ES2218604T3

ES2218604T3 - Derivados triciclicos de eritromicina.

Info

Publication number: ES2218604T3
Application number: ES96936579T
Authority: ES
Inventors: Yat Sun Or; Ly Tam Phan; Daniel T. Chu; Kenneth P. Spina; Robert Hallas; Richard L. Elliott
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1995-11-08
Filing date: 1996-10-17
Publication date: 2004-11-16
Anticipated expiration: 2016-10-17
Also published as: DK0876388T3; DE69631609T2; JP2000500133A; EP0876388B1; IL123551A0; WO1997017356A1; KR19990067492A; ATE259823T1; AU7447096A; DE69631609D1; EP0876388A1; PT876388E; MX9803692A

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS O SALES Y ESTERES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE LOS MISMOS, DE FORMULAS (I), (II), (III) O (IV), DONDE A, B, D Y E, R 1 , R 2 Y Z SE DEFINEN ESPECIFICAMENTE, QUE PRESENTAN ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA. SE DESCRIBEN ASIMISMO COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN DICHOS COMPUESTOS, ASI COMO EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES BACTERIANAS CON DICHAS COMPOSICIONES Y PROCEDIMIENTOS DE PREPARACION DE LOS CITADOS COMPUESTOS.

Description

Derivados tricíclicos de eritromicina.

Campo técnico

La presente invención se refiere a macrólidos semisintéticos novedosos que tienen actividad antibacteriana y útiles en el tratamiento y la prevención de las infecciones bacterianas. Más concretamente, la invención se refiere a derivados de eritromicina tricíclicos, a las composiciones que contienen tales compuestos y a los métodos para utilizar los mismos, así como a los procedimientos para elaborar tales compuestos.

Antecedentes de la invención

Las eritromicinas A a D, representadas por la fórmula (E),

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son bien conocidas y son potentes agentes antibacterianos, utilizados ampliamente para tratar y prevenir infecciones bacterianas. Como con otros antibacterianos, no obstante, se han identificado cepas que tienen resistencia o susceptibilidad insuficiente a la eritromicina. Asimismo, la eritromicina A tiene sólo una débil actividad contra bacterias Gram-negativas. Por consiguiente, existe una continua necesidad de identificar nuevos compuestos derivados de eritromicina que posean actividad antibacteriana mejorada, que tengan menos potencial para desarrollar resistencia, que posean la actividad Gram-negativa deseada, o que posean una selectividad inesperada contra microorganismos diana. Por consiguiente, numerosos investigadores han preparado derivados químicos de eritromicina en un intento de obtener análogos que tengan perfiles modificados o mejorados de actividad antibiótica.

Kashimura et al. han descrito derivados de 6-O-metileritromicina que tienen una estructura nuclear básica tricíclica en la Solicitud Europea 559896, publicada el 11 de Noviembre de 1.991. Asimismo, Asaka et al. han descrito derivados de 5-O-desoaminileritronolido que contienen una estructura de carbamato tricíclica en la Solicitud PCT WO 93/21200, publicada el 22 de Abril de 1.992.

Compendio de la invención

La presente invención proporciona una clase novedosa de compuestos de eritromicina tricíclicos antibacterianos que poseen actividad antibacteriana.

En un aspecto de la presente invención se describen compuestos de eritromicina tricíclicos novedosos seleccionados del grupo que tiene las fórmulas:

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así como las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos donde:

A, B, D, y E se seleccionan independientemente del grupo formado por

(a) hidrógeno;

(b) alquilo C_{1}-C_{6}, sustituido o no sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por

(i) fenilo

(ii) fenilo sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre Cl, Br, F, I, OH, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, metoximetoxi, amino, alquil(C_{1}-C_{3})amino y dialquil(C_{1}-C_{3})amino;

(iii) heteroarilo seleccionado entre piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo e isoquinolilo,

(iv) heteroarilo como se ha definido antes sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre Cl, Br, F, I, OH, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, metoximetoxi, amino, alquil(C_{1}-C_{3})amino y dialquil(C_{1}-C_{3})amino;

(v) heterocicloalquilo seleccionado entre pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo y tetrahidrofurilo;

(vi) hidroxi;

(vii) alcoxi C_{1}-C_{6};

(viii) halógeno consistente en Br, Cl, F o I; y

(ix) NR^{3}R^{4}, donde R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6}; o R^{3} y R^{4} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están conectados para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente una heterofunción consistente en -O-, -NH-, -N(alquilo C_{1}-C_{6})-, -N(fenilalquilo C_{1}-C_{6})-, -N(fenil sustituido-alquilo C_{1}-C_{6})- donde fenilo sustituido se define como antes, -N(heteroarilalquilo C_{1}-C_{6})- donde heteroarilo se define como antes, -N(heteroaril sustituido-alquilo C_{1}-C_{6})- donde heteroarilo sustituido se define como antes, -S- o -S(O)_{n}-, donde n es 1 ó 2;

(c) cicloalquilo C_{3}-C_{7};

(d) fenilo;

(e) fenilo sustituido como se ha definido antes;

(f) heteroarilo como se ha definido antes;

(g) heteroarilo sustituido como se ha definido antes;

(h) heterocicloalquilo como se ha definido antes;

e

(i) un grupo seleccionado entre la opción (b) anterior donde el sustituyente es -M-R^{5}, donde M se selecciona del grupo formado por:

(aa) -C(O)-NH-;

(bb) -NH-C(O)-;

(cc) -NH-

(dd) -N(CH_{3})-

(ee) -O-;

(ff) -S(O)_{n}-, donde n es 0, 1 ó 2; y

(gg) -C(=NH)-NH-;

y R^{5} se selecciona del grupo formado por:

(aaa) alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por:

(i) fenilo;

(ii) fenilo sustituido como se ha definido antes;

(iii) heteroarilo como se ha definido antes;

(iv) heteroarilo sustituido como se ha definido antes;

(bbb) fenilo;

(ccc) fenilo sustituido como se ha definido antes;

(ddd) heteroarilo como se ha definido antes;

(eee) heteroarilo sustituido como se ha definido antes;

(fff) heterocicloalquilo como se ha definido antes;

o

un par cualquiera de sustituyentes, consistente en AB, AD, AE, BD, BE, o DE, se toma junto con el átomo o los átomos al que están anclados para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente una heterofunción consistente en

-O-,

-NH-,

-N-(alquilo C_{1}-C_{6})-,

-N(fenilalquilo C_{1}-C_{6})-,

-N(fenil sustituido-alquilo C_{1}-C_{6})- donde fenilo sustituido se define como antes,

-N(heteroarilalquilo C_{1}-C_{6})- donde heteroarilo se define como antes,

-N(heteroaril sustituido-alquilo C_{1}-C_{6})- donde heteroarilo sustituido se define como antes,

-S- o -S(O)_{n}-, donde n es 1 ó 2;

-C(O)-NH-;

-C(O)-NR^{5}-, donde R^{5} se define como antes;

-NH-C(O)-;

-NR^{5}-C(O)-, donde R^{5} se define como antes; y

-C(=NH)-NH-;

R^{1} es -O-alquilo C_{1}-C_{3}; y

R^{2} es hidrógeno;

con las condiciones de que cuando el compuesto tiene las Fórmulas (I) o (III), A, B, D, y E no pueden ser todos hidrógeno, D y E no puede ser alquilo C_{1}-C_{3} cuando A y B son hidrógeno, ni uno de D y E pueden ser hidrógeno y el otro ser alquilo C_{1}-C_{3} cuando A y B son hidrógeno;

o un compuesto de Fórmula (III) donde R^{1} = OCH_{3}, R^{2} es H, B = E = H, y A y D tomados juntos son -CH_{2}-N(Cbz)-CH_{2}- o -CH_{2}-N(benzoil)-CH_{2}-;

o un compuesto de Fórmula (III) donde B=E=H, R^{1} es metoxi, R^{2} es H; y A y D juntos son CH_{2}-N(R^{7})-CH_{2}-, donde R^{7} se selecciona del grupo formado por:

(i) fenilo;

(ii) fenilo sustituido como se ha definido antes;

(iii) heteroarilo como se ha definido antes; y

(iv) heteroarilo sustituido como se ha definido antes;

o un compuesto de Fórmula (III) donde B=E=H, R^{1} es metoxi, R^{2} es H; y A y D juntos son CH_{2}-N(-(CH_{2})_{r}-M-(CH_{2})_{s}-R^{7})-CH_{2}-, donde r es 0, 1 ó 2; s = 0, 1 ó 2, M se define como antes; y R^{7} se selecciona del grupo formado por:

(i) alquilo C_{1}-C_{3};

(ii) fenilo;

(iii) fenilo sustituido como se ha definido antes;

(iv) heteroarilo como se ha definido antes; y

(v) heteroarilo sustituido como se ha definido antes.

En otro aspecto de la presente invención se describen composiciones farmacéuticas que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención combinado con un portador farmacéuticamente aceptable donde tales composiciones pueden ser utilizadas en el tratamiento de infecciones bacterianas.

También se describen los portadores adecuados y los métodos de formulación. Los compuestos y las composiciones de la presente invención tienen actividad antibacteriana.

En un aspecto adicional de la presente invención se proporcionan procedimientos para la preparación de los derivados macrólidos tricíclicos de Fórmulas (I), (III) y (IV) anteriores.

Descripción detallada de la invención

En una realización de la presente invención están los compuestos seleccionados del grupo que tiene la fórmula (I) anterior, donde A, B, D, E, y R^{1}-R^{5} se describen como antes.

En otra realización de la presente invención están los compuestos seleccionados del grupo que tiene la fórmula (III) anterior, donde A, B, D, E, y R^{1}-R^{5} se describen como antes.

En otra realización más de la presente invención están los compuestos seleccionados del grupo que tiene la fórmula (IV) anterior, donde A, B, D, E, y R^{1}-R^{5} se describen como antes.

En una realización preferida de la presente invención están los compuestos de fórmula (III) anterior donde R^{1} es metoxi y A, B, D, E y R^{1}-R^{5} se describen como antes.

En otra realización preferida de la presente invención están los compuestos de fórmula (III) anterior donde R^{1} es metoxi y tres cualesquiera de los grupos A, B, D y E son hidrógeno y el otro grupo se selecciona entre un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con un solo sustituyente que consta de -(CH_{2})_{m}R^{6} donde m = 1, 2, 3 ó 4 y R^{6} se selecciona del grupo formado por

(a) fenilo

(b) fenilo sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre Cl, Br, F, I, OH, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, metoximetoxi, amino, alquil(C_{1}-C_{3})amino y dialquil(C_{1}-C_{3})amino;

(c) heteroarilo seleccionado entre piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo e isoquinolilo,

(d) heteroarilo como se ha definido antes sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre Cl, Br, F, I, OH, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, metoximetoxi, amino, alquil(C_{1}-C_{3})amino y dialquil(C_{1}-C_{3})amino;

(e) heterocicloalquilo seleccionado entre pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo y tetrahidrofurilo;

(f) hidroxi;

(g) alcoxi C_{1}-C_{6};

(h) NR^{3}R^{4}, donde R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6}; o R^{3} y R^{4} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están conectados para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente una heterofunción consistente en -O-, -NH-, -N(alquilo C_{1}-C_{6})-, -N(fenilalquilo C_{1}-C_{6})-, -N(fenil sustituido-alquilo C_{1}-C_{6})- donde fenilo sustituido se define como antes, -N(heteroarilalquilo C_{1}-C_{6})- donde heteroarilo se define como antes, -N(heteroaril sustituido-alquilo C_{1}-C_{6})- donde heteroarilo sustituido se define como antes, -S- o -S(O)_{n}-, donde n es 1 ó 2;

(i) halógeno consistente en Br, Cl, F o I;

(j) alquilo C_{1}-C_{3}; o

(k) (CH_{2})_{r}-M-(CH_{2})_{s}-R^{7} donde R = 0, 1, o 2; s = 0, 1 ó 2 y M se selecciona del grupo formado por

(aa) -C(O)-NH-;

(bb) -NH-C(O)-;

(cc) -NH-

(dd) -N(CH_{3})-

(ee) -O-;

(ff) -S(O)_{n}-, donde n es 0, 1 ó 2; y

(gg) -C(=NH)-NH-;

y R^{7} se selecciona del grupo formado por:

(aaa) alquilo C_{1}-C_{3};

(bbb) fenilo;

(ccc) fenilo sustituido como se ha definido antes;

(ddd) heteroarilo como se ha definido antes;

(eee) heteroarilo sustituido como se ha definido antes.

En otra realización preferida de la presente invención están los compuestos de fórmula (III) anterior donde R^{1} es metoxi, B = E = H, y A y D tomados juntos se seleccionan del grupo formado por:

(a) -CH_{2}-Z-CH_{2}-, donde Z se selecciona del grupo formado por:

(aa) -C(O)-NH-;

(bb) -C(O)-NR^{5}-, donde R^{5} se selecciona del grupo formado por:

(aaa) alquilo C_{1}-C_{6}, no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por:

(i): fenilo

(ii): fenilo sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre Cl, Br, F, I, OH, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, metoximetoxi, amino, alquil(C_{1}-C_{3})amino y dialquil(C_{1}-C_{3})amino;

(iii): heteroarilo seleccionado entre piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo e isoquinolilo; y

(iv): heteroarilo como se ha definido antes sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre Cl, Br, F, I, OH, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, metoximetoxi, amino, alquil(C_{1}-C_{3})amino y dialquil(C_{1}-C_{3})amino;

(bbb): fenilo;

(ccc): fenilo sustituido como se ha definido antes;

(ddd): heteroarilo como se ha definido antes;

(eee): heteroarilo sustituido como se ha definido antes;

(fff): heterocicloalquilo seleccionado entre pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo y tetrahidrofurilo;

(cc) -NH-C(O)-;

(dd) -NR^{5}-C(O)-, donde R^{5} se define como antes

(ee) -NH-;

(ff) -N(CH_{3})-;

(gg) -O-;

(hh) -S(O)_{n}-, donde n es 0, 1 ó 2; y

(gg) -C(=NH)-NH-;

(b) -CH_{2}-N(-(CH_{2})_{s}-R^{7})-CH_{2}-, donde s = 0, 1 ó 2, y R^{7}

se selecciona del grupo formado por:

(aa) alquilo C_{1}-C_{3};

(bb) fenilo;

(cc) fenilo sustituido como se ha definido antes;

(dd) heteroarilo como se ha definido antes; y

(ee) heteroarilo sustituido como se ha definido antes;

(c) -CH_{2}-N(-(CH_{2})_{r}-M-(CH_{2})_{s}-R^{7})-CH_{2}-, donde r es 0, 1 ó 2; s = 0, 1 ó 2, R^{7} se define como antes y M se selecciona del grupo formado por:

(i) -C(O)-NH-;

(ii) -NH-C(O)-;

(iii) -NH-

(iv) -N(CH_{3})-

(v) -O-;

(vi) -S(O)_{n}-, donde n es 0, 1 ó 2; y

(vii) -C(=NH)-NH-; y

(d) -CH_{2}-(CH_{2})_{r}-CH_{2}, donde r = 0, 1 ó 2.

Entre los compuestos representativos de la invención se incluyen:

Compuesto de Fórmula (IV); R^{1} = metoxi; R^{2} = hidrógeno; A = B = D = E = hidrógeno;

Compuesto de Fórmula (III), A = B = E = H, D=bencilo, R^{1} = metoxi; R^{2} = hidrógeno;

Compuesto de Fórmula (III), A = B = D = H, E = bencilo, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno;

Compuesto de Fórmula (III); A = bencilo, B = D = E = H, R^{1} = metoxi;

Compuesto de Fórmula (III); B = bencilo, A = D = E = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno;

Compuesto de Fórmula (III); A = E = fenilo, B = D = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno;

Compuesto de Fórmula (III); A = metilo, B = D = E = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno;

Compuesto de Fórmula (III); B = metilo, A = D = E = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno;

Compuesto de Fórmula (III); A = D = metilo; B = E = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno;

Compuesto de Fórmula (III); A = E = metilo; B = D = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno;

Compuesto de Fórmula (III); B = D = H; A y E tomados juntos son -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno;

Compuesto de Fórmula (III); B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno;

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = D = H; E = -CH_{2}NH_{2};

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = E = H; D = -CH_{2}NH_{2};

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}OCH_{2}-;

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}-NH-CH_{2}-;

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}-N(Cbz)-CH_{2}-;

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}-N(bencil)-CH_{2}-;

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}-N(benzoil)-CH_{2}-;

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}-N(fenil-CH_{2}CH_{2}-)-CH_{2}-;

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}-N(4-Cl-fenil-CH_{2}-)-CH_{2}-;

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}-N(4-piridil-CH_{2}-)-CH_{2}-;

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}-N(2-piridil-CH_{2}-)-CH_{2}-;

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}-N(3-piridil-CH_{2}-)-CH_{2}-;

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}-N(4-quinolil-CH_{2}-)CH_{2}-;

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A = D = -CH_{2}-O-CH_{2}-fenilo;

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A = D = -CH_{2}-OH;

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A = D = -CH_{2}-O-fenilo;

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = H; D y E tomados juntos son -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A y B tomados juntos son -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, D = E = H;

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = H; D y E tomados juntos son -CH_{2}-O-CH_{2}-;

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = D = E = H; B = -CH_{2}-CH_{2}-fenilo;

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = D = E = H; B = -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-fenilo;

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = D = E = H; B = -CH_{2}-O-CH_{2}-fenilo;

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = D = E = H; B = -CH_{2}-CH_{2}-(4-OCH_{3}-fenilo);

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = -CH_{2}-CH_{2}-fenilo; B = D = E = H;

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = -CH_{2}-CH_{2} -CH_{2}-fenilo; B = D = E = H;

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = -CH_{2}-O-CH_{2} -fenilo; B = D = E = H;

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = D = E = H; A = -CH_{2} -CH_{2}-(4-OCH_{3}-fenilo);

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = D = H; E = -CH_{2} -CH_{2}-Ph;

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = E = H; D = -CH_{2} -CH_{2}-Ph;

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = D = H; E = -CH_{2} -CH_{2}-CH_{2}-Ph;

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = E = H; D = -CH_{2} -CH_{2}-CH_{2}-Ph;

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = -CH_{2}-CH_{2}-OPh; B = D = E = H;

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = -CH_{2}-CH_{2} -NH_{2};B = D = E = H;

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = -CH_{2}-CH_{2}-OH; B = D = E = H;

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = -CH_{2}-CH_{2}-NH (4-Piridilo); B = D = E = H;

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = D = H; E = -CH_{2} -OH;

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = E = H; D = -CH_{2} -OH;

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = E = H; D = -CH_{2} -NHBenzoilo;

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = E = H; D = -CH_{2} -NHBencilo;

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = D = H; E = -CH_{2} -NHBenzoilo;

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = D = H; E = -CH_{2} -NHBencilo;

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = D = H; A = E = -CH_{2} -O-CH_{2}(4-Cl-fenilo);

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = E = H; D = -CH_{2} -N-(CH_{3})-Bencilo;

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = D = H; E = -CH_{2} -N-(CH_{3})-Bencilo;

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = D = H; E = -CH_{2} -NH-fenilo;

Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = E = H; D = -CH_{2} -NH-fenilo;

Un grupo seleccionado de compuestos representativos incluye:

Compuesto de Fórmula (III), A = bencilo, B = D = E = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno;

Compuesto de Fórmula (III), B = bencilo, A = D = E = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno;

Compuesto de Fórmula (III), A = E = fenilo, B = D = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno;

Compuesto de Fórmula (III), A = metilo, B = D = E = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno;

Compuesto de Fórmula (III), B = metilo, A = D = E = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno;

Compuesto de Fórmula (III), A = D = metilo, B = E = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno;

Compuesto de Fórmula (III), A = E = metilo, B = D = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno;

Compuesto de Fórmula (III), B = D = H; A y E tomados juntos son -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno; y

Compuesto de Fórmula (III), B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno.

Un objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de derivados macrólidos tricíclicos que tienen las Fórmulas:

5

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6

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7

donde

A, B, D y E se seleccionan independientemente del grupo formado por

(a) hidrógeno

(b) alquilo C_{1}-C_{6}, no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por

(i) fenilo

(vi) hidroxi;

(vii) alcoxi C_{1}-C_{6};

(viii) halógeno consistente en Br, Cl, F o I; y

(ix) NR^{3}R^{4}, donde R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6}; o R^{3} y R^{4} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están conectados para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente una heterofunción consistente en -O-, -NH-, -N(alquilo C_{1}-C_{6})-, -N(fenilalquilo C_{1}- C_{6})-, -N(fenil sustituido-alquilo C_{1}-C_{6})- donde fenilo sustituido se define como antes, -N(heteroarilalquilo C_{1}-C_{6})- donde heteroarilo se define como antes, -N(heteroaril sustituido-alquilo C_{1}-C_{6})- donde heteroarilo sustituido se define como antes, -S- o -S(O)_{n}-, donde n es 1 ó 2;

(c) cicloalquilo C_{3}-C_{7};

(d) fenilo;

(e) fenilo sustituido como se ha definido antes;

(f) heteroarilo como se ha definido antes;

(g) heteroarilo sustituido como se ha definido antes;

(h) heterocicloalquilo como se ha definido antes;

e

(aa) -C(O)-NH-;

(bb) -NH-C(O)-;

(cc) -NH-

(dd) -N(CH_{3})-

(ee) -O-;

(ff) -S(O)_{n}-, donde n es 0, 1 ó 2; y

(gg) -C(=NH)-NH-;

y R^{5} se selecciona del grupo formado por:

(i) fenilo;

(ii) fenilo sustituido como se ha definido antes;

(iii) heteroarilo como se ha definido antes;

(iv) heteroarilo sustituido como se ha definido antes;

(bbb) fenilo;

(ccc) fenilo sustituido como se ha definido antes;

(ddd) heteroarilo como se ha definido antes;

(eee) heteroarilo sustituido como se ha definido antes;

(fff) heterocicloalquilo como se ha definido antes;

o

-O-,

-NH-,

-N-(alquilo C_{1}-C_{6})-,

-N(fenilalquilo C_{1}-C_{6})-,

-N(heteroarilalquilo C_{1}-C_{6})- donde heteroarilo se define como antes,

-S- o -S(O)_{n}-, donde n es 1 ó 2;

-C(O)-NH-;

-C(O)-NR^{5}-, donde R^{5} se define como antes;

-NH-C(O)-;

-NR^{5}-C(O)-, donde R^{5} se define como antes; y

-C(=NH)-NH-;

R^{1} es -O-alquilo C_{1}-C_{3}; y

R^{2} es hidrógeno;

(i) fenilo;

(ii) fenilo sustituido como se ha definido antes;

(iii) heteroarilo como se ha definido antes; y

(iv) heteroarilo sustituido como se ha definido antes;

o un compuesto de Fórmula (III) donde B=E=H, R^{1} es metoxi, R^{2} es H; y A y D juntos son

CH_{2}-N(-(CH_{2})_{r}-M-(CH_{2})_{s}-R^{7})-CH_{2}-, donde r es 0, 1 ó 2; s = 0, 1 ó 2, M se define como antes; y R^{7} se selecciona del grupo formado por:

(i) alquilo C_{1}-C_{3};

(ii) fenilo;

(iii) fenilo sustituido como se ha definido antes;

(iv) heteroarilo como se ha definido antes; y

(v) heteroarilo sustituido como se ha definido antes,

comprendiendo el método:

(a) tratar un compuesto que tiene la fórmula

8

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10

respectivamente,

donde R^{1} se describe como antes y R^{2} es un grupo protector de hidroxi, con una base, tal como hidruro de sodio, hidruro de litio, carbonato de potasio, por ejemplo, y seguido de la reacción con carbonildiimidazol, en un disolvente aprótico, como se define más abajo, que no afecte adversamente a la reacción, preferiblemente diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF), N-metilpirrolidinona o una mezcla de los mismos, enfriando o calentando, dependiendo de las condiciones utilizadas, a una temperatura de reacción de -20ºC a 70ºC, preferiblemente de 0ºC a la temperatura de reacción, durante un período de 0,5 horas a 10 días, preferiblemente 1-8 horas hasta 1-5 días, para preparar los primeros compuestos intermedios que tienen las fórmulas:

11

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12

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13

respectivamente: donde R^{1} y R^{2} se describen como antes;

(b) hacer reaccionar dichos primeros compuestos intermedios (3), (8), o (10) con un compuesto que tiene la fórmula:

14

donde A, B, D, y E se describen como antes, preferiblemente en un disolvente tal como acetonitrilo acuoso, DMF o DMF acuosa, para dar los segundos compuestos intermedios bicíclicos que tienen las fórmulas:

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17

donde R^{1} y R^{2} se describen como antes;

(c) desproteger dichos segundos compuestos intermedios (11), (19) o (23) mediante tratamiento con metanol o etanol cuando OR^{2} es un éster o con fluoruro en THF o acetonitrilo cuando R^{2} es un grupo trialquilsililo, durante 1 a 24 horas, para dar los terceros compuestos intermedios

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19

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20

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(d) ciclar dichos terceros compuestos intermedios (12), (20) o (24) mediante tratamiento con ácido clorhídrico diluido, tal como ácido acético o HCl, por ejemplo, en un disolvente orgánico, preferiblemente etanol o propanol, durante un período de 4 horas a 10 días para dar los compuestos (I), (III) o (IV) anteriores deseados.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento alternativo para la preparación de derivados macrólidos tricíclicos que tienen las Fórmulas:

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22

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23

donde

A, B, D y E se seleccionan independientemente del grupo formado por

(a) hidrógeno

(i) fenilo

(vi) hidroxi;

(vii) alcoxi C_{1}-C_{6};

(viii) halógeno consistente en Br, Cl, F o I; y

(c) cicloalquilo C_{3}-C_{7};

(d) fenilo;

(e) fenilo sustituido como se ha definido antes;

(f) heteroarilo como se ha definido antes;

(g) heteroarilo sustituido como se ha definido antes;

(h) heterocicloalquilo como se ha definido antes;

e

(aa) -C(O)-NH-;

(bb) -NH-C(O)-;

(cc) -NH-

(dd) -N(CH_{3})-

(ee) -O-;

(ff) -S(O)_{n}-, donde n es 0, 1 ó 2; y

(gg) -C(=NH)-NH-;

y R^{5} se selecciona del grupo formado por:

(i) fenilo;

(ii) fenilo sustituido como se ha definido antes;

(iii) heteroarilo como se ha definido antes;

(iv) heteroarilo sustituido como se ha definido antes;

(bbb) fenilo;

(ccc) fenilo sustituido como se ha definido antes;

(ddd) heteroarilo como se ha definido antes;

(eee) heteroarilo sustituido como se ha definido antes;

(fff) heterocicloalquilo como se ha definido antes;

o

-O-,

-NH-,

-N-(alquilo C_{1}-C_{6})-,

-N(fenilalquilo C_{1}-C_{6})-,

-N(heteroarilalquilo C_{1}-C_{6})- donde heteroarilo se define como antes,

-S- o -S(O)_{n}-, donde n es 1 ó 2;

-C(O)-NH-;

-C(O)-NR^{5}-, donde R^{5} se define como antes;

-NH-C(O)-;

-NR^{5}-C(O)-, donde R^{5} se define como antes; y

-C(=NH)-NH-;

R^{1} es -O-alquilo C_{1}-C_{3}; y

R^{2} es hidrógeno;

o un compuesto de Fórmula (III) donde R^{1} = OCH_{3}, R^{2} es H, B = E = H, y A y D tomados juntos son

-CH_{2}-N(Cbz)-CH_{2}- o -CH_{2}-N(benzoil)-CH_{2}-;

(i) fenilo;

(ii) fenilo sustituido como se ha definido antes;

(iii) heteroarilo como se ha definido antes; y

(iv) heteroarilo sustituido como se ha definido antes;

CH_{2}-N(-(CH_{2})_{r}-M-(CH_{2})_{s}-R^{7})-CH_{2}-, donde R^{7} se selecciona del grupo formado por:

(i) alquilo C_{1}-C_{3};

(ii) fenilo;

(iii) fenilo sustituido como se ha definido antes;

(iv) heteroarilo como se ha definido antes; y

(v) heteroarilo sustituido como se ha definido antes,

comprendiendo el método:

(a) tratar un compuesto que tiene la fórmula

24

25

26

respectivamente,

donde R^{1} se describe como antes y R^{2} es un grupo protector de hidroxi, con una base, tal como hidruro de sodio, hidruro de litio, carbonato de potasio, por ejemplo, y seguido de la reacción con carbonildiimidazol, en un disolvente aprótico, como se define más abajo, que no afecte adversamente a la reacción, preferiblemente diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF), N-metilpirrolidinona o una mezcla de los mismos, enfriando o calentando, dependiendo de las condiciones utilizadas, a una temperatura de reacción de -20ºC a 70ºC, preferiblemente de 0ºC a la temperatura de reacción, durante un período de 0,5 a 24 horas, preferiblemente 1-8 horas, para preparar los primeros compuestos intermedios que tienen las fórmulas:

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respectivamente: donde R^{1} y R^{2} se describen como antes;

30

donde A, B, D, y E se describen como antes, preferiblemente en un disolvente tal como acetonitrilo acuoso, DMF o DMF acuosa, para dar los segundos compuestos intermedios bicíclicos:

31

32

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33

respectivamente;

(c) hacer reaccionar el grupo hidroxi de dichos segundos compuestos intermedios bicíclicos (14), (22) y (26) mediante tratamiento con trifenilfosfina y difenilfosforilazida-DEAD en tetrahidrofurano en las condiciones de reacción de Mitsunobu para preparar los terceros compuestos intermedios:

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35

36

respectivamente;

(d) reducir los terceros compuestos intermedios que tienen un grupo azido, con reactivos reductores adecuados tales como trifenilfosfina-agua, hidrógeno con un catalizador, borohidruro de sodio, o hidruro de dialquilaluminio, para preparar los cuartos compuestos intermedios que tienen las fórmulas:

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38

39

respectivamente; y

(e) ciclar dichos cuartos compuestos intermedios (12), (20) o (24) mediante tratamiento con ácido diluido tal como ácido acético o HCl, por ejemplo, en un disolvente orgánico, preferiblemente etanol o propanol, durante un período de 4 horas a 10 días para dar los compuestos deseados de Fórmulas (I), (III) o (IV).

En una realización alternativa, del procedimiento alternativo anterior, los terceros compuestos intermedios se pueden preparar mediante una secuencia de dos etapas (reemplazando la etapa (c) del mismo) que comprende (1) hacer reaccionar el grupo hidroxi de los segundos compuestos intermedios bicíclicos con un cloruro de alquil- o aril-sulfonilo, un anhídrido alquil- o aril-sulfónico o anhídrido trifluorometanosulfónico en un disolvente aprótico de -78ºC a la temperatura de reacción para dar el sulfonato correspondiente, y (2) hacer reaccionar dicho sulfonato con azida de litio o azida de sodio en un disolvente aprótico de 0ºC a 100ºC para dar el tercer compuesto intermedio.

Definiciones

Los términos "alquilo C_{1}-C_{3}" o "alquilo C_{1}-C_{6}" según se utilizan aquí hacen referencia a radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada, saturados que contienen entre uno y tres o uno y seis átomos de carbono respectivamente. Entre los ejemplos de los radicales alquilo C_{1}-C_{3} se incluyen metilo, etilo, propilo e isopropilo, y entre los ejemplos de los radicales alquilo C_{1}-C_{6} se incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, neopentilo y n-hexilo.

El término "alcoxi C_{1}-C_{6}" según se utiliza aquí hace referencia a un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, como se ha definido previamente, anclado al radical molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos de alcoxi C_{1}-C_{6} son, pero no están limitados a metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, neopentoxi y n-hexoxi.

Los términos "alquil(C_{1}-C_{3})amino" y dialquil(C_{1}-C_{3})amino según se utilizan aquí hacen referencia a uno o dos grupos alquilo C_{1}-C_{3} como se han definido previamente, anclados al radical molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno. Entre los ejemplos de alquil(C_{1}-C_{3})amino y dialquil(C_{1}-C_{3})amino se incluyen, pero no están limitados a metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, y propilamino.

El término "disolvente aprótico" según se utiliza aquí hace referencia a un disolvente que es relativamente inerte para la actividad protónica, esto es, no actúa como donador de protones. Entre los ejemplos se incluyen, pero no están limitados a, hidrocarburos tales como hexano y tolueno, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, tales como, por ejemplo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, cloroformo, y similares, compuestos heterocíclicos tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano y N-metilpirrolidinona, y éteres tales como éter dietílico, éter bis-metoximetílico. Tales compuestos son bien conocidos por los expertos en la técnica, y resultará obvio para los expertos en la técnica que los disolventes individuales o las mezclas de los mismos pueden ser preferidos para los compuestos y las condiciones de reacción específicas, dependiendo de factores tales como la solubilidad de los reactivos, la reactividad de los reactivos y los intervalos de temperatura preferidos, por ejemplo. Se pueden encontrar estudios adicionales de los disolventes apróticos en libros de texto de química orgánica o en monografías especializadas, por ejemplo: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4ª ed, editado por John A. Riddick et al., Vol. II en The Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons. NY, 1986.

El término "arilo" según se utiliza aquí hace referencia a grupos aromáticos carbocíclicos sustituidos incluyendo, pero no limitados a, fenilo, 1- o 2-naftilo y similares.

El término "cicloalquilo C_{3}-C_{7}" según se utiliza aquí hace referencia a grupos carbocíclicos de 3 a 7 carbonos, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo.

"Grupo protector de hidroxi", según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo fácilmente eliminable del que se sabe en la técnica que protege un grupo hidroxilo de las reacciones no deseables durante los procedimientos sintéticos y por ser selectivamente eliminable. El uso de grupos protectores de hidroxi es bien conocidos en la técnica para proteger los grupos de las reacciones no deseables durante un procedimiento sintético y son conocidos muchos de tales grupos protectores, véase, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición de T.H. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York (1991). Entre los ejemplos de los grupos protectores de hidroxi se incluyen, pero no están limitados a, metiltiometilo, t-dimetilsililo, t-butildifenilsililo, acilo sustituido con un grupo aromático y similares.

El término "hidroxi protegido" hace referencia a un grupo hidroxi protegido con un grupo protector de hidroxi, como se ha definido antes, incluyendo los grupos benzoilo, acetilo, trimetilsililo, trietilsililo, metoximetilo, por ejemplo.

Un disolvente orgánico protógeno según se utiliza aquí hace referencia a un disolvente que tiende a proporcionar protones, tal como un alcohol, por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol, y similares. Tales disolventes son bien conocidos por los expertos en la técnica, y resultará obvio para los expertos en la técnica que los disolventes individuales o las mezclas de los mismos pueden ser preferidos para los compuestos específicos y las condiciones de reacción específicas, dependiendo de factores tales como la solubilidad de los reactivos, la reactividad de los reactivos y los intervalos de temperatura preferidos, por ejemplo. Se pueden encontrar estudios adicionales de los disolventes apróticos en libros de texto de química orgánica o en monografías especializadas, por ejemplo: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4ª ed, editado por John A. Riddick et al., Vol. II en The Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons. NY, 1986.

Pueden existir numerosos centros asimétricos en los compuestos de la presente invención. A no ser que se indique lo contrario, en la presente invención se contemplan los diferentes estereoisómeros y las mezclas de los mismos. Por consiguiente, siempre que un enlace esté representado por una línea ondulada, se pretende que pueda estar presente una mezcla de estereo-orientaciones o un isómero individual de orientación asignada o no asignada.

Según se utiliza aquí, el término "sal farmacéuticamente aceptable" hace referencia a aquellas sales que son, dentro del alcance del criterio médico lógico, adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebidas, y que corresponden a una razón beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge, et. al. describen sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977), incorporada aquí como referencia. Las sales pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos de la invención, o separadamente haciendo reaccionar la funcionalidad de la base libre con un ácido orgánico adecuado. Los ejemplos de las sales de adición de ácido no tóxicas, farmacéuticamente aceptables son las sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o usando otros métodos utilizados en la técnica tales como el intercambio iónico. Entre otras sales farmacéuticamente aceptables se incluyen las sales adipato alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Entre las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas se incluyen, litio, potasio, calcio, magnesio. Entre las sales farmacéuticamente aceptables adicionales se incluyen, cuando sea apropiado, los cationes amonio, amonio cuarternario, y amina no tóxicos formados utilizando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.

Según se utiliza aquí, el término "éster farmacéuticamente aceptable" hace referencia a ésteres que se hidrolizan in vivo y se incluyen aquellos que se escinden rápidamente en el cuerpo humano para dejar el compuesto de origen o una sal del mismo. Entre los grupos éster adecuados se incluyen, por ejemplo, aquellos derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, concretamente, ácidos alcanóicos, alquenoicos, cicloalcanoicos y alcanodioicos, en los que cada radical alquilo o alquenilo tiene ventajosamente no más de 6 átomos de carbono. Entre los ejemplos de los ésteres concretos se incluyen formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y
etilsuccinatos.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención formulado junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Según se utiliza aquí, el término "portador farmacéuticamente aceptable" significa un portador, diluyente, sustancia encapsulante o coadyuvante de formulación de cualquier tipo sólido, semisólido o líquido, no tóxico, inerte. Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como lactosa, glucosa, y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz o almidón de patata: celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles tales como propilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponadores tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones de tampón fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como también pueden estar presentes en la composición agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes, conforme al criterio del formulador. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas a humanos y otros animales oralmente, rectalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intra-peritonealmente, tópicamente (por ejemplo en forma de polvos, pomadas, o gotas), bucalmente, o en forma de una pulverización nasal u oral.

Entre las formas de dosificación líquida para la administración oral se incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetil-formamida, aceites (en concreto, aceites de semilla de algodón, de cacahuete, de maíz, de germen, de oliva, de ricino, y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir coadyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes suspensores, edulcorantes, aromatizantes y agentes
perfumantes.

Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleaginosas estériles pueden ser formuladas conforme a la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes suspensores adecuados. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están el agua, la solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites fijados, estériles como disolvente o medio suspensor. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijado suave incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, se utilizan ácidos grasos tales como ácido oléico en la preparación de inyectables.

Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser disueltas o dispersadas en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.

Con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, a menudo es deseable moderar la absorción del fármaco a partir de una inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de una sustancia cristalina o amorfa con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución lo que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada parenteralmente se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectable se elaboran formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la proporción de fármaco con respecto al polímero y de la naturaleza del polímero concreto empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Entre los ejemplos de otros polímeros biodegradables se incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones de depósito inyectables también se preparan incluyendo el fármaco en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con los tejidos corporales.

Las composiciones para la administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden ser preparados mezclando el compuesto de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que es sólida a la temperatura ambiente pero líquida a la temperatura corporal y por consiguiente se funde en el recto o la cavidad vaginal y libera el compuesto activo.

Entre las formas de dosificación sólida para la administración oral se incluyen las cápsulas, las tabletas, las píldoras, los polvos y los gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, inerte tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) cargas o expansores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinil-pirrolidona, sacarosa y acacia; humectantes tales como glicerol; d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes retrasadores de la disolución tales como parafina; f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes para conferir humedad tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como arcilla de caolín y bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, tabletas y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes
tamponadores.

También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar en forma de cargas en cápsulas de gelatina cargadas duras y blandas utilizando excipientes tales como lactosa o galactosa así como polietilenglicoles de elevado peso molecular y similares.

Las formas de dosificación sólidas de las tabletas, las grageas, las cápsulas, las píldoras y los gránulos pueden ser preparadas con revestimientos y cubiertas tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes para conferir opacidad y también pueden tener una composición tal que liberen el ingrediente o los ingredientes activos únicamente, o preferentemente, en cierta parte del tracto grastrointestinal, opcionalmente de una manera retardada. Entre los ejemplos de las composiciones de imbibición que se pueden utilizar se incluyen sustancias poliméricas y ceras.

Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se ha observado antes. Las formas de dosificación sólidas de las tabletas, grageas, cápsulas, píldoras, y gránulos pueden ser preparadas con revestimientos y cubiertas tales como revestimientos entéricos, revestimientos que controlen la liberación y otros revestimientos conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólidas el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación pueden comprender también, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, v.g., lubricantes para la formación de tabletas y otros coadyuvantes para la formación de tabletas tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de las cápsulas, las tabletas y las píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponadores. Estas pueden contener opcionalmente agentes para conferir opacidad y también pueden tener una composición tal que liberen el ingrediente o los ingredientes activos únicamente, o preferentemente, en cierta parte del tracto grastrointestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Entre los ejemplos de las composiciones de imbibición que se pueden utilizar se incluyen sustancias poliméricas y ceras.

Entre las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de la esta invención se incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservador o tampón necesario según se requiera. También se contempla que las formulaciones oftálmicas, las gotas óticas, las pomadas oculares, los polvos y las soluciones están dentro del alcance de esta invención.

Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc, o mezclas de los mismos.

Los polvos y las pulverizaciones pueden contener, además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Las pulverizaciones pueden contener adicionalmente los propelentes acostumbrados por ejemplo clorofluorohidrocarburos.

Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar la liberación controlada de un compuesto al organismo. Semejantes formas de dosificación se pueden elaborar disolviendo o dispensando el compuesto en un medio apropiado. También se pueden utilizar aumentadores de la absorción para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede ser controlada o bien proporcionando una membrana para el control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.

Las infecciones bacterianas se tratan o previenen en un paciente tal como un humano o mamífero inferior administrando al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, en cantidades tales y durante el tiempo que sea necesario para lograr el resultado deseado. Por una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la invención se significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar infecciones bacterianas, a una razón beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá, no obstante, que el uso diario total de los compuestos y de las composiciones de la presente invención será decidido por el físico que atienda dentro del alcance del criterio médico lógico. El nivel de dosificación terapéuticamente eficaz específico para cualquier paciente concreto dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno que vaya a ser tratado y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la ruta de administración, y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados combinados o coincidentemente con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.

La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrada a un humano u otro mamífero en una sola dosis o en dosis divididas puede estar en cantidades, por ejemplo, de 0,01 a 50 mg/kg de peso corporal o más usualmente de 0,1 a 25 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de una sola dosis pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria. En general, los regímenes de tratamiento en los que se utilizan los compuestos según la presente invención comprenden la administración a un paciente que necesite semejante tratamiento de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1.000 mg del compuesto o de los compuestos de esta invención por día en una sola dosis o en múltiples dosis.

Abreviaturas

Las abreviaturas que han sido utilizadas en las descripciones del esquema y los ejemplos que siguen son: AIBN para azobisisobutironitrilo; Bu_{3}SnH para hidruro de tributilestaño; CDI para carbonildiimidazol; DBU para 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno; DEAD para azodicarboxilato de dietilo; DMF para dimetilformamida; DPPA para difenilfosforilazida; EtOAc para acetato de etilo; MeOH para metanol; NaN(TMS)_{2} para bis(trimetilsilil)amiduro de sodio; NMMO para N-oxido de N-metilmorfolina; TEA para trietilamina; THF para tetrahidrofurano; TPP para trifenilfosfina.

Métodos sintéticos

Los compuestos y los procedimientos de la presente invención se entenderán mejor en relación con los siguientes esquemas sintéticos que ilustran los métodos mediante los cuales se pueden preparar los compuestos de la invención. Los grupos A, B, D, E, R^{1} y R^{2} se definen como antes a no ser que se indique lo contrario.

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Esquema 1

Preparación de las sustancias de partida, 12-imidazolilcarboniloximacrólido (3), para los compuestos de fórmula (I)

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En el Esquema 1 se describe un procedimiento general para preparar la sustancia de partida, el imidazolilcarboniloximacrólido (3), para los compuestos de Fórmula (I). Los grupos 2'- y 4''-hidroxilo del compuesto (1) se protegen haciendo reaccionar (1) con reactivos protectores del grupo hidroxilo adecuados (véase Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición de T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & Son, Inc. 1991) tales como anhídrido acético, anhídrido benzóico, cloroformiato de bencilo o un cloruro de trialquilsililo en un disolvente aprótico, como se ha definido antes, que no afecta adversamente a la reacción, preferiblemente diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF), N-metilpirrolidinona o una mezcla de los mismos. El macrólido protegido (2) se hace reaccionar en condiciones anhidras con una base tal como hidruro de sodio, hidruro de litio, carbonato de potasio y seguido de carbonildiimidazol para formar el compuesto (3) en un disolvente aprótico como se ha definido antes, que no afecte adversamente a la reacción, preferiblemente diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF), N-metilpirrolidinona o una mezcla de los mismos. La reacción puede requerir refrigeración o calentamiento, dependiendo de las condiciones utilizadas. La temperatura de reacción puede ser de -20ºC a 70ºC, y preferiblemente de 0ºC a la temperatura de reacción. La reacción puede requerir de 0,5 horas a 10 días, y preferiblemente de 1-8 horas hasta 1-5 días, para completarse.

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Esquema 2

Preparación de las sustancias de partida, 12-imidazolilcarboniloximacrólidos, para los compuestos de fórmula (III)

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En el esquema 2 se ilustran dos procedimientos generales para la síntesis del 12-imidazolilocarboniloxi-macrólido (8), sustancia de partida para la preparación de los compuestos de fórmula (III). Según el esquema 2, el grupo 3-hidroxi de un macrólido de descladinosa con la posición 2' protegida (4) se oxida al compuesto 3-oxo (7) correspondiente utilizando un procedimiento de oxidación de Swern modificado. En el Esquema 2, los agentes oxidantes adecuados son N-clorosuccinimida-dimetilsulfóxido o carbodiimida-dimetilsulfóxido. En un ejemplo típico, (4) se añade a un complejo de N-clorosuccinimida y dimetilsulfóxido preformado en un disolvente clorado tal como cloruro de metileno de -10 a 25ºC. Después de agitar durante 0,5-4 horas, se añade una amina terciaria tal como trietilamina o base de Hunig para producir el compuesto oxidado (7).

En el primer enfoque del esquema 2, (7) se hace reaccionar con hidruro de sodio o hidruro de litio y CDI en condiciones anhidras en un disolvente aprótico, como se ha definido antes, que no afecte adversamente a la reacción, preferiblemente diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF), N-metilpirrolidinona o una mezcla de los mismos. El alcóxido resultante se hace reaccionar después con carbonildiimidazol en exceso durante 0,5 horas a 10 días en la misma mezcla de reacción para producir (8). La temperatura preferida es de -10ºC a la temperatura de reacción.

En el segundo enfoque del Esquema 2, (7) es convertido en (7a) con hidruro de sodio o hidruro de litio y fosgeno, difosgeno o trifosgeno en condiciones anhidras seguido de tratamiento acuoso. Alternativamente, (7) es convertido en su 11-mesilato correspondiente haciendo reaccionar (7) con anhídrido metanosulfónico en piridina. El 11-mesilato se convierte después en (7a) con una base amínica tal como dimetilaminopiridina en acetona o acetonitrilo. Después se hace reaccionar (7a) con hidruro de sodio o hidruro de litio en condiciones anhidras en un disolvente aprótico, como se ha definido antes, que no afecte adversamente a la reacción, preferiblemente diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF), N-metilpirrolidinona o una mezcla de los mismos. El alcóxido reactivo se hace reaccionar después con carbonildiimidazol durante 0,5 horas a 10 días en la misma mezcla de reacción para producir (8). La temperatura preferida es de -10ºC a la temperatura de reacción.

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Esquema 3

Preparación de 12-imidazolilcarboniloximacrólidos (10), para los compuestos de fórmula (IV)

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Según el Esquema 3, un compuesto de descladinosa protegido de fórmula (5) se disuelve en un disolvente aprótico tal como THF, después se hace reaccionar con un exceso de NaH de 0ºC a -30ºC en una atmósfera inerte, seguido de la reacción del anión intermedio con CS_{2}, después CH_{3}I de -5 a 10ºC, para formar un compuesto de 3-O-xantilo. Este intermedio xantato se hace reaccionar después con 1,1-1,3 equivalentes de Bu_{3}SnH en una atmósfera inerte en presencia de una cantidad catalítica de AIBN en un disolvente adecuado para una reacción de radicales libres, tal como benceno o tolueno, por ejemplo, en condiciones de reflujo para proporcionar el compuesto deseado (9). Los compuestos (9) se hacen reaccionar después con carbonildiimidazol y NaH en condiciones anhidras en un disolvente aprótico, como se ha definido antes, que no afecte adversamente a la reacción, preferiblemente diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF), N-metilpirrolidinona o una mezcla de los mismos, a una temperatura de 0ºC a la temperatura de reacción durante 0,5 horas a 10 días para proporcionar los compuestos de fórmula (10).

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Esquema 4

Preparación de los compuestos de fórmula (I)

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Según el Esquema (IV), un compuesto sustancia de partida de fórmula (3) se hace reaccionar con un compuesto diamínico que tiene los sustituyentes A, B, D y E definidos antes con simetría C2 o Cs o A=B=H, en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo, acetonitrilo acuoso, DMF o DMF acuosa, para dar el compuesto bicíclico de fórmula (11). El grupo protector de 2'- o 4''-hidroxi del compuesto (11) se elimina después mediante métodos normalizados (véase Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición de T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & Son, Inc. 1991) para dar (12). Cuando OR^{2} es un éster, por ejemplo, tal como acetato o benzoato, el compuesto se puede desproteger mediante tratamiento con metanol o etanol. Cuando R^{2} es un grupo trialquilsililo, el compuesto se puede desproteger mediante tratamiento con fluoruro en THF o acetonitrilo, por ejemplo. El Compuesto (12) se cicla después mediante tratamiento con ácido diluido, tal como ácido acético o HCl, por ejemplo, en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol, etanol o propanol, por ejemplo, durante un período de 4 horas a 10 días, desde la temperatura de reacción a la de reflujo, con el fin de preparar el compuesto de fórmula (13).

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Esquema 5

Preparación alternativa de los compuestos de fórmula (I)

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En el Esquema 5 se ilustra una preparación alternativa de los compuestos de fórmula (I). La sustancia de partida (3) se hace reaccionar con un beta-aminoalcohol (Y=OH) que tiene los sustituyentes A, B, D y E definidos antes, en un sistema disolvente adecuado tal como acetonitrilo acuoso, DMF o DMF acuoso a 0-70ºC para dar el compuesto (14) donde Y=OH. La azida intermedia, el compuesto (14) Y = N_{3}, se prepara mediante la reacción de Mitsunobu haciendo reaccionar el compuesto (14) Y = OH con trifenilfosfina y difenilfosforilazida-DEAD en tetrahidrofurano. El compuesto (14) se desprotege después mediante métodos normalizados (véase Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición de T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & Son, Inc. 1991). Cuando OR^{2} es un éster, por ejemplo, tal como acetato o benzoato, el compuesto puede ser desprotegido mediante tratamiento con metanol o etanol. Cuando R^{2} es un grupo trialquilsililo, el compuesto puede ser desprotegido mediante tratamiento con fluoruro en THF o acetonitrilo, por ejemplo. La azida intermedia, el compuesto (14) Y = N_{3}, se reduce después al compuesto amino (12). Los agentes reductores adecuados son trifenilfosfina-agua, hidrógeno con un catalizador, borohidruro de sodio, o hidruro de dialquilaluminio. El compuesto (12) se cicla después mediante tratamiento con un ácido diluido, tal como ácido acético o HCl, por ejemplo, en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol, etanol o propanol, por ejemplo, durante un período de 4 horas a 10 días, con el fin de preparar el compuesto de fórmula (13).

Alternativamente en el Esquema 5, el grupo hidroxi (Y=OH) en (14) se activa mediante tratamiento con cloruro de sulfonilo, o anhídrido alquil- o aril-sulfónico o anhídrido trifluorometanosulfónico en un disolvente aprótico (v.g., éter dietílico, diclorometano, tetrahidrofurano, cloroformo, piridina o una mezcla de los mismos). La temperatura de reacción es preferiblemente de -100 a 10ºC. La reacción puede requerir de 20 minutos a 24 horas para completarse. El grupo hidroxilo activado en (14) (v.g., Y = OSO_{2}CF_{3}) es convertido después en la azida correspondiente (Y=N_{3}), 14) mediante reacción con azida de litio o azida de sodio en el mismo disolvente descrito antes. La temperatura de reacción es preferiblemente de 0-100ºC. El compuesto azida se convierte después en (13) según los procedimientos descritos antes.

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Esquema 6

Preparación de los compuestos de fórmula (III)

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Según el Esquema 6, un compuesto (8) sustancia de partida se hace reaccionar con un compuesto diamínico que tiene los sustituyentes A, B, D y E definidos antes con simetría C2 o Cs o A=B=H, en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo, acetonitrilo acuoso, DMF o DMF acuosa, para dar el compuesto bicíclico de fórmula (19). El compuesto (19) se desprotege después para preparar el compuesto de fórmula (20). La desprotección se completa mediante métodos normalizados (véase Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición de T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & Son, Inc. 1991). Cuando OR^{2} es un éster, por ejemplo, tal como acetato o benzoato, el compuesto se puede desproteger mediante tratamiento con metanol o etanol. Cuando R^{2} es un grupo trialquilsililo, el compuesto se puede desproteger mediante tratamiento con fluoruro en THF o acetonitrilo, por ejemplo. El Compuesto (20) se cicla después mediante tratamiento con ácido diluido, tal como ácido acético o HCl, por ejemplo, en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol, etanol o propanol, por ejemplo, durante un período de 4 horas a 10 días, desde la temperatura de reacción a la de reflujo, con el fin de preparar el compuesto de fórmula (21).

Alternativamente, como resulta fácilmente evidente para los expertos en la técnica es posible primero ciclar el compuesto (19), después desprotegerlo, para obtener el compuesto (21).

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Esquema 7

Preparación alternativa de los compuestos de fórmula (III)

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En el Esquema 7 se ilustra una preparación alternativa de los compuestos de fórmula (III). La sustancia de partida (8) se hace reaccionar con un beta-aminoalcohol (Y=OH) que tiene los sustituyentes A, B, D y E en un sistema disolvente adecuado tal como acetonitrilo acuoso, DMF o DMF acuosa a 0-70ºC para dar el compuesto (22) donde Y=OH. La azida intermedia, el compuesto (22) Y=N_{3}, se prepara mediante reacción de Mitsunobu haciendo reaccionar el compuesto (22) Y=OH con trifenilfosfina y difenilfosforilazida-DEAD en tetrahidrofurano. El compuesto (22) se protege después mediante métodos normalizados (véase Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición de T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & Son, Inc. 1991). Cuando OR^{2} es un éster, por ejemplo, tal como acetato o benzoato, el compuesto se puede desproteger mediante tratamiento con metanol o etanol. Cuando R^{2} es un grupo trialquilsililo, el compuesto se puede desproteger mediante tratamiento con fluoruro en THF o acetonitrilo, por ejemplo. La azida intermedia desprotegida, el compuesto (22) Y=N_{3}, se reduce después al compuesto amino (20). Los agentes reductores adecuados son trifenilfosfina-agua, hidrógeno con un catalizador, borohidruro de sodio, o hidruro de dialquilaluminio. El compuesto (20) se cicla después mediante tratamiento con un ácido diluido, tal como ácido acético o HCl, por ejemplo, en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol, etanol o propanol, por ejemplo, durante un período de 4 horas a 10 días, de la temperatura de reacción a la de reflujo, con el fin de preparar el compuesto de
fórmula (21).

Alternativamente en el Esquema 7, el grupo hidroxi (Y=OH) en (22) se activa mediante tratamiento con cloruro de sulfonilo, o anhídrido alquil- o aril-sulfónico o anhídrido trifluorometanosulfónico en un disolvente aprótico (v.g., éter dietílico, diclorometano, tetrahidrofurano, cloroformo, piridina o una mezcla de los mismos. La reacción requiere refrigeración o calentamiento, dependiendo de las condiciones utilizadas. La temperatura de reacción es preferiblemente de -100 a 10ºC. La reacción puede requerir de 20 minutos a 24 horas para completarse. El grupo hidroxilo activado en (22) (v.g., Y = -OSO_{2}CF_{3}) es convertido después en la azida correspondiente (Y=N_{3}), 14) mediante reacción con azida de litio o azida de sodio en el mismo disolvente descrito antes. La temperatura de reacción es preferiblemente de 0-100ºC. El compuesto azida se convierte después en (13) según los procedimientos descritos antes.

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Esquema 8

Preparación de los compuestos de fórmula (IV)

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Según el Esquema 8, un compuesto (10) sustancia de partida (10) se hace reaccionar con un compuesto diamínico que tiene los sustituyentes A, B, D y E, definidos antes pero con simetría C2 o Cs o A=B=H, en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo acuoso, DMF o DMF acuosa para dar el compuesto bicíclico de fórmula (23). El compuesto (23) se desprotege después para preparar el compuesto de fórmula (24) mediante métodos normalizados (véase Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición de T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & Son, Inc. 1991). Cuando OR^{2} es un éster, por ejemplo, tal como acetato o benzoato, el compuesto puede ser desprotegido mediante tratamiento con metanol o etanol. Cuando R^{2} es un grupo trialquilsililo, el compuesto puede ser desprotegido mediante tratamiento con fluoruro en THF o acetonitrilo, por ejemplo. El compuesto (24) se cicla después mediante tratamiento con un ácido diluido, tal como ácido acético o HCl, por ejemplo, en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol, etanol o propanol, por ejemplo, durante un período de 4 horas a 10 días, desde la temperatura de reacción a la de reflujo, con el fin de preparar el compuesto de fórmula (25).

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 9

Preparación alternativa de los compuestos de fórmula (IV)

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En el Esquema 9 se ilustra una preparación alternativa de los compuestos de fórmula (IV). La sustancia de partida (10) se hace reaccionar con un beta-aminoalcohol (Y=OH) que tiene los sustituyentes A, B, D y E, definidos antes, en un sistema disolvente adecuado tal como acetonitrilo acuoso, DMF o DMF acuosa a 0-70ºC para dar el compuesto (26) donde Y=OH. La azida intermedia, el compuesto (26) Y = N_{3}, se prepara mediante la reacción de Mitsunobu haciendo reaccionar el compuesto (26) Y=OH con difenilfosforilazida-DEAD en tetrahidrofurano. El compuesto (26) se desprotege después mediante métodos normalizados (véase Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición de T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & Son, Inc. 1991). Cuando OR^{2} es un éster, por ejemplo, tal como acetato o benzoato, el compuesto puede ser desprotegido mediante tratamiento con metanol o etanol. Cuando R^{2} es un grupo trialquilsililo, el compuesto puede ser desprotegido mediante tratamiento con fluoruro en THF o acetonitrilo, por ejemplo. La azida intermedia desprotegida, el compuesto (26) Y = N_{3}, se reduce después al compuesto amino (24). Los agentes reductores adecuados son trifenilfosfina -agua, hidrógeno con un catalizador, borohidruro de sodio, o hidruro de dialquilaluminio. El compuesto (24) se cicla después mediante tratamiento con un ácido diluido, tal como ácido acético o HCl, por ejemplo, en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol, etanol o propanol, por ejemplo, durante un período de 4 horas a 10 días, con el fin de preparar el compuesto de fórmula (25).

Alternativamente en el Esquema 9, el grupo hidroxi (Y=OH) en (26) se activa mediante tratamiento con cloruro de sulfonilo, o anhídrido alquil- o aril-sulfónico o anhídrido trifluorometanosulfónico en un disolvente aprótico (v.g., éter dietílico, diclorometano, tetrahidrofurano, cloroformo, piridina o una mezcla de los mismos. La temperatura de reacción es preferiblemente de -100 a 10ºC. La reacción puede requerir de 20 minutos a 24 horas para completarse. El grupo hidroxilo activado en (26) (v.g., Y = -OSO_{2}CF_{3}) es convertido después en la azida correspondiente (Y=N_{3}), 26) mediante reacción con azida de litio en el mismo disolvente descrito antes. La temperatura de reacción es preferiblemente de 0-70ºC. El compuesto azida puede ser desprotegido y convertido en (25) según los procedimientos descritos antes.

Los compuestos y los procedimientos de la presente invención se entenderán mejor en relación con los siguientes ejemplos, que se pretende que sean una ilustración y no una limitación del alcance de la invención.

Ejemplo 1 Compuesto (IV): R^{1} = metoxi; R^{2} = hidrógeno; A = B = D = E = hidrógeno 1a. 5-O-desosaminil-6-O-metileritronólido A

Una muestra de claritromicina (3-O-cladinosil-5-O-desosaminil-6-O-metileritronólido A, Abbott Labs, 142,38 g, 190,35 mmoles) se suspendió en una solución de etanol-agua (1700/600 ml), y se añadieron 341 ml de HCl 1 N. La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas, y se añadieron NaOH 2 M (170 ml) y 250 ml adicionales de agua con agitación vigorosa. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua, y se secó para proporcionar el compuesto del título (95,00 g, 84%). EM m/z: 590 (M+H)^{+}.

1b. 3-O-xantil-5-O-desosaminil-6-O-metileritronólido A

A una solución de 5-O-desosaminil-6-O-metileritronólido A (11,79 g, 20 mmoles, de la etapa 1a anterior) en THF (100 ml) a -20ºC en una atmósfera inerte se añadió lentamente a lo largo de un período de 5 minutos NaH (1,80 g, 60 mmoles, dispersión al 60%). Varios minutos después se añadió CS_{2} (1,2 ml, 20 mmoles). Al cabo de 5 minutos de agitación se añadió CH_{3}I (1,24 ml, 20 mmoles), se dejó que la mezcla de reacción se templara gradualmente a -5 - 0ºC, y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (400 ml) y la mezcla se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró para proporcionar el producto bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CHCl_{3} y CHCl_{3}-MeOH (95:5), para proporcionar el compuesto del título (7,68 g; 56%). EM m/z: 680 (M+H)^{+}. Anal. Calcd. para C_{32}H_{57}NO_{10}S_{2}: C, 56,52; H, 8,45; N, 2,06; Encontrado: C, 56,95; H, 8,65; N, 1,92.

1c. 3-desoxi-5-O-desosaminil-6-O-metileritronólido A

Una solución de 3-O-xantil-5-O-desosaminil-6-O-metileritronólido A (20,00 g, 29,41 mmoles, de la etapa 1b anterior), Bu_{3}SnH (9,49 ml, 35,29 mmoles) y AIBN (\sim50 mg, catalítico) en benceno (200 ml) se calentó a reflujo (añadiendo porciones de 25 mg de AIBN periódicamente) durante 8 horas. La capa orgánica se separó y se lavó con KF acuoso al 10% y salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró para proporcionar el producto bruto en forma de un aceite. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con CHCl_{3} y CHCl_{3}-MeOH (97,5:2,5). La sustancia se recristalizó en hexano para proporcionar el compuesto del título (5,48 g; 32 g). EM m/z: 574 (M+H)^{+}. Anal. Calcd. para C_{30}H_{55}NO_{9}: C, 62,80; H, 9,66; N, 2,44; Encontrado: C, 63,02; H, 9,74; N, 2,30.

1d. 2'-O-acetil-3-desoxi-5-O-desosaminil-6-O-metileritronólido A

Muestras de 3-desoxi-5-O-desosaminil-6-O-metil-eritronólido A (573 mg, 1,0 mmoles, del Ejemplo 1c anterior), anhídrido acético (0,188 ml) y TEA (0,278 ml) se disolvieron en 10 ml de cloruro de metileno, y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reacción durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 40 ml de cloruro de metileno, y la solución orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera, se secó y se concentró para obtener el compuesto del título (600 mg). EM m/z: 616 (M+H)^{+}.

1e. Compuesto (10) del Esquema 3; R^{1} = metoxi; R^{2} = acetilo

Una muestra de 2'-O-acetil-3-desoxi-5-O-desosaminil-6-O-metileritronólido A (0,63 g, 1,023 mmoles, del Ejemplo 1d anterior) se disolvió en 10 ml de THF, y la solución se enfrió a -60ºC. A esta solución agitada se añadió bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (1,22 ml, 1,0 M en THF). Al cabo de 4 horas se añadió 1,1-carbonildiimidazol (0,66 g, 4,09 mmoles) en forma de una solución en 6 ml de DMF:THF 2:3, y la mezcla de reacción se templó lentamente a la temperatura de reacción y se agitó durante 16 horas. La reacción se sofocó mediante la adición de NaH_{2}PO_{4}, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar el compuesto del título. EM m/z: 692 (M+H)^{+}.

1f. Compuesto (23) del Esquema 8; R^{1} = metoxi; R^{2} = acetilo; A=B=D=E=hidrógeno

Una muestra del compuesto de la etapa 1e anterior (0,25 g, 0,36 mmoles) se disolvió en 3 ml de acetonitrilo, se añadió etilendiamina (0,24 ml, 3,6 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reacción durante 3 horas. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. Esta solución se lavó con una solución de NaHCO_{3} acuoso saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó dos veces mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con etanol en cloroformo al 2-20% conteniendo NH_{4}OH al 0,5-2% para dar el compuesto del título. EM m/z: 684 (M+H)^{+}.

1g. Compuesto (24) del Esquema 8; R^{1} = metoxi; A=B=D=E=hidrógeno

Una muestra del compuesto de la etapa 1f se disolvió en metanol y se agitó a la temperatura de reacción durante 64 horas. Se obtuvo el compuesto del título (170 mg) tras la filtración y la eliminación del disolvente.

1h. Compuesto (IV); R^{1} = metoxi; R^{2} = hidrógeno; A=B=D=E=hidrógeno

Una muestra del compuesto de la etapa 6b (170 mg, 0,265 mmoles) se disolvió en 2 ml de etanol a lo que se añadieron 0,03 ml de ácido acético, y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reacción durante 16 horas. El disolvente se eliminó, y el residuo se suspendió en agua. La solución se ajustó a un pH de aproximadamente 10-11 con NaOH 2 M, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con etanol en cloroformo al 10% conteniendo NH_{4}OH. El producto se volvió a someter a cromatografía, eluyendo con metanol en cloroformo al 0-15% para dar el compuesto del título (55 mg). EM m/z: 624 (M+H)^{+},
646 (M+NH_{4})^{+}. Anal. Calcd. para C_{33}H_{57}N_{3}O_{8}: C, 63,53; H, 9,20; N, 6,73; Encontrado: C, 64,68; H, 9,27; N, 7,01. RMN C^{13}: C=O (16) 156,3, NCH_{2} (17) 42,4, NCH_{2} (18) 49,1.

Ejemplo 2 Preparación de la sustancia de partida intermedia:compuesto (8) del Esquema 2; R^{1} = metoxi; R^{2} = benzoilo 2a. 5-O-desosaminil-6-O-metileritronólido A

Una muestra de claritromicina (3-O-cladinosil-5-O-desosaminil-6-O-metileritronólido A, Abbott Labs, 900 g, 1,2 moles) se suspendió en agua (10,8 L) y etanol (4,0 L), y la suspensión resultante se agitó a la temperatura de reacción hasta que se hizo homogénea (aproximadamente 20 minutos). Se añadió HCl (1,00 M, 2,16 L) a lo largo de 15 minutos, y la mezcla de reacción se agitó durante 20 horas. Se añadió una solución de NaOH (2,00 M, 1,20 L) a lo largo de 30 minutos hasta que se alcanzó un pH de 10,5-11, y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. El precipitado se recogió y se lavó con agua fría, que se secó a vacío a 50ºC para proporcionar 601 g del compuesto del título. EM m/z (M+H)^{+}: 590.

2b. 2'-O-benzoil-5-O-desosaminil-6-O-metileritronólido A

A una solución de 5-O-desosaminil-6-O-metileritronólido A, (600 g, 1,01 moles, de la etapa 2a anterior) en cloruro de metileno (2,0 L) se añadió anhídrido benzóico de grado técnica al 90% (380 g, 1,59 moles). Se añadió trietilamina (222 ml, 1,59 moles) a lo largo de 10 minutos, y la solución espesa se agitó durante 48 horas. Se añadió una solución de bicarbonato de sodio (10%, 1,5 L), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Las capas se separaron, y la fracción orgánica se lavó con agua (3 x 600 ml) y salmuera (600 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se filtró, y las sustancias volátiles se eliminaron en un evaporador rotatorio para dejar un jarabe. La trituración con una solución templada de hexano (2,0 L) y acetato de etilo (100 ml) convirtió el producto en cristales de color blanco. El producto se filtró, se lavó con hexano y se secó en un horno a vacío durante la noche a la temperatura ambiente para dar el compuesto del título (691 g). EM m/z (M+H)^{+}: 694.

2c. 2'-O-benzoil-5-O-desosaminil-3-desoxi-3-oxo-6-O-metileritronólido A

Una muestra de N-clorosuccinimida (57,0 g, 0,42 moles) se suspendió en cloruro de metileno anhidro (600 ml), y se añadió sulfuro de dimetilo (36,0 ml, 0,49 moles) gota a gota a lo largo de 30 minutos. Una muestra del compuesto de la etapa 2b (200,0 g, 0,29 moles) se disolvió en cloruro de metileno (1,20 L), y esta solución se añadió a la mezcla de reacción a lo largo de 45 minutos. Después de agitar durante 30 minutos se añadió una solución de trietilamina (40,0 ml) en cloruro de metileno (200 ml) gota a gota a lo largo de 30 minutos a 0ºC en nitrógeno. La solución resultante se lavó con bicarbonato de sodio (10%, 3 x 600 ml) y salmuera (600 ml). La fracción orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se filtró, y las sustancias volátiles se eliminaron en un evaporador rotatorio para dar un jarabe espeso, que se volvió sólido al reposar. El sólido se trituró y se secó durante la noche a la temperatura ambiente en un horno de vacío para dar el compuesto del título (196 mg). EM m/z (M+H)^{+}: 692.

2d. 2'-O-benzoil-5-O-desosaminil-3-desoxi-3-oxo-6-O-metil-11-O-metanosulfonil-6-O-metileritronólido A

A una solución de 2'-O-benzoil-5-O-desosaminil-3-desoxi-3-oxo-6-O-metileritronólido A de la etapa 2c anterior (20,00 g, 28,9 mmoles) en piridina (40 ml) enfriada a 0ºC y mantenida en N_{2} se añadió anhídrido metanosulfónico (14,6 g, 83,81 mmoles), y la reacción se dejó agitando a la temperatura de reacción durante 17 horas. La piridina se eliminó a vacío, y el residuo se disolvió en EtOAc (400 ml). Esta solución se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, H_{2}O y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se decoloró con carbón, y se filtró a través de un coadyuvante de filtración de tierra de diatomeas. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar el producto bruto (24,46 g). Esta sustancia se tomó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.

2e. 10,11-anhidro-2'-O-benzoil-5-O-desosaminil-3-desoxi-3-oxo-6-O-metileritronólido A

El mesilato de la etapa 2d anterior se disolvió en acetona (70 ml), y se añadió DBU (5,22 ml, 34,9 mmoles). Después de agitar a la temperatura de reacción durante 22 horas la acetona se eliminó a vacío, se añadió EtOAc (250 ml), y la capa orgánica se lavó con porciones de 100 ml de NaHCO3 ac. sat. (2x), H_{2}O (1x), y salmuera (1x). La solución se secó (MgSO_{4}), se decoloró con carbón, y se filtró a través de un coadyuvante de filtración de tierra de diatomeas. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar el producto bruto (18,54 g). Esta sustancia se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos al 40% conteniendo NH_{4}OH concentrado al 0,25%. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron para dar el producto. EM m/z (M+H)^{+}: 674.

2f. Compuesto (8) del Esquema 2; R^{1} = metoxi; R^{2} = benzoilo

Un matraz de 500 ml se cargó con NaH al 60% (1,05 g, 26,3 mmoles). El NaH se enjuagó con 3 porciones de hexanos, y se secó en una corriente de N_{2}. Se añadió THF (90 ml) recién destilado, y la solución se enfrió a 0ºC en N_{2}. El compuesto 10,11-anhidro de la etapa 2e anterior (8,40 g, 12,5 mmoles) se añadió después a lo largo de un período de 1 minuto. Después de agitar durante 15 minutos, se añadió una solución de carbonildiimidazol (5,98 g, 36,9 mmoles) en 60 ml de THF a la mezcla de reacción a través de una cánula a lo largo de un período de 15 minutos. Después de agitar durante 5 horas, la mezcla de reacción se sofocó con una solución de KH_{2}PO_{4} al 5%, y la mezcla se agitó a 0ºC durante 20 minutos. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetona/hexanos al 25-40%. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron para dar el producto. EM m/z (M+H)^{+}: 768. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 0,90 (t, 3H), 0,95 (t, 3H), 1,21 (d, 3H), 1,32 (s, 3H), 2,25 (s, 6H), 2,78 (s, 3H), 2,97 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,63 (c, 1H), 4,14 (d, 1H), 4,50 (d, 1H), 5,00 (dd, 1H), 5,65 (dd, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,43 (dd, 2H), 7,54 (t, 1H), 8,02 (d, 2H), 8,07 (s, 1H); RMN C^{13} (CDCl_{3}): 204,8, 168,8, 165,0, 145,9, 138,4, 138,1, 137,0, 132,7, 130,8, 130,5, 129,7, 128,2, 117,0, 102,1, 84,5, 81,0, 78,5, 76,9, 72,0, 69,2, 63,7, 50,9, 50,2, 47,2, 40,7, 40,3, 38,8, 31,1, 30,8, 22,5, 20,9, 20,7, 20,0, 18,8, 14,8, 14,2, 13,2, 10,4.

Ejemplo 3 Compuesto de Fórmula III, A, B y E = hidrógeno, D = bencilo, R^{1} = metoxi; R^{2} = hidrógeno 3a. 2-(R)-(BOC-amino)-3-fenil-1-propanol

A una muestra de 5,2 g (23,8 mmoles) de dicarbonato de di-t-butilo en 20 ml de cloruro de metileno mantenido a 0ºC se añadió (R)-2-amino-3-fenil-1-propanol (3,0 g, 19,8 mmoles, Aldrich), y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas a la temperatura de reacción. El disolvente se eliminó, y el residuo se secó a alto vacío y se tomó directamente para la siguiente etapa.

3b. 2-(R)-(BOC-amino)-1-O-metanosulfoniloxi-3-fenilpropano

La sustancia de la etapa 3a se disolvió en 20 ml de cloruro de metileno y 5 ml de THF, y la solución se enfrió a 0ºC. Se añadió trietilamina (4,1 ml, 29,4 mmoles), después se añadió lentamente cloruro de metanosulfonilo (1,9 ml, 24,5 mmoles). La mezcla se agitó durante 45 minutos a la temperatura de reacción, después se eliminó el disolvente a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y la solución se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se filtró. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar 6,38 g del compuesto del título. EM m/z (M+H)^{+}: 330, EM m/z (M+NH_{4})^{+}: 347.

3c. 1-azido-2-(R)-(BOC-amino)-3-fenilpropano

El compuesto de la etapa 3b anterior (6,36 g, 193 mmoles) se disolvió en 25 ml de DMF, y se añadieron 2,5 g (38 mmoles) de NaN_{3}. La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a 62ºC. La solución se enfrió a la temperatura de reacción, después se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se filtró. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar 4,34 g del compuesto del título. EM m/z (M+H)^{+}: 277, EM m/z (M+NH_{4})^{+}: 294.

3d. 1-azido-2-(R)-amino-3-fenilpropano

El compuesto de la etapa 3c (4,3 g, 15,6 mmoles) se disolvió en 30 ml de HCl 4 N en etanol, y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas a la temperatura de reacción. El disolvente se separó mediante evaporación y se capturó con éter. El residuo se disolvió en agua, se añadió NaCl, y la mezcla se extrajo con éter etílico, que se descartó. La capa acuosa se ajustó a pH 12 con K_{2}CO_{3}, se saturó con NaCl, después se extrajo con CHCl_{3}. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se filtró. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar 2,17 g del compuesto del título. EM m/z (M+H)^{+}: 177, EM m/z (M+NH_{4})^{+}: 194.

3e. 1,2-(R)-diamino-3-fenilpropano

Una muestra del compuesto de la etapa 3d (1,2 g, 6,8 mmoles) se hidrogenó (4 atm.) en etanol sobre 1,2 g de Pd/C al 10% durante 21,5 horas a la temperatura de reacción. La mezcla se filtró para eliminar el catalizador, y el disolvente se eliminó para proporcionar el compuesto del título (1,055 g). EM m/z (M+H)^{+}: 151, EM m/z (M+NH_{4})^{+}: 168.

3f. Compuesto (19) del Esquema 6, A = B = E = H, D = bencilo, R^{1} = metoxi; R^{2} = benzoilo

Las muestras del compuesto de fórmula (8) (Esquema 2; R^{1} = metoxi; R^{2} = benzoilo; del Ejemplo 2, 750 mg, 0,98 mmoles) y 1,2-(R)-diamino-3-fenilpropano (de la etapa 3e anterior, 1,04 g, 6,92 mmoles) se disolvieron en 4 ml de acetonitrilo y 0,5 ml de agua. La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a la temperatura de reacción. El disolvente se eliminó,y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y el disolvente se eliminó. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexano a acetona al 30% en hexano para dar 236 mg del compuesto del título. EM m/z (M+H)^{+}: 850.

3g. Compuesto (20) del Esquema 6, A = B = E = H, D = bencilo, R^{1} = metoxi; R^{2} = hidrógeno

Una muestra (217 mg, 0,26 mmoles) del compuesto de la etapa 3f anterior en 6 ml de metanol se agitó a reflujo durante 4 horas. El disolvente se eliminó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 1,5% en cloroformo conteniendo NH_{4}OH al 1% para proporcionar 176 mg del compuesto del título. EM m/z (M+H)^{+}: 746.

3h. Compuesto de Fórmula (III), A = B = E = H, D = bencilo, R^{1} = metoxi; R^{2} = hidrógeno

Una muestra del compuesto de la etapa 3g (148 mg, 0,20 moles) se disolvió en 2,6 ml de etanol, y se añadió ácido acético (0,026 ml, 0,45 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a reflujo, y se eliminó el disolvente. El residuo se disolvió en acetato de etilo, que se lavó con K_{2}CO_{3} acuoso, agua y salmuera. La solución se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a vacío para proporcionar 150 mg de producto. esta sustancia se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con metanol del 0,5% al 0,6% en cloroformo conteniendo NH_{4}OH al 0,5% para proporcionar 134 mg del compuesto del título. EM m/z (M+H)^{+}: 728. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 0,82 (t, 3H), 1,02 (d, 3H), 1,18 (d, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,35 (d, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,50 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,56 (dd, 1H), 2,66 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 3,19 (dd, 1H), 3,63 (s, 1H), 3,75 (c, 1H), 3,94 (dd, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,13 (d, 1H), 4,28 (d, 1H), 4,85 (dd, 1H), 7,10-7,35 (m, 5H); RMN C^{13} (CDCl_{3}): 204,8, 177,8, 169,4, 156,0, 138,3, 130,1, 127,9, 126,1, 103,9, 81,4, 79,4, 78,5, 76,4, 70,3, 69,5, 59,5, 57,9, 51,2, 48,7, 48,3, 46,5, 42,8, 40,2, 38,5, 36,0, 31,6, 28,2, 22,0, 21,2, 19,6, 19,0, 16,7, 14,4, 14,1, 12,7, 11,0, 10,4.

Ejemplo 4 Compuesto de Fórmula (III), A = B = D = H, E = bencilo, R^{1} = metoxi; R^{2} = hidrógeno 4a. 1-azido-2-(S)-amino-3-fenil-propano

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3a, excepto sustituyendo (S)-2-amino-3-fenil-1-propanol (Aldrich) por el (R)-2-amino-3-fenil-1-propanol del mismo, y continuando con el producto como en el Ejemplo 3, etapas a-d, se preparó el compuesto del título (1,74 g). EM m/z (M+H)^{+}: 177, EM m/z (M+NH_{4})^{+}: 194.

4b. 1,2-(S)-diamino-3-fenilpropano

Una muestra del compuesto de la etapa 4a (790 mg, 4,48 mmoles) se disolvió en 30 ml de THF y 6 ml de agua, se añadió trifenilfosfina (5,0 g, 19,1 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a reflujo. El disolvente se eliminó, y el residuo se disolvió en HCl 2 N. Se añadió NaCl, y la solución se extrajo con éter etílico. La capa acuosa se ajustó a pH 12 con K_{2}CO_{3}, se saturó con NaCl, después se extrajo con CHCl_{3} y CHCl_{3} conteniendo isopropanol al 15%. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar 439 mg del compuesto del título. EM m/z (M+H)^{+}: 151, EM m/z (M+NH_{4})^{+}: 168.

4c. Compuesto (19) del Esquema 6, A = B = D = H, E = bencilo, R^{1} = metoxi; R^{2} = benzoilo

Las muestras del compuesto de fórmula (8) (Esquema 2; R^{1} = metoxi; R^{2} = benzoilo; del Ejemplo 2, 450 mg, 0,59 mmoles) y 1,2-(S)-diamino-3-fenilpropano (de la etapa 4b anterior, 435 mg, 2,90 mmoles) se disolvieron en 2 ml de acetonitrilo y 0,25 ml de agua. La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a la temperatura de reacción. El disolvente se eliminó, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y el disolvente se eliminó. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexano a acetona al 25% en hexano para dar 405 mg del compuesto del título. EM m/z (M+H)^{+}: 850.

4d. Compuesto (20), A = B = D = H, E = bencilo, R^{1} = metoxi; R^{2} = hidrógeno

Una muestra (386 mg, 0,45 mmoles) del compuesto de la etapa 4c anterior en 7 ml de metanol se agitó a reflujo durante 4 horas. El disolvente se eliminó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 1,5% en cloroformo conteniendo NH_{4}OH al 1% para proporcionar 315 mg del compuesto del título. EM m/z (M+H)^{+}: 746.

4e. Compuesto de Fórmula (III), A = B = D = H, E = fenilo, R^{1} = metoxi; R^{2} = hidrógeno

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3h, excepto sustituyendo el compuesto (S) (150 mg, 0,20 mmoles) de la etapa 4d por el isómero (R) de 3h, se preparó el compuesto del título (136 mg). EM m/z (M+H)^{+}: 728. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 0,86 (t, 3H), 1,08 (d, 3H), 1,19 (d, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,39 (d, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,54 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 2,28 (s, 6H), 2,58 (s, 3H), 3,19 (dd, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,67 (s, 1H), 3,77 (c, 1H), 4,12 (d, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,92 (dd, 1H), 7,10-7,40 (m, 5H); RMN C^{13} (CDCl_{3}): 203,7, 176,0, 169,4, 156,5, 139,2, 130,0, 129,7, 128,3, 127,9, 126,3, 126,1, 104,1, 80,9, 80,5, 78,6, 78,1, 70,3, 69,5, 65,9, 62,0, 61,1, 51,2, 49,5, 48,8, 48,6, 45,9, 43,3, 42,9, 41,4, 40,2, 40,0, 35,2, 28,2, 22,2, 21,1, 19,7, 19,4, 17,1, 16,8, 15,3, 14,5, 14,1, 10,4.

Ejemplo 5 Compuesto de Fórmula (III), A = bencilo, B = D = E = H, R^{1} = metoxi; R^{2} = hidrógeno 5a. Compuesto (22) (Esquema 7), A = bencilo; B = D = E = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = benzoilo; Y = OH

El Compuesto (8) (Esquema 2; R^{1} = metoxi; R^{2} = benzoilo; del Ejemplo 2, 450 mg, 0,59 mmoles) y (S)-2-amino-3-fenil-1-propanol (1,97 g, 13,0 mmoles, Aldrich) se disolvieron en 4,5 ml de acetonitrilo y 0,5 ml de agua. La mezcla de reacción se agitó durante 7 días a la temperatura de reacción. Se eliminó el disolvente, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con KH_{2}PO_{4} acuoso al 20%, agua y salmuera, después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se filtró. El disolvente se eliminó, y el residuo se secó a alto vacío para proporcionar 1,09 g de producto. Esta sustancia se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexano a acetona al 20% en hexano para dar 644 mg del compuesto del título. EM m/z (M+H)^{+}: 851.

5b. Compuesto (22) (Esquema 7), A = bencilo; B = D = E = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = benzoilo; Y = azido

Una muestra del compuesto de la etapa 5a anterior (617 mg, 0,72 mmoles) se disolvió en 12 ml de THF, y se añadió trifenilfosfina (610 mg, 2,33 mmoles). Esta solución se enfrió a 0ºC, se añadió gota a gota DEAD (0,375 ml, 2,38 mmoles) a lo largo de 3 minutos y la mezcla se agitó durante 2 horas a 0ºC y 48 horas a la temperatura de reacción. Las sustancias volátiles se eliminaron a vacío para dejar un residuo oleoso. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexano a acetato de etilo al 30% en hexano seguido de acetona al 20% en hexano para proporcionar 321 mg del compuesto del título. EM m/z (M+H)^{+}: 876.

5c. Compuesto (22) (Esquema 7), A = bencilo; B = D = E = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno; Y = azido

Una muestra del compuesto de la etapa 5b anterior (317 mg, 0,36 mmoles) se disolvió en 5 ml de metanol, y la mezcla se agitó a reflujo durante 4,5 horas. El disolvente se eliminó, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetona en hexano 1:1, y el residuo se secó a alto vacío para proporcionar 218 g del compuesto del título. EM m/z (M+H)^{+}: 772.

5d. Compuesto (20) (Esquema 7), A = bencilo; B = D = E = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno

Una muestra del compuesto de la etapa 5c anterior (208 mg, 0,27 mmoles) se disolvió en 3 ml de THF y 0,5 ml de agua, se añadió trifenilfosfina (425 mg, 1,62 mmoles), y la reacción se agitó durante 24 horas a reflujo. El disolvente se eliminó a vacío, se capturó con tolueno, y el residuo se secó a alto vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con cloroformo conteniendo metanol al 1,5% y NH_{4}OH para proporcionar 196 mg del compuesto del título. EM m/z (M+H)^{+}: 746.

5e. Compuesto de Fórmula (III), A = bencilo; B = D = E = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno

Una muestra del compuesto de la etapa 5d anterior (128 mg, 0,17 mmoles) se disolvió en 2,3 ml de etanol y se añadieron 0,023 ml (0,40 mmoles) de ácido acético. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 48 horas, y se eliminó el disolvente. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y la solución se lavó con K_{2}CO_{3} acuoso, agua y salmuera. La solución se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a vacío para proporcionar 100 mg del un compuesto de color tostado. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con cloroformo conteniendo metanol al 0,6% y NH_{4}OH al 0,5% progresando hasta cloroformo conteniendo metanol al 0,7% y NH_{4}OH al 0,5% para proporcionar 52 mg del compuesto del título. EM m/z (M+H)^{+}: 728. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 0,86 (t, 3H), 1,08 (d, 3H), 1,34 (d, 3H), 1,37 (d, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,93 (m, 1H), 2,29 (s, 6H), 2,48 (m, 1H), 2,67 (dd, 1H), 2,86 (s, 3H), 3,06 (dd, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,74 (c, 1H), 3,86 (s, 1H), 4,33 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,95 (dd, 1H), 7,18-7,40 (m, 5H); RMN C^{13} (CDCl_{3}): 204,4, 169,6, 155,8, 138,0, 129,5, 129,3, 128,6, 128,5, 126,5, 103,8, 81,4, 78,8, 77,3, 70,3, 69,6, 65,9, 57,3, 53,7, 51,2, 50,8, 49,8, 47,4, 42,7, 40,3, 38,5, 35,6, 31,6, 28,2, 22,6, 22,2, 21,2, 20,6, 20,3, 15,4, 14,9, 14,1, 13,4, 11,1, 10,4.

Ejemplo 6 Compuesto de Fórmula (III); B = bencilo, A = D = E = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 5, excepto reemplazando el (S)-2-amino-3-fenil-1-propanol de la etapa 5a por (R)-2-amino-3-fenil-1-propanol (1,97 g, 13,0 mmoles, Aldrich), y haciendo proseguir el producto según las etapas 5b-5e, se preparó el compuesto del título (83 mg). EM m/z (M+H)^{+}: 728. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 0,73 (t, 3H), 1,05 (d, 3H), 1,24 (d, 3H), 1,29 (d, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,37 (d, 3H), 1,41 (s, 3H), 2,26 (s, 6H), 2,44 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 3,18 (dd, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,60 (s, 1H), 3,71 (dd, 1H), 3,81 (c, 1H), 3,94 (dd, 1H), 4,30 (dd, 1H), 4,72 (dd, 1H), 7,10-7,38 (m, 5H); RMN C^{13} (CDCl_{3}): 204,4, 180,7, 169,3, 154,5, 138,4, 128,9, 128,8, 128,6, 128,3, 126,8, 126,8, 126,2, 125,1, 104,2, 103,7, 81,1, 78,5, 78,3, 78,1, 77,2, 76,2, 70,3, 69,5, 65,8, 65,7, 62,4, 58,1, 53,6, 51,2, 51,0, 49,4, 47,6, 42,9, 40,2, 38,5, 36,7, 36,0, 31,5, 28,2, 22,6, 21,1, 19,7, 19,3, 16,2, 15,6, 14,6, 14,3, 14,0, 12,6, 11,1, 10,4, 10,2.

Ejemplo 7 Compuesto de Fórmula (III); A = E = fenilo, B = D = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno 7a. Compuesto (19) del Esquema 6; A = E = fenilo, B = D = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = benzoilo

El compuesto (8) (Esquema 2; R^{1} = metoxi; R^{2} = benzoilo; del Ejemplo 2, 400 mg, 0,52 mmoles) y (1S,2S)-1,2-difenil-1,2-etilendiamina (500 mg, 2,36 mmoles, Aldrich) se disolvieron en 2 ml de acetonitrilo y 0,25 ml de agua. La mezcla de reacción se agitó durante 10 días a la temperatura de reacción. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno, la solución se secó sobre NaCl y Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se eliminó el disolvente. El residuo (958 mg) se tomó directamente para la siguiente etapa. EM (m/z): 666 (M+H)^{+}.

7b. Compuesto (19) del Esquema 6; A = E = fenilo, B = D = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno

El compuesto de la etapa 7a (958 mg) se disolvió en 15 ml de metanol, y la solución se calentó a reflujo durante 24 horas. Se eliminó el disolvente, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con metanol del 0 al 5% en cloruro de metileno para proporcionar 340 mg del producto del título en forma del isómero epi C10. EM (m/z): 808 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,90-7,20 (m, 10H), 5,48 (dd, 1H), 5,04 (d, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,23 (d, 2H), 3,93 (c, 1H), 3,76 (d, 1H), 3,62 (d, 1H, H11), 3,52 (m, 2H), 3,12-3,22 (m, 4H), 3,07 (s, 3H, OMe), 2,75 (dd, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,2-2,5 (m), 2,24 (s, 6H, NMe_{2}), 1,94 (cd, 2H), 1,59 (s, 3H), 1,46 (d, 3H), 1,29 (d, 3H), 1,22 (d, 3H), 0,90 (t, 3H), 0,84 (d, 3H), 0,73 (d, 3H). RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 214,2, 205,5, 171,0, 156,3, 143,5, 140,5, 128,0, 128,0, 127,9, 127,2, 126,9, 126,8, 104,1, 83,5, 78,8, 78,7, 78,2, 77,4, 77,0, 76,6, 70,2, 69,9, 69,3, 67,6, 65,6, 57,9, 51,7, 50,7, 49,0, 48,5, 41,1, 41,0, 40,1, 28,2, 21,2, 21,1, 21,0, 19,3, 18,0, 16,0, 14,4, 10,5, 9,9.

7c. Compuesto de Fórmula (III); A = E = fenilo; B = D = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5e, excepto reemplazando el compuesto de 5d por el compuesto de 7b, se preparó el compuesto del título. EM (m/z): 790 (M+H)^{+}. RMN C^{13} (125 MHz, CDCl_{3}): señales seleccionadas: \delta 203,3, 175,7, 169,5, 156,5, 104,1.

Ejemplo 8 Compuesto de Fórmula (III); A = metilo, B = D = E = hidrógeno, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno 8a. Compuesto (22) del Esquema 7; A = metilo, B = D = E = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = benzoilo, Y = OH

El compuesto (8) (Esquema 2; R^{1} = metoxi; R^{2} = benzoilo; del Ejemplo 2, 400 mg, 0,52 mmoles) y (S)-2-amino-1-propanol (0,200 ml, 2,6 mmoles, Aldrich) se disolvieron en 0,9 ml de acetonitrilo, se añadieron 0,1 ml de agua, y la reacción se agitó durante 40 horas a la temperatura de reacción. Se eliminó el disolvente, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se eliminó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetona del 20% al 30% en hexano para dar 135 mg del compuesto del título. EM m/z (M+H)^{+}: 775.

8b. Compuesto (22) del Esquema 7; A = metilo, B = D = E = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno, Y = azido

Una muestra del compuesto de la etapa 8a anterior (277 mg, 0,362 mmoles) se disolvió en 6 ml de THF, y se añadió trifenilfosfina (302 mg, 1,15 mmoles). Esta solución se enfrió a 0ºC, se añadió gota a gota DEAD (0,190 ml, 1,21 mmoles) a lo largo de 3 minutos, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. A continuación se añadió DPPA (0,260 ml, 1,21 mmoles) gota a gota a lo largo de 3 minutos, y la mezcla se agitó durante 3 horas a 0ºC y 24 horas a la temperatura de reacción. Las sustancias volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetona del 15% al 20% en hexano, después se volvió a someter a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 40% en hexano a acetona al 25% en hexano, para proporcionar 140 mg del compuesto del título. EM m/z (M+K)^{+}: 838.

8c. Compuesto (22) del Esquema 7; A = metilo, B = D = E = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno, Y = azido

Una muestra del compuesto de la etapa 8b (133 mg, 0,17 mmoles) se disolvió en 2 ml de metanol, y la solución se agitó durante 4 horas a reflujo. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se secó a alto vacío para dar un residuo vidrioso. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetona en hexano 1:1 a acetona al 100% para proporcionar el compuesto del título (98 mg). EM m/z (M+H)^{+}: 696.

8d. Compuesto (20) del Esquema 7; A = metilo, B = D = E = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno

Una muestra del compuesto de la etapa 8c anterior (185 mg, 0,27 mmoles) se disolvió en 4 ml de THF, y se añadieron 2 ml de H_{2}O y trifenilfosfina (425 mg, 1,62 mmoles). Esta solución se agitó a la temperatura de reacción durante 40 horas y a reflujo durante 24 horas. Las sustancias volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 3% y NH_{4}OH al 1% en cloroformo para proporcionar el compuesto del título (128 mg). EM m/z (M+H)^{+}: 670.

8e. Compuesto de Fórmula (III); A = metilo, B = D = E = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno

Una muestra del compuesto de la etapa 8d anterior (123 mg, 0,18 mmoles) se disolvió en 2,6 ml de etanol y 0,24 ml de ácido acético, la reacción se calentó a reflujo durante 24 horas, después se agitó a la temperatura de reacción durante 48 horas. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con K_{2}CO_{3} acuoso al 10%, agua y salmuera, después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se filtró. Se eliminó el disolvente, y el residuo se secó a alto vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con NH_{4}OH al 0,5% y metanol del 2% al 3% en cloroformo para proporcionar el compuesto del título (38 mg). EM (m/z) (M+H)^{+}: 652. RMN H^{1} (CDCl_{3}): 0,86 (t, 3H), 1,04 (d, 3H), 1,21 (d, 3H), 1,24 (d, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,87-1,98 (m, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,41-2,50 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 3,11-3,23 (m, 3H), 3,51-3,59 (m, 1H), 3,76 (dd, 1H), 3,76 (s, 1H), 3,85 (c, 1H), 3,92 (dd, 1H), 4,31 (d, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,90 (dd, 1H); RMN C^{13} (CDCl_{3}): 204,3, 181,5, 169,6, 155,6, 103,7, 81,3, 78,6, 77,9, 76,6, 70,3, 69,5, 65,8, 56,5, 53,4, 51,1, 50,6, 47,4, 47,2, 42,6, 40,2, 35,5, 28,1, 22,0, 21,2, 20,5, 20,1, 15,8, 15,2, 14,8, 13,2, 10,6, 10,3: Espectro de masas de alta resolución: calculado (M+H)^{+} m/z para C_{34}H_{58}N_{3}O_{9}=652,4173; observado (M+H)^{+} m/z=652,4175.

Ejemplo 9 Compuesto de Fórmula (III); B = metilo, A = D = E = hidrógeno, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 8, excepto con una gran cantidad del compuesto de partida del Ejemplo 2 (1,23 g, 1,6 mmoles) y reemplazando el (S)-2-amino-1-propanol de la etapa 8a por una cantidad apropiadamente grande de (R)-2-amino-1-propanol (1,23 ml, 16,2 mmoles, Aldrich), haciendo proseguir el producto como en las etapas 8b-8e, se preparó el compuesto del título (71 mg). RMN H^{1} (CDCl_{3}): 0,87 (t, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,82-2,01 (dd, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,37-2,51 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 3,07 (dd, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,22-3,36 (m, 1H), 3,47-3,59 (m, 1H), 3,61 (s, 1H), 3,77-3,91 (m, 2H), 4,25 (d, 1H), 4,29 (d, 1H), 5,01 (dd, 1H); RMN C^{13} (CDCl_{3}): 204,1, 180,7, 169,7, 154,7, 103,8, 80,6, 78,9, 78,5, 76,4, 70,3, 69,6, 65,9, 62,3, 56,6, 53,1, 51,1, 49,3, 47,8, 42,8, 40,2, 38,6, 36,5, 34,6, 31,5, 28,2, 25,3, 22,6, 21,9, 21,2, 20,7, 19,6, 19,3, 17,1, 15,8, 14,4, 14,1, 12,9, 11,0, 10,3; Espectro de masas de alta resolución: calculado (M+H)^{+} m/z para C_{34}H_{58}N_{3}O_{9}=652,4173; observado (M+H)^{+} m/z=652,4188.

Ejemplo 10 Compuesto de Fórmula (III); A = D = metilo, B = E = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno 10a. meso-2,3-bis(metanosulfoniloxi)butano

Se disolvieron muestras de meso-2,3-butanodiol (10 g, 111 mmoles, Aldrich) y trietilamina (92,8 ml, 666 mmoles) en cloruro de metileno. La solución se enfrió a -78ºC, y se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (25,8 ml, 333 mmoles). Se formó un precipitado. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno adicional, y la mezcla se agitó durante 20 minutos a -78ºC y a 0ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se templó a la temperatura de reacción, se diluyó con disolvente adicional, y se lavó con H_{2}O, NaHCO_{3} acuoso y NaCl acuoso. La solución orgánica se secó sobre MgSO_{4}, y se eliminó el disolvente para proporcionar el compuesto del título (25,01 g). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 4,91 (c, 2H), 3,10 (s, 6H), 1,45 (d, 6H).

10b. meso-2,3-diazidobutano

Una muestra del compuesto de la etapa 10a (25 g) se disolvió en 250 ml de DMF, y se añadió NaN_{3} (40 g). La mezcla se agitó vigorosamente a 85ºC durante 24 horas, después se enfrió a la temperatura de reacción. La mezcla se diluyó con 800 ml de éter, se lavó con H_{2}O, NaHCO_{3} acuoso y NaCl acuoso, después se secó sobre MgSO_{4}. La solución se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (13,00 g). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,50 (m, 2H), 1,30 (d, 6H).

10c. meso-2,3-butanodiamina

Una muestra del compuesto de la etapa 10b (13,0 g, 125 mmoles) se disolvió en etanol y se hidrogenó a 4 atm sobre Pd/C al 10% durante 20 horas a la temperatura de reacción. El catalizador se eliminó mediante filtración, y el disolvente se eliminó a vacío para proporcionar el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,70 (m, 2H), 1,45 (ancho, 4H), 1,05 (d, 6H). EM (m/z): 89 (M+H)^{+}.

10d. Compuesto (19) del Esquema 6; A = D = metilo; B = E = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = benzoilo

Una muestra de 12-O-imidazolilcarbamato de 10,11-anhidro-2'-O-5-O-desosaminil-6-O-metil-3 -oxo-eritronólido A (del Ejemplo 2, 500 mg, 0,651 mmoles) y meso-2,3-butanamida (500 mg, de la etapa 10d anterior) se disolvieron en 3 ml de acetonitrilo y 0,3 ml de agua, y la reacción se agitó durante 72 horas a la temperatura de reacción y 17 horas a reflujo. La solución se diluyó con cloruro de metileno, se secó sobre NaCl y MgSO_{4}, y se filtró. El disolvente se eliminó, y el residuo se tomó directamente para la siguiente etapa.

10e. Compuesto (20) del Esquema 6; A = D = metilo; B = E = H, R^{1} = metoxi

El compuesto de la etapa 10d anterior se disolvió en metanol, y la solución se calentó a reflujo durante 12 horas. El disolvente se eliminó, y el residuo se tomó directamente para la siguiente etapa. EM (m/z): 684 (M+H)^{+}.

10f. Compuesto de Fórmula (III); A = D = metilo; B = E = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno

A la sustancia de la etapa previa, disuelta en metanol, se añadió ácido acético, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 horas. Se añadió una solución de NH_{3} en metanol, y la solución se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y la solución se lavó con NaOH 1 N, H_{2}O y salmuera, después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el disolvente, y el residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 10% en cloruro de metileno a metanol al 10% (conteniendo NH_{3}) en cloruro de metileno para proporcionar el compuesto del título. Esta sustancia se volvió a someter a cromatografía sobre gel de sílice a pH 8, eluyendo con acetato de etilo:hexano 4:1 a acetato de etilo al 100% para proporcionar 116 mg del compuesto del título. El análisis de RMN confirmó que el producto era el isómero A = D = metilo. EM (m/z): 666 (M+H)^{+}. EMAR Calc. para C_{35}H_{60}N_{3}O_{9}: 666,4330; Observado: 666,4326. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 4,81 (dd, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,22 (d, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,78 (c, 1H), 3,65 (s, 1H, H11), 3,48 (m, 1H), 3,10 (dd, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,75 (c, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,37 (m, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,85, 1,49 (m, 2H), 1,59, 1,15 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,27 (d, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,25 (d, 2H), 1,24 (d, 3H), 1,17 (d, 3H), 1,16 (d, 3H), 1,04 (d, 3H), 0,96 (d, 3H), 0,78 (t, 3H). RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 204,2, 179,0, 169,5, 155,6, 118,8, 103,7, 81,3, 78,6, 77,7, 76,8, 70,2, 69,4, 65,8, 56,1, 55,5, 51,9, 51,0, 50,4, 47,0, 42,5, 40,1, 38,4, 35,2, 28,1, 22,3, 22,0, 21,1, 20,7, 20,1, 15,0, 14,8, 13,1, 11,5, 10,6, 12,2. IR (película): 3460 (w), 2972, 1750, 1718 (w), 1647, 1456, 1423, 1372, 1305, 1246, 1163, 1107, 1051, 989, 757 cm^{-1}.

Ejemplo 11 Compuesto de Fórmula (III); A = E = metilo, B = D = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno 11a. 2S,3S-butanamina

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 10, etapas a-c, excepto sustituyendo (R,R)-2,3-butanodiol (1 g, 11,1 mmoles, Aldrich) por el isómero meso del mismo de la etapa 10a, y haciendo proseguir el producto como en las etapas 10b y 10c, se preparó el compuesto del título (494 mg). EM (m/z): 89 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,62 (m, 2H), 1,45 (s ancho, 4H), 1,08 (d, 6H).

11b. Compuesto (19) del Esquema 6; A = E = metilo; B = D = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = benzoilo

Una muestra de 12-O-imidazolilcarbamato de 10,11-anhidro-2'-O-benzoil-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-oxo-eritronólido A (del Ejemplo 2, 1,56 g, 2,03 mmoles) y 2S,3S-butanodiamina (400 mg, 4,54 mmoles de la etapa 11a anterior) se disolvieron en 16 ml de acetonitrilo acuoso al 20%, y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reacción durante 7 días. La solución se diluyó con cloruro de metileno, se secó sobre NaCl y MgSO_{4}, y se filtró. El disolvente se eliminó, y el residuo se tomó directamente para la siguiente etapa.

11c. Compuesto (20) del Esquema 6; A = E = metilo; B = D = H, R^{1} = metoxi

El compuesto de la etapa 11b anterior se disolvió en metanol, y la solución se calentó a reflujo durante 12 horas. El disolvente se eliminó, y el residuo se tomó directamente para la siguiente etapa.

11d. Compuesto de Fórmula (III); A = E = metilo; B = D = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno

La sustancia de la etapa previa se disolvió en 20 ml de etanol, se añadió ácido acético (0,80 ml), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 días. Se añadió NH_{3}/metanol, y se eliminó el disolvente. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y la solución se lavó con NaOH 1 N, H_{2}O y salmuera, después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el disolvente, y el residuo se purificó sobre gel de sílice neutro, eluyendo con acetato de etilo:hexano 4:1 a metanol al 5% en acetato de etilo para proporcionar 682 mg del compuesto del título. EM (m/z): 666 (M+H)^{+}. EMAR Calc. para C_{35}H_{60}N_{3}O_{9}: 666,4330; Observado: 666,4333. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 4,85 (dd, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,12 (c, 2H), 3,65 (s a d, 1H, J = 1,2 Hz), 3,56 (m, 1H), 3,46 (s, ancho, 1H), 3,21 (dd, 1H), 3,13 (t, 1H), 2,86 (c, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,46 (td, 1H), 2,28 (s, 6H), 1,95 (m, 1H), 1,68 (m, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,38 (d, 3H), 1,36 (d, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,32 (d, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,26 (d, 3H), 1,21 (d, 3H), 1,05 (d, 3H), 0,87 (t, 3H). RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 203,9, 177,9, 169,5, 156,4, 103,8, 81,1, 78,5, 78,4, 77,6, 70,3, 69,5, 65,8, 60,4, 56,9, 52,3, 50,9, 50,6, 47,6, 43,9, 40,2, 39,5, 35,0, 28,1, 21,7, 21,1, 20,8, 20,2, 19,9, 18,3, 16,3, 15,6, 14,7, 14,1, 13,6, 10,1. IR (KBr): 3441, 2972, 2938, 1755, 1117 (w), 1653, 1457, 1425, 1376, 1306, 1248, 1167, 1109, 1053 cm^{-1}.

Ejemplo 12 Compuesto de Fórmula (III); B = D = H; A y E tomados juntos son -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno 12a.trans-1,2-ciclopentanodiamina racémica

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 10, etapas a-c, excepto sustituyendo (DL)-1, 2-ciclopentanodiol (5,0 g, 49,0 mmoles, Aldrich) por el diol de la etapa 10a, y haciendo proseguir el producto como en las etapas 10b y 10c, se preparó el compuesto del título (2,76 g). EM (m/z): 101 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,75 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,50 (s, 4H), 1,30 (m, 2H).

12b. Compuesto (19) del Esquema 6; B = D = H; A y E tomados juntos son -CH_{2}CH_{2} CH_{2}-, R^{1} = metoxi, R^{2} = benzoilo

Se disolvieron muestras de 12-O-imidazolilcarbamato de 10,11-anhidro-2'-O-benzoil-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-oxo-eritronólido A (del Ejemplo 2, 200 mg, 0,26 mmoles) y trans-1,2-ciclopentanodiamina racémica (104 mg, 1,04 mmoles de la etapa 12a) en acetonitrilo acuoso al 20%, y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reacción durante 4 días y a reflujo durante 8 horas. La solución se diluyó con 100 ml de acetato de etilo, se secó sobre NaCl y MgSO_{4}, y se filtró. El disolvente se eliminó, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol del 5% al 10% en cloruro de metileno para proporcionar el compuesto del título (88 mg). EM (m/z): 800 (M+H)^{+}.

12c. Compuesto (20) del Esquema 6; B = D = H, A y E tomados juntos son -CH_{2}CH_{2} CH_{2}-, R^{1} = metoxi

El compuesto de la etapa 12b anterior (88 mg) se disolvió en metanol, y la solución se calentó a reflujo durante 10 horas. El disolvente se eliminó, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 5% en cloruro de metileno para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z): 696 (M+H)^{+}.

12d. Compuesto de Fórmula (III); B = D = H; A y E tomados juntos son -CH_{2}CH_{2} CH_{2}-, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11d se preparó el compuesto del título. EM (m/z): 678 (M+H)^{+}.

Ejemplo 13 Compuesto de Fórmula (III); B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}CH_{2}CH_{2} CH_{2}-, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno 13a. Compuesto (19) del Esquema 6; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}CH_{2} CH_{2}CH_{2}-, R^{1} = metoxi, R^{2} = benzoilo

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11, etapa 11b, excepto sustituyendo cis-1,2-ciclohexanodiamina (800 mg, 1,04 mmoles, Aldrich) por la diamina de la misma, se preparó el compuesto del título.

13b. Compuesto de Fórmula (III); B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}CH_{2} CH_{2}CH_{2}-, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 11, etapas c y d, sustituyendo el compuesto de 11b del mismo, se preparó el compuesto del título.

RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 4,87 (dd, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,31 (d, 1H), 4,10 (s, ancho, 1H), 4,07 (m ancho, 1H), 3,84 (c, 1H), 3,70 (s, 1H, H11), 3,56 (m, 1H), 3,22 (dd, 1H), 3,14 (pent, 1H), 2,78 (s, 3H, OMe), 2,49 (m, 1H), 2,30 (s, 6H), 1,30-2,00 (m), 1,49 (s, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,37 (d, 3H), 1,32 (d, 3H), 1,26 (d, 3H), 1,22 (d, 3H), 1,06 (d, 3H), 0,85 (t, 3H).

RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 203,8, 178,1, 169,3, 155,6, 103,7, 81,1, 78,6, 78,1, 76,64, 70,2, 69,3, 65,7, 56,3, 55,9, 55,8, 51,0, 50,4, 47,4, 42,6, 40,1, 38,2, 35,4, 34,4, 28,1, 25,2, 25,1, 25,0, 21,9, 21,0, 20,2, 20,1, 19,2, 15,6, 14,7, 12,9, 10,6, 10,2.

EM (m/z): 692 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 14

(Ejemplo comparativo)

Compuesto de Fórmula (I); A = B = D = E = H, R^{1} = hidrógeno, R^{2} = hidrógeno 14a. 2'-O-acetil-6-desoxi-eritromicina A

Una muestra de 6-desoxieritromicina A (4,34 g, 6,04 mmoles, Abbot Labs) se disolvió en 250 ml de cloruro de metileno, y se añadieron anhídrido acético (1,54 g, 15 mmoles) y trietilamina (1,22 g, 12 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reacción durante 16 horas, después se vertió en NaHCO_{3} acuoso al 5%. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno, y la capa orgánica se secó, se filtró y se concentró. El residuo se capturó con tolueno, dicloruro de etileno, cloroformo y cloruro de metileno. El residuo se secó después a alto vacío para proporcionar 4,46 g del producto del título, que se tomó para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM m/z (M+H)^{+}: 760.

14b. 2'-O-acetil-6-desoxi-4''-trietilsilil-eritromicina A

Una muestra del compuesto de la etapa 14a (4,44 g, 5,84 mmoles) se disolvió en 100 ml de cloruro de metileno seco, y se añadió imidazol (1,59 g, 23,3 mmoles). La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota una solución de cloruro de trietilsililo (1,76 g, 117 mmoles) en 25 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0ºC y a la temperatura de reacción durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en NaHCO_{3} acuoso al 5%, y la mezcla se extrajo con CHCl_{3}. El extracto orgánico se lavó con salmuera saturada, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se secó a alto vacío durante 48 horas para proporcionar 5,38 g del producto del título, que se tomó para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM m/z (M+H)^{+}: 874.

14c. 12-O-imidazolilcarbamato de 2'-O-acetil-10,11-anhidro-6-desoxi-4''-trietilsilil -eritromicina A (Compuesto (3) del Esquema 4, R^{1} = hidrógeno, 2'-R^{2} = acetilo; 4''-R^{2} = trietilsililo)

Una muestra del compuesto de la etapa 14b (5,36 g, 6,13 mmoles) se disolvió en 45 ml de DMF seca, y se añadió carbonildiimidazol (4,98 g, 30 mmoles). Después de disolver el reactivo, la solución se diluyó con 15 ml de THF, y la solución se enfrió a 0ºC. A esta solución se añadió NaH (807 mg, dispersión al 60%, 20,2 mmoles) en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, y se añadieron 10 ml de H_{2}O. La mezcla de reacción se vertió en salmuera saturada, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La solución en acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se destiló simultáneamente con dicloruro de etileno, cloroformo y cloruro de metileno. El residuo se secó a alto vacío durante 16 horas para proporcionar 6,95 g del producto del título, que se tomó para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM m/z (M+H)^{+}: 986.

14d. Compuesto (11) del Esquema 4; A = B = D = E = H; R^{1} = hidrógeno, 2'-R^{2} = acetilo; 4''-R^{2} = trietilsililo

Una muestra del compuesto de la etapa 14c (6,93 g, 6,13 mmoles) se disolvió en 50 ml de acetonitrilo, se añadió etilendiamina (4,31 g, 7,19 mmoles), y la solución se agitó durante 17 horas a la temperatura de reacción. La mezcla de reacción se vertió en salmuera saturada conteniendo NH_{4}OH. Esta mezcla se extrajo con cloroformo, y los extractos orgánicos se combinaron, se filtraron y se concentraron. El residuo se destiló simultáneamente con dicloruro de etileno, cloroformo y cloruro de metileno. El residuo se secó a alto vacío durante 72 horas para proporcionar 5,77 g del producto del título que se tomó para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM m/z (M+H)^{+}: 924.

14e. Compuesto (12) del Esquema 4; A = B = D = E = H; R^{1} = hidrógeno, 2'-R^{2} = 4''-R^{2} = hidrógeno

Una muestra del compuesto de la etapa 14d (5,75 g) se disolvió en THF (120 ml) y se añadieron de una vez 14,3 ml de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reacción durante 4 horas, se diluyó con 400 ml de metanol, y se agitó a la temperatura de reacción durante 64 horas. La solución se concentró y después se vertió en NaHCO_{3} acuoso al 5% conteniendo NH_{4}OH al 5%. La mezcla se extrajo con CHCl_{3}, el extracto se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se eliminó, y el residuo se destiló simultáneamente con cloruro de etileno y cloruro de metileno. El residuo se secó adicionalmente a vacío durante 16 horas para proporcionar el compuesto del título (5,59 g).

14f. Compuesto de Fórmula (I); A = B = D = E = H; R^{1} = hidrógeno, R^{2} = hidrógeno

Una muestra del compuesto de la etapa 14e (5,56 g, 7,07 mmoles) se disolvió en 60 ml de etanol, y se añadió ácido acético (637 mg, 106 mmoles). La solución se calentó a reflujo durante 3,5 horas, se enfrió a la temperatura de reacción, después se vertió en NaHCO_{3} acuoso al 5%. Esta mezcla se extrajo con CHCl_{3}, y los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se destiló simultáneamente con dicloruro de etileno, cloroformo y cloruro de metileno, después se secó a alto vacío durante 72 horas para proporcionar 4,12 g del producto. Esta sustancia se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con TEA:acetato de etilo 1:6, para proporcionar el compuesto del título (1,29 g). EM m/z (M+H)^{+}: 768. RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 0,88 (m), 2,28 (s), 3,28 (s), 4,23 (m), 4,85 (m), 4,92 (m), RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta: 40,3 (N(CH_{3})_{2}), 42,8 (NCH_{2}), 49,4 (OCH_{3}), 49,9, (NCH_{2}), 155,8 (O-CO-N). IR (CDCl_{3}): 1755 cm^{-1}.

Ejemplo 15 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = D = H; E = CH_{2}NH_{2} 15a. 1,2-diazido-3-(BOC-amino)propano

Una muestra de 3-(BOC-amino)propeno (Aldrich, 15,72 g, 0,1 moles), triacetato de manganeso (80,43 g, 0,3 moles) y NaN_{3} (65,01 g, 1,0 mmoles) se suspendieron en 400 ml de ácido acético, y la mezcla se calentó a 100ºC durante 10 minutos. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se diluyó con 400 ml de NaOH 1 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, que se lavó con NaOH frío 1 N, H_{2}O, NaHCO_{3}, salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el disolvente, y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexano:éter 4:1 para dar 7,18 g del compuesto del título. EM m/z (M+NH_{4})^{+}: 259.

15b. 1,2-diamino-3-(BOC-amino)propano

El compuesto de la etapa previa se disolvió en etanol y se hidrogenó (4 atm H_{2}) sobre Pd/C durante 22 horas a la temperatura de reacción. Se eliminó el disolvente, y el producto se recogió para la siguiente etapa. EM m/z (M+H)^{+}: 190.

15c. Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = D = H; E = CH_{2}NH_{2}

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 3, etapas f-h, se hicieron reaccionar muestras del compuesto de fórmula (8) (Esquema 2: R^{1} = metoxi; R^{2} = benzoilo; del Ejemplo 2, 400 mg, 0,52 mmoles y el compuesto de la etapa 15b (1,478 g, 7,81 mmoles) y se obtuvo el producto del título. La separación cromatográfica de los isómeros del compuesto N-BOC, seguida de desprotección con HCl en etanol a la temperatura de reacción produjo el compuesto del título. EM m/z (M+H)^{+}: 889.

Ejemplo 16 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = E = H; D = -CH_{2}NH_{2}

El compuesto se obtiene mediante desprotección con HCl en etanol a la temperatura de reacción del isómero separado mediante cromatografía a partir de la mezcla obtenida en el Ejemplo 15c.

Ejemplo 17 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- 17a. cis-1,2-diamina de ciclopentano

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 10, etapas a-c, excepto sustituyendo cis-1, 2-ciclopentanodiol por el diol de la etapa 10a, y haciendo proseguir el producto como en las etapas 10b y 10c, se prepara el compuesto del título.

17b. Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 10, etapas d-f, excepto sustituyendo cis-1, 2-ciclopentanodiamina, de la etapa previa, por la meso-2,3-butanadiamina de la misma, se prepara el compuesto del título.

Ejemplo 18 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}OCH_{2}- 18a. cis-3,4-diamina de tetrahidrofurano

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 10, etapas a-c, excepto sustituyendo 1, 4-anhidroeritritol por el diol de la etapa 10a, y haciendo proseguir el producto como en las etapas 10b y 10c, se prepara el compuesto del título.

18b. Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}OCH_{2}-

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 10, etapas d-f, excepto sustituyendo cis-3, 4-diamina de tetrahidrofurano, de la etapa anterior, por la meso-2,3-butanodiamina de la etapa 10d, se prepara el compuesto del título.

Ejemplo 19 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}-NH-CH_{2}- 19a. cis-3,4-diamino-pirrolidina

Se protege el N de la pirrolina (Aldrich) mediante tratamiento con benciloxicarboniloxisuccinimida en acetato de etilo a la temperatura de reacción. La N-Cbz-pirrolina se oxida con OSO_{4} catalítico y N-óxido de metilmorfolina en exceso (NNMO) en THF y t-butanol según el procedimiento de Tetrahedron Lett., 1976: 1973 para dar el N-Cbz-pirrolino-3,4-diol. Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 10, etapas a-c, excepto sustituyendo N-Cbz-pirrolino-3,4-diol por el diol de la etapa 10a, y haciendo proseguir el producto como en las etapas 10b y 10c, se prepara el compuesto del título.

19b. Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}-NH-CH_{2}-

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 10, etapas d-f, excepto sustituyendo cis-3, 4-diamino(1-Cbz-pirrolidina), de la etapa anterior, por la meso-2,3-butanodiamina de la etapa 10d, se prepara el compuesto del título.

Ejemplo 20 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}-N(Cbz)-CH_{2}-

Partiendo del Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}-NH-CH_{2}-, del Ejemplo 19 anterior, añadiendo el grupo Cbz mediante tratamiento con benciloxicarboniloxisuccinimida en acetato de etilo a la temperatura de reacción, se prepara el compuesto del título.

Ejemplo 21 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}-N(bencil)-CH_{2}-

Partiendo del Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}-NH-CH_{2}-, del Ejemplo 19 anterior, haciendo reaccionar la amina del grupo -CH_{2}-NH-CH_{2}- con cloruro de bencilo en presencia de trietilamina, se prepara el compuesto del título.

Ejemplo 22 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}-N(benzoil)-CH_{2}-

Partiendo del Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}-NH-CH_{2}-, del Ejemplo 19 anterior, haciendo reaccionar la amina del grupo -CH_{2}-NH-CH_{2}- con cloruro de benzoilo en presencia de trietilamina, se prepara el compuesto del título.

Ejemplo 23 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}-N(fenil-CH_{2}-CH_{2}-)-CH_{2}-

Partiendo del Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}-NH-CH_{2}-, del Ejemplo 19 anterior, haciendo reaccionar la amina del grupo -CH_{2}-NH-CH_{2}- con bromuro de 2-fenetilo en presencia de trietilamina, se prepara el compuesto del título.

Ejemplo 24 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}-N(4-Cl-fenil-CH_{2}-)-CH_{2}-

Partiendo del Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}-NH-CH_{2}-, del Ejemplo 19 anterior, haciendo reaccionar la amina del grupo -CH_{2}-NH-CH_{2}- con cloruro de 4-clorobencilo en presencia de trietilamina, se prepara el compuesto del título.

Ejemplo 25 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}-N(4-piridil-CH_{2}-)-CH_{2}-

Partiendo del Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}-NH-CH_{2}-, del Ejemplo 19 anterior, haciendo reaccionar la amina del grupo -CH_{2}-NH-CH_{2}- con cloruro de 4-picolilo en presencia de trietilamina, se prepara el compuesto del título.

Ejemplo 26 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}-N(2-piridil-CH_{2}-)-CH_{2}-

Partiendo del Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}-NH-CH_{2}-, del Ejemplo 19 anterior, haciendo reaccionar la amina del grupo -CH_{2}-NH-CH_{2}- con cloruro de 2-picolilo en presencia de trietilamina, se prepara el compuesto del título.

Ejemplo 27 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}-NH(3-piridil-CH_{2}-)-CH_{2}-

Partiendo del Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}-NH-CH_{2}-, del Ejemplo 19 anterior, haciendo reaccionar la amina del grupo -CH_{2}-NH-CH_{2}- con cloruro de 3-picolilo en presencia de trietilamina, se prepara el compuesto del título.

Ejemplo 28 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}-N(4-quinolil-CH_{2}-)-CH_{2}-

Ejemplo 29 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A = D = -CH_{2}-O-CH_{2}-fenilo 29a. PhCH_{2}OCH_{2}CH(NH_{2})CH(NH_{2})CH_{2}OCH_{2}Ph

El meso-eritritol (Aldrich) es 1,4-desbencilado mediante reacción con NaH y bromuro de bencilo en DMF según el procedimiento de El Amin et al., J. Org. Chem. 44:3442, (1979). Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 10, etapas a-c, excepto sustituyendo 1,4-dibencil-neso-eritritol por el diol de la etapa 10a, y haciendo proseguir el producto como en las etapas 10b y 10c, se prepara el compuesto del título.

29b. Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A = D = -CH_{2}-O-CH_{2}-fenilo

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 10, etapas d-f, excepto sustituyendo PhCH_{2}OCH_{2}CH(NH_{2})CH(NH_{2})CH_{2}OCH_{2}Ph, de la etapa anterior, por la meso-2, 3-butanodiamina de la etapa 10d, se prepara el compuesto del título.

Ejemplo 30 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A = D = -CH_{2}-OH

Partiendo del Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A = D = -CH_{2}-O-CH_{2}-, del Ejemplo 29 anterior, eliminando los grupos bencilo mediante hidrogenación sobre Pd/C, se prepara el compuesto del título.

Ejemplo 31 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A = D = -CH_{2}-O-fenilo

Partiendo del Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A = D = -CH_{2}-OH-, del Ejemplo 30 anterior, haciendo reaccionar los grupos -CH_{2}-OH (de los sustituyentes A y D) con fenil, trifenilfosfina y DEAD en las condiciones de Mitsunobu se prepara el compuesto del título.

Ejemplo 32 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = H; D y E tomados juntos son -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 3, excepto reemplazando el 1-amino-1-ciclopentanometanol (Aldrich) por el 2-(R)-amino-3-fenil-1-propanol del mismo, se obtiene el compuesto del título.

Ejemplo 33 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A y B tomados juntos son -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-; D = E = H

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 5, excepto reemplazando el (S)-2-amino-3-fenil-1 -propanol de la etapa 5a por 1-amino-1-ciclopentanometanol (Aldrich), se obtiene el compuesto del título.

Ejemplo 34 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = H; D y E tomados juntos son -CH_{2}-O-CH_{2}- 34a. 3-amino-3-aminometiloxetano

Una muestra de tris(hidroximetil)metilamina (Aldrich) se hace reaccionar con dicarbonato de di-t-butilo y trietilamina para dar N-BOC-tris(hidroximetil)metilamina. Este compuesto se hace reaccionar con 1 equivalente de cloruro de metanosulfonilo y trietilamina para dar 3-(BOC-amino)-3-hidroximetiloxetano. Este compuesto es convertido en el compuesto del título según los procedimientos del Ejemplo 3, etapas b-e.

34b. Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = H; D y E tomados juntos son -CH_{2}-O-CH_{2}-

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 3, etapas f-h excepto sustituyendo el compuesto de la etapa 34a por la (R)-3-fenil-1,2-propanodiamina del mismo, se obtiene el compuesto del título.

Ejemplo 35 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = D = E = H; B = -CH_{2}-CH_{2}-fenilo

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 5, excepto reemplazando el (S)-2-amino-3-fenil-1-propanol de la etapa 5a por D-homofenilalaninol (preparado mediante reducción con LaAlH_{4} de la D-homofenilalanina asequible de Aldrich), se obtiene el compuesto del título.

Ejemplo 36 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = D = E = H; B = -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-fenilo 36a. Acido 2-(R)-amino-5-fenilpentanóico

Se suspendió ácido (\pm)-2-amino-5-fenilpentanóico (35 g, del Ejemplo 40a) en agua (3 litros) y se solubilizó ajustando el pH a 12 con una solución 7 N de NaOH. El pH se reajustó a pH 8 con ácido fosfórico 1 M mientras se agitaba a 45ºC. La solución se enfrió a 40ºC, y se añadió L-aminoácido oxidasa (Sigma, 0,7 unidades/mg). La reacción se agitó con buena aireación durante 2 semanas. La mezcla de reacción se concentró hasta 500 ml a vacío, el pH se ajustó a 5, y se recogió el precipitado. La sustancia se recristalizó en etanol-agua para proporcionar 17,32 g del compuesto del título.

36b. 2-(R)-amino-5-fenilpentanol

El compuesto de la etapa 36a se reduce con LiAlH_{4} en condiciones normales para dar el compuesto del título.

36c. Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = D = E = H; B = -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-fenilo

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 5, excepto reemplazando el (S)-2-amino-3-fenil-1-propanol de la etapa 5a por el 2-(R)-amino-5-fenilpentanol de la etapa 36b, se obtiene el compuesto del título.

Ejemplo 37 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = D = E = H; B = -CH_{2}-O-CH_{2}-fenilo 37a. 1-N-(CBZ)-2-(S)-diamino-3-O-bencilpropano

Se reduce N-BOC-O-bencil-D-serina (Bachem) en las condiciones de reacción descritas por Kotokos, Synthesis, 299-301 (1990) para dar N-BOC-I-bencil-D-serinol. Este compuesto se trata según los procedimientos del Ejemplo 10a-c para dar la amina correspondiente. La amina es convertida en el derivado benciloxicarbonílico (CBZ), y el grupo BOC se elimina para dar el compuesto del título.

37b. Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = D = E = H; B = -CH_{2}-O-CH_{2}-fenilo

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 10, etapas d-f excepto sustituyendo la sustancia de la etapa anterior, por la meso-2,3-butanodiamina de la etapa 10d, se prepara el compuesto del título.

Ejemplo 38 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = D = E = H; B = -CH_{2}-CH_{2}-(4-OCH_{3}-fenilo) 38a. D-homo-O-metiltirosinol

La D-homo-O-metiltirosina (preparada según el procedimiento de Melillo et al., J. Org. Chem., 52:5149-5150 (1987)) se reduce con LiAlH_{4} en condiciones normales para dar el compuesto del título.

38b. Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = D = E = H; B = -CH_{2}-CH_{2}-(4-OCH_{3}-fenilo)

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 5, excepto reemplazando el (S)-2-amino-3-fenil-1-propanol de la etapa 5a por el compuesto de la etapa 38a, se obtiene el compuesto del título.

Ejemplo 39 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = -CH_{2}-CH_{2}-fenilo; B = D = E = H

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 5, excepto sustituyendo el L-homofenilalaninol (preparado mediante reducción con LiAlH_{4} del compuesto de L-homofenilalanina (Aldrich), por el (S)-2-amino-3-fenil-1-propanol de la etapa 5a, se obtiene el compuesto del título.

Ejemplo 40 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-fenilo; B = D = E = H 40a. Acido (\pm)-2-amino-5-fenilpentanóico

Se añadió acetamidomalonato de dietilo (220 g) en 1 litro de etanol absoluto a una solución agitada de etóxido de sodio en etanol, preparada disolviendo sodio (24 g) en etanol absoluto (500 ml), en nitrógeno. La mezcla de reacción se sometió a reflujo en nitrógeno durante 30 minutos, después se añadió 1-bromo-3-fenilpropano (200 g). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche, se enfrió a la temperatura ambiente, se filtró, y el disolvente se eliminó a vacío. Se añadió al residuo HCl concentrado (800 ml), y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 14 horas. La solución acuosa enfriada se lavó con éter, y el éter residual en la fase acuosa se eliminó haciendo burbujear nitrógeno a través de la solución. El pH de la fase acuosa se ajustó a pH 7-8 mediante la adición de hidróxido de amonio. El compuesto del título se recogió mediante filtración, se secó con aire y se recristalizó en etanol-agua (150 g), p.f. 225-257ºC. EM m/z: 194 (M+H)^{+}.

40b. (\pm)-2-amino-5-fenilpentanol

El compuesto de la etapa 40a se reduce con LiAlH_{4} en condiciones normales para dar el compuesto del título.

40c. Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-fenilo; B = D = E = H

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 5, excepto reemplazando el (S)-2-amino-3-fenil-1-propanol de la etapa 5a por el (\pm)-2-amino-5-fenilpentanol de la etapa 40b, y separando los isómeros mediante cromatografía se obtiene el compuesto del título.

Ejemplo 41 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = -CH_{2}-O-CH_{2}-fenilo; B = D = E = H

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 37, excepto sustituyendo la N-BOC-O-bencil-L-serina (Sigma) por la N-BOC-O-bencil-D-serina de la misma se prepara el compuesto del título.

Ejemplo 42 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = D = E = H; A = -CH_{2}-CH_{2}-(4-OCH_{3}-fenilo) 42a. L-homo-O-metiltirosinol

La L-homo-O-metiltirosina ((preparada según el procedimiento de Melillo et al., J. Org. Chem., 52:5149-5150 (1987)) se reduce con LiAlH_{4} en condiciones normales para dar el compuesto del título.

42b. Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = D = E = H; A = -CH_{2}-CH_{2}-(4-OCH_{3}-fenilo)

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 5, excepto reemplazando el (S)-2-amino-3-fenil-1-propanol de la etapa 5a por el compuesto de la etapa 42a, se obtiene el compuesto del título.

Ejemplo 43 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = D = H; E = -CH_{2} -CH_{2}Ph

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 3, excepto reemplazando el 2-(R)-amino-3-fenil-1-propanol de la etapa 3a del mismo por L-homo-fenilalaninol (preparado mediante reducción con LiAlH_{4} en condiciones normales del compuesto de L-homo-fenilalanina asequible de Aldrich) se prepara el compuesto del título.

Ejemplo 44 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = E = H; D = CH_{2}-CH_{2}Ph;

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 3, excepto reemplazando el 2-(R)-amino-3-fenil-1-propanol de la etapa 3a del mismo por D-homo-fenilalaninol (preparado mediante reducción con LiAlH_{4} en condiciones normales del compuesto de D-homo-fenilalanina asequible de Aldrich) se prepara el compuesto del título.

Ejemplo 45 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = D = H; E = -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}Ph;

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 3, excepto reemplazando el 2-(R)-amino-3-fenil-1-propanol de la etapa 3a del mismo por (\pm)-2-amino-5-fenilpentanol (preparado en el Ejemplo 40b) y separando el isómero deseado mediante cromatografía se prepara el compuesto del título.

Ejemplo 46 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = E = H; D = -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}Ph;

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 3, excepto reemplazando el 2-(R)-amino-3-fenil-1-propanol de la etapa 3a del mismo por 2(R)-amino-5-fenilpentanol (preparado en el Ejemplo 36b) se prepara el compuesto del título.

Ejemplo 47 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = -CH_{2}CH_{2}OPh; B = D = E = H 47a. Ester bencílico de N-(\alpha-Boc-L-homo-serina

El compuesto del título se prepara a partir de éster bencílico de ácido N-\alpha-Boc-L-aspártico, cloroformiato de etilo, N-metilmorfolina y borohidruro de sodio en tetrahidrofurano y metanol según los procedimientos descritos por Kokotos, Synthesis, (1990): 299-301.

47b. Ester bencílico de ácido 4-fenoxi-2-(S)-Boc-aminobutírico

Una solución de éster bencílico de N-\alpha-Boc-L-homo-serina, fenol y trifenilfosfina en THF se trata con azodicarboxilato de dietilo (DEAD) a 0ºC. Después de agitar a la temperatura de reacción durante 2 horas, la reacción se elabora y el producto se purifica mediante cromatografía de gel de sílice. (véase Organic Reactions, Vol. 42, John Wiley & Sons, Inc., 1992).

47c. 4-fenoxi-2-(S)-Boc-aminobutan-1-ol

Se añade hidruro de litio y aluminio a una solución agitada de éster bencílico de ácido 4-fenoxi-2-(S)-Boc-aminobutírico, de la etapa 47b, en THF a 0ºC. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 0,5 horas y se enfría a la temperatura de refrigeración con hielo. Se añade agua, con un peso igual al del hidruro de aluminio utilizado, y se agita a la temperatura de reacción durante la noche. La reacción se diluye con acetato de etilo y se seca sobre sulfato de sodio. Tras la filtración y la eliminación del disolvente a vacío, el producto se purifica mediante cromatografía de gel de sílice.

47d. 4-fenoxi-2-(S)-aminobutan-1-ol

El grupo protector de amino de 4-fenoxi-2-(S)-Boc-aminobutan-1-ol se elimina mediante tratamiento del compuesto protegido con cloruro de hidrógeno en dioxano. (véase T.W. Greene and P.G.M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed., John Wiley and Son, 1991, págs. 309-315).

47e. Compuesto (22) Esquema 7: R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = Bz; A = -CH_{2}CH_{2}OPh; B = D = E = H; Y = OH

El compuesto del título se prepara a partir de 4-fenoxi-2-(S)-aminobutan-1-ol y del compuesto (8) en acetonitrilo acuoso según los procedimientos descritos en el Ejemplo 5.

47f. Compuesto (20) Esquema 7: R^{1} = OCH_{3}, A = -CH_{2}CH_{2}OPh; B = D = E = H

El compuesto del título se prepara a partir del compuesto de la etapa 47d según los procedimientos descritos en el Ejemplo 5.

47g. Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = -CH_{2}CH_{2}OPh; B = D = E = H

El compuesto del título se prepara a partir del compuesto de la etapa 47f según los procedimientos descritos en el Ejemplo 5.

Ejemplo 48 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = -CH_{2}CH_{2}NHCbz; B = D = E = H 48a. Ester bencílico de ácido N-\alpha-(S)-Boc-N-\gamma-Cbz-2,4- diaminobutírico

Se añade difenilfosforilazida a una solución de éste \alpha-bencílico de ácido N-\alpha-(S)-Boc-L-glutámico en THF y la solución resultante se somete a reflujo durante 2 horas. Se añade alcohol bencílico y la mezcla de reacción se somete a reflujo durante 1 hora adicional. El producto se purifica mediante cromatografía de gel de sílice.

48b. N-\alpha-(S)-Boc-N-\gamma-Cbz-2,4-diamino-butan-1-ol

Se añade hidruro de litio y aluminio a una solución agitada de éster bencílico de ácido N-\alpha-(S)-Boc-N-\gamma-Cbz-2,4-diaminobutírico, de la etapa 48a, en THF a 0ºC. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 0,5 horas y se enfría a la temperatura de refrigeración con hielo. Se añade agua, con un peso igual al del hidruro de aluminio utilizado, y se agita a la temperatura de reacción durante la noche. La reacción se diluye con acetato de etilo y se seca sobre sulfato de sodio. Tras la filtración y la eliminación del disolvente a vacío, el producto se purifica mediante cromatografía de gel de sílice.

48c. 2-(S)-4-N-Cbz-diamino-1-butanol

El grupo protector de amino de N-\alpha-(S)-Boc-N-\gamma-Cbz-2,4-diamino-butan-1-ol se elimina mediante tratamiento del compuesto protegido con cloruro de hidrógeno en dioxano según el método de la literatura. (véase T.W. Greene and P.G.M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed., John Wiley and Son, 1991, págs. 309-315).

48d. Compuesto (22) Esquema 7: R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = Bz; A = -CH_{2}CH_{2} NHCbz; B = D = E = H; Y = OH

El compuesto del título se prepara a partir de 2-(S)-amino-4-N-\gamma-Cbz-diamino-butan-1-ol, de la etapa 48c, y del compuesto (8) del esquema 2 en acetonitrilo acuoso según los procedimientos descritos en el Ejemplo 5.

48e. Compuesto (20) Esquema 7: R^{1} = OCH_{3}, A = -CH_{2}CH_{2}NHCbz; B = D = E = H

El compuesto del título se prepara a partir del compuesto de la etapa 48d según los procedimientos descritos en el Ejemplo 5.

48f. Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = -CH_{2}CH_{2}NHCbz; B = D = E = H

El compuesto del título se prepara a partir del compuesto de la etapa 48e según los procedimientos descritos en el Ejemplo 5.

Ejemplo 48-A Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = -CH_{2}CH_{2}NH_{2}; B = D = E = H

El compuesto del título se prepara a partir del compuesto del Ejemplo 48 e hidrógeno en presencia de Pd-C en etanol.

Ejemplo 49 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = -CH_{2}CO_{2}Bzl; B = D = E = H 49a. Ester bencílico de ácido 4-hidroxi-3-N-(S)-Boc-aminobutírico

El compuesto del título se prepara a partir de éster \gamma-bencílico de ácido N-\alpha-Boc-L-aspártico, cloroformiato de etilo, N-metilmorfolina y borohidruro de sodio en tetrahidrofurano y metanol según los procedimientos descritos por Kokotos, Synthesis, (1990): 299-301.

49b. Ester bencílico de ácido 4-hidroxi-3-(S)-aminobutírico

El grupo protector de amino del éster bencílico de ácido 4-hidroxi-3-N-(S)-Bo-aminobutírico, de la etapa 49a, se elimina mediante tratamiento del compuesto protegido con cloruro de hidrógeno en dioxano según el método de la literatura. (véase T.W. Greene and P.G.M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 2a ed., John Wiley and Son, 1991, págs. 309-315).

49c. Compuesto (22) Esquema 7: R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = Bz; A = -CH_{2}CO_{2}Bzl; B = D = E = H; Y = OH

El compuesto del título se prepara a partir de éster bencílico de ácido 4-hidroxi-3-(S)-aminobutírico, de la etapa 49b, y del compuesto (8) del Esquema 2 en acetonitrilo acuoso según los procedimientos descritos en el Ejemplo 5.

49d. Compuesto (20) Esquema 7: R^{1} = OCH_{3}, A = -CH_{2}CO_{2}Bzl; B = D = E = H

El compuesto del título se prepara a partir del compuesto de la etapa 49c según los procedimientos descritos en el Ejemplo 5.

49e. Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = -CH_{2}CO_{2}Bzl; B = D = E = H

El compuesto del título se prepara a partir del compuesto de la etapa 49d según los procedimientos descritos en el Ejemplo 5.

Ejemplo 49-A Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = -CH_{2}COOH; B = D = E = H

El compuesto del título se prepara a partir del compuesto del Ejemplo 49 e hidrógeno en presencia de Pd-C en etanol.

Ejemplo 49-B Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = -CH_{2}CH_{2}OH; B = D = E = H

El compuesto del título se prepara a partir del compuesto del título del Ejemplo 49A, cloroformiato de etilo, N-metilmorfolina y borohidruro de sodio en tetrahidrofurano y metanol según los procedimientos descritos por Kokotos, Synthesis, (1990): 299-301.

Ejemplo 50 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = -CH_{2}CH_{2}NH(4'-piridilo); B = D = E = H

El compuesto del título se prepara a partir del compuesto del título del Ejemplo 48-A, 4-cloropiridina, y CuO o CuBr-K_{2}CO_{3} calentado a 70-90ºC durante la noche. La mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lava una vez con ácido clorhídrico diluido seguido de bicarbonato de sodio saturado.

Ejemplo 51 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = D = H; E = -CH_{2}OH 51a. 1,2-diamino-3-propanol

Se hace reaccionar acetato de alilo (Aldrich) con triacetato de manganeso, azida de sodio y ácido acético. El compuesto resultante se trata con NaHCO_{3} y metanol seguido de hidrogenación para dar el compuesto del título.

51b. Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = D = H; E = -CH_{2}OH

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 3, etapas f-h, excepto sustituyendo 1,2-diamino-3-propanol de la etapa previa, por el 1,2-(R)-diamino-3-fenilpropano del mismo, se prepara el compuesto del título, y los diastereómeros se separan mediante cromatografía.

Ejemplo 52 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = E = H; D = -CH_{2}OH

El compuesto de Fórmula (III) se separa de la mezcla diastereomérica del Ejemplo 51b mediante cromatografía.

Ejemplo 53 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = E = H; D = -CH_{2}NHBenzoilo

El compuesto se prepara a partir del compuesto del Ejemplo 16 mediante tratamiento con cloruro de benzoílo y TEA.

Ejemplo 54 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = E = H; D = -CH_{2}NHBencilo

El compuesto se prepara a partir del compuesto del Ejemplo 16 mediante tratamiento con cloruro de benzaldehído, NaCNBH_{3} y ácido acético en metanol a la temperatura de reacción.

Ejemplo 55 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = D = H; E = -CH_{2}NHBenzoilo

El compuesto se prepara a partir del compuesto del Ejemplo 15 mediante tratamiento con cloruro de benzoílo y TEA.

Ejemplo 56 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = D = H; E = -CH_{2} NHBencilo

El compuesto se prepara a partir del compuesto del Ejemplo 15 mediante tratamiento con cloruro de benzaldehído, NaCNBH_{3} y ácido acético en metanol a la temperatura de reacción.

Ejemplo 57 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = D = H; A = E = -CH_{2}OCH_{2}(4-Cl-fenil-) 57a. (R,R)-(+)-1,4-bis-O-(4-clorobencil)-2,3-butanodiamina

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 10, etapas a-c, reemplazando el meso-2,3-butanodiol del mismo por (R,R)-(+)-1,4-bis-O-(4-clorobencil)-D-treitol (Aldrich) se obtiene el compuesto del título.

57b. Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = D = H; A = E = -CH_{2}OCH_{2}(4-Cl-fenil-)

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 10, etapas d-f, reemplazando la meso-2,3-butanodiamina del mismo por la diamina de la etapa 57a, se prepara el compuesto del título.

Ejemplo 58 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = E = H; D = -CH_{2}-N(CH_{3})-Bencilo

El compuesto del título se prepara tratando el compuesto del Ejemplo 54 con HCHO, NaCNBH_{3} y ácido acético en metanol a la temperatura de reacción.

Ejemplo 59 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = D = H; E = -CH_{2}-N(CH_{3})-Bencilo

El compuesto del título se prepara tratando el compuesto del Ejemplo 56 con HCHO, NaCNBH_{3} y ácido acético en metanol a la temperatura de reacción.

Ejemplo 60 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = D = H; E = -CH_{2}-NH-fenilo

El compuesto del título se prepara tratando el compuesto del Ejemplo 51 con trifenilfosfina, DEAD y anilina en las condiciones de Mitsunobu.

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Ejemplo 61 Compuesto de Fórmula (III): R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = E = H; D = -CH_{2}-NH-fenilo

El compuesto del título se prepara tratando el compuesto del Ejemplo 52 con trifenilfosfina, DEAD y anilina en las condiciones de Mitsunobu.

Ejemplo 62 Análisis in vitro de la Actividad Antibacteriana

La actividad antibacteriana de los compuestos representativos de la presente invención fue analizada in vitro como sigue: Se prepararon doce placas petri conteniendo diluciones acuosas sucesivas del compuesto de ensayo mezclado con 10 ml de agar de Infusión de Cerebro-Corazón (BHI en sus siglas en Inglés) esterilizado (Difco 0418-01-5). En cada placa se inocularon diluciones 1:100 (o 1:10 para las cepas de crecimiento más lento, tales como Micrococcus y Streptococcus) de hasta 32 microorganismos diferentes, utilizando un bloque replicador de Steers. Las placas inoculadas fueron incubadas a 35-37ºC durante 20 a 24 horas. Además, se preparó una placa de control, utilizando agar BHI que no contenía compuesto de ensayo, y se incubaron al principio y al final de cada ensayo.

También se preparó una placa adicional conteniendo un compuesto que tenía patrones de susceptibilidad conocidos para los organismos a someter a ensayo y perteneciente a la misma clase de antibiótico que el compuesto del ensayo y se incubó como control adicional, así como para proporcionar comparabilidad de ensayo a ensayo. Para este fin se utilizó Eritromicina A.

Tras la incubación, cada placa se inspeccionó visualmente. La concentración inhibidora mínima (CIM) se definió como la concentración más baja de fármaco que no producía crecimiento, un ligero halo, o colonias dispersamente aisladas en el lugar del inóculo en comparación con el control de crecimiento. Los resultados de este análisis, mostrados más abajo en la Tabla 2 demuestran la actividad antibacteriana de los compuestos de la invención.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 2 Actividad antibacteriana (CIM) de Compuestos Seleccionados

49

TABLA 2 Actividad Antibacteriana (CIM) de Compuestos Seleccionados

50

TABLA 2 Actividad Antibacteriana (CIM) de Compuestos Seleccionados

51

Claims

1. Un compuesto seleccionado del grupo que tiene las fórmulas:

52

53

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54

A, B, D, y E se seleccionan independientemente del grupo formado por

(a) hidrógeno;

(i) fenilo

(iv) heteroarilo como se ha definido antes sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre Cl, Br, F, I, OH, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, metoximetoxi, amino, alquil(C_{1}-C_{3})amino y dialquil(C_{1}-C_{3})
amino;

(vi) hidroxi;

(vii) alcoxi C_{1}-C_{6};

(viii) halógeno consistente en Br, Cl, F o I; y

(c) cicloalquilo C_{3}-C_{7};

(d) fenilo;

(e) fenilo sustituido como se ha definido antes;

(f) heteroarilo como se ha definido antes;

(g) heteroarilo sustituido como se ha definido antes;

(h) heterocicloalquilo como se ha definido antes;

e

(aa) -C(O)-NH-;

(bb) -NH-C(O)-;

(cc) -NH-

(dd) -N(CH_{3})-

(ee) -O-;

(ff) -S(O)_{n}-, donde n es 0, 1 o 2; y

(gg) -C(=NH)-NH-;

y R^{5} se selecciona del grupo formado por:

(i) fenilo;

(ii) fenilo sustituido como se ha definido antes;

(iii) heteroarilo como se ha definido antes;

(iv) heteroarilo sustituido como se ha definido antes;

(bbb) fenilo;

(ccc) fenilo sustituido como se ha definido antes;

(ddd) heteroarilo como se ha definido antes;

(eee) heteroarilo sustituido como se ha definido antes;

(fff) heterocicloalquilo como se ha definido antes;

o

-O-,

-NH-,

-N-(alquilo C_{1}-C_{6})-,

-N(fenilalquilo C_{1}-C_{6})-,

-N(heteroarilalquilo C_{1}-C_{6})- donde heteroarilo se define como antes,

-N(heteroaril sustituido-alquilo C_{1}-C_{6})- donde heteroarilo sustituido se define como antes, -S- o -S(O)_{n}-, donde n es 1 ó 2;

-C(O)-NH-;

-C(O)-NR^{5}-, donde R^{5} se define como antes;

-NH-C(O)-;

-NR^{5}-C(O)-, donde R^{5} se define como antes; y

-C(=NH)-NH-;

R^{1} es -O-alquilo C_{1}-C_{3}; y

R^{2} es hidrógeno;

con las condiciones de que cuando el compuesto tiene las Fórmulas (I) o (III), A, B, D, y E no pueden ser todos hidrógeno, D y E no pueden ser alquilo C_{1}-C_{3} cuando A y B son hidrógeno, ni uno de D y E puede ser hidrógeno y el otro ser alquilo C_{1}-C_{3} cuando A y B son hidrógeno;

-CH_{2}-N(Cbz)-CH_{2}- o -CH_{2}-N(benzoil)-CH_{2}-;

(i) fenilo;

(ii) fenilo sustituido como se ha definido antes;

(iii) heteroarilo como se ha definido antes; y

(iv) heteroarilo sustituido como se ha definido antes;

o un compuesto de Fórmula (III) donde B=E=H, R^{1} es metoxi, R^{2} es H; y A y D juntos son CH_{2}-N(-(CH_{2})_{r}-M-(CH_{2})_{s}-R^{7})-CH_{2}-, donde r es 0, 1 o 2; s = 0, 1 o 2, M se define como antes; y R^{7} se selecciona del grupo formado por:

(i) alquilo C_{1}-C_{3};

(ii) fenilo;

(iii) fenilo sustituido como se ha definido antes;

(iv) heteroarilo como se ha definido antes; y

(v) heteroarilo sustituido como se ha definido antes.

2. Un compuesto según la Reivindicación 1 que tiene la fórmula:

55

donde A, B, D, E y R^{1}-R^{5} son como se ha descrito aquí.

3. Un compuesto según la Reivindicación 1 que tiene la fórmula:

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56

donde A, B, D, E y R^{1}-R^{5} son como se ha descrito aquí.

4. Un compuesto según la Reivindicación 1 que tiene la fórmula:

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57

donde A, B, D, E y R^{1}-R^{5} son como se ha descrito aquí.

5. Un compuesto según la Reivindicación 3, donde R^{1} es metoxi, y A, B, D, E y R^{1}-R^{5} son como se ha descrito aquí.

6. Un compuesto según la Reivindicación 5, donde tres cualesquiera de los grupos A, B, D y E son hidrógeno y el otro grupo se selecciona entre un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con un solo sustituyente que consta de -(CH_{2})_{m}R^{6} donde m = 1, 2, 3 ó 4 y R^{6} se selecciona del grupo formado por

(a) fenilo

(b) fenilo sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre Cl, Br, F, I, OH, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, metoximetoxi, amino, alquil(C_{1} -C_{3})amino y dialquil(C_{1}-C_{3})amino;

(f) hidroxi;

(g) alcoxi C_{1}-C_{6};

(h) NR^{3}R^{4}, donde R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6}; o R^{3} y R^{4} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están conectados para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente una heterofunción consistente en -O-, -NH-, -N(alquilo C_{1}-C_{6})-, -N(fenilalquilo C_{1} -C_{6})-, -N(fenil sustituido-alquilo C_{1}-C_{6})- donde fenilo sustituido se define como antes, -N(heteroarilalquilo C_{1}-C_{6})- donde heteroarilo se define como antes, -N(heteroaril sustituido-alquilo C_{1}-C_{6})- donde heteroarilo sustituido se define como antes, -S- o -S(O)_{n}-, donde n es 1 ó 2;

(i) halógeno consistente en Br, Cl, F o I;

(j) alquilo C_{1}-C_{3}; o

(aa) -C(O)-NH-;

(bb) -NH-C(O)-;

(cc) -NH-

(dd) -N(CH_{3})-

(ee) -O-;

(ff) -S(O)_{n}-, donde n es 0, 1 ó 2; y

(gg) -C(=NH)-NH-;

y R^{7} se selecciona del grupo formado por:

(aaa) alquilo C_{1}-C_{3};

(bbb) fenilo;

(ccc) fenilo sustituido como se ha definido antes;

(ddd) heteroarilo como se ha definido antes;

(eee) heteroarilo sustituido como se ha definido antes.

7. Un compuesto según la Reivindicación 5, donde B = E = H, y A y D juntos se seleccionan del grupo formado por:

(a) -CH_{2}-Z-CH_{2}-, donde Z se selecciona del grupo formado por:

(aa) -C(O)-NH-;

(bb) -C(O)-NR^{5}-, donde R^{5} se selecciona del grupo formado por:

(i): fenilo

(bbb): fenilo;

(ccc): fenilo sustituido como se ha definido antes;

(ddd): heteroarilo como se ha definido antes;

(eee): heteroarilo sustituido como se ha definido antes;

(cc) -NH-C(O)-;

(dd) -NR^{5}-C(O)-, donde R^{5} se define como antes

(ee) -NH-;

(ff) -N(CH_{3})-;

(gg) -O-;

(hh) -S(O)_{n}-, donde n es 0, 1 ó 2; y

(gg) -C(=NH)-NH-;

(b) -CH_{2}-N(-(CH_{2})_{s}-R^{7})-CH_{2}-, donde s = 0, 1 o 2, y R^{7} se selecciona del grupo formado por:

(aa) alquilo C_{1}-C_{3};

(bb) fenilo;

(cc) fenilo sustituido como se ha definido antes;

(dd) heteroarilo como se ha definido antes; y

(ee) heteroarilo sustituido como se ha definido antes;

(c) -CH_{2}-N(-(CH_{2})_{r}-M-(CH_{2})_{s}-R^{7})-CH_{2}-, donde r es 0, 1 o 2; s = 0, 1 ó 2, R^{7} se define como antes y M se selecciona del grupo formado por:

(i) -C(O)-NH-;

(ii) -NH-C(O)-;

(iii) -NH-

(iv) -N(CH_{3})-

(v) -O-;

(vi) -S(O)_{n}-, donde n es 0, 1 o 2; y

(vii) -C(=NH)-NH-; y

(d) -CH_{2}-(CH_{2})_{r}-CH_{2}, donde r = 0, 1 ó 2.

8. Un compuesto según la Reivindicación 1, que es:

El Compuesto de Fórmula (IV); R^{1} = metoxi; R^{2} = hidrógeno; A = B = D = E = hidrógeno;

El Compuesto de Fórmula (III), A = B = E = H, D=bencilo, R^{1} = metoxi; R^{2} = hidrógeno;

El Compuesto de Fórmula (III), A = B = D = H, E = bencilo, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno;

El Compuesto de Fórmula (III); A = bencilo, B = D = E = H, R^{1} = metoxi;

El Compuesto de Fórmula (III); B = bencilo, A = D = E = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno;

El Compuesto de Fórmula (III); A = E = fenilo, B = D = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno;

El Compuesto de Fórmula (III); A = metilo, B = D = E = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno;

El Compuesto de Fórmula (III); B = metilo, A = D = E = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno;

El Compuesto de Fórmula (III); A = D = metilo; B = E = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno;

El Compuesto de Fórmula (III); A = E = metilo; B = D = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno;

El Compuesto de Fórmula (III); B = D = H; A y E tomados juntos son -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno;

El Compuesto de Fórmula (III); B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno;

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = D = H; E = -CH_{2}NH_{2};

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = E = H; D = -CH_{2}NH_{2};

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}OCH_{2}-;

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}-NH-CH_{2}-;

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}-N(Cbz)-CH_{2}-;

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}-N(bencil)-CH_{2}-;

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}-N(benzoil)-CH_{2}-;

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}-N(fenil-CH_{2}
CH_{2}-)-CH_{2}-;

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}-N(4-Cl-fenil-CH_{2}-)-CH_{2}-;

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}-N(4-piridil-CH_{2}-)-CH_{2}-;

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}-N(2-piridil-CH_{2}-)-CH_{2}-;

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}-N(3-piridil-CH_{2}-)-CH_{2}-;

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}-N(4-quinolil-CH_{2}-)-CH_{2}-;

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A = D = -CH_{2}-O-CH_{2}-fenilo;

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A = D = -CH_{2}-OH;

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = E = H; A = D = -CH_{2}-O-fenilo;

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = H; D y E tomados juntos son -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A y B tomados juntos son -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, D = E = H;

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = H; D y E tomados juntos son -CH_{2}-O-CH_{2}-;

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = D = E = H; B = -CH_{2}-CH_{2}-fenilo;

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = D = E = H; B = -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-fenilo;

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = D = E = H; B = -CH_{2}-O-CH_{2}-fenilo;

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = D = E = H; B = -CH_{2}-CH_{2}-(4-OCH_{3}-fenilo);

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = -CH_{2}-CH_{2}-fenilo; B = D = E = H;

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-fenilo; B = D = E = H;

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = -CH_{2}-O-CH_{2}-fenilo; B = D = E = H;

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = D = E = H; A = -CH_{2}-CH_{2}-(4-OCH_{3}-fenilo);

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = D = H; E = -CH_{2}-CH_{2}-Ph;

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = E = H; D = -CH_{2}-CH_{2}-Ph;

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = D = H; E = -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-Ph;

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = E = H; D = -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-Ph;

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = -CH_{2}-CH_{2}-OPh; B = D = E = H;

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = -CH_{2}-CH_{2}-NH_{2}; B = D =E = H;

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = -CH_{2}-CH_{2}-OH; B = D = E = H;

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = -CH_{2}-CH_{2}-NH(4-Piridilo); B = D = E = H;

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = D = H; E = -CH_{2}-OH;

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = E = H; D = -CH_{2}-OH;

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = E = H; D = -CH_{2}-NHBenzoilo;

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = E = H; D = -CH_{2}-NHBencilo;

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = D = H; E = -CH_{2}-NHBenzoilo;

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = D = H; E = -CH_{2}-NHBencilo;

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; B = D = H; A = E = -CH_{2}-O-CH_{2}(4-Cl-fenilo);

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = E = H; D = -CH_{2}-N-(CH_{3})-Bencilo;

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = D = H; E = -CH_{2}-N-(CH_{3})-Bencilo;

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = D = H; E = -CH_{2}-NH-fenilo;

El Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OCH_{3}, R^{2} = H; A = B = E = H; D = -CH_{2}-NH-fenilo.

9. Un compuesto según la Reivindicación 1 que es:

El Compuesto de Fórmula (III), A = B = E = H, D = bencilo, R^{1} = metoxi; R^{2} = hidrógeno;

El Compuesto de Fórmula (III), A = bencilo, B = D = E = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno;

El Compuesto de Fórmula (III), B = bencilo, A = D = E = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno;

El Compuesto de Fórmula (III), A = E = fenilo, B = D = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno;

El Compuesto de Fórmula (III), A = metilo, B = D = E = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno;

El Compuesto de Fórmula (III), B = metilo, A = D = E = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno;

El Compuesto de Fórmula (III), A = D = metilo, B = E = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno;

El Compuesto de Fórmula (III), A = E = metilo, B = D = H, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno;

El Compuesto de Fórmula (III), B = D = H; A y E tomados juntos son -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno; o

El Compuesto de Fórmula (III), B = E = H; A y D tomados juntos son -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, R^{1} = metoxi, R^{2} = hidrógeno.

10. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9 combinado con un portador farmacéuticamente aceptable.

11. El uso de un compuesto farmacéutico de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento para controlar una infección bacteriana en un mamífero.

12. Un procedimiento para la preparación de compuestos macrólidos tricíclicos que tienen las Fórmulas:

60

61

62

donde

A, B, D y E se seleccionan independientemente del grupo formado por

(a) hidrógeno

(i) fenilo

(vi) hidroxi;

(vii) alcoxi C_{1}-C_{6};

(viii) halógeno consistente en Br, Cl, F o I; y

(ix) NR^{3}R^{4}, donde R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6}; o R^{3} y R^{4} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están conectados para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente una heterofunción consistente en -O-, -NH-, -N(alquilo C_{1}-C_{6})-, -N(fenilalquilo C_{1}-C_{6})-, -N(fenil sustituido-alquilo C_{1}-C_{6})- donde fenilo sustituido se define como antes, -N(heteroarilalquilo C_{1}-C_{6})- donde heteroarilo se define como antes, -N(heteroaril sustituido-alquilo C_{1}-C_{6})- donde heteroarilo sustituido se define como antes, -S- o -S(O)_{n}-, donde n es 1 o 2;

(c) cicloalquilo C_{3}-C_{7};

(d) fenilo;

(e) fenilo sustituido como se ha definido antes;

(f) heteroarilo como se ha definido antes;

(g) heteroarilo sustituido como se ha definido antes;

(h) heterocicloalquilo como se ha definido antes;

e

(aa) -C(O)-NH-;

(bb) -NH-C(O)-;

(cc) -NH-

(dd) -N(CH_{3})-

(ee) -O-;

(ff) -S(O)_{n}-, donde n es 0, 1 ó 2; y

(gg) -C(=NH)-NH-;

y R^{5} se selecciona del grupo formado por:

(i) fenilo;

(ii) fenilo sustituido como se ha definido antes;

(iii) heteroarilo como se ha definido antes;

(iv) heteroarilo sustituido como se ha definido antes;

(bbb) fenilo;

(ccc) fenilo sustituido como se ha definido antes;

(ddd) heteroarilo como se ha definido antes;

(eee) heteroarilo sustituido como se ha definido antes;

(fff) heterocicloalquilo como se ha definido antes;

o

-O-,

-NH-,

-N-(alquilo C_{1}-C_{6})-,

-N(fenilalquilo C_{1}-C_{6})-,

-N(heteroarilalquilo C_{1}-C_{6})- donde heteroarilo se define como antes,

-S- o -S(O)_{n}-, donde n es 1 o 2;

-C(O)-NH-;

-C(O)-NR^{5}-, donde R^{5} se define como antes;

-NH-C(O)-;

-NR^{5}-C(O)-, donde R^{5} se define como antes; y

-C(=NH)-NH-;

R^{1} es -O-alquilo C_{1}-C_{3}; y

R^{2} es hidrógeno;

o un compuesto de Fórmula (III) donde R^{1} = OCH_{3}, R^{2} es H, B = E = H, y A y D tomados juntos son -CH_{2}-N(Cbz)-CH_{2}- o -CH_{2}-N(benzoilo)-CH_{2}-;

(i) fenilo;

(ii) fenilo sustituido como se ha definido antes;

(iii) heteroarilo como se ha definido antes; y

(iv) heteroarilo sustituido como se ha definido antes;

(i) alquilo C_{1}-C_{3};

(ii) fenilo;

(iii) fenilo sustituido como se ha definido antes;

(iv) heteroarilo como se ha definido antes; y

(v) heteroarilo sustituido como se ha definido antes,

comprendiendo el método:

(a) tratar un compuesto que tiene la fórmula

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respectivamente, donde R^{1} se describe como antes; y R^{2} es un grupo protector de hidroxi, con una base, y seguido de la reacción con carbonildiimidazol, en un disolvente aprótico, a una temperatura de reacción de -20ºC a 70ºC, durante un período de 0,5 horas a 10 días, para preparar los primeros compuestos intermedios que tienen las fórmulas:

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respectivamente: donde R^{1} y R^{2} se describen como antes;

(b) hacer reaccionar dichos primeros compuestos intermedios con un compuesto que tiene la fórmula:

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donde A, B, D, y E se describen como antes, para dar los segundos compuestos intermedios bicíclicos que tienen las fórmulas:

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respectivamente, donde R^{1} y R^{2} se describen como antes;

(c) desproteger dichos segundos compuestos intermedios mediante tratamiento con metanol o etanol cuando OR^{2} es un éster o con fluoruro en THF o acetonitrilo cuando R^{2} es un grupo trialquilsililo, durante 1 a 24 horas, para dar los terceros compuestos intermedios

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75

respectivamente; y

(d) ciclar dichos terceros compuestos intermedios mediante tratamiento con ácido clorhídrico diluido, en un disolvente orgánico, durante un período de 4 horas a 10 días para dar los compuestos (I), (III) o (IV) anteriores deseados.

13. Un procedimiento según la Reivindicación 12 donde:

en la etapa (a) el disolvente aprótico se selecciona del grupo formado por diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF), N-metilpirrolidinona o una mezcla de los mismos, la temperatura de reacción es de 0ºC a la temperatura de reacción, y el período de reacción es de 1-8 horas hasta 1-5 días.

en la etapa (b) la reacción se desarrolla en acetonitrilo acuoso, DMF o DMF acuosa;

en la etapa (c) se desprotegen dichos segundos compuestos intermedios mediante tratamiento con metanol o etanol cuando OR^{2} es un éster o con fluoruro en THF o acetonitrilo cuando R^{2} es un grupo trialquilsililo, durante 1 a 24 horas; y

en la etapa (d) se ciclan dichos terceros compuestos intermedios mediante tratamiento con ácido acético diluido o HCl en etanol o propanol durante un período de 4 horas a 10 días para dar los compuestos deseados.

14. Un procedimiento para la preparación de derivados macrólidos tricíclicos que tienen las Fórmulas:

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donde

A, B, D y E se seleccionan independientemente del grupo formado por

(a) hidrógeno

(i) fenilo

(vi) hidroxi;

(vii) alcoxi C_{1}-C_{6};

(viii) halógeno consistente en Br, Cl, F o I; y

(c) cicloalquilo C_{3}-C_{7};

(d) fenilo;

(e) fenilo sustituido como se ha definido antes;

(f) heteroarilo como se ha definido antes;

(g) heteroarilo sustituido como se ha definido antes;

(h) heterocicloalquilo como se ha definido antes;

e

(aa) -C(O)-NH-;

(bb) -NH-C(O)-;

(cc) -NH-

(dd) -N(CH_{3})-

(ee) -O-;

(ff) -S(O)_{n}-, donde n es 0, 1 ó 2; y

(gg) -C(=NH)-NH-;

y R^{5} se selecciona del grupo formado por:

(i) fenilo;

(ii) fenilo sustituido como se ha definido antes;

(iii) heteroarilo como se ha definido antes;

(iv) heteroarilo sustituido como se ha definido antes;

(bbb) fenilo;

(ccc) fenilo sustituido como se ha definido antes;

(ddd) heteroarilo como se ha definido antes;

(eee) heteroarilo sustituido como se ha definido antes;

(fff) heterocicloalquilo como se ha definido antes;

o

-O-,

-NH-,

-N-(alquilo C_{1}-C_{6})-,

-N(fenilalquilo C_{1}-C_{6})-,

-N(heteroarilalquilo C_{1}-C_{6})- donde heteroarilo se define como antes,

-C(O)-NH-;

-C(O)-NR^{5}-, donde R^{5} se define como antes;

-NH-C(O)-;

-NR^{5}-C(O)-, donde R^{5} se define como antes; y

-C(=NH)-NH-;

R^{1} es -O-alquilo C_{1}-C_{3}; y

R^{2} es hidrógeno;

(i) fenilo;

(ii) fenilo sustituido como se ha definido antes;

(iii) heteroarilo como se ha definido antes; y

(iv) heteroarilo sustituido como se ha definido antes;

o un compuesto de Fórmula (III) donde B=E=H, R^{1} es metoxi, R^{2} es H; y A y D juntos son CH_{2}-N(-(CH_{2})_{r}-M-(CH_{2})_{s}-R^{7})-CH_{2}-, donde r es 0, 1 ó 2; s = 0, 1 ó 2; M se define como antes; y R^{7} se selecciona del grupo formado por:

(i) alquilo C_{1}-C_{3};

(ii) fenilo;

(iii) fenilo sustituido como se ha definido antes;

(iv) heteroarilo como se ha definido antes; y

(v) heteroarilo sustituido como se ha definido antes, comprendiendo el método:

(a) tratar un compuesto que tiene la fórmula

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respectivamente, donde R^{1} se describe como antes y R^{2} es un grupo protector de hidroxi, con una base, y seguido de la reacción con carbonildiimidazol, en un disolvente aprótico, a una temperatura de reacción de -20ºC a 70ºC, durante un período de 0,5 a 24 horas, para preparar los primeros compuestos intermedios que tienen las fórmulas:

82

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84

respectivamente: donde R^{1} y R^{2} se describen como antes;

85

donde A, B, D, y E se describen como antes, para dar los segundos compuestos intermedios bicíclicos:

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87

88

respectivamente

(c) hacer reaccionar el grupo hidroxi de dichos segundos compuestos intermedios bicíclicos mediante tratamiento con trifenilfosfina y difenilfosforilazida en tetrahidrofurano, en las condiciones de reacción de Mitsunobu, para preparar los terceros compuestos intermedios

89

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91

respectivamente;

(d) reducir los terceros compuestos intermedios que tienen un grupo azido, con agentes reductores para preparar los cuartos compuestos intermedios que tienen las fórmulas:

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respectivamente; y

(e) ciclar dichos cuartos compuestos intermedios mediante tratamiento con un ácido diluido, en un disolvente orgánico, durante un período de 4 horas a 10 días para dar los compuestos deseados de Fórmulas (I), (III) o (IV).

15. El procedimiento de la Reivindicación 14 donde:

en la etapa (a) la base es hidruro de sodio, hidruro de litio, o carbonato de potasio, el disolvente aprótico es diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF), N-metilpirrolidinona o una mezcla de los mismos, la temperatura de reacción es de 0ºC a la temperatura de reacción, y el período de reacción es de 1 a 8 horas;

en la etapa (b) el disolvente es acetonitrilo acuoso, DMF o DMF acuosa;

en la etapa (c) los reactivos son trifenilfosfina y difenilfosforilazida-DEAD en tetrahidrofurano, en las condiciones de reacción de Mitsunobu;

en la etapa (d) el agente reductor es trifenilfosfina-agua, hidrógeno con un catalizador, borohidruro de sodio, o hidruro de dialquilaluminio;

en la etapa (e) se ciclan dichos terceros compuestos intermedios mediante tratamiento con ácido acético diluido o HCl en etanol o propanol durante un período de 4 horas a 10 días para dar los compuestos deseados.

16. El procedimiento de la Reivindicación 14, donde:

la etapa (c) se reemplaza por una secuencia de dos etapas que comprende (1) hacer reaccionar el grupo hidroxi de los segundos compuestos intermedios bicíclicos con un cloruro de alquil- o arilsulfonilo, un anhídrido alquil- o arilsulfónico o anhídrido trifluorometano-sulfónico en un disolvente aprótico de -78ºC a la temperatura de reacción para dar el correspondiente sulfonato, y (2) hacer reaccionar dicho sulfonato con azida de litio o azida de sodio en un disolvente aprótico de 0ºC a 100ºC para dar el tercer compuesto intermedio.