Β1

Etapa 226c. 3-(aminometil)chinolină 3-(azidometil)chinolină (250 mg, 1,36 mmol) şi trifenilfosfină (880 mg, 3,36 mmol, 2,5 echiv) s-au dizolvat în 10 ml THF. Amestecul de reacţie s-a tratat cu 0,5 ml HzO şi s-a re-fluxat timp de 6 h. Amestecul de reacţie s-a răcit şi s-a repartizat între Et20 şi HC11N. Partea apoasă s-a tratat apoi cu NaOH 1N până la bazic şi s-a extras în EtOAc. Partea organică s-a uscat pe Na2S04 şi s-a concentrat sub presiune redusă pentru a da compusul titlu (104 mg) ca un ulei brun. MS(CI) m/e 159 (M+H)+.

Exemplul 227. Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH2NHCH2(6-chinolil)

Compusul titlu s-a preparat de la compusul exemplului 220 (116 mg, 0,181 mmol) şi 3-(aminometil)chinolină (40 mg, 0,25 mmol, 1,4 echiv) folosind procedura descrisă pentru exemplul 221. Cromatografia (Si02, MeOH 5%/diclorometan cu NH4OH 0,5%) a dat materialul dorit (62 mg) ca un solid alb. 13C RMN (CDCI3) δ 218,7, 205,6, 170,4, 158,1, 149,8, 147,8, 138,9, 136,0, 130,3, 129,4, 128,3,128,3,126,2,121,0,102,5, 83,7, 78,4, 77,0, 75,2, 70,2, 69,5, 65,9, 62,9, 58,5, 53,7, 50,6, 48,6, 45,4, 44,9, 40,2, 39,1, 37,5, 28,3, 22,4, 21,3, 20,7,18,3,14,7,13,7,13,5,12,8, 10,3. MS(CI) m/e 783 (M+H)+. Anal. calc.pentru C42H62N4O10.

Reactivul 6-(aminometil)chinolină s-a preparat după cum urmează:

Etapa 227a. 6-(hidroximetil)chinolină 5- a suspendat acid chinolin 6-carboxilic (1,73 g, 10,0 mmol) în 40 ml THF sub N2 la 0‘C şi s-a tratat cu N-etil morfolină (1,3 ml, 10,2 mmol, 1,02 echiv) urmată de adăugarea în picătură a cloroformiatului de etil (1,1 ml, 11,5 mmol, 1,15 echiv). După agitare timp de 15 min, soluţia s-a filtrat şi sărurile rezultate s-au spălat cu THF adiţional. Apoi filtratul s-a adăugat la o soluţie agitată rapid de NaBH4 (760 mg, 20 mmol) în H20 (50 ml). După agitare timp de 20 min, amestecul de reacţie s-a stopat cu soluţie saturată de NH4CI şi s-a extras cu EtOAc (2x50 ml). Partea organică s-a spălat cu saramură, s-a uscat pe Na2S04 şi s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia (Si02, 1:3 hexan/EtOAc) a dat materialul dorit (1,03 g) ca un ulei incolor. MS(CI) m/e 160 (M+H)+.

Etapa 227b: 6-(azidometil)chinolină 6- (hidroximetil)chinolină (0,51 g, 3,21 mmol) şi trifenilfosfină (880 mg, 3,36 mmol, 1,05 echiv) s-au dizolvat în 15 ml THF uscat urmat de răcirea până la 0°C. Amestecul de reacţie s-a tratat cu azidă de difenilfosforil (0,81 ml, 3,74 mmol, 1,13 echiv). Amestecul de reacţie s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei peste noapte, apoi s-a concentrat apoi sub presiune redusă. Cromatografia (SiOz, 30% EtOAc/hexani) a dat materialul dorit (320 mg) ca un ulei incolor. MS(CI) m/e 185 (M+H)\

Etapa 227c. 6-(aminometil)chinolină 6-(azidometil)chinolină (320 mg) şi trifenilfosfină (880 mg) s-au dizolvat în 7 ml THF. Amestecul de reacţie s-a tratat cu 0,5 ml H20 şi s-a refluxat timp de 7 h. Amestecul de reacţie s-a răcit şi s-a repartizat între Et20 şi HC11N. Partea apoasă s-a tratat apoi cu NaOH 1N până la bazic şi s-a extras în EtOAc. Partea organică s-a uscat pe Na2S04 şi s-a concentrat sub presiune redusă pentru a da compusul titlu (70 mg) ca un ulei brun. MS(CI) m/e 159 (M+H)\ 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 103 45 RO 121473 Β1

Exemplul 228. Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH~NO(fenil) S-au dizolvat compusul exemplului 220 (200 mg, 0,313 mmol) şi O-fenilhidroxil amină*HCI (138 mg, 0,948 mmol, 3,0 echiv) în 4 ml MeOH. S-a adăugat trietilamină (118 pl, 0,847 mmol, 2,7 echiv) şi reacţia s-a agitat la reflux timp de 3 h. Reacţia s-a răcit şi s-a stopat cu soluţie saturată de NaHC03. Amestecul de reacţie s-a extras cu diclorometan (2x25 ml) şi părţile organice combinate s-au spălat cu H20 şi saramură. Partea organică s-a uscat pe Na2S04 şi s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia (Si02,5% MeOH/diclorometan cu 0,2% NH4OH) a dat materialul dorit (150 mg, 3:2 amestec de izomeri oximă) ca un solid colorat violet. 13C RMN (CDCI3) δ 218,1, 217,4, 205,0, 169,9, 169,8, 159,1, 159,1, 157,9, 157,6, 152,9, 150.8, 152,9, 129,1, 129,0,122,2,122,1, 114,8, 114,6, 103,2, 103,1,83,5, 83,4, 79,8, 79,8, 77,1,77,0, 76,9, 70,2, 69,6, 65,8, 60,3, 58,1, 58,0, 58,0, 50,9, 50,9, 46,6, 46,6, 44,8, 44,7, 40,1, 38,7, 38,5, 37,5, 37,4, 37,4, 28,2, 22,2, 21,2, 21,1, 21,1, 21,1, 20,5, 20,1, 18,0,17,9, 14.6, 14,5, 14,5, 14,4, 13,5, 13,5, 10,4, 10,2. MS(CI) m/e 732 (M+H)+. Anal. calc.pentru CagH^NaO^. Găsit C, 62,30, H 7,76, N 5,74. Exemplul 229. Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este - CH2CH-NOCH2(feni!)

Compusul titlu s-a preparat de la compusul exemplului 220 (201 mg, 0,314 mmol) şi 0-benzilhidroxilamină*HCI (150 mg, 0,940 mmol, 3,0 echiv) folosind procedura descrisă pentru exemplul 228. Cromatografia (Si02, 5% MeOH/diclorometan cu 0,2% NH4OH) a dat materialul dorit (170 mg, 2:1 amestec de izomeri oximă) ca un solid alb. 13C RMN (CDCI3) δ 218,1, 217,1, 205,1, 170,0, 169,8, 158,0, 157,9, 150,5, 147,8, 138,1, 137.8, 128,0, 127,8, 103,3, 103,3, 83,7, 83,7, 79,6, 79,5, 77,5, 77,3, 77,0, 76,9, 76,1, 76,0, 70.4, 69,7, 66,0, 60,5, 58,2, 58,1, 58,0, 51,0, 51,0, 46,8, 46,5, 45,0, 44,9, 40,3, 38,9, 38,7, 37.6, 28,4, 22,5, 22,4, 21,3, 20,6, 20,2, 18,2, 18,1, 14,8, 14,7,14,6,14,4,13,7,13,7,10,6, 10.5. MS(CI) m/e 746 (M+H)\ Anal. calc. pentru CjgH^^On- Găsit C, 62,89, H 8,04, N 5,42.

Exemplul 230. Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=N0CH2(4-N02-fenil)

Compusul titlu s-a preparat de la compusul exemplului 220 (200 mg, 0,313 mmol) şi 0-(4-nitrobenzil)hidroxilamină*HCI (192 mg, 0,938 mmol, 3,0 echiv) folosind procedura descrisă pentru exemplul 228. Cromatografia (Si02, 5% MeOH/diclorometan cu 0,2% NH4OH) a dat materialul dorit (184 mg, 2:1 amestec de izomeri oximă) ca un solid alb. 13C RMN (CDCI3) δ 218,2, 217,3, 205,0, 169,9, 169,7, 157,8, 151,2, 148,7, 147,4, 145,4, 147,5, 145,7, 145,5, 128,4, 128,1, 123,6, 123,5, 103,2, 83,6, 83,5, 79,6, 79,4, 77,1, 76,9, 76,8, 74,5, 74,3, 70,2, 69,6, 65,8, 60,2, 58,0, 57,9, 57,8, 51,0, 50,9, 46,8, 46,6, 44,9, 44,7, 40,2, 38,7, 38,5, 37,5, 28,2, 22,4, 22,2, 21,2, 21,2, 20,5, 20,1,18,1, 17,9, 14,8, 14,5, 14,5, 14,4, 13,5, 10,5, 10,3. MS(CI) m/e 791 (M+H)*.

Exemplul 231. Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=NOCH2(4-chinolil) S-au dizolvat compusul exemplului 220 (200 mg, 0,313 mmol) şi 0-(4-chinolil)metil-hidroxilamină*HCI (200 mg, 0,86 mmol, 2,7 echiv) în 4 ml MeOH. S-a adăugat catalitic pTSA*H20 şi reacţia s-a agitat la reflux timp de 2 h. Reacţia s-a răcit şi s-a stopat cu soluţie saturată de NaHC03. Amestecul de reacţie s-a extras cu diclorometan (2x25 ml) şi părţile organice combinate s-au spălat cu H20 şi saramură. Partea organică s-a uscat pe Na2S04 şi s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia (Si02,5% MeOH/diclorometan cu 0,2% NH4OH) a dat materialul dorit (226 mg, 2:1 amestec de izomeri oximă) ca un solid alb. 104 3RO 121473 Β1

MS(CI) mle 797 (M+H)+. Anal. calc. pentru Ο^Η^Ν,Ο^. Găsit C, 63,46, H 7,80, N 6,87. Reactivul 0-(4-chinolil)metilhidroxilamină s-a preparat după cum urmează: 5 7

Etapa 231a. N-(4-chinolil)metoxiftalimidă S-au dizolvat 4-(hidroximetil)chinolină (1,20 g, 7,55 mmol), trifenilfosfină (2,27 g, 9 8,66 mmol, 1,15 echiv) şi A/-hidroxiftalimidă (1,42 g, 8,71 mmol, 1,15 echiv) în 40 ml THF uscat. Apoi s-a adăugat în picătură dietilazodicarboxilat (1,44 ml, 9,15 mmol, 1,21 echiv) şi 11 reacţia s-a agitat peste noapte. Amestecul de reacţie s-a diluat apoi cu Et20 şi s-a filtrat.

Solidul rezultat s-a dizolvat în diclorometan şi s-a spălat cu NaOH 1N, H20 şi saramură. 13 Partea organică s-a uscat pe Na2S04 şi s-a concentrat sub presiune redusă pentru a da compusul titlu ca (2,03 g) ca un solid friabil alb. 15 MS(CI) mle 305 (M+H)+.

Etapa 231b: 0-(4-chinolil)metilhidroxilamină 17 S-a suspendat /V-(4-chinolil)metoxi ftalimidă (2,00 g) în 95% EtOH şi s-a adăugat hidrazină (0,30 ml). Amestecul de reacţie s-a agitat timp de 3 ore şi apoi s-a filtrat. Filtratul 19 s-a concentrat sub presiune redusă şi apoi s-a reluat într-o cantitate mică de diclorometan. Cantitatea mică de ftalhidrazidă rămasă s-a îndepărtat apoi prin filtrare. Filtratul s-a concen- 21 trat sub presiune redusă pentru a da compusul titlu (1,44 g) ca un ulei galben. MS(CI) m/e 175 (M+H)+. 23

Exemplul 232. Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=NOCH2(2-chinolil) 25

Compusul titlu s-a preparat de la compusul exemplului 220 (206 mg, 0,322 mmol) şi 0-(2-chinolil)metilhidroxilamină (120 mg, 0,681 mmol, 2,1 echiv) folosind procedura descrisă 27 pentru exemplul 231. Cromatografia (Si02, 5% MeOH/diclorometan cu 0,2% NH4OH) a dat materialul dorit (185 mg, 3:1 amestec de izomeri oximă) ca un solid alb. 29

MS(CI) m/e 797 (M+H)+. Reactivul 0-(2-chinolil)metilhidroxilamină s-a preparat după cum urmează: Etapa 232a. N- (2-chinolil) metoxiftalimidă 31 33 35 37 S-au dizolvat 2-(hidroximetil)chinolină (1,20 g, 7,55 mmol), trifenilfosfină (1,00 g, 6,29 mmol, 1,05 echiv) şi /V-hidroxiftalimidă (1,08 g, 6,63 mmol, 1,05 echiv) în 25 ml THF 39 uscat. Apoi s-a adăugat în picătură dietilazodicarboxilat (1,09 ml, 6,93 mmol, 1,05 echiv) şi reacţia s-a agitat peste noapte. Amestecul de reacţie s-a filtrat pentru a da un solid alb. 41

Filtratul s-a concentrat şi o a doua recoltă de material s-a obţinut prin triturare cu EtzO.

Acesta s-a combinat cu solidul original şi s-a recristalizat din EtOH pentru a da produsul dorit 43 (1,53 g) ca un solid friabil alb. MS(CI) m/e 305 (M+H)+. 45

Etapa 232b: 0-(2-chinolil)metilhidroxilamină S-a suspendat A/-(2-chinolil)metoxi ftalimidă (1,53 g) în 95% EtOH şi s-a adăugat 47 hidrazină (0,30 ml). Amestecul de reacţie s-a agitat timp de 5 h şi apoi s-a filtrat. Filtratul s-a concentrat sub presiune redusă şi apoi s-a reluat într-o cantitate mică de diclorometan. 49 105 RO 121473 Β1

Cantitatea mică de ftalhidrazidă rămasă s-a îndepărtat apoi prin filtrare. Filtratul s-a concentrat sub presiune redusă pentru a da compusul titlu (0,91 g) ca un ulei galben. MS(CI) m/e 175 (M+H)+.

Exemplul 233. Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=NOCH2 (3-chinolil)

Compusul titlu s-a preparat de la compusul exemplului 220 (250 mg, 0,391 mmol) şi O-(3-chinolil)metilhidroxilamină(160 mg, 0,909 mmol, 2,3 echiv) folosind procedura descrisă pentru exemplul 231. Cromatografia (Si02, 5% MeOH/diclorometan cu 0,2% NH4OH) a dat materialul dorit (202 mg, 2:1 amestec de izomeri oximă) ca un solid alb. 13C RMN (CDCI3) δ 217,9. 217,1, 204,9, 205,0, 169,9, 169,7, 157,9, 157,8, 151,0, 150,9, 150,8, 148,4, 147,8, 135,4, 135,4, 135,2, 130,6, 130,5,129,3, 129,2, 128,0, 127,9, 127,9, 126.6, 126,5, 103,2, 83,6, 83,5, 79,5, 79,4, 77,2, 76,9, 76,7, 73,7, 73,4, 70,3, 69,6, 65,9, 60.3, 58,1, 57,9, 51,0, 50,9, 46,7, 46,4, 44,9, 44,7, 40,2, 38,8, 38,6, 37,5, 28,2, 22,2, 21,2, 20.4, 18,1, 18,0, 14,7, 14,6, 14,4, 13,6, 13,5, 10,5, 10,3. MS(CI) m/e 797 (M+H)\

Anal. calc. pentru C^H^N^,. Găsit C 63,00 H 7,56 N 6,79.

Reactivul 0-(3-chinolil)metilhidroxilamină s-a preparat după cum urmează:

Etapa 233a. N-(3-chinolil)metoxiftalimidă S-au dizolvat 2-(hidroximetil) chinolină (400 mg, 2,52 mmol), trifenilfosfină (692 mg, 2,64 mmol, 1,05 echiv) şi A/-hidroxiftalimidă (430 mg, 2,64 mmol, 1,05 echiv) în 10 ml THF uscat. Apoi s-a adăugat în picătură dietilazodicarboxilat (0,44 ml, 2,80 mmol, 1,11 echiv) şi reacţia s-a agitat peste noapte. Amestecul de reacţie s-a plasat într-un frigider timp de 2 h şi apoi s-a filtrat pentru a da produsul dorit (0,69 g) ca un solid friabil alb. MS(CI) m/e 305 (M+H)+.

Etapa 233b: 0-(3-chinolil)metilhidroxilamină S-a suspendat A/-(3-chinolil) metoxi ftalimidă (0,69 g) în 95% EtOH şi s-a adăugat hidrazină (0,10 ml). Amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte şi apoi s-a filtrat. Filtratul s-a concentrat sub presiune redusă şi apoi s-a reluat într-o cantitate mică de diclorometan. Cantitatea mică de ftalhidrazidă rămasă s-a îndepărtat apoi prin filtrare. Filtratul s-a concentrat sub presiune redusă pentru a da compusul titlu (0,42 g) ca un ulei galben. MS(CI) m/e 175 (M+H)\

Exemplul 234. Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=NOCH2(6-chinolil)

Compusul titlu s-a preparat de la compusul exemplului 220 (120 mg, 0,186 mmol) şi 0-(6-chinolil)metilhidroxilamină (92 mg, 0,529 mmol, 2,8 echiv) folosind procedura descrisă pentru exemplul 231. Cromatografia (Si02, 5% MeOH/diclorometan cu 0,2% NH4OH) a dat materialul dorit (89 mg, 3:1 amestec de izomeri oximă) ca un solid alb. 13C RMN (CDCI3) δ 217,9, 217,1, 204,9, 169,8, 169,6, 157,8, 157,7, 150,6, 150,1, 148,0, 147,8,136,1,136,1,129,6,129,4,129,3,128,0,126,6,126,3,121,0,103,0,83,5,83,4,79,4, 79,3, 77,4, 77,0, 76,8, 76,7, 76,6, 75,5, 75,3, 70,1, 69,5, 65,7, 60,2, 58,0, 57,9, 57,8, 50,8, 46.6, 46,3, 44,8, 44,6, 40,1, 38,6, 38,4, 37,3, 28,1, 22,3, 22,1, 21,1, 20,4, 20,0, 18,0, 17,8, 14.7, 14,5, 14,3, 13,4, 10,4, 10,2. MS(CI) m/e 797 (M+H)\

Anal. calc. pentru C^Hgo^O^. Găsit C 63,03 H 7,60 N 6,69.

Reactivul 0-(6-chinolil)metilhidroxilamină s-a preparat după cum urmează:

Etapa 234a. N-(6-chinolil)metoxiftalimidă S-au dizolvat 6-(hidroximetil)chinolină (520 mg, 3,27 mmol), trifenilfosfină (900 mg, 3,44 mmol, 1,05 echiv) şi /V-hidroxiftalimidă (560 mg, 3,43 mmol, 1,05 echiv) în 25 ml THF uscat. Apoi s-a adăugat în picătură dietilazodicarboxilat (574 pl, 3,63 mmol, 1,11 echiv) şi reacţia s-a agitat peste noapte. Amestecul de reacţie s-a filtrat pentru a da un solid alb. 106 1 RO 121473 Β1

Filtratul s-a concentrat şi o a doua recoltă de material s-a obţinut prin triturare cu Et20. Acesta s-a combinat cu solidul original şi s-a recristalizat din EtOH pentru a da produsul dorit (782 mg) ca un solid friabil alb. MS(CI) mle 305 (M+H)+.

Etapa 234b: 0-(2-chinolil)metilhidroxilamină S-a suspendat /V-(2-chinolil)metoxi ftalimidă (782 mg) în 95% EtOH şi s-a adăugat hidrazină (0,15 ml). Amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte şi apoi s-a filtrat. Filtratul s-a concentrat sub presiune redusă şi apoi s-a reluat într-o cantitate mică de diclorometan. Cantitatea mică de ftalhidrazidă rămasă s-a îndepărtat apoi prin filtrare. Filtratul s-a concentrat sub presiune redusă pentru a da compusul titlu (480 mg) ca un ulei galben. MS(CI) m/e 175 (M+H)\

Exemplul 235. Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2-CH=NOCH2( 1 -naftil)

Compusul titlu s-a preparat de la compusul exemplului 220 (117 mg, 0,183 mmol) şi 0-(1-naftil)metilhidroxilamină (80 mg, 0,462 mmol, 2,5 echiv) folosind procedura descrisă pentru exemplul 231. Cromatografia (Si02, 5% MeOH/diclorometan cu 0,2% NH4OH) a dat materialul dorit (112 mg, 2:1 amestec de izomeri oximă) ca un solid alb. 13C RMN (CDCIj) δ 217,8, 217,0, 205,0, 169,9, 169,7, 157,9, 157,8, 150,3, 147,7, 133,7, 133.1, 131,8, 128,7, 128,6, 128,4, 127,1, 126,8, 126,2, 125,6, 125,3, 124,1, 103,1, 103,1, 83.6, 79,5, 79,3, 77,2, 77,0, 76,9, 74,7, 74,3, 70,3, 69,6, 65,9, 60,5, 58,1, 58,0, 51,0, 50,9, 46.6, 46,3, 44,9, 44,8, 40,2, 38,8, 38,6, 37,5, 28,3, 22,4, 22,3, 21,2, 20,5, 20,0, 14,6, 14,5, 14.1, 13,6, 10,5, 10,3. MS(CI) m/e 796 (M+H)+.

Anal. calc. pentru C^H^NaO^. Găsit C 64,91 H 7,80 N 5,06.

Reactivul 0-(1-naftil)metilhidroxilamină s-a preparat după cum urmează:

Etapa 235a. N-(1 -naftil)metoxiftalimidă S-au dizolvat 1-(hidroximetil)naftalină (1,00 g, 6,33 mmol), trifenilfosfină (1,73 g, 6,60 mmol, 1,04 echiv) şi A/-hidroxiftalimidă (1,08 g, 6,63 mmol, 1,05 echiv) în 25 ml THF uscat. Apoi s-a adăugat în picătură dietilazodicarboxilat (1,09 ml, 6,93 mmol, 1,09 echiv) şi reacţia s-a agitat peste noapte. Amestecul de reacţie s-a diluat cu 25 ml EtzO şi s-a plasat într-un frigider timp de 2 ore. Amestecul de reacţie s-a filtrat pentru a da un solid alb. Recristalizarea din EtOH a dat produsul dorit (1,21 g) ca un solid alb. MS(CI) m/e 321 (M+H)\

Etapa 235b: 0-(1-naftil)metilhidroxilamină S-a suspendat A/-(1-naftil)metoxi ftalimidă (1,21 g) în 95% EtOH şi s-a adăugat hidrazină (0,20 ml). Amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte şi apoi s-a filtrat. Filtratul s-a concentrat sub presiune redusă şi apoi s-a reluat într-o cantitate mică de diclorometan. Cantitatea mică de ftalhidrazidă rămasă s-a îndepărtat apoi prin filtrare. Filtratul s-a concentrat sub presiune redusă pentru a da compusul titlu (480 mg) ca un ulei incolor. MS(CI) m/e 174(M+H)+.

Exemplul 236. Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH?CH=N0CH2(2-naftil)

Compusul titlu s-a preparat de la compusul exemplului 220 (122 mg, 0,191 mmol) şi 0-(2-naftil)metilhidroxilamină (62 mg, 0,358 mmol, 1,9 echiv) folosind procedura descrisă pentru exemplul 231. Cromatografia (Si02, 5% MeOH/diclorometan cu 0,2% NH4OH) a dat materialul dorit (100 mg, 3:1 amestec de izomeri oximă) ca un solid alb. 13C RMN (CDCI3) δ 217,8, 217,0, 204,9, 204,9, 169,8, 169,6, 157,8, 157,7, 150,3, 147,8, 135.4, 135,1, 133,2, 132,9, 128,0, 127,9, 127,5, 127,0, 126,7, 126,1, 125,8, 125,7, 125,7, 125.6.103.1.83.5.83.5.79.4, 79,3,77,1,76,9,76,8,76,1,75,9,70,2,69,5, 65,8,60,3, 58,0, 57,9, 57,9, 50,9, 46,6, 46,3, 44,8, 44,7, 40,1, 38,7, 38,5, 37,4, 28,1, 22,3, 22,1, 21,1, 20,4, 20,0, 18,0, 17,9, 14,5, 14,4, 14,2, 13,5, 10,4, 10,2. MS(CI) m/e 796 (M+H)*. 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 107 51 RO 121473 Β1

Anal. calc. pentru C43H61N301V Găsit C 64,59 H 7,72 N 5,14.

Reactivul 0-(2-naftil)metilhidroxilamină s-a preparat după cum urmează:

Etapa 236a. N-(2-naftil)metoxiftalimidă S-au dizolvat 2-(hidroximetil)naftalină (1,00 g, 6,33 mmol), trifenilfosfină (1,73 g, 6,60 mmol, 1,04 echiv) şi A/-hidroxiftalimidă (1,08 g, 6,63 mmol, 1,05 echiv) în 25 ml THF uscat. Apoi s-a adăugat în picătură dietilazodicarboxilat (1,09 ml, 6,93 mmol, 1,09 echiv) şi reacţia s-a agitat peste noapte. Amestecul de reacţie s-a plasat într-un frigider timp de 2 h şi apoi s-a filtrat, s-a spălat cu Et20 pentru a da produsul (1,38 g) ca un solid alb. MS(CI) m/e 321 (M+H)\

Etapa 236b: 0-(2-naftil)metilhidroxilamină S-a suspendat A/-(2-naftil)metoxi ftalimidă (1,38 g) în 95% EtOH şi s-a adăugat hidrazină (0,25 ml). Amestecul de reacţie s-a agitat peste noapte şi apoi s-a filtrat. Filtratul s-a concentrat sub presiune redusă şi apoi s-a reluat într-o cantitate mică de diclorometan. Cantitatea mică de ftalhidrazidă rămasă s-a îndepărtat apoi prin filtrare. Filtratul s-a concentrat sub presiune redusă pentru a da compusul titlu (821 g) ca un ulei incolor. MS(CI) m/e 174 (M+H)\

Exemplul 237. Compus cu formula (IX): L este CQ, T este NH, R este -CH2CH2NHOCH2(fenil)

Compusul de la exemplul 229 (120 mg, 0,161 mmol) s-a dizolvat în MeOH (5 ml) şi s-a tratat cu NaCNBH3 (aproximativ 120 mg) şi suficient AcOH pentru a schimba indicatorul verde de bromocrezol de la albastru la galben. După agitare timp de 20 h, amestecul de reacţie s-a turnat în soluţie saturată de NaHC03 şi s-a extras în diclorometan. Partea organică s-a spălat cu NaHC03 saturat, H20 şi saramură, s-a uscat (Na2S04) şi s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia (SiOz, 5% MeOH/diclorometan cu 0,2% NH4OH) a dat materialul dorit (51 mg) ca un solid alb. 13C RMN (CDCI3) δ 219,0,205,7,170,5,157,8,138,3,128,1,127,5,102,5,83,6, 78,6,77,0, 75,6, 75,2, 70,2, 69,5, 66,0, 58,8, 58,3, 51,4, 50,7, 45,3, 45,0, 40,2, 39,1, 37,7, 28,3, 22,4, 21,3, 20,7, 18,2, 14,7, 13,7, 13,5, 12,8, 10,2. MS(CI) m/e 748 (M+H)+.

Exemplul 238. Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH2NH0CH2(4-N02-fenil)

Compusul de la exemplul 230 (64 mg) s-a dizolvat în MeOH (3 ml) şi s-a tratat cu NaCNBH3 (aproximativ 100 mg) şi suficient HCI pentru a schimba indicatorul metil oranj în roşu. După agitare timp de 20 h, amestecul de reacţie s-a turnat în soluţie saturată de NaHC03 şi s-a extras în diclorometan. Partea organică s-a spălat cu H20 şi saramură, s-a uscat (Na2S04) şi s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia (Si02, 5% MeOH/ diclorometan cu 0,2% NH4OH) a dat materialul dorit (35 mg) ca un solid alb. 13C RMN (CDCI3) δ 219,5,205,5,170,5,157,8,147,2,146,8,128,3,123,4,102,4,83,6,78,6, 76,8, 75,0, 74,3, 70,1, 69,5, 65,8, 58,4, 58,1, 51,3, 50,6, 45,3, 45,0, 40,1, 38,9, 37,7, 28,2, 22,2, 21,2, 20,7, 18,1, 14,6, 13,5, 13,3, 12,8, 10,2. MS(CI) m/e 793 (M+H)+.

Exemplul 239. Compus cu formula (IX): L este CO, Teste NH, R este -CH2C(0)-fenil

Etapa 239a. Compusul cu formula (IX): L este CO, Teste NH, R este -CH2(OH)-fenil

Compusul de la exemplul 220 (550 mg, 0,87 mmol) s-a dizolvat în 16 ml THF uscat şi s-a răcit până la 0°C sub azot. Apoi s-a adăugat în picătură prin seringă bromură de fenilmagneziu (soluţie 3,0 M în EtzO, 3,0 ml, 6,0 mmol, 6,9 echiv). Reacţia s-a agitat timp de 50 min, apoi s-a stopat prin adăugare de NH4CI soluţie saturată. Amestecul de reacţie s-a extras cu EtOAc şi partea organică s-a spălat cu H20 şi saramură, s-a uscat (Na2S04) şi s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia (Si02, 5% MeOH/diclorometan cu 0,2% NH4OH) a dat materialul dorit (295 mg) ca un solid alb. MS(CI) m/e 719 (M+H)\ 108 RO 121473 Β1

Etapa 239b. Compusul cu formula (18, Schema 4): R* este H, Rp este -CH2C(OH)- fenil

Compusul de la etapa anterioară (180 mg, 0,250 mmol) s-a dizolvat în 5 ml dicloro-metan uscat şi s-a tratat cu anhidridă acetică (25 pl, 0,269 mmol, 1,08 echiv). După agitare peste noapte, reacţia s-a stopat apoi prin adiţie de NaHC03 soluţie saturată. Amestecul de reacţie s-a extras cu diclorormetan şi partea organică s-a spălat cu saramură, s-a uscat (Na2SOA) şi s-a concentrat sub presiune redusă pentru a da materialul dorit (160 mg) ca un solid alb. MS(CI) mle 761 (M+H)\

Etapa 239c. Compusul cu formula (18, Schema 4): R* este H, R9 este Ac, R este -CH2C(0)-fenil S-a adăugat DMSO (145 pl, 2,04 mmol, 14 echiv) la o soluţie răcită (-78°C) de clorură de oxalil (145 ml, 1,32 mmol, 9 echiv) în 4 ml diclorometan sub o atmosferă de azot. Compusul de la etapa anterioară (113 mg, 0,149 mmol) s-a dizolvat în 2 ml diclorometan şi s-a adăugat la reacţie, via canulă, pe durata a 15 min. După agitare timp de 1 h, s-a adăugat Et2N (0,37 ml, 2,65 mmol, 18 echiv) la amestecul de reacţie şi temperatura s-a ridicat încet până la -20'C. S-a stopat prin ediţia unei soluţii 5% KH2P04 şi s-a extras cu diclorometan. Partea organică s-a spălat cu 5% KH2P04, H20 şi saramură, s-a uscat (Na2S04) şi s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia (Si02,1:1 acetonă/hexani) a dat materialul dorit (42 mg) ca o pulbere albă. MS(CI) mle 759 (M+H)+.

Etapa 239d. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2C(0)-fenil Compusul de la etapa anterioară s-a dizolvat în 5 ml MeOH şi s-a lăsat să se agite peste noapte. Amestecul de reacţie s-a concentrat sub presiune redusă pentru a da compusul titlu (38 mg) ca un solid alb. 13C RMN (CDCIj) δ 215,4, 206,1, 194,4, 169,6, 157,7, 135,5, 133,0, 128,5, 127,6, 103,0, 83.8, 79,6, 77,1, 77,1, 70,2, 69,5, 65,9, 65,4, 57,6, 50,9, 46,0, 44,6, 40,2, 38,9, 37,9, 28,4, 22,4, 21,3, 20,2, 18,9, 14,9, 13,9, 13,7, 13,6, 10,5. MS(CI) m/e 717 (M+H)+.

Exemplul 240. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2C(0)-(4- F-fenil)

Compusul titlu s-a preparat de la compusul exemplului 220 şi bromură de 4-fluorofenilmagneziu folosind secvenţa de reacţie de la exemplul 239. 13C RMN (CDCI3) δ 215,3, 206,0,169,6,165,7,157,7,131,5,130,2,115,6,103,1,83,8, 79,7, 77,3, 76,8, 70,3, 69,6, 65,8, 65,1,57,6, 50,9, 46,0, 44,6, 40,2, 38,8, 37,8, 28,3, 22,4, 21,3, 20.2, 18,8, 14,8, 13,5, 13,7, 13,5, 10,4. MS(CI) m/e 735 (M+H)\

Exemplul 241. Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=NNHC(O) fertil

Compusul de la exemplul 220 (100 mg, 0,156 mmol) şi hirazidă benzoică (50 mg, 0,370 mmol, 2,4 echiv) s-au dizolvat în 3 ml diclorormetan uscat. S-au adăugat site moleculare (4A) şi reacţia s-a agitat peste noapte. Amestecul s-a filtrat şi filtratul s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia (Si02, 5% MeOH/diclorometan cu 0,2% NH4OH) a dat materialul dorit (29 mg) ca un solid alb. 13C RMN (CDCI3) δ 219,6, 204,2, 169,6, 164,3, 159,0, 148,8, 133,4, 131,2, 128,0, 127,7, 103.2, 83,9, 79,6, 77,6, 76,5, 70,1,69,5, 65,7, 57,8, 50,8,46,9,44,4,40,0, 38,4, 37,3, 28,1, 21.9, 20,7, 17,8, 15,0, 14,2, 13,3, 13,1, 10,0. MS(CI) m/e 759 (M+H)+. 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 109 47 RO 121473 Β1

Exemplul 242. Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH2CH3(3-chinolil)

Un amestec al compusului de la exemplul 104 (230 mg) şi 10% Pd/C (50 mg) în 30 ml metanol şi 15 ml acetat de etil s-a spălat cu azot şi s-a agitat sub 1 at hidrogen la temperatura camerei timp de 22 h. Amestecul s-a filtrat şi filtratul s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia pe silica gel (5% MeOH/diclorometan cu 0,2% NH4OH) a dat materialul dorit (175 mg) ca un solid alb.

Anal. calc. pentru C42H65N3O10: C 65,35; H, 8,49; N, 5,44. Găsit C, 65,73; H, 8,77; N, 5,16.

Exemplul 243. Compus cu formula (IX): L este CO. T este NH, R este -CH2(2(3-chinolil)ciclopropil)

La o soluţie dediazometan (0,64 M, 3,12 ml, 2,00 mmol)în eter s-a adăugat o soluţei a compusulului de la exemplul 104 (153 mg, 0,200 mmol) în diclorometan (5,0 ml) la 0°C sub azot. S-a adăugat o cantitate mică (2 mg) acetat de paladiu şi amestecul s-a agitat timp de 20 min, s-a adăugat încă o parte de diazometan (3 ml) şi amestecul s-a agitat încă o oră. Solvenţii s-au evaporat şi reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silica gel (5% MeOH/ diclorometan cu 0,2% NH4OH) pentru a da compusul titlu ca un solid alb.

Anal. calc. pentru C43H61N3O10: C 66,22; H, 7,88; N, 5,39. Găsit C, 66,05; H, 8,08; N, 5,02.

Exemplul 244. Compus cu formula (III): R° este propanoil, L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH(3-chinolil)

La o soluţie a compusulului de la exemplul 104 (153 mg) în diclorometan s-a adăugat anhidridă propionică (52 pl) şi trietilamină (56 μΙ) şi amestecul s-a agitat timp de 24 h la temperatura camerei. Amestecul s-a diluat cu acetat de etil şi amestecul s-a spălat cu soluţie 5% NaHC03 şi saramură, s-a uscat (Na2S04) şi s-a concentrat sub presiune redusă. Reziduul s-a cromatografiat pe silica gel (1:1 acetonă/hexani) pentru a da compusul titlu (119 mg) ca o spumă albă.

Anal. calc. pentru Ο^Η^Ο,,: C 65,75; H, 7,72; N, 5,11. Găsit C, 65,67; H, 7,92; N, 4,77.

Exemplul 245. Compus cu formula (III): R° este etilsuccinoil, L este CO, Teste NH, R este -CH2CH=CH(3-chinolil)

La o soluţie a compusulului de la exemplul 104 (153 mg, 0,200 mmol) în diclorometan (10 ml) la 0°C s-a adăugat clorură de etil succinil (29 μΙ) şi trietilamină (56 μΙ) şi amestecul s-a agitat timp de 24 h la temperatura camerei. Amestecul s-a diluat cu acetat de etil şi acesta s-a spălat cu soluţie 5% NaHC03 şi saramură, s-a uscat (Na2S04) şi s-a concentrat sub presiune redusă. Reziduul s-a cromatografiat pe silica gel (1:1 acetonă/hexani) pentru a da compusul titlu (110 mg) ca o spumă albă.

Anal. calc. pentru C^H^NgO^I-^O: C 63,21; H, 7,63; N, 4,61. Găsit C, 63,08; H, 7,50; N, 4,20.

Exemplul 246. Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2-C=H Etapa 246a. Compusul 4 de la Schema 1a: V este N-O-(l-izopropoxiciclohexil), R este -CH2-C sC-H, Rf1 este trimetilsilil

La o soluţie sub azot a 2', 4"-b/s-0-trimetilsilileritromicin A 9-(0-(1-izopropoxiciclo-hexil)oximei (100 g, 96,9 mmol, preparată conform metodei brevetului US 4990602) în THF (200 ml), s-a adăugat DMSO amhidru (200 ml) şi amestecul s-a răcit până la 0”C. La această soluţie sub o atmosferă de N2 s-a adăugat bromură de propargil (27 ml, 240 mmol, 80% în greutate toluen), urmat de o soluţie de KOH uscat (13,6 g, 240 mmol) în DMSO anhidru (300 ml) pe durata a 25 min şi amestecul s-a agitat viguros timp de 1 h la 0°C. S-au adăugat KOH adiţional (10,9 g, 190 mmol) şi bromură de propargil (21 ml, 190 mmol) şi amestecul s-a agitat la 0°C sub N2 timp de 1,5 h. Această adăugare a KOH şi a bromurii de propargil s-a repetat de încă 3 ori la intervale de 1,5 h. Apoi amestecul s-a extras cu acetat de etil şi fazele organice s-au spălat cu apă şi saramură, şi s-au uscat (MgS04). îndepărtarea solventului sub vid a dat produsul brut (108 g) care s-a luat direct în etapa viitoare. 110 RO 121473 Β1

Etapa 246b. Compusul 5 de la Schema 1a: R este -CH2-C=C-H 1

La compusul de la Etapa 246a (108 g) în CH3CN (300 ml) s-a adăugat apă (150 ml) şi acid acetic (glacial, 200 ml) şi amestecul s-a agitat: la temperatura camerei pentru aproxi- 3 mativ 20 h. Solventul s-a îndepărtat apoi sub vid la 40’C şi reziduul s-a reluat în EtOAc şi s-a spălat succesiv cu 5% Na2C03 şi saramură. Faza organică s-a uscat apoi pe MgS04, s-a fii- 5 trat şi s-a concentrat pentru a da compusul titlu (74 g) ca o spumă brună, care s-a luat direct în etapa viitoare. 7

Etapa 246c. Compusul 6 de la Schema 1a: R este -CH2-CsC-H

Compusul de la Etapa 246b (74 g) s-a dizolvat în etanol (550 ml) şi s-a diluat cu apă 9 (550 ml). La acest soluţie s-a adăugat azotit de sodiu (33 g, 0,48 mol) şi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp 15 min. S-au adăugat apoi HCI4M (125 ml, 0,48 mol) 11 la temperatura camerei pe durata a 15 min, amestecul s-a încălzit până la 70°C timp de două ore, apoi s-a răcit la temperatura camerei. Amestecul s-a extras cu acetat de etil şi faza orga- 13 nică s-a spălat cu 5% Na2C03 şi saramură, apoi s-a uscat pe MgS04, s-a filtrat şi s-a concentrat. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe silica gel, eluând cu 1% metanol/ 15 diclorometan conţinând 0,5% hidroxid de amoniu. Compusul s-a cristalizat din acetonitril pentru a da compusul titlu (27 g). 17

Etapa 246d. Compusul 6A de la Schema 1c: Rp este acetil, R este -CH2-C=C-H La o soluţie de 19 g (246 mmol) compusul de la Etapa 246c în diclorometan anhidru 19 (100 ml) s-au adăugat 4-dimetilaminopiridină (105 mg) şi trietilamină (7,16 ml, 52 mmol). Amestecul s-a răcit până la aproximativ 15'C într-o baie cu apă rece şi s-a adăugat anhidridă 21 acetică (5,5 ml, 59 mmol) pe durata a 5 min. După agitare la 15*C timp de 5 min, s-a îndepărtat baia de apă rece şi reacţia s-a agitat la temperatura ambiantă timp de 4 h. Ames- 23 tecul s-a diluat cu acetat de etil şi s-a spălat succesiv cu carbonat de sodiu 5% apos (de două ori), apă (de două ori) şi saramură. Extractele organice s-au uscat pe sulfat de mag- 25 neziu, s-au filtrat şi concentrat in vacuo. Uscarea până la greutate constantă cu vid ridicat a asigurat compusul titlu (21 g). 27

Etapa 246e. Compusul 6B de la Schema 1c: R? este acetil, R este -CH2-C=C-H La o soluţie 0'C a compusului de la Etapa 246d (21 g, 24,5 mmol) în THF (128 ml) 29 şi sulfoxid de dimetil (48 ml) s-a adăugat 1,1’-carbonildiimidazol (14,3 g, 88,3 mmol). După agitare timp de 5 min, hidrură de sodiu (dispersie 60% în ulei mineral, 1,3 g, 32,5 mmol) s-a 31 adăugat în porţiuni pe durata a 1 h sub o atmosferă de azot. După terminarea adiţiei, s-a îndepărtat baia de răcire şi amestecul s-a agitat la temperatura ambiantă timp de 3,5 h. 33 Reacţia s-a răcit din nou până la 0°C, s-a diluat cu acetat de etil (-400 ml) şi s-a stopat cu bicarbonat de sodiu 5% apos (50 ml). Straturile organice s-au spălat succesiv cu apă şi 35 saramură, apoi s-au uscat pe sulfat de magneziu. Soluţia s-a filtrat şi filtratul s-a concentrat in vacuo şi s-a uscat până la greutate constantă pentru a oferi compusul titlu (23 g), care s-a 37 luat direct pentru etapa viitoare.

Etapa 246f. Compusul 6C de la Schema 1c: Rp este acetil, R este -CHrC C-H 39

Un vas cu presiune conţinând compusul de la Etapa 246e (23 g, 24 mmol) în acetonitril (250 ml) s-a răcit până la -78°C. Un volum egal de amoniac lichid (250 ml) s-a 41 condensat în vasul de reacţie care apoi s-a etanşat şi s-a lăsat să se încălzească la temperatura ambiantă cu agitare. După 20 h, reacţia s-a răcit din nou până la -78°C, vasul de 43 presiune s-a deschis şi reacţia s-a lăsat să se încălzească la temperatura ambiantă cu agitare. Când tot amoniacul lichid s-a evaporat, s-a îndepărtat acetonitrilul in vacuo şi 45 reziduul s-a uscat la greutate constantă pentru a asigura compusul titlu (21 g).

Etapa 246g. Compusul 6D de la Schema 1c: Rp este acetil, R este -CH?-C C-H 47 La o suspensie 0°C a compusului de la Etapa 246f (21 g) în 1:1 etanol/apă (200 ml) s-a adăugat acid clorhidric4M (125 ml) pedurataa 10 min. După îndepărtarea băii de răcire, 49 soluţia de reacţie s-a agitat la temperatura ambiantă timp de 26 h. Amestecul s-a diluat cu apă, s-a răcit pânăla0°Cşi s-a făcut bazic până la pH 10 cu hidroxid de sodiu 1N. 51 111 RO 121473 Β1

Apoi amestecul s-a extras cu acetat de etil (400 ml) şi straturile organice s-au spălat cu saramură. Extractele organice s-au uscat pe sulfat pe magneziu, s-au filtrat şi s-au concentrat in vacuo. Uscarea până la greutate constantă a asigurat 18 g produs brut care s-a cristalizat din acetat de etil/hexani, pentru a da compusul titlu (8,5 g).

Etapa 246h. Compusul 6E de la Schema 1c: Rp este acetil, R este -CH2-C=C-H

La o soluţie de N-clorosuccinimidă (2,3 g, 0,017 moli) în diclorometan (100 ml) s-a adăugat sulfura de metil (1,47 ml, 0,021 moli) pe durata a 5 min. Reacţia s-a agitat la -10“C timp de 10 min. O soluţie a compusului de la Etapa 246g (8,3 g, 0,012 m) în dicloro-metan (100 ml) s-a adăugat apoi pe durata a 30 min şi amestecul s-a agitat timp de 25 min la -10°C. S-a adăugat trietilamină (1,6 ml, 0,021 mol) pe durata a 5 min şi reacţia s-a agitat la -10’C timp de 50 min. Amestecul s-a stopat apoi cu bicarbonat de sodiu 5% apos (50 ml) şi s-a extras cu diclorometan (300 ml). Straturile organice s-au spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos urmat de saramură, s-au uscat pe sulfat pe magneziu, s-au filtrat şi s-au concentrat in vacuo. Produsul brut s-a purificat pe silica gel cu cromatografie pe coloană, eluând succesiv cu 30% acetonă/hexani urmat de 50% acetonă/hexani pentru a asigura compusul titlu (7,35 g).

Etapa 246i. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2-C =C-H O probă (72 mg) a compusului de la Etapa 246h s-a dizolvat în metanol (8 ml) şi s-a agitat la temperatura ambiantă timp de 18 min. După concentrare la vid şi uscarea până la greutatea constantă la vid ridicat, s-a obţinut 65 mg din compusul pur. MS FAB de înaltă rezoluţie: m/e calculat pentru (M+H)+: C33H53N2O10=637,3700 mle observat = 637,3718.

Exemplul 247. Compus cu formula (IX): L este CO, Teste NH, R este -CH2-C=C-H-(3-chinolil)

Etapa 247a. Compusul 6E de la Schema 1c: R este -CH2-C=C-H-(3-chinolil) O eprubetă cu presiune echipată cu agitator s-a încărcat cu diclorobis(trifenilfos-fin)paladiu(ll) (6,2 mg), trietilamină degazată (2,5 ml), Ν,Ν-dimetilformamidă degazată (0,5 ml), apoi 3-bromochinolină (93 pl şi o probă a compusului de la Etapa 246h (300 mg) şi în cele din urmă iodură de cupru (0,84 mg). Reacţia s-a etanşat sub o atmosferă de azot şi s-a încălzit până la 60°C timp de 2 h. După răcirea la temperatura camerei, reacţia s-a diluat cu 1:1 eter/acetat de etil şi s-a spălat de trei ori cu apă şi saramură. Extractele organice s-au uscat pe sulfat de magneziu, s-au filtrat şi s-au concentrat in vacuo. Uscând cu vid ridicat s-au asigurat 374 mg produs brut. Produsul brut s-a purificat cu cromatografie pe silica gel folosind 30% acetonă/hexani pentru a da compusul titlu (280 mg, 78%). MS(APCI)+ m/e 806 (M+H)+.

Etapa 24 7b. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2-C =C-/7-(3- chinolil)

Compusul de la etapa 247a (270 mg) s-a dizolvat în metanol şi s-a agitat la temperatura ambiantă timp de 18 h. După concentrare in vacuo şi uscare până la greutate constantă la vid ridicat, s-au obţinut 260 mf produs brut. Purificarea cu cromatografie pe silica gel, eluând cu 98:1:1 diclorometan/metanol/hidroxid de amoniu a dat 221 mg compusul titlu. MS FAB de înaltă rezoluţie: m/e calculat pentru (M+H)+: C42H58N3O10=764,4122 m/e observat = 764,4121.

Exemplul 248. Compus cu formula (IX): L este CO, Teste NH, R este -CH2-C C-(6-nitro-3-chinolil)

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 247, cu excepţia substituirii 3-bromochinolinei cu 6-nitro-3-bromochinolina. MS FAB de înaltă rezoluţie: m/e calculat pentru (M+FI)+: C42FI57N4O12=809,3973 m/e observat = 809,3966. 112 RO 121473 Β1

Exemplul 249. Compus cu formula (IX): L este CO, Teste NH, R este -CH2-C =C-fenil 1

Urmând procedura exemplului 247, cu excepţia substituirii 3-bromochinolinei cu iodo-benzen. 3 MS FAB de înaltă rezoluţie: m/e calculat pentru (M+H)*: C39H57N2O10=713,4013 m/e observat = 713,3998. 5

Exemplul 250. Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -C/-/2-C=C-naftil 7

Urmând procedura exemplului 247, cu excepţia substituirii 3-bromochinolinei cu 1-iodonaftalen. 9 MS FAB de înaltă rezoluţie: m/e calculat pentru (M+H)+: C43H59N2O10=763,4170 m/e observat = 763,4161. 11

Exemplul 251. Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2-C=C-(1-naftil) 13

Urmând procedura exemplului 247, cu excepţia substituirii 3-bromochinolinei cu 2-bromonaftalen. 15 MS FAB de înaltă rezoluţie: m/e calculat pentru (M+H)+: C43FI59N2O10=763,4170 m/e observat = 763,4150. 17

Exemplul 252. Compus cu formula (IX): L este CO, Teste NH, R este -CH2-C=C-(6-metoxi-2-naftil) 19

Urmând procedura exemplului 247, cu excepţia substituirii 3-bromochinolinei cu 6-metoxi-2-bromonaftalen. 21 MS FAB de înaltă rezoluţie: m/e calculat pentru (M+H)+: C44FI61N2011=793,4275 m/e observat = 793,4256. 23

Exemplul 253. Compus cu formula (IX): L este CO, Teste NH, Reste -CH2-C=C-(6-cloro-2-naftil) 25

Urmând procedura exemplului 247, cu excepţia substituirii 3-bromochinolinei cu 6-cloro-3-bromochinolină. 27 MS FAB de înaltă rezoluţie: m/e calculat pentru (M+H)+: C42H57N3O10CI=798,3732 m/e observat = 798,3743. 29

Exemplul 254. Compus cu formula (IX): L este CO, Teste NH, R este -CH2-C=C-(6-chinolil) 31

Urmând procedura exemplului 247, cu excepţia substituirii 3-bromochinolinei cu 6-bromochinolină. 33 MS FAB de înaltă rezoluţie: m/e calculat pentru (M+H)+: C42H58N3O10=764,4122 m/e observat = 764,4116. 35

Exemplul 255. Compus cu formula (IX): L este CO, Teste NH, R este -CH2-C=C-(2-metil-6-chinolil) 37

Urmând procedura exemplului 247, cu excepţia substituirii 3-bromochinolinei cu 6-bromo-2-metilchinolină. 39 MS FAB de înaltă rezoluţie: m/e calculat pentru (M+H)+: C43H60N3O10=778,4279 m/e observat = 778,4282. 41

Exemplul 256. Compus cu formula (IX): L este CO, Teste NH, R este -CH2-C-C-(5-(N-(2-piridil)amino)carbonil)furanil) 43

Urmând procedura exemplului 247, cu excepţia substituirii 3-bromochinolinei cu piridil-2-il amida acidului 5-bromo-furan-2-carboxilic. 45 MS (FAB+): (M+H)+ @ m/e 823.

Exemplul 257. Compus cu formula (IX): L este CO, Teste NH, R este -CH2-C =C-(1- 47 feniletenil)

Urmând procedura exemplului 247, cu excepţia substituirii 3-bromochinolinei cu alfa- 49 bromostiren. MS(ESI) m/e 739. 51 113 RO 121473 Β1

Exemplul 258. Compus cu formula (IX): L este CO, Teste NH, R este -CH2-C?C-Br

Etapa 258a. Compusul 6E de la Schema 1c; R este -CH2-C=C-Br

La o soluţie sub azot a compusului exemplului 246, Etapa h (100 mg) în acetonă (1 ml) s-a adăugat acid acetic (8,4 microlitri) la temperatura ambiantă. S-a preparat o a doua soluţie conţinând N-bromosuccinimidă (39 mg) şi azotat de argint (2,5 mg) în 1 ml acetonă şi apoi s-a agitat la temperatura camerei sub azot pentru 10 min şi s-a răcit la 0°C. Prima soluţie s-a adăugat apoi la a doua soluţie într-o porţie, s-a îndepărtat baia de răcire şi amestecul de reacţie rezultat s-a agitat la temperatura camerei sub azot timp de 2 h. Reacţia s-a diluat apoi cu acetat de etil, s-a adăugat bicarbonat de sodiu apos saturat şi amestecul s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. S-a separat faza organică. S-a spălat cu saramură şi s-a uscat (MgS04). Solventul s-a îndepărtat şi reziduul s-a purificat prin cromato-grafie pe silica gel, eluând cu 40% acetonă/hexani pentru a da compusul titlu (50 mg, 46%).

Etapa 258b. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2-C=C-Br O probă (35 mg) din compusul de la Etapa 258a s-a dizolvat în metanol (2 ml) şi s-a agitat la temperatura ambiantă timp de 16 h. Solventul s-a îndepărtat şi reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silica gel, eluând cu 5:94:1 metanol/diclorometan/1 % NH4OH, pentru a da compusul titlu (32 mg, 26%). MS(ESI) m/e 715 (M+H)\

Exemplul 259. Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)

Etapa 259a. Compusul 6D de la Schema 1c; R este -CH2CH(OH)CH2OH, Rf3 este acetil

La o probă a compusului de la exemplul 176, Etapa d (5,0 g, 7,32 mmol, Compus 6D de la Schema 1 c, R este -CH2CH=CH2, Rp este acetil) şi oxid de N-metilforfolină (1,7 g, 14,5 mmol) în THF (25 ml) la temperatura camerei s-a adăugat Os04 (4% în H20, 0,090 ml, 0,0147 mmol) şi amestecul s-a agitat timp de 24 h. Reacţia s-a stopat cu bisulfit de sodiu (1,5 g) şi apă (10 ml) şi solvenţii s-au îndepărtat în vid. Reziduul s-a dizolvat în acetat de etil, care s-a spălat cu bicarbonat de sodiu apos saturat, apă şi saramură şi s-a uscat (Na2S04). Solventul s-a îndepărtat pentru a da compusul titlu (3,17 g).

Etapa 259b. Compusul 6D de la Schema 1c; R este -CH2 (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il), R3 este acetil, Rd este H

La o probă a compusului de la Etapa 259a (500 mg, 0,70 mmol) şi 2,2-dimetoxi-propan (0,26 ml, 2,1 mmol) în toluen (7 ml) şi s-a adăugat acid p-toluensulfonic (160 mg, 0,84 mmol) şi amestecul s-a agitat la 55°C timp de 3 zile. Amestecul s-a diluat cu acetat de etil şi această soluţie s-a spălat cu carbonat de sodiu 10% soluţie, apă şi saramură. Faza organică s-a uscat (Na2S04) şi solventul s-a îndepărtat pentru a da produsul brut, care s-a purificat prin cromatografie pe silica gel, eluând cu 2:97:1 metanol/cloroform/hidroxid de amoniu pentru a da compusul titlu (363 g).

Etapa 259c. Compusul 6E de la Schema 1c; R este -CH2(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il), RP este acetil, R este H O probă a compusului de la Etapa 259b (356 mg, 0,47 mmol) s-a oxidat cu N-clorosuccinimidă şi dimetilsulfură conform procedurii exemplului 1, Etapa f, pentru a oferi compusul tilu (371 mg).

Etapa 259d. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2(2, 2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il) O probă a compusului de la Etapa 259c (100 mg, 0,13 mmol) s-a agitat în metanol (4 ml) peste noapte la temperatura camerei. Solventul s-a îndepărtat şi reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silica gel, eluând cu 0,9:98:1 metanol/cloroform/ hidroxid de amoniu pentru a da compusul titlu (87 mg). MS m/e 713 (M+H)+. 114 RO 121473 Β1

Exemplul 260. Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este - 1

CH2CH(OH)CH2OH O probă a compusului de la exemplul 259 (100 mg, 0,13 mmol) s-a agitat la reflux cu 3 acid p-toluensulfonic (35 mg, 0,18 mmol) în 4:1 THF/apă (2,5 ml) timp de 3 h. Amestecul s-a diluat cu acetat de etil şi această soluţie s-a spălat cu soluţie 10% carbonat de sodiu, apă 5 şi saramură. Faza organică s-a uscat (Na2S04) şi solventul s-a îndepărtat pentru a da produsul brut, care s-a purificat prin cromatografie pe silica gel, eluând 2:97:1 metanol/cloro- 7 form/hidroxid de amoniu pentru a da compusul titlu (61 mg). MS m/e 689 (M+H)\

Exemplul 261. Compus cu formula (IX): L este CO, Teste NH, R este -CH2CH(OH) 9 -fenil

La o probă a compusului de la exemplul 220 (550 mg, 0,87 mmol) în THF uscat (16 11 ml) la 0°C sub azot s-a adăugat în picătură o soluţie de bromură de fenil magneziu (3,0 M, 2,0 ml, 6,0 mmol) în eter. Amestecul s-a agitat timp de aproximativ 1 oră şi amestecul s-a 13 stopat cu clorură de amoniu soluţie saturată. Amestecul s-a extras cu acetat de etil şi această soluţie s-a spălat cu apă şi saramură şi s-a uscat (Na2S04). Solventul s-a îndepărtat şi 15 reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silica gel, eluând 10:90:0,5 metanol/dicloro-metan/hidroxid de amoniu pentru a da compusul titlu (235 mg) ca doi izomeri. 17

Izomerul A: MS m/e 719 (M+H)\ Izomer B: MS m/e 719 (M+H)+.

Exemplul 262. Compus cu formula (IX): L este CO, Teste NH, R este -CH2CH=CH2 19

La o probă a compusului de la exemplul 102, Etapa b (793 mg, 1,0 mmol) în 9:1 acetonitril/apă (10 ml) s-a adăugat hidrazină (85% soluţie apoasă, 0,50 ml, 10,0 mmol) şi 21 amestecul s-a agitat la temperatura camerei sub azot timp de 4 zile. Amestecul s-a diluat cu acetat de etil şi faza organică s-a spălat cu apă şi saramură şi s-a uscat (Na2S04). Solventul 23 s-a îndepărtat şi reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silica gel, eluând 5:96:0,5 meta-nol/diclorometan/hidroxid de amoniu pentru a da compusul titlu (91 mg). 25 MS m/e 654 (M+H)\

Exemplul 263. Compus cu formula (IX): L este CO, T este NfNHJ, R este - 27 CH2CH=CH-(3-chinolil)

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 178, cu excepţia substituirii 29 compusului de la exemplul 177 cu compusul din exemplul 262. MS m/e 781 (M+H)+. 31 MS FAB de înaltă rezoluţie: m/e calculat pentru (M+H)+: C42H59N3O10=781,4176; Găsit = 781,4188. 33

Exemplul 264. Compus cu formula (IX): L este CO, T este NfNHJ, R este -CH2CH2CH2-(3-chinolil) 35

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 3, cu excepţia substituirii compusului de la exemplul 3 cu compusul exemplului 262. 37 MS m/e 768 (M+H)\ MS FAB de înaltă rezoluţie: m/e calculat pentru (M+H)*: C42H61N3O10=768,4435; 39 Găsit = 768,4437.

Exemplul 265. Compus cu formula (IX): L este CO, Teste NH2, R este -CH2CH=CH- 41 naftil

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 178, cu excepţia substituirii 43 3-bromochinolinei exemplului 178 cu 1-bromonaftalenă. MS m/e 764 (M+H)L 45

Exemplul 266. Compus cu formula (IX): L este CO, Teste NH2, R este -CH2CH=CH-(3-(2-furanil)-6-chinolil) 47

Un amestec dintr-o probă a derivatului 2'-acetilat a compusului exemplului 219 (ace-tilatprin procedura exemplului 177, Etapa a) (177 mg, 0,200 mmol), 2-(tributilstanil) furan (78 49 μΙ, 0,200 mmol) şi Pd(trifenilfosfin)4 (23 mg, 0,020 mmol) în toluen uscat, s-a încălzit într-o 115 RO 121473 Β1 eprubetă etanşată la 60°C timp de 20 h. Apoi amestecul s-a diluat cu acetat de etil, care s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos şi saramură, şi s-a uscat (Na2S04). Solventul s-a îndepărtat şi reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silica gel, eluând cu 1:1 acetonă/ hexani pentru a da compusul titlu acetilat. Acest material s-a agitat cu metanol timp de 48 h şi s-a îndepărtat solventul. Reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silica gel, eluând cu 95:5:0.5 diclorometan/metanol/dimetilamină pentru a da compusul titlu (102 mg). MS m/e 832 (M+H)+. MS FAB de înaltă rezoluţie: m/e calculat pentru (M+H) +: 0^146^30,,=832,4384: Găsit = 832,4384.

Exemplul 267. Compus cu formula (IX): L este CO, Teste NH2, R este -CH2CH=CH-(8-cloro-3-chinolil)

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 178, cu excepţia substituirii 3-bromochinolinei de la exemplul 178 cu 8-cloro-3-bromochinolină. MS m/e 800 (M+H)+. MS FAB de înaltă rezoluţie: m/e calculat pentru (M+H)+: C^HsgCINjOn, = 800,3889; Găsit = 800,3890.

Exemplul 268. Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -CH2CH=CH-(4-cloro-2-trifluorometil-6-chinolil)

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 178, cu excepţia substituirii 3-bromochinolinei de la exemplul 178 cu 6-bromo-4-cloro-2-trifluorometilchinolină. MS m/e 868 (M+H)\

Exemplul 269. Compus cu formula (IX): L este CO, Teste NH2, R este -CH2CH=CH-(2-fluorenil)

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 178, cu excepţia substituirii 3-bromochinolinei de la exemplul 178 cu 2-bromofluorenă. MS m/e 803 (M+H)+.

Exemplul 270. Compus cu formula (IX): L este CO, Teste NH2, R este -CH2CH=CH-(2-fluorenon-2-il)

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 178, cu excepţia substituirii 3-bromochinolinei de la exemplul 178 cu 2-iodo-9-fluorenonă. MS m/e 817 (M+H)+.

Anal. calc. pentru C^NA, C, 67,63; H, 7,40; N, 3,43. Găsit C, 68,11; H, 8,08; N, 3,21.

Exemplul 271. Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -CH2CH=CH-(6-benzoil-2-naftil)

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 178, cu excepţia substituirii 3-bromochinolinei de la exemplul 178 cu 6-benzoil-2-(trifluorometilsulfoniloxi) naftalină (preparată de la 6-benzoil-2-naftol prin reacţia cu anhidridă trifluorometil-sulfonică) MS m/e 869 (M+H)+.

Exemplul 272. Compus cu formula (IX): L este CO, Teste NH2, R este -CH2CH=CH-(7-metoxi-2-naftil)

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 178, cu excepţia substituirii 3-bromochinolinei de la exemplul 178 cu 7-metoxi-2-(trifluorometilsulfoniloxi) naftalină (preparată de la 7-metoxi-2-naftol prin reacţia cu anhidridă trifluorometil-sulfonică). MS m/e 795 (M+H)+.

Anal. calc. pentru C44H62N2O„*0, 5 H20 C, 65,73; H, 7,90; N, 3,48. Găsit C, 65,62; H, 8,06; N, 3,49.

Exemplul 273. Compus cu formula (IX): L este CO, Teste NH2, R este -CH2CH=CH- (3-fenil-6-chinolil)

Un amestec dintr-o probă a derivatului 2'-acetilat a compusului exemplului 219 (acetilat prin procedura exemplului 177, Etapa a) (177 mg, 0,200 mmol), Pd (trifenilfosfin) 4 (11,5 mg, 0,010 mmol), CuBr (1,43 mg) şi (tributilstanil) benzen (78,3 pl) în dioxan (2 ml), s-a 116 RO 121473 Β1 încălzit într-o eprubetă etanşată la 100“C timp de 15 h. Apoi amestecul s-a diluat cu acetat 1 de etil, care s-a spălat cu carbonat de sodiu 5% apos şi saramură şi s-a uscat (Na2S04). Solventul s-a îndepărtat şi reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silica gel, a dat corn- 3 pusul titlu acetilat. Acest material s-a agitat cu metanol timp de 48 h şi s-a îndepărtat solventul. Reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silica gel, pentru a da compusul titlu 5 (54,2 mg). MS m/e 842 (M+H)+. 7

Exemplul 274. Compus cu formula (IX): L, este CO, T este NH2, R este -CH2CH-CH-(3-(2-piridil)-6-chinolil) 9

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 273, cu excepţia substituirii 2-(tributilstanil)furan de la exemplul 273 cu 2-(tributilstanil)piridină. 11 MS m/e 841 (M+H)\

Exemplul 275. Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -CH2CH=CH- 13 (3-(2-tiofenil)-6-chinolil)

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 273, cu excepţia substituirii 15 2-(tributilstanil)furan de la exemplul 273 cu 2-(tributilstanil)tiofen. MS m/e 848 (M+H)+. 17

Exemplul 276. Compus cu formula (IX): L este CO, Teste NH2, R este -CH2CH=CH-(4-metilnaftil) 19

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 178, cu excepţia substituirii compusului 2'-acetilat cu compusul 2'-benzoilat al exemplului 102, Etapa c şi substituirea 3- 21 bromochinolinei de la exemplul 178 cu 1-bromo-4-metilnaftalină. MS m/e 779 (M+H)+. 23 MS FAB de înaltă rezoluţie: m/e calculat pentru (M+H)+: C44H62N2O10=799,4483; Găsit = 799,4495. 25

Exemplul 277. Compus cu formula (IX): L este CO, Teste NH2, R este -CH2CH=CH-(6-0-D-galactopiranozil-2-naftil) 27

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 178, cu excepţia substituirii compusului 2'-acetilat al exemplului 177 cu compusul 2'-benzoilat de la exemplul 102, Etapa 29 c şi substituirea 3-bromochinolinei de la exemplul 178 cu 6-bromo-2-naftil-P-D-galactopiranozidă (obţinut de la Sigma Aldrich). 31 MS m/e 943 (M+H)\

Exemplul 278. Compus cu formula (IX): L este CO, Teste NH2, R este -CH2CH=CH- 33 (7-chinolil)

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 178, cu excepţia substituirii 35 compusului 2'-acetilat al exemplului 177 cu compusul 2'-benzoilat de la exemplul 102, Etapa c şi substituirea 3-bromochinolinei de la exemplul 178 cu 7-(trifluorometilsulfonil)chinolină. 37 MS m/e 766 (M+H)\

Exemplul 279. Compus cu formula (IX): L este CO, Teste NH2, R este -CH2CH-CH- 39 (4-fluoronaftil)

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 178, cu excepţia substituirii 41 compusului 2'-acetilat cu compusul 2'-benzoilat al exemplului 102, Etapa c şi substituirea 3-bromochinolinei de la exemplul 178 cu 1-bromo-4-fluoronaftalină. 43 MS m/e 783 (M+H)\ MS FAB de înaltă rezoluţie: m/e calculat pentru (M+H)*: C43H59N2O10=783,4227; 45 Găsit = 783,4223. 117 RO 121473 Β1

Exemplul 280. Compus cu formula (IX): L este CO, Teste NH2, R este -CH2CH=CH-(3-bifenil)

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 178, cu excepţia substituirii compusului 2'-acetilat cu compusul 2'-benzoilat al exemplului 102, Etapa c şi substituirea 3-bromochinolină de la exemplul 178 cu 3-bromobifenil. MS m/e 791 (M+H)*. MS FAB de înaltă rezoluţie: m/e calculat pentru (M+H) *: C45H63N2O10=791,4483; Găsit = 791,4492.

Exemplul 281. Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -CH2CH=CH-(5-nitronaftil)

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 178, cu excepţia substituirii compusului 2'-acetilat cu compusul 2'-benzoilat al exemplului 102, Etapa c şi substituirea 3-bromochinolinei de la exemplul 178 cu 1-bromo-5-nitronaftalină.

Exemplul 282. Compus cu formula (IX): L este CO, Teste NH2, R este -CH2CH=CH- (4-pirolilfenil)

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 178, cu excepţia substituirii compusului 2'-acetilat cu compusul 2'-benzoilat al exemplului 102, Etapa c şi substituirea 3-bromochinolinei de la exemplul 178 cu 1-(4-iodofenil)pirol. MS m/e 780 (M+H)*. MS FAB de înaltă rezoluţie: m/e calculat pentru (M+H)*: C43H61N3O10=780,4430; Găsit = 780,4424.

Exemplul 283. Compus cu formula (IX): L este CO, Teste NH2, Reste -CH2CH=CH-(6-metoxi-2-naftil)

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 178, cu excepţia substituirii compusului 2'-acetilat cu compusul 2'-benzoilat al exemplului 102, Etapa c şi substituirea 3-bromochinolinei de la exemplul 178 cu 2-bromo-6-metoxinaftalină. MS m/e 795 (M+H)*. MS FAB de înaltă rezoluţie: m/e calculat pentru (M+H) *: C^H^NjO,^795,4426: Găsit = 795,4426.

Exemplul 284. Compus cu formula (IX): L este CO, Teste NH2, R este -CH2CH=CH- (3,5-diclorofenil)

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 178, cu excepţia substituirii compusului 2'-acetilat cu compusul 2'-benzoilat al exemplului 102, Etapa c şi substituirea 3-bromochinolinei de la exemplul 178 cu 1,3-dicloro-5-iodobenzen. MS m/e 783 (M+H)*. MS FAB de înaltă rezoluţie: m/e calculat pentru (M+H)*: C39H57CIN2O10=782,3390; Găsit = 783,3392.

Exemplul 285. Compus cu formula (IX): T, este CO, T este NH2, R este -CH2-(3-iodofenil)

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 1, etapele a-f, cu excepţia substituirii bromurii de alil a exemplului 1, Etapa a, cu bromura de 3-iodobenzil, pentru a prepara compusul 9 de la Schema 1 b, în care R este 3-iodofenilmetil şi Rp este benzoil, apoi tratarea acestui compus conform procedurilor exemplului 102. MS m/e 815 (M+H)\

Exemplul 286. Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -CH2-(3-(2-furanil)fenil)

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 266, cu excepţia substituirii compusului de la exemplul 265 cu compusul exemplului 285. MS m/e 689 (M+H)*. 118 RO 121473 Β1

Exemplul 287. Compus cu formula (IX): L este CO, Teste NH2, R este -CH2CH=CH- 1 (6-hidroxi-2-naftil)

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 178, cu excepţia substituirii 3 compusului 2’-acetilat cu compusul 2'-benzoilat al exemplului 102, Etapa c şi substituirea 3-bromochinolinei de la exemplul 178 cu 6-bromo-2-naftol. 5 MS m/e 781 (M+H)+.

Exemplul 288. Compus cu formula (IX): L este CO, Teste NH2, R este -CH2CH=CH- 7 (6-(2-bromoetoxi)-2-naftil)

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 178, cu excepţia substituirii 9 3-bromochinolinei de la exemplul 178 cu 6-bromo-2-(2-bromoetoxi)naftalină. MS m/e 887 (M+H)\ 11

Exemplul 289. Compus cu formula (IX): L este CO, Teste NH2, R este -CH2CH~CH-(6-(2-tetrazolil)etoxi-2-naftil) 13

La o probă a compusului de la exemplul 288 (371 mg, 0,4 mmol) în acetonitril (4 ml) s-a adăugat tetrazol (138 mg, 2 mmol) şi trietilamină) 0,556 ml, 4 mmol) şi amestecul s-a 15 încălzit 60’C sub azot peste noapte. Volatilele s-au îndepărtat în vid şi reziduul s-a dizolvat în acetat de etil. Această soluţie s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos şi saramură, s-a 17 uscat (Na2S04) şi s-a concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silica gel, eluând 97:3:0,5 diclorometan/metanol/hidroxid de amoniu. Acest produs s-a agitat în metanol 19 la temperatura camerei timp de 2 zile apoi produsul s-a purificat prin cromatografie pe silica gel, eluând cu 99:1:0.5 diclorometan/metanol/ hidroxid de amoniu. 21 MS m/e 877 (Μ+Η)*.

Exemplul 290. Compus cu formula (IX): L este CO, Teste NH2, R este -CH2CH=CH- 23 naftil

Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 178, cu excepţia substituirii 25 3-bromochinolinei de la exemplul 178 cu 1-bromonaftalină. MS m/e xxx (M+H)\ 27

Exemplul 291. Compus cu formula (IX): L este CO, Teste NH2, R este -CH2CH=CH-(2-feniletenil) 29

Urmând procedura exemplului 247, cu excepţia substituirii 3-bromochinolinei cu beta-bromostiren. 31 MS m/e 739 (M+H)+.

Exemplul 292. Compus cu formula (IX): L este CO, Teste NH2, R este -CH2CH=CH- 33 (5-(3-izoxazolil)-2-tiofenil)

Etapa 292a. Compusul 37 de la Schema 7 în care RBB este OH 35

La 11,8 ml (11,8 mmol) complex bor-THF (soluţie 1 molarîntetrahidrofuran)la-10°C s-a adăugat 2-metil-2-butenă (2,7 ml, 24 mmol). Reacţia s-a agitat la 0°C timp de 2 h şi o 37 soluţie preparată separat conţinând compusul exemplului 246, Etapa h (Compus 6E de la Schema 1c: Rp este acetil, R este -CH2-C=C-H, 2 g, 2,95 mmol) în 10 ml tetrahidrofuran s-a 39 adăugat apoi într-o porţie. Reacţia s-a răcit din nou la 0°C şi s-a adăugat carbonat de sodiu 5% apos. Amestecul s-a extras cu acetat de etil şi straturile organice s-au spălat cu sara- 41 mură şi s-au uscat pe sulfat de magneziu. Concentrarea şi uscarea in vacuo au dat 3,6 g produs brut care s-a purificat cu cromatografie pe silica gel, eluând cu acetonă/hexani (1:1) 43 pentru a asigura compusul titlu (0,85 g, 40%).

Etapa 292b. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, Rc este acetil, R este 45 -CH2-CH=CH-(5-(3-izoxatolil)-2-tiofenil) O eprubetă de presiune echipată cu agitator s-a încărcat cu 100 mg (0,138 mmol) din 47 compusul rezultat de la Etapa 292s, carbonat de potasiu (42 mg, 0,3 mmol), 2-bromo-5-(izoxazol-3-il)tiofen (48 mg, 0,21 mmol), acetat de paladiu(ll) (0,15 mg, 0,7 mmol), 0,75 ml 49 acetonă şi 0,75 ml apă. Pentru a degaza reacţia s-au realizat două cicluri îngheţare-pom-pare-dezgheţare. Eprubetă de reacţie s-a etanşat apoi sub azot şi s-a încălzit la 65°C timp 51 119

Claims

RO 121473 Β1 de 2 h. Amestecul s-au diluat cu acetat de etil şi s-a spălat succesiv cu apă, apoi cu saramură. Extractele organice s-au uscat pe sulfat de magneziu, s-au concentrat in vacuo şi s-au uscat până la greutate constantă, cu vid ridicat, pentru a asigura 140 mg produs brut. Etapa 292c. Compusul cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2-CH=CH-(5-(3-izoxatolil)-2-tiofenil) Compusul rezultat de la Etapa 292b (140 mg) s-a dizolvat în 5 ml metanol şi soluţia s-a agitat la temperatura ambiantă timp de 20 h. Soluţia s-a concentrat in vacuo şi s-a uscat până la greutate constantă. Produsul brut s-a purificat cu cromatografie pe silica gel, eluând cu 98:1:1 diclorometan/metanol/hidroxid de amoniu pentru a da 34 mg compus titlu. MS FAB de înaltă rezoluţie: m/e calculat pentru (M+H)+: C40H58N3O11S: 788,3792 Observat 788,3809. Exemplul 293 Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH2, R este -CH2CH=CH-(1,3'dimetil-2,4-dioxo-5-pirimidinil) Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 292, cu excepţia substituirii 2-bromo-5-(izoxazol-3-il)tiofenului cu 5-bromo-1,3-dimetiluracil. MS FAB de înaltă rezoluţie: m/e calculat pentru (M+H)*: C39H61N4012: 777,4286 Observat 777,4291. Exemplul 294. Compus cu formula (IX): L este CO, Teste NH2, Reste -CH2CH=CH-(5-(2-piridil)aminocarbonil-2-furanil) Compusul titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 292, cu excepţia substituirii 2-bromo-5-(izoxazol-3-il)tiofenului cu piridin-2-il-amida acidului 5-bromo-furan-2-carboxilic. MS (ESI)+: (M+H)+ @ m/e 825. Revendicări 1. Compus cu următoarea formulă:

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care fie, Y şi Z luate împreună definesc o grupare X, în care X este selectat din grupul constând din (1) =0, (2) =N-OH, (3) =N-0-R1, în care R1 s-a ales din grupul constând din (a) C^C^-alchil nesubstituit, (b) C^C^-alchil substituit cu arii, (c) C^C^-alchil substituit cu arii substituit, (d) C1-C12-alchil substituit cu heteroaril, 120 RO 121473 Β1 (e) C,-C12 -alchil substituit cu heteroaril substituit, 1 (f) C3-C12-cicloalchil, şi (g) -Si-(R2) (R3) (R4) în care R2, R3 şi R4 sunt fiecare independent selectaţi 3 dintre C^C^-alchil sau arii; şi 5 (4) =N-0-C(R5) (R6)-0-R1, în care R1 este cum s-a definit anterior şi R5 şi R6 sunt fiecare aleşi independent din grupul constând din 7 (a) hidrogen, (b) C^C^-alchil nesubstituit, 9 (c) CrC12 -alchil substituit cu arii, (d) C1-C12-alchil substituit cu arii substitutit, 11 (e) CrC12 -alchil substituit cu heteroaril, şi (f) CrC12-alchil substituit cu heteroaril substituit, 13 sau R5 şi R6 luaţi împreună cu un atom la care ei sunt ataşaţi formează un inel 15 C3-C12-cicloalchil; sau, 17 unul dintre Y şi Z este hidrogen şi altul este selectat din grupul constând din (1) hidrogen 19 (2) hidroxi, (3) hidroxi protejat 21 Şi (4) NR7R8 în care R7 şi R8 sunt independent selectaţi din hidrogen şi C^Cg-alchil, 23 sau R7 şi R8 sunt luaţi cu un atom de azot la care ei sunt conectaţi pentru a forma un inel cu 3- până la 7-membri care, când inelul este un inel cu 5- până 25 la 7-membrii, opţional pot conţine o heterofuncţiune selectată din grupul constând din -O-, -NH-, -NţC^Cg-alchil-)-, -N(aril)-, -Niaril-C^Cg-alchil-)-, -N(-aril- 27 substituit-C^Cg-alchil-)-, -N(heteroaril)-, -N(heteroaril-CrC6-alchil-)-, -Nţhete-roaril-substituit-C^Cg-alchil-) -, şi -S- sau -S(0)n-, în care n este 1 sau 2, 29 Ra este hidrogen sau hidroxi; Rp este hidrogen sau o grupă hidroxi protectoare, 31 R este selectat din grupul constând din (1) metil substituit cu o parte selectată din grupul constând din 33 (a) CN, (b) F, 35 (c) -C02R1°, în care R10 este CrC3-alchil sau CrC3-alchil arii substituit, sau C^-C-j-alchil heteroaril substituit, 37 (d) S(0)nR1° unde n este 0, 1, sau 2 şi R10 este cum s-a definit anterior, (e) NHC(0)R1° unde R10 este cum s-a definit mai sus, 39 (f) NHC(0)NR11R12 în care R11 şi R12 sunt independent selectaţi dintre hidrogen, C^C^alchil, CVCValchil substituit cu arii, arii substituit, 41 heteroaril, heteroaril substituit, (g) arii, 43 (h) arii susbtituit, (i) heteroaril 45 Ş' (j) heteroaril substituit, 47 (2) C2-C10-alchil substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din 49 (a) halogen, (b) hidroxi, 51 (c) CVC-j-alcoxi, 121 RO 121473 Β1 (d) Cl-C3-alcoxi-C1-C3-alcoxi, (e) oxo, (f) -n3, (g) -CHO, (h) 0-S02- (CrC6-alchil substituit), (i) NR13R14 în care R13 şi R14 sunt selectaţi din grupul constând din (i) hidrogen, (ii) CrC12-alchil, (iii) C^C^-alchil substituit, (iv) (VC^-alchenil, (v) CrC12-alchenil substituit, (vi) C^-C^-alchiml, (vii) C.,-C12-alchinil substituit, (viii) arii, (ix) C3-C8-cicloalchil, (x) C3-C8-cicloalchil susbtituit, (xi) arii substituit, (xii) heterocicloalchil, (xiii) heterocicloalchil substituit, (xiv) C^C^-alchil substituit cu arii, (xv) CrC12-alchil substituit cu arii substituit, (xvi) CrC12-alchil substituit cu heterocicloalchil, (xvii) C^C^-alchil substituit cu heterocicloalchil substituit, (xviii) C1-C12-alchil substituit cu C3-C8-cicloalchil, (xix) CrC12-alchil substituit cu C3-C8-cicloalchil substituit, (xx) heteroaril, (xxi) heteroaril substituit, (xxii) C^C^-alchil substituit cu heteroaril, Şi (xxiii) CrC12 -alchil substituit cu heteroaril substituit, sau R13 şi R14 luaţi împreună cu atomul la care ei sunt ataşaţi formează un inel heterocicloalchil cu 3-10 membri, care poate fi substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi independent selectaţi din grupul constând din (i) halogen, (ii) hidroxi, (iii) CrC3-alcoxi, (iv) C1-C3-alcoxi-C1-C3-alcoxi, (v) oxo, (vi) CrC3-alchil, (vii) halo-C^Cj-alchil, Şi (vii) C1-C3-alcoxi-C1-C3-alchil, (j) -C02R10 în care R10 s-a definit anterior, (k) -C(0)NR11R12 în care R11 şi R12 sunt aşa cum s-au definit anterior, (l) =N-0-R1° în care R10 este cum s-a definit anterior, (m) -C^N, 122 RO 121473 Β1 (n) 0-S(0)nR1° în care n este 0, 1 sau 2 şi R10 este aşa cum s-a definit 1 anterior, (o) arii, 3 (p) arii substituit, (q) heteroaril, 5 (r) heteroaril substituit, (s) C3-C8-cicloalchil, 7 (t) C3-C8-cicloalchil substituit, (u) C^C^-alchil substituit cu heteroaril, 9 (v) heterocicloalchil, (w) heterocicloalchil substituit, 11 (x) NHC(0)R1° unde R10 este cum s-a definit anterior, (y) NHC(0)NR11R12 în care R11 şi R12 sunt cum s-au definit anterior, 13 (z) =N-NR13R14 în care R13 şi R14 sunt cum s-au definit anterior, (aa) =N-R9 în care 15 R9 este selectat din grupul constând din, (i) C1-C6-alchil, opţional substituit cu un substituient selectat din grupul 17 constând din (aa) arii, 19 (bb) arii substituit, (cc) heteroaril şi 21 (dd) heteroaril substituit, (ii) arii, 23 (iii) arii substituit, (iv) heteroaril, 25 (v) heteroaril substituit şi 27 (vi) heterocicloalchil (bb) =N-NHC(0)R1° în care R10 este aşa cum s-a definit anterior, 29 Şi (cc) =N-NHC(0)NR11R12 în care R11 şi R12 sunt aşa cum s-au definit anterior, 31 (3) C3-alchenil substituit cu un fragment selectat din grupul constând din (a) halogen, 33 (b) -CHO, (c) -C02R10 unde R10 este aşa cum s-a definit anterior, 35 (d) -C(0)-R9 unde R9 este aşa cum s-a definit anterior, (e) -C(0)NR11R12 în care R11 şi R12 sunt cum s-au definit anterior, 37 (0 _C=N, (g) arii, 39 (h) arii substituit, (i) heteroaril, 41 (j) heteroaril substituit, (k) C3-C7-cicloalchil, 43 Şi (l) C^C^-alchil substituit cu heteroaril, 45 (4) C4-C10-alchenil; (5) C4-C10-alchenil substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul 47 constând din (a) halogen, 49 (b) CrC3-alcoxi, (c) oxo, 51 123 RO 121473 Β1 (d) -CHO, (e) -C02R1° unde R10 este aşa cum s-a definit anterior, (f) -C(0)NR11R12 în care R11 şi R12 sunt aşa cum s-au definit anterior, (g) -NR13R14 în care R13 şi R14 sunt aşa cum s-au definit anterior, (h) =N-0-R1° unde R10 este aşa cum s-a definit anterior, (i) -C=N, (j) 0-S(0)nR10 unde n este 0, 1, sau 2 şi R10 este aşa cum s-a definit anterior, (k) arii, (l) arii substituit, (m) heteroaril, (n) heteroaril substituit, (o) C3-C-7-cicloalchil, (p) C1-C12-alchil substituit cu heteroaril, (q) NHC(0)R1° unde R10 este cum s-a definit anterior, (r) NHC(0)NR11R12 în care R11 şi R12 sunt aşa cum s-au definit anterior, (s) =N-NR13R14 în care R13 şi R14 sunt aşa cum s-au definit anterior, (t) =N-R9 în care R9 este aşa cum s-a definit anterior, (u) =N-NHC(0)R1° unde R10 este aşa cum s-a definit anterior, Ş' (v) =N-NHC(0)NR11R12 în care R11 şi R12 sunt aşa cum s-au definit anterior, (6) C3-C10-alchinil; Şi (7) C3-C10-alchinil substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din (a) trialchilsilil, (b) arii, (c) arii substituit, (d) heteroaril, Ş' (e) heteroaril substituit;
2. Compoziţie farmaceutică cuprinzând o cantitate eficientă terapeutic din compusul conform revendicării 1, în combinaţie cu un purtător acceptabil farmaceutic.
3. Utilizarea unui compus în conformitate cu revendicarea 1, pentru prepararea unui medicament pentru controlul infecţiei bacteriene la un mamifer.
4. Compus în conformitate cu revendicarea 1, având formula II:

în care Z, Y, R, Ra şi Rc sunt aşa cum s-au descris aici. 124 1 RO 121473 Β1
5. Compus conform revendicării 4, care este compusul cu formula II, Ra este OH, Rc este benzoil, R este alil.
6. Compus conform revendicării 4, în care Ra este hidroxil şi Rc este hidrogen.
7. Compus în conformitate cu revendicarea 4, având formula VIII. 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49

în care X este O sau NOH şi R este definit ca mai sus.
8 Compus conform revendicării 7, care este ales din grupul constând c Compus cu formula (V I) X este 0, R este alil; Compus cu formula (V I) X este NOH, R este alil; Compus cu formula (V I) X este 0, R este propil; Compus cu formula (V I) X este 0, R este -CH2CHO; Compus cu formula (V l) X este O, R este -CH2CH=NOH; Compus cu formula (V l) X este NOH, R este -CH2CH=NOH; Compus cu formula (V I) X este 0, R este -CH2CN; Compus cu formula (V l) X este 0, R este -CH2CH2NH2; Compus cu formula (V l) X este 0, R este -CH2CH2NHCH2-fenil; Compus cu formula (V i) X este 0, R este -CH2CH2NHCH2CH2-fenil; Compus cu formula (V I) X este 0, R este -CH2CH2NHCH(C02CH3)CH2-fenil; Compus cu formula (V i) X este 0, R este -CH2CH2NHCH2-(4-piridil); Compus cu formula (V i) X este 0, R este -CH2CH2NHCH2-(4-chinolil); Compus cu formula (V i) X este 0, R este -CH2CH=CH-fenil; Compus cu formula (V i) X este 0, R este -CH2CH2CH2-fenil; Compus cu formula (V i) X este 0, R este -CH2CH=CH-(4-metoxifenil); Compus cu formula (V i) X este 0, R este -CH2CH=CH-(4-clorofenil); Compus cu formula (V i) X este 0, R este -CH2CH=CH-(3-chinolil); Compus cu formula (V i) X este 0, R este -CH2CH2CH2OH; Compus cu formula (V I) X este 0, R este -CH2C(0)0H; Compus cu formula (V i) X este 0, R este -CH2CH2NHCH3; Compus cu formula (V i) X este 0, R este -CH2CH2NHCH2OH; Compus cu formula (V i) X este 0, R este -CH2CH2N (CH3)2; Compus cu formula (V i) X este 0, R este -CH2CH2 (1-morfolinil); Compus cu formula (V i) X este 0, R este -CH2C(0)NH2; Compus cu formula (V i) X este 0, R este -CH2NHC(0)NH2; Compus cu formula (V i) X este 0, R este -CH2NHC(0)CH3; Compus cu formula (V i) X este 0, R este -CH2F; Compus cu formula (V i) X este 0, R este -CH2CH2OCH3; Compus cu formula (V i) X este 0, R este -CH2CH3; Compus cu formula (V i) X este 0, R este -CH2CH=CH(CH3)2; Compus cu formula (V l) X este 0, R este -CH2CH2CH(CH3)CH3; Compus cu formula (V i) X este 0, R este -CH2CH2OCH2CH2OCH3; Compus cu formula (V O X este 0, R este -CH2SCH3; Compus cu formula (V I) X este 0, R este -ciclopropil; 125 51 RO 121473 Β1 Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2OCH3; Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH2F; Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2-ciclopropil; Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH2CHO; Compus cu formula (VIII): X este O, R este -C(0)CH2CH2CH3; Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2-(4-nitrofenil); Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2-(4-clorofenil); Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2- (4-metoxifenil); Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2-(4-cianofenil); Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH=CHC(0)0CH3; Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH=CHC(0)0CH2CH3; Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH=CHCH3; Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH=CHCH2CH3; Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH=CHCH2CH2CH3; Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH=CHS02-fenil; Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2C=C-Si(CH3)3; Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2C=CCH2CH2CH2CH2CH2CH3; Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2C=CCH3; Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2C-(2-piridil); Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2-(3-piridil); Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2-(4-piridil); Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2-(4-chinolil); Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2C(0)0CH3; Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2C(0)-fenil; Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2C(0)CH2CH3; Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CI; Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2S(0)2-fenil; Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH=CHBr; Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH=CH-(4-chinolil); Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH2CH2-(4-chinolil); Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH=CH-(5-chinolil); Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH2CH2-(5-chinolil); Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH=CH-(4-benzoxazolil); Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2CH=CH-(7-benzimidazolil); Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2-(3-iodofenil); Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2-(2-naftil); Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CHz-CH=CH-(4-fluorofenil); şi Compus cu formula (VIII): X este O, R este -CH2-CH(OH)-CN.
9. Procedeu pentru prepararea compuşilor macrolidă 6-O-substituiţi având formula:

în care Y, Z, R, Rp şi Ra sunt definiţi ca mai sus, metoda cuprinzând: 126 RO 121473 Β1 (a) tratarea unui compus având formula:

în care Rp este o grupare hidroxi protectoare şi V este=N-0-R1 sau =N-0-C(R5) (R6)-0-R1 în care R1, R9 şi R10 sunt aşa cum s-au definit anterior, cu o bază într-un solvent aprotic urmat de tratamentul cu un agent de alchilare, pentru a da un compus având formula:

în care Ra şi Rp sunt aşa cum s-au definit anterior, V este=N-0-R1 sau =N-0-C(R5) (R6)-0-R1 în care R1, R5 şi R6 sunt aşa cum s-au definit anterior şi R este “gruparea alchil” derivată de la agentul de alchilare corespunzător; (b) deprotejarea grupărilor 2'- şi 4"-hidroxil pentru a da un compus cu formula:

în care Ra este aşa cum s-a definit anterior şi R este “gruparea alchil” derivată de la agentul de alchilare corespunzător; (c) deoximarea în prezenţa unui acid într-un solvent corespunzător, pentru a da intermediarul dorit, având formula:

127 RO 121473 Β1 (d) îndepărtarea fragmentului cladimoză prin hidroliza cu acid şi protejarea grupării 2' hidroxil prin tratament cu un reactiv hidroxi de protecţie, pentru a da un compus 3-hidroxi eritromicină având formula:

Şi (e) oxidarea grupării 3-hidroxi, opţional deprotejarea grupării 2'-hidroxil şi izolarea compusului dorit.
10. Procedeu conform revendicării 9, unde în etapa (a) baza s-a selectat din grupul constând din hidroxid de potasiu, hidroxid de cesiu, hidroxid de tetraalchilamoniu, hidrurăde sodiu, hidrură de potasiu, izopropoxid de potasiu, fer/butoxid de potasiu şi izobutoxid de potasiu, agentul de alchilare este selectat din grupul constând din bromură de alil, bromură de popargil, bromură de benzii, bromură de 2-fluoroetil, bromură de 4-nitrobenzil, bromură de 4-clorobenzil, bromură de 4-metoxibenzil, α-bromo-p-tolunitril, bromură de cinamil, 4-bromocrotonat de metil, bromură de crotil, 1-bromo-2-pentenă, 3-bromo-1-propenilfenilsul-fonă, 3-bromo-1-trimetilsilil-1-propină, 3-bromo-2-octină, 1-bromo-2-butină, clorură de 2-pico-lil, clorură de 3-picolil, clorură de 4-picolil, 4-bromometil chinolină, bromoacetonitril, epicloro-hidrină, bromofluorometan, bromoacetat de metil, clorură de metoximetil, bromoacetamidă, 2-bromoacetofenonă, 1 -bromo-2-butanonă, bromo dorometan, bromometil fenil sulfonă, 1,3-dibromo-1-propenă, O-tosilat de alil, sulfonat de 3-fenilpropil-O-trifluorometan şi n-butil-O-metansulfonat şi reacţia s-a realizat la o temperatură de la aproximativ-15”C până la aproximativ 50°C pe o perioadă de timp de la 0,5 h până la 10 zile; în etapa (b) deprotejarea este terminată prin utilizarea acidului acetic în apă şi acetonitril; şi în etapa (c) agentul pentru deoximare este un compus oxid de sulf anorganic, selectat din grupul constând din sulfit acid de sodiu, pirosulfat de sodiu, tiosulfat de sodiu, sulfat de sodiu, sulfit de sodiu, sulfit acid de sodiu, metabisulfit de sodiu, ditionat de sodiu, tiosulfat de potasiu şi metabisulfit de potasiu, sau o sare azotit anorganică în prezenţa acidului selectat din grupul constând din azotit de sodiu şi azotit de potasiu şi solventul este selectat din grupul constând din apă, metanol, etanol, propanol, izopropanol, trimetilsilanol sau un amestec din unul sau mai mulţi dintre aceştia; în etapa (d), reactivul hidroxi protector este selectat din grupul constând dintr-o halogenură de trialchilsilil, o anhidridă acil sau o halogenură de acil; în etapa (e), oxidantul este selectat dintre sulfura de N-clorosuccinimid-dimetil şi carbodiimid-dimetilsulfoxid şi deprotejarea opţională s-a realizat prin agitare în metanol.

Editare şi tehnoredactare computerizată - OSIM Tipărit la: Oficiul de Stat pentru Invenţii şi Mărci 128