JP4597274B2 - 抗菌活性を有する6―o―置換ケトリド - Google Patents
抗菌活性を有する6―o―置換ケトリド Download PDFInfo
- Publication number
- JP4597274B2 JP4597274B2 JP51285898A JP51285898A JP4597274B2 JP 4597274 B2 JP4597274 B2 JP 4597274B2 JP 51285898 A JP51285898 A JP 51285898A JP 51285898 A JP51285898 A JP 51285898A JP 4597274 B2 JP4597274 B2 JP 4597274B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- substituted
- formula
- quinolyl
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 0 CC[C@@]([C@](C)([C@@]([C@@](C)C([C@](C)C[C@@](C)([C@@]([C@@](C)C([C@]1C)=O)O[C@@]2O[C@](C)C[C@](*)[C@@]2O*)OCC=C)=O)N2C)OC2=O)OC1=O Chemical compound CC[C@@]([C@](C)([C@@]([C@@](C)C([C@](C)C[C@@](C)([C@@]([C@@](C)C([C@]1C)=O)O[C@@]2O[C@](C)C[C@](*)[C@@]2O*)OCC=C)=O)N2C)OC2=O)OC1=O 0.000 description 10
- ZWXHEAQOZZEDIO-WQAIIFEESA-N CC[C@H]([C@](C)(C[C@@H](C)C([C@H](C)CC(C)[C@@H]([C@@H](C)C([C@H]1C)=O)O[C@@H]([C@@H]2O)O[C@H](C)C[C@@H]2N)=O)O)OC1=O Chemical compound CC[C@H]([C@](C)(C[C@@H](C)C([C@H](C)CC(C)[C@@H]([C@@H](C)C([C@H]1C)=O)O[C@@H]([C@@H]2O)O[C@H](C)C[C@@H]2N)=O)O)OC1=O ZWXHEAQOZZEDIO-WQAIIFEESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
技術分野
本発明は、抗菌活性を有する新規半合成マクロライド、これらの化合物を含む医薬組成物、および治療の医療方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、6−O−置換エリスロマイシンケトリド誘導体、これらの化合物を含有する組成物、および細菌感染を治療する方法に関する。
発明の背景
式(I):
によって表されるエリスロマイシンAないしDは、細菌感染を治療し予防するのに広く使用されている、よく知られ優れた抗菌剤である。しかしながら、他の抗菌剤に関しては、エリスロマイシンに対する抵抗性または不十分な罹患性を有する細菌株が同定されている。また、エリスロマイシンAはグラム陰性菌に対しては弱い活性を有するに過ぎない。従って、改良された抗菌活性を有するか、抵抗性を発達させる能力が低いか、所望のグラム陰性活性を有するか、または標的微生物に対して予期せぬ選択性を有する新しいエリスロマイシン誘導体を同定する継続した要求がある。その結果、多数の研究者が、抗生物質活性の修飾されたまたは改良されたプロフィールを有する類似体を得る試みにおいて、エリスロマイシンの化学誘導体を調製してきた。
米国特許第5,444,051号は、置換基がアルキル、−CONH2、−CONHC(O)アルキルおよび−CONHSO2アルキルである6−O−置換−3−オキソエリスロマイシンA誘導体を開示している。1997年3月20日に公開されたPCT出願WO97/10251は6−O−メチル−3−デスクラジノースエリスロマイシン誘導体を開示している。
1994年5月11日に公開された欧州特許出願第596802号は、環状6−O−メチル−3−オキソ−オキソエリスロマイシンA誘導体を開示している。
1992年6月11日に公開されたPCT出願WO92/09614は三環6−O−メチルエリスロマイシンA誘導体を開示している。
発明の概要
本発明は、エリスロマイシンAおよび6−O−メチルエリスロマイシンAに対して増大した酸安定性およびグラム陰性菌およびマクロライド耐性グラム陽性菌に対して増強された活性を有する新規クラスの6−O−置換エリスロマイシン誘導体を提供する。
1つの具体例において、本発明は、
[式中、YおよびZは一緒になって基Xを定義し、
ここで、Xは、下記(1)〜(4)から選択され;
(1)=O、
(2)=N−OH、
(3)=N−O−R1、ここで、R1は、
(a)非置換C1−C12−アルキル、
(b)アリールで置換されたC1−C12−アルキル、
(c)置換アリールで置換されたC1−C12−アルキル、
(d)ヘテロアリールで置換されたC1−C12−アルキル、
(e)置換ヘテロアリールで置換されたC1−C12−アルキル、
(f)C3−C12−シクロアルキル、および
(g)−Si−(R2)(R3)(R4)、ここで、R2、R3およびR4は各々独立してC1−C12−アルキルおよびアリールから選択される;
よりなる群から選択され;および
(4)=N−O−C(R5)(R6)−O−R1、ここで、R1は前記定義に同じであって、R5およびR6は各々独立して、
(a)水素、
(b)非置換C1−C12−アルキル、
(c)アリールで置換されたC1−C12−アルキル、
(d)置換アリールで置換されたC1−C12−アルキル、
(e)ヘテロアリールで置換されたC1−C12−アルキル、および
(f)置換ヘテロアリールで置換されたC1−C12−アルキル
よりなる群から選択され;あるいは、R5およびR6はそれらが結合した原子と一緒になってC3−C12−シクロアルキル環を形成し;
あるいは、
YおよびZのうち一方は水素であって、他方は、
(1)水素、
(2)ヒドロキシ、
(3)保護されたヒドロキシ、および
(4)NR7R8、ここで、R7およびR8は独立して水素およびC1−C6アルキルよりなる群から選択され、あるいはR7およびR8はそれらが結合している原子と一緒になって3−ないし7−員環を形成し、該環が5−ないし7−員環である場合、該環は任意に−O−、−NH−、−N(C1−C6アルキル−)−、−N(アリール)−、−N(アリール−C1−C6−アルキル−)−、−N(置換−アリール−C1−C6−アルキル−)−、−N(ヘテロアリール)−、−N(ヘテロアリール−C1−C6−アルキル−)−、−N(置換−ヘテロアリール−C1−C6−アルキル−)−、および−S−または−S(O)n−よりなる群から選択されるヘテロ機能を含有していてもよく;
よりなる群から選択され;
Raは水素またはヒドロキシ;
Rbはヒドロキシ、−O−C(O)−NH2および−O−C(O)−イミダゾリルよりなる群から選択され;
Rcは水素またはヒドロキシ保護基;
Lはメチレンまたはカルボニル、但し、Lがメチレンである場合、Tは−O−、
Tは−O−、−NH−および−N(W−Rd)−よりなる群から選択され、ここで、
Wは、存在しないか、あるいは−O−、−NH−CO−、−N=CH−および−NH−よりなる群から選択され;および
Rdは、
(1)水素、
(2)任意に以下の群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよいC1−C6−アルキル、
(a)アリール、
(b)置換アリール、
(c)ヘテロアリール、
(d)置換ヘテロアリール、
(e)ヒドロキシ、
(f)C1−C6−アルコキシ、
(g)NR7R8、ここで、R7およびR8は前記定義に同じ、および
(h)−CH2−M−R9
ここで、Mは、
(i)−C(O)−NH−、
(ii)−NH−C(O)−、
(iii)−NH−、
(iv)−N=、
(v)−N(CH3)−、
(vi)−NH−C(O)−O−、
(vii)−NH−C(O)−NH−、
(viii)−O−C(O)−NH−、
(ix)−O−C(O)−O−、
(x)−O−、
(xi)−S(O)n−、ここで、nは0、1または2、
(xii)−C(O)−O−、
(xiii)−O−C(O)−、および
(xiv)−C(O)−
よりなる群から選択され、
R9は、
(i)任意に、以下の群から選択されていてもよいC1−C6アルキル、
(aa)アリール、
(bb)置換アリール、
(cc)ヘテロアリール、および
(dd)置換ヘテロアリール、
(ii)アリール、
(iii)置換アリール、
(iv)ヘテロアリール、
(v)置換ヘテロアリール、および
(vi)ヘテロシクロアルキル
よりなる群から選択され、
(3)C3−C7−シクロアルキル、
(4)アリール、
(5)置換アリール、
(6)ヘテロアリール、および
(7)置換ヘテロアリール
よりなる群から選択され、
Rは、
(1)任意に以下の群から選択される部位で置換されたメチル、
(a)CN、
(b)F、
(c)−CO2R10、ここで、R10はC1−C3−アルキルまたはアリール置換C1−C3−アルキル、またはヘテロアリール置換C1−C3−アルキル、
(d)S(O)nR10、ここで、nは0、1または2であって、R10は前記定義に同じ、
(e)NHC(O)R10、ここで、R10は前記定義に同じ、
(f)NHC(O)NR11R12、ここで、R11およびR12は独立して水素、C1−C3−アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールで置換されたC1−C3−アルキルよりなる群から選択され、
(g)アリール、
(h)置換アリール、
(i)ヘテロアリール、および
(j)置換ヘテロアリール、
(2)C2−C10−アルキル、
(3)以下の群から選択される1以上の置換基で置換されたC2−C10−アルキル、
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1−C3−アルコキシ、
(d)C1−C3−アルコキシ−C1−C3−アルコキシ、
(e)オキソ、
(f)−N3、
(g)−CHO、
(h)O−SO2−(置換C1−C6−アルキル)、
(i)−NR13R14、ここで、R13およびR14は以下の群から選択され、
(i)水素、
(ii)C1−C12−アルキル、
(iii)置換C1−C12−アルキル、
(iv)C1−C12−アルケニル、
(v)置換C1−C12−アルケニル、
(vi)C1−C12−アルキニル、
(vii)置換C1−C12−アルキニル、
(viii)アリール、
(ix)C3−C8−シクロアルキル、
(x)置換C3−C8−シクロアルキル、
(xi)置換アリール、
(xii)ヘテロシクロアルキル、
(xiii)置換ヘテロシクロアルキル、
(xiv)アリールで置換されたC1−C12−アルキル、
(xv)置換アリールで置換されたC1−C12−アルキル、
(xvi)ヘテロシクロアルキル置換されたC1−C12−アルキル、
(xvii)置換ヘテロシクロアルキルで置換されたC1−C12−アルキル、
(xviii)C3−C8−シクロアルキルで置換されたC1−C12−アルキル、
(xix)置換C3−C8−シクロアルキルで置換されたC1−C12−アルキル、
(xx)ヘテロアリール、
(xxi)置換ヘテロアリール
(xxii)ヘテロアリールで置換されたC1−C12−アルキル、および
(xxiii)置換ヘテロアリールで置換されたC1−C12−アルキル、あるいは
R13およびR14はそれらが結合している原子と一緒になって3−10員ヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は、独立して以下の群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、
(i)ハロゲン、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)C1−C3−アルコキシ、
(iv)C1−C3−アルコキシ−C1−C3−アルコキシ、
(v)オキソ、
(vi)C1−C3−アルキル、
(vii)ハロ−C1−C3−アルキル、および
(viii)C1−C3−アルコキシ−C1−C3−アルキル、
(j)−CO2R10、ここで、R10は前記定義に同じ、
(k)−C(O)NR11R12、ここで、R11およびR12は前記定義に同じ、
(l)=N−O−R10、ここで、R10は前記定義に同じ、
(m)−C≡N、
(n)O−S(O)nR10、ここで、nは0、1または2であって、R10は前記定義に同じ、
(o)アリール、
(p)置換アリール、
(q)ヘテロアリール、
(r)置換ヘテロアリール、
(s)C3−C8−シクロアルキル、
(t)置換C3−C8−シクロアルキル、
(u)ヘテロアリールで置換されたC1−C12−アルキル置換、
(v)ヘテロシクロアルキル、
(w)置換ヘテロシクロアルキル、
(x)NHC(O)R10、ここで、R10は前記定義に同じ、
(y)NHC(O)NR11R12、ここで、R11およびR12は前記定義に同じ、
(z)=N−NR13R14、ここで、R13およびR14は前記定義に同じ、
(aa)=N−R9、ここで、R9は前記定義に同じ、
(bb)=N−NHC(O)R10、ここで、R10は前記定義に同じ、および
(cc)=N−NHC(O)NR11R12、ここで、R11およびR12は前記定義に同じ、
(4)以下の群から選択される部位で置換されたC3−アルケニル、
(a)ハロゲン、
(b)−CHO、
(c)−CO2R10、ここで、R10は前記定義に同じ、
(d)−C(O)−R9、ここで、R9は前記定義に同じ、
(e)−C(O)NR11R12、ここで、R11およびR12は前記定義に同じ、
(f)−C≡N、
(g)アリール、
(h)置換アリール、
(i)ヘテロアリール、
(j)置換ヘテロアリール、
(k)C3−C7−シクロアルキル、
及び、
(l)ヘテロアリールで置換されたC1−C12−アルキル、
(5)C4−C10−アルケニル、
(6)以下の群から選択される1つ以上の置換基で置換されたC4−C10−アルケニル、
(a)ハロゲン、
(b)C1−C3−アルコキシ、
(c)オキソ、
(d)−CHO,
(e)−CO2R10、ここで、R10は前記定義に同じ、
(f)−C(O)NR11R12、ここで、R11およびR12は前記定義に同じ、
(g)−NR13R14、ここで、R13およびR14は前記定義に同じ、
(h)=N−O−R10、ここで、R10は前記定義に同じ、
(i)−C≡N、
(j)O−S(O)nR10、ここで、nは0、1または2であって、R10は前記定義に同じ、
(k)アリール、
(l)置換アリール、
(m)ヘテロアリール、
(n)置換ヘテロアリール、
(o)C3−C7−シクロアルキル、
(p)ヘテロアリールで置換されたC1−C12−アルキル、
(q)NHC(O)R10、ここで、R10は前記定義に同じ、
(r)NHC(O)NR11R12、ここで、R11およびR12は前記定義に同じ、
(s)=N−NR13R14、ここで、R13およびR14は前記定義に同じ、
(t)=N−R9、ここで、R9は前記定義に同じ、
(u)=N−NHC(O)R10、ここで、R10は前記定義に同じ、および
(v)=N−NHC(O)R11R12、ここで、R11およびR12は前記定義に同じ、
(7)C3−C10−アルキニル、および
(8)以下の群から選択される1以上の置換基で置換されたC3−C10−アルキニル、
(a)トリアルキルシリル、
(b)アリール、
(c)置換アリール、
(d)ヘテロアリール、および
(e)置換ヘテロアリール
よりなる群から選択され、および
A、B、DおよびEは、A、B、DおよびEのうち少なくとも2つは水素であるという条件下で、独立して以下の群から選択され、
(a)水素、
(b)任意に以下の群から選択された1以上で置換されたC1−C6アルキル、
(i)アリール、
(ii)置換アリール、
(iii)ヘテロアリール、
(iv)置換ヘテロアリール、
(v)ヘテロシクロアルキル、
(vi)ヒドロキシ、
(vii)C1−C6−アルコキシ、
(viii)Br、Cl、FまたはIよりなるハロゲン;および
(vx)NR7R8、ここで、R7およびR8は前記定義に同じ、
(c)C3−C7−シクロアルキル
(d)アリール、
(e)置換アリール、
(f)ヘテロアリール、
(g)置換ヘテロアリール、
(h)ヘテロシクロアルキル、および
(i)−M−R9でさらに置換された上記オプション(b)から選択される基、ここで、MおよびR9は前記定義に同じ;または
AB、AD、AE、BD、BEまたはDEよりなる置換基のいずれか1つの対はそれらが結合している原子または原子群と一緒になって、任意に−O−、−NH−、−N(C1−C6−アルキル−)−、−N(アリール−C1−C6−アルキル−)−、−N−(置換−アリール−C1−C6−アルキル−)−、−N(ヘテロアリール−C1−C6−アルキル−)、−N−(置換−ヘテロアリール−C1−C6−アルキル−)−、−S−またはnが1または2である−S(O)n−、−C(O)−NH−、R12が前記定義に同じである−C(O)−NR12−、−NH−C(O)−、R12が前記定義に同じである−NR12−C(O)−、および−C(=NH)−NH−よりなる群から選択れるヘテロ機能を含有していてもよい3−ないし7−員環を形成する]
よりなる群から選択される化合物又は医薬上許容されるその塩、エステル、及びプロドラッグを提供する。
また、本発明は、医薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の前記定義の化合物を含む医薬組成物を提供する。
さらに、本発明は、治療上有効量の前記定義化合物を治療を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする、かかる治療を必要とする宿主哺乳動物において細菌感染を治療する方法に関する。
本発明のさらなる態様において、前記式(II)、(III)、(IV)、(IV−A)および(V)の6−O−置換マクロライド誘導体の製法が提供される。
発明の詳細な記載
本発明の1つの具体例は、式II:
[式中、X、Y、R、RaおよびRcは前記定義に同じである]
を有する化合物である。
式IIの代表的な化合物はRaがOHであり、Rcがベンゾイルであって、Rがアリルである式(II)の化合物である。
本発明の式IIの化合物の好ましい具体例はRaはヒドロキシであり、RCは水素である化合物である。
本発明の式IIの化合物のより好ましい具体例は、式VIII:
[式中、XはOまたはNOHであって、Rは前記定義に同じである]
を有する化合物である。
この具体例を代表する化合物は、限定されるものではないが以下のものを含む:
式(VIII)の化合物:XはO、Rはアリル;
式(VIII)の化合物:XはNOH、Rはアリル;
式(VIII)の化合物:XはO、Rはプロピル;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2CHO;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2CH=NOH;
式(VIII)の化合物:XはNOH、Rは−CH2CH=NOH;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2CN;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2CH2NH2;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2CH2NHCH2フェニル;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2CH2NHCH2CH2−フェニル;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2CH2NHCH(CO2CH3)CH2−フェニル;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2CH2NHCH2−(4−ピリジル);
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2CH2NHCH2−(4−キノリル);
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2CH=CH−フェニル;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2CH2CH2−フェニル;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2CH=CH−(4−メトキシフェニル);
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2CH=CH−(4−クロロフェニル);
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2CH=CH−(3−キノリル);
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2CH2CH2OH;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2C(O)OH;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2CH2NHCH3;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2CH2NHCH2OH;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2CH2N(CH3)2;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2CH2(1−モルホリニル);
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2C(O)NH2;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2NHC(O)NH2;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2NHC(O)CH3;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2F;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2CH2OCH3;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2CH3;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2CH=CH(CH3)2;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2CH2CH(CH3)CH3;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2CH2OCH2CH2OCH3;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2SCH3;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−シクロプロピル;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2OCH3;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2CH2F;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2−シクロプロピル;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2CH2CHO;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−C(O)CH2CH2CH3;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2−(4−ニトロフェニル);
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2−(4−クロロフェニル);
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2−(4−メトキシフェニル);
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2−(4−シアノフェニル);
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2CH=CHC(O)OCH3;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2CH=CHC(O)OCH2CH3;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2CH=CHCH3;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2CH=CHCH2CH3;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2CH=CHCH2CH2CH3;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2CH=CHSO2−フェニル;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2C≡C−Si(CH3)3;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2C≡CCH2CH2CH2CH2CH2CH3;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2C≡CCH3;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2−(2−ピリジル);
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2−(3−ピリジル);
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2−(4−ピリジル);
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2−(4−キノリル);
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2NO2;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2C(O)OCH3;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2C(O)−フェニル;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2C(O)CH2CH3;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2Cl;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2S(O)2−フェニル;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2CH=CHBr;
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2CH=CH−(4−キノリル);
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2CH2CH2−(4−キノリル);
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2CH=CH−(5−キノリル);
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2CH2CH2−(5−キノリル);
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2CH=CH−(4−ベンゾオキサゾリル);
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2CH=CH−(7−ベンゾイミダゾリル);
式(VIII)の化合物:XはO、RはCH2−(3−ヨードフェニル);
式(VIII)の化合物:XはO、RはCH2−(2−ナフチル);
式(VIII)の化合物:XはO、RはCH2−CH=CH−(4−フルオロフェニル);および
式(VIII)の化合物:XはO、RはCH2−CH(OH)−CN。
式VIIIの好ましい化合物は、
式(VIII)の化合物:XはO、Rはアリル、
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2CH=CH−フェニル;および
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH2CH=CH−(3−キノリル)
よりなる群から選択される。
本発明の1つの具体例は、
(a)式:
[式中、Rpはヒドロキシ保護基であって、Vは=N−O−R1または=N−O−C(R5)(R6)−O−R1、ここで、R1、R9、R10は前記定義に同じ]
を有する化合物を非プロトン性溶媒中の塩基で処理し、続いて、アルキル化剤で処理して式:
[式中、RaおよびRpは前記定義に同じ、Vは=N−O−R1または=N−O−C(R5)(R6)−O−R1、ここで、R1、R5およびR6は前記定義に同じであって、Rは対応するアルキル化剤に由来する「アルキル基」である]
を有する化合物を得、
(b)2’および4”−ヒドロキシ基を脱保護して式:
[式中、Raは前記定義に同じであって、Rは対応するアルキル化剤に由来する「アルキル基」である]
を有する化合物を得、
(c)適当な溶媒中、酸の存在下で脱オキシム化して式:
を有する所望の中間体を得、
(d)酸での加水分解によってクラジノース部位を除去し、ヒドロキシ−保護剤での処理によって2’ヒドロキシル基を保護して、式:
を有する3−ヒドロキシエリスロマイシン化合物を得、次いで、
(e)該3−ヒドロキシ基を酸化し、任意に2’−ヒドロキシル基を脱保護し、次いで所望の化合物を単離することを含んでなる、式:
[式中、Y、Z、Ra、RcおよびRは前記定義に同じ]
を有する6−O−置換マクロライド化合物の製法である。
直上の製法の好ましい具体例において、工程(a)において、塩基は水酸化カリウム、水酸化セリウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムイソプロポキシド、カリウムtert−ブトキシドおよびカリウムイソブトキシドよりなる群から選択され、該アルキル化剤は臭化アリル、臭化プロパルギル、臭化ベンジル、臭化2−フルオロフェニル、臭化4−ニトロベンジル、臭化4−クロロベンジル、臭化4−メトキシベンジル、α−ブロモ−p−トルニトリル、臭化シンナミル、メチル4−ブロモクロトネート、臭化クロチル、1−ブロモ−2−ペンテン、3−ブロモ−1−プロペニルフェニルスルホン、3−ブロモ−1−トリメチルシリル−1−プロピン、3−ブロモ−2−オクチン、1−ブロモ−2−ブチン、塩化2−ピコリル、塩化3−ピコリル、塩化4−ピコリル、4−ブロモメチルキノリン、ブロモアセトニトリル、エピクロロヒドリン、ブロモフルオロメタン、ブロモニトロメタン、ブロモ酢酸メチル、塩化メチキシメチル、ブロモアセトアミド、2−ブロモアセトフェノン、1−ブロモ−2−ブタノン、ブロモクロロメタン、ブロモメチルフェニルスルホン、1,3−ジブロモ−1−プロペン、アリルO−トシレート、3−フェニルプロピル−O−トリヌルオロメタンスルホネート、およびn−ブチル−O−メタンスルホネートよりなる群から選択され、該反応は約−15℃ないし約50℃の温度にて、0.5時間ないし10日間行い;工程(b)において、脱保護は水およびアセトニトリル中で酢酸を使用することによって達され、および工程(c)において、脱オキシメート化剤は、亜硝酸ナトリウムおよび亜硝酸カリウムよりなる群から選択される酸の存在下における硫化水素ナトリウム、ピロ硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオ硫酸カリウム、およびメタ二流酸カリウムよりなる群から選択される無機硫黄酸化物化合物または有機ニトリルであり、該溶媒は水、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、トリメチルシラノールまたはその1種以上の混合液であり、工程(d)において、ヒドロキシ保護剤はトリアルキルシリルハライド、アシルアンヒドリドまたはアシルハライドよりなる群から選択され、工程(e)において、該酸化剤はN−クロロスクシンイミド−ジメチルスルフィドおよびカルボジイミド−ジメチルスルホキシドよりなる群から選択され、任意の脱保護はメタノール中で撹拌することによって行われる。
本発明のもう1つの具体例は式III:
[式中、R、Rc、LおよびTは前記定義に同じである]
を有する化合物である。
式IIIの好ましい化合物は、
式(III)の化合物:Rcはアセチル、LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH2;
式(III)の化合物:Rcはアセチル、LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(3−キノリル);
式(III)の化合物:Rcはベンゾイル、LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(3−キノリル);
式(III)の化合物:Rcはプロパノイル、LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(3−キノリル);および
式(III)の化合物:Rcはエチルスクシノイル、LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(3−キノリル);
よりなる群から選択される。
本発明の式IIIの化合物のより好ましい具体例は、式IX:
[式中、L、TおよびRは前記定義に同じである]
を有する化合物である。
この具体例を代表する化合物は、限定されるものではないが、
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH2CH=CH2;
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH2CH=CH−フェニル;
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH2CH2CH2−フェニル;
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH2CH=CH−(4−クロロフェニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH2CH=CH−(3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH2CH2CH3;
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH2CH2NH2;
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH2CH=NOH;
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH2CH2CH2OH;
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH2F;
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH2CH2−フェニル;
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH2CH2−(4−ピリジル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH2CH2−(4−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH2CH2(OH)CN;
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH(C(O)OCH3)CH2−フェニル;
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH2CN;
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH2CH=CH−(4−メトキシフェニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH2CH=CH−(4−フルオロフェニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH2CH=CH−(8−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH2CH2NHCH2−フェニル;
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH2−フェニル;
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH2−(4−ピリジル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH2−(4−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH2CH=CH−(4−ピリジル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH2CH2CH2−(4−ピリジル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH2CH=CH−(4−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH2CH2CH2−(4−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH2CH=CH−(5−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH2CH2CH2−(5−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH2CH=CH−(4−ベンゾオキサゾリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH2CH=CH−(4−ベンズイミダゾリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH2;
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−フェニル;
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH2CH3;
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH2NH2;
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=NOH;
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH2CH2OH;
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2F;
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH2−フェニル;
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH2−(4−ピリジル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH(OH)CN;
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH2−(4−キノリル)、
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH(C(O)OCH3)CH2−フェニル;
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CN;
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(4−クロロフェニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(4−フルオロフェニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH2CH2−(4−メトキシフェニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(4−メトキシフェニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(3−クロロ−6−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH2NHCH2CH2−(2−クロロフェニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2−フェニル;
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2−(4−ピリジル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2−(4−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(4−ピリジル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH2CH2−(4−ピリジル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(3−フルオロ−6−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH2CH2−(4−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(3−シアノ−6−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH2CH2−(5−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(4−ベンゾオキサゾリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(4−ベンズイミダゾリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(3−メトキシ−6−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2−(2−ナフチル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはN(CH3)、Rは−CH2CH=CH2;
式(IX)の化合物:LはCO、TはN(CH3)、Rは−CH2CH=CH−(3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはN(CH2CH2N(CH3)2)、Rは−CH2CH=CH2;
式(IX)の化合物:LはCO、TはN(CH2CH2N(CH3)2)、Rは−CH2CH=CH−(3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはN(CH2CH=CH2)、Rは−CH2CH=CH2;
式(IX)の化合物:LはCO、TはN(CH2CH=CH−(3−キノリル))、Rは−CH2CH=CH−(3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(3−ピリジル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(2−ナフチル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(4−イソキノリニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(3,4−メチレンジオキシフェニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(8−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(5−インドリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(6−クロロ−3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(3,4−エチレンジオキシフェニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(3−ニトロフェニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(6−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(6−ニトロキノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(5−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(2−メチル−6−キノリル);
式(III)の化合物:LはCO、TはNH、Rcはアセチル、Rは−CH2CH=CH−(3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(5−イソキノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(7−ニトロ−6−キノキサリニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(6−アミノ−3−キノリニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(1,8−ナフチリジン−3−イル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(6−(アセチルアミノ)−3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(3−カルバゾリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(5−ベンズイミダゾリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(3−ヒドロキシ−2−(N−(2−メトキシフェニル)アミド)−7−ナフチル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(6−キノキサリニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(6−ヒドロキシ−3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(6−メトキシ−3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(5−ニトロ−3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(8−ニトロ−3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(2−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(4−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(4−カルボキシル−3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(6−フルオロ−3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(6−メトキシカルボニル−3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(6−アミノカルボニル−3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(6−シアノ−3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(3−ブロモ−6−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2C(O)H;
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH2NHCH2フェニル;
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH2NHCH2CH2フェニル;
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH2NHCH2CH2CH2フェニル;
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2フェニル;
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH2NHCH2CH2CH2(3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH2NHCH2(3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH2NHCH2(6−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=NO(フェニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=NOCH2(フェニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=NOCH2(4−NO2−フェニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=NOCH2(4−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=NOCH2(2−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=NOCH2(3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=NOCH2−(6−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=NOCH2−(1−ナフチル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=NOCH2−(2−ナフチル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH2NHOCH2−(フェニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH2NHOCH2−(4−NO2−フェニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2C(O)−フェニル;
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2C(O)−(4−F−フェニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=NNHC(O)フェニル;
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH2CH2−(3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2−(2−(3−キノリル)シクロプロピル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2−C≡C−H;
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2−C≡C−(3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2−C≡C−(6−ニトロ−3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2−C≡C−フェニル;
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2−C≡C−ナフチル;
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2−C≡C−(2−ナフチル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2−C≡C−(6−メトキシ−2−ナフチル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2−C≡C−(6−クロロ−2−ナフチル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2−C≡C−(6−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2−C≡C−(2−メトキシ−6−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2−C≡C−(5−(N−(2−ピリジル)アミノ)カルボニル)フラニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2−C≡C−(1−フェニルエテニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2−C≡C−Br;
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH(OH)−フェニル;
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH(OH)CH2OH;
式(IX)の化合物:LはCO、TはNHNH2、Rは−CH2CH=CH2;
式(IX)の化合物:LはCO、TはNHNH2、Rは−CH2CH=CH−(3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNHNH2、Rは−CH2CH2CH2−(3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH2、Rは−CH2CH=CH−ナフチル;
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH2、Rは−CH2CH=CH−(3−(2−フラニル)−6−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH2、Rは−CH2CH=CH−(8−クロロ−3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH2、Rは−CH2CH=CH−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−6−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH2、Rは−CH2CH=CH−(9−フルオレノン−2−イル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH2、Rは−CH2CH=CH−(6−ベンゾイル−2−ナフチル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH2、Rは−CH2CH=CH−(7−メトキシ−2−ナフチル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH2、Rは−CH2CH=CH−(3−フェニル−6−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH2、Rは−CH2CH=CH−(3−(2−ピリジル)−6−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH2、Rは−CH2CH=CH−(3−(2−チオフェニル)−6−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH2、Rは−CH2CH=CH−(4−メチルナフチル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH2、Rは−CH2CH=CH−(6−β−D−ガラクトピラノシル−2−ナフチル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH2、Rは−CH2CH=CH−(7−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH2、Rは−CH2CH=CH−(4−フルオロナフチル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH2、Rは−CH2CH=CH−(3−ビフェニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH2、Rは−CH2CH=CH−(5−ニトロナフチル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH2、Rは−CH2CH=CH−(4−ピロリルフェニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH2、Rは−CH2CH=CH−(6−メトキシ−2−ナフチル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH2、Rは−CH2CH=CH−(3,5−ジクロロフェニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH2、Rは−CH2−(3−ヨードフェニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH2、Rは−CH2−(3−(2−フラニル)フェニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH2、Rは−CH2CH=CH−(6−ヒドロキシ−2−ナフチル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH2、Rは−CH2CH=CH−(6−(2−ブロモメトキシ)−2−ナフチル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH2、Rは−CH2CH=CH−(6−(2−テトラゾリル)エトキシ−2−ナフチル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH2、Rは−CH2CH=CH−ナフチル;
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2−C≡C−(2−フェニルエテニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2−CH=CH−(5−(3−イソオキサゾリル)−2−チオフェニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2−CH=CH−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−5−ピリミジニル);および
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2−CH=CH−(5−(2−ピリジル)アミノカルボニル−2−フラニル)。
式IXの好ましい化合物は以下の群から選択されるものである:
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH2CH=CH2;
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH2CH=CH−フェニル;
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH2CH=CH−(3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH2;
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−フェニル;
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはN(CH3)、Rは−CH2CH=CH2;
式(IX)の化合物:LはCO、TはN(CH3)、Rは−CH2CH=CH−(3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはN(CH2CH2N(CH3)2)、Rは−CH2CH=CH2;
式(IX)の化合物:LはCO、TはN(CH2CH2N(CH3)2)、Rは−CH2CH=CH−(3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(3−ピリジル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(2−ナフチル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(4−イソキノリニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(3,4−メチレンジオキシフェニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(8−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(6−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(6−ニトロキノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(5−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(6−アミノ−3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(1,8−ナフチリジン−3−イル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(6−(アセチルアミノ)−3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(6−キノキサリニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(6−ヒドロキシ−3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(6−メトキシ−3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(5−ニトロ−3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(8−ニトロ−3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(2−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(4−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(4−カルボキシル−3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(6−フルオロ−3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(6−メトキシカルボニル−3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(6−アミノカルボニル−3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(6−シアノ−3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(3−ブロモ−6−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH2CH2−(3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2−(2−(3−キノリル)シクロプロピル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2−C≡C−H;
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2−C≡C−(3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2−C≡C−(6−ニトロ−3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2−C≡C−フェニル;
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2−C≡C−ナフチル;
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2−C≡C−(2−ナフチル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2−C≡C−(6−メトキシ−2−ナフチル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2−C≡C−(6−クロロ−2−ナフチル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2−C≡C−(6−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはN(NH2)、Rは−CH2CH=CH2;
式(IX)の化合物:LはCO、TはN(NH2)、Rは−CH2CH=CH−(3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはN(NH2)、Rは−CH2CH2CH2−(3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH2、Rは−CH2CH=CH−ナフチル;
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH2、Rは−CH2CH=CH−(3−(2−ピリジル)−6−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH2、Rは−CH2CH=CH−(7−キノリル);および
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2−CH=CH−(5−(3−イソオキサゾリル)−2−チオフェニル)。
本発明のもう1つの具体例は、
(a)式:
[式中、Rは前記定義に同じ、Rpはヒドロキシ保護基であって、Z’は4”−ヒドロキシ−保護クラジノースである]
を有する化合物をヘキサメチルジシラジドおよびカルボニルジイミダゾールで処理して式:
を有する化合物を得、
(b)工程(a)からの化合物を、アンモニア、Re−NH2、ヒドラジン、置換ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、および置換ヒドロキシルアミンよりなる群から選択される試薬で処理して、式:
[式中、ReはHまたはW−Rd、ここでWは存在しないかあるいは−O−、−NH−CO−、−N=CH−および−NH−よりなる群から選択され、およびRdは前記定義に同じ]
を有する化合物を得、
(c)任意に、ReがHである工程(b)からの化合物を、Rdが前記定義に同じである式Rd−ハロゲンを有するアルキル化剤で処理して、ReがW−Rdであり、Wが存在しなく、Rdが前記定義に同じである工程(b)で示した式の化合物を得、
(d)任意に、ReがW−RdであってWが−NH−であってRdがHである工程(b)からの化合物を、Rdが前記定義に同じであるRd−ハロゲンよりなる群から選択されるアルキル化剤で処理して、ReがW−Rdであり、Wが−NH−であってRdが前記定義に同じである工程(b)で示した式を有する化合物を得、
(e)任意に、ReがW−RdであってWが−NH−であり、RdがHである工程(b)からの化合物を、Rd−C(CO)−ハロゲンまたは(Rd−C(CO)−O)2よりなる群から選択されるアシル化剤で処理してReがW−Rdであり、Wが−NH−CO−であってRdが前記定義に同じである化合物を得、
(f)任意に、ReがW−Rdであり、Wが−NH−であってRdがHである工程(b)からの化合物をRdが前記定義に同じである式Rd−CHOを有するアルデヒドで処理してReがW−Rdであり、Wが−N=CH−であってRdが上記定義に同じである化合物を得;
(g)酸での加水分解によってクラジノース部位を除去して、式:
を有する化合物を得、
(h)3−ヒドロキシル基を酸化し、次いで
(i)任意に脱保護し、所望の化合物を単離することを含む、式:
[式中、RおよびRpにつき、
Rは、
(1)以下の群から選択される部位で置換されたメチル、
(a)CN、
(b)F、
(c)−CO2R10、ここで、R10はC1−C3−アルキルまたはアリール置換C1−C3−アルキル、またはヘテロアリール置換C1−C3−アルキル、
(d)S(O)nR10、ここで、nは0、1または2であってR10は前記定義に同じであり、
(e)NHC(O)R10、ここで、R10は前記定義に同じであり、
(f)NHC(O)NR11R12、ここで、R11およびR12は独立して水素、C1−C3−アルキル、又は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールで置換されたC1−C3−アルキル、
(g)アリール、
(h)置換アリール、
(i)ヘテロアリール、および
(j)置換ヘテロアリール、
(2) C2−C10−アルキル、
(3)以下の群から選択される1以上の置換基で置換されたC2−C10−アルキル、
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1−C3−アルコキシ、
(d)C1−C3−アルコキシ−C1−C3−アルコキシ、
(e)オキソ、
(f)−N3、
(g)−CHO、
(h)O−SO2−(置換C1−C6−アルキル)
(i)−NR13R14、ここで、R13およびR14は以下の群から選択され:
(i)水素、
(ii)C1−C12−アルキル、
(iii)置換C1−C12−アルキル、
(iv)C1−C12−アルキル、
(v)置換C1−C12−アルキル、
(vi)C1−C12−アルキニル、
(vii)置換C1−C12−アルキニル、
(viii)アリール、
(ix)C3−C8−シクロアルキル、
(x)置換C3−C8−シクロアルキル、
(xi)置換アリール、
(xii)ヘテロシクロアルキル、
(xiii)置換ヘテロシクロアルキル、
(xiv)アリールで置換されたC1−C12−アルキル、
(xv)置換アリールで置換されたC1−C12−アルキル、
(xvi)ヘテロシクロアルキルで置換されたC1−C12−アルキル、
(xvii)置換ヘテロシクロアルキルで置換されたC1−C12−アルキル、
(xviii)C3−C8−シクロアルキルで置換されたC1−C12−アルキル
(xix)置換C3−C8−シクロアルキルで置換されたC1−C12−アルキル
(xx)ヘテロアリール、
(xxi)置換ヘテロアリール、
(xxii)ヘテロアリールで置換されたC1−C12−アルキル、および
(xxiii)置換ヘテロアリールで置換されたC1−C12−アルキル、
あるいは、
R13およびR14はそれらが結合している原子と一緒になって3−10員ヘテロシクロアルキル環を形成し、これは以下の群から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、
(i)ハロゲン、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)C1−C3−アルコキシ、
(iv)C1−C3−アルコキシ−C1−C3−アルコキシ、
(v)オキソ、
(vi)C1−C3−アルキル、
(vii)ハロ−C1−C3−アルキル、および
(viii)C1−C3−アルコキシ−C1−C3−アルキル、
(j)−CO2R10、ここで、R10は前記定義に同じ、
(k)−C(O)NR11R12、ここで、R11およびR12は前記定義に同じ、
(l)=N−O−R10、ここでR10は前記定義に同じ、
(m)−C≡N、
(n)O−S(O)nR10、ここでnは0、1または2であって、R10は前記定義に同じ、
(o)アリール、
(p)置換アリール、
(q)ヘテロアリール、
(r)置換ヘテロアリール、
(s)C3−C8−シクロアルキル、
(t)置換C3−C8−シクロアルキル、
(u)ヘテロアリールで置換されたC1−C12−アルキル、
(v)ヘテロシクロアルキル、
(w)置換ヘテロシクロアルキル、
(x)NHC(O)R10、ここで、R10は前記定義に同じ、
(y)NHC(O)NR11R12、ここで、R11およびR12は前記定義に同じ、
(z)=N−NR13R14、ここでR13およびR14は前記定義に同じ、
(aa)=N−R9、ここでR9は前記定義に同じ、
(bb)=N−NHC(O)R10、ここでR10は前記定義に同じ、および
(cc)=N−NHC(O)NR11R12、ここでR11およびR12は前記定義に同じ、
(4)以下の群から選択される部位で置換されたC3−アルケニル:
(a)ハロゲン、
(b)−CHO、
(c)−CO2R10、ここでR10は前記定義に同じ、
(d)−C(O)−R9、ここでR9は前記定義に同じ、
(e)−C(O)NR11R12、ここでR11およびR12は前記定義に同じ、
(f)−C≡N、
(g)アリール、
(h)置換アリール、
(i)ヘテロアリール、
(j)置換ヘテロアリール、
(k)C3−C7−シクロアルキル、および
(l)ヘテロアリールで置換されたC1−C12−アルキル、
(5)C4−C10−アルケニル、
(6)以下の群から選択される1以上の置換基で置換されたC4−C10−アルケニル、
(a)ハロゲン、
(b)C1−C3−アルコキシ、
(c)オキソ、
(d)−CHO、
(e)−CO2R10、ここでR10は前記定義に同じ、
(f)−C(O)NR11R12、ここでR11およびR12は前記定義に同じ、
(g)−NR13R14、ここでR13およびR14は前記定義に同じ、
(h)=N−O−R10、ここでR10は前記定義に同じ、
(i)−C≡N、
(j)O−S(O)nR10、ここでnは0、1または2であって、R10は前記定義に同じ、
(k)アリール、
(l)置換アリール、
(m)ヘテロアリール、
(n)置換ヘテロアリール、
(o)C3−C7−シクロアルキル、
(p)ヘテロアリールで置換されたC1−C12−アルキル、
(q)NHC(O)R10、ここでR10は前記定義に同じ、
(r)NHC(O)NR11R12、ここでR11およびR12は前記定義に同じ、
(s)=N−NR13R14、ここでR13およびR14は前記定義に同じ、
(t)=N−R9、ここでR9は前記定義に同じ、
(u)=N−NHC(O)R10、ここでR10は前記定義に同じ、および
(v)=N−NHC(O)NR11R12、ここでR11およびR12は前記定義に同じ、
(7)C3−C10−アルキニル、および
(8)以下の群から選択された1以上で置換されたC3−C10−アルキニル:
(a)トリアルキルシリル、
(b)アリール、
(c)置換アリール、
(d)ヘテロアリール、および
(e)置換ヘテロアリール、
よりなる群から選択され;
ReはHまたはW−Rd、ここで、Wは存在しないか、又は−O−、−NH−CO−、−N=CH−および−NH−よりなる群から選択され、Rdは以下の群から選択され、
(1)水素、
(2)任意に以下の群から選択される1以上で置換されていてもよいC1−C6−アルキル:
(a)アリール、
(b)置換アリール、
(c)ヘテロアリール、
(d)置換ヘテロアリール、
(e)ヒドロキシ、
(f)C1−C6−アルコキシ、
(g)NR7R8、ここでR7およびR8は独立して水素およびC1−C6アルキルから選択され、あるいはR7およびR8はそれらが結合している窒素と一緒になって3−7員環を形成し、該環が5−ないし7−員である場合、任意に、−O−、−NH−、−N(C1−C6−アルキル−)−、−N(アリール)−、−N(アリール−C1−C6−アルキル−)−、−N(置換−アリール−C1−C6−アルキル−)−、−N(ヘテロアリール)−、−N(ヘテロアリール−C1−C6−アルキル−)−、−N(置換−ヘテロアリール−C1−C6−アルキル−)、および−S−またはnが1または2である−S(O)n−よりなる群から選択されるヘテロ機能を含有していてもよく、および
(h)−CH2−M−R9、
ここで、Mは以下の群から選択され、
(i)−C(O)−NH−、
(ii)−NH−C(O)−、
(iii)−NH−、
(iv)−N=、
(v)−N(CH3)−、
(vi)−NH−C(O)−O−、
(vii)−NH−C(O)−NH−、
(viii)−O−C(O)−NH−、
(ix)−O−C(O)−O−、
(x)−O−、
(xi)−S(O)n−、ここでnは0、1または2、
(xii)−C(O)−O−、
(xiii)−O−C(O)−、および
(xiv)−C(O)−、および
R9は以下の群から選択され:
(i)任意に以下の群から選択される置換基で置換されていてもよいC1−C6−アルキル、
(aa)アリール、
(bb)置換−アリール、
(cc)ヘテロアリール、および
(dd)置換−ヘテロアリール、
(ii)アリール、
(iii)置換−アリール、
(iv)ヘテロアリール、
(v)置換−ヘテロアリール、および
(vi)ヘテロシクロアルキル、
(3)C3−C7−シクロアルキル、
(4)アリール、
(5)置換−アリール、
(6)ヘテロアリール、および
(7)置換−ヘテロアリール]
を有する6−O−置換マクロライド化合物の製法である。
直前の製法の好ましい具体例において、Rは1−フェニルエテニル、2−クロロフェニル、2−フルオレニル、2−メチル−6−キノリル、2−ナフチル、2−フェニルエテニル、2−キノリル、3−(2−フラニル)−6−キノリル、2−(2−ピリジル)−6−キノリル、3−キノリル、3−(2−チオフェニル)−6−キノリル、3−ビフェニル、3−ブロモ−6−キノリル、3−カルバゾリル、3−クロロー6−キノリル、3−シアノー6−キノリル、3−フルオロ−6−キノリル、3−ヒドロキシ−2−(N−(2−メトキシフェニル)アミド)−7−ナフチル、3−ヨードフェニル、3−メトキシ−6−キノリル、3−ニトロフェニル、3−フェニル−6−キノリル、3−キノリル、4−ベンゾオキサゾリル、4−カルボキシル−3−キノリル、4−クロロ−2−トリフルオロメチル−6−キノリル、4−クロロフェニル、4−フルオロナフチル、4−フルオロフェニル、4−イソキノリニル、4−メトキシフェニル、4−メチルナフチル、4−ピリジル、4−ピロリルフェニル、4−キノリル、5−(2−ピリジル)アミノカルボニル−2−フラニル、5−(3−イソオキサゾリル)−2−チオフェニル、5−ベンズイミダゾリル、5−インドリル、5−イソキノリル、5−ニトロ−3−キノリル、5−ニトロナフチル、5−(N−(2−ピリジル)アミノ)カルボニル)フラニル、5−キノリル、6−(アセチルアミノ)−3−キノリル、6−(2−(テトラビリル)エトキシ−2−ナフチル、6−(2−ブロモエトキシ)−2−ナフチル、6−アミノ−3−キノリル、6−アミノカルボニル−3−キノリル、6−β−D−ガラクトピラノシル−2−ナフチル、6−ベンゾイル−2−ナフチル、6−シアノ−3−キノリル、6−フルオロ−3−キノリル、6−ヒドロキシ−2−ナフチル、6−ヒドロキシ−3−キノリル、6−メトキシ−2−ナフチル、6−メトキシ−3−キノリル、6−メトキシカルボニル−3−キノリル、6−ニトロキノリル、6−キノキサリニル、7−メトキシ−2−ナフチル、7−ニトロ−6−キノキサリニル、7−キノリル、8−クロロ−3−キノリル、8−ニトロ−3−キノリニル、8−キノリニル、9−オキソフルオレン−2−イル、1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−5−ピリミジニル、1,8−ナフチリジン−3−イル、3,4−メチレンジオキシフェニル、3,5−ジクロロフェニル、ナフチル、およびフェニルよりなる群から選択される部位で置換されたアリルもしくはプロパルギル基であり、工程(b)において、該試薬はアンモニアおよびRe−NH2よりなる群から選択され;任意の工程(c)、(d)および(e)は省かれ;および工程(g)において、酸化試薬はN−クロロスクシンイミド−ジメチルスルフィドおよびカルボジイミド−ジチメルスルホキシドから選択され;および工程(h)において、任意の脱保護はメタノール中で撹拌することによって行われる。
直前の製法のより好ましい具体例において、Rは2−メチル−6−キノリル、2−キノリル、3−(2−フラニル)−6−キノリル、3−(2−ピリジル)−6−キノリル、3−キノリル、3−(2−チオフェニル)−6−キノリル、3−ブロモ−6−キノリル、3−クロロ−6−キノリル、3−シアノ−6−キノリル、3−フルオロ−6−キノリル、3−メトキシ−6−キノリル、3−フェニル−6−キノリル、3−キノリル、4−カルボキシル−3−キノリニル、4−クロロ−2−トリフルオロメチル−6−キノリニル、4−イソキノリニル、4−キノリニル、5−イソキノリニル、5−ニトロ−3−キノリニル、5−キノリニル、6−(アセチルアミノ)−3−キノリニル、6−アミノ−3−キノリニル、6−アミノカルボニル−3−キノリニル、6−シアノ−3−キノリニル、6−フルオロ−3−キノリニル、6−ヒドロキシ−3−キノリニル、6−メトキシ−3−キノリニル、6−メトキシカルボニル−3−キノリニル、6−ニトロキノリル、6−キノリル、7−キノリル、8−クロロ−3−キノリニル、8−ニトロ−3−キノリルおよび8−キノリルよりなる群から選択される部位で置換されたアリルもしくはプロパルギル基である。
本発明のもう1つの具体例は、
(a)式:
を有する化合物をオゾンで処理して、式:
を有する化合物を得、
(b)R10が前記定義に同じである式NH2−O−R10を有するヒドロキシルアミン化合物で工程(a)からの化合物を処理し、次いで、
(c)任意に脱保護し、所望の化合物を単離することを含む式:
[式中、ReはHまたはW−Rdであり、ここでWは存在しないかあるいは−O−、−NH−CO−、−N=CH−および−NH−よりなる群から選択され、Rdは前記定義に同じであり、およびR10はHまたはC1−C3−アルキル、アリール置換C1−C3−アルキル、またはヘテロアリール置換C1−C3−アルキルである]
を有する化合物の製法である。
直前の製法の好ましい具体例において、ReはHである。
本発明のもう1つの具体例は、
(a)式:
を有する化合物をR13が前記定義に同じである式NH2−R13を有するアミン化合物で還元的にアミノ化し、次いで
(b)任意に、脱保護し、所望の化合物を単離することを含む式:
[式中、ReはH又はW−Rdであり、ここでWは存在しないか−O−、−NH−CO−、−N=CH−および−NH−よりなる群から選択され、Rdは前記定義に同じである]
を有する化合物の製法である。
本発明のもう1つの具体例は、式IV:
[式中、R、Rc、A、B、DおよびEは前記定義に同じである]
を有する化合物である。
本発明の式IVの化合物のより好ましい具体例は式VII:
[式中、A、B、D、EおよびRは前記定義に同じ]
を有する化合物である。
式VIIの具体例を代表する化合物は、限定されるものではないが、以下のものを含む:
式(VII)の化合物:A、B、DおよびEはH、Rはアリル;
式(VII)の化合物:A、B、DおよびEはH、Rは−CH2CH2CH3;
式(VII)の化合物:A、B、DおよびEはH、Rは−CH2CH2NH2;
式(VII)の化合物:A、B、DおよびEはH、Rは−CH2CH=NOH;
式(VII)の化合物:A、B、DおよびEはH、Rは−CH2CH2CH2OH;
式(VII)の化合物:A、B、DおよびEはH、Rは−CH2F;
式(VII)の化合物:A、B、DおよびEはH、Rは−CH2CN;
式(VII)の化合物:A、B、DおよびEはH、Rは−CH2CH(OH)CN;
式(VII)の化合物:A、B、DおよびEはH、Rは−CH2−フェニル;
式(VII)の化合物:A、B、DおよびEはH、Rは−CH2−(4−ピリジル);
式(VII)の化合物:A、B、DおよびEはH、Rは−CH2−(4−キノリル);
式(VII)の化合物:A、B、DおよびEはH、Rは−CH2CH=CH−(4−ピリジル);
式(VII)の化合物:A、B、DおよびEはH、Rは−CH2CH=CH−(4−クロロフェニル);
式(VII)の化合物:A、B、DおよびEはH、Rは−CH2CH=CH−(4−フルオロフェニル);
式(VII)の化合物:A、B、DおよびEはH、Rは−CH2CH=CH−(4−メトキシフェニル);
式(VII)の化合物:A、B、DおよびEはH、Rは−CH2CH2CH2−フェニル;
式(VII)の化合物:A、B、DおよびEはH、Rは−CH2CH=CH−(4−ピリジル);
式(VII)の化合物:A、B、DおよびEはH、Rは−CH2CH2CH2−(4−ピリジル);
式(VII)の化合物:A、B、DおよびEはH、Rは−CH2CH=CH−(4−キノリル);
式(VII)の化合物:A、B、DおよびEはH、Rは−CH2CH2CH2−(4−キノリル);
式(VII)の化合物:A、B、DおよびEはH、Rは−CH2CH=CH−(5−キノリル);
式(VII)の化合物:A、B、DおよびEはH、Rは−CH2CH2CH2−(5−キノリル);
式(VII)の化合物:A、B、DおよびEはH、Rは−CH2CH=CH−(4−ベンゾオキサゾリル);
式(VII)の化合物:A、B、DおよびEはH、Rは−CH2CH=CH−(4−ベンズイミダゾリル);
式(VII)の化合物:A、B、DおよびEはH、Rは−CH2CH=CH−(8−キノリル);
式(VII)の化合物:A、B、DおよびEはH、Rは−CH2CH2NHCH2−フェニル;
式(VII)の化合物:A、B、DおよびEはH、Rは−CH2CH2NHCH2−(4−ピリジル);
式(VII)の化合物:A、B、DおよびEはH、Rは−CH2CH2NHCH2−(4−キノリル);
式(VII)の化合物:A、B、DおよびEはH、Rは−CH2CH2NHCH(CH2−フェニル)C(O)OCH3;
式(VII)の化合物:A、B、DおよびEはH、Rは−CH2CH2NHCH2CH2−(2−クロロ−フェニル);
式(VII)の化合物:A、BおよびEはH、Dはベンジル、Rはアリル;
式(VII)の化合物:Aはベンジル、B、DおよびEはH、Rはアリル;
式(VII)の化合物:AおよびEはフェニル、BおよびDはH、Rはアリル;
式(VII)の化合物:Aはメチル、B、DおよびEはH、Rはアリル;
式(VII)の化合物:AおよびDはメチル、BおよびEはH、Rはアリル;
式(VII)の化合物:AおよびEは一緒になって−CH2CH2CH2−、BおよびDはH、Rはアリル;
式(VII)の化合物:A、B、DおよびEはH、Rは−CH2CH=CH−(3−キノリニル);および
式(VII)の化合物:A、B、DおよびEはH、Rは3−(3−キノリル)プロピル。
式VIIの好ましい化合物は以下の群から選択される:
式(VII)の化合物:A、B、DおよびEはH、Rはアリル;
式(VII)の化合物:A、B、DおよびEはH、Rは−CH2CH=CH−(3−キノリニル);および
式(VII)の化合物:A、B、DおよびEはH、Rは−CH2CH2CH2−(3−キノリル)。
本発明のもう1つの具体例は、
(a)式:
[式中、Rは前記定義に同じであって、Rcはヒドロキシ保護基である]
を有する化合物を、ピリジン中のメタンスルホン酸無水物で処理し、次いで、メタンスルホニル誘導体をアミン塩基で処理して式:
を有する化合物を得、
(b)工程(a)の化合物をアルカリ金属水素化物塩基およびカルボニルジイミダゾールで処理して式:
を有する化合物を得、
(c)工程(b)の化合物を、式:
[式中、A、B、DおよびEは前記定義に同じ]
を有するジアミンで処理して、式:
を有する化合物を得、
(d)工程(c)の化合物を希薄鉱酸または有機酸で環化し、任意に脱保護し、所望の化合物を単離することを含む式IV:
[式中、Rc、R、A、B、DおよびEは前記定義に同じ]
を有する化合物の製法である。
直前の製法の別法は、工程(c)および(d)が、以下の:
(c)工程(b)の化合物を式:
[式中、A、B、DおよびEは前記定義に同じであって、Yはヒドロキシである]を有するアミンで処理し、
を有する化合物を得、
(d)工程(c)の化合物をテトラヒドロフラン中のトリフェニルホスフィンおよびジフェニルホスホリルアジドおよびジエチルアゾジカルボキシレートで処理して、YがN3である類似の化合物を得、脱保護基を除去してYがN3であってRcがHである類似の化合物を得、
(e)工程(d)の化合物をトリフェニルホスフィン−水、触媒と共に水素、水素化ホウ素ナトリウム、および水素化ジアルキルアルミニウムよりなる群から選択される還元剤で処理して式:
を有する化合物を得、次いで、
(f)工程(e)の化合物を希薄鉱酸または有機酸で環化し、所望の化合物を単離する;
よりなる工程(c)−(f)によって置き換えられた製法である。
本発明のもう1つの具体例は、式IV−A:
[式中、R、Rc、A、B、DおよびEは前記定義に同じ]
を有する化合物である。
好ましい具体例はRcがH、およびR、A、B、DおよびEが前記定義に同じである式IV−Aを有する化合物である。
本発明のもう1つの具体例は、式V:
[式中、R、RcおよびRdは前記定義に同じ]
を有する化合物である。
本発明の式Vの化合物の好ましい具体例は、式VI:
[Rは前記定義に同じ]
を有する化合物である。
式VIの化合物を代表する化合物は、限定されるものではないが以下のものを含む:
式(VI)の化合物:Rは−CH2CH2CH3;
式(VI)の化合物:Rは−CH2CH=CH;
式(VI)の化合物:Rは−CH2CH=CH−フェニル;
式(VI)の化合物:Rは−CH2CH2CH2−フェニル;
式(VI)の化合物:Rは−CH2CH=NOH;
式(VI)の化合物:Rは−CH2CH2NH2;
式(VI)の化合物:Rは−CH2CH2NHCH2−フェニル;
式(VI)の化合物:Rは−CH2CH2NHCH2−(4−ピリジル);
式(VI)の化合物:Rは−CH2CH2NHCH2−(4−キノリル);
式(VI)の化合物:Rは−CH2CH(OH)CN;
式(VI)の化合物:Rは−CH2CH2NHCH(CO2CH3)CH2−フェニル;
式(VI)の化合物:Rは−CH2CN;
式(VI)の化合物:Rは−CH2CH=CH−(4−メトキシフェニル);
式(VI)の化合物:Rは−CH2CH=CH−(4−クロロフェニル);
式(VI)の化合物:Rは−CH2CH=CH−(4−フルオロフェニル);
式(VI)の化合物:Rは−CH2CH=CH−(3−キノリル);
式(VI)の化合物:Rは−CH2CH=CH−(8−キノリル);および
式(VI)の化合物:Rは−CH2CH2NHCH2CH2−(2−クロロフェニル)。
本発明のもう1つの具体例は、
(a)式:
[式中、Rcはヒドロキシ保護基であって、Rは前記定義に同じ]
を有する化合物を、
(1)無水条件下でのアルキル金属水素化物およびホスゲン、ジホスゲンおよびトリホスゲンから選択されるホスゲン試薬、続いての水性塩基触媒脱カルボキシル化、および
(2)ピリジン中のメタンスルホン酸無水物との反応、続いてのアミン塩基での処理、
から選択される試薬組合せで処理して、Rbがヒドロキシである式Vの化合物を得、
(b)任意に、Rbがヒドロキシである工程(b)の式Vの化合物をアルカリ金属水素化物塩基およびカルボニルジイミダゾールで処理して、Rbが−O−C(O)−イミダゾリルである式Vの化合物を得、
(c)任意に、Rbが−O−C(O)−イミダゾリルである工程(a)の式Vの化合物をアミンで処理して、Rbが−O−C(O)−NH2である式Vの化合物を得、次いで、
(d)任意に、脱保護し、所望の化合物を単離することを含む式:
[式中、RおよびRcは前記定義に同じであって、Rbはヒドロキシ、−O−C(O)−NH2および−O−C(O)−イミダゾリルよりなる群から選択される]
を有する化合物の製法である。
定義
本明細書および添付の請求の範囲を通じて使用されるごとく、以下の用語は特定の意味を有する。
本明細書で用いる「C1−C3−アルキル」、「C1−C6−アルキル」および「C1−C12−アルキル」は、各々、単一水素原子の除去により、1および3、1および6、および1および12の間の炭素原子を含有する炭化水素部位に由来する飽和、直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。C1−C3アルキル基の例はメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルを含み、C1−C6−アルキル基の例は、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、ネオペンチルおよびn−ヘキシルを含む。C1−C12−アルキル基の例は、限定されるものではないが、全ての前記例ならびにn−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシル、n−ウンデシルおよびn−ドセシルを含む。
本明細書で用いる「C1−C6−アルコキシ」という用語は、酸素原子を通じて親分子部位に結合した前記定義のC1−C6−アルキル基をいう。C1−C6−アルコキシの例は、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、tert−ブトキシ、ネオペントキシおよびn−ヘキソキシを含む。
「C1−C12−アルケニル」は、単一水素原子の除去により2ないし12個の炭素原子を含有し、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有する炭化水素部位に由来する一価基をいう。アルケニル基は、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、1−メチル−2−ブテン−1−イル等を含む。
本明細書で用いる「C1−C12−アルキニル」という用語は、単一水素原子の除去により、2ないし12個の炭素原子を含有し、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を有する炭化水素に由来する一価基をいう。代表的なアルキニル基はエチニル、2−プロピニル(プロパルギル)、1−プロピニル等を含む。
「アルキレン」という用語は、2個の水素原子の除去により、直鎖または分岐鎖飽和炭化水素に由来する二価基、例えば、メチレン、1,2−エチレン、1,1−エチレン、1,3−プロピレン、2,2−ジメチルプロピレン等を示す。
本明細書で用いる「C1−C3−アルキルアミノ」という用語は、窒素原子を介して親分子部位に結合して、前記定義の1または2のC1−C3−アルキル基をいう。C1−C3−アルキルアミノの例は、限定されるものではないが、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、およびプロピルアミノを含む。
「オキソ」という用語は、前記定義のアルキル基における単一炭素原子上の2個の水素原子が単一酸素原子で置き換えられた基(すなわち、カルボニル基)をいう。
本明細書で用いる「非プロトン性溶媒」という用語は、プロトン活性に対して比較的不活性である、すなわち、プロトン−ドナーとして働く溶媒をいう。例は、限定されるものではないが、ヘキサンおよびトルエンのごとき炭化水素、例えば塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルムのごときハロゲン化炭化水素、例えばテトラヒドロフランおよびN−メチルピロリドンのごときヘテロアリール化合物、ジエチルエーテル、ビス−メトキシメチルエーテルのごときエーテルを含む。かかる化合物は当業者によく知られ、個々の溶媒またはその混合液は、試薬の溶解度、試薬の反応性および好ましい温度範囲のごとき因子に応じて、特定の化合物および反応条件に好ましいことは当業者に明らかであろう。非プロトン性溶媒のさらなる議論は、有機化学教科書または特殊なモノグラフ、例えば、John Wiley & Sons,NY,1986の化学技術シリーズにおけるOrganic Solvents Physical Properties and Methods of Publication,第4版,John A.Riddickら,Vol.IIに見出すことができる。
本明細書で用いる「アリール」という用語は、1または2の芳香族環を有する単環または二環炭素環系をいい、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル等を含む。(二環アリール基を含めた)アリール基は、独立して、低級アルキル、置換低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルキルカルボニル、およびカルボキシアミドで置換でき、または置換しなくてよい。
さらに、置換アリール基はテトラフルオロフェニル及び、ペンタフルオロフェニルを含む。
「C3−C12−シクロアルキル」という用語は、単一水素原子の除去によって単環または二環飽和炭素環化合物に由来する一価基を示す。例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、およびビシクロ[2.2.2]オクチルを含む。
本明細書で用いる「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子をいう。
「アルキルアミノ」という用語は、R’が前記定義のアルキルである構造−NHR’を有する基をいう。アルキルアミノの例はメチルアミノ、エチルアミノ、イソ−プロピルアミノ等を含む。
「ジアルキルアミノ」という用語は、R’およびR”が独立して前記定義のアルキルから選択される構造−NR’R”を有する基をいう。加えて、R’およびR”は一緒になって、任意に、kが2ないし6の整数である−(CH2)kになることができる。ジアルキルアミノの例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノ、ピペリジノ等を含む。
「ハロアルキル」という用語は、それに結合した1、2または3個のハロゲン原子を有する前記定義のアルキル基をいい、クロロメチル、ブロモメチル、トリフルオロメチル等のごとき基によって例示される。
「アルコキシカルボニル」という用語は、エステル基、すなわちメチキシカルボニル、エトキシカルボニル等のごときカルボニル基を介して親分子部位に結合したアルコキシ基を表す。
「チオアルコキシ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部位に結合した前記定義のアルキル基をいう。
本明細書で用いる「カルボキシアルデヒド」という用語は式−CHOの基をいう。
本明細書で用いる「カルボキシ」という用語は、式−CO2Hの基をいう。
本明細書で用いる「カルボキシアミド」という用語は、R’およびR”が独立して水素またはアルキルから選択され、あるいはR’およびR”が一緒になって任意にkが2ないし6の整数である−(CH2)kとなってよい式−CONHR’R”の基をいう。
本明細書で用いる「ヘテロアリール」という用語は、そのうち1の原子がS、OおよびNから選択され、0、1または2の環原子がS、OおよびNから独立して選択されるさらなるヘテロ原子であり、および残りの環原子が炭素である環状芳香族基であり、該基は、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル等のごとき環原子のいずれかを介して分子の残りに結合している。
本明細書で用いる「ヘテロシクロアルキル」という用語は、サイズが3ないし8原子の単環を含む非芳香族の部分的に不飽和または十分に飽和した3−ないし10−員環系および非芳香族環に融合した芳香族6−員アリールまたはヘテロアリール環を含む二環または三環系をいう。これらのヘテロシクロアルキル環は、独立して、酸素、硫黄および窒素から選択される1ないし3個のヘテロ原子を有するものを含み、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意に、酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に第四級化されていてもよい。
代表的なヘテロサイクルは、限定されるものではないが、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびテトラヒドロフラニルを含む。
本発明の化合物を調製するのに必要と考えられる特定のヘテロシクロアルキル環は、3−メチル−4−(3−メチルフェニル)ピペラジン、3−メチルピペリジン、4−(ビス−(4−フルオロフェニル)メチル)ピペラジン、4−(ジフェニルメチル)ピペラジン、4−(エトキシカルボニル)ピペラジン、4−(エトキシカルボニルメチル)ピペラジン、4−(フェニルメチル)ピペラジン、4−(1−フェニルエチル)ピペラジン、4−(1,1−ジメチルエトキシカルボニル)ピペラジン、4−(2−(ビス−(2−プロペニル)アミノ)エチル)ピペラジン、4−(2−(ジエチルアミノ)エチル)ピペラジン、4−(2−クロロフェニル)ピペラジン、4−(2−シアノフェニル)ピペラジン、4−(2−エトキシフェニル)ピペラジン、4−(2−エチルフェニル)ピペラジン、4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン、4−(2−メトキシエチル)ピペラジン、4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン、4−(2−メチルフェニル)ピペラジン、4−(2−メチルチオフェニル)ピペラジン、4−(2−ニトロフェニル)ピペラジン、4−(2−ニトロフェニル)ピペラジン、4−(2−フェニルエチル)ピペラジン、4−(2−ピリジル)ピペラジン、4−(2−ピリミジニル)ピペラジン、4−(2,3−ジメチルフェニル)ピペラジン、4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピペラジン、4−(2,4−ジメトキシフェニル)ピペラジン、4−(2,4−ジメチルフェニル)ピペラジン、4−(2,5−ジメチルフェニル)ピペラジン、4−(2,6−ジメチルフェニル)ピペラジン、4−(3−クロロフェニル)ピペラジン、4−(3−メチルフェニル)ピペラジン、4−(3−トリフルオロフェニル)ピペラジン、4−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン、4−(3,4−ジメトキシフェニル)ピペラジン、4−(3,4−ジメチルフェニル)ピペラジン、4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)ピペラジン、4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピペラジン、4−(3,5−ジクロロフェニル)ピペラジン、4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン、4−(4−(フェニルメトキシ)フェニル)ピペラジン、4−(4−(1,1−ジメチルエチル)フェニルメチル)ピペラジン、4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン、4−(4−クロロフェニル)−3−メチルピペラジン、4−(4−クロロフェニル)ピペラジン、4−(4−クロロフェニルメチル)ピペラジン、4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン、4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン、4−(4−メチルフェニル)ピペラジン、4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン、4−(4−トリフルオロフェニル)ピペラジン、4−クロロヘキシルピペラジン、4−エチルピペラジン、4−ヒドロキシ−4−(4−クロロフェニル)メチルピペラジン、4−ヒドロキシ−4−フェニルピペラジン、4−ヒドロキシピロリジン、4−メチルピペラジン、4−フェニルピペラジン、4−ピペリジニルピペラジン、4−((2−フラニル)カルボニル)ピペラジン、4−((1,3−ジオキソラン−5−イル)メチル)ピペラジン、6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルキノリン、1,4−ジアザシクロヘプタン、2,3−ジヒドロインドリル、3,3−ジメチルピペラジン、4,4−エチレンジオキシピペラジン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、アザシクロオクタン、デカヒドロキノリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、チオモルホリンおよびトリアゾールを含む。
本明細書で用いる「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキレン基を介して親分子部位に結合した前記定義のヘテロアリール基をいい、ここでアルキレン基は1ないし4個の炭素原子のものである。
本明細書で用いる「ヒドロキシ−保護基」とは、合成手法の間に望ましくない反応に対してヒドロキシル基を保護し、選択的に除去できることが当該分野で知られている、容易に除去できる基をいう。合成手法の間に望ましくない反応に対して基を保護するヒドロキシル保護基の使用は、当該分野でよく知られており、多くのかかる保護基が知られている。例えば、T.H.GreeneおよびP.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第2版,John Wiley & Sons,New York(1991)。ヒドロキシ−保護基の例は、限定されるものではないが、メチルチオメチル、tert−ジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、メトキシメチルのごとき、エーテル、およびアセチルベンゾイル等を含めたエステルを含む。
「ケトン保護基」という用語は、合成手法の間に望ましくない反応に対してケトン基を保持し、選択的に除去できることが当該分野で知られている、容易に除去できる基をいう。合成手法の間に望ましくない反応に対して基を保護するケトン保護基の使用は、当該分野でよく知られており、多くのかかる保護基が知られている。例えば、T.H.GreeneおよびP.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第2版,John Wiley & Sons,New York(1991)。ケトン保護基の例は、限定されるものではないが、ケタール、オキシム、O−置換オキシム、例えば、O−ベンジルオキシム、O−フェニルチオメチルオキシム、1−イソプロポキシシクロヘキシルオキム等を含む。
「保護されたヒドロキシ」という用語は、例えばベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、メトキシメチル基を含めた前記定義のヒドロキシ保護基で保護されたヒドロキシ基をいう。
本明細書で用いる「プロトン性有機溶媒」という用語は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、t−ブタノール等のごときプロトンを供する傾向のある溶媒をいう。かかる溶媒は当業者によく知られており、個々の溶媒またはその混合液は、例えば、試薬の溶解度、試薬の反応性および好ましい温度範囲のごとき因子に応じて特定の化合物および反応条件に好ましいことは当業者に明らかである。プロトン性溶媒のさらなる議論は、有機化学教科書または特殊化モノグラフ、例えば、化学技術シリーズ、John Wiley & Sons,NY,1986中にてOrganic Solvents Physical Properties and Methods of Purification,第4版,John A. Riddickら編,Vol.II,に見出すことができる。
本明細書で用いる「置換されたアリール」という用語は、その上の水素原子のうち1、2または3個がCl、Br、F、I、OH、CN、C1−C3アルキル、C1−C6−アルコキシ、アリールで置換されたC1−C6−アルコキシ、ハロアルキル、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキサミドでの独立した置換によって置換された本明細書に定義のアリール基をいう。加えて、いずれか1の置換基はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基であり得る。また、置換されたアリール基はテトラフルオロフェニルおよびペンタフルオロフェニルを含む。
本明細書で用いる「置換されたヘテロアリール」という用語は、その上の水素原子のうち1、2または3個がCl、Br、F、I、OH、CN、C1−C3アルキル、C1−C6−アルコキシ、アリールで置換されたC1−C6−アルコキシ、ハロアルキル、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキサミドでの独立した置換によって置換された本明細書に定義のヘテロアリール基をいう。加えて、いずれか1つの置換基はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基であり得る。
本明細書で用いる「置換されたヘテロシクロアルキル」という用語は、その上の水素原子のうち1、2または3個がCl、Br、F、I、OH、CN、C1−C3アルキル、C1−C6−アルコキシ、アリールで置換されたC1−C6−アルコキシ、ハロアルキル、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキサミドでの独立した置換によって置換された本明細書に定義のヘテロシクロアルキル基をいう。加えて、いずれか1つの置換基はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基であり得る。
多数の不斉中心が本発明の化合物において存在できる。特に断りのない限り、本発明は、種々の立体異性体およびその混合物を含む。従って、結合が波線によって表される場合は常に、立体異性体または帰属決定されたまたは帰属決定されていない配向の個々の異性体の混合物が存在することが意図される。
本明細書で用いる「医薬上許容される塩」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なくしてヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適した、健全な医療判断の範囲内にあり、合理的な利点/危険比率に釣り合った塩をいう。医薬上許容される塩は当該分野でよく知られている。例えば、S.M.Bergeらは、ここに参照により本明細書に組み込まれるJ.Pharmaceutical Sciences,6:1−19(1977)に医薬上許容される塩を詳細に記載する。該塩は本発明の化合物の最終単離および精製の間にイン・シトゥにて調製でき、あるいは適当な有機酸に遊離塩基機能を反応させることによって分離される。医薬上許容される非毒性付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素塩のごとき無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはリンゴ酸のごとき有機酸とで、あるいはイオン交換のごとき当該分野で使用される他の方法によって形成されたアミノ基の塩である。他の医薬上許容される塩は、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、二硫酸塩、ホウ酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロ硫酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオネート、乳酸、ラウリル酸塩、硫酸ラウリル、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルホンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を含む。代表的なアルカリもしくはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を含む。さらなる医薬上許容される塩は、適当には、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびハライド、ヒドロキサイド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、硫酸低級アルキルおよび硫酸アシルのごとき対イオンを用いて形成されたアミンカチオンを含む。
本明細書で用いる「医薬上許容されるエステル」という用語は、イン・ビボで加水分解するエステルをいい、ヒト体内で容易に分解して親化合物またはその塩を放出するものを含む。適当なエステル基は、例えば、医薬学上許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸に由来するものを含み、ここで各アルキルまたはアルケニル部位は、有利には、6個以下の炭素原子を有する。具体的エステルの例は、フォルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレートおよびエチルスクシネートを含む。
本明細書で用いる「医薬上許容されるプロドラッグ」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なくしてヒトおよび下等動物の組織と接触して使用される、健全な医療判断内にあり、合理的な利点/危険比率と釣り合い、それらの意図した用途で効果的である本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに適当な場合には本発明の化合物の双子イオン形態をいう。「プロドラッグ」という用語は、例えば血液中の加水分解によって、迅速にイン・ビボで変換されて前記式の親化合物を生じる化合物をいう。徹底した議論は、T.HiguchiおよびV.Stella,A.C.S.シンポジウムシリーズのPro−drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14、およびEdward B.Rocheら,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987に供されており、双方は引用して参照により明細書に組み込まれる。
抗菌活性
本発明の代表的な化合物を、以下のごとくにイン・ビトロにて抗菌活性につき検定した:10mLの滅菌ブレインハートインフュージョン(BHI)寒天(Difco 0418−01−5)と混合したテスト化合物の順次水性希釈物を含有する12のペトリ皿を調製した。各プレートを、Steersレプリケーターブロックを用い、32までの異なる微生物の1:100(またはマクロコッカス(Microccocus)およびストレプトコッカス(Streptococcus)のごとき遅く増殖する株については1:10)を接種した。接種したプレートを、35−37℃で20ないし24時間インキュベートした。加えて、テスト化合物を含有しないBHI寒天を用い、対照プレートを調製し、各テストの開始時および終了時にインキュベートした。
テストすべき生物についての既知の罹患性パターンを有し、テスト化合物と同一の抗生物質クラスに属する化合物を含有するさらなるプレートも調製し、さらなる対照としてインキュベートし、ならびにテスト間の比較性を供した。エリスロマイシンAをこの目的で用いた。
インキュベーション後、各プレートを目で検証した。最小阻止濃度(MIC)は、増殖対照と比較して、増殖無し、わずかなヘイズ、または接種物スポット上のわずかに離れたコロニーを生じる薬物の最低濃度と定義された。表2に示されたこのアッセイの結果は、本発明の化合物の抗菌活性を示す。
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、1以上の医薬上許容される担体と共に処方した治療上有効量の本発明の化合物を含む。本明細書で用いる「医薬上許容される担体」という用語は、いずれのタイプの非毒性、不活性固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル化剤物質または処方添加剤も意味する。医薬上許容される担体として供することができる物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースのごとき糖;コーン澱粉およびジャガイモ澱粉のごとき澱粉;ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびセルロースアセテートのごときセルロースおよびその誘導体;粉末化トラガカント;麦芽;ゼラチン;タルク;カカオバターおよび坐薬ワックスのごとき賦形剤;ピーナツ油、綿実油のような油;サンフラワー油;ごま油;オリーブ油;トウモロコシ油および大豆油;プロピレングリコールのごときグリコール;オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチルのごときエステル;寒天;水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのごとき緩衝剤;アルギン酸;無パイロジェン水;等張生理食塩水;リンゲル溶液;エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのごとき他の非毒性適合滑沢剤であり、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、フレーバー剤および香味剤、防腐剤および抗酸化剤を処方者の判断に従って組成物に存在させることもできる。本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に、経口、直腸、非経口、くも膜内、膣内、腹腔内、(粉末、軟膏または点眼剤によるごとき)局所、口腔内、または経口もしくは鼻孔スプレイとして投与することができる。
経口投与用の液体投与形態は、医薬上許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。有効成分に加えて、液体投与形態は、例えば、水または他の溶媒のごとき普通に使用される不活性溶媒、安定化剤およびエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、アメリカホドイモ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフラニルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含有することができる。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、フレーバ剤、および香味剤を含むこともできる。
注射製剤、例えば、滅菌注射水性もしくは油性懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用い、公知の技術により処方することができる。滅菌注射製剤は、例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶剤中の滅菌注射溶液、懸濁液またはエマルジョンであり得る。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒のうちには、リンゲル溶液U.S.P.および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌の不揮発性油が溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用される。この目的では、合成モノ−またはジグリセリドを含めたいずれの非刺激性で不揮発性の油も使用することができる。加えて、オレイン酸のごとき脂肪酸が注射剤の調製で使用される。
注射処方は、例えば、細菌捕獲フィルターを通す濾過によって、あるいは使用に先立って滅菌水または他の滅菌注射媒体に溶解または分散できる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を配合することによって滅菌することができる。
薬物の効果を遅延させるには、しばしば、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くするのが望ましい。これは、低い水への溶解度を持つ結晶性またはアモルファス状物質の液体懸濁液の使用によって達成できる。従って、薬物の吸収の速度は、その溶解速度に依存し、溶解速度は結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。別法として、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。注射デポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのごとき生分解性ポリマー中に薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作成される。ポリマーに対する薬物の比率および使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例はポリ(オルトエステル)およびポリ(アンヒドリド)デポ注射処方は、身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中の薬物を捕獲させることによっても調製される。
直腸または膣投与用の組成物は好ましくは坐薬であり、これは、本発明の化合物を、雰囲気温度では固体であるが、身体温度では液状であり、従って、直腸または膣腔で融解し、活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックスのごとき適当な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができる。
経口投与用の固体投与形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒剤を含む。かかる固体投与形態において、活性化合物を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび/またはa)澱粉、ラクトース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸のごとき充填剤または増量剤、b)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアのごとき結合剤、c)グリセロールのごとき保湿剤、d)寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウムのごとき崩壊剤、e)パラフィンのごとき溶解遅延剤、f)第四級アンモニウム化合物のごとき吸収促進剤、g)例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートのごとき湿潤剤、h)カオリンおよびベントナイトクレイのごとき吸収剤、およびi)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物のごとき少なくとも1つの不活性な医薬上許容される賦形剤または担体と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、該投与形態は緩衝剤を含むこともできる。
ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のごとき賦形剤を用い、同様のタイプの固体組成物を、ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体投与形態は、腸溶コーティングおよび製薬業界でよく知られた他のコーティングのごときコーティングおよびシェルで調製することができる。それらは、任意に、不透明剤を含有してもよく、任意に遅延方式で、腸管のある部分で、有効成分のみを、または優先的に放出する組成物のものとできる。使用できる埋封組成物の例はポリマー物質およびワックスを含む。
同様のタイプの固形組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のごとき賦形剤を用い、ソフトおよびハード−充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
活性化合物は、前記した1以上の賦形剤でマイクロカプセル化することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体投与形態は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび製薬分野でよく知られた他のコーティングのごときコーティングおよびシェルで調製することができる。かかる固体投与形態において、活性化合物はスクロース、ラクトースまたは澱粉のごとき少なくとも1種の不活性希釈剤と混合することができる。かかる投与形態は、通常の実践におけるごとく、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびマイクロクリスタリンセルロースのごとき錠剤化滑沢剤および錠剤化助剤を含むこともできる。カプセル化剤、錠剤および丸剤の場合、投与形態は緩衝剤を含むこともできる。それらは、任意に、不透明剤を含有することもでき、所望により遅延方式にて、腸管のある一部において、有効成分のみを、または優先的に放出する組成物のものとすることもできる。使用できる埋封組成物の例はポリマー物質およびワックスを含む。
本発明の化合物の局所または経皮投与用の投与形態は軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレイ、吸入剤またはパッチを含む。有効成分は、滅菌条件下、医薬上許容される担体と混合し、いずれかの所要の防腐剤または緩衝剤が必要であり得る。眼処方、点耳剤、eyd nsも本発明の範囲内にあると考えられる。
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物および植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび亜鉛酸化物、またはその混合物のごとき賦形剤を含有することができる。
粉末およびスプレイは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有することができる。スプレイは、加えて、クロロフルオロ炭化水素のごとき慣用的推進剤」を含有することができる。
経皮パッチは、身体への化合物の制御された送達を供するという付加的利点を有する。かかる投与形態は、化合物を適当な媒体に溶解または分散させることによって作成することができる。吸収促進剤を用いて、皮膚を横切る化合物のフラックスを増加させることもできる。速度は、速度制御膜を供することによって、あるいはポリマーマトリックスまたはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
本発明の治療の方法により、所望の結果を達成するのに必要な量および時間にて、治療上有効量の本発明の化合物を、ヒトまたは下等哺乳動物のごとき患者に投与することによって、細菌感染を該患者において治療または予防することができる。本発明の化合物の「治療上有効量」とは、いずれかの医療的治療に適用できる合理的利点/危険比率にて、細菌感染を治療する化合物の量をいう。しかしながら、本発明の化合物および組成物の合計日使用は、健全な医療判断の範囲内にて主治医によって決定されるであろう。いずれかの特定の患者に対する特定の治療上有効量レベルは、治療すべき障害および障害の重症度;使用する特定の化合物の活性;使用する特定の組成物;患者の年齢、体重、一般的健康、性別および食事;投与の時間、投与の経路、および使用する特定化合物の排出速度;治療の持続;使用する特定化合物と組み合わせてまたはそれと同時に使用される薬物;および医療分野でよく知られた同様の因子を含めた種々の因子に依存する。
単一または分割用量にてヒトまたは他の哺乳動物に投与される本発明の化合物の合計日用量は、例えば、0.01ないし50mg/kg体重またはより通常には0.1ないし25mg/のkg体重の量とし得る。単一用量組成物は、日用量を作成する量またはその約量を含有することができる。一般に、本発明による治療法は、単一用量または複数用量にて、1日当たり本発明の化合物の約10mgないし約2000mgの、かかる治療を要する患者への投与を含む。
略語
以下の反応図式および実施例の記載で使用した略語は:アゾビスイソブチロニトリルに対するAIBN;水素化トリブチルスズに対するBu3SnH;カルボニルジイミダゾールに対するCDI;1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エンに対するDBU;ジエチルアゾジカルボキシレートに対するDEAD;ジメチルホルムアミドに対するDMF;ジメチルスルホキシドに対するDMSO;ジフェニルホスホリルアジドに対するDPPA;トリエチルアミンに対するEt3N;酢酸エチルに対するEtOAc;ジエチルエーテルに対するEt2O;エタノールに対するEtOH;酢酸に対するHOAc;メタノールMeOH;ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドに対するNaN(TMS)2;N−メチルモルホリンN−オキシドに対するNMMO;トリエチルアミンに対するTEA;テトラヒドロフランに対するTHF;およびトリフェニルホスフィンに対するTPPである。
合成方法
本発明の化合物および製法は、本発明の化合物が調製できる方法を説明する以下の反応図式I−VI(該反応図式を記載するテキストに続いて見出される)との関連でよりよく理解されるであろう。本発明の化合物は、後記代表的な方法によって調製される。群A、B、D、E、W、X、Y、Z、Ra、Rb、RcおよびRdは後記で特に断りのない限り前記定義に同じである。
エリスロマイシンAからの式VIIIの本発明の化合物の調製を反応図式IaおよびIbに概説する。保護されたエリスロマイシンAの調製は、参照により本明細書に組み込まれる以下の米国特許、米国特許第4,990,602号;米国特許第4,331,803号、米国特許第4,680,368号および米国特許第4,670,549号に記載されている。また、欧州特許出願EP260,938を参照により本明細書に組み込まれる。一般に、化合物1のC−9−カルボニル基はオキシムとして保護される(Vは=N−O−R3または=N−O−C(R8)(R9)−O−R3であり、ここでR3は前記定義に同じであり、R8およびR9は各々独立して(a)水素、(b)非置換C1−C12−アルキル、(c)アリールで置換されたC1−C12−アルキル置換、および(d)アリールで置換されたC1−C12−アルキルよりなる群から選択され、あるいはR9およびR10はそれらが結合している炭素と一緒になってC3−C12−シクロアルキル環を形成する)。特に好ましいカルボニル保護基VはO−(1−イソプロポキシシクロヘキシル)オキシムである。
2の2’−および4”−ヒドロキシ基は、参照により本明細書に組み込まれるProtective Groups in Organic Synthesis,第2版,John Wiley & Sons,Inc.,1991においてT.W.GreeneおよびP.G.M.Wutsによって記載されたもののごとき適当なヒドロキシ保護試薬との反応によって調製される。ヒドロキシ保護基は、例えば、非プロトン性溶媒中の無水酢酸、無水安息香酸、クロロギ酸ベンジル、ヘキサメチルジシラザン、または塩化トリアルキルシリルを含む。非プロトン性溶媒の例はジクロロメタン、クロロホルム、DMF、テトラヒドロフラン(THF)、N−メチルピロリジノン、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、それらの混合液、あるいはそれらの溶媒の1つとエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトン等である。非プロトン性溶媒は反応に悪影響せず、好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルム、DMF、テトラヒドロフラン(THF)、N−メチルピロリドンまたはそれらの混合液である。2の2’−および4”−ヒドロキシ基の保護は順次にまたは同時に達成して、Rpがヒドロキシ保護基である化合物3を供することができる。好ましい保護基Rpはトリメチルシリルである。
次いで、化合物3の6−ヒドロキシ基を、塩基の存在下でアルキル化剤との反応によってアルキル化して化合物4を得る。アルキル化剤は塩化、臭化、ヨウ化アルキルまたはアルキルスルフェートを含む。アルキル化剤の特別の例は臭化アリル、臭化プロパルギル、臭化ベンジル、臭化2−フルオロエチル、臭化4−ニトロベンジル、臭化4−クロロベンジル、臭化4−メトキシベンジル、α−ブロモ−p−トルニトリル、臭化シンナミル、メチル4−ブロモクロトネート、臭化クロチル、1−ブロモ−2−ペンテン、3−ブロモ−1−プロペニルシェニルスルホン、3−ブロモ−1−トリメチルシリル−1−プロピン、3−ブロモ−2−オクチン、1−ブロモ−2−ブチン、塩化2−ピコリル、塩化3−ピコリル、塩化4−ピコリル、4−ブロモメチルキノリン、ブロモアセトニトリル、エピクロロヒドリン、ブロモフルオロメタン、ブロモニトロメタン、ブロモ酢酸メチル、塩化メトキシメチル、ブロモアセトアミド、2−ブロモアセトフェノン、1−ブロモ−2−ブタノン、ブロモクロロメタン、ブロモメチルフェニルスルホン、1,3−ジブロモ−1−プロペン等を含む。アルキルスルフォネートの例はアリルO−トシレート、3−フェニルプロピル−O−トリフルオロメタンスルホネート、n−ブチル−O−メタンスルホネート等である。使用する溶媒の例は、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、それらの混合液、またはこれらの溶媒の1つとエーテル、テトラヒドロフラン,1,2−ジメトキシエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトン等との混合液のごとき非プロトン性溶媒である。使用できる塩基の例は水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムイソプロポキシド、カリウムtert−ブトキシド、カリウムイソブトキシド等を含む。
次いで、文献、例えば、参照により本明細書に組み込まれるProtective Groups in Organic Synthesis,第2版,John Wiley & Sons,Inc.,1991においてT.W.GreeneおよびP.G.M.Wutsによって記載された方法に従い、2’−および4”−ヒドロキシ基の脱保護を行う。2’−および4”−ヒドロキシル基の脱保護のための条件の結果、通常、Xから=N−OHへの変換がもたらされる。(例えば、アセトニトリルおよび水中の酢酸を用いる結果、2’および4”−ヒドロキシル基の脱保護および=N−OR3または=N−O−C(R8)(R9)−O−R3(ここで、R3、R8およびR9は前記したに同じ)からのXの=N−OHへの変換がもたらされる。もしこれが当てはまらないならば、該変換は別の工程で行われる。
脱オキシム化反応は、例えば、Greene(前掲)および他の者によって文献に記載された方法に従って行うことができる。脱オキシム化の例は、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ヒドロ亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ジチオン酸ナトリウム、チオ硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム等のごとき無機硫黄酸化物である。使用する溶媒の例は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、トリメチルシラノールまたは前記溶媒の1以上の混合液のごときプロトン性溶媒である。脱オキシム化反応は、より便宜には、ギ酸、酢酸およびトリフルオロ酢酸のごとき有機酸の存在下で行う。使用する酸の量は、使用する化合物5の量の約1ないし約10等量である。好ましい具体例において、エタノールおよび水中のギ酸のごとき有機酸を用いて脱オキシム化を行って所望の生成物6を得る。
6−置換エリスロマイシン誘導体の6−置換ケトリドへの変換は反応図式1bに記載する。マクロライド6のクラジノース部位は、温和な水性酸加水分解によって、あるいは酵素加水分解によって除去して7を得る。代表的な酸は希塩酸、硫酸、過塩素酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸を含む。反応用の適当な溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等を含む。反応時間は、典型的には、0.5ないし24時間である。反応温度は、好ましくは、−10ないし35℃である。7の2’−ヒドロキシ基は、前記した、非プロトン性溶媒、好ましくは、ジロロメタン、クロロホルム、DMF、テトラヒドロフラン(THF)、N−メチルピロリジノンまたはその混合液中の無水酢酸、ベンゾイルアンヒドリド、クロロギ酸ベンジルまたは塩化トリアルキルシリルのごときヒドロキシ保護試薬を用いて保護する。特に好ましい保護基Rpはベンゾエートである。製法の収率に影響することなく、クラジノースを除去し、ヒドロキシ基を保護する工程の順序を逆にすることができる。
修飾Swern酸化手法を用い、8の3−ヒドロキシ基をケトン9まで酸化する。適当な酸化剤はN−クロロスクシンイミド−ジメチルスルフィドまたはカルボジイミド−ジメチルスルホキシドである。典型的な例において、−10ないし25℃にて、塩化メチレンのごとき塩素化溶媒中のプレ形成されたN−クロロスクシンイミドおよびジメチルスルフィド複合体に8を添加する。0.5−4時間撹拌した後、トリエチルアミンのごとき第三級アミンまたはHunigの塩基を添加して対応するケトンを得る。次いで、標準的な方法によって、9の2’ヒドロキシ保護基を除去して、所望のケトリドVIIIを得る。Rpがアセトンまたはベンゾエートのごときエステルである場合、該化合物はメタノールまたはエタノールでの処理によって脱保護することができる。Rpがトリアルキルシリル基である場合、該化合物はTHFまたはアセトニトリルでの処理によって脱保護することができる。
次いで、オキシム誘導体は、米国特許第5,274,085号に記載されているごとく酸の存在下、塩基またはヒドロキシルアミンの存在下での、XがOである化合物VIIIとヒドロキシルアミン塩酸塩との反応によって調製して、R1がHである化合物を形成することができる。置換されたヒドロキシルアミンR1ONH2との反応の結果、R1がH以外である他の化合物が得られる。別法として、R1がH以外である化合物は、前記したごとき非置換オキシムの初期形成、続いてX’がハロゲンのごとき適当な脱離基であるR1X’との反応によって調製することができる。
LがCOであってTが−NH−または−N(W−Rd)−である式(IX)の本発明の化合物の調製は、反応図式1cおよび4に概説する。反応図式1cによれば、前記した手法によって、6−O−置換化合物6は、まず、適当なヒドロキシ保護基で保護して化合物6Aを得る。次いで、化合物6Aをナトリウムヘキサメチルジシラジドおよびカルボニルジイミダゾールで処理して、化合物6Bを得る。特に、化合物6Bの水性アンモニアでの処理の結果、ReがHである環状カルバメートが形成される。同様に、化合物6Bと式H2N−W−Rdのアミノ化合物との反応の結果、Reが−W−Rdである環状カルバメートが形成される。
別のまたはさらなる手方を用いて、LがCOであってTが−N(W−Rd)−である式(LX)の化合物を調製する。例えば、ReがHである化合物6CをRdが前記定義に同じである式Rd−ハロゲンを有するアルキル化剤で処理して、ReがW−Rdであり、Wが存在せず、Rdが前記定義のものである化合物6Cを得る。
化合物6Bと式H2N−NH−Rdのヒドラジン化合物との反応の結果、環状カルバメートが形成されて、ReがW−Rdであり、Wが−NH−であってRdが前記定義と同じである化合物6Cを得る。非置換ヒドラジンが試薬である場合、最終産物はReが−N(W−Rd)−であり、ここで(W−Rd)が(NH2)である化合物6Cである。
Reが−N(W−Rd)−であり、ここで(W−Rd)が(NH2)である化合物6Cを、Rdが前記定義のものである式Rd−ハロゲンを有するアルキル化剤で処理して、ReがW−Rdであり、Wが−NH−であってRdが前記定義のものである化合物6Cを得る。
化合物6Cを、Rd−C(O)−ハロゲンまたは(Rd−C(O)−O)2よりなる群から選択されるアシル化剤で処理して、ReがWが−NH−CO−であってRdが前記定義のものである化合物6Cを得る。
Reが−N(W−Rd)−であり、ここで(W−Rd)が(NH2)である化合物6Cを、Rdが前記定義のアルデヒドRd−CHOで処理して、Wが−N=CH−であってRdが前記定義のものである化合物6Cを得る。
LがCOであってTが−N(W−Rd)−であり、ここで(W−Rd)が(NH2)である式(IX)の化合物をRdが前記定義のものである式Rd−ハロゲンを有するアルキル化剤で処理して、LがCOであり、Tが−N(W−Rd)−であり、Wが存在せずに、Rdが前記定義のものである式(IX)の化合物を得る。
化合物6Bと式H2N−O−Rdのヒドロキシルアミン化合物との反応の結果、Reが−O−Rdである環状カルバメートが形成される。
前記した加水分解によってクラジノース部位を除去して、Z’がHである化合物6Dを得る。次いで、化合物8をケトン9に変換するための前記反応図式Ibで記載した修飾Swern酸化手法によって、化合物6Dを6Eまで酸化する。
前記した2’−ヒドロキシ基の脱保護により処方のケトリドIXを得る。
反応図式1dに示した別法手法により、エリスロマイシンAの9−オキシムである化合物2Aを、前記した希薄鉱酸または無機酸での加水分解に付して、クラジノース部位を除去し、化合物7Aを得る。次いで、適当に置換されたオキシム保護試薬との反応によって、Vが=N−O−R1(示す)または=N−O−C(R5)(R6)−O−R1であり、ここでR1、R5およびR6が前記定義と同じである保護されたオキシム化合物7Bにオキシム化合物7Aを変換する。次いで、7Bの3’および2’−ヒドロキシ基を好ましくはトリメチルシリル保護基で前記したごとくに保護して化合物7Cを得る。次いで、化合物7Cを反応図式1aで前記したごとくにアルキル化して化合物7Dが得られ、化合物7Dをまず反応図式1aで記載したごとくに脱オキシム化して、次いで脱オキシム化生成物を、反応図式1cで化合物6Aから化合物6Cの調製につき記載した手法によって化合物7Eに変換する。次いで、化合物7Eを脱保護し、XがOであり、LがCOであってTが−NH−または−N(W−Rd)−である式IXの3’−ケトリド誘導体化合物まで酸化する。
LがCOであってTがOである式(IX)の本発明の化合物および式VIの化合物の調製は反応図式2に概説する。反応図式2において、該調製は、ここに参照により本明細書に組み込まれる、Bakerら,J.Org.Chem.,1988,53,2340によって記載された手法に従う。特に、前記反応図式1に記載されたごとくに調製した2’保護ケトリド誘導体9はカルボニルジイミダゾールおよびナトリウムヘキサメチルジシラジドとの反応によって環状カルボネート10に変換される。前記した脱保護により、LがCOであってTがOである化合物IXを得る。
式VIの化合物は、水性条件下で水素化ナトリウムまたは水素化リチウムおよびホスゲンと反応させ、続いて水性仕上げ(水性塩基触媒脱カルボキシレート化)によって9から調製される。別法として、9はピリジン中のメタンスルホン酸無水物との反応によってその対応するメシレートに変換される。次いで、該メシレートを、アセトンまたはアセトニトリル中のDBUまたはジメチルアミノピリジンのごときアミン塩基での処理によって11に変換される。2’保護基を前記したごとく除去して化合物VIを得る。
また、式VIの化合物は、ベンゼンまたはアセトニトリルのごとき溶媒中で1,8−ジアザビシクロ[5.5.0]ウンデク−7−エン(DBU)または4−ジメチルアミノピリジンのごときアミン塩基で処理するか、あるいはテトラヒドロフランまたはN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中の水素化ナトリウムまたはリチウムと反応させて、11が得られ、これを次いで前記したごとく脱保護して所望の化合物を得ることによって10から調製される。
式VIIの化合物は反応図式3aおよび3bに記載されたごとくに調製される。反応図式3aにおいて、反応図式2におけるごとくに調製したケトリド11を、約0℃ないし雰囲気温度で適当な非プロトン性溶媒中にてカルボニルジイミダゾールおよび水素化ナトリウム、水素化リチウムまたは水素化カリウムのごときアルカリ金属水素化物との反応によって12に変換される。また、化合物12は、同様の条件下でカルボニルジイミダゾールおよび水素化ナトリウムまたはリチウムとの反応によって、前記反応図式2に記載されたごとくに調製されたジオール9または環状カルボネート10の反応によって調製することもできる。次いで、化合物12を、水性アセトニトリル、DMFまたは水性DMFのごとき適当な溶媒中で前記定義の置換基A、B、DおよびEを有するジアミン13と反応させて二環性化合物14を得る。次いで、エタノールまたはプロパノールのごとき適当な有機溶媒中で酢酸またはHClのごとき薄酸での処理によって化合物14を環化し、前記したごとくに脱保護して三環ケトリドVIIを得る。別法として、二環性ケトリド14の2’−保護基を、反応図式1に記載された方法を用いて環化に先立って除去することができる。化合物IVまたはVIIは、適当な有機溶媒中、パラジウム触媒の存在下の水素、水素化ホウ素アルキルおよび水素化アルミニウムリチウムから選択された還元剤での処理によって式IV−Aの化合物に還元することができる。
反応図式3bは、式VIIの化合物の別の調製を説明する。出発物質12を、−70℃にて水性アセトニトリル、DMFまたは水性DMFのごとき適当な溶媒系中でベータ−アミノアルコール15(Y=OH)と反応させて16が得られ、これをテトラヒドロフラン中のトリフェニルホスフィンおよびジフェニルホスホリルアジドおよびDEADでアジドに変換する。別法として、16中のヒドロキシ基は、非プロトン性溶媒中、塩化スルホニル、スルホン酸アルキルもしくはアリール無水物との処理によって活性化することができる。次いで、活性化ヒドロキシ基は、非プロトン性溶媒中、アジ化リチウムまたはアジ化ナトリウムとの反応によって対応するアジドに変換される。次いで、前記したごとくに2’−保護基を除去し、該アジドをアミン17に還元する。適当な還元剤は、当該分野でよく知られているように、これらの反応用の適当な溶媒中の、トリフェニルホスフィン−水、触媒と共に水素、水素化ホウ素ナトリウム、または水素化ジアルキルアルミニウムである。次いで、化合物17を前記反応図式3aに記載されたごとくに環化する。
LはCOであってTはNHまたはN−W−Rdである式IXの化合物は反応図式4に示したごとくに調製される。該調製は、ここに参照により本明細書に組み込まれるBakerら,J.Org.Chem.,1988,53,2340によって記載された手法に従う。特に、水性アンモニアを用いて前記反応図式3におけるごとくに調製した化合物12の処理の結果、ReがHである環状カルバメート18が形成される。同様に、式H2N−W−Rdのアミノ化合物と化合物12との反応の結果、Reが−W−Rdである環状カルバメートが形成される。
前記したごとき2’−ヒドロキシ基の脱保護により、所望のケトリドIXが得られる。特に、化合物6Bの水性アンモニアでの処理により、ReがHである環状カルバメート6Cが形成される。同様に、化合物6Bと式H2N−W−Rdのアミノ化合物との反応の結果、Reが−W−Rdである環状カルバメートが形成される。
所望の6−O−置換化合物は、前記したごとくに直接的に調製されるか、あるいは最初に調製した6−O−置換化合物の化学的修飾から得られる。6−位のさらなる工夫の代表的な例は反応図式5に示す。例えば、Rが6−O−CH2CH=CH2であってM’がマクロライド環系である化合物20はさらに誘導体化できる。アリル化合物の二重結合を、(a)接触還元して6−O−プロピル化合物27を得るか、あるいは(b)四酸化オスミウムで処理して2,3−ジヒドロキシプロピル化合物31が得られ、これは各酸素原子において、アシルハライドまたはアシルアンヒドリドのごときアシル化剤でのエステル化によるごとく官能化して32を得ることができ、(c)非プロトン性溶媒中でm−クロロ過安息香酸で環化してエポキシメチル化合物29が得られ、これは求核性化合物、例えば、アミンまたはN−含有ヘテロアリール化合物で開環して、N−含有側鎖を持つ化合物30が得られ、(d)「Palladium Catalyzed Oxidation of Hydrocarbons」,Reidel Publishing Co.,Dordrecht,オランダ(1980)中でHenryによって記載されているごときWacker条件下で酸化して6−O−CH2−C(I)−CH3化合物28が得られ、(e)オゾン化してアルデヒド21が得られ、これは(1)各々、H2NOR3またはH2NOHとの反応によってオキシム22および24に変換されるか、あるいは(2)ホウ水素化物還元剤の存在下で適当なアミンを用い、またはイミンおよび続いて接触還元によって還元的にアミノ化されてアミン23を得る。CuCIの存在下で非プロトン性溶媒中、オキシム24をジイソプロピルカルボジイミドと反応させて、ニトリル25が得られる。Heck条件(Pd(II)またはPd(O)、ホスフィン、およびアミンまたは無機塩基、Organic Reactions,1982,27,345−390参照)下で20をアリールハライドと反応させて、26を得る。例えば、H2および炭素上のパラジウムを用いて26中の二重結合を還元して33を得る。
反応図式6は、LがCOであり、Tが−NH−または−N(W−Rd)−であってRが置換されたアルケニルである式XIの化合物を調製する別の手法を記載する。該6−O−アリルエリスロマイシン化合物33は、先の反応図式に記載したごとくに、カルジノースを除去し、3−ヒドロキシル基を酸化することによって、LがCOであり、Tが−NH−または−N(W−Rd)−であってRがアリルである式XIの化合物に変換される。(Pd(II)またはPd(O)、ホスフィン、およびアミンまたは無機塩基、(Organic Reactions,1982,27,345−390参照)でのHeck条件下での、LがCOであり、Tが−NH−または−N(W−Rd)−であってRがアリルである式XIの化合物とR**がアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである式R**−ハロゲンを有する化合物との引き続いての反応により、LがCOであり、TがN(Rd)であってRが置換アルケニルである式XIの所望の生成物を得る。
別法として、化合物33は、丁度記載した、(Pd(II)またはPd(O)、ホスフィン、およびアミンまたは無機塩基でのHeck条件下、アリールハライド、ヘテロアリールハライドまたは置換ヘテロアリールハライドとの反応によって、式34の6−O−(置換アルケニル)化合物に変換される。次いで、化合物34は、先の反応図式に記載したごとくに、カルジノースを除去し、3−ヒドロキシ基を酸化することによって、LがCOであり、Tが−NH−または−N(W−Rd)−であってRが置換アルケニルである式XIの所望の生成物に変換される。
6−位のなおさらなる技巧の代表的な例は反応図式7に示す。所望の6−O−置換化合物は、最初に調製された6−O−プロパルギル化合物の化学的修飾によって調製することができる。例えば、Rが6−O−CH2−C≡CHであってM’がマクロライド環系を表す化合物35は、さらに誘導体化することができる。該アルキン化合物35の三重結合は、トリエチルアミンのごとき有機アミンの存在下でPd(トリフェニルホスフィン)2Cl2およびCuLの存在下でアリールハライド、置換されたアリールハライド、ヘテロアリールハライドまたは置換されたヘテロアリールハライドで処理して化合物36を得ることができる。化合物35は、0℃ないし雰囲気温度にて、非プロトン性溶媒中、RzzがHまたはC1−C10−アルキルであるボロニック酸誘導体HB(ORzz)で処理して化合物37が得られ、次いでこれをSuzuki反応条件下でPd(トリフェニルホスフィン)4およびアリールハライド、置換アリールハライド、ヘテロアリールハライドまたは置換ヘテロアリールハライドで処理して化合物38を得る。化合物35は酢酸中のN−ハロスクシンイミドで処理して、化合物39を得る。また、化合物35は、トリエチルアミンのごとき有機アミンの存在下、Pd(トリフェニルホスフィン)2Cl2およびCuIの存在において、Arがアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるAr−CH=CH−ハロゲンで処理して適当に置換された化合物41を得る。さらに、化合物36は、5%Pd/BaSO4およびキノリンの存在下、大気圧にて、エタノール中の接触水素化によって、対応するシス−オレフィン化合物40まで選択的に還元することができる(Raoら,J.Org.Chem.,(1986),51:4158−4159)。
反応図式8は、LがCOであり、Tが−NH−または−N(W−Rd)−であってRが置換されたアルキニルである式XIの化合物を調製する別の手法を記載する。該6−O−プロパルギルエリスロマイシン化合物42は、先の反応図式に記載されたごとく、クラジノースを除去し、3−ヒドロキシ基を酸化することによって、LがCOであり、TがN(Rd)であってRがプロパルギルである式XIの化合物に変換することができる。LがCOであり、TがN(Rd)であってRがプロパルギルである式XIの化合物を、トリエチルアミンのごとき有機アミンの存在下、Pd(トリフェニルホスフィン)2Cl2およびCuIの存在において、R**がアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである式R**−ハロゲンを有する化合物と引き続いて反応させて、LがCOであり、Tが−NH−または−N(W−Rd)−であってRが置換アルキニルである式XIの所望の生成物を得る。
化合物42は、丁度記載したごとくに、トリエチルアミンのごとき有機アミンの存在下、Pd(トリフェニルホスフィン)2Cl2およびCuIの存在において、R**がアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである式R**−ハロゲンを有する化合物との反応によって式43の6−O−(置換アルキニル)化合物に変換される。化合物43は、先の反応図式に記載したごとくに、クラジノースを除去し、3−ヒドロキシ基を酸化することによって、LがCOであり、Tが−NH−または−N(W−Rd)−であってRが置換されたアルキニルである式XIの所望の生成物に変換される。
前記したことは、以下の実施例を参照してよりよく理解されるが、実施例は例示のために掲げるのであって、本発明の範囲を限定するものではない。
実施例1
式(VIII)の化合物:XはO、Rはアリル
工程1a:反応図式1aからの化合物4:VはN−O−(1−イソプロポキシシクロヘキシル)、Rはアリル、R p はトリメチルシリル
5mLのDMSOおよび5mLのTHF中の米国特許第4,990,602号の方法により調製した2’,4”−ビス−O−トリメチルシリルエリスロマイシンA 9−[O−(1−イソプロポキシシクロヘキシル)オキシム(1.032g、1.00ミリモル)の0℃溶液に新たに蒸留した臭化アリル(0.73mL、2.00ミリモル)を添加した。ほぼ5分後、5mLのDMSOおよび5mLのTHF中のカリウムtert−ブトキシド(1M 2.0mL、2.0mL)の溶液を4時間にわたって滴下した。反応混合物を酢酸エチルに取り、水およびブラインで洗浄した。有機相を真空中で濃縮して所望の化合物(1.062g)を白色フォームとして得た。
工程1b:反応図式1aからの化合物5:VはNOH、Rはアリル
17mLのアセトニトリルおよび5mLの水中の工程1aから得られた化合物(1.7g)の溶液に雰囲気温度で9mLの酢酸を添加した。雰囲気温度で数時間後、反応混合物を200mLのトルエンで希釈し、真空中で濃縮した。得られた残渣は未反応出発物質を含有することが判明し、従って、さらにアセトニトリル(15mL)、水(70mL)およびHOAc(2mL)を添加した。2時間後、さらに1mLのHOAcのアリコートを添加した。ほぼさらに3時間後、反応混合物をフリーザー中一晩置いた。反応混合物を雰囲気温度まで加温し、200mLのトルエンで希釈し、真空中で濃縮した。残渣をトルエンで2回追跡し、一定重量(1.524g)まで乾燥した。
工程1c:反応図式1aからの化合物6:Rはアリル
16mLの1:1エタノール−水中の工程1bから得られた化合物(1.225g)をNaHSO3(700mg)およびギ酸(141μL)で処理し、86℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を雰囲気温度まで加温し、5−6mLの水で希釈し、1N NaOHでpH9−10まで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2×)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物質を、1%水酸化アンモニウムを含有する塩化メチレン中の1%MeOHで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、686mg(57%)の標記化合物を得た。13C NMR(CDCl3)δ219.3(C−9)、174.8(C−1)、135.5(C−17)、116.3(C−18)、101.9(C−1’),95.9(C−1”),79.7(C−5),78.8(C−6),78.5(C−3),74.1(C−12),72.4(C−3”),70.6(C−11),68.1(C−5’),65.5(C−16),65.1(C2’),49.0(C−3”O−CH3),45.0(C−2),44.1(C−8),39.7(NMe2),37.9(C−4),37.9(C−10),34.6(C−2”),28.4(C−4’),21.0,20.6(C−3”CH3,C−6’CH3),20.8(C−14),18.3(C−6”),18.1(C−8CH3),15.7,15.6(C−2 CH3,C−6 CH3),11.9(C−10 CH3),10.1(C−15),8.9(C−4 CH3)、MS(FAB)+ m/e774(M+H)+,812(M+K)+
工程1d:反応図式1bからの化合物7;Rはアリル
エタノール(25mL)および水(75mL)中の工程1cで調製した化合物(7.73g、10.0ミリモル)の懸濁液に、10分間にわたって水性1M HCl(18mL)を添加した。反応混合物を雰囲気温度で9時間撹拌し、次いで、冷蔵庫の中に一晩放置した。水性2M NaOH(9mL、18ミリモル)の結果、白色沈殿が形成された。混合物を水で希釈し、濾過した。固体を水で洗浄し、真空化で乾燥してデスクラジノシル化合物7(3.11g)を得た。
工程1e:反応図式1bからの化合物8:Rはアリル、R p はベンゾイル
ジクロロメタン(20mL)中の工程1dの生成物(2.49g,4.05ミリモル)の溶液に安息香酸無水物(98%、1.46g、6.48ミリモル)およびトリエチルアミン(0.90mL、6.48ミリモル)を添加し、白色懸濁液を雰囲気温度で26時間撹拌した。水性5%炭酸ナトリウムを添加し、混合物を20分間撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水性5%炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して白色フォームを得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー(30%アセトン−ヘキサン)により標記化合物(2.46g)を白色固体を得た。
工程1f:反応図式1bからの化合物9:Rはアリル、R p はベンゾイル
式(II)の化合物、R a はOH、R c はベンゾイルと同一
ジクロロメタン(20mL)中のN−クロロスクシンイミド(0.68g、5.07ミリモル)のN2下−10℃の溶液に、5分間にわたってジメチルスルホキシド(0.43mL、5.92ミリモル)を添加した。得られた白色スラリーを−10℃で20分間撹拌し、次いで、ジクロロメタン(20mL)中の工程1eから得られた化合物(2.43g、3.38ミリモル)を添加し、反応混合物を−10ないし−5℃で30分間撹拌した。トリエチルアミン(0.47mL、3.38ミリモル)を5分間にわたって滴下し、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水性5%炭酸水素ナトリウムで2回およびブライン1回で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して白色フォームを得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー(30%アラトン−ヘキサン)により標記化合物(2.27g)を白色フォームとして得た。
工程1g:式(VIII)の化合物:XはO、Rはアリル
メタノール(20mL)中の工程1fから得られた化合物(719mg、1.0ミリモル)の溶液を6時間還流下で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(95:5:0.5ジクロロメタン−メタノール−アンモニア)によって精製して、標記化合物(577mg)を白色フォームとして得た。13C NMR(CDCl3)δ219.2(C−9),206.0(C−3),169.8(C−1),135.3,117.5,102.8,78.4,78.0,75.9,74.4,70.3,69.5,69.0,65.9,64.6,50.6,45.4,45.1,40.2,38.6,37.8,31.6,28.4,21.8,21.3,20.3,18.1,16.5,14.7,12.8,12.3,10.6、MS(FAB)+ m/e614(M+H)+
実施例2
式(VIII)の化合物:XはNOH、Rはアリル
エタノール中の実施例1から得られた化合物(122mg、0.2ミリモル)の溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩(76mg、1.1ミリモル)およびトリエチルアミン(56μL、0.4ミリモリ)を添加し、反応混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに取った。有機相を水性5%炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー(95:5:0.5ジクロロメタン−メタノール−アンモニア)によりEオキシム(42mg)およびZオキシム(38mg)を白色フォームとして得た。13C NMR(CDCl3)δ206.3(C−3),170.1(C−9),169.8(C−1),136.1,116.5,102.7,78.6,78.2,75.5,74.1,70.3,70.2,69.4,65.9,64.7,50.6,45.2,4.2,37.3,33.1,28.4,25.4,21.9,21.3,20.3,18.6,16.5,14.9,14.7,12.8,10.7、MS(FAB)+ m/e629(M+H)+
実施例3
式(VIII)の化合物:XはO、Rはプロピル
エタノール中の実施例1から得られた化合物(122mg、0.2ミリモル)の溶液を窒素でフラッシュし、炭素上の10%パラジウム(20mg)を添加した。次いで、混合物を水素でフラッシュし、反応混合物を正の水素圧下で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮してガラス状物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー(95:5:0.5ジクロロメタン−メタノール−アンモニア)により標記化合物を白色固体として得た。13C NMR(CDCl3)δ220.2(C−9),206.5(C−3),169.9(C−1),102.7,78.1,77.7,75.7,74.1,70.3,69.4,65.9,64.5,50.6,45.4,44.7,40.2,38.8,37.5,28.4,22.3,21.9,21.3,20.3,18.3,16.5,14.9,14.7,12.4,10.6,10.2、MS(FAB)+m/e616(M+H)+
実施例4
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH 2 CHO
工程4a:式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH 2 CHO N−オキシド
実施例1から得られた化合物(2.45g、4.0ミリモル)のジクロロメタン(100mL)中の−78℃溶液に45分間オゾンを通した。次いで、反応混合物を10分間窒素でフラッシュした。硫化ジメチル(1.46mL、20ミリモル)を−78℃で添加し、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して白色フォーム(2.78g)が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
工程4b:式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH 2 CHO
所望の化合物は、工程4aから得られた化合物(2.78g、4.0ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(2.62g、10.0ミリモル)のTHF(40mL)中溶液を55℃で2.5時間加熱することによって調製した。反応混合物を真空中で濃縮して白色フォームを得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー(1:1アセトン−ヘキサン、次いで75:25:0.5アセトン−ヘキサン−トリエチルアミン)により、所望の化合物(1.29g)を白色固体として得た。MS(FAB)+ m/e616(M+H)+
実施例5
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH 2 CH=NOH
実施例4で調製した化合物(46mg、0.08ミリモル)のメタノール(5mL)中溶液に、トリエチルアミン(31μL、0.225ミリモル)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(7.7mg、0.112ミリモル)を添加し、反応混合物を雰囲気温度で6時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル中に取り、水性5%炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して清澄なガラス状物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー(95:5:0.5ジクロロメタン−メタノール−アンモニア)により、標記化合物(29mg)を白色固体として得た。MS(FAB)+ m/e631(M+H)+
実施例6
式(VIII)の化合物:XはNOH、Rは−CH 2 CH=NOH
実施例5に記載したクロマトグラフィーから標記化合物(7.0mg)を得た。MS(FAB)+ m/e631(M+H)+、MS(FAB)+ m/e645(M+H)+
実施例7
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH 2 CN
THF(5mL)中の実施例5で調製した化合物(168mg、0.267ミリモル)の窒素下溶液に、ジイソプロピルカルボジイミド(83μL、0.534ミリモル)およびCuCl(2.7mg、0.027ミリモル)を添加し、反応混合物を雰囲気温度で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル中に取り、水性5%炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して清澄なガラス状物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー(95:5:0.5ジクロロメタン−メタノール−アンモニア)により、標記化合物(63mg)を白色固体として得た。13C NMR(CDCl3)δ219.5(C−9),205.6(C−3),169.9(C−1),103.4,81.3,78.2,77.4,77.1,74.0,70.2,69.7,69.1,65.9,51.1,48.6,46.7,44.3,40.2,38.0,37.6,28.2,23.5,21.2,19.7,17.8,16.1,14.4,11.9,10.5,10.5、MS(FAB)+ m/e613(M+H)+
実施例8
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH 2 CH 2 NH 2
実施例4で調製した化合物(170mg、0.276ミリモル)のメタノール(10mL)中溶液に酢酸アンモニウム(212mg、2.76ミリモル)を添加し、混合物を0℃に冷却した。シアノホウ水素化ナトリウム(34mg、0.553ミリモル)を添加し、反応混合物を0℃で30時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル中に取り、水性5%炭酸水素ナトリウム、水性2%トリ(ヒドロキシメチル)アミノメタン、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー(90:10:0.5ジクロロメタン−メタノール−アンモニア)により標記化合物(90mg)を白色固体として得た。13C NMR(CDCl3)δ217.0(C−9),206.3(C−3),170.6(C−1),102.7,78.9,78.5,75.1,74.9,70.3,69.4,67.8,65.9,63.1,50.8,45.8,44.9,41.7,40.3,38.8,38.2,28.4,22.2,21.3,20.7,19.2,16.6,14.9,12.8,12.4,19.9 MS(FAB)+ m/e617(M+H)+
実施例9
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH 2 CH 2 NHCH 2 −フェニル
実施例4で調製した化合物(121.3mg、0.200ミリモル)のメタノール(10mL)中0℃溶液に、酢酸(114μL、2.00ミリモル)およびベンジルアミン(218μL、2.00ミリモル)を添加し、混合物を10分間撹拌した。シアノホウ水素化ナトリウム(24.8mg、0.400ミリモル)を添加し、反応混合物を16時間撹拌した。次いで、さらにシアノホウ水素化ナトリウム(24.8mg、0.400ミリモル)を添加し、撹拌を5時間継続した。反応混合物を酢酸エチル中に取り、水性5%炭酸ナトリウム、水性2%トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー(95:5:0.5ジクロロメタン−メタノール−アンモニア)、続いて第2のクロマトグラフィー(50:50:0.5アセトン−ヘキサン−トリエチルアミン)により標記化合物(82mg)を白色フォームとして得た。13C NMR(CDCl3)δ216.6(C−9),206.3(C−3),170.5(C−1),139.0,128.6,128.3,126.9,102.4,78.9,78.4,75.1,74.8,70.2,69.4,67.8,65.9,61.7,53.2,50.7,48.2,45.6,44.8,40.2,38.8,38.0,28.3,21.9,21.3,20.6,18.8,16.6,14.6,12.6,12.3,10.7、MS(FAB)+ m/e707(M+H)+
実施例10
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2 −フェニル
実施例4で調製した化合物(121.3mg、0.200ミリモル)のメタノール(10mL)中0℃溶液に、酢酸(114μL、2.00ミリモル)およびフェネチルアミン(218μL、2.00ミリモル)を添加し、混合物を10分間撹拌した。シアノホウ水素化ナトリウム(24.8mg、0.400ミリモル)および反応混合物を16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル中に取り、水性5%炭酸ナトリウム、水性2%トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー(90:10:0.5ジクロロメタン−メタノール−アンモニア)により標記化合物(60.1mg)を白色フォームとして得た。MS(FAB)+ m/e721(M+H)+
実施例11
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH 2 CH 2 NHCH(CO 2 CH 3 )CH 2 −フェニル
実施例4で調製した化合物(121.3mg、0.200ミリモル)のメタノール(10mL)中0℃溶液に、L−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩(129mg、0.600ミリモル)を添加し、混合物を10分間撹拌した。シアノホウ水素化ナトリウム(24.8mg、0.400ミリモル)および反応混合物を22時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル中に取り、水性5%炭酸ナトリウム、水性2%トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー(95:5:0.5ジクロロメタン−メタノール−アンモニア)により標記化合物(60.1mg)を白色フォームとして得た。13C NMR(CDCl3)δ217.8(C−9),206.4(C−3),170.5(C−1),170.4,137.5,129.4,128.2,126.4,102.4,78.7,78.4,75.2,74.9,70.2,69.4,68.5,65.9,63.1,61.6,51.4,50.7,47.1,45.5,4.7,40.2,39.2,38.4,28.4,21.8,21.2,20.6,18.7,16.6,14.7,12.6,12.2,10.7 MS(FAB)+m/e779(M+H)+
実施例12
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH 2 CH 2 NHCH 2 −(4−ピリジル)
フェネチルアミンの代わりに4−アミノメチルピリジンで置き換える以外は、実施例10の方法に従って所望の化合物を調製した。13C NMR(CDCl3)δ218.7(C−9),206.2(C−3),170.6(C−1),149.7,148.2,123.3,102.5,78.9,78.4,75.0,74.9,70.2,69.5,68.4,65.9,61.7,52.4,50.7,48.7,45.7,44.8,40.2,39.2,38.5,38.2,28.4,21.8,21.3,20.6,18.7,16.6,14.6,12.6,12.2,10.7、MS(FAB)+m/e708(M+H)+
実施例13
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH 2 CH 2 NHCH 2 −(4−キノリル)
メタノール(2mL)中の実施例8で調製した化合物(90mg,0.15ミリモル)の溶液に4−キノリンカルボキシアルデヒド(23mg、0.15ミリモル)、酢酸(8.6μL、0.15ミリモル)およびシアノホウ水素化ナトリウム(9.4mg、0.15ミリモル)を添加し、反応混合物を15時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル中に取り、水性5%炭酸ナトリウム、水性2%トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー(90:10:0.5ジクロロメタン−メタノール−アンモニア)により標記化合物(32mg)を灰色がかった白色フォームとして得た。MS(FAB)+ m/e758(M+H)+
実施例14
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH 2 CH=CH−フェニル
工程14a:反応図式2からの化合物9:XはO、Rは−CH 2 CH=CH−フェニル、Rpはベンゾイル
アセトニトリル(5mL)中の実施例1工程6から調製した化合物(717mg、1.00ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(22mg、0.100ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(52mg、0.200ミリモル)の窒素下溶液に、ヨードベンゼン(220μL、2.00ミリモル)およびトリエチルアミン(280μL、2.00ミリモル)を添加し、混合物を−78℃まで冷却し、脱気し、密封した。次いで、反応混合物を0.5時間で60℃まで加温し、80℃で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル中に取り、水性5%炭酸水素ナトリウムで2回、水性2%トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンで1回、およびブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー(95:5:0.5ジクロロメタン−メタノール−アンモニア)により標記化合物(721mg)を灰色がかった白色フォームとして得た。
工程14b:式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH 2 CH=CH−フェニル
工程14aで調製した化合物の脱保護は実施例1工程gの手法に従ってメタノール中で加熱することによって達成された。13C NMR(CDCl3)δ219.4(C−9),206.0(C−3),169.8(C−1),137.0,132.6,128.3,127.3,126.7,126.6,102.7,78.4,78.2,75.9,74.3,70.3,69.5,69.1,65.9,64.2,50.6,45.4,40.2,38.7,37.7,28.3,21.9,21.2,20.3,18.1,16.5,14.6,13.0,12.3,108、MS(FAB)+ m/e690(M+H)+
実施例15
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH 2 CH 2 CH 2 −フェニル
メタノール中の実施例14で調製した化合物(170mg、0.247ミリモル)の溶液を窒素でフラッシュした。炭素上の10%パラジウム(50mg)を添加し、混合物を水素でフラッシュし、正の水素圧下で18時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンですすいだ。濾液を真空中で濃縮して無色ガラス状物を得た。該ガラス状物をエーテルに取り、ヘキサンを添加し、溶媒を真空中で除去して標記化合物(67mg)を白色固体として得た。13CNMR(CDCl3)δ220.2(C−9),206.5(C−3),170.0(C−1),142.3,128.4,128.1,125.4,102.6,78.2,78.0,75.6,74.2,70.3,69.5,69.4,65.9,62.1,50.6,45.4,44.6,40.2,38.8,37.5,32.1,30.3,28.4,21.9,21.3,20.2,18.4,16.5,14.9,12.4,10.6、MS(FAB)+ m/e692(M+H)+
実施例16
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH 2 CH=CH−(4−メトキシフェニル)
ヨードベンゼンに代えて4−ヨードアニソールで置き換える以外は実施例14の方法に従って所望の化合物を調製した。MS(FAB)+ m/e720(M+H)+
実施例17
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH 2 CH=CH−(4−クロロフェニル)
ヨードベンゼンに代えて1−クロロ−4−ヨードベンゼンで置き換える以外は実施例14の方法に従って所望の化合物を調製した。13C NMR(CDCl3)δ219.6(C−9),206.0(C−3),169.8(C−1),139.6,135.5,131.3,128.5,127.9,127.3,102.7,78.4,78.2,75,9,74.2,70.3,69.5,69.2,65.9,64.1,50.6,45.4,45.3,38.6,37.6,28.4,21.8,21.2,20.3,18.0,16.5,14.6,13.0,12.2,10.8、MS(FAB)+ m/e724(M+H)+
実施例18
式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH 2 CH=CH−(3−キノリル)
工程18a:反応図式2からの化合物9:XはO、Rは−CH 2 CH=CH−(3−キノリル)、Rpはベンゾイル
アセトニトリル(2mL)中の実施例1工程fで調製した化合物(1.80g、0.25ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(11mg、0.05ミリモル)およびトリ−o−トリルホスフィン(30mg、0.10ミリモル)および3−ブロモキノリン(68μL、0.5ミリモル)の混合物を−78℃まで冷却し、脱気し、密封した。次いで、反応混合物を2時間で50℃まで加温し、80℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに取り、水性5%炭酸ナトリウム、2%水性トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー(98:2ジクロロメタン−メタノール)により標記化合物(186mg)を灰色がかった白色フォームとして得た。MS(FAB)+ m/e845(M+H)+
工程18b:式(VIII)の化合物:XはO、Rは−CH 2 CH=CH−(3−キノリル)
工程18aで調製した化合物の脱保護は、実施例1工程gの手法に従ってメタノール中で加熱することによって達成された。13C NMR(CDCl3)δ219.7(C−9),205.9(C−3),169.8(C−1),152.1,150.0,147.5,140.2,132.6,130.0,129.2,129.1,128.8,128.1,127.9,126.5,102.8,78.5,78.2,75.9,74.2,70.2,69.4,69.2,65.9,64.1,50.6,45.4,45.3,40.2,38.7,37.6,28.4,21.8,21.2,20.3,18.0,16.5,14.6,13.0,12.2,10.8、MS(FAB)+ m/e741(M+H)+
これまでの実施例および反応図式で記載した手法ならびに合成有機化学分野で知られた方法を用い、XがOである以下の式VIIIの化合物を調製できる。以下の表に記載したR置換基を有するこれらの化合物は以下の式のものである。
実施例番号 置換基
19 Rは−CH2CH2CH2OH
20 Rは−CH2C(O)OH
21 Rは−CH2CH2NHCH3
22 Rは−CH2CH2NHCH2OH
23 Rは−CH2CH2N(CH3)2
24 Rは−CH2CH2(1−モルホリニル)
25 Rは−CH2C(O)NH2
26 Rは−CH2NHC(O)NH2
27 Rは−CH2NHC(O)CH3
28 Rは−CH2F
29 Rは−CH2CH2OCH3
30 Rは−CH2CH3
31 Rは−CH2CH=CH(CH3)2
32 Rは−CH2CH2CH(CH3)CH3
33 Rは−CH2CH2OCH2CH2OCH3
34 Rは−CH2SCH3
35 Rは−シクロプロピル
36 Rは−CH2OCH3
37 Rは−CH2CH2F
38 Rは−CH2−シクロプロピル
39 Rは−CH2CH2CHO
40 Rは−C(O)CH2CH2CH3
41 Rは−CH2−(4−ニトロフェニル)
42 Rは−CH2−(4−クロロフェニル)
43 Rは−CH2−(4−メトキシフェニル)
44 Rは−CH2−(4−シアノフェニル)
45 Rは−CH2CH=CHC(O)OCH3
46 Rは−CH2CH=CHC(O)OCH2CH3
47 Rは−CH2CH=CHCH3
48 Rは−CH2CH=CHCH2CH3
49 Rは−CH2CH=CHCH2CH2CH3
50 Rは−CH2CH=CHSO2−フェニル
51 Rは−CH2C≡C−Si(CH3)3
52 Rは−CH2C≡CCH2CH2CH2CH2CH2CH3
53 Rは−CH2C≡CCH3
54 Rは−CH2−(2−ピリジル)
55 Rは−CH2−(3−ピリジル)
56 Rは−CH2−(4−ピリジル)
57 Rは−CH2−(4−キノリル)
58 Rは−CH2NO2
59 Rは−CH2C(O)OCH3
60 Rは−CH2C(O)−フェニル
61 Rは−CH2C(O)CH2CH3
62 Rは−CH2Cl
63 Rは−CH2S(O)2−フェニル
64 Rは−CH2CH=CHBr
65 Rは−CH2CH=CH−(4−キノリル)
66 Rは−CH2CH2CH2−(4−キノリル)
67 Rは−CH2CH=CH−(5−キノリル)
68 Rは−CH2CH2CH2−(5−キノリル)
69 Rは−CH2CH=CH−(4−ベンゾオキサゾリル)
70 Rは−CH2CH=CH−(7−ベンズイミダゾリル)
実施例71
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH 2 CH=CH 2
工程71a:反応図式2からの化合物10;Rは−CH 2 CH=CH 2 、R p はベンゾイル
実施例1工程fで調製した化合物(3.58g、5.00ミリモル)のTHF(60mL)中窒素下−35℃溶液にナトリウムヘキサメチレンジシラジド(THF中1.0M、5.5mL、5.5ミリモル)を添加し、得られた白色懸濁液を30分間撹拌した。THF(40mL)中のカルボニルジイミダゾール(4.05g、25ミリモル)の溶液を−35℃で20分間にわたって滴下し、次いで、冷却浴を取り除き、反応混合物を30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル中に取り、水性5%炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー(30%アセトン−ヘキサン)により標記化合物(2.6g)を白色フォームとして得た。MS(FAB)+m/e744(M+H)+
工程71b:式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH 2 CH=CH 2
工程71aで調製した化合物の脱保護は、実施例1工程gの手法に従いメタノール中で加熱することによって達成した。13C NMR(CDCl3)δ212.1(C−9),205.0(C−3),168.9(C−1),153.8,134.4,118.4,103.1,84.7,80.5,78.7,77.1,76.9,70.3,69.5,65.9,64.8,50.8,46.5,44.1,40.2,38.8,38.1,28.4,22.7,21.2,20.5,18.3,14.5,13.6,12.6,10.6、MS(FAB)+ m/e640(M+H)+
実施例72
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH 2 CH=CH−フェニル
工程72a:反応図式2からの化合物10:Rは−CH 2 CH=CH−フェニル、R p はベンゾイル
THF(5mL)中の実施例14工程aで調製した化合物(150mg、0.20ミリモル)の溶液を−35℃まで冷却し、窒素でフラッシュした。リチウムヘキサメチルシラジド(THF中1.0M、0.22mL、0.22ミリモル)を−35℃で2分間にわたって添加した。反応混合物を−35℃で10分間撹拌し、次いで、THF(3mL)中のカルボニルジイミダゾール(162mg、1.00ミリモル)の溶液を2分間にわたって滴下した。冷却浴を取り除き、反応混合物を30分間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、水性0.5M KH2PO4を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー(30%アセトン−ヘキサン)により標記化合物(87mg)を白色固体として得た。MS(FAB)+ m/e820(M+H)+
工程72b:式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH 2 CH=CH−フェニル
工程72aで調製した化合物の脱保護は、実施例1工程gの手法に従ってメタノール中で加熱することによって達成した。13C NMR(CDCl3)212.4(C−9),205.2(C−3),168.3(C−1),153.3,136.4,134.9,128.3,127.6,127.0,124.7,103.2,84.5,80.8,78.7,78.0,70.3,69.6,65.9,64.5,50.9,46.9,44.4,40.2,39.1,37.8,28.3,23.0,21.2,20.4,18.1,14.8,14.4,13.7,12.6,10.8、MS(FAB)+ m/e716(M+H)+
実施例73
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH 2 CH 2 CH 2 −フェニル
工程73a:反応図式1bからの化合物8:Rは−CH 2 CH 2 CH 2 −フェニル、R p はベンゾイル
所望の化合物は、実施例1工程eの手法に従って安息香酸無水物と実施例15の化合物とを反応させることによって調製した。
実施例73b:反応図式1bからの化合物10:Rは−CH 2 CH 2 CH 2 −フェニル、R p はベンゾイル
THF(5mL)中の工程73aで調製した化合物(104mg、0.13ミリモル)の溶液を−35℃まで冷却し、窒素でフラッシュした。ナトリウムヘキサメチルジシラジド(THF中1.0M、0.16mL、0.16ミリモル)を−35℃で1分間にわたって添加した。反応混合物を−35℃で10分間撹拌し、次いで、THF(3mL)中のカルボニルジイミダゾール(105mg、0.65ミリモル)の溶液を1分間にわたって滴下した。冷却浴を取り除き、反応混合物を30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水性5%炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した無色ガラス状物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー(30%アセトン−ヘキサン)により標記化合物(63mg)を白色固体として得た。MS(FAB)+ m/e822(M+H)+
工程73c:式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH 2 CH 2 CH 2 −フェニル
工程73bで調製した化合物の脱保護は、実施例1工程gの手法に従ってメタノール中で加熱することによって達成した。13C NMR(CDCl3)δ211.8(C−9),205.1(C−3),169.6(C−1),153.6,141.9,128.5,128.1,125.5,102.7,84.6,80.5,78.3,76.0,70.2,69.5,65.9,62.4,50.7,45.5,44.5,40.2,38.6,37.9,31.9,30.4,28.4,2.6,21.2,20.3,18.5,14.6,13.4,13.3,12.6,10.4、MS(FAB)+ m/e718(M+H)+
実施例74
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH 2 CH=CH−(4−クロロフェニル)
工程74a:反応図式1bからの化合物10:Rは−CH 2 CH=CH−(4−クロロフェニル)、R p はベンゾイル
THF(5mL)中の実施例17におけるごとくに調製した式10の化合物(Rは−CH2CH=CH−(4−クロロフェニル)、Rpはベンゾイル)の溶液を−35℃まで冷却し、窒素でフラッシュした。リチウムヘキサメチルジシラジド(THF中1.0M、0.22mL、0.22ミリモル)を−35℃において2分間にわたって添加した。反応混合物を−35℃で10分間撹拌し、次いで、THF(3mL)中のカルボニルジイミダゾール(105mg、0.65ミリモル)の溶液を2分間にわたって滴下した。冷却浴を取り除き、反応混合物を30分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水性5%炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して無色ガラス状物(219mg)が得られ、これをさらに精製することなく使用した。MS(FAB)+m/e854(M+H)+
工程74b:式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH 2 CH=CH−(4−クロロフェニル)
工程74aで調製した化合物の脱保護は、実施例1工程gの手法に従ってメタノール中で加熱することによって達成された。13C NMR(CDCl3)δ212.4(C−9),205.1(C−3),168.6(C−1),153.3,135.0,133.5,133.2,128.5,128.3,125.5,103.2,84.5,80.7,78.8,78.0,70.3,69.6,66.0,64.3,50.9,46.9,44.4,40.2,39.1,37.8,37.8,28.4,23.0,21.2,20.4,18.1,14.8,14.4,13.6,12.6,10.7、MS(FAB)+ m/e750(M+H)+
実施例75
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH 2 CH=CH−(3−キノリル)
実施例71工程aおよびbの手法を用い、実施例18におけるごとくに調製した式10の化合物(Rは−CH2CH=CH−(3−キノリル)、Rpはベンゾイル)を標記化合物に変換した。13C NMR(CDCl3)δ212.4(C−9),205.2(C−3),168.7(C−1),153.4,150.3,147.6,132.7,131.1,129.6,129.0,128.9,128.4,128.1,127.7,126.6,103.2,84.5,80.6,78.9,77.5,77.0,70.3,69.6,65.9,64.3,50.9,46.9,44.5,40.3,39.0,37.8,28.4,22.8,21.2,20.4,18.1,14.7,14.4,13.5,12.6,10.6、MS(FAB)+ m/e767(M+H)+
これまでの実施例および反応図式に記載された手法および合成有機化学分野で知られた方法を用い、LがCOであってTがOである式IXの以下の化合物を調製することができる。以下の表に記載するR置換基を有するこれらの化合物反応図式以下の式のものである。
実施例番号 置換基
76 Rは−CH2CH2CH3
77 Rは−CH2CH2NH2
78 Rは−CH2CH=NOH
79 Rは−CH2CH2CH2OH
80 Rは−CH2F
81 Rは−CH2CH2−フェニル
82 Rは−CH2CH2−(4−ピリジル)
83 Rは−CH2CH2−(4−キノリル)
84 Rは−CH2CH(OH)CN
85 Rは−CH(C(O)OCH3)CH2−フェニル
86 Rは−CH2CN
87 Rは−CH2CH=CH−(4−メトキシフェニル)
88 Rは−CH2CH=CH−(4−フルオロフェニル)
89 Rは−CH2CH=CH−(8−キノリル)
90 Rは−CH2CH2NHCH2−フェニル
91 Rは−CH2−フェニル
92 Rは−CH2−(4−ピリジル)
93 Rは−CH2−(4−キノリル)
94 Rは−CH2CH=CH−(4−ピリジル)
95 Rは−CH2CH2CH2−(4−ピリジル)
96 Rは−CH2CH=CH−(4−キノリル)
97 Rは−CH2CH2CH2−(4−キノリル)
98 Rは−CH2CH=CH−(5−キノリル)
99 Rは−CH2CH2CH2−(5−キノリル)
100 Rは−CH2CH=CH−(4−ベンゾオキサゾリル)
101 Rは−CH2CH=CH−(4−ベンゾイミダゾリル)
実施例102
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=CH 2
工程102a:反応図式2からの化合物11:Rは−CH 2 CH=CH 2 、R p はベンゾイル
ベンゼン(100mL)中の実施例71工程aにおけるごとくに調製した化合物10(Rは−CH2CH=CH2、Rpはベンゾイル)(2.59g、3.48ミリモル)の溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU、5.0mL、34ミリモル)を添加した。反応混合物を窒素でフラッシュし、80℃まで加温し、3.5時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、水性0.5M NaH2PO4(100mL)を添加した。混合物を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して白色フォームを得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー(30%アセトン−ヘキサン)により標記化合物(1.74g)を白色固体として得た。MS(FAB)+ m/e700(M+H)+
工程102b:反応図式3aの化合物12:Rは−CH 2 CH=CH 2 、R p はベンゾイル
工程102aにおいて調製した化合物(1.74g、2.49ミリモル)のTHF(30mL)中溶液を−10℃まで冷却し、窒素でフラッシュした。水素化ナトリウム(鉱油中80%、150mg、5.00ミリモル)を添加し、反応混合物を10分間撹拌した。THF(20mL)中のカルボニルジイミダゾール(1.22g、7.50ミリモル)の溶液を−10℃にて10分間にわたって添加した。冷却浴を取り除き、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水性5%炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して白色フォームを得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー(30%アセトン−ヘキサン)により標記化合物(1.58g)を白色固体として得た。MS(FAB)+794(M+H)+
工程102c:反応図式4からの化合物18:Rは−CH 2 CH=CH 2 、R p はベンゾイル
工程102bで調製した化合物(1.19g、1.5ミリモル)をTHF(2mL)およびアセトニトリル(20mL)に溶解させ、溶液を窒素でフラッシュした。水性水酸化アンモニウム(28%、21mL)を添加し、反応混合物を窒素下で24時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水性5%炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して白色フォームを得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー(30%アセトン−ヘキサン)により標記化合物(0.56g)を白色固体として得た。MS(FAB)+ m/e743(M+H)+
工程102d:式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=CH 2
標記化合物は、実施例1工程gの手法に従ってメタノール中で加熱することによって工程102cで調製した化合物の脱保護によって調製した。13C NMR(CDCl3)δ216.9(C−9),205.3(C=3),169.5(C−1),158.0,134.4,18.2,102.8,83.7,78.4,77.1,76.1,70.2,69.5,64.7,57.8,50.8,45.9,45.1,40.2,38.9,37.3,28.3,22.6,21.2,20.2,18.1,14.5,13.8,13.7,10.6、MS(FAB)+m/e639(M+H)+
実施例103
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=CH−フェニル
所望の化合物は、そこで使用された実施例1工程fの化合物の代わりに実施例102工程cで調製した化合物(反応図式4の化合物18、ここでRはアリルであってRpはベンゾイル)で置き換える以外は実施例18の手法を用いて調製した。13CNMR(CDCl3)δ217.1(C−9),205.3(C−3),169.5(C−1),157.4,136.5,133.7,128.6,127.8,126.5,125.4,102.9,83.4,78.4,77.7,76.4,70.3,69.5,65.9,64.3,58.2,50.9,46.3,45.1,40.2,39.1,37.3,31.5,28.3,22.8,21.2,20.3,18.1,14.4,14.2,13.7,10.8、MS(FAB)+ m/e715(M+H)+
実施例104
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=CH−(3−キノリル)
所望の化合物は、そこで使用された実施例1工程fの化合物の代わりに実施例102工程cで調製した化合物(反応図式4の化合物18、ここでRはアリルであってRpはベンゾイル)で置き換える以外は実施例18の手法を用いて調製した。13CNMR(CDCl3)δ217.4(C−9),205.3(C−3),169.6(C−1),157.7,149.7,147.6,132.5,129.9,129.6,129.2,129.1,128.6,128.1,126.7,102.9,83.5,78.8,77.5,76.5,70.2,69.5,65.9,64.3,58.2,50.9,46.3,45.1,40.2,39.1,37.4,28.2,22.6,21.2,30.2,18.1,14.4,13.7,10.7、MS(FAB)+m/e766(M+H)+
これまでの実施例および反応図式に記載した手法および合成有機化学分野で知られた方法を用い、LがCOであってTがNHである式IXの以下の化合物を調製することができる。以下の表に記載したR置換基を有するこれらの化合物は以下の式のものである。
実施例番号 置換基
105 Rは−CH2CH2CH3
106 Rは−CH2CH2NH2
107 Rは−CH2CH=NOH
108 Rは−CH2CH2CH2OH
109 Rは−CH2F
110 Rは−CH2CH2NHCH2−フェニル
111 Rは−CH2CH2NHCH2−(4−ピリジル)
112 Rは−CH2CH2NHCH2−(4−キノリル)
113 Rは−CH2CH(OH)CN
114 Rは−CH(C(O)OCH3)CH2−フェニル
115 Rは−CH2CN
116 Rは−CH2CH=CH−(4−クロロフェニル)
117 Rは−CH2CH=CH−(4−フルオロフェニル)
118 Rは−CH2CH=CH−(4−メトキシフェニル)
119 Rは−CH2CH2CH2−(4−エトキシフェニル)
120 Rは−CH2CH=CH−(3−キノリル)
121 Rは−CH2CH2NHCH2CH2−(2−クロロフェニル)
122 Rは−CH2−フェニル
123 Rは−CH2−(4−ピリジル)
124 Rは−CH2−(4−キノリル)
125 Rは−CH2CH=CH−(4−ピリジル)
126 Rは−CH2CH2CH2−(4−ピリジル)
127 Rは−CH2CH=CH−(4−キノリル)
128 Rは−CH2CH2CH2−(4−キノリル)
129 Rは−CH2CH=CH−(5−キノリル)
130 Rは−CH2CH2CH2−(5−キノリル)
131 Rは−CH2CH=CH−(4−ベンゾオキサゾリル)
132 Rは−CH2CH=CH−(4−ベンズイミダゾリル)
133 Rは−CH2CH=CH−(8−キノリル)
実施例134
式(VII)の化合物:A、B、DおよびEはH、Rはアリル
工程134a:式14の化合物(反応図式3a):A、B、DおよびEはH、Rはアリル、R p はベンゾイル
アセトニトリル中の実施例102工程bにおけるごとくに調製した式12の化合物(Rはアリル、Rpはベンゾイル、385mg、0.485ミリモル)の窒素下溶液にエチレンジアミン(291mg、4.85ミリモル)を添加し、反応混合物を67時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水性5%炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して標記化合物(401mg)が無色油として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
工程134b:式(VII)の化合物:A、B、DおよびEはH、Rはアリル
工程134aで調製した粗製油をメタノール(5mL)に溶解させ、酢酸(60μl)を添加し、反応混合物を雰囲気温度で15時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水性5%炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮してわずかに黄色のガラス状物(347mg)を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー(95:5:0.5ジクロロメタン−メタノール−アンモニア)により標記化合物(126mg)を白色フォームとして得た。MS m/e664(M+H)+
これまでの実施例および反応図式に記載した手法および合成有機化学分野で知られた方法を用い、A、B、DおよびEがHである式VIIの以下の化合物を調製できる。以下の表に記載したR置換基を有するこれらの化合物は以下の式のものである。
実施例番号 置換基
135 Rは−CH2CH2CH3
136 Rは−CH2CH2NH2
137 Rは−CH2CH=NOH
138 Rは−CH2CH2CH2OH
139 Rは−CH2F
140 Rは−CH2CN
141 Rは−CH2CH(OH)CN
142 Rは−CH2−フェニル
143 Rは−CH2−(4−ピリジル)
144 Rは−CH2−(4−キノリル)
145 Rは−CH2CH=CH−(4−ピリジル)
146 Rは−CH2CH=CH−(4−クロロフェニル)
147 Rは−CH2CH=CH−(4−フルオロフェニル)
148 Rは−CH2CH=CH−(4−メトキシフェニル)
149 Rは−CH2CH2CH2−フェニル
150 Rは−CH2CH=CH−(4−ピリジル)
151 Rは−CH2CH2CH2−(4−ピリジル)
152 Rは−CH2CH=CH−(4−キノリル)
153 Rは−CH2CH2CH2−(4−キノリル)
154 Rは−CH2CH=CH−(5−キノリル)
155 Rは−CH2CH2CH2−(5−キノリル)
156 Rは−CH2CH=CH−(4−ベンゾオキサゾリル)
157 Rは−CH2CH=CH−(4−ベンズイミダゾリル)
158 Rは−CH2CH=CH−(8−キノリル)
159 Rは−CH2CH2NHCH2−フェニル
160 Rは−CH2CH2NHCH2−(4−ピリジル)
161 Rは−CH2CH2NHCH2−(4−キノリル)
162 Rは−CH2CH2NHCH(CH2−フェニル)C(O)OCH3
163 Rは−CH2CH2NHCH2CH2−(2−クロロフェニル)
実施例164
式(VII)の化合物:A、BおよびEはH、Dはベンジル、Rはアリル
工程614a:2−(R)−(BOC−アミノ)−3−フェニル−1−プロパノール
0℃に保持した20mLの塩化メチレン中のジ−t−ブチルジカルボネートの5.2g(23.8ミリモル)試料に(R)−2−アミノ−3−フェニル−1−プロパノール(3.0g、19.8ミリモル、Aldrich)を添加し、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を高真空下で乾燥し、直接次の工程に取った。
工程164b:2−(R)−(BOC−アミノ)−1−O−メタンスルホニルオキシ−3−フェニルプロパン
工程164aからの物質を20mLの塩化メチレンおよび5mLのTHFに溶解させ、溶液を0℃まで冷却した。トリエチルアミン(4.1mL、29.4ミリモル)を添加し、次いで、塩化メタンスルホニル(1.9mL、24.5ミリモル)をゆっくりと添加した。混合物を室温で45分間撹拌し、次いで、真空下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液をブラインで洗浄し、乾燥し(N2SO4)、濾過した。溶媒を真空下で除去して標記化合物6.38gを得た。MSm/z(M+H)+;330、MS m/e(M+NH4)+:347
工程164c:1−アジド−2−(R)−(BOC−アミノ)−3−フェニルプロパン
前記工程164bからの化合物(6.36g、193ミリモル)を25mLのDMFに溶解させ、2.5g(38ミリモル)のNaN3を添加した。反応混合物を62℃で24時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。溶媒を除去し、真空下で除去して標記化合物4.34gを得た。MS m/z(M+H)+:277、MS m/z(M+NH4)+:294
工程164d:1−アジド−2−(R)−アミノ−3−フェニルプロパン
工程164cからの化合物(4.3g、15.6ミリモル)を30mLのエタノール中4N HClに溶解させ、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒をストリップし、エーテルで追跡した。残渣を水に溶解させ、NaClを添加し、混合物をエチルエーテルで抽出し、これを捨てた。水性層をK2CO3でpH12に調整し、NaClで飽和させ、CHCl3で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。溶媒を真空下で除去して2.17gの標記化合物を得た。MS m/z(MLH)+:177、MS m/z(M+NH4)+:194
工程164e:1,2−(R)−ジアミノ−3−フェニルプロパン
工程164dからの化合物の試料(1.2g、6.8ミリモル)を室温で1.2gの10%Pd/Cで21.5時間水素化した(4気圧)。混合物を濾過して触媒を除去し、溶媒を除去して標記化合物(1.055g)を得た。MS m/z(M+H)+:151、MS m/z(M+NH4)+:168
工程164f:反応図式3aからの化合物14:A、BおよびEはH、Dはベンジル、Rはアリル、R p はベンゾイル
所望の化合物は、水性アセトニトリル中の実施例102工程bにおけるごとくに調製した化合物(これは、反応図式3aからの化合物12である、ここで、Rはアリル、Rpはベンゾイル)および前記工程164eにおけるごとくに調製した1,2−(R)−ジアミノ−3−フェニルプロパンの溶液を、出発物質の全てを実質的に消費するのに十分な時間撹拌することによって調製する。
工程164g:反応図式3aからの化合物14:A、BおよびEはH、Dはベンジル、Rはアリル、R p はH
標記化合物は、実施例1工程gの手法に従ってメタノール中で加熱することによって工程164fにおけるごとくに調製した化合物の脱保護により調製する。
工程164h:式(VII)の化合物:A、BおよびEはH、Dはベンジル、Rはアリル
所望の化合物はエタノール−酢酸中の工程164gにおけるごとくに調製した化合物の溶液を加熱することによって調製する。
実施例165
式(VII)の化合物:Aはベンジル、B、DおよびEはH、Rはアリル
工程165a:反応図式3bからの化合物16:Aはベンジル、B、DおよびEはH、YはOH、Rはアリル、R p はベンゾイル
所望の化合物は、1,2−(R)−ジアミノ−3−フェニルプロパンの代わりに(S)−2−アミノ−3−フェニル−1−プロパノール(Aldrich Chemical Co.)で置き換える以外は実施例164工程fの方法に従って調製する。
工程165b:反応図式3bからの化合物16:Aはベンジル、B、DおよびEはH、YはN 3 、Rはアリル、R p はベンジイル
所望の化合物は、工程165aの化合物のTHF中溶液をトリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレート、およびジフェニルホスホリルアジドで処理することによって調製する。
工程165c:反応図式3bからの化合物16:Aはベンジル、B、DおよびEはH、YはN 3 、Rはアリル、R p はH
所望の化合物は、実施例1工程gの手法に従ってメタノール中で加熱することによって工程165bにおけるごとくに調製した化合物の脱保護により調製する。
工程165d:反応図式3bからの化合物17:Rはアリル
所望の化合物は、工程165dの生成物およびトリフェニルホスフィンのTHF中溶液を還流することによって調製する。
工程165e:式(VII)の化合物:Aはベンジル、B、DおよびEはH、Rはアリル
所望の化合物は、エタノール−酢酸中の工程165dにおけるごとくに調製した化合物の溶液を加熱することによって調製する。
実施例166
式(VII)の化合物:AおよびEはフェニル、BおよびDはH、Rはアリル
所望の化合物は、1,2−(R)−3−フェニルプロパンの代わりに1,2−ジフェニル−1,2−エチレンジアミン(Aldrich Chemical Co.)で置き換える以外は実施例164の方法に従って調製する。
実施例167
式(VII)の化合物:Aはメチル、B、DおよびEはH、Rはアリル
所望の化合物は、(S)−2−アミノ−3−フェニル−1−プロパノールの代わりに(S)−2−アミノ−1−プロパノール(Aldrich Chemical Co.)で置き換える以外は実施例165の方法に従って調製する。
実施例168
式(VII)の化合物:AおよびDはメチル、BおよびEはH、Rはアリル
工程168a:メソ−2,3−ビス(メタンスルホニルオキシ)ブタン
メソ−2,3−ブタンジオール(10g、111ミリモル、Aldrich)およびトリエチルアミン(92.8mL、666ミリモル)の試料を塩化メチレンに溶解させた。溶液を−78℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル(25.8mL、333ミリモル)を滴下した。沈殿が形成された。混合物をさらなる塩化メチレンで希釈し、混合物を−78℃で20分間および0℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで加温し、さらなる溶媒で希釈し、H2O、水性NaHCO3および水性NaClで洗浄した。有機溶液をMgSO4上で乾燥し、溶媒を除去して化合物(25.01g)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.91(q,2H),3.10(s,6H),1.45(d,6H)
工程168b:メソ−2,3−ジアジドブタン
工程168a(25g)からの化合物の試料を250mLのDMFに溶解させ、NaN3(40g)を添加した。混合物を85℃で24時間激しく撹拌し、次いで、室温まで冷却した。混合物を800mLのエーテルで希釈し、H2O、水性NaHCO3および水性NaClで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮して標記化合物(13.00g)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.50(m,2H),1.30(d,6H)
工程168c:メソ−2,3−ブタンジアミン
工程168bからの化合物の試料(13.0g、125ミリモル)をエタノールに溶解させ、4気圧にて室温で10%Pd/C上で20時間水素化した。濾過によって触媒を除去し、溶媒を真空下で除去して標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.70(m,2H),1.45(br,4H),1.05(d,6H)
MS(m/z):89(M+H)+
工程168d:式(VII)の化合物:AおよびDはメチル、BおよびEはH、Rはアリル
所望の化合物は、その1,2−(R)−ジアミノ−3−フェニルプロパンに代えて工程168cにおけるごとくに調製したメソ−2,3−ブタンジアミンで置き換える以外は実施例164工程c−hの方法に従って調製する。
実施例169
式(VII)の化合物:AおよびEは一緒になって−CH 2 CH 2 CH 2 −、BおよびDはH、Rはアリル
所望の化合物は、メソ−2,3−ブタンジオールに代えて1,2−シクロペンタンジオール(Aldrich ChemicalCo.)で置き換える以外は実施例168の方法に従って調製する。
実施例170
式(VII)の化合物:A、B、DおよびEはH、Rは−CH 2 CH=CH−(3−キノリル)
所望の化合物は、実施例18の方法に従って、3−ブロモキノリンを実施例134の生成物とカップリングさせることによって調製した。MS(FAB)+ m/e791(M+H)+
実施例171
式(VII)の化合物:A、B、DおよびEはH、Rは−CH 2 CH 2 CH 2 −(3−キノリル)
窒素でフラッシュしたメタノール(10mL)中の実施例170からの化合物の試料(110mg)に10% Pd/C(50mg)を添加し、混合物を1気圧の水素下、室温で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、残渣を、95:5:0.5ないし90:10:0.5ジクロロメタン/メタノール/ジメチルアミンで溶出するシリカゲル上のクロマシグラフィーによって精製して標記化合物(106mg)を得た。高分解能MS m/e(M+H)+ C44H64N4O9として 計算値:793.4752、実測値:793.4766
実施例172
式(VIII)の化合物:XはO、RはCH 2 −(3−ヨードフェニル)
工程1fの臭化アリルの代わりに臭化3−ヨードベンジルで置き換える以外は実施例1の手法に従い、標記化合物を調製した。MS(FAB)+ m/e949(M+H)+
実施例173
式(VIII)の化合物:XはO、RはCH 2 −(2−ナフチル)
工程1aの臭化アリルの代わりに臭化(2−ナフチル)メチルで、および工程1eの安息香酸無水物の代わりに無水酢酸で置き換える以外は実施例1の手法に従って、標記化合物を調製した。MS(FAB)+ m/e714(M+H)+;C40H59NO10として 計算値:C,67.30;H,8.33;N,1.96;実測値:C,66.91;H,8.29;N,1.64
実施例174
式(VIII)の化合物:XはO、RはCH 2 −CH=CH−(4−フルオロフェニル)
工程14aのヨードベンゼンの代わりに4−フルオロ−1−ヨードベンゼンで置き換える以外は実施例172の手法に従って、標記化合物を調製した。
実施例175
式(VIII)の化合物:XはO、RはCH 2 −CH(OH)−CN
実施例8の粗生成物の反応混合物からクロマトグラフィー分離することによって標記化合物を得た。MS(FAB)+m/e643(M+H)+
実施例176
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 −(2−ナフチル)
工程176a:反応図式1aからの化合物6:Rは−CH 2 −(2−ナフチル)
工程1aの臭化アリルの代わりに臭化(2−ニフチル)メチルで置き換える以外は実施例1工程a−cの手法により、標記化合物を調製した。MS(FAB)+ m/e874(M+H)+
工程176b:反応図式1cからの化合物6A:Rは−CH 2 −(2−ナフチル)、R p はアセチル
その実施例の安息香酸無水物に代わりに無水酢酸で置き換える以外は実施例1工程eの手法に従って工程176aからの化合物(2.0g)を処理した。MS(FAB)+ m/e958(M+H)+
工程176c:反応図式1cからの化合物6B:Rは−CH 2 −(2−ナフチル)、Rpはアセチル
実施例102工程bの手法に従って、工程176bの化合物(500mg)をNaHおよびカルボニルジイミダゾールで処理して標記化合物(58mg)を得た。MS(FAB)+ m/e1034(M+H)+
工程176d:反応図式1cからの化合物6C:Rは−CH 2 −(2−ナフチル)、R p はアセチル、R d はH
実施例102工程cの手法に従って、工程176cの化合物(58mg)をアセトニトリル中のアンモニアで処理した。MS(FAB)+ m/e983(M+H)+
実施例176e:式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 −(2−ナフチル)
実施例1工程1d、1fおよび1gの手法に従って、工程176dの化合物を処理して標記化合物を得た。MS(FAB)+m/e739(M+H)+
実施例177
式(III)の化合物:R c はアセチル、LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=CH 2
工程177a:反応図式1cからの化合物6A:Rは−CH 2 CH=CH 2 、R p はアセチル
ジクロロメタン(20mL)中の実施例1工程cからの化合物の試料(405.2g、528ミリモル)にジメチルアミノピリジン(0.488g、4ミリモル)および無水酢酸(3.39mL、36ミリモル)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、次いで、5%水性炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。残渣を乾燥し、アセトニトリルから再結晶して標記化合物(491g)を得た。MS m/e857(M+H)+
工程177b:反応図式1cからの化合物6B:Rは−CH 2 CH=CH 2 、R p はアセチル
−40℃まで冷却し、窒素でフラッシュした乾燥THF(500mL)中の工程177aからの化合物の試料(85.8g、100ミリモル)にナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(125mL、125ミリモル)を20分間にわたって添加し、混合物を−40℃で40分間撹拌した。この混合物に、−40℃で窒素下、THF/DMF(800mL)中のカルボニルジイミダゾール(3.65g、22.56ミリモル)の溶液を30分間にわたって添加し、混合物を−20℃で30分間撹拌した。混合物を室温で27時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈した。混合物を5%炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して標記化合物(124g)が得られ、これを次の工程に直接取った。
工程177c:反応図式1cからの化合物6C:Rは−CH 2 CH=CH 2 、R p はアセチル、R d はH
工程177bからの化合物(124g)を9:1アセトニトリル/THF(1100mL)に溶解させ、水酸化アンモニウム(28%、200mL)を添加し、混合物を窒素下、室温で8日間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。この溶液を5%炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して標記化合物を得た。MS(FAB)+ m/e882(M+H)+
工程177d:反応図式1cからの化合物6D:Rは−CH 2 CH=CH 2 、R p はアセチル、R d はH
エタノール(200mL)に懸濁させ、水(400mL)で希釈した工程177cからの化合物の試料(69.0g、78.2ミリモル)にHCl(0.972N、400mL)を20分間にわたって滴下した。混合物を4時間撹拌し、さらにHClを20分間にわたって添加した(4N、100mL)。混合物を18時間撹拌し、0℃まで冷却し、次いでNaOH(4N、200mL)を30分間にわたってほぼpH9まで添加した。標記化合物は濾過によって単離した(35.56g)。
工程177e:反応図式1cからの化合物6E:Rは−CH 2 CH=CH 2 、R p はアセチル、R d はH;(式(III)からの化合物:R c はアセチル、LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=CH 2 )
ジクロロメタン(80mL)中のN−クロロスクシンイミド(2.37g、17.8ミリモル)の窒素下−10℃溶液に、ジメチルスルフィド(1.52mL、20.8ミリモル)を5分間にわたって添加した。得られた白色スラリーを−10℃で10分間撹拌し、ジクロロメタン(60mL)中の工程177dからの化合物(8.10g、11.9ミリモル)の溶液を添加し、反応混合物を−10ないし−5℃で10分間にわたって撹拌した。トリエチルアミン(1.99mL、14.3ミリモル)を10分間にわたって滴下し、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相水性5%炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して白色フォームを得た。(50:50:0.5アセトン/ヘキサン/水酸化アンモニウムで溶出する)シリカゲル上のクロマトグラフィーにより標記化合物(8.27g)を白色フォームとして得た。元素分析 C35H56N2O11として 計算値:C,61.75;H,8.29;N,4.11 実測値:C,62.25;H,8.50;N,4.28
実施例178
式(IX)の化合物(IX):LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=CH−(3−キノリル)の代替合成法
工程178a:(式(III)の化合物;Rcはアセチル、LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=CH−(3−キノリル)
アセトニトリル(400mL)中の実施例177からの化合物(46.36g、68.2ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(3.055g、13.6ミリモル)およびトリ−O−トルリルホスフィン(8.268g、27.2ミリモル)の混合物を窒素でフラッシュした。この溶液に3−ブロモキノリン(18.45mL、136ミリモル)およびトリエチルアミン(18.92mL、13.6ミリモル)をシリンジを介して添加した。反応混合物を50℃で1時間加熱し、90℃で4日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル中に取り、水性5%炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。(50:50:0.5アセトン/ヘキサン/水酸化アンモニウムで溶出する)シリカゲル上のクロマトグラフィーにより標記化合物(46.56g)を白色フォームとして得た。MS m/e808(M+H)+
工程178b:式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=CH−(3−キノリル)
工程178aで調製した化合物の試料(42.43g)の脱保護は、実施例1の手法に従ってメタノール中で一晩撹拌して標記生成物(32.95g)を得ることによって達成した。MSm/e766(M+H)+
実施例179
式(IX)の化合物:LはCO、TはN(CH 3 )、Rは−CH 2 CH=CH 2
工程179a:反応図式4からの化合物18:R * はメチル、Rは−CH 2 CH=CH 2 、R p はベンゾイル
実施例102工程102b(反応図式3aからの化合物(12):Rは−CH2CH=CH2、Rpはベンゾイル、320mg、0.4ミリモル)の試料をアセトニトリル(10mL)に溶解させ、溶液を窒素でフラッシュした。水性メチルアミン(40%、0.344mL)を添加し、反応混合物を窒素下で4日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水性5%炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して白色フォームを得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー(30%アセトン−ヘキサン)により標記化合物(277mg)を白色固体として得た。MS m/e757(M+H)+
工程179b:式(IX)の化合物:LはCO、TはN(CH 3 )、Rは−CH 2 CH=CH 2
工程179aで調製した化合物の試料(110mg)の脱保護は、実施例1工程gの手法に従ってメタノール中で一晩撹拌して標記化合物(48mg)を得ることによって達成された。元素分析 C34H56N2O10として 計算値:C,62.56;H,8.65;N,4.29 実測値:C,62.23;H,8.72;N,4.13
実施例180
式(IX)の化合物:LはCO、TはN(CH 3 )、Rは−CH 2 CH=CH−(3−キノリル)
(実施例177からの)そこの出発物質化合物に代えて実施例179の化合物で置き換える以外は実施例178の手法に従って、標記化合物を調製した。
実施例181
式(IX)の化合物:LはCO、TはN(CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 )、Rは−CH 2 CH=CH 2
工程181a:反応図式4からの化合物18:R * は2−(ジメチルアミノ)エチル、Rは−CH 2 CH=CH 2 、R p はベンゾイル
そのメチルアミンに代えてN,N−ジメチルエチレンジアミンで置き換える以外は実施例179の手法に従って、標記化合物を調製した(285mg)、MS m/e 814(M+H)+
工程181a:式(IX)の化合物:LはCO、TはN(CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 )、Rは−CH 2 CH=CH 2
工程181aで調製した化合物の試料(110mg)の脱保護は、実施例1工程gの手法に従ってメタノール中で一晩加熱して標記生成物(28mg)を得ることによって達成された。
実施例182
式(IX)の化合物:LはCO、TはN(CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 )、Rは−CH 2 CH=CH−(3−キノリル)
(実施例177からの)そこの出発物質化合物に代えて実施例181工程aの化合物(162mg)で置き換える以外は実施例178の手法に従い、標記化合物を調製した(33.4mg)。
実施例183
式(IX)の化合物:LはCO、TはN(CH 2 CH=CH 2 )、Rは−CH 2 CH=CH 2
工程183a:反応図式4からの化合物18:R * は−CH 2 CH=CH 2 、Rは−CH 2 CH=CH 2 、R p はベンゾイル
このメチルアミンの代わりにアリルアミンで置き換える以外は実施例179の手法に従って、標記化合物を調製した。
工程183b:式(IX)の化合物:LはCO、TはN(CH 2 CH=CH 2 )、Rは−CH 2 CH=CH 2
工程183aで調製した化合物の試料(78mg)の脱保護は、実施例1工程gの手法に従ってメタノール中で一晩加熱して標記生成物(33mg)を得ることによって達成された。
実施例184
式(IX)の化合物:LはCO、TはN(CH 2 CH=CH−(3−キノリル))、Rは−CH 2 CH=CH−(3−キノリル)
(実施例177からの)そこの出発物質に代えて実施例183工程aの化合物で置き換える以外は実施例178の手法により、標記化合物を調製した。H.Res.M.S. C54H69N4O10として 計算値:933.5014、実測値:933.5052
実施例185−219
実施例178の3−ブロモキノリンに代えて以下の試薬で置き換える以外は実施例178の手法に従って、以下の表に示す化合物185−219を調製した。R置換基として以下の表に記載したLがCOであって、TがOである式IXのこれらの化合物は以下の式のものである。
実施例220
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 C(O)H
CH2Cl2(200mL)に溶解させた実施例102の化合物(14.0g)を窒素雰囲気下で−78℃まで冷却した。次いで、オゾンを青色が消えなくなるまで溶液に通気した。次いで、反応を無色になるまでN2でパージし、ジメチルスルフィド(14mL)を添加し、反応混合物を0℃まで加温した。90分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して明黄色フォームを得た。この物質をTHF(300mL)に溶解させ、還流下でトリフェニルホスフィン(8g)で6時間処理し、次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。(1:1アセトン/ヘキサンないし3:1アセトン/ヘキサン(0.5%TEA含有))により灰色がかった白色フォームとして生成物(6.6g)を得た。MS(CI) m/e 641(M+H)+
実施例221
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH 2 NHCH 2 フェニル
実施例220からの化合物(120mg、0.187ミリモル)およびベンジルアミン(40μL、0.366ミリモル、2等量)を3mLの乾燥ジクロロメタンに溶解させた。モレキュラーシーブ(4Å)を添加し、反応を一晩撹拌した。次いで、反応を濾過し、減圧下で濃縮した。得られたイミンをMeOH(5mL)に溶解させ、触媒量の炭素上10%Pdを添加し、反応を1気圧のH2圧力下で迅速に20時間撹拌した。次いで、混合物をセライトパッドを通して濾過し、溶液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、5%MeOH/ジクロロメタン(0.2%NH4OH含有))により所望の物質(84mg)を白色固体として得た。13C NMR(CDCl3)δ218.3,205.6,170.3,157.9,140.2,128.2,126.8,102.4,83.5,78.2,76.9,75.1,70.1,69.5,65.9,62.0,58.4,53.8,50.6,48.2,45.3,44.8,40.1,39.0,37.4,28.2,22.4,21.2,20.6,18.3,14.6,13.6,13.5,12.7,10.3、MS(CI) m/e 732(M+H)+
実施例222
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2 フェニル
実施例221に記載した手法を用い、実施例220(108mg、0.169ミリモル)およびフェネチルアミン(42μL、0.344ミリモル、2等量)の化合物から標記化合物を調製した。クロマトグラフィー(SiO2、5%MeOH/ジクロロメタン(0.5%NH4OH含有))により所望の物質(82mg)を白色固体として得た。13C NMR(CDCl3)δ218.1,205.5,170.3,158.0,140.2,128.8,128.2,125.8,102.4,83.6,78.3,76.9,75.1,70.1,69.5,65.9,61.9,58.3,51.5,50.6,48.8,45.2,44.9,40.1,38.9,37.4,36.5,28.2,22.4,21.2,20.6,18.3,14.6,13.6,13.4,12.8,10.3、MS(CI) m/e 746(M+H)+ 元素分析 C40H63N3O10 実測値:C,64.26,H 8.47,N 5.43
実施例223
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2 CH 2 −フェニル
実施例221につき記載した手法を用い、実施例220の化合物(100mg、0.156ミリモル)および3−フェニル−1−プロピルアミン(40μL、0.282ミリモル、1.8等量)から標記化合物を調製した。クロマトグラフィー(SiO2、5%MeOH/ジクロロメタン(0.5%NH4OH含有))により所望の物質(45mg)を白色固体として得た。13C NMR(CDCl3)δ218.6,205.7,170.4,158.1,142.3,128.4,128.2,125.6,102.4,83.7,78.3,77.0,75.2,70.2,69.5,62.0,58.4,50.6,49.2,49.0,45.3,44.9,40.2,39.0,37.5,33.7,31.7,28.2,22.4,21.2,20.7,18.3,14.6,13.6,13.5,2.8,10.3、MS(CI)m/e 760(M+H)+ C41H65
N3O10として
実施例224
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 フェニル
実施例221に記載された手法を用い、実施例220の化合物(170mg、0.266ミリモル)および4−フェニル−1−ブチルアミン(68μL、0.431ミリモル、1.6等量)から標記化合物を調製した。クロマトグラフィー(SiO2、5%MeOH/ジクロロメタン(0.2%NH4OH含有))により所望の物質(87mg)を白色固体として得た。13CNMR(CDCl3)δ218.6,205.6,170.4,158.1,142.6,128.4,128.1,125.5,102.4,83.7,78.3,77.0,75.2,70.2,69.5,61.9,58.4,50.6,50.0,49.0,45.3,44.9,40.2,39.0,37.5,35.8,29.7,29.1,28.2,22.4,21.2,20.7,18.3,14.6,13.6,13.5,12.7,10.3、MS(CI)m/e 774(M+H)+ 元素分析 C42H57N3O10として 実測値 C 64.80,H 8.63,N 5.35
実施例225
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2 CH 2 −(3−キノリル)
実施例220からの化合物(135mg、0.211ミリモル)および3−(3−キノリル)−1−プロピルアミン(70mg、0.376ミリモル、1.8等量)を4mLの乾燥ジクロロメタンに溶解させた。モレキュラーシーブ(4Å)を添加し、反応を一晩撹拌した。次いで、反応を濾過し、減圧下で濃縮した。得られたイミンをMeOH(5mL)に溶解させ、NaCNBH3(約100mg)および十分なAcOHで処理して、ブロモクレゾール指示薬を緑色から黄色に変色させた。4時間撹拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3に注ぎ、ジクロロメタンに抽出した。有機生成物を飽和NaHCO3、H2Oおよびブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、5%MeOH/ジクロロメタン(0.5%NH4Cl含有)ないし10%MeOH/ジクロロメタン(1%NH4OH含有))により所望の物質(71mg)を白色固体として得た。13C NMR(CDCl3)δ218.8,205.7,170.5,152.2,146.8,135.0,134.2,129.1,128.4,128.2,127.4,126.4,102.5,83.8,78.4,77.2,75.2,70.2,69.6,65.9,62.0,58.4,50.7,49.5,49.1,45.4,44.9,40.2,39.1,37.6,31.4,30.9,28.3,22.6,21.3,20.7,18.3,14.7,13.6,13.5,12.8,10.3,MS(CI) m/e 811(M+H)+、元素分析C44H66N4O10として 実測値 C65.50,H 8.51,N 6.66
実施例226
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH 2 NHCH 2 (3−キノリル)
実施例225につき記載した手法を用い、実施例220の化合物(150mg、0.234ミリモル)および3−(アミノメチル)キノリン(100mg、0.633ミリモリ)から標記化合物を調製した。クロマトグラフィー(SiO2、5%MeOH/ジクロロメタン(0.5%NH4OH含有))により所望の物質(82mg)を白色固体として得た。13C NMR(CDCl3)δ218.8,205.5,170.4,15831,151.6,147.3,134.5,133.0,129.0,128.7,12.8.0,127.6,126.3,102.4,83.7,78.3,76.9,75.1,70.1,69.4,65.8,61.8,58.4,51.3,50.5,48.5,45.3,44.8,40.1,39.0,37.4,28.2,22.3,21.2,20.6,18.2,14.6,13.6,13.4,12.7,10.2,MS(CI)m/e783(M+H)+ 元素分析C42H62N4O10として 実測値 C64.32,H 8.01,N 7.11
該3−(アミノメチル)キノリン試薬は以下のごとくに調製した。
工程226a:3−(ヒドロキシメチル)キノリン
キノリン3−カルボキシアルデヒド(1.0g、6.37ミリモル)を20mLのEtOHに溶解させ、NaBH4(70mg)で処理した。1時間撹拌した後、反応混合液を十分な1N NaOHで処理し、溶液を塩基化した。溶液を2mLの1N HClで処理し、10分間撹拌した後、反応混合物をEt2Oで抽出し、有機部分を水およびブラインで洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して標記化合物を得た。MS(CI) m/e 160(M+H)+
工程226b:3−(アジドメチル)キノリン
3−(ヒドロキシメチル)キノリン(0.36g、2.26ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(621mg、2.37ミリモル、1.05等量)を10mLの乾燥THFに溶解させ、続いて0℃まで冷却した。反応混合物をジフェニルホスホリルアジド(570μL、2.63ミリモル、1.16等量)で処理し、続いてジエチルアゾジカルボキシレート(405μL、2.57ミリモル、1.14等量)を滴下した。反応混合物を室温まで一晩で加温した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、2:1ヘキサン/EtOAc)により所望の物質(350mg)を無色油として得た。MS(CI)m/e 185(M+H)+
工程226c:3−(アミノメチル)キノリン
3−(アジドメチル)キノリン(250mg、1.36ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(880mg、2.26ミリモル、2.5等量)を10mLのTHFに溶解させた。反応混合物を0.5mLの水で処理し、6時間還流した。反応混合物を冷却し、Et2Oおよび1N HClの間に分配した。次いで、水性部分を塩基性となるまで1N NaOHで処理し、EtOAcに抽出した。有機部分をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して標記化合物(104mg)を茶色油を得た。MS(CI)m/e 159(M+H)+
実施例227
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH 2 NHCH 2 (6−キノリル)
実施例221につき記載した手法を用い、実施例220の化合物(116mg、0.181ミリモル)および3−(アミノメチル)キノリン(40mg、0.25ミリモル、1.4等量)から標記化合物を調製した。クロマトグラフィー(SiO2、5%MeOH/ジクロロメタン(0.5%NH4OH含有))により所望の物質(62mg)を白色固体を得た。13C NMR(CDCl3)δ 218.7,205.6,170.4,158.1,149.8,147.8,138.9,136.0,130.3,129.4,128.3,126.2,121.0,102.5,83.7,78.4,77.0,75.2,70.2,69.5,65.9,62.1,58.5,53.7,50.6,48.6,45.4,44.9,40.2,39.1,37.5,28.3,22.4,21.3,20.7,18.3,14.7,13.7,13.5,12.8,10.3,MS(CI)m/e 783(M+H)+ 元素分析C42H62N4O10として
該6−(アミノメチル)キノリンは以下のごとくに調製した。
工程227a:6−(ヒドロキシメチル)キノリン
0℃でN2下、キノリン6−カルボン酸(1.73g、10.0ミリモル)を40mLのTHFに溶解させ、N−エチルモルホリン(1.3mL、10.2ミリモル、1.02等量)で処理し、続いてクロロギ酸エチル(1.1mL、11.5ミリモル、1.15等量)を滴下した。15分間撹拌した後、溶液を濾過し、得られた塩をさらなるTHFですすいだ。次いで、濾液を水(50mL)中のNaBH4(760mg、20ミリモル)の迅速に撹拌する溶液に添加した。20分後、反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、1:3ヘキサン/EtOAc)により所望の物質(1.03g)を無色油として得た。MS(CI)m/e160(M+H)+
工程227b:6−(アジドメチル)キノリン
6−(ヒドロキシメチル)キノリン(0.51g、3.21ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(880mg、3.3ミリモル、1.05等量)を15mLの乾燥THFに溶解させ、続いて0℃まで冷却した。反応混合物をジフェニルホスホリルアジド(0.81mL、3.74ミリモル、1.16等量)で処理し、続いてさらにジエチルアゾジカルボキシレート(0.57mL、3.62ミリモル、1.13等量)を滴下した。反応混合物を室温まで一晩で加温し、次いで、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、30%EtOAc/ヘキサン)により所望の物質(320mg)を無色油として得た。MS(CI)m/e 185(M+H)+
工程227c:6−(アミノメチル)キノリン
6−(アジドメチル)キノリン(320mg)およびトリフェニルホスフィン(880mg)を7mLのTHFに溶解させた。反応混合物を0.5mLの水で処理し、7時間還流した。反応混合物を冷却し、Et2Oおよび1N HClの間に分配した。次いで、水性部分をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して標記化合物(70mg)を茶色油として得た。MS(CI)m/e159(M+H)+
実施例228
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=NO(フェニル)
実施例220からの化合物(200mg、0.313ミリモル)およびO−フェニルヒドロキシルHCl(138mg、0.948ミリモル、3.0等量)を4mLのMeOHに溶解させた。トリエチルアミン(118μL、0.847ミリモル、2.7等量)を添加し、反応を3時間還流した。反応を冷却し、飽和NaHCO3溶液でクエンチした。反応混合物をジクロロメタン(2×25mL)で抽出し、合わせた有機部分を水およびブラインで洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、5%MeOH/ジクロロメタン(0.2% NH4OH含有))により所望の物質(150mg、オキシム異性体の3:2混合物)をスミレ色固体として得た。13C NMR(CDCl3)δ218.1,217.4,205.0,169.9,169.8,159.1,159.1,157.9,157.6,152.9,150.8,129.1,129.0,122.2,122.1,114.8,114.6,103.2,103.1,83.5,83.4,79.8,79.6,77.1,77.0,76.9,70.2,69.6,65.8,60.3,58.1,58.0,50.9,50.9,46.6,46.6,44.8,44.7,40.1,38.7,38.5,37.4,37.4,37.4,28.2,22.2,22.1,21.1,21.1,20.5,20.1,18.0,17.9,14.6,14.5,14.5,14.4,13.5,13.5,10.4,10.2、MS(CI) m/e732(M+H)+ 元素分析C38H57N3O11として 実測値C 62.30,H 7.76,N 5.74
実施例229
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=NOCH 2 (フェニル)
実施例228につき記載した手法を用い、実施例220からの化合物(201mg、0.314ミリモル)およびO−ベンジルヒドロキシルアミン・HCl(150mg、0.940ミリモル、3.0等量)から標記化合物を調製した。クロマトグラフィー(SiO2、5%MeOH/ジクロロメタン(0.2%NH4OH含有))により所望の物質(170mg、オキシム異性体の2:1混合物)を白色固体として得た。13C NMR(CDCl3)δ218.1,217.2,205.1,170.0,169.8,158.0,157.9,150.5,147.8,138.1,137.8,128.4,128.0,127.8,103.3,103.3,83.7,83.7,79.7,79.6,79.5,77.5,77.3,77.0,76.9,76.1,76.0,70.4,69.7,66.0,60.5,58.2,58.2,58.1,58.0,51.0,46.8,46.5,45.0,44.9,40.3,38.9,38.7,37.6,28.4,22.5,22.4,21.3,20.6,20.2,18.2,18.1,14.8,14.7,14.6,14.4,13.7,13.7,10.6,10.5、MS(CI)m/e 746(M+H)+ 元素分析 C39H59N3O11として 実測値C 62.89,H 8.04,N 5.42
実施例230
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=NOCH 2 (4−NO 2 −フェニル)
実施例228につき記載した手法を用い、実施例220(200mg、0.313ミリモル)およびO−(4−ニトロベンジル)ヒドロキシルアミン−HCl(192mg、0.938ミリモル、3.0等量)から標記化合物を調製した。クロマトグラフィー(SiO2、5%MeOH/ジクロロメタン(0.2%NH4OH含有))により所望の物質(184mg、オキシム異性体の2:1混合物)を白色固体として得た。13C NMR(CDCl3)δ218.2,217.3,205.0,169.9,169.7,157.8,151.2,148.7,147.4,145.7,145.5,128.4,128.1,123.6,123.5,103.2,83.6,83.5,79.6,79.4,77.1,76.9,76.8,74.5,74.3,70.2,70.2,69.6,65.8,60.2,58.0,57.9,57.8,51.0,50.9,46.8,46.6,44.9,44.7,40.2,38.7,38.5,37.5,37.4,28.2,22.4,22.2,21.2,21.2,20.5,20.1,18.1,17.9,14.8,14.5,14.4,13.5,10.5,10.3、MS(CI)m/e791 (M+H)+
実施例231
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=NOCH 2 (4−キノリル)
実施例220からの化合物(200mg、0.313ミリモル)およびO−(4−キノリル)メチルヒドロキシルアミン(200mg、0.86ミリモル、2.7等量)を4mLのMeOHに溶解させた。触媒pTSA・H2Oを添加し、反応を2時間還流下で撹拌した。反応を冷却し、飽和NaHCO3溶液でクエンチした。反応混合物をジクロロメタン(2×25mL)で抽出し、合わせた有機部分を水およびブラインで洗浄した有機部分をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、5%MeOH/ジクロロメタン(0.2%NH4OH含有))により所望の物質(226mg、オキシム異性体の2:1混合物)を白色固体として得た。13C NMR(CDCl3)δ218.1,217.3,205.0,205.0,170.0,169.8,158.0,157.9,151.3,150.3,148.7,148.0,143.2,143.2,130.1,130.0,129.1,129.1,126.7,126.2,126.2,123.4,123.3,119.9,119.6,103.2,83.6,83.7,79.7,79.5,77.4,77.2,77.1,77.0,76.9,72.6,72.3,70.3,69.6,65.8,60.3,58.1,58.0,57.9,51.0,50.9,46.8,46.6,44.9,44.8,40.2,38.8,38.5,37.5,37.5,28.2,22.4,22.2,21.2,21.2,20.5,20.2,18.1,18.0,14.9,14.6,14.5,13.6,13.6,10.6,10.3、MS(CI)m/e 797(M+H)+ 元素分析 C42H60N4O11として 実測値 C 63.46,H 7.80,N 6.87
該O−(4−キノリル)メチルヒドロキシルアミン試薬は以下のごとくに調製した。
工程231a:N−(4−キノリル)メトキシフタルイミド
4−(ヒドロキシメチル)キノリン(1.20g、7.55ミリモル)、トリフェニルホスフィン(2.27g、8.66ミリモル、1.14等量)およびN−ヒドロキシフタルイミド(1.42g、8.71ミリモル、1.15等量)を40mLの乾燥THFに溶解させた。次いで、ジエチルアゾジカルボキシレート(1.44mL、9.15ミリモル、1.2等量)を滴下し、反応を一晩撹拌した。次いで、反応混合物を50mLのEt2Oで希釈し、濾過した。得られた固体をジクロロメタンに溶解させ、1N NaOH、水およびブラインで洗浄した。有機部分をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して標記化合物(2.03g)をフワフワした白色固体として得た。MS(CI)m/e 305(M+H)+
工程231b:O−(4−キノリル)メチルヒドロキシルアミン
N−(4−キノリル)メトキシフタルイミド(2.00g)を95%EtOHに溶解させ、ヒドラジン(0.30mL)を添加した。反応混合物を3時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、次いで、少量のジクロロメタンに取った。次いで、少量の残存するフタルヒドラジドを濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮して標記化合物(1.44g)を黄色油として得た。MS(CI)m/e175(M+H)+
実施例232
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=NOCH 2 (2−キノリル)
実施例231につき記載した手法を用い、実施例220(206mg、0.322ミリモル)およびO−(2−キノリル)メチルヒドロキシルアミン(120mg、0.681ミリモル、2.1等量)から標記化合物を調製した。クロマトグラフィー(SiO2、5%MeOH/ジクロロメタン(0.2%NH4OH含有))により所望の物質(185mg、オキシム異性体の3:1混合物)を白色固体として得た。13C NMR(CDCl3)δ217.9,217.2,204.9,204.9,169.9,169.8,159.0,158.9,157.8,151.0,148.7,147.6,136.5,129.3,129.2,129.0,127.5,126.1,126.0,119.8,119.6,103.1,83.5,79.6,79.4,77.3,77.0,76.9,76.9,76.8,76.7,70.2,69.5,65.8,60.4,58.0,50.9,46.5,46.4,44.8,44.7,40.1,38.7,38.5,37.4,37.4,28.2,22.3,22.2,21.2,21.2,21.1,20.5,20.1,18.1,18.0,14.5,14.4,14.3,13.5,10.4,10.3,MS(CI)m/e797(M+H)+
該O−(2−キノリル)メチルヒドロキシルアミン試薬は以下のごとくに調製した。
工程232a:N−(2−キノリル)メトキシフタルイミド
2−(ヒドロキシメチル)キノリン(1.20g、7.55ミリモル)、トリフェニルホスフィン(1.00g、6.29ミリモル、1.05等量)およびN−ヒドロキシフタルイミド(1.08g、6.63ミリモル、1.05等量)を25mLの乾燥THFに溶解させた。次いで、ジエチルアゾジカルボキシレート(1.09mL、6.93ミリモル、1.10等量)を滴下し、反応を一晩撹拌した。反応混合物を濾過して白色固体を得た。濾液を濃縮し、第2収量の物質は、Et2Oでトリチュレートすることによって得た。これを元の固体と合わせ、EtOHから再結晶させて所望の生成物(1.53g)をフワフワした白色固体として得た。MS(CI)m/e 305(M+H)+
工程232b:O−(2−キノリル)メチルヒドロキシルアミン
N−(2−キノリル)メトキシフタルイミド(1.53g)を95%EtOHに懸濁させ、ヒドラジン(0.30mL)を添加した。反応混合物を5時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、次いで、少量のジクロロメタンに取った。次いで、少量の残存するフタルヒドラジドを濾過によって除去した。濾液を減圧下で除去して標記化合物(0.91g)を黄色油として得た。MS(CI)m/e175(M+H)+
実施例233
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=NOCH 2 (3−キノリル)
実施例231に記載された手法を用い、実施例220の化合物(250mg、0.391ミリモル)およびO−(3−キノリル)メチルヒドロキシルアミン(160mg、0.909ミリモル、2.3等量)から標記化合物を調製した。クロマトグラフィー(SiO2、5%MeOH/ジクロロメタン(0.2%NH4OH含有))により所望の物質(202mg、オキシム異性体の2:1混合物)を白色固体として得た。13C NMR(CDCl3)δ217.9,217.1,205.0,169.9,169.7,157.9,157.8,151.0,150.9,150.8,148.4,147.8,135.4,135.2,130.6,130.5,129.3,129.2,128.0,127.9,127.9,126.6,126.5,103.2,83.6,83.5,79.5,79.4,77.2,76.9,76.7,73.7,73.4,70.3,69.6,65.6,60.3,58.1,57.9,51.0,50.9,46.7,46.4,44.9,44.7,40.2,38.8,38.6,37.5,28.2,22.4,22.2,21.2,20.4,20.1,18.1,18.0,14.7,14.6,14.4,14.3,13.6,13.5,10.5,10.3、MS(CI)m/e 797(M+H)+、元素分析C42H60N4O11として 実測値 C 63.00 H 7.56 N 6.79
該O−(3−キノリル)メチルヒドロキシルアミン試薬は以下のごとくに調製した。
工程233a:N−(3−キノリル)メトキシフタルイミド
3−(ヒドロキシメチル)キノリン(400mg、2.52ミリモル)、トリフェニルホスフィン(692mg、2.64ミリモル、1.05等量)およびN−ヒドロキシアタルイミド(430mg、2.64ミリモル、1.05等量)を10mLの乾燥THFに溶解させた。次いで、ジエチルアゾジカルボキシレート(0.44mL、2.80ミリモル、1.11等量)を滴下し、反応を一晩撹拌した。反応混合物をフリーザー中に2時間入れ、次いで、濾過して所望の生成物(0.69g)をフワフワした白色固体として得た。MS(CI)m/e305(M+H)+
工程233b:O−(3−キノリル)メチルヒドロキシルアミン
N−(3−キノリル)メトキシフタルイミド(0.69g)を95% EtOHに溶解させ、ヒドラジン(0.10mL)を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、次いで、少量のジクロロメタンに取った。次いで、少量の残存するフタルヒドラジドを濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮して標記化合物(0.42g)を黄色油として得た。MS(CI)m/e175(M+H)+
実施例234
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=NOCH 2 (6−キノリル)
実施例231につき記載した手法を用い、実施例220の化合物(120mg、0.186ミリモル)およびO−(6−キノリル)メチルヒドロキシルアミン(92mg、0.529ミリモル、2.8等量)から標記化合物を調製した。クロマトグラフィー(SiO2、5%MeOH/ジクロロメタン(0.2%NH4OH含有))により所望の物質(89mg、オキシム異性体の3:1混合物)を白色固体として得た。13C NMR(CDCl3)δ217.9,217.1,204.9,169.8,169.6,157.8,157.7.7,150.6,150.1,148.0,147.8,136.1,136.1,129.6,129.4,129.3,128.0,126.6,126.3,121.0,103.0,83.5,83.4,79.4,79.3,77.4,77.0,76.8,76.7,76.6,75.5,75.3,70.1,69.5,69.5,65.7,60.2,58.0,57.9,57.8,50.8,46.6,46.3,44.8,44.6,40.1,38.6,38.4,37.3,28.1,22.3,22.1,21.1,20.4,20.0,18.0,17.8,14.7,14.5,14.3,13.4,10.4,10.2、MS(CI)m/e797(M+H)+ 元素分析C42H60N4O11として 実測値C 63.02 H 7.60 N 6.69
該O−(6−キノリル)メチルヒドロキシルアミン試薬は以下のごとくに調製した。
工程234a:N−(6−キノリル)メトキシフタルイミド
6−(ヒドロキシメチル)キノリン(520mg、3.27ミリモル)、トリフェニルホスフィン(900mg、3.44ミリモル、1.05等量)およびN−ヒドロキシフタルイミド(560mg、3.43ミリモル、1.05等量)を25mLの乾燥THFに溶解させた。ジエチルアゾジカルボキシレート(574μL、3.63ミリモル、1.11等量)を次いで滴下し、反応を一晩撹拌した。反応混合物を濾過して白色固体を得た。濾液を濃縮し、第2収量の物質はEt2Oでトリチュレートすることによって得た。これを元の固体と合わせ、EtOHから再結晶して所望の生成物(782mg)をフワフワした白色固体として得た。MS(CI)m/e305(M+H)+
工程234b:O−(2−キノリル)メチルヒドロキシルアミン
N−(2−キノリル)メトキシフタルイミド(782mg)を95%EtOHに懸濁させ、ヒドラジン(0.15mL)を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、次いで、少量のジクロロメタンに取った。次いで、少量の残存するフタルヒドラジドを濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮して標記化合物(480mg)で黄色油として得た。MS(CI)m/e175(M+H)+
実施例235
式(IX)の化合物;LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=NOCH 2 (1−ナフチル)
実施例231に先ニ記載した手法を用い、実施例220の化合物(117mg、0.183ミリモル)およびO−(1−ナフチル)メチルヒドロキシルアミン(80mg、0.462ミリモル、2.5等量)から標記化合物を調製した。クロマトグラフィー(SiO2、5%MeOH/ジクロロメタン(0.1%NH4OH含有))により所望の物質(112mg、オキシム異性体の2:1混合物)を白色固体として得た。13C NMR(CDCl3)δ217.8,217.0,205.0,169.9,169.7,157.9,157.8,150.3,147.7,133.7,133.1,131.8,128.7,128.6,128.4,127.1,126.8,126.2,125.6,125.3,124.1,103.1,103.1,83.6,79.5,79.3,77.2,77.0,76.9,74.7,74.3,70.3,69.6,65.9,58.1,58.0,51.0,50.9,46.6,46.3,44.9,44.8,40.2,38.8,38.6,37.5,28.3,22.4,22.3,21.2,20.5,20.0,14.6,14.5,14.1,13.6,10.5,10.3、MS(CI)m/e796 (M+H)+ 元素分析C43H61N3O11 実測値C64.91 H 7.80 N 5.06
該O−(1−ナフチル)メチルヒドロキシルアミン試薬は以下のごとくに調製した。
工程235a:N−(1−ナフチル)メトキシフタルイミド
1−(ヒドロキシメチル)キノリン(1.00g、6.33ミリモル)、トリフェニルホスフィン(1.73g、6.60ミリモル、1.04等量)およびN−ヒドロキシフタルイミド(1.08g、6.63ミリモル、1.05等量)を25mLの乾燥THFに溶解させた。ジエチルアゾジカルボキシレート(1.09mL、6.93ミリモル、1.09等量)を次いで滴下し、反応を一晩撹拌した。反応混合物を25mLのEt2Oで希釈し、フリーザー中の2時間入れた。次いで、反応混合物を濾過して白色固体を得た。EtOHから再結晶して所望の生成物(1.21g)を白色固体として得た。MS(CI)m/e321(M+NH4)+
工程235b:O−(1−ナフチル)メチルヒドロキシルアミン
N−(1−ナフチル)メトキシフタルイミド(1.21g)を95%EtOHに懸濁させ、ヒドラジン(0.20mL)を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、次いで、少量のジクロロメタンに取った。次いで、少量の残存するフタルヒドラジドを濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮して標記化合物(480mg)を無色油として得た。MS(CI)m/e174(M+H)+
実施例236
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=NOCH 2 (2−ナフチル)
実施例231に記載した手法を用い、実施例220の化合物(122mg、0.191ミリモル)およびO−(2−ナフチル)メチルヒドロキシルアミン(62mg、0.358ミリモル、1.9等量)から標記化合物を調製した。クロマトグラフィー(SiO2、5%MeOH/ジクロロメタン(0.1%NH4OH含有))により所望の物質(100mg、オキシム異性体の3:1混合物)を白色固体として得た。13C NMR(CDCl3)δ217.8,217.0,204.9,169.8,169.6,157.8,157.7,150.3,147.8,135.4,135.1,133.2,132.9,128.0,127.9,127.9,127.5,127.0,126.7,126.1,125.8,125.7,125.7,125.6,103.1,83.5,83.5,79.4,79.3,77.1,76.9,76.8,76.1,75.9,70.2,69.5,65.8,60.3,58.0,57.9,57.9,50.9,46.6,46.3,44.8,44.7,40.1,38.7,38.5,37.4,28.1,22.3,22.1,21.1,20.4,20.0,18.0,17.9,14.6,14.5,14.4,14.2,13.5,10.4,10.2、MS(CI)m/e796 (M+H)+ 元素分析C43H61N3O11 実測値C 64.59 H 7.72 N 5.14
該O−(2−ナフチル)メチルヒドロキシルアミン試薬は以下のごとくに調製した。
工程236a:N−(2−ナフチル)メトキシフタルイミド
2−(ヒドロキシメチル)キノリン(1.00g、6.33ミリモル)、トリフェニルホスフィン(1.73g、6.60ミリモル、1.04等量)およびN−ヒドロキシフタルイミド(1.08g、6.63ミリモル、1.05等量)を25mLの乾燥THFに溶解させた。ジエチルアゾジカルボキシレート(1.09mL、6.93ミリモル、1.09等量)を次いで滴下し、反応を一晩撹拌した。反応混合物をフリーザー中に2時間入れ、次いで、濾過し、Et2Oですすいで生成物(1.38g)を白色固体として得た。MS(CI)m/e321(M+NH4)+
工程236b:O−(2−ナフチル)メチルヒドロキシルアミン
N−(2−ナフチル)メトキシフタルイミド(1.38g)を95%EtOHに懸濁させ、ヒドラジン(0.25mL)を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、次いで、少量のジクロロメタンに取った。次いで、少量の残存するフタルヒドラジドを濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮して標記化合物(821mg)を無色油として得た。MS(CI)m/e174(M+H)+
実施例237
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH 2 NHOCH 2 (フェニル)
実施例229からの化合物(120mg、0.161ミリモル)をMeOH(5mL)に溶解させ、NaCBH3(約120mg)およびブロモクレゾールグリーン指示薬を青色から黄色に変えるのに十分なAcOHで処理した。20時間撹拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機部分を飽和NaHCO3、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、5%MeOH/ジクロロメタン(0.2%NH4OH含有))により所望の物質(51mg)を白色固体として得た。13C NMR(CDCl3)δ219.0,205.7,170.5,157.8,138.3,128.1,127.5,102.5,83.6,78.6,77.0,75.6,75.2,70.2,69.5,66.0,58.8,58.3,51.4,50.7,45.3,45.0,40.2,39.1,37.7,28.3,22.4,21.3,20.7,18.2,14.7,13.7,13.5,12.8,10.3,MS(CI)m/e748(M+H)+
実施例238
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH 2 NHOCH 2 (4−NO 2 −フェニル)
実施例230からの化合物(64mg)をMeOH(3mL)に溶解させ、NaCBH3(約100mg)およびメチルオレンジ指示薬を赤色に変えるのに十分なAcOHで処理した。20時間撹拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液に注ぎ、ジクロロメタンに抽出した。有機部分を水およびブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、5%MeOH/ジクロロメタン(0.2%NH4OH含有))により所望の物質(35mg)を白色固体として得た。13C NMR(CDCl3)δ219.5,205.5,170.5,157.8,147.2,146.8,128.3,123.4,102.4,83.6,78.6,75.8,75.0,74.3,70.1,69.5,65.8,58.4,58.1,51.3,50.6,45.3,45.0,40.1,38.9,37.7,28.2,22.2,21.2,20.7,18.1,14.6,13.5,13.3,12.8,10.2,MS(CI)m/e 793(M+H)+
実施例239
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 C(O)−フェニル
工程239a:式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 C(OH)−フェニル
実施例220の化合物(550mg、0.87ミリモル)を16mLの乾燥THFに溶解させ、窒素下で0℃まで冷却した。次いで、臭化フェニルマグネシウム(Et2O中3.0M、3.0mL、6.0ミリモル、6.9等量)をシリンジを介して滴下した。反応を50分間撹拌し、次いで、飽和NH4Clの添加によってクエンチした。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機部分を水およびブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、5%MeOH/ジクロロメタン(0.2%NH4OH含有))により所望の物質(295mg)を白色固体として得た。MS(CI)m/e 719(M+H)+
工程239b:式(18、反応図式4)の化合物:R * はH、R p はAc、Rは−CH 2 C(OH)−フェニル
前記工程からの化合物(180mg、0.250ミリモル)を5mLの乾燥ジクロロメタンに溶解させ、無水酢酸(25μL、0.269ミリモル、1.08等量)で処理した。一晩撹拌した後、次いで、反応を飽和NaHCO3溶液の添加によってクエンチした。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機部分をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して所望の物質(160mg)を白色固体として得た。MS(CI) m/e 761(M+H)+
工程239c:式(18、反応図式4)の化合物:R * はH、R p はAc、Rは−CH 2 C(O)−フェニル
窒素雰囲気下、4mLのジクロロメタン中の塩化オキサリル(145mL、1.32ミリモル、9等量)の冷却(−78℃)溶液にDMSO(145μL、2.04ミリモル、14等量)を添加した。前記工程からの化合物(113mg、0.149ミリモル)を2mLのジクロロメタンに溶解させ、カニューレを通じて、15分間にわたって反応に添加した。1時間撹拌した後、Et3N(0.37mL、2.65ミリモル、18等量)を反応混合物に添加し、温度をゆっくりと−20℃まで上昇させた。5%KH2PO4の添加によってクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機部分を5%KH2PO4、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、1:1アセチン/ヘキサン)により所望の物質(42mg)を白色粉末として得た。MS(CI)m/e759(M+H)+
工程239d:式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 C(O)−フェニル
前記工程からの化合物を5mLのMeOHに溶解させ、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して標記化合物(38mg)を白色固体として得た。13C NMR(CDCl3)δ215.4,206.1,194.4,169.6,157.7,135.5,133.0,128.5,127.6,103.0,83.8,79.6,77.1,77.1,70.2,69.5,65.9,65.4,57.6,50.9,46.0,44.6,40.2,38.9,37.9,28.4,22.4,21.3,20.2,18.9,14.9,13.9,13.7,13.6,10.5,MS(CI)717(M+H)+
実施例240
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 C(O)−(4−F−フェニル)
実施例239の反応系列を用い、実施例220および臭化4−フルオロフェニルマグネシウムの化合物から標記化合物を調製した。13C NMR(CDCl3)δ215.3,206.0,192.8,169.6,165.7,157.7,131.5,130.2,115.6,103.1,83.8,79.7,77.3,76.8,70.3,69.6,65.8,65.1,57.6,50.9,46.0,44.6,40.2,38.8,37.8,28.3,22.4,21.3,20.2,18.8,14.8,13.9,13.7,13.5,10.4,MS(CI)m/e735 (M+H)+
実施例241
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=NNHC(O)フェニル
実施例220の化合物(100mg、0.156ミリモル)および安息香酸ヒドラジド(50mg、0.370ミリモル、2.4等量)を3mLの乾燥ジクロロメタンに溶解させた。モレキュラーシーブ(4Å)を添加し、反応を一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、5%MeOH/ジクロロメタン(0.2%NH4OH含有))により所望の物質(29mg)を白色固体として得た。13C NMR(CDCl3)δ216.9,204.2,169.6,164.3,159.0,148.8,133.4,131.2,128.0,127.7,103.2,83.9,79.6,77.6,76.5,70.1,69.5,,65.7,62.7,57.8,50.8,46.9,44.4,40.0,38.4,37.3,28.1,21.9,21.1,20.7,17.8,15.0,14.2,13.3,13.1,10.1 MS(CI)m/e 759(M+H)+
実施例242
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH 2 CH 2 (3−キノリル)
30mLのメタノールおよび15mLの酢酸エチル中の実施例104からの化合物(230mg)および10%Pd/C(50mg)の混合物を窒素でフラッシュし、1気圧の水素圧下で22時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した、シリカゲル上のクロマトグラフィー(5%MeOH/ジクロロメタン(0.5%NH4OH含有))により所望の物質(175mg)を白色固体として得た。C42H65N3O10として計算値:C,65.35;H,8.49;N,5.44 実測値:C,65.73;H,8.77;N,5.17
実施例243
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 (2−(3−キノリル)シクロプロピル)
0℃にて窒素下、エーテル中のジアゾメタンの溶液(0.64M、3.12mL、2.00ミリモル)に、ジクロロメタン(5.0mL)中の実施例104からの化合物(153mg、0.200ミリモル)の溶液を添加した。少量(2mg)の酢酸パラジウムを添加し、混合物をさらに1時間撹拌した。ジアゾメタン(3mL)の他の部分を添加し、混合物を更に1時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(5%MeOH/ジクロロメタン(0.5%NH4OH含有))により標記化合物(100mg)を白色固体として得た。元素分析C43H61N3O10として 計算値:C,66.22;H,7.88;N,5.39 実測値C,66.05;H,8.08;N,5.02
実施例244
式(III)の化合物:R c はプロパノイル、LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=CH−(3−キノリル)
ジクロロメタン中の実施例104からの化合物(152mg)の溶液に無水プロピオン酸(52μL)およびトリエチルアミン(56μL)を添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、これを5%NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(1:1アセトン/ヘキサン)に付して標記化合物(119mg)を白色フォームとして得た。元素分析 C45H63N3O11として 計算値C,65.75;H,7.72;N,5.11 実測値C,65.67;H,7.92;N,4.77
実施例245
式(III)の化合物:R c はエチルスクシノイル、LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=CH(3−キノリル)
0℃のジクロロメタン(10mL)中の実施例104からの化合物(153mg、0.200ミリモル)の溶液に塩化エチルスクシニル(29μL)およびトリエチルアミン(56μL)を添加し、混合物を酢酸エチルで希釈し、これを5%NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(1:1アセトン/ヘキサン)に付して標記化合物(110mg)を白色フォームとして得た。元素分析 C48H67N3O13・H2Oとして 計算値C,63.21;H,7.63;N,4.61 実測値C,63.08;H,7.50;N,4.20
実施例246
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 C≡C−H
工程246a:反応図式1aからの化合物4:VはN−O−(1−イソプロポキシシクロヘキシル)、Rは−CH 2 −C≡C−H、R p はトリメチルシリル
THF(200mL)中の2’,4”−ビス−O−トリメチルシリルエリスロマイシンA 9−[O−(1−イソプロポキシシクロヘキシル)オキシム(100g、96.9ミリモル、米国特許第4,990,602号の方法によって調製)の窒素下溶液に無水DMSO(200mL)を添加し、混合物を0℃まで冷却した。この溶液に窒素雰囲気下で臭化プロパルギル(27mL、240ミリモル、トルエン中80重量%)を添加し、続いて無水DMSO(300mL)中の乾燥KOH(13.6g、246ミリモル)の溶液を25分間にわたって添加し、混合物を0℃で1時間激しく撹拌した。さらなるKOH(10.9g、190ミリモル)および臭化プロパルギル(21mL、190ミリモル)を添加し、混合物をN2下で0℃にて1.5時間撹拌した。KOHおよび臭化プロパルギルのこの添加を1.5時間間隔でさらに3回反復した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥した(MgSO4)。真空下での溶媒の除去により粗製粉末(108g)が得られ、これを次の工程に直接取った。
工程246b:反応図式1aからの化合物5:Rは−CH 2 C≡C−H
CH3CN(300mL)中の工程246aからの化合物(108g)に水(150mL)および酢酸(氷酢酸、200mL)を添加し、混合物を室温で20時間撹拌した。次いで、40℃で真空下にて溶媒を除去し、残渣をEtOAc中に取り、順次5%Na2CO3およびブラインで洗浄した。次いで、有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して標記化合物(74g)が茶色フォームとして得られ、これを次の工程で直接使用した。
工程246c:反応図式1aからの化合物6:Rは−CH 2 C≡C−H
工程246bからの化合物(74g)をエタノール(550mL)に溶解させ、水(550mL)で希釈した。この溶液に亜硝酸ナトリウム(33g、0.48モル)を添加し、反応混合物を室温で15分間撹拌した。次ぎに、雰囲気温度で4MHCl(125mL、0.48モル)を15分間にわたって添加し、混合物を70℃まで2時間で加熱し、次いで、室温まで冷却した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を5%Na2CO3およびブラインで洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、0.5%水酸化アンモニウムを含有する1%メタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。化合物をアセトニトリルから結晶化させて標記化合物(27g)を得た。
工程246d:反応図式1cからの化合物6A:R p はアセチル、Rは−CH 2 −C≡C−H
無水ジクロロメタン(100mL)中の工程246cからの化合物19グラム(246ミリモル)の溶液に4−ジメチルアミノピリジン(105mg)およびトリエチルアミン(7.16mL、52ミリモル)を添加した。混合物を冷水浴中で約15℃まで冷却し、無水酢酸(5.5ミリリットル、59ミリモル)を5分間にわたって添加した。15℃で5分間撹拌した後、冷水浴を取り除き、反応を雰囲気温度で4時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、順次5%水性炭酸ナトリウム(2回)、水(2回)およびブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。高真空で一定重量まで乾燥して、標記化合物(21g)を得た。
工程246e:反応図式1cからの化合物6B:R p はアセチル、Rは−CH 2 −C≡C−H
THF(128mL)およびジメチルスルホキシド(48mL)中の工程246d(21g、24.5ミリモル)からの化合物の0℃溶液に1,1’−カルボニルジイミダゾール(14.3g、88.3ミリモル)を添加した。5分間撹拌した後、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散、1.3g、32.5ミリモル)を窒素雰囲気下で1時間にわたって何回かで添加した。滴下完了後、冷却浴を取り除き、混合物を雰囲気温度で3.5時間撹拌した。反応を0℃まで再冷却し、酢酸エチル(〜400m)で希釈し、5%水性炭酸水素ナトリウム(50mL)でクエンチした。有機層を順次水およびブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶液を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、一定重量まで乾燥して標記化合物(23g)が得られ、これを直接次の工程に取った。
工程246f:反応図式1cからの化合物6C:R p はアセチル、Rは−CH 2 C≡C−H
アセトニトリル中の工程246eからの化合物(23g、24ミリモル)を含有する圧力容器を−78℃まで冷却した。等容量の液体アンモニア(250ミリリットル)を反応容器に凝縮し、次いで、これを密封し、撹拌しつつ雰囲気温度まで加温した。20時間後、反応を−78℃まで再冷却し、圧力容器を開け、反応を撹拌しつつ雰囲気温度まで加温した。全ての液体アンモニアが蒸発した後、アセトニトリルを真空中で除去し、残渣を一定重量まで乾燥して標記化合物(21g)を得た。
工程246g:反応図式1cからの化合物6D:R p はアセチル、Rは−CH 2 C≡C−H
1:1エタノール/水中の工程246f(21g)からの化合物の0℃懸濁液に4M塩酸(125mL)を10分間にわたって添加した。冷却浴を取り除いた後、反応溶液を雰囲気温度で26時間撹拌した。混合物を水で希釈し、0℃まで冷却し、2N水酸化ナトリウムでpH10まで塩基性とした。次いで、混合物を酢酸エチル(400mL)で抽出し、有機層をブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。一定重量まで乾燥して、18gの粗製生成物が得られ、これを酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させて純粋な標記化合物(8.5g)を得た。
工程246h:反応図式1cからの化合物6E:R p はアセチル、Rは−CH 2 −C≡C−H
ジクロロメタン(100mL)中のN−クロロスクシンイミド(2.3g、0.017モル)の−10℃溶液に硫化メチル(1.47mL、0.021モル)を5分間にわたって添加した。反応を−10℃で10分間撹拌した。ジクロロメタン(100mL)中の工程246gからの化合物(8.3g、0.012モル)の溶液を次いで30分間にわたって添加し、混合物を−10℃で25分間撹拌した。トリエチルアミン(1.6mL、0.021モル)を5分間にわたって添加し、反応を−10℃で50分間撹拌した。次いで、反応を5%水性炭酸水素ナトリウム(50mL)でクエンチし、ジクロロメタン(300mL)で抽出した。有機層を5%水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を、順次30%アセトン/ヘキサン、続いて50%アセトン/ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにてシリカゲル上で精製して標記化合物(7.35g)を得た。
工程246i:式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 −C≡C−H
工程246hからの化合物の試料(72mg)をメタノール(8mL)に溶解させ、雰囲気温度で18時間撹拌した。真空下で濃縮し、真空下で一定重量まで乾燥した後、純粋な標記化合物65mgが得られた。高分解能FAB MS:(M+H)+につき計算したm/e:C33H53N2O11=637.3700実測値m/e=637.3718
実施例247
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 −C≡C−(3−キノリル)
工程247a:反応図式1cからの化合物6E:Rは−CH 2 −C≡C−(3−キノリル)
撹拌棒を備えた圧力チューブに、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(6.2mg)、脱気したトリエチルアミン(2.5mL)、脱気したN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)、次いで3−ブロモキノリン(93μL)および工程246hからの化合物の試料(300mg)、および最後にヨウ化銅(II)(0.84mg)を添加した。窒素雰囲気下で反応を密封し、60℃まで2時間で加熱した。室温まで冷却した後、反応を1:1エーテル/酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで3回洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。高真空で乾燥して、374ミリグラムの粗生成物を得た。30%アセトン/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで該粗生成物を精製して標記化合物(280mg、78%)を得た。MS(APCI)+ m/e 806(M+H)+
工程247b:式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 C≡C−(3−キノリル)
工程247a(270mg)からの化合物をメタノールに溶解させ、雰囲気温度で18時間撹拌した。真空中で濃縮し、高真空下で一定重量まで乾燥した後、260mgの粗生成物を得た。98:1:1ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウムで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、221mgの標記化合物を得た。高分解能FAB MS:(M+H)+につき計算したm/e:C42H58N3O10=764.4122 観測値m/e=764.4121
実施例248
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 −C≡C−(6−ニトロ−3−キノリル)
3−ブロモキノリンに代えて6−ニトロ−3−ブロモキノリンで置き換える以外は実施例247の手法に従い、標記化合物を調製した。高分解能FAB MS:(M+H)+につき計算したm/e:C42H57N4O12=809.3973 観測値m/e=809.3966
実施例249
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 −C≡C−フェニル
3−ブロモキノリンの代わりにヨードベンゼンで置き換える以外は実施例247の手法に従った。高分解能FAB MS:(M+H)+につき計算したm/e:C39H57N2O10=713.4013 観測値m/e=713.3998
実施例250
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 −C≡C−ナフチル
3−ブロモキノリンの代わりに1−ヨードナフタレンで置き換える以外は実施例247の手法に従った。高分解能FAB MS:(M+H)+につき計算したm/e:C43H59N2O10=763.4170 観測値m/e=763.4161
実施例251
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 −C≡C−(2−ナフチル)
3−ブロモキノリンの代わりに2−ブロモナフタレンで置き換える以外は実施例247の手法に従った。高分解能FAB MS:(M+H)+につき計算したm/e:C43H59N2O10=763.4170 観測値m/e=763.4150
実施例252
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 −C≡C−(6−メトキシ−2−ナフチル)
3−ブロモキノリンの代わりに6−メトキシ−2−ブロモナフタレンで置き換える以外は実施例247の手法に従った。高分解能FAB MS:(M+H)+につき計算したm/e:C44H61N2O11=793.4275 観測値m/e=793.4256
実施例253
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 −C≡C−(6−クロロ−2−ナフチル)
3−ブロモキノリンの代わりに6−クロロ−3−ブロモキノリンで置き換える以外は実施例247の手法に従った。高分解能FAB MS:(M+H)+につき計算したm/e:C42H57N3O10Cl=798.3732 実測値m/e=798.3743
実施例254
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 −C≡C−(6−キノリル)
3−ブロモキノリンの代わりに6−ブロモキノリンで置き換える以外は実施例247の手法に従った。高分解能FAB MS:(M+H)+につき計算したm/e:C42H58N3O10=764.4122 実測値m/e=764.4116
実施例255
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 −C≡C−(2−メチル−6−キノリル)
3−ブロモキノリンの代わりに6−ブロモ−2−メチルキノリンで置き換える以外は実施例247の手法に従った。高分解能FAB MS:(M+H)+につき計算したm/e:C43H60N3O10=778.4279 観測値m/e=778.4282
実施例256
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 −C≡C−(5−(N−(2−ピリジル)アミノ)カルボニル)フラニル)
3−ブロモキノリンの代わりに5−ブロモ−フラン−2−カルボン酸ピリジン−2−イルアミドで置き換える以外は実施例247の手法に従った。MS(FAB)+:(M+H)+@m/e823
実施例257
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 −C≡C−(1−フェニルエテニル)
3−ブロモキノリンの代わりにアルファ−ブロモスチレンで置き換える以外は実施例247の手法に従った。MS(ESI)m/e739(M+H)+
実施例258
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 −C≡C−Br
工程258a:反応図式1cからの化合物6E:Rは−CH 2 −C≡C−Br
アセトン(1mL)中の実施例246工程hの化合物(100mg)の窒素下溶液に雰囲気温度にて酢酸(8.4マイクロリットル)を添加した。アセトン1mL中のN−ブロモスクシンイミド(39mg)および硝酸銀(2.5mg)を含有する第2の溶液を調製し、次いで、窒素下、室温で10分間撹拌し、0℃まで冷却した。次いで、第1の溶液を一度に第2の溶液に添加し、冷却浴を取り除き、得られた反応混合物を窒素下で室温にて2時間撹拌した。次いで、反応を酢酸エチルで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を除去し、残渣を、40%アセトン/ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して標記化合物(50mg、46%)を得た。
工程258b:式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 −C≡C−Br
工程258aからの化合物の試料(35mg)をメタノール(2mL)に溶解させ、雰囲気温度で16時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、5:94:1メタノール/ジクロロメタン/1% NH4OHで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して標記化合物(32mg、26%)を得た。MS(ESI)m/e715(M+H)+
実施例259
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 −(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)
工程259a:反応図式1cからの化合物6D:Rは−CH 2 CH(OH)CH 2 OH−OH、R p はアセチル
室温のTHF(25mL)中の実施例176工程dからの化合物(5.0g、7.32ミリモル、反応図式1cからの化合物6D、Rは−CH2CH=CH2、Rpはアセチル)およびN−メチルモルホリンNオキシド(1.7g、14.5ミリモル)にOsO4(水中4%、0.090mL、0.0147ミリモル)を添加し、混合物を24時間撹拌した。反応物を重亜硫酸ナトリウム(1.5g)および水(10mL)でクエンチし、溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、これを水性炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を除去して標記化合物(3.17g)を得た。
工程259b:反応図式1cからの化合物6D:Rは−CH 2 −(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)、R p はアセチル、R d はH
トルエン(7mL)中の工程259aからの化合物の試料(500mg、0.70ミリモル)および2,2−ジメトキシプロパン(0.26mL、2.1ミリモル)にp−トルエンスルホン酸(160mg、0.84ミリモル)を添加し、混合物を55℃で3日間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、この溶液を10%炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を除去して粗生成物が得られ、これを2:97:1メタノール/クロロホルム/水酸化アンモニウムで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して標記化合物(363mg)を得た。
工程259c:反応図式1cからの化合物6E:Rは−CH 2 −(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)、R p はアセチル、R d はH
工程259b(356mg、0.47mmol)からの化合物の試料を実施例1、工程fに従って、クロロスクシンイミド及びジメチルスルフィドで酸化して、標記化合物(371mg)を得た。
工程259d式(IX)の化合物:LはCO、TはHN、Rは−CH 2 −(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソシラン−4−イル)
室温にて、工程259cからの化合物の試料(100mg、0.13ミリモル)をメタノール(4mL)中で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、0.9:98:1メタノール/クロロホルム/水酸化アンモニウムで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して標記化合物(87mg)を得た。MS m/e713(M+H)+
実施例260
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH(OH)CH 2 OH
実施例259からの化合物の試料(100mg、0.13ミリモル)を、4:1THF/水(2.5mL)中のp−トルエンスルホン酸(35mg、0.18ミリモル)と共に還流下で3時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、この溶液を10%炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を除去して粗生成物が得られ、これを、2:97:1メタノール/クロロホルム/水酸化アンモニウムで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して標記化合物(61mg)を得た。MS m/e689(M+H)+
実施例261
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH(OH)−フェニル
窒素下、0℃の乾燥THF(16mL)中の実施例220からの化合物の試料(250mg、0.87ミリモル)にエーテル中の臭化フェニルマグネシウム(3.0M、2.0mL、6.0ミリモル)の溶液を滴下した。混合物を約1時間撹拌し、反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、この溶液を水およびブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を除去し、残渣を、10:90:0.5メタノール/ジクロロメタン/水酸化アンモニウムで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して標記化合物(235mg)を2つの異性体として得た。異性体A:MS m/e719(M+H)+ 異性体B:MS m/e719(M+H)+
実施例262
式(IX)の化合物:LはCO、TはN(NH 2 )、Rは−CH 2 CH=CH 2
9:1アセトニトリル/水(10mL)中の実施例102工程bからの化合物の試料(793mg、1.0ミリモル)にヒドラジン(85%水性溶液、0.50mL、10.0ミリモル)を添加し、混合物を窒素化で室温にて4日間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を除去し、残渣を、5:95:0.5メタノール/ジクロロメタン/水酸化アンモニウムで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して標記化合物(91mg)を得た。MS m/e654(M+H)+
実施例263
式(IX)の化合物:LはCO、TはN(NH 2 )、Rは−CH 2 CH=CH−(3−キノリル)
実施例177からの化合物に代えて実施例262からの化合物で置き換える以外は実施例178の手法により、標記化合物を調製した。MS m/e781(M+H)+。高分解能FAB MS:C42H59N3O10の(M+H)+についての計算m/e:781.4176;実測値:781.4188
実施例264
式(IX)の化合物:LはCO、TはN(NH 2 )、Rは−CH 2 CH 2 CH 2 −(3−キノリル)
実施例3からの化合物に代えて実施例262からの化合物で置き換える以外は実施例3の手法に従って、標記化合物を調製した。MS m/e768(M+H)+。高分解能FAB MS:C42H61N3O10の(M+H)+についての計算m/e:768.4435;実測値:768.4437
実施例265
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=CH−ナフチル
実施例178の3−ブロモキノリンに代えて1−ブロモナフタレンで置き換える以外は実施例178の手法に従って、標記化合物を調製した。MS m/e764(M+H)+
実施例266
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=CH−(3−(2−フラニル)−6−キノリル)
乾燥トルエン中の実施例219の化合物の2’−アセチル化誘導体の試料(実施例177、工程aの手法によってアセチル化)(177mg、0.200ミリモル)、−(2−トリブチルスタニル)フラン(78μL、0.200ミリモル)およびPd(トリフェニルホスフィン)4(23mg、0.020ミリモル)の混合物を、60℃ないし90℃にて、密封チューブ中で20時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、これを水性5%炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を除去し、残渣を、1:1アセトン/ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製してアセチル化された標記化合物を得た。この物質をメタノールと共に48時間撹拌し、溶媒を除去した。残渣を、95:5:0.5ジクロロメタン/メタノール/ジメチルアミンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して標記化合物(102mg)を得た。MS m/e832(M+H)+。高分解能FAB MS:C46H61N3O11の(M+H)+についての計算m/e:832.4384:実測値:832.4384
実施例267
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=CH−(8−クロロ−3−キノリル)
実施例178の3−ブロモキノリンの代わりに8−クロロ−3−ブロモキノリンで置き換える以外は実施例178の手法に従って、標記化合物を調製した。MS m/e800(M+H)+。高分解能FAB MS:C42H58ClN3O10の(M+H)+についての計算m/e:800.3889;実測値:800.3890
実施例268
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=CH−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−6−キノリル)
実施例178の3−ブロモキノリンの代わりに6−ブロモ−4−クロロ−2−トリフルオロメチルキノリンで置き換える以外は実施例178の手法に従って、標記化合物を調製した。MS m/e868(M+H)+
実施例269
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=CH−(2−フルオレニル)
実施例178の3−ブロモキノリンの代わりに2−ブロモフルオレンで置き換える以外は実施例178の手法に従って、標記化合物を調製した。MS m/e803(M+H)+
実施例270
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=CH−(9−フルオレノン−2−イル)
実施例178の3−ブロモキノリンの代わりに2−ヨード−9−フルオレノンで置き換える以外は実施例178の手法に従って、標記化合物を調製した。MS m/e817(M+H)+元素分析 C46H60N2O11として C,67.63;H,7.40;N,3.43 実測値 C,68.11;H,8.08;N,3.21
実施例271
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=CH−(6−ベンゾイル−2−ナフチル)
実施例178の3−ブロモキノリンの代わりに6−ベンゾイル−2−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ナフタレン(トリフルオロメチルスネホン酸無水物との反応によって6−ベンゾイル−2−ナフトールから調製)で置き換える以外は実施例178の手法に従って、標記化合物を調製した。
実施例272
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=CH−(7−メトキシ−2−ナフチル)
実施例178の3−ブロモキノリンに代わりに7−メトキシ−2−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ナフタレン(トリフルオロメチルスルホン酸無水物との反応によって7−メトキシ−2−ナフトールから調製)で置き換える以外は実施例178の手法に従って、標記化合物を調製した。MS m/e795(M+H)+ 元素分析C44H62N2O11・0.5H2Oとして 計算値:C,65.73;H,7.90;N,3.48 実測値:C,65.62;H,8.06;N,3.49
実施例273
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=CH−(3−フェニル−6−キノリル)
ジオキサン(2mL)中の実施例219の化合物の2’−アセチル化誘導体の試料(実施例177工程aの手法によってアセチル化)(177mg、0.200ミリモル)、Pd(トリフェニルホスフィン)4(11.5mg、0.010ミリモル)、CuBr(1.43mg)および(トリブチルスタニル)ベンゼン(78.3μL)の混合物を100℃にて密封チューブ中で15時間加熱した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、これを水性5%炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を除去し、残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製してアセチル化化合物(77mg)を得た。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して標記化合物(54.2mg)を得た。MS m/e842(M+H)+
実施例274
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=CH−(3−(2−ピリジル)−6−キノリル)
実施例273の2−(トリブチルスタニル)フランの代わりに2−(トリブチルスタニル)ピリジンで置き換える以外は実施例273の手法に従って標記化合物を調製した。MS m/e841(M+H)+
実施例275
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=CH−(2−(2−チオフェニル)−6−キノリル)
実施例273の2−(トリブチルスタニル)フランの代わりに2−(トリブチルスタニル)チオフェンで置き換える以外は実施例273の手法に従って、標記化合物を調製した。MS m/e848(M+H)+
実施例276
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=CH−(4−メチルナフチル)
実施例177の2’−アセチル化化合物の代わりに実施例102工程cの2’−ベンゾイル化化合物で置き換える以外は実施例178の手法に従って、標記化合物を調製した。MS m/e779(M+H)+。高分解能FAB MS:C44H62N2O10の(M+H)+についての計算m/e:779.4483;実測値:779.4495
実施例277
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=CH−(6−β−D−ガラクトピラノシル−2−ナフチル)
実施例177の2’−アセチル化化合物の代わりに実施例102工程cの2’−ベンゾイル化化合物で置き換える以外は実施例178の手法に従って、標記化合物を調製した。MS m/e776(M+H)+
実施例278
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=CH−(7−キノリル)
実施例177の2’−アセチル化化合物の代わりに実施例102工程cの2’−ベンゾイル化化合物で置き換え、実施例178の3−ブロモキノリンの代わりに7−(トリフルオロメチルスルホニル)キノリンで置き換える以外は実施例178の手法に従って、標記化合物を調製した。MS m/e766(M+H)+
実施例279
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=CH−(4−フルオロナフチル)
実施例177の2’−アセチル化化合物の代わりに実施例102工程cの2’−ベンゾイル化化合物で置き換え、実施例178の3−ブロモキノリンの代わりに1−ブロモ−4−フルオロナフタレンで置き換える以外は実施例178の手法に従って、標記化合物を調製した。MS m/e783(M+H)+。高分解能FAB MS:C43H59FN2O10の(M+H)+についての計算m/e:783.4227;実測値:783.4223
実施例280
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=CH−(3−ビフェニル)
実施例177の2’−アセチル化化合物の代わりに実施例102工程cの2’−ベンゾイル化化合物で置き換え、実施例178の3−ブロモキノリンの代わりに3−ブロモビフェニルで置き換える以外は実施例178の手法に従って、標記化合物を調製した。MS m/e791(M+H)+。高分解能FAB MS:C45H63N2O10の(M+H)+についての計算m/e:791.4483;実測値:791.4492
実施例281
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=CH−(5−ニトロナフチル)
実施例177の2’−アセチル化化合物の代わりに実施例102工程cの2’−ベンゾイル化化合物で置き換え、実施例178の3−ブロモキノリンの代わりに1−ブロモ−5−ニトロナフタレンで置き換える以外は実施例178の手法に従って、標記化合物を調製した。
実施例282
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=CH−(4−ピロリルフェニル)
実施例177の2’−アセチル化化合物の代わりに実施例102工程cの2’−ベンゾイル化化合物で置き換え、実施例178の3−ブロモキノリンの代わりに1−(4−ヨードフェニル)ピロールで置き換える以外は実施例178の手法に従って、標記化合物を調製した。MS m/e780(M+H)+。高分解能FAB MS:C43H61N3O10の(M+H)+についての計算m/e:780.4430;実測値:780.4424
実施例283
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=CH−(6−メトキシ−2−ナフチル)
実施例177の2’−アセチル化化合物の代わりに実施例102工程cの2’−ベンゾイル化化合物で置き換え、実施例178の3−ブロモキノリンの代わりに2−ブロモ−6−メトキシナフタレンで置き換える以外は実施例178の手法に従って、標記化合物を調製した。MS m/e795(M+H)+。高分解能FAB MS:C44H62N2O10の(M+H)+についての計算m/e:795.4426;実測値:795.4426
実施例284
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=CH−(3,5−ジクロロフェニル)
実施例177の2’−アセチル化化合物の代わりに実施例102工程cの2’−ベンゾイル化化合物で置き換え、実施例178の3−ブロモキノリンの代わりに1,3−ジクロロ−5−ヨードベンゼンで置き換える以外は実施例178の手法に従って、標記化合物を調製した。MS m/e783(M+H)+。高分解能FAB MS:C39H57Cl2N2O10の(M+H)+についての計算m/e:783.3390;実測値:783.3392
実施例285
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 −(3−ヨードフェニル)
実施例1工程aの臭化アリルの代わりに臭化3−ヨードベンジルで置き換えてRが3−ヨードフェニルメチルであってRpがベンゾイルである反応図式1bからの化合物9を調製し、次いで、実施例102の手法に従ってその化合物を処理する以外は実施例1工程a−fの手法に従って、標記化合物を調製した。MS m/e815(M+H)+
実施例286
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 −(3−(2−フラニル)フェニル)
実施例265からの化合物に代わりに実施例285の化合物で置き換える以外は実施例266の手法に従って、標記化合物を調製した。MS m/e689(M+H)+
実施例287
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=CH−(6−ヒドロキシ−2−ナフチル)
実施例177の2’−アセチル化化合物の代わりに実施例102工程cの2’−ベンゾイル化化合物で置き換え、実施例178の3−ブロモキノリンの代わりに6−ブロモ−2−ナフトールで置き換える以外は実施例178の手法に従って、標記化合物を調製した。MS m/e781(M+H)+
実施例288
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=CH−(6−(2−ブロモエトキシ)−2−ナフチル)
実施例178の3−ブロモキノリンの代わりに6−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)ナフタレンで置き換える以外は実施例178の手法に従って、標記化合物を調製した。MS m/e887(M+H)+
実施例289
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=CH−(6−(2−テトラビリル)エトキシ−2−ナフチル)
アセトニトリル(4mL)中の実施例288からの化合物の試料(371mg、0.4ミリモル)にテトラゾール(138mg、2ミリモル)およびトリエチルアミン(0.556mL、4ミリモル)を添加し、混合物を窒素下で60℃にて一晩加熱した。揮発物を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。この溶液を5%炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、97:3:0.5ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウムで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。この生成物を室温でメタノール中にて2日間撹拌し、次いで、生成物を、99:1:0.5ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウムで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって生成した。MS m/e 877(M+H)+
実施例290
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=CH−ナフチル
実施例178の3−ブロモキノリンの代わりに1−ブロモナフタレンで置き換える以外は実施例178の手法に従って、標記化合物を調製した。MS m/exxx(M+H)+
実施例291
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 −C≡C−(2−フェニルエテニル)
3−ブロモキノリンの代わりにベータ−ブロモスチレンで置き換える以外は実施例247の手法に従って、標記化合物を調製した。MS(ESI) m/e739(M+H)+
実施例292
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=CH−(5−(3−イソオキサゾリル)−2−チオフェニル)
工程292a:R BB がOHである反応図式7からの化合物37
−10℃の11.8mL(11.8ミリモル)ボラン−THF−錯体 (テトラヒドロフラン中1モラー溶液)に2−メチル−2−ブテン(2.7mL、24ミリモル)を添加した。反応を0℃で2時間撹拌し、次いで、10mLのテトラヒドロフラン中の実施例246工程hからの化合物(反応図式1cからの化合物6E:Rpはアセチル、Rは−CH2−C≡C−H、2g、2.95ミリモル)を含有する別々に調製した溶液を一度に添加した。反応を0℃で1時間撹拌し、雰囲気温度まで加温した。3時間後、反応を0℃まで再冷却し、5%水性炭酸ナトリウムを添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮し、真空中で乾燥して3.6グラムの粗生成物が得られ、これを、アセトン/ヘキサン(1:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記化合物(0.85g、40%)を得た。
工程292b:式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、R c はアセチル、Rは−CH 2 CH=CH−(5−(3−イソオキサゾリル)−2−チオフェニル)
撹拌棒を備えた圧力チューブに100mg(0.138ミリモル)の工程292aから得られた化合物、炭酸カリウム(42mg、0.3ミリモル)、2−ブロモ−5−(イソオキサゾール−3−イル)チオフェン(48mg、0.21ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(0.15mg、0.7ミリモル)、0.75mLアセトンおよび0.75mL水を添加した。2回の凍結−ポンプ−融解サイクルを行って反応を脱気した。次いで、反応チューブを窒素下にシールし、65℃で2時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、順次、水およびブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、高真空で一定重量まで乾燥して140mgの粗生成物を得た。
工程292c:式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 −CH=CH−(5−(3−イソオキサゾリル)−2−チオフェニル)
工程292bから得られた化合物(140mg)を5mLのメタノールに溶解させ、溶液を雰囲気温度で20時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、一定重量まで乾燥した。粗生成物を、98:1:1ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウムで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して34mgの標記化合物を得た。高分解能FAB MS:(M+H)+についての計算m/e:C40H58N3O11Sとして:788.3792 観測値:788.3809
実施例293
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=CH−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−5−ピリミジニル)
2−ブロモ−5−(イソオキサゾリル−3−イル)チオフェンの代わりに5−ブロモ−1,3−ジメチルウラシルで置き換える以外は実施例292の手法に従って、標記化合物を調製した。
高分解能FAB MS:(M+H)+についての計算m/e:C39H61N4O12:777.4286 観測m/e:777.4291
実施例294
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH 2 CH=CH−(5−(2−ピリジル)アミノカルボニル−2−フラニル)
2−ブロモ−5−(イソオキサゾール−3−イル)チオフェンの代わりに5−ブロモ−フラン−2−カルボン酸ピリジン−2−イル−アミドで置き換える以外は実施例292の手法に従って、標記化合物を調製した。MS(ESI)+:(M+H)+@m/e825
Claims (14)
- 下記:
Lはメチレンまたはカルボニル、但し、Lがメチレンである場合、Tは−O−であり、
Tは−O−、−NH−および−N(W−Rd)−よりなる群から選択され、ここで、
Wは、存在しないか、あるいは−O−、−NH−CO−、−N=CH−および−NH−よりなる群から選択され;および
Rdは、下記(1)〜(7)からなる群から選択され:
(1)水素、
(2)所望により以下の群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよいC1−C6アルキル、
(a)アリール、
(b)置換アリール、
(c)ヘテロアリール、
(d)置換ヘテロアリール、
(e)ヒドロキシ、
(f)C1−C6−アルコキシ、
(g)NR7R8、ここで、R7およびR8は独立して水素およびC1−C6アルキルよりなる群から選択され、あるいはR7およびR8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって3−ないし7−員環を形成し、該環が5−ないし7−員環である場合、該環は所望により−O−、−NH−、−N(C1−C6アルキル−)−、−N(アリール)−、−N(アリール−C1−C6−アルキル−)−、−N(置換−アリール−C1−C6−アルキル−)−、−N(ヘテロアリール)−、−N(ヘテロアリール−C1−C6−アルキル−)−、−N(置換−ヘテロアリール−C1−C6−アルキル−)−、−S−およびnが1または2である−S(O)n−よりなる群から選択されるヘテロ官能基を含有していてもよく、および
(h)−CH2−M−R9
ここで、Mは、
(i)−C(O)−NH−、
(ii)−NH−C(O)−、
(iii)−NH−、
(iv)−N=、
(v)−N(CH3)−、
(vi)−NH−C(O)−O−、
(vii)−NH−C(O)−NH−、
(viii)−O−C(O)−NH−、
(ix)−O−C(O)−O−、
(x)−O−、
(xi)−S(O)n−、ここで、nは、0、1または2、
(xii)−C(O)−O−、
(xiii)−O−C(O)−、および
(xiv)−C(O)−
よりなる群から選択され、R9は、
(i)所望により、以下の群から選択されていてもよいC1−C6アルキル、
(aa)アリール、
(bb)置換アリール、
(cc)ヘテロアリール、および
(dd)置換ヘテロアリール、
(ii)アリール、
(iii)置換アリール、
(iv)ヘテロアリール、
(v)置換ヘテロアリール、および
(vi)ヘテロシクロアルキル
よりなる群から選択され、
(3)C3−C7−シクロアルキル、
(4)アリール、
(5)置換アリール、
(6)ヘテロアリール、および
(7)置換ヘテロアリール;および
Rは、下記(1)〜(3)からなる群から選択される:
(1)以下の群から選択される部位で置換されたC3−アルケニル、
(a)ハロゲン、
(b)−CHO、
(c)−CO2R10、ここでR10は、C1−C3−アルキル、またはアリール置換C1−C3−アルキル、またはヘテロアリール置換C1−C3−アルキル、
(d)−C(O)−R9、
(e)−C(O)NR11R12、ここで、R11およびR12は、独立して水素、C1−C3−アルキル、またはアリール、置換アリール、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリールで置換されたC1−C3−アルキルから選択され、
(f)−C≡N、
(g)アリール、
(h)置換アリール、
(i)ヘテロアリール、
(j)置換ヘテロアリール、
(k)C3−C7−シクロアルキル、および
(l)ヘテロアリールで置換されたC1−C12−アルキル
(2)C4−C10−アルケニル、および
(3)以下の群から選択される1以上の置換基で置換されたC4−C10−アルケニル、
(a)ハロゲン、
(b)C1−C3−アルコキシ、
(c)オキソ、
(d)−CHO、
(e)−CO2R10、
(f)−C(O)NR11R12、
(g)−NR13R14、ここで、R13およびR14は以下の群から選択され、
(i)水素、
(ii)C1−C12−アルキル、
(iii)置換C1−C12−アルキル、
(iv)C3−C12−アルケニル、
(v)置換C3−C12−アルケニル、
(vi)C3−C12−アルキニル、
(vii)置換C3−C12−アルキニル、
(viii)アリール、
(ix)C3−C8−シクロアルキル、
(x)置換C3−C8−シクロアルキル、
(xi)置換アリール、
(xii)ヘテロシクロアルキル、
(xiii)置換ヘテロシクロアルキル、
(xiv)アリールで置換されたC1−C12−アルキル、
(xv)置換アリールで置換されたC1−C12−アルキル、
(xvi)ヘテロシクロアルキルで置換されたC1−C12−アルキル、
(xvii)置換ヘテロシクロアルキルで置換されたC1−C12−アルキル、
(xviii)C3−C8−シクロアルキルで置換されたC1−C12−アルキル、
(xix)置換C3−C8−シクロアルキルで置換されたC1−C12−アルキル、
(xx)ヘテロアリール、
(xxi)置換ヘテロアリール
(xxii)ヘテロアリールで置換されたC1−C12−アルキル、および
(xxiii)置換ヘテロアリールで置換されたC1−C12−アルキル、あるいは
R13およびR14はそれらが結合している原子と一緒になって3−10員ヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は、以下の群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、
(i)ハロゲン、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)C1−C3−アルコキシ、
(iv)C1−C3−アルコキシ−C1−C3−アルコキシ、
(v)オキソ、
(vi)C1−C3−アルキル、
(vii)ハロ−C1−C3−アルキル、および
(viii)C1−C3−アルコキシ−C1−C3−アルキル、
(h)=N−O−R10、
(i)−C≡N、
(j)−O−S(O)nR10、
(k)アリール、
(l)置換アリール、
(m)ヘテロアリール、
(n)置換ヘテロアリール、
(o)C3−C7−シクロアルキル、
(p)ヘテロアリールで置換されたC1−C12−アルキル、
(q)−NHC(O)R10、
(r)−NHC(O)NR11R12、
(s)=N−NR13R14、
(t)=N−R9、
(u)=N−NHC(O)R10、および
(v)=N−NHC(O)R11R12]
の化合物、またはその医薬上許容される塩。 - 医薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の請求項1記載の化合物を含む医薬組成物。
- ホ乳類における細菌感染を制御するための医薬の製造における請求項1に記載の化合物の使用。
- 式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH2CH=CH2;
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH2CH=CH−フェニル;
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH2CH=CH−(4−クロロフェニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH2CH=CH−(3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH2CH=CH−(4−メトキシフェニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH2CH=CH−(4−フルオロフェニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH2CH=CH−(8−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH2CH=CH−(4−ピリジル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH2CH=CH−(4−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH2CH=CH−(5−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH2CH=CH−(4−ベンゾオキサゾリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはO、Rは−CH2CH=CH−(4−ベンズイミダゾリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH2;
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−フェニル;
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(4−クロロフェニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(4−フルオロフェニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(4−メトキシフェニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(3−クロロ−6−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(4−ピリジル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(3−フルオロ−6−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(3−シアノ−6−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(4−ベンゾオキサゾリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(4−ベンズイミダゾリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(3−メトキシ−6−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはN(CH3)、Rは−CH2CH=CH2;
式(IX)の化合物:LはCO、TはN(CH3)、Rは−CH2CH=CH−(3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはN(CH2CH2N(CH3)2)、Rは−CH2CH=CH2;
式(IX)の化合物:LはCO、TはN(CH2CH2N(CH3)2)、Rは−CH2CH=CH−(3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(3−ピリジル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(2−ナフチル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(4−イソキノリニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(8−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(5−インドリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(6−クロロ−3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(3,4−エチレンジオキシフェニル)、
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(3−ニトロフェニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(6−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(6−ニトロキノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(5−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(2−メチル−6−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(5−イソキノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(7−ニトロ−6−キノキサリニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(6−アミノ−3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(1,8−ナフチリジン−3−イル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(6−(アセチルアミノ)−3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(5−ベンズイミダゾリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(6−キノキサリニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(6−ヒドロキシ−3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(6−メトキシ−3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(5−ニトロ−3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(8−ニトロ−3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(2−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(4−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(4−カルボキシル−3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(6−フルオロ−3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(6−メトキシカルボニル−3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(6−アミノカルボニル−3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(6−シアノ−3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(3−ブロモ−6−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはN(NH2)、Rは−CH2CH=CH2;
式(IX)の化合物:LはCO、TはN(NH2)、Rは−CH2CH=CH−(3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−ナフチル;
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(3−(2−フラニル)−6−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(8−クロロ−3−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−6−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(6−ベンゾイル−2−ナフチル)、
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(7−メトキシ−2−ナフチル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(3−フェニル−6−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(3−(2−ピリジル)−6−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(3−(2−チオフェニル)−6−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(4−メチルナフチル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(7−キノリル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(4−フルオロナフチル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(3−ビフェニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(5−ニトロナフチル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(4−ピロリルフェニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(6−メトキシ−2−ナフチル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(3,5−ジクロロフェニル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(6−ヒドロキシ−2−ナフチル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(6−(2−ブロモメトキシ)−2−ナフチル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−(6−(2−テトラゾリル)エトキシ−2−ナフチル);
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2CH=CH−ナフチル;および
式(IX)の化合物:LはCO、TはNH、Rは−CH2−CH=CH−(5−(3−イソオキサゾリル)−2−チオフェニル);
よりなる群から選択される請求項5記載の化合物。 - 式:
を有する化合物をカルボニルジイミダゾールおよびナトリウムヘキサメチルジシラジドで処理し、RCがメチルチオメチル及びtert−ブチルジフェニルシリルから成る群から選択されるヒドロキシ保護基である所望の化合物を得、所望により脱保護し、次いで所望の化合物を単離することを含む式:
Lはカルボニルであって、Tは−O−であり、および
Rは、以下の(1)〜(3)からなる群から選択され:
(1)以下の群から選択される部位で置換されたC3−アルケニル、
(a)ハロゲン、
(b)−CHO、
(c)−CO2R10、ここでR10は、C1−C3−アルキル、またはアリール置換C1−C3−アルキル、またはヘテロアリール置換C1−C3−アルキル、
(d)−C(O)−R9、ここでR9は、
(i)所望により、以下の群から選択されていてもよいC1−C6アルキル、
(aa)アリール、
(bb)置換アリール、
(cc)ヘテロアリール、および
(dd)置換ヘテロアリール、
(ii)アリール、
(iii)置換アリール、
(iv)ヘテロアリール、
(v)置換ヘテロアリール、および
(vi)ヘテロシクロアルキル
よりなる群から選択され、
(e)−C(O)NR11R12、ここで、R11およびR12は、独立して水素、C1−C3−アルキル、またはアリール、置換アリール、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリールで置換されたC1−C3−アルキルから選択され、
(f)−C≡N、
(g)アリール、
(h)置換アリール、
(i)ヘテロアリール、
(j)置換ヘテロアリール、
(k)C3−C7−シクロアルキル、および
(l)ヘテロアリールで置換されたC1−C12−アルキル
(2)C4−C10−アルケニル、および
(3)以下の群から選択される1以上の置換基で置換されたC4−C10−アルケニル、
(a)ハロゲン、
(b)C1−C3−アルコキシ、
(c)オキソ、
(d)−CHO、
(e)−CO2R10、
(f)−C(O)NR11R12、
(g)−NR13R14、
(h)=N−O−R10、
(i)−C≡N、
(j)−O−S(O)nR10、nは0、1または2、
(k)アリール、
(l)置換アリール、
(m)ヘテロアリール、
(n)置換ヘテロアリール、
(o)C3−C7−シクロアルキル、
(p)ヘテロアリールで置換されたC1−C12−アルキル、
(q)−NHC(O)R10、
(r)−NHC(O)NR11R12、
(s)=N−NR13R14、ここで、R13およびR14は以下の群から選択され、
(i)水素、
(ii)C1−C12−アルキル、
(iii)置換C1−C12−アルキル、
(iv)C3−C12−アルケニル、
(v)置換C3−C12−アルケニル、
(vi)C3−C12−アルキニル、
(vii)置換C3−C12−アルキニル、
(viii)アリール、
(ix)C3−C8−シクロアルキル、
(x)置換C3−C8−シクロアルキル、
(xi)置換アリール、
(xii)ヘテロシクロアルキル、
(xiii)置換ヘテロシクロアルキル、
(xiv)アリールで置換されたC1−C12−アルキル、
(xv)置換アリールで置換されたC1−C12−アルキル、
(xvi)ヘテロシクロアルキルで置換されたC1−C12−アルキル、
(xvii)置換ヘテロシクロアルキルで置換されたC1−C12−アルキル、
(xviii)C3−C8−シクロアルキルで置換されたC1−C12−アルキル、
(xix)置換C3−C8−シクロアルキルで置換されたC1−C12−アルキル、
(xx)ヘテロアリール、
(xxi)置換ヘテロアリール
(xxii)ヘテロアリールで置換されたC1−C12−アルキル、および
(xxiii)置換ヘテロアリールで置換されたC1−C12−アルキル、あるいは
R13およびR14はそれらが結合している原子と一緒になって3−10員ヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は、独立して以下の群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、
(i)ハロゲン、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)C1−C3−アルコキシ、
(iv)C1−C3−アルコキシ−C1−C3−アルコキシ、
(v)オキソ、
(vi)C1−C3−アルキル、
(vii)ハロ−C1−C3−アルキル、および
(viii)C1−C3−アルコキシ−C1−C3−アルキル、
(t)=N−R9、
(u)=N−NHC(O)R10、および
(v)=N−NHC(O)NR11R12]
を有する6−O−置換マクロライド化合物の製法。 - 式:
Lはカルボニル、
Tは−NH−および−N(W−Rd)−よりなる群から選択され、ここで、Wは存在しないか、あるいは−O−、−NH−CO−、−N=CH−および−NH−よりなる群から選択され、およびRdは以下の(1)〜(7)からなる群から選択され:
(1)水素、
(2)所望により以下の群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよいC1−C6アルキル、
(a)アリール、
(b)置換アリール、
(c)ヘテロアリール、
(d)置換ヘテロアリール、
(e)ヒドロキシ、
(f)C1−C6−アルコキシ、
(g)NR7R8、ここで、R7およびR8は独立して水素およびC1−C6−アルキルから選択され、あるいはR7およびR8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって3−ないし7−員環を形成し、該環が5−ないし7−員環である場合、該環は所望により−O−、−NH−、−N(C1−C6−アルキル−)−、−N(アリール)−、−N(アリール−C1−C6−アルキル)−、−N(置換−アリール−C1−C6−アルキル−)−、−N(ヘテロアリール)−、−N(ヘテロアリール−C1−C6−アルキル−)、−N(置換−ヘテロアリール−C1−C6−アルキル−)−、−S−およびnが1または2である−S(O)n−よりなる群から選択されるヘテロ機能を含有していてもよく、および
(h)−CH2−M−R9
ここで、Mは、
(i)−C(O)−NH−、
(ii)−NH−C(O)−、
(iii)−NH−、
(iv)−N=、
(v)−N(CH3)−、
(vi)−NH−C(O)−O−、
(vii)−NH−C(O)−NH−、
(viii)−O−C(O)−NH−、
(ix)−O−C(O)−O−、
(x)−O−、
(xi)−S(O)n−、ここで、nは、0、1または2、
(xii)−C(O)−O−、
(xiii)−O−C(O)−、および
(xiv)−C(O)−
よりなる群から選択され、R9は、
(i)所望により、以下の群から選択される置換基で置換されていてもよいC1−C6アルキル、
(aa)アリール、
(bb)置換アリール、
(cc)ヘテロアリール、および
(dd)置換ヘテロアリール、
(ii)アリール、
(iii)置換アリール、
(iv)ヘテロアリール、
(v)置換ヘテロアリール、および
(vi)ヘテロシクロアルキル
よりなる群から選択され、
(3)C3−C7−シクロアルキル、
(4)アリール、
(5)置換アリール、
(6)ヘテロアリール、および
(7)置換ヘテロアリール;
Rは、以下の(1)〜(3)からなる群から選択され:
(1)以下の群から選択される部位で置換されたC3−アルケニル、
(a)ハロゲン、
(b)−CHO、
(c)−CO2R10、ここでR10は、C1−C3−アルキル、またはアリール置換C1−C3−アルキル、またはヘテロアリール置換C1−C3−アルキル、
(d)−C(O)−R9、
(e)−C(O)NR11R12、ここで、R11およびR12は、独立して水素、C1−C3−アルキル、またはアリール、置換アリール、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリールで置換されたC1−C3−アルキルから選択され、
(f)−C≡N、
(g)アリール、
(h)置換アリール、
(i)ヘテロアリール、
(j)置換ヘテロアリール、
(k)C3−C7−シクロアルキル、および
(l)ヘテロアリールで置換されたC1−C12−アルキル
(2)C4−C10−アルケニル、および
(3)以下の群から選択される1以上の置換基で置換されたC4−C10−アルケニル、
(a)ハロゲン、
(b)C1−C3−アルコキシ、
(c)オキソ、
(d)−CHO、
(e)−CO2R10、
(f)−C(O)NR11R12、
(g)−NR13R14、ここで、R13およびR14は以下の群から選択され、
(i)水素、
(ii)C1−C12−アルキル、
(iii)置換C1−C12−アルキル、
(iv)C3−C12−アルケニル、
(v)置換C3−C12−アルケニル、
(vi)C3−C12−アルキニル、
(vii)置換C3−C12−アルキニル、
(viii)アリール、
(ix)C3−C8−シクロアルキル、
(x)置換C3−C8−シクロアルキル、
(xi)置換アリール、
(xii)ヘテロシクロアルキル、
(xiii)置換ヘテロシクロアルキル、
(xiv)アリールで置換されたC1−C12−アルキル、
(xv)置換アリールで置換されたC1−C12−アルキル、
(xvi)ヘテロシクロアルキルで置換されたC1−C12−アルキル、
(xvii)置換ヘテロシクロアルキルで置換されたC1−C12−アルキル、
(xviii)C3−C8−シクロアルキルで置換されたC1−C12−アルキル、
(xix)置換C3−C8−シクロアルキルで置換されたC1−C12−アルキル、
(xx)ヘテロアリール、
(xxi)置換ヘテロアリール
(xxii)ヘテロアリールで置換されたC1−C12−アルキル、および
(xxiii)置換ヘテロアリールで置換されたC1−C12−アルキル、あるいは
R13およびR14はそれらが結合している原子と一緒になって3−10員ヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は、独立して以下の群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、
(i)ハロゲン、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)C1−C3−アルコキシ、
(iv)C1−C3−アルコキシ−C1−C3−アルコキシ、
(v)オキソ、
(vi)C1−C3−アルキル、
(vii)ハロ−C1−C3−アルキル、および
(viii)C1−C3−アルコキシ−C1−C3−アルキル、
(h)=N−O−R10、
(i)−C≡N、
(j)−O−S(O)nR10、
(k)アリール、
(l)置換アリール、
(m)ヘテロアリール、
(n)置換ヘテロアリール、
(o)C3−C7−シクロアルキル、
(p)ヘテロアリールで置換されたC1−C12−アルキル、
(q)−NHC(O)R10、
(r)−NHC(O)NR11R12、
(s)=N−NR13R14、
(t)=N−R9、
(u)=N−NHC(O)R10、および
(v)=N−NHC(O)R11R12]
を有する6−O−置換マクロライド化合物の製法であって、
(a)式:
を有する化合物をナトリウムヘキサメチルジシラジドおよびカルボニルジイミダゾールでの処理によって処理して式:
(b)工程(a)からの化合物を、アンモニア、Re−NH2、ヒドラジン、置換ヒドラジン、ヒドロキシルアミンおよび置換ヒドロキシルアミンよりなる群から選択される試薬で処理して式:
を有する化合物を得、
(c)所望により、Wが存在しないかあるいは−NH−である工程(b)からの化合物をRd−ハロゲンからなる群から選択されるアルキル化剤で処理してWが存在しないかあるいは−NH−である化合物を得、
(d)所望により、Wが−NH−であってRdがHである工程(b)からの化合物を、Rd−C(CO)−ハロゲンまたは(Rd−C(CO)−O)2よりなる群から選択されるアシル化剤で処理してWが−NH−CO−である化合物を得、
(e)所望により、Wが−NH−であってRdがHである工程(b)からの化合物をアルデヒドRd−CHOで処理してWが−N=CH−である化合物を得、次いで
(f)所望により脱保護し、所望の化合物を単離する;
ことを含む製法。 - 式:
Rは、下記(1)〜(3)からなる群から選択され:
(1)以下の群から選択される部位で置換されたC3−アルケニル:
(a)ハロゲン、
(b)−CHO、
(c)−CO2R10、ここでR10は、C1−C3−アルキル、またはアリール置換C1−C3−アルキル、またはヘテロアリール置換C1−C3−アルキル、
(d)−C(O)−R9、
(e)−C(O)NR11R12、ここで、R11およびR12は、独立して水素、C1−C3−アルキル、またはアリール、置換アリール、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリールで置換されたC1−C3−アルキルから選択され、
(f)−C≡N、
(g)アリール、
(h)置換アリール、
(i)ヘテロアリール、
(j)置換ヘテロアリール、
(k)C3−C7−シクロアルキル、および
(l)ヘテロアリールで置換されたC1−C12−アルキル、
(2)C4−C10−アルケニル、および
(3)以下の群から選択される1以上の置換基で置換されたC4−C10−アルケニル、
(a)ハロゲン、
(b)C1−C3−アルコキシ、
(c)オキソ、
(d)−CHO、
(e)−CO2R10、
(f)−C(O)NR11R12、
(g)−NR13R14、ここで、R13およびR14は以下の群から選択され、
(i)水素、
(ii)C1−C12−アルキル、
(iii)置換C1−C12−アルキル、
(iv)C3−C12−アルケニル、
(v)置換C3−C12−アルケニル、
(vi)C3−C12−アルキニル、
(vii)置換C3−C12−アルキニル、
(viii)アリール、
(ix)C3−C8−シクロアルキル、
(x)置換C3−C8−シクロアルキル、
(xi)置換アリール、
(xii)ヘテロシクロアルキル、
(xiii)置換ヘテロシクロアルキル、
(xiv)アリールで置換されたC1−C12−アルキル、
(xv)置換アリールで置換されたC1−C12−アルキル、
(xvi)ヘテロシクロアルキルで置換されたC1−C12−アルキル、
(xvii)置換ヘテロシクロアルキルで置換されたC1−C12−アルキル、
(xviii)C3−C8−シクロアルキルで置換されたC1−C12−アルキル、
(xix)置換C3−C8−シクロアルキルで置換されたC1−C12−アルキル、
(xx)ヘテロアリール、
(xxi)置換ヘテロアリール
(xxii)ヘテロアリールで置換されたC1−C12−アルキル、および
(xxiii)置換ヘテロアリールで置換されたC1−C12−アルキル、あるいは
R13およびR14はそれらが結合している原子と一緒になって3−10員ヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は、独立して以下の群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、
(i)ハロゲン、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)C1−C3−アルコキシ、
(iv)C1−C3−アルコキシ−C1−C3−アルコキシ、
(v)オキソ、
(vi)C1−C3−アルキル、
(vii)ハロ−C1−C3−アルキル、および
(viii)C1−C3−アルコキシ−C1−C3−アルキル、
(h)=N−O−R10、
(i)−C≡N、
(j)O−S(O)nR10、
(k)アリール、
(l)置換アリール、
(m)ヘテロアリール、
(n)置換ヘテロアリール、
(o)C3−C7−シクロアルキル、
(p)ヘテロアリールで置換されたC1−C12−アルキル、
(q)NHC(O)R10、
(r)NHC(O)NR11R12、
(s)=N−NR13R14、
(t)=N−R9、
(u)=N−NHC(O)R10、および
(v)=N−NHC(O)NR11R12、
ReはHまたはW−Rd、ここで、Wは存在しないか、あるいは−O−、−NH−CO−、−N=CH−および−NH−よりなる群から選択され、Rdは以下の(1)〜(7)からなる群から選択され、
(1)水素、
(2)所望により以下の群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよいC1−C6−アルキル:
(a)アリール、
(b)置換アリール、
(c)ヘテロアリール、
(d)置換ヘテロアリール、
(e)ヒドロキシ、
(f)C1−C6−アルコキシ、
(g)NR7R8、ここにR7およびR8は独立して水素およびC1−C6アルキルから選択され、あるいはR7およびR8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって3−7員環を形成し、該環が5−ないし7−員環である場合、該環は所望により、−O−、−NH−、−N(C1−C6−アルキル−)−、−N(アリール)−、−N(アリール−C1−C6−アルキル−)−、−N(置換−アリール−C1−C6−アルキル−)−、−N(ヘテロアリール)−、−N(ヘテロアリール−C1−C6−アルキル−)−、−N(置換−ヘテロアリール−C1−C6−アルキル−)−、−S−およびnが1または2である−S(O)n−よりなる群から選択されるヘテロ機能を含有していてもよく、および
(h)−CH2−M−R9、
ここで、Mは以下の群から選択され、
(i)−C(O)−NH−、
(ii)−NH−C(O)−、
(iii)−NH−、
(iv)−N=、
(v)−N(CH3)−、
(vi)−NH−C(O)−O−、
(vii)−NH−C(O)−NH−、
(viii)−O−C(O)−NH−、
(ix)−O−C(O)−O−、
(x)−O−、
(xi)−S(O)n−、ここで、nは、0、1または2、
(xii)−C(O)−O−、
(xiii)−O−C(O)−、および
(xiv)−C(O)−、および
R9は以下の群から選択され:
(i)所望により以下の群から選択される置換基で置換されていてもよいC1−C6−アルキル、
(aa)アリール、
(bb)置換−アリール、
(cc)ヘテロアリール、および
(dd)置換−ヘテロアリール、
(ii)アリール、
(iii)置換−アリール、
(iv)ヘテロアリール、
(v)置換−ヘテロアリール、および
(vi)ヘテロシクロアルキル、
(3)C3−C7−シクロアルキル、
(4)アリール、
(5)置換−アリール、
(6)ヘテロアリール、および
(7)置換−ヘテロアリール]
を有する化合物の製法であって、
(a)式:
を有する化合物をナトリウムヘキサメチルジシラジドおよびカルボニルジイミダゾールで処理して式:
(b)工程(a)からの化合物を、アンモニア、Re−NH2、ヒドラジン、置換ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、および置換ヒドロキシルアミンよりなる群から選択される試薬で処理して、式:
を有する化合物を得、
(c)所望により、ReがHである工程(b)からの化合物を、式Rd−ハロゲンのアルキル化剤で処理して、ReがW−Rdであり、Wが存在しない工程(b)で示した式の化合物を得、
(d)所望により、ReがW−RdであってWが−NH−であってRdがHである工程(b)からの化合物を、Rd−ハロゲンからなる群から選択されるアルキル化剤で処理して、ReがW−Rdであり、Wが−NH−である工程(b)で示した式を有する化合物を得、
(e)所望により、ReがW−RdであってWが−NH−であり、RdがHである工程(b)からの化合物を、Rd−C(CO)−ハロゲンおよび(Rd−C(CO)−O)2よりなる群から選択されるアシル化剤で処理してReがW−Rdであり、Wが−NH−CO−である化合物を得、
(f)所望により、ReがW−Rdであり、Wが−NH−であってRdがHである工程(b)からの化合物を、式Rd−CHOのアルデヒドで処理してReがW−Rdであり、Wが−N=CH−である化合物を得、
(g)酸での加水分解によってクラジノース部位を除去して、式:
(h)3−ヒドロキシル基を酸化し、次いで
(i)所望により脱保護し、所望の化合物を単離することを含む方法。 - Rがアリルであり、ここで、該アリル部位が、2−クロロフェニル、2−メチル−6−キノリル、2−ナフチル、2−キノリル、3−(2−フラニル)−6−キノリル、3−(2−ピリジル)−6−キノリル、3−キノリル、3−(2−チオフェニル)−6−キノリル、3−ビフェニル、3−ブロモ−6−キノリル、3−クロロ−6−キノリル、3−シアノ−6−キノリル、3−フルオロ−6−キノリル、3−ヨードフェニル、3−メトキシ−6−キノリル、3−ニトロフェニル、3−フェニル−6−キノリル、3−キノリル、4−ベンゾオキサゾリル、4−カルボキシル−3−キノリル、4−クロロ−2−トリフルオロメチル−6−キノリル、4−クロロフェニル、4−フルオロナフチル、4−フルオロフェニル、4−イソキノリニル、4−メトキシフェニル、4−メチルナフチル、4−ピリジル、4−ピロリルフェニル、4−キノリル、5−(3−イソオキサゾリル)−2−チオフェニル、5−ベンズイミダゾリル、5−インドリル、5−イソキノリル、5−ニトロ−3−キノリル、5−ニトロナフチル、5−キノリル、6−(アセチルアミノ)−3−キノリル、6−アミノ−3−キノリル、6−アミノカルボニル−3−キノリル、6−ベンゾイル−2−ナフチル、6−シアノ−3−キノリル、6−フルオロ−3−キノリル、6−ヒドロキシ−2−ナフチル、6−ヒドロキシ−3−キノリル、6−メトキシ−2−ナフチル、6−メトキシ−3−キノリル、6−メトキシカルボニル−3−キノリル、6−ニトロキノリル、6−キノリル、6−キノキサリニル、7−メトキシ−2−ナフチル、7−ニトロ−6−キノキサリニル、7−キノリル、8−クロロ−3−キノリル、8−ニトロ−3−キノリル、8−キノリル、3,5−ジクロロフェニル、ナフチル、およびフェニルよりなる群から選択される部位で置換されており、工程(b)において、該試薬はアンモニアおよびRe−NH2よりなる群から選択され;任意の工程(c)、(d)および(e)は省かれ;および工程(g)において、酸化試薬はN−クロロスクシンイミド−ジメチルスルフィドおよびカルボジイミド−ジチメルスルホキシドから選択され;および工程(h)において、任意の脱保護はメタノール中で撹拌することによって行われる請求項9記載の製法。
- Rがアリルであり、ここに該アリル部位が、2−メチル−6−キノリル、2−キノリル、3−(2−フラニル)−6−キノリル、3−(2−ピリジル)−6−キノリル、3−キノリル、3−(2−チオフェニル)−6−キノリル、3−ブロモ−6−キノリル、3−クロロ−6−キノリル、3−シアノ−6−キノリル、3−フルオロ−6−キノリル、3−メトキシ−6−キノリル、3−フェニル−6−キノリル、3−キノリル、4−カルボキシル−3−キノリル、4−クロロ−2−トリフルオロメチル−6−キノリル、4−イソキノリニル、4−キノリニル、5−イソキノリル、5−ニトロ−3−キノリル、5−キノリル、6−(アセチルアミノ)−3−キノリル、6−アミノ−3−キノリル、6−アミノカルボニル−3−キノリル、6−シアノ−3−キノリル、6−フルオロ−3−キノリル、6−ヒドロキシ−3−キノリル、6−メトキシ−3−キノリル、6−メトキシカルボニル−3−キノリル、6−ニトロキノリル、6−キノリル、7−キノリル、8−クロロ−3−キノリル、8−ニトロ−3−キノリルおよび8−キノリルよりなる群から選択される部位で置換された請求項10記載の製法。
- LがCOであり、TがOであり、Rが−CH2CH=CH−(3−キノリル)である、請求項5に記載の式(IX)の化合物。
- 医薬上有効量の、請求項5に記載の式(IX)の化合物(式中、LがCOであり、TがOであり、Rが−CH2CH=CH−(3−キノリル)である)を、医薬上許容される担体と組合わせて含む医薬組成物。
- 哺乳動物における細菌感染を調節するための医薬の製造における、請求項5に記載の式(IX)の化合物(式中、LがCOであり、TがOであり、Rが−CH2CH=CH−(3−キノリル)である)の使用。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US70777696A | 1996-09-04 | 1996-09-04 | |
US08/707,776 | 1996-09-04 | ||
US08/888,350 US5866549A (en) | 1996-09-04 | 1997-07-03 | 6-O-substituted ketolides having antibacterial activity |
US08/888,350 | 1997-07-03 | ||
PCT/US1997/015506 WO1998009978A1 (en) | 1996-09-04 | 1997-09-02 | 6-o-substituted ketolides having antibacterial activity |
Related Child Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008253260A Division JP4981776B2 (ja) | 1996-09-04 | 2008-09-30 | 抗菌活性を有する6−o−置換ケトリド |
JP2008253261A Division JP2009084282A (ja) | 1996-09-04 | 2008-09-30 | 抗菌活性を有する6−o−置換ケトリド |
JP2008253259A Division JP5107201B2 (ja) | 1996-09-04 | 2008-09-30 | 抗菌活性を有する6−o−置換ケトリド |
JP2009124819A Division JP4981846B2 (ja) | 1996-09-04 | 2009-05-25 | 抗菌活性を有する6−o−置換ケトリド |
JP2010175066A Division JP5222913B2 (ja) | 1996-09-04 | 2010-08-04 | 抗菌活性を有する6−o−置換ケトリド |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2001500855A JP2001500855A (ja) | 2001-01-23 |
JP4597274B2 true JP4597274B2 (ja) | 2010-12-15 |
Family
ID=27107953
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP51285898A Expired - Lifetime JP4597274B2 (ja) | 1996-09-04 | 1997-09-02 | 抗菌活性を有する6―o―置換ケトリド |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US6147197A (ja) |
EP (5) | EP1291352B1 (ja) |
JP (1) | JP4597274B2 (ja) |
KR (5) | KR20050044816A (ja) |
CN (4) | CN100441591C (ja) |
AT (5) | ATE296307T1 (ja) |
BG (1) | BG63547B1 (ja) |
BR (1) | BR9711661A (ja) |
CA (1) | CA2263972C (ja) |
CZ (1) | CZ300106B6 (ja) |
DE (5) | DE69733370T2 (ja) |
DK (5) | DK1291350T3 (ja) |
ES (5) | ES2244716T3 (ja) |
HK (1) | HK1021537A1 (ja) |
HR (5) | HRP970473B1 (ja) |
HU (1) | HU230166B1 (ja) |
ID (1) | ID19406A (ja) |
IL (1) | IL128681A0 (ja) |
NO (1) | NO314230B1 (ja) |
NZ (1) | NZ334274A (ja) |
PL (1) | PL188173B1 (ja) |
PT (5) | PT929563E (ja) |
RO (1) | RO121473B1 (ja) |
RU (1) | RU2192427C2 (ja) |
SI (1) | SI20023B (ja) |
SK (5) | SK286181B6 (ja) |
TR (1) | TR199901127T2 (ja) |
WO (1) | WO1998009978A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011016808A (ja) * | 1996-09-04 | 2011-01-27 | Abbott Lab | 抗菌活性を有する6−o−置換ケトリド |
Families Citing this family (84)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6495348B1 (en) | 1993-10-07 | 2002-12-17 | Regents Of The University Of Minnesota | Mitomycin biosynthetic gene cluster |
AP1060A (en) * | 1998-01-02 | 2002-04-23 | Pfizer Prod Inc | Novel erythromycin derivatives. |
ATE243219T1 (de) | 1998-04-24 | 2003-07-15 | Pfizer Prod Inc | 9a, 11b-dehydro derivative von 9-oxime-3-keto-6-0-methylerythromycin |
US6265202B1 (en) | 1998-06-26 | 2001-07-24 | Regents Of The University Of Minnesota | DNA encoding methymycin and pikromycin |
JP4573925B2 (ja) * | 1998-07-09 | 2010-11-04 | アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム | 新規のエリスロマイシン誘導体、その製造方法及びその薬剤としての使用 |
FR2792637B1 (fr) * | 1999-04-26 | 2001-06-01 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
FR2780977B1 (fr) * | 1998-07-09 | 2000-09-01 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
FR2785612A1 (fr) * | 1998-11-10 | 2000-05-12 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
KR20010083944A (ko) * | 1998-11-03 | 2001-09-03 | 실버스타인 아써 에이. | 신규 마크롤라이드 항생물질 |
EP1161438B1 (en) * | 1999-03-15 | 2004-05-06 | Abbott Laboratories | 6-o-substituted macrolides having antibacterial activity |
US6939861B2 (en) | 1999-04-16 | 2005-09-06 | Kosan Biosciences, Inc. | Amido macrolides |
MXPA01010524A (es) * | 1999-04-16 | 2002-03-14 | Kosan Biosciences Inc | Agentes macrolidos anti-infecciosos. |
US6451768B1 (en) | 1999-04-16 | 2002-09-17 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
US6514944B2 (en) | 1999-04-16 | 2003-02-04 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
US6420535B1 (en) * | 1999-06-07 | 2002-07-16 | Abbott Laboratories | 6-O-carbamate ketolide derivatives |
JP2003501439A (ja) * | 1999-06-07 | 2003-01-14 | アボット・ラボラトリーズ | 6−o−カルバメートケトライド誘導体 |
US6417366B2 (en) * | 1999-06-24 | 2002-07-09 | Abbott Laboratories | Preparation of quinoline-substituted carbonate and carbamate derivatives |
US6437106B1 (en) | 1999-06-24 | 2002-08-20 | Abbott Laboratories | Process for preparing 6-o-substituted erythromycin derivatives |
EP1101769A3 (en) | 1999-11-18 | 2001-10-24 | Pfizer Products Inc. | Nitrogen containing erythromycin derivatives |
WO2003079972A2 (en) | 2002-02-22 | 2003-10-02 | New River Parmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
US6472372B1 (en) | 2000-12-06 | 2002-10-29 | Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. | 6-O-Carbamoyl ketolide antibacterials |
CA2451391A1 (en) * | 2001-07-03 | 2003-01-16 | Chiron Corporation | C12 modified erythromycin macrolides and ketolides having antibacterial activity |
EP1430068A1 (en) | 2001-09-17 | 2004-06-23 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 6-o-carbamate-11,12-lacto-ketolide antimicrobials |
US6673774B2 (en) * | 2001-12-03 | 2004-01-06 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 11-O-substituted macrolides and their descladinose derivatives |
PL370714A1 (en) | 2001-12-05 | 2005-05-30 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 6-o-acyl ketolide derivatives of erythromycine useful as antibacterials |
MXPA04007883A (es) * | 2002-02-13 | 2004-11-26 | Abbott Lab | Compuestos antimicrobianos de macrolido. |
US6831068B2 (en) * | 2002-02-13 | 2004-12-14 | Abbott Laboratories | Macrolide antibacterial compounds |
US20030162729A1 (en) * | 2002-02-13 | 2003-08-28 | Zhenkun Ma | Macrolides with activity against methicillin-resistant staphylococcus aureus |
US6995143B2 (en) | 2002-02-28 | 2006-02-07 | Basilea Pharmaceutica Ag | Macrolides with antibacterial activity |
US7273853B2 (en) * | 2002-05-13 | 2007-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
US7910558B2 (en) * | 2002-05-13 | 2011-03-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bridged macrocyclic compounds and processes for the preparation thereof |
US6841664B2 (en) * | 2002-07-25 | 2005-01-11 | Enanra Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4-carbon bridged ketolides |
AU2003234650A1 (en) * | 2002-05-31 | 2003-12-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-descladinosyl-6-o-carbamoyl and 6-o-carbonoyl macrolide antibacterial agents |
WO2004078771A1 (ja) * | 2003-03-07 | 2004-09-16 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-フルオロ-6-o-置換ケトライド誘導体 |
EP2772254A3 (en) | 2003-03-10 | 2015-03-11 | Optimer Pharmaceuticals, Inc. | Novel Antibacterial Agents |
JP2006524706A (ja) * | 2003-04-25 | 2006-11-02 | カイロン コーポレイション | 新規なケトライド誘導体 |
US6790835B1 (en) * | 2003-06-05 | 2004-09-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic macrolide derivatives |
US20040254126A1 (en) * | 2003-06-05 | 2004-12-16 | Yao-Ling Qiu | 11-12 Bicyclic erythromycin derivatives |
US20050101548A1 (en) * | 2003-09-12 | 2005-05-12 | Xiaodong Lin | Antimicrobial derivatives |
GB0327720D0 (en) | 2003-11-28 | 2003-12-31 | Biotica Tech Ltd | Erythromycins and process for their preparation |
WO2005067564A2 (en) * | 2004-01-07 | 2005-07-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicyclic erythromycin derivatives |
WO2005070113A2 (en) * | 2004-01-09 | 2005-08-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9n-substituted 6-11 bicyclic erythromycin derivatives |
US7384921B2 (en) * | 2004-02-20 | 2008-06-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Polymorphic forms of 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
FR2874922A1 (fr) * | 2004-07-30 | 2006-03-10 | Palumed Sa | Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un residu antibiotique, leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien |
AU2005279050A1 (en) * | 2004-07-30 | 2006-03-09 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Hybrid molecules QA where Q is an aminoquinoline and A is an antibiotic residue, and the synthesis and uses thereof as antibacterial agents |
US7312201B2 (en) * | 2004-12-13 | 2007-12-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Tetracyclic bicyclolides |
AP2007004026A0 (en) | 2004-12-21 | 2007-06-30 | Pfizer Prod Inc | Macrolides |
US7384922B2 (en) * | 2005-05-04 | 2008-06-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bridged oxime erythromycin derivatives |
US20060252710A1 (en) * | 2005-05-04 | 2006-11-09 | Guoqiang Wang | 6-11 Bridged oxime erythromycin derivatives |
US7517859B2 (en) * | 2005-05-04 | 2009-04-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Spirocyclic bicyclolides |
WO2007091393A1 (ja) | 2006-02-07 | 2007-08-16 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 10a-アザライド化合物 |
CA2661538A1 (en) | 2006-08-24 | 2008-02-28 | Wockhardt Research Centre | Novel macrolides and ketolides having antimicrobial activity |
EP2177526A4 (en) | 2007-08-06 | 2012-08-22 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 10A-AZALIDE COMPOUND CROSS-LINKED IN POSITION 10A AND POSITION 12 |
US8354383B2 (en) * | 2007-09-17 | 2013-01-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-bridged biaryl macrolides |
US8273720B2 (en) * | 2007-09-17 | 2012-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-bicyclolides: bridged biaryl macrolide derivatives |
JP5642548B2 (ja) * | 2007-09-17 | 2014-12-17 | エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 6,11−架橋ビアリールマクロライド |
JP5698979B2 (ja) * | 2007-10-25 | 2015-04-08 | センプラ ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | マクロライド系抗菌剤の調製プロセス |
TW200946109A (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-16 | Enanta Pharm Inc | Anti-bacterial activity of 9-hydroxy derivatives 6, 11-bicyclolides |
JPWO2009139181A1 (ja) | 2008-05-15 | 2011-09-15 | 大正製薬株式会社 | 4員環構造を有する10a−アザライド化合物 |
CN105616437A (zh) * | 2008-10-24 | 2016-06-01 | 森普拉制药公司 | 使用含三唑的大环内酯的生物防御 |
AU2010252641B2 (en) | 2009-05-27 | 2015-09-17 | Wockhardt Research Centre | Ketolide compounds having antimicrobial activity |
US9937194B1 (en) | 2009-06-12 | 2018-04-10 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory diseases |
CN108310000A (zh) | 2009-09-10 | 2018-07-24 | 森普拉制药公司 | 治疗疟疾、结核病和mac疾病的方法 |
EP3009442B1 (en) | 2010-03-22 | 2019-06-19 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of a macrolide, and uses therefor |
DK2571506T3 (en) | 2010-05-20 | 2017-08-28 | Cempra Pharmaceuticals Inc | PROCEDURES FOR THE MANUFACTURE OF MACROLIDES AND KETOLIDES AND INTERMEDIATES |
US8796474B1 (en) | 2010-08-23 | 2014-08-05 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Macrolide compounds and methods and intermediates useful for their preparation |
US9815863B2 (en) | 2010-09-10 | 2017-11-14 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Hydrogen bond forming fluoro ketolides for treating diseases |
DK2673285T3 (en) | 2010-12-09 | 2017-10-16 | Wockhardt Ltd | Ketolide compounds |
AR085286A1 (es) * | 2011-02-21 | 2013-09-18 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Derivado de macrolido sustituido en la posicion c-4 |
CN103619849B (zh) | 2011-03-01 | 2016-05-25 | 沃克哈特有限公司 | 酮内酯中间体的制备方法 |
CA2830861C (en) | 2011-03-22 | 2017-01-24 | Wockhardt Limited | Process for preparation of ketolide compounds |
CN102766181A (zh) * | 2011-05-06 | 2012-11-07 | 上海医药工业研究院 | 6-o-取代的红霉素衍生物的制备方法 |
CN102766089A (zh) * | 2011-05-06 | 2012-11-07 | 上海医药工业研究院 | 3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-卤代物及其制备方法 |
RU2658050C2 (ru) * | 2012-03-27 | 2018-06-19 | Семпра Фармасьютикалз, Инк. | Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков |
JP5857008B2 (ja) * | 2012-08-20 | 2016-02-10 | 大正製薬株式会社 | C−4”位置換マクロライド誘導体を含有する医薬 |
GB201217310D0 (en) | 2012-09-27 | 2012-11-14 | C10 Pharma As | Compounds |
JP6426696B2 (ja) | 2013-03-14 | 2018-11-21 | センプラ ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 呼吸器疾患の治療のための方法および製剤 |
CA2907085A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents |
AR102810A1 (es) | 2014-08-18 | 2017-03-29 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Derivado de macrólido sustituido en la posición c-4 |
EP3522896A4 (en) * | 2016-10-04 | 2020-06-17 | Biopharmati SA | KETOLID WITH ANTIBACTERIAL EFFECT |
WO2018161039A1 (en) * | 2017-03-03 | 2018-09-07 | Synovo Gmbh | Novel anti-infective and anti-inflammatory compounds |
CN109942653B (zh) * | 2019-02-27 | 2021-06-25 | 北京理工大学 | 一种红霉素衍生物及其制备方法 |
KR20220108102A (ko) * | 2019-12-02 | 2022-08-02 | 알리퀀텀알엑스 인코포레이티드 | 질환의 치료를 위한 세트로마이신의 염 및 다형체, 세트로마이신의 염 및 다형체 |
CN113817008B (zh) * | 2021-07-15 | 2023-05-23 | 湖州师范学院 | 新型琥珀酰基十六元大环内酯的制备方法及用途 |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR960000434B1 (ko) * | 1986-12-17 | 1996-01-06 | 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 에리스로마이신 a유도체 및 그의 제조 방법 |
EP0553353A1 (en) * | 1990-10-15 | 1993-08-04 | Taisho Pharmaceutical Co. Ltd | 2'-modified erythromycin or derivative thereof |
IL99995A (en) * | 1990-11-21 | 1997-11-20 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
CA2096969C (en) * | 1990-11-28 | 2000-11-21 | Masato Kashimura | 6-0-methylerythromycin a derivatives |
WO1993013663A1 (en) * | 1992-01-17 | 1993-07-22 | Abbott Laboratories | Method of directing biosynthesis of specific polyketides |
US5523399A (en) * | 1991-12-27 | 1996-06-04 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-O-desosaminylerythronolide derivatives |
CA2093303C (en) * | 1992-04-09 | 1998-11-24 | Abraham Araya | Aluminosilicates |
US5631355A (en) * | 1992-04-22 | 1997-05-20 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-O-desosaminylerythronolide a derivatives |
US5527780A (en) * | 1992-11-05 | 1996-06-18 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives |
FR2697524B1 (fr) * | 1992-11-05 | 1994-12-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
FR2702480B1 (fr) * | 1993-03-09 | 1995-04-28 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
FR2713226B1 (fr) * | 1993-12-03 | 1996-01-05 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
FR2718450B1 (fr) * | 1994-04-08 | 1997-01-10 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
FR2719587B1 (fr) * | 1994-05-03 | 1996-07-12 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
FR2732023B1 (fr) * | 1995-03-22 | 1997-04-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
FR2732684B1 (fr) * | 1995-04-06 | 1997-04-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
FR2738571B1 (fr) * | 1995-09-11 | 1997-10-17 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la 5-0-desosaminyl 6-0-methyl- erythronolide a, leur procede de preparation et leur application a la preparation de produits biologiquement actifs |
ES2218604T3 (es) * | 1995-11-08 | 2004-11-16 | Abbott Laboratories | Derivados triciclicos de eritromicina. |
US6274715B1 (en) | 1995-11-08 | 2001-08-14 | Abbott Laboratories | Tricyclic erythromycin derivatives |
UA51730C2 (uk) * | 1996-09-04 | 2002-12-16 | Ебботт Лабораторіз | 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців |
AU4472797A (en) * | 1996-10-31 | 1998-05-22 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Erythromycin a derivatives |
US6171807B1 (en) * | 1996-11-13 | 2001-01-09 | Associates Of Cape Cod, Inc. | Detection and quantitation of endotoxin by fluorescence polarization |
-
1997
- 1997-09-02 CN CNB2005100674151A patent/CN100441591C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 ES ES02024558T patent/ES2244716T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 ES ES02024557T patent/ES2242811T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 JP JP51285898A patent/JP4597274B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 WO PCT/US1997/015506 patent/WO1998009978A1/en active Application Filing
- 1997-09-02 DK DK02024557T patent/DK1291350T3/da active
- 1997-09-02 EP EP02024559A patent/EP1291352B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 KR KR1020057007118A patent/KR20050044816A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-09-02 RU RU99106778/04A patent/RU2192427C2/ru active
- 1997-09-02 EP EP02024557A patent/EP1291350B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 EP EP97939765A patent/EP0929563B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 KR KR1020057007117A patent/KR100576988B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 DE DE69733370T patent/DE69733370T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 TR TR1999/01127T patent/TR199901127T2/xx unknown
- 1997-09-02 DE DE69733369T patent/DE69733369T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 SK SK5086-2006A patent/SK286181B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 RO RO99-00228A patent/RO121473B1/ro unknown
- 1997-09-02 KR KR1020057007115A patent/KR100568455B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 ES ES97939765T patent/ES2242983T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 AT AT02024557T patent/ATE296307T1/de active
- 1997-09-02 PL PL97332009A patent/PL188173B1/pl unknown
- 1997-09-02 NZ NZ334274A patent/NZ334274A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 SK SK5084-2006A patent/SK285535B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 SI SI9720062A patent/SI20023B/sl unknown
- 1997-09-02 DK DK02024558T patent/DK1291351T3/da active
- 1997-09-02 HU HU9902869A patent/HU230166B1/hu unknown
- 1997-09-02 PT PT97939765T patent/PT929563E/pt unknown
- 1997-09-02 AT AT02024560T patent/ATE296832T1/de active
- 1997-09-02 CN CNA2005100674147A patent/CN1680419A/zh active Pending
- 1997-09-02 SK SK5085-2006A patent/SK285536B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 PT PT02024559T patent/PT1291352E/pt unknown
- 1997-09-02 DE DE69733439T patent/DE69733439T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 ES ES02024559T patent/ES2242812T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 DK DK02024559T patent/DK1291352T3/da active
- 1997-09-02 KR KR1020057007119A patent/KR100610043B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 BR BR9711661A patent/BR9711661A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 PT PT02024558T patent/PT1291351E/pt unknown
- 1997-09-02 DE DE69733422T patent/DE69733422T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 IL IL12868197A patent/IL128681A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 DE DE69733723T patent/DE69733723T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 AT AT02024558T patent/ATE299508T1/de active
- 1997-09-02 CZ CZ0068599A patent/CZ300106B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 ES ES02024560T patent/ES2242813T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 KR KR10-1999-7001803A patent/KR100523679B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 DK DK97939765T patent/DK0929563T3/da active
- 1997-09-02 PT PT02024557T patent/PT1291350E/pt unknown
- 1997-09-02 PT PT02024560T patent/PT1291353E/pt unknown
- 1997-09-02 DK DK02024560T patent/DK1291353T3/da active
- 1997-09-02 EP EP02024558A patent/EP1291351B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 SK SK286-99A patent/SK285533B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 CA CA002263972A patent/CA2263972C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 CN CNB971993343A patent/CN1273475C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 SK SK5083-2006A patent/SK285534B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 CN CNB2005100674132A patent/CN100460415C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 AT AT97939765T patent/ATE296831T1/de active
- 1997-09-02 EP EP02024560A patent/EP1291353B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-02 AT AT02024559T patent/ATE296308T1/de active
- 1997-09-03 HR HR970473A patent/HRP970473B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-04 ID IDP973095A patent/ID19406A/id unknown
-
1998
- 1998-11-04 US US09/185,903 patent/US6147197A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-04 US US09/185,883 patent/US6075133A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-04 US US09/186,395 patent/US6028181A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-03-02 NO NO19991022A patent/NO314230B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-03-26 BG BG103292A patent/BG63547B1/bg unknown
-
2000
- 2000-01-19 HK HK00100346A patent/HK1021537A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-06 US US10/752,483 patent/USRE39591E1/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-08-11 HR HRP20060278AA patent/HRP20060278B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2006-08-11 HR HRP20060275AA patent/HRP20060275B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2006-08-11 HR HRP20060276AA patent/HRP20060276B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2006-08-11 HR HRP20060277AA patent/HRP20060277B1/hr not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011016808A (ja) * | 1996-09-04 | 2011-01-27 | Abbott Lab | 抗菌活性を有する6−o−置換ケトリド |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4597274B2 (ja) | 抗菌活性を有する6―o―置換ケトリド | |
JP5222913B2 (ja) | 抗菌活性を有する6−o−置換ケトリド | |
AU729348C (en) | 6-O-substituted ketolides having antibacterial activity |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040305 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040305 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050120 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080401 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20080627 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20080804 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080930 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20081125 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090216 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090330 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090525 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20090908 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100107 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20100401 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100720 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100804 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100831 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100922 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131001 Year of fee payment: 3 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |