MXPA04005424A - Derivados de 6-o-aciletolido de eritromicina utiles como antibacterianos. - Google Patents

Abstract

Los antibacterianos de estolido de 6-O-acilo de formula (I):(ver formula I)en donde R1, R2, R3, R4, W, X, X¦, Y e Y¦ son como se describen en la presente y en los cuales los sustituyentes tienen el significado indicado en la descripcion; estos compuestos son utiles como agentes antibacterianos.

Description

DERIVADOS DE 6-0-ACJLETOL1DO DE El ANTIBACTERIANOS REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de acuerdo con 35 U.S.C. § 119(e) de las solicitudes provisionales con números de Serie, 60/392,513, presentada el 28 de junio de 2002, y 60/338,566, presenta el 5 de diciembre de 2001 , ambas de las cuales se incorporan aquí por referencia.

CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere al campo de compuestos de macrólidos que tienen actividad antibacteriana, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y métodos de tratamiento de infecciones bacterianas con los compuestos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las eritromicinas son agentes antibacterianos bien conocidos ampliamente usados para tratar y prevenir infección bacteriana causada por bacterias Gram-positivas y Gran-negativas. Sin embargo, debido a su baja estabilidad en ambiente ácido, a menudo„ tjenen_e.fectos. colater_ales_tale& COmo_absorción oral—deficiente y erxáica^lgual que— con— otros agentes antibacterianos, la cepa de bacterias que tienen resistencia o susceptibilidad insuficiente a eritromicina se han desarrollado con el tiempo y se identifican en pacientes que adolecen de padecimientos tales como neumonía adquirida en la comunidad, infecciones del tracto respiratorio superior e inferior, infecciones de la piel y de tejido blando, meningitis, infecciones pulmonares adquiridas en hospitales, e infecciones de huesos y articulaciones. Patógenos particularmente problemáticos incluyen Staphylococcus aureus resistentes a meticilina (MRSA), estreptococos resistentes a vancomicina (VRE) y Streptococcus pneumoniae resistentes a penicilina y macrólidos. Por lo tanto, se requieren esfuerzos continuos para identificar nuevos compuestos selectividad no anticipada contra varios organismos objetivos, particularmente cepas resistentes a eritromicina. Las siguientes referencias se refieren a varios derivados de eritromicina descritos como teniendo actividad antibacteriana: EP 216,169 y US 4,826,820 de Brain et al., describen derivados de eritromicina de 6-carbamato antibacterianamente activos que se ha afirmado que "tienen propiedades antibacterianas, en particular contra bacterias Gram-positivas pero también contra algunas bacterias Gram- negativas". US 5,444,051 , US 5,561 ,118 y US 5,770,579, todas de Agouiidas_et aJL a^s<^ben_compuestos_de eritromicina tales como los de la íormula en donde los sustituyentes son como se describe en las referencias respectivas, que se afirma que todas son útiles como antibióticos. US 5,866,549 a Or et al. y WO 98/09978 (Or et al.) describen cetólidos 6-O-sustituidos que se afirma que tienen estabilidad a ácido incrementada en relación con la eritromicina A y la 6-O-metileritromicina A y actividad incrementada hacia bacterias Gram-negativas^y bacterias Gram- positivas resistentes a macrólidos. WO 97/17356 (Or et al.) describe derivados de eritromicina tricíclicos que se afirma que son útiles en el tratamiento y prevención de infecciones bacterianas. WO 99/21871 (Phan et al.) describe derivados de cetólido 2- halógeno-6-O-sustituido de la fórmula en- dond los sustituyentes son Oroo se-a^c^e-en a referencia respectiva, que se afirma que poseen actividad antibacteriana. WO 99/21864 (Or et al.) describe derivados de eritromicina 6, 1- unida en puente. WO 00/75156 (Phan et al.) describe derivados de cetólido de 6- O-carbamato que son útiles como agentes antibacterianos para el tratamiento y prevención de infección en un mamífero. EP1146051 de Kaneko et al. describe compuestos de macrólido de la siguiente fórmula que son útiles como agentes antibacterianos y antiprotozoarios en mamíferos, en donde los sustituyentes son como se describe en la referencia. EP 114826 de Kaneko y McMillen describe derivados de eritromicina novedosos útiles como antibacterianos, antiprotozoarios y/o agentes procinéticos. WO 00/71557 de Dirima et al. describe derivados de 3-metil- eritromicina que son útiles como agentes antibacterianos y antiprotozoarios en mamíferos (incluyendo huma os^peces^ aves. US 6,355,620 de Ma et al. describe derivados de eritromicina modificados con C-2 que son útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas. WO 02/032918 de HIasta et al. describe una serie de cetólidos de eritromicina que poseen actividad antiinfecciosa y son útiles para el tratamiento de infecciones bacterianas y de protozoarios. WO 00/062783 de HIasta et al describe análogos de eritromicina útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas y de protozoarios y en el tratamiento de otras condiciones que implican movilidad gástrica. US 5,922,683 de Or et al. describe compuestos de eritromicina multicíclicos que^ienen^ctividad antibacteriana. US 6,034,069 de Or et al. describe compuestos de cetólido de eritromicina 6-O-sustituida 3'-N-modificada que tienen actividad antibacteriana.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención provee compuestos de la fórmula 1 : Fórmula 1 en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno e hidroxi; Z se selecciona del grupo que consiste de -NH-(CH2)n-, -(CH2)n-, -O- (CH2)n-, -NH-alquenilo de C C6, alquenilo de -O-alquenilo de C C6-, NH-alquninilo de C^-CQ-, alqunilo^ e-C^C^, y -O-alquinilo de~Ü C6-, en donde n es un entero de 0 a 5; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, arilo y heteroarilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilo-alquilo(Ci-C-io), arilo-alquenilo(C2-Ci0), arilo-alquinilo(C2-C 0), heterociclo- alquilo(CrC-io), heterociclo-alquenilo(C2-C10), y heterociclo-alquinilo(C2-Ci0), cicloalquilo de C3-C6, cicloalquenilo de C5-C8) alcoxialquilo que contiene 1-6 átomos de carbono en cada grupo alquilo o alcoxi, y alquiltioalquilo que contiene 1 -6 átomos de carbono en cada grupo alquilo o tioalquilo; R esJhidrógencLO un-grupo hid xi^ratecior; 4 V se selecciona del grupo- ue-GORs ste-de (1 ) un pirrol sustituido de la fórmula t en donde R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, CN, -C(NH)CHR10R1\ nitro, -C(0)R7, -C(0)OR7, -C(0)NR7R8, -S02R7, alquilo de d.Ce, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C3, cicloalquilo de C3-C3, cicloalquenilo de Cs-Ce, arilo y heteroarilo, en donde R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, aralquilo, heteroaralquilo y heterocicloalquilo; y R 0 y R 1 se^ seleccionan- independientemente ^^ru o- que" consiste de hidrógeno, alquilo de CrC8, alquenilo de C3-C8, alquinilo de C-3-C8, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de Cs-Cs, arilo y heteroarilo, o R 0 y R 1 , tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo carbocíclico de 4-8 miembros opcionalmente sustituidos en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de CrC8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-Ca, arilo y heteroarilo; (2) -OR9, en donde R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de C C8, alquenilo de C3-C8, alquinilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C-8 y cicloalquenilo de Cs-Ce; (3)-NR!0OR 1, en donde consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-C8, alquenilo de C3-C8, alquinilo de C3-C3, cicloalquilo de C3-C8 y cicloalquenilo de C5-C8, arilo y heteroarilo, o R10 y R11, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-8 miembros opcionalmente sustituidos en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, arilo y heteroarilo; (4) -NR12NR13R14, en donde R12, R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C C8, alquenilo de C3-C8, alquinilo de C3-Ca, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-Ce, arilo y heteroarilo, o R12 y R13, tomados junto con los nitrógenos a los~cuales están — unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-8 miembros opcionalmente sustituidos, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-C8) cicloalquilo, arilo y heteroarilo; o R 3 y R14, tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-8 miembros opcionalmente sustituidos o un anillo de heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituidos en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de C Ce, alquenilo de C2-C8l alquinilo de C2-C8, arilo y heteroarilo; (5) -NR15N=CHR13a, en donde R 5-se seleccionaindependientemente del gcupo_que consiste-de 'drégero, alquilo de-G-t-Ge^ lquemlQ-de-G^Gfi, alqulnilo-de-G3-GSr-6i€loalquil& de C3-C8 y cicloalquenilo de C5-C8, arilo y heteroarilo; y R13a se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8> cicloalquilo de C3-C8 y cicloalquenilo de Cs-Ce, arilo y heteroarilo; (6) -NR10NR11C(O)R16, en donde R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, cicloalquilo de C3-C8 y cicloalquenilo de C5-C8, arilo y heteroarilo; (7) -NR10NR 1C(O)OR17, en donde R 7 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de C Ce, alquenilo de C3-C8, alquinilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C8, arilo y heteroarilo; (8) -NR10NR11C(O)NR 8R19, en donde R 8 y R19 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-C8, alquenilo de C3-C8, alquinilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C8, arilo y heteroarilo, o R18 y R19, tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-8 miembros opcionalmente sustituidos o un anillo de heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituidos, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de Ci-Cs, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, arilo y heteroarilo; (9) -MR10MR2laO2R^, erLdonde se selecciona ina^pendienteroente^ie grupa que consiste-de-alquilo de CrC8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C8, arilo y heteroarilo; y R21 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-i-C8, alquenilo de C3-C8, alquinilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C8, cicloalquenilo, acilo de C2-C6 y heteroarilo; (10) -SR9, en donde R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de C-i-C8, alquenilo de C3-C8, alquinilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8 y cicloalquenilo de C5-C8; (1 1 ) -CHR 0R11, en donde R10~y^ :U^e~¾eleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C C8, alquenilo de C3-C8, alquinilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C8, arilo y heteroarilo, o R10 y R11, tomados junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo carbocíclico de 4-8 miembros opcionalmente sustituidos en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-Ca, alquinilo de C2-C8, arilo y heteroarilo; y (12) un pirazol sustituido de la fórmula en donde R__ y_R __se _seleccionan_independienterneote deLgrupo-que- e eroar o, eterocco, ara qu o, eteroara qu o y eteroc c oa qu o; X y X', junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman C=0, C=NRC, o C=NORc, en donde Rc se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo y alquinilo; y Y y Y', junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman C=0, -CHOH, C=NRC, o C=NORc, en donde Rc se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo y alquinito; o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato o mezcla racémica de los mismos, o una sal, ésteres o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la fórmula anterior son útiles como agentes antibacterianos para el tratamiento de infecciones bacterianas en un sujeto tal como un humano y animal. La presente invención también está dirigida a un método para tratar a un sujeto que tiene una condición causada por infección bacteriana o a la que ha contribuido ésta, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula 1. La_presente prevenir que un sujeto adezGa^tfia^ondlGión-Gausad -por una-infección-bacteriana o a la que ha contribuido ésta, que comprende administrar al sujeto una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto de la fórmula 1. Otros objetos y ventajas serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de una revisión de la presente especificación.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En relación con la descripción anterior, se aplican ciertas definiciones como sigue. A menos que se indique de otra manera, bajo la nomenclatura usada estándar en toda esta descripción, la porción termtna de la cadena lateral designada se describe primero, seguido por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. A menos que se indique de otra manera, los términos "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo", ya sea usados solos o como parte de un grupo sustituyente, incluyen cadenas rectas y ramificadas que tienen 1 a 8 átomos de carbono, o cualquier número de ese intervalo. El término "alquilo" se refiere a hidrocarburos de cadena recta o ramificada. "Alquenilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada con por lo menos un doble enlace de carbono-carbono. "Alquinilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada con por lo menos un triple enlace carbono-carbono. Por ejemplo, radicales alquloJncluy.en_metilo^etilo+ n-propilo, isopropjlo,_nJ3utilo,_isobuülo, sec=butüo, — í-butUo, — o=pentUo, 3=(2=metil)butilo1 2-pentilo, 2^metUbutik>,_ neopentilo, n-hexilo, 2-hexilo y 2-metilpentilo. Radicales "alcoxi" son éteres de oxígeno formados a partir de los grupos alquilo de cadena recta o ramificada anteriormente descritos. Los grupos "cicloalquilo" contienen 3 a 8 carbonos de anillo y preferiblemente 5 a 7 carbonos de anillo. Los grupos "cicloalquenilo" contienen 5 a 8 carbonos de anillo y por lo menos un doble enlace carbono y un carbono. El grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alcoxi puede ser independientemente sustituido con uno o más miembros del grupo incluyendo pero sin limitarse a halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi, oxo, arilo, heteroarilo, heterociclo, CN, nitro, -OCORa, -ORa, -SRa, -SORa> -S02Ra, -COORa, -NRaRb, -CONRaR , -OCONRaR , -NHCORa, - MCOORa, y -NHCONRaRb, en donde Ra y Rb se sel cciunatr independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, aralquilo, heteroaralquilo y heterocicloalquilo. "Aralquilo", "heteroaralquilo" y "heterocicloalquilo" son grupos alquilo sustituidos con arilo, heteroarilo y heterociclo, respectivamente. "Arilalquenilo", "heteroarilalquenilo" y "heterocicloalquenílo" son grupos alquenilo sustituidos con arilo, heteroarilo y heterociclo, respectivamente. "Arilalquinilo", "heteroarailalquinilo" y "heterocicloalquinilo" son grupos alquinilo sustituidos con arilo, heteroarilo y heterociclo, respectivamente. El término "acilo" como se usa aquí, ya sea usado solo o como parte de un grupo sustituyente, significa un radical orgánico que tiene 2 a 6 átomos _de _carbDno_ cadena_raraificada o_recta) jderivados_de_uíi_ácido orgánico por remoción del gpy o-bidrexite. El término "Ac" como se usa aquí, ya sea usado solo o como parte de un grupo sustituyente, significa acetilo. El término "halo" o "halógeno" significa flúor, cloro, bromo y yodo. (Mino-, di-, tri- y per-)halo-alquilo es un radical alquilo sustituido por reemplazo independiente de los átomos de hidrógeno sobre el mismo con halógeno. "Arilo" o "Ar", ya sea usado solo o como parte de un grupo sustituyente, es un radical aromático carbocíclico que incluye, pero no se limita a fenilo, 1- ó 2- naftilo y similares. El radical aromático carbocíclico puede ser sustituido por reemplazo independiente de 1 a 3 de los átomos de hidrógeno en el mismo con halógeno, OH, CN, mercapto, nitro, amino, alquilo de C-i-Ce, arilo, heteroarilo, heteorciclo, alcoxilo de C^Ce, alquiltio de C C8, alquilamino de Ci-C8, di(alquilo de (VCaJamino, (mono^ di-, tri- y per-)halo-alquilo, formilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilo de d-Cs-CO-O-, alquilo de C Ca-CO-NH-, o carboxamida. Radicales arilo ilustrativos incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, bifenilo, fluorofenilo, difluorofenilo, bencilo, benzoiloxifenilo, carboetoxifenilo, acetilfenilo, etoxifenilo, fenoxifenilo, hidroxifenilo, carboxifenilo, trifluorometilfenilo, metoxietilfenilo, acetamidofenilo, tolilo, xililo, dimetilcarbamilfenilo y similares. "Ph" o "PH" denota fenilo. Ya sea que se use solo o como una parte de un grupo sustituyente, "heteroarilo" se refiere a un radical completamente insaturado, cíclico, que tiene de cinco a diez átomos de anillo de los cuales un átomo de anillo se selecciona de S, O y N; 0-3 átomos de anillo son heteroátomos adicionales-independientemente seleccionados_de S,_0_y_N;_yJos-átomos-de aoiUoj'estacites-SonxarboQO- EUadicaLpuede ser unido al resto deJa molécula^ a través de cualquiera de los átomos de anillo. Grupos heteroarilo ilustrativos incluyen por ejemplo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, triazinilo, oxadiazolilo, tienilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, isotiazolilo, N-oxo-piridilo, 1 ,1-dioxotienilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinil-N-óxido, bencimidazolilo, benzopiranilo, bencisotiazolilo, bencixoxazolilo, benzodiazinilo, benzofurazanilo, indazolilo, indolizinilo, benzofurilo, cinolinilo, quinoxalinilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]piridinilo o furo[2,3-b]piridin¡lo), imidazopiridinilo (tal como imidazo[4,5-b]pir¡dinilo o imidazo[4,5-c]piridinilo), naftiridinilo, — ftalazinilo, — urinilo, — piridopiridilo, — quinazolinilo, — tienofurilo, tienopiridilo y tienotienilo. El grupo heteroarilo puede ser sustituido por reemplazo independiente de 1 a 3 de los átomos de hidrógeno en el mismo con halógeno, OH, CN, mercapto, nitro, amino, alquilo de C^-Cs, arilo, heteroarilo, heterociclo, alcoxilo de Ci.C8, alquiltio de Ci-C8 alquilamino de d-C8, di(alquilo de Ci-C8)am¡no, (mono-, di-, tri- y per-) halógeno-alquilo, formilo, carobxi, alcoxicarbonilo, alquilo de Ci-C8-CO-O-, alquilo de CrC8-CO-NH-, o carboxamida. El heteroarilo puede ser sustituido con un mono-oxo para dar por ejemplo una 4-oxo-1 H-quinolina. Los términos "heterociclo", "heterocíclico" y "heterociclo", se refieren a un grupo cíclico opcionalmente sustituido, completamente saturado, parcialmente jsatu irado o_no aLomáticoL que es, por ejempio^u n_sistema de de 10 a 15 miembros, que tiene por lo menos un heteroátomo en por lo menos un anillo que contiene átomos de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico contiene un heteroátomo puede tener , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre también pueden ser opcionalmente oxidados. Los átomos de nitrógeno pueden ser opcionalmente cuaternizados. El grupo heterocíclico puede ser movido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono. Grupos heterocíclicos monocíclicos ilustrativos incluyen pirrolidinilo; oxetanilo; pirazolinilo; imidazolinilo; imidazolidinilo; oxazolinilo; oxazolidinilo; — ¡soxazottrrito — tiazolidinilo; — isottazolidinilo; — tetrahidrofurilo; piperidinilo; piperazinilo; 2-oxopiperazinilo; 2-oxopiperidinilo; 2-oxopirrolidinilo; 4-piperidonilo; tetrahidropiranilo; tetrahidrotiopiranilo; tetrahidrotiopiranilsulfona; morfolinilo; tiomorfolinilo; sulfóxido de tiomorfolinilo; tiomorfolinilsulfona; 1 ,3-dioxolano; dioxanilo; tietanilo; türanilo; 2-oxazepinilo; azepinilo; y similares. Grupos heterocíclicos bicíclicos ilustrativos incluyen quinuclidinilo; tetrahidroisoquinolinilo; dihidroisoindililo; dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-qu¡nazolin¡lo); dihidrobenzofurilo; dihidrobenzotienilo; benzotiopiranilo; dihidrobenzotiopiranilo; dihidrobenzotiopiranilsulfona; benzopiranilo; dihidrobenzopiranilo; indolinilo; cromonilo; cumarinilo; isocromanilo; isoindolinilo; piperonilo; tetrahidroquinolinilo; y similares. El grupo heterociclo puede ser sustituido por reemplazo independiente de 1 a 3 delos-átonros-deJiidró^ alquilo de CrC8, arilo, heteroarilo, heterociclo, alcoxilo de Ci-C8, alquiltio de Ci-C8, alquilamino de C C8, di(alqu¡lo de Ci-C8)amino, (mono-, di-, tri- y per-) halógeno-alquilo, formilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilo de Ci-C8-CO-0-, alquilo de C C8-CO-NH-, o carboxamida. Números designados de átomos de carbono (v.gr., Ci-g) se referirán independientemente al número de átomos de carbono en una porción alquilo o cicloalquilo o a la porción alquilo de un sustituyente más grande en el cual alquilo aparece como su raíz de prefijo. A menos que se especifique de otra manera, se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en un lugar particular en una molécula sea independíenle de sus definiciones en otra parte en esa molécula. Se entiende que los sustituyentes y patrones de sustitución en los compuestos de esta invención pueden ser seleccionados por un experto en la técnica para proveer compuestos que son químicamente estables y que pueden ser fácilmente sintetizados por técnicas conocidas así como los métodos que aquí se exponen. El término "grupo hidroxi-protector" se refiere a grupos conocidos en la técnica para tal propósito. Los grupos hidroxi-protectores usados se describen, por ejemplo, en T.H. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2da. edición, John Wiley & Sons, New York (1991 ), que se incorpora aquí por referencia. Grupos hidroxilo-protectores ilustrativos incluyen_pero_ no_se_Íiraitan_ a tetrahidropiranilo; b_e„ncilo;_metiltionieiilo trietilsililo, tributilsililo, tri-isopropilsililo, f-butildimetilsililo, tri-f-butilsililo, metildifenilsililo, etildifenilsililo, f-butildifenilsililo, acilo y aroilo tales como acetilo, pivazolilo, 4-metoxibenzoilo y 4-nitrobenzoilo, alcoxicarbonilo tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y benciloxicarbonilo. En donde los compuestos de conformidad con esta invención tienen por lo menos un centro estereogénico, por consiguiente pueden existir como enantiomeros. En donde los compuestos poseen dos o más centros estereogénicos, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfos y como tales se pretende que sean incluidos en la presente agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes, y dichos solventes también se pretente que sean abarcados dentro del alcance de esta invención. Algunos de los compuestos de la presente invención pueden tener isómeros trans y cis. Además, en donde los procesos para la preparación de los compuestos de conformidad con la invención dan origen a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden ser separados por técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar como un estereoisómero individual o en forma racémica como una mezcla de algunos posibles estereoisómeros. Las formas no racémicas se pueden obtener a_ sea i jmedjan_te_ síntesis. o_ -resolución, — Los— compuestos-,— por ejemplo, se— pueden resc enantiómeros componentes mediante técnicas estándares, tales como la formación de pares diastereoméricos por formación de sal. Los compuestos también se pueden resolver por enlace covalente a un auxiliar quiral, seguido por separación cromatográfica y/o separación cristalográfica, y remoción del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos se pueden resolver usando cromatografía quiral. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" denota una o más sales de la base libre que poseen la actividad farmacológica deseada de la base libre y que no son biológicamente o de ninguna otra manera indeseables. Estas sales pueden ser derivadas de ácidos inorgánicos u ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos son ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido purúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido mélico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p- toluensulfónico, ácido salicíclico y similares. Las sales adecuadas son además aquellas de bases inorgánicas u orgánicas, tales como KOH, NaOH, Ca(OH)2, AI(OH)3, piperidina, morfolina, etilamina, trietilamina y similares. Incluidas dentro del alcance de la invención están las formas hidratadas de los compuestos que contienen varias cantidades de agua, por .ejemplo. lasj rmas hidratada, hemihidratada y_seqhidratadaJ La presente invención también- incluye dentro-de-su alcance-de Jos profármacos de Jos compuestos de esta invención. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo al compuesto requerido. Por lo tanto, en los métodos de tratamiento de la presente invención el término "administrar" abarcara el tratamiento de los diversos trastornos descritos con el compuesto específicamente descrito o con un compuesto que puede no ser específicamente descrito, pero que se convierte al compuesto específico in vivo después de la administración al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. El término "sujeto" incluye sin lim itaciones cualquier animal o animal artificialmente modificado. Como una modalidad particular, el sujeto es un humano. El término "resistente a fármaco" o "resistencia a fármaco" se refiere a las características de un microbio para sobrevivir en presencia de un agente antimicrobiano actualmente disponible tal como un antibiótico a su concentración efectiva de rutina. Los compuestos descritos en la presente invención poseen actividad antibacteriana debido a su estructura novedosa, y son útiles como agentes a nti bacterianos para el tratamiento de infecciones bacterianas en humanos y animales. Los compuestos de la fórmula 1 en donde R2 es hidrógeno y Z invención. Los compuestos de la fórmula 1 en donde W se selecciona de los grupos (1 ), (2), (3) ó (4) como se describió antes son otras modalidades preferidas de la presente invención. Los compuestos de la fórmula 1 en donde R3 es etilo son otras modalidades preferidas de la presente invención. Los compuestos de la fórmula 1 en donde R4 es hidrógeno son otras modalidades más de esta invención. R4 también se pueden seleccionar de acilo y aroilo. Los compuestos de la fórmula 1 en donde R2 es hidrógeno y Z como se describió anteriormente, R3 es etilo, y R4 es hidrógeno, son otras modalidades preferidas de la presente invención. Las modalidades especialmente preferidas de los compuestos de la fórmula 1 son aquellos compuestos que tienen la fórmula 1': Fórmula 1' en donde, R1, R3, R4 y W son como se describió antes. Los compuestos de la fórmula 1' en donde R se selecciona del El compuesto de la fórmula Y en donde R3 es etilo también son modalidades preferidas de la invención. El compuesto de la fórmula Y en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de H y acilo son otras modalidades preferidas de la invención. Los compuestos de la fórmula 1 ' en donde W se selecciona del grupo que consiste de los grupos (1 ), (2), (3), (4), (10), (1 1 ) y (12) como se definió antes también son modalidades preferidas de la invención. Los compuestos de la fórmula 1 ' en donde R1 es H y R3 es etilo son otras modalidades preferidas de la invención. Los compuestos de la fórmula 1 ' en donde R1 es F y R3 es etilo son otras modalidades preferidas de la invención. Los compuestos de la fórmula 1' en donde R1 es H, R3 es etilo y R4 es H también son modalidades preferidas de la invención. Los compuestos de la fórmula V en donde W se selecciona del grupo que consiste de los grupos (1 ) y (2) como se definió anteriormente son otras modalidades preferidas de la invención. Esta invención también provee procedimientos para preparar los presentes compuestos. Los compuestos de la fórmula 1 se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente disponibles tales como eritromicina y derivados de eritromicina bien conocidos ejija técnica.^ Delineados _en_los_ Bsquemas^La^l3 son procedimientos^epresentaíLvns^para preparar los compuestos de la presente invención. ESQUEMA 1 carbamilo-1 1 ,12-didesoxi-1 1 ,12-iminocarboniloxieritromicina A (VI) y los precursores de 2'-acetil-6-carbamilo-11 ,12-didesoxi-3-0-descladinosilo-1 1 ,12-¡minocarboniloxieritromicina A (VII) para los compuestos de la invención. La eritromicina A se trata con anhídrido acético en presencia de una base de amina terciaria, tal como trietilamina, diisopropiletilamina o piridina, y un catalizador de acilación, tal como 4-(dimetilamino)p¡ridina (DMAP) en un solvente adecuado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetrahidrofurano (THGF) a una temperatura que varía de -20°C a 37°C durante 2 a 48 horas para dar 2',4",11-triacetileritromicina A (I). El derivado de 10,11-anhidro (II) se puede obtener fácilmente mediante tratamiento de I con una base en un solvente inerte tal como THF, dioxano, 1 ,2-dimetoxietano (DME), o dimetilformamida (DMF) a una temperatura que varía de -78°C a 80°C durante 1-24 horas. Las bases adecuadas para efectuar la reacción de eliminación incluyen pero no se limitan a hexametildisilazida de sodio, hexametildisilazida de potasio, diisopropilamida de litio (LDA), tetrametilpieridida de litio, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) y tetrametilguanidina. Será evidente para un experto en la técnica que los métodos alternativos para síntesis de 2',4"-diazet¡l-10,11-anh¡droeritroicina A están disponibles, incluyendo la conversión de eritromicina A al derivado de carbonato 11 , 12-cíclico con carbonato de etileno, seguido por eliminación con tetrametilguanidina, como se describe en Hauske, J.R. y Kostek, G., J. Org. Chem. 1982, 47, 1595. La protección selectiva de los grupos 2' y 4"-hidroxilo se puede lograr fácilmente- con aahídridQ„acét¡CQjeíi )ie^e Lcja de una basejle-arj^naJerciaria^j^imismc , se pueden emplear estrategias de grupo protector alternativo. Por ejemplo, la eritromicina A se puede tratar con anhídrido benzoico, anhídrido propiónico o anhídrido fórmico-acético bajo condiciones similares como se describió anteriormente para obtener el derivado de eritromicina A 2\4",11-triac¡lado seguido por la eliminación para dar el compuesto de 10,11 -anhidro correspondiente. Una vez que se obtiene el derivado de 10,11-ahidro protegido adecuado, se puede llevar a cabo la derivación de ambos grupos hidroxilo terciarios mediante tratamiento con isocianato de dicloroacetilo en un solvente inerte, tal como cloruro de metileno, cloroformo o THF a una temperatura que varía de -20°C a 37°C durante 1-24 horas para dar el derivado de di-(N-tricloroacetilo) (III). Las funcionalidades del carbamato del N-cloroacetilo se pueden hidrolizar a los carbamatos primarios correspondientes mediante tratamiento con una base adecuada, tal como trietilamina, en una mezcla de solvente acuoso, tal como metanol/agua durante 1-24 horas a una temperatura que varía de 20°C a 80°C. Las bases alternativas también se pueden usar para efectuar esta conversión, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio y carbonato de potasio. Bajo las condiciones de reacción, el carbamato primario formado en la posición 12 sufre adición de Michael espontánea a la posición 1 electrofílica de cetona , ß-insaturada y el grupo 2'-acetoxi es hidrolizado al hidroxilo correspondiente para dar el derivado de carbamato cíclico (IV)= El compuesto IV generalmente se aisla como una mezcla de epímfi£os„de^etüa-eoJa^ puede ser fácilmente convertido al epímero de C10- -metilo (V) mediante tratamiento con una base equilibrante, tal como f-butóxido de potasio, tetrametilguanidina, o DBU en un solvente adecuado, tal como THF, dioxano, DME, DMF o f-butanol a una temperatura que varía de -78°C a 80°C durante 1 a 24 horas. La reprotección del grupo 2 -hidroxilo para dar VI se puede llevar a cabo mediante tratamiento con anhídrido acético en presencia de una base de amina terciaria tal como trietilamina, diisporpiletilamina o piridina, y opcionalmente, un catalizador de acilación, tal como DMAP, en un solvente adecuado tal como cloruro de metileno, cloroformo o THF a una temperatura que varía de -20°C a 37°C durante 2 a 48 horas. Se entiende que la estrategia de protección ortogonal de los hidroxilos de azúcar también se puede emplear mediante tratamiento de V con reactivos alternativos tales como anhídrido benzoico, cloroformiato de bencilo, hexametildisilaxano o un cloruro de trialquilsililo. Finalmente, la remoción selectiva del azúcar de cladinosa se puede lograr mediante reacción de VI con un ácido, tal como ácido clorhídrico, sulfúrico, cloroacético y trifluoroacético, en presencia de alcohol y agua para dar VII. El tiempo de reacción es típicamente de 0.5-24 horas a una temperatura que varía de -10°C a 37°C.

ESQUEMA 2 IX 1a El esquema 2 ¡lustra la síntesis de compuestos de las fórmulas VIII y IX y compuestos de la presente invención de la fórmula 1a. La oxidación del grupo 3-hidroxi de VII para dar el compuesto VIII se puede efectuar con sulfóxido de dimetilo (DMSO) y carbodümida, tal como 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), en presencia de trifluoroacetato de piridinio en un solvente adecuado, tal como cloruro de metileno durante 1 a 24 horas a una temperatura que varía de -20°C a 37°C. Los métodos alternativos de oxidación incluyen complejo de N-clorosuccinimida y sulfuro de dimetilo seguido por tratamiento con una base de amina terciaria, peryodinano de Dess-Martin o cloruro de oxalilo/DMSO seguido por tratamiento con una base de amina terciaria. La remoción del grupo 2 -acetilo del compuesto VIII se lograJácilme te )o^ temperatura -que varía de^20^C-a-6O^C.J_os^étodos- alternativos- pata desprotección del grupo 2'-acet¡lo incluyen hidrólisis en presencia de un hidróxido de metal alcalino o un carbonato de metal alcalino, tal como hidróxido desodio o carbonato de potasio, o amonólisis con amoniaco en metanol. Los compuesto de la fórmula 1a se pueden obtener mediante reacción de IX con 1 ,4-dialdehído adecuadamente sustituido o su ewquivalente en presencia de un ácido. Equivalentes de 1 ,4-dialdehídos incluyen 2,5-dialcoxitetrahidrofuranos, monoacetales de 1 ,4-dialdehído y diacetales de 1 ,4-dialdehído. Un ácido preferido para efectuar esta transformación es ácido trifluoroacético en un solvente adecuado, como acetonitrilo, cloruro de metieino, tolueno a -20°C a 100°C. Típicamente, la reaución se conduce durante 2-96 horas. Los 1 ,4-dialdehídos preferidos^rsusr equivalentes incluyen 2-formil-4,4-dimetoxibutanonitrilo, tetrahidro-2,3-dimetoxi-3-furancarboxaldehído, éster metílico de ácido tetrahidro-2,3-dimetoxi-3-furancarboxílico y éster etílico de ácido tetra h id ro-2,5-d imetoxi-3-furancarboxílico.

LSQUEMA3 Los compuestos de la fórmula 1a se pueden convertir a otros compuestos de la presente invención por desplazamiento del pirrol con hidrazinas, hidroxilaminas y alcoholes. Los sustratos preferidos para esta conversión son aquellos en los cuales el pirrol es sustituido con grupos aceptares de electrones incluyendo, pero sin limitarse a ciano, formilo y alcoxicarbonilo. Un sustrato particularmente preferido es el compuesto 1a, en donde R5=CN y R6=H. El esquema 3 ilustra la conversión del compuesto 1a a compuestos de las fóxmulasJb,_lc y_ d, eji_dond.e_R9,_R!°,_Rll, R12, R13 y R14 pueden preparar por reacción de 1a con hidrazina o una hidrazina adecuadamente sustituida en un solvente adecuado, tal como acetonitrilo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo o tetrahidrofurano, a una temperatura que varía de -20°C a 120°C durante 0.5 a 72 horas. Los compuestos de la fórmula 1c se pueden preparar mediante reacción de 1 a con hidroxiiamina o una hidroxiiamina adecuadamente sustituida en un solvente adecuado, tal como acetonitrilo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo o tetrahidrofurano, a una temperatura que varía de -20°C a 120°C durante 0.5 a 72 horas. Las hidrazinas e hidroxilaminas usadas en la preparación de compuestos de las fórmulas 1b y 1c pueden estar en forma de sales ácidas de adición, en cuyo caso la reacción preferiblemente se conduce en presencia de una base tal como piridina, trietilamina o un carbonato de metal alcalino. Los compuestos de la fórmula 1d se pueden preparar por reacción de 1a con un alcohol adecuadamente sustituido en presencia de una base adecuada tal como DBU, DBN, íer-butiltetrametilguanidina, hidruro de sodio, hidruro de potasio o un alquiltiolitio en un solvente adecuado, tal como acetonitrilo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo o tetrahidrofurano, a una temperatura que varía de -20°C a 120°C durante 0.5 a 72 horas. Los alcóxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo preformados también son reactivos adecuados para la preparación de compuestos de la fórmula 1d.

ESQUEMA El compuesto de la fórmula 1e, obtenido por reacción del compuesto 1a con hidrazina como se describe en el esquema 3, se puede convertir posteriormente a otros compuestos de la presente invención como se muestra, por ejemplo, en el esquema 4. El compuesto 1e se puede convertir a compuestos de la fórmula 1f mediante reacción con un aldehido adecuadamente sustituido, R13aCHO, en un solvente adecuado, incluyendo pero sin limitarse a metanol, etanol, acetonitrilo, THF o diclorometano, a una temperatura que varía de -20°C a 120°C durante 0.5 a 72 horas, y preferiblemente ' cido rifluoroacetico o ácido^orWdrk»_AdemásT Ja reaccicwx de le con JT3^ dialdehído o un equivalente de 1 ,3-dialdehído, tal como 2,5-dialcoxitetrahidrofurano, bajo condiciones similares a las anteriores produce un pirrol opcionalmente sustituido. El compuesto 1f puede ser convertido a compuestos de la fórmula 1g mediante tratamiento con una variedad de agentes reductores incluyendo cianoborohidruro de sodio en presencia de un catalizador ácido tal como ácido acético, trietilsilano en ácido trifluoroacético, e hidrógeno en presencia de un catalizador de metal noble tal como paladio sobre carbón. La conversión de compuesto 1e a compuestos de la fórmula 1g también se puede llevar a cabo sin aislamiento del compuesto intermediario de la fórmula 1f. Un método preferido para la conversión del compuesto 1e al compu¾sto~de la fórmula 1g consiste de tratamiento con un aldehíckr adecuadamente sustituido en presencia de ácido acético en metanol como solvente durante 0.5 a 24 horas, y subsecuentemente añadiendo cianoborohidruro de sodio y, si es necesario, ácido acético adicional para producir el compuesto de la fórmula 1g después de un periodo de 0.5 a 72 horas. En la conversión directa del compuesto 1e a los compuestos de la fórmula 1g, también es posible aislar compuestos de la fórmula 1 h en los cuales R 3a y R14a son los mismos, que también son compuestos de la presente invención, dependiendo de la reactividad del aldehido y el número de equivalentes de aldehido empleado. Además, los compuestos de la fórmula 1h en los cuales R13a y R14a no son necesariamente los mismos se pueden pneparar^oiLejemplo,j^ 3 con un aldehido, R 4lCHO, en presencia decáetelo acético^ ciafloborohidrairc de sodio en metanol. La conversión del compuesto 1e a compuestos de la fórmula 1h también se puede llevar a cabo sin aislamiento del compuesto intermediario de la fórmula 1g. Por ejemplo, el compuesto 1e se puede tratar con un aldehido adecuadamente sustituido, R13aCHO, en presencia de ácido acético en metanol como solvente durante 0.5 a 24 horas, seguido por la adición de cianoborohidruro de sodio y, si es necesario, ácido acético adicional. Después de la reacción durante 0.5 a 72 horas, un segundo aldehido adecuadamente sustituido, R1 aCHO, se añade, opcionalmente en presencia de ácido acético adicional y cianoborohidruro de sodio adicional, para producir el compuesto de la fórmula 1 h después de un periodo de 0.5 a 72 horas. Además, si se usa un dialdehído, los compuestos deia~fórmula rr en los cuales R13a y R14a están conectados para formar un anillo se puede preparar. Por ejemplo, la reacción del compuesto 1e con un 1 ,5-dialdehído o un equivalente de ,5-dialdehído tal como 3,4-dihidro-2-alcoxi-2H-p¡rano en presencia de trietilsilano y ácido trifluoroacético produce un compuesto de la fórmula h en el cual R13a y R14a están conectados para formar un anillo de piperidina. 4 ESQUEMA 5 el caso en donde R14a contiene una funcionalidad que puede ser convertida a un grupo residual, la reacción intramolecular con el átomo de alfa-nitrógeno para formar un heterociclo puede ocurrir bajo condiciones apropiadas. Esto se ilustra en el esquema 5. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula 1j', en el cual n es un entero de 1-3, se puede obtener mediante reacción de un compuesto 1k' con un dialdehído en presencia de un agente reductor adecuado, tal como cianoborohidruro de sodio, y un catalizador ácido, tal como ácido acético a temperaturas que varían de 0°C a 60°C de 1 a 24 horas. Los dialdehídos adecuados para efectuar esa conversión incluyen, por ejemplo, glutaraldetaído^utaQod un equivalente^-dialde ido-adecuado, 4a como-3,4=d^dro=2-metox4=2l-U pirano, 2,5-dimetoxitetrahidrofurano o 1 ,1 ,3,3-tetrametoxipropano se puede emplear. La conversión de los compuestos de la fórmula 1j' a heterociclos de la fórmula 1k' se puede lograr mediante reacción con un cloruro de sulfonilo adecuado, tal como cloruro de p-toluensulfonilo o cloruro de metansulfonilo, en un solvente inerte en presencia de una base a temperaturas que varían de -20°C a 60°C de 1 a 120 horas. Las bases adecuadas para efectuar esta conversión incluyen por ejemplo, trietilamina, diisopropileitlamina o piridina. Los solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a cloruro de metileno, cloroformo o tetrahidrofurano.

El esquema 6 muestra métodos para conversión de compuestos de la fórmula 1i, preparados por los métodos anteriormente descritos, en compuestos adicionales de adición de las fórmulas 1k, 11, 1m y 1?. Paca 7 algunas de^estas-convepsiones^la deiiv dón^e 2^idfoxilo^3ued ocucrir- en forma concurrente con la transformación deseada. En casos adecuados, como se detalla más adelante, el compuestos 2'-derivado puede ser convertido al compuesto 2'-hidrox¡ correspondiente. Los compuestos de la fórmula 1i pueden ser convertidos a compuestos de la fórmula 1 k mediante reacción con un exceso de un agente acilador en presencia de una amina terciaria, seguida por desacilación del 2'-hidroxilo por los métodos anteriormente descritos, tales como transesterificación con metanol durante 2-48 horas a una temperatura que varía de -20°C a 60°C para dar compuestos de la fórmula 1 k. Alternativamente, los compuestos de la fórmula 1 k se pueden preparar directamente a partir de compuestos de la fórmula 1 i mediante reacción con un agente acilador (1-4 equivalentes, dependiendo de la reactividad del agente acilador), opcionalmente en presencia de una base de amina, tal como piridina, en un solvente inerte tal como diclorometano, tetrahidrofurano o tolueno a temperaturas que varían de -20°C a 60°C durante 1-48 horas. Los agentes aciladores incluyen halogenuros ácidos, anhídridos ácidos y ácidos en presencia de un agente activador tal como diciclohexilcarbodiimida, EDCI, BOP-CI, BOP, PyBOP, y similares. Los compuestos de la fórmula 1i pueden ser convertidos a los compuestos de la fórmula 11 mediante reacción con un exceso de un agente carbonilante en preencia de una amina terciaria, seguida por desacilación del 2'-hidroxilo por lo smétodos anteriormente descritos, tales comoJa tcansestejrjffieactoj^ que Varía de -20°C a 6Q°C para dar mmpi ipstns HP la fnrmnla 1 1 Alternativamente, los compuestos de la fórmula 11 se pueden preparar directamente a partir de compuestos de la fórmula 1¡ mediante reacción con un agente carbonilante (1-1.5 equivalentes, dependiendo de la reactividad del agente carbonilante), opcionalmente en presencia de una base de amina, tal como piridina, en un solvente inerte tal como diclorometano, tetrahidrofurano o tolueno a temperaturas que varían de -20°C a 60°C durante 1-48 horas. Los agentes carbonilantes incluyen cloroformiatos, fluroformiatos, azidoformiatos y pirocarbonatos. Los compuestos de la fórmula 1i pueden ser convertidos a los compuestos de la fórmula 1m por reacción con un cloruro de carbamoilo en presencia de una amina terciaria o con un isocianato (1-1.5 equivalentes, dependiendo do la reactividad del cloruro de carbamoilo o isocianato), opcionalmente en presencia de una base de amina, tal como piridina, en un solvente inerte tal como diclorometano, tetrahidrofurano o tolueno a temperaturas que varían de -20°C a 60°C durante 1-120 horas. Los compuestos de la fórmula 1 i pueden ser convertidos a compuestos de la fórmula 1n mediante reacción con un cloruro de sulfonilo o anhídrido sulfónico (1-1.5 equivalentes, dependiendo de la reactividad del cloruro de sulfonilo o anhídrido sulfónico), opcionalmente en presencia de una base da anamina, tal como piridina, en un solvente inerte tal como diclorometano, tetrahidrofurano o tolueno a temperaturas que varían de -20°C a 60°C de 1-48 horas.

FSqi lFMA 7 Los compuestos de la fórmula 1m', en los cuales R21 es acilo de C2-C6, se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula 1G en un procedimiento de dos pasos que implica la reacción con un exceso de un agente acilante en presencia de una base de amina tal como piridina, seguida por desacilación del 2'-hidroxilo por los métodos anterioresmente descritos, tales como transesterificación con metanol durante 2-48 horas a una temperatura que varía de -20°C a 60°C (esquema 7).

ESQUEMA 8 El esquema 8 ilustra un método alternativo de síntesis de compuestos de N-alcoxicarbamato de la fórmula 1n'T en donde Ar es ari|p o heteroa lo. El compuesto de la fórmula 1n' (pmpararlr.n mmn SP i|i L¾tr^ CL !, esquema 3 por reacción de compuestos de la fórmula 1a con O-alilhidroxilamina) puede ser convertido a compuestos de la fórmula 1o' bajo condiciones de reacción de Heck, empleando un halogenuro o triflato de arilo o heteroarilo (ArX) en presencia de un catalizador de Pd(0) o Pd(ll), un ligando de fosfina, y una base de amina o inorgánica, de 2 a 72 horas a una temperatura que varía de 20°C a 120°C. Los catalizadores de paladio adecuados para efectuar esa conversión incluyen, por ejemplo, acetato de paladio(ll), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), y similares. Los ligandos de fosfina adecuados incluyen, por ejemplo, trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina y similares. Las bases adecuadas incluyen aminas terciarias, tales como trietilamina, acetato de sodio o potasio y bicarbonato de sodio. Los solventes adecuados incluyen pero no se limitan a ?,?-dimetilformamida, acetonitrilo y sulfóxido de dimetilo.

ESQUEMA 9 El esquema 9 incluye un método para síntesis de compuestos de anteriormente. El compuesto de la fórmula 1p' (preparado por reacción de compuestos de la fórmula 1a con una hidroxilamina adecuadamente sustituida) pueden ser convertidos a compuestos de la fórmula 1c mediante reacción con un aldehido adecuadamente sustituido en presencia de un agente reductor y un catalizador ácido, en un solvente adecuado, tal como acetonitrilo, cloruro de metileno o tolueno, de 2 a 72 horas a una temperatura que varía de 0°C a 100°C. Un agente reductor preferido para efectuar esta conversión es trietilsilano. Un catalizador ácido preferido es ácido trifluoroacético.

ESaUEMA-?a Estará claro paxa-un expetío-ec la técnica^j e eLofdei de^os pasos en la secuencia de síntesis que conduce a los compuestos de la invención se puede alterar, siempre que la funcionalidad presente en la molécula sea compatible con las transformaciones selectivas deseadas. Esto se ¡lustra en el esquema 10 en donde W"es W distinto a Por ejemplo, el compuesto VII puede ser convertido al compuesto 1o bajo condiciones similares a las descritas anteriormente para la conversión del compuesto IX al compuesto 1a (esquema 2). La remoción del grupo 2'-acetilo del compuesto 1o como se describe para la conversión del compuesto VIII al compuesto IX (esquema 2) provee el compuesto 1 p. El por métodos análogos a aquellos descritos en los esquemas 3-9. Alternativamente, la oxidación del 3-hidroxilo o compuesto 1o a la cetona del compuesto 1r se puede conducir como se describe para la transformación análoga de VII A VIII en el esquema 2. La desprotección del grupo 2'-acetilo de 1 r se efectúa fácilmente como se describe para la conversión del compuesto VIII al compuesto IX (esquema 2) para proveer los compuestos de la fórmula 1a. El compuesto 1a entonces puede ser convertido a los compuestos de la fórmula 1 s como se describió antes en los esquemas 3-9.

ESQUEMA 11 1r 4a El esquema 11 ¡lustra una vía alternativa para la preparación de los compuestos de la invención (1a). La reacción del compuesto VI con un 1 ,4-dialdehído adecuadamente sustituido o su equivalente en presencia de un ácido, tal como ácido trifluoroacético, en un solvente adecuado, tal como acetonitrilo, clorurfo de metileno o tolueno, a una temperatura que varía de - 20°C a 100°C durante 2-96 horas conduce a la remoción simultánea del azúcar cladinosa y la formación del pirrol para dar el compuesto 1o. Equivalentes de 1 ,4-dialdehídos incluyen 2,5-dialcoxitetrahidrofuranos, monoacetales de 1 ,4-dialdehído y diacetales de 1 ,4-dialdehído. La conversión del compuesto 1o al compuesto 1a entonces sigue el procedimiento anteriormente descrito (esquema 10).

ESQUEMA 12 procedimientos por los cuales los compuestos de la fórmula VIII pueden ser convertidos a los compuestos de la fórmula 1 v. La fluoración del compuesto VIII se puede lograr con cualquiera de un júmero de reactivos __ds_ fluoioación^ incluyendo N- 1 -(clorometil)-4-flouoro-1 ,4-diazoniabic¡clo[2.2.2]octano (SELECTFLUOR™) en presencia de una base, 10% de F2 en ácido fórmico tetrafluoroborato de 3,5-dicloro-1-fluoropiridinio, triflato de 3,5-dicloro-1-fluoropirid¡nio, (CF3S02)2NF, N-fluoro-N-metil-p-toluensulfonamida en presencia de una base, triflato de N-fluoropiridinio y N-fluoroperfluoropiperidinio en presencia de una base para dar X en donde R a es F. La cloración de VIII se puede efectuar con hexacloroetano en presencia de una base, cloruro de sulfurilo, cloruro de tionilo, cloruro de trifluorometansulfonilo en presencia de una base, cloro hipoclorito de sodio, en presencia de ácido acético para dar X en donde R1a es Cl. Los agentes de bromación adecuados incluirían perbromuro de bromhidrato de piridinio, bromo en ácido acético, N-bromosuccinimida en presencia de una base, 1 ,2-dibromoetano en presencia de una base o tetrabromuro de carbono en presencia de una base para dar X en donde R1a es Br. Los agentes de yodación adecuados incluyen N-yodosuccinimida en presencia de una base o yodo para dar X en donde R1a es I. La transformación de los derivados halogenados X a los compuestos correspondientes de la fórmula 1v se puede lograr a través de vías de síntesis análogas como las anteriores para los compuestos no halogenados. Por ejemplo, la reacción de compuestos de la fórmula X con 1 ,4-dialdehído adecuadamente sustituido o su equivalente en presencia de un ácido, tal como ácido trifluoroacético, en un solvente adecuado, tal como acetonitrilo, cloruro de metileno o tojueno^a una_ temperatura que_ varia~de--- Equivalentes de 1 ,4-dialdehídos incluyen 2,5-dialcoxitetrahidrofuranos, monoacetales de 1 ,4-dialdehído y diacetales de 1 ,4-dialdehído. La desprotección del grupo 2'-acetilo de los compuestos de la fórmula 1t se efectúa fácilmente como se describe para la conversión dele ompuesto VIII al compuesto IX (esquema 2) para proveer los compuestos de la fórmula 1u. Los compuestos de la fórmula 1u entonces pueden ser convertidos a los compuestos de la fórmula 1v mediante procedimientos análogos a aquellos descritos anteriormente en los esquemas 3-9.

ESQUEMA 13 Una^/e roás^será evidente para m^experto en la té6mea-que-al cambiar el orden de los pasos los compuestos de la fórmula 1t' se pueden obtener por reacción de precursores adecuadamente protegidos con un agente fluorador adecuado, seguido por desprotección. Esto se ilustra en el esquema 13 en donde W" es W distinto a o -NR12NR13R14, en donde R13 o R14 son hidrógeno. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula 1q' se pueden convertir a compuestos de la fórmula 1 r' por reacción con anhídrido acético en presencia de una base de amina terciaria, tal como trietilamina, diisisopropiletilamina o piridina, y opcionalmente un catalizador de acilación, tal como DMAP, en un solvente adecuado lal como cloruro de metileno, cloroformo o THF a una temperatura que varía de -20°C a 37°C durante 2 a 48 horas. La fluoración de compuestos de la fórmula 1 r', como se describe para la conversión de compuestos de la fórmula VIII a compuestos de la fórmula X, en donde R1a es flúor (esquema 12), provee los compuestos de la fórmula 1s'. Finalmente, la desacilación de 2'-hidroxilo por los métodos anteriormente descritos, tales como transesterificación con metanol durante 2-48 horas a una temperatura que varía de -20°C a 60°C provee compuestos de la fórmula 1t'.

ESQUEMA 4A ESQUEMA 14B Los esquemas 14A y 14R ilustran Iris prnrLPHimipntn¾ pnr Ins- cuales el compuesto VIII puede ser convertido a derivados de 2a- y 2 -flúor de las fórmulas XI y XII. La fluoración del compuesto VIII se puede lograr como se describió anteriormente aquí. Combinaciones de reactivos para la 5 conversión del compuesto VIII al derivado de 2a-flúor XI incluyen SELECTFLUOR y hexametildisilazida de sodio en DMF y N- fluorobencensulfonimida y t-butóxido de potasio en THF. Típicamente, la reacción se conduce a -78°C a -60°C durante 5 minutos a 24 horas. Las combinaciones de reacción para la conversión del compuesto VIII al derivado 10 2p-flúor XII incluyen N-fluorobencensulfonimida e hidruro de sodio en DMF. Típicamente, esta reacción se conduce a 0°C a 20°C durante 1 a 24 horas. La transformación de los derivados fluorados XI y XII a los compuestos correspondientes de la invención 1y y 1 b', respectivamente, se puede lograr a través de vías de síntesis análogas como se describió antes. 15 Por ejemplo, la reacción de los compuestos de la fórmula XI o XII con un 1 ,4- dialdehído adecuadamente sustituido o su equivalente en presencia de un ácido, tal como ácido trifluoroacético, en un solvente adecuado, tal como acetonitrilo, cloruro de metileno o tolueno, a una temperatura que varía de - 20°C a 100°C durante 2-96 horas provee compuestos de la fórmula 1w o 1z 20 respectivamente. Equivalentes de 1 ,4-dialdehídos incluyen 2,5- dialcoxitetrahidrofuranos, monoacetales de 1 ,4-dialdehido y diacetales de 1,4- dialdehído. La desprotección del gruó 2'-acetilo de compuestos de la fórmula — — J-w-o— l-z^e^fectúa^áGilf r+te-eome^ Compuesto VIII al Compuesto IX (esquema 9) para prnvppr ln¾ rnrnp"p¾tn¾ la fórmula 1x o 1a', respectivamente. Los compuestos de la fórmula 1x o 1a' entonces pueden ser convertidos a compuestos de la fórmula 1y o 1b', respectivamente, mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente en los esquemas 3-9. Un experto en la técnica de síntesis orgánica entenderá que la reacción de halogenación también se puede conducir en una etapa tardía en la secuencia de síntesis. Por ejemplo, la halogenación del compuesto 1r (esquema 10) da el derivado 2-halógeno 1t, que también puede ser convertido a compuestos de la invención como se muestra en el esquema 12.

ESQUEMA 15 1C 1cT Los compuestos que contienen una función alquenilo o alquinilo pueden ser convertidos a los compuestos saturados correspondientes. Por ejemplo, como se ilustra en el esquema 15, un derivado de carbonato de O- propenilo sustituido tal como 1c' puede ser convertido al compuesto O- policarbonato sustituido correspondiente (1d'). Típicamente, esta transformación se Conduce mediante hidrngp.nar.ión rif> transfprpnria rqtalítira,- en la cual la olefina se hace reaccionar con formiato de amonio en presencia de un catalizador adecuado, tal como paladio sobre carbón, en un solvente adecuado, tal como metanol o etanol, a una temperatura que varía de 20°C a 60°C durante 15 minutos a 24 horas. Otros métodos para reducción del doble enlace también se pueden aplicar, por ejemplo tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador de metal noble, tal como paladio o platino, o reacción con diimida. Será obvio para un experto en la técnica que el carbonato de O-propinilo análogo puede también ser reducido al carbonato de O-propenilo o carbonato de O-propilo correspondiente bajo condiciones similares.

ESQUEMA 16 ArCHO ?~ Ar/^¾w0Me ^ A|-^-cHO XHI XIV XV El esquema 16 ilustra un método para la preparación de ciertos arilacetaldehídos y heteroarilacetaldehídos (XV) usados en la preparación de algunos compuestos de la invención. En este método, se deja que un aldehido de arilo o heteroarilo XIII reaccione con (metoximetilen)trifenilfosforano en un solvente adecuado para formar el éter enólico correspondiente XIV. El reactivo (metoximetilen)trifenilfosforano generalmente se genera in situ mediante reacción de la sal de fosfonio correspondiente con una base fuerte tal como un alquil-litio, un hidruro de metal alcalino o una amida de metal alcalinn_Lina- base preferida para esta transformación pj mxamfitilrlisilayiHa rte .cndin. Fl éter fenólico después se hidroliza al aldehido deseado XV mediante tratamiento con un ácido acuoso. El paso de hidrólisis puede ser conducido en el éter enólico aislado o, alternativamente, la solución de reacción que contiene el éter enólico puede ser tratada directamente con ácido acuoso para efectuar la hidrólisis.

ESQUEMA 17 RCHO R^OH XVI XVII El esquema 17 ¡lustra un método para la preparación de ciertos alcoholes (XVII) usados en la preparación de algunos compuestos de ?eG invención. En este método, un aldehido XVI se reduce al alcohol XVII. Un agente reductor preferido es borohidruro de sodio en un solvente alcohólico tal como metanol o etanol. Otro agente reductor preferido es hidruro de diisobutilaluminio en un solvente inerte tal como diclorometano, tolueno o tetrahidrofurano. Será obvio para un experto en la técnica que numerosos métodos de reducción de un aldehido a un alcohol son conocidos, y cualquiera de estos puede ser adecuado siempre que el método sea compatible con otros grupos funcionales que puedan estar presentes en la molécula.

Ciertos alcoholes usados en la preparación de compuestos de la invención contienen un alqueno. Dichos alcoholes alqu jiíljcQs^-jnclijyfendQ- compuestos en los cuales el algueno trisnstituirlo» ^ pueden hac^r por métodos conocidos en la técnica. Los métodos son también conocidos en la técnica para la preparación de alcoholes alquenílicos cuando uno de los sustituyentes de alqueno es un halógeno y en particular cuando el sustituyente de alqueno es flúor. Además, en la técnica se conocen métodos para la preparación de trisustituidos, incluyendo ácidos alquenílicos, ésteres y aldehidos fluorados, dichos compuestos siendo fácilmente convertidos a los alcoholes deseados mediante reducción con agentes reductores de hidruro típicos tales como borohidruro de sodio, litio, hidruro de litio-aluminio, hidruro de düsobutilamuninio y muchos otros bien conocidos en la técnica. Referencias que proveen ejemplos de la técnica conocidos para la preparación de alquenos fluorados pertinentes a la presente invención incluyen pero no se limitan a Synlett 1998, 777; J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1989, 1493; y J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1985, 961. Además, algunos ejemplos de preparación de alcoholes alquenílicos, incluyendo alcoholes alquenílicos fluorados, se incluyen como ejemplos de referencia.

ESQUEMA 18 XIX El esquema 18 ilustra un método para la preparación dp» ciertas xilaminas-(XX) usadas-para la^re ai^ión^ aJgunos^ie-los^Gmpuestos de la invención. En este método, un alcohol XVIII se convierte primero al derivado de ftalimida XIX. Un método preferido para esta transformación implica el tratamiento de alcohol con N-hidroxiftalimida en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo. El compuesto de ftalimida XIX después es convertido a la hidroxilamina XX mediante reacción con hidrazina. El método se describe de manera más completa, por ejemplo, en J. Med. Chem. 1997, 40, 2363.

ESQUEMA 19 RdX 9SAC R¾H ???G XTTT El esquema 19 ¡lustra un método para la preparación de ciertos tioles (XXIII) usados en la preparación de algunos de los compuestos en esta invención. En este método, un halogenuro de alquilo XXI primero se convierte al derivado de tiolacetato XXII. Un método preferido para esta transformación implica la reacción del bromuro de alquilo con tiolacetato de potasio en un solvente adecuado, tal como ?,?-dimetilacetamida (DMA), durante 1 a 24 horas a una temperatura que varía de 0°C a 100°C. El tiolacetato XXII después se convierte al tiol correspondiente XXIII mediante tratamiento con una base acuosa en un solvente adecuado, tal como metanol, durante 1 a 24 horas a una temperatura que varía de 0°C a 60°C. Será obvio para un ^experto en Ja tAcnica }ue_numeroso5_métodos ara reducir e iolacetato a-un licd^on c^ocidos^^uak^uiefa-d© estos ^ued ^e^deGuado-^e fe- ue-eL método sea compatible con otros grupos funcionales que puedan estar presentes en la molécula.

ESQUEMA 20 ?? esquema 20 incluye la preparación de compuestos de tiocarbonato de la fórmula 1e\ en donde R es como se definió anteriormente, mediante reacción de 1a con un tiol adecuadamente sustituido en presencia de una base adecuada tal como DBU, DBN, ter- butiltetrametilguanidina, hidruro de sodio, hidruro de potasio o un alquil-litio. Esta reacción se conduce en un solvente adecuado, tal como acetonitrilo, dimetilformamida, o tetrahidrofurano a una temperatura que varía de -20°C a 120°C durante 0.5 a 72 horas. Los sustratos preferidos para esta conversión son aquellos en los cuales el pirrol de 1a es sustituido con grupos aceptares de electrones, pero no se limita a ciano, formilo y alcoxicarbonilo. Un sustrato particularmente preferido es el compuesto 1a, en donde R5 =CN y R6=H. Los tiolatos de metal ajcalino ojalcalinoté^ preparaciófl-de-Gompuestos de la formulad es ESQUEMA 21 El esquema 21 ¡lustra la síntesis de compuestos de la presente invención de la fórmula 1f y 1g'. Los compuestos de la fórmula 1f se pueden obtener mediante reacción de 1e con un compuesto de ß-dicarbonilo adecuadamente sustituido o su equivalente, opcionalmente en presencia de un ácido. Equivalentes de compuestos de ß-dicarbonilo incluyen por ejemplo onocetales o monoacetales de un compuesto de ß-dicarbonilo, dicetales o díacétales e~~üñ compuesto de ß-dícarboTíilo, "compuestos "cle^cá Boñilo-^ 4coxi o ß-amiflo- .p-ifísaturadoe^^er^uestos^e-^af ofíHe-^T^acetilónices.

Un ácido preferido para efectuar esta trasnformación es ácido trifluoroacético en un solvente adecuado, como acetonitrilo, cloruro de metileno o tolueno a 20°C a 100°C. La mezcla de reacción opcionalmente puede contener un adsorbente tal como tamices moleculares para remover alcohol o agua que se puede generar mediante la reacción. Típicamente, la reacción se conduce durante 15 minutos a 24 horas. Los compuestos de 1 ,3-dicarbonilo preferidos u otros equivalentes incluyen 1 ,3-malondialdehído, 1,1 ,3,3-tetrametoxipropano y 3,3-dimetoxipropanal. Los compuestos de la fórmula 1f pueden ser convertidos a ésteres de la fórmula 1g' por desplazamiento del pirazol con nucleófilos de carbono, tales como reactivos de ürignard, especies de organolitio u organocupratos. Una clase preferida de nucleófilos de carbono son los reactivos de Grignard. Un sustrato preferido para esta conversión es el derivado de 1f en el cual el anillo de pirazol es no sustituido, es decir en donde R2 y R22=H. Típicamente esta reacción se conduce en un solvente inerte tal como THF, éter, dioxano o tolueno a temperaturas que varían de -78°C a 65°C durante 5 minutos a 24 horas.

— ESQUEMA 22 ir El esquema 22 ¡lustra la síntesis de compuestos de la presente invención 1 i', en donde R5 es hidrógeno, -C(0)NR7R8, -S02R7, alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C8, arilo o heteroarilo, mediante reacción de los compuestos de la presente invención 1 h\ en donde R5 es hidrógeno, -C(0)NR7R8, -S02R7,~ alquilo de Ci.Cs, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C8, arilo o heteroarilo, con un reactivo organometálico adecuadamente sustituido, tal como un reactivo de Grignard o especies de organolitio. Una clase preferida de reactivos organometálicos son los reactivos de Grignar. Típicamente, esta transformación se conduce en un solvente inerte, tal como THF, éter, dioxano o tolueno a temperaturas que varían de -78°C a 25°C durante 5 minutos a 24 horas. Los compuestos de la invención en donde R4 es un grupo hidroxi-protector distinto al acilo se pueden preparar por métodos análogos a aquellos mostrados en los esquemas anteriores con reactivos apropiados que están ya sea comercialmente disponibles o se pueden hacer por métodos Los compuestos de la invención en donde R3 es un grupo distinto al etilo se pueden preparar empezando con derivados de eritromicina modificados como materiales de partida como se describe en varias publicaciones incluyendo pero sin limitarse a, W099/35157, WO00/62783, WOOO/63224 y WO00/63225, que son incorporados todos aquí por referencia. Los compuestos de la invención en donde R2-Z es un grupo distinto al hidrógeno se pueden preparar empezando con materiales de partida preparados como se describe en WO 00/65156 y EP1146051 que se incorporan ambos aquí por referencia. Estos compuestos tienen actividad antimicrobiana contra bacterias Gram-positivas y Gram-negativas susceptibles y resistentes a fármacos. En particular, son útiles como agentes antibacterianos de amplio espectro para el tratamiento de infecciones bacterianas en humanos y animales. Estos compuestos son particularmente activos contra S. aureus, S. epidermidis, S. pneumoniae, S. pyogenes, Enterococci, Moraxella catarrhalis y H. influenzae. Esos compuestos son particularmente útiles en el tratamiento de neumonía adquirida en la comunidad, infecciones del tracto respiratorio superior e inferior, infecciones de la piel y del tejido blanco, meningitis, infecciones pulmonares adquiridas en hospitales, e infecciones de huesos y articulaciones. La concentración inhibidora mínima (MIC) ha sido un indicador de una_ac dad antibacteriana in vitro ampliamente usada_en la_técnica.- La~ actividad— a^imlcrobiaaa-in vitro de Jos^xrapuestos se^deterrninó po e método de caldo de microdilución seguido por el método de prueba del Comité Nacional Para Normas de Laboratorio Clínico (NCCLS). Este método se describe en el documento de NCCLS M7-A4, vol. 17, No. 2, "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Test for Bacteria that Grow Aerobicall — cuarta edición", que se incorpora aquí por referencia. En este método, diluciones en serie duplicadas de fármaco en caldo de Mueller-Hinton ajustado con catión se añaden a pozos en charolas de microdilución. Los organismos de prueba se preparan ajustando la turbidez de los cultivos de caldo que crecen activamente por lo que la concentración final del organismo de prueba después de que se añade a los pozos es de aproximadamente 5 x 104 CFU/pozo. Después de la inoculación de las charolas de microdilución, las charolas se incuban a 35°C durante 16-20 horas y después se leen. La MIC es la concentración más baja del compuesto de prueba que inhibe completamente el crecimiento del organismo de prueba. La cantidad de crecimiento en los pozos que contienen el compuesto de prueba se compara con la cantidad de crecimiento en los pozos de control de crecimiento (sin compuesto de prueba) usados en cada charola. Como se expone en el cuadro 1 , los compuestos de la presente invención se prueban contra una variedad de bacterias patógenas Gram-positivas y Gram-negativas en un intervalo de actividades que dependen del organismo probado. EL cuadroJLsigwente_exp^ Mg/ml). de algunos compuestos de la presente invenrinn CUADRO 1 Valores de MIC (uq/mh de algunos compuestos de la fórmula I (A: E. coli OC2605; B: S. aureus ATCC29213; C: E. faecalis ATCC29212; D: S. pneumoniae ATCC49619; E: H. influenzae ATCC49247) a No determinado Esta invención además provee un método para tratar infecciones bacterianas, o incrementar o potenciar la actividad de otros agentes antibacterianos, en animales de sangre caliente, que comprende administrar a los animales un compuesto de la invención sólo o en mezcla con otro agente antibacteriano en forma de un medicamento de conformidad con la invención. Cuando los compuestos se emplean para la utilidad anterior, se pueden combinar con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, v.gr., solventes, jiluyentes^ y jsimilares, y se pueden a^mmistrajioralmente-en formas tales como tabletas, cápsulas, polvos dlspersables,— gcánulos— c suspensiones que contienen por ejemplo de alrededor de 0.5% a 5% de agente de suspensión, jarabes que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 10% a 50% de azúcar, y elixires que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 20% a 50% de etanol, y similares, o parenteralmente en forma de soluciones o suspensiones inyectables que contienen de alrededor de 0.5% a 5% de agente de suspensión en un medio isotónico. Estas preparaciones farmacéuticas pueden contener, por ejemplo, de alrededor de 0.5% a aproximadamente 90% de ingrediente activo en combinación con el vehículo, más generalmente entre 5% y 60% en peso. Las composiciones para aplicación tópica pueden adoptar la forma-de líquidos, cremas o geles, que contienen una concentración terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención mezclado con un vehículo dermatológicamente aceptable. En la preparación de las composiciones en forma de dosis oral, se puede emplear cualquier medio farmacéutico usual. Los vehículos sólidos incluyen almidón, lactosa, fosfato dicálcico, celulosa microcristalina, sacarosa y caolina, en donde los vehículos líquidos incluyen agua estéril, polietilenglicoles, agentes tensioactivos no iónicos y aceites comestibles tales como aceites de maíz, cacahuate y ajonjolí, como son apropiados para la naturaleza del ingrediente activo y la forma particular de la administración deseada. Adyuvantes empleados de manera acostumbrada en la preparación de composiciones farmacéuticas pj^enjnclujrs^dejmi neia_ ^ como agentes saborizantes. agentes colorantes^-agentes -conservadores-y-antioxidantes, por ejemplo, vitamina E, ácido ascórbico, BHT y BHA. Las composiciones farmacéuticas preferidas desde el punto de vista de facilidad de preparación y administración son composiciones sólidas, particularmente tabletas y cápsulas llenadas con material duro o llenadas con líquido. La administración oral de los compuestos es preferida. Estos compuestos activos también se pueden administrar por vía parenteral o intraparitoneal. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos como una base libre o una sal farmacológicamente aceptable se pueden preparar en agua adecuadamente mezclada con un agente tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones pueden contener un conservador para prevenir el crecimiento de microorganismos. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida al grado que exista la fácil aplicación con jeringa. Debe ser estable bajo condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservarse contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un solvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (v.gr., glicerol, propilenglicol y polietjLenglicol .líquido), mezclas adecuadas de Ins mismos y ardites vftgñtalps La dosis efectiva de ingrediente activo empleado puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, el modo de administración y la severidad de la condición que se esté tratando. Sin embargo, en general, los resultados satisfactorios se obtienen cuando los compuestos de invención se administran a una dosis diaria de alrededor de 0.1 mg/kg a aproximadamente 400 mg/kg de peso del cuerpo del animal, que se puede dar en dosis divididas dos a cuatro veces al día, o en una forma de liberación sostenida. Para mamíferos más grandes, la dosis diaria total entre aproximadamente 0.07 g a 7.0 g, preferiblemente de aproximadamente 100 mg a 2000 mg. Las formas de dosis adecuadas para uso interno comprenden de aproximadamente 100 mg a 1200 mg del compuesto activo en mezcla íntima con un vehículo sólido o líquido farmacéuticamente aceptable. Este régimen de dosis se puede ajustar para proveer una respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, varias dosis divididas se pueden administrar diariamente o la dosis se puede reducir proporcionalmente como los indican las exigencias de la situación terapéutica. La producción de las composiciones farmacéuticas y medicamentos antes mencionados se lleva a cabo por cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo, mezclando el ingrediente(s) activo(s) con diluyente(s) para formar una composición farmacéutica (v.gr., un material granulado) y después formar la composición en el medicamento (v.gr., tabletas). ÜDS-sig^ñeAtes-ejem lc^^ de compuestos representativos de la presente invención. Los procedimientos son ilustraciones y la invención no debe considerarse como siendo limitada por reacciones químicas y las condiciones que éstos expresan. No se han hecho intentos para optimizar los rendimientos obtenidos en estas reacciones, y sería obvio para un experto en la técnica que variaciones en los tiempos de reacción, temperaturas, solventes y/o reactivos podrían incrementar los rendimientos.

EJEMPLO 1 Compuesto IX Paso A La trietilamina (42.0 mi, 301 mmoles), DMAP (0.6 g, 4.9 mmoles) y anhídrido acético (28.5 mi, 302 mmoles) se añadieron a una suspensión a 0°C de eritromicina (36.7 g, 50 mmoles) en diclorometano (250 mi). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se añadió metanol (10 mi) y la agitación se continuó durante 5 min. La mezcla se diluyó con éter (750 mi), se lavó con NaHC03 acuoso saturado, agua y salmuera (500 mi), se secó (MgS04) y se concentró para dar el compuesto del título como una espuma incolora. El material se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. EM 860 (M+H)+ PasoB Se añadió hexametildisilazida de sodio (1.0 M en THF, 60.0 mi, 60.00 mmoles) durante 25 min. a una solución a 0°C del compuesto del paso A (50.0 mmoles) en THF (500 mi). Después de 2 horas a 0°C, la mezcla se diluyó con agua (250 mi) y salmuera (250 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3x 250 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron. El material se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. Si se desea, el material puro se puede obtener por cromatografía (Si02, 95:5:0.2 de d¡c!orometano/metanol/NH4OH) concentrado. EM 800 (M+H)+.

Paso C Se añadió isocianato de tricloroacetilo (18.0 mi, 151 mmoles) durante 20 minutos a una solución a 0°C del compuesto del paso B (50 mmoles) en diclorometano (350 mi). Después de 3 horas a 0°C, la reacción se extinguió mediante la adición de metanol (30 mi) y se concentró. El residuo se disolvió en una mezcla de metanol (450 mi), agua (45 mi) y trietilamina (18 mi), se calentó a reflujo durante 2 horas y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo (500 mi), se lavó con NaHC03 acuoso saturado (250 mi) y salmuera (250 mi), se secó (MgS04), y se concentró. La mezcla de reacción de epímeros de C-10 se disolvió en THF (500 mi) a 0°C y se añadió t-butóxido de potasio (1.0 M en THF, 60.0 mi, 60.0 mmoles) durante 15 min. La mezcla resultanie^se-agitó a_0 C_a 15^£Ldurante_6 horas,. Se_añadióJ^HCO-3_acuoso- turado -{250 mi), el /o uroen del THE se-cemovió bajo vacío ^ Ja solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3x250 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (250 mi), se secaron (MgS04) y se concentraron. El material se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. Si se desea, el material puro se podría obtener por cromatografía (Si02, 95:5:0.2 de diclorometano/metanol/NH4OH concentrado). EM 844 (M+H)+.

Paso D Una solución del compuesto del paso C (50 mmoles), trietilamina (13.0 mi, 93.3 mmoles) y anhídrido acético (8.8 mi, 93.3 mmoles) en diclorometano (250 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horasr -solución se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2 x 250 mi) y salmuera (250 mi), se secó (MgS0 ) y se concentró. El material se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. EM 886 (M+Hf.

Paso E El compuesto del paso D (50 mmoles) se disolvió en HCI 1.2 N (400 mi) y etanol (160 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se enfrió a 0°C, se hizo básica con NaOH al 10% y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (300 mi) y salmuera (300 mi), se secaron (MgSQ4) y s concentraron. — La purificación — por cromatografía (SiQ¾ 94:6:0.5 de diclorometano/metanol/NH4OH concentrado) da 10.4 g (30% basado en eritromicina) del compuesto del título como un sólido incoloro. E 686 (M+H)+.

Paso F Se añadió EDCI (3.92 g, 20.45 mmoles) a la solución del compuesto del paso E (2.00 g, 2.92 mmoles) y sulfóxido de dimetilo (3.70 mi, 52.14 mmoles) en diclorometano (10 mi) a 0°C. Una solución de trifluoroacetato de piridinio (3.94 g, 20.40 mmoles) en diclorometano (10 mi) se añadió durante 10 min. y la solución resultante se agitó a 0°C durante 2 horas antes de ser extinguida con agua (2 mi). Después de 5 minutos, la mezcla se diluyó con diclorometano (50 mi), se lavó con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se secó (MgS04) y se concentró. El material se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. Si se desea, el material puro se podría obtener por cromatografía (S¡02, 96:4:0.2 de diclorometano/metanol/NH4OH concentrado. EM 684 (M+H)+.

Paso G El producto crudo del paso F se dejó reposar en metanol (20 mi) durante 24 hr y después se concentró. La purificación por cromatografía (S¡02, 94:6:0.2 de diclorometano/metanol/N H4OH concentrado) da "L39 _g j(74%) _del compuesto del título como un sólido incoloro EM 642 (M + H)+.

EJEMPLO 2 Compuesto 2 (Fórmula 1a: R5 es H. R6 es H Una solución de compuesto IX (1.00 g, 1.56 mmoles), 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (0.40 mi, 3.09 mmoles), y ácido trifluoroacético (0.60 mi, 7.79 mmoles) en CH3CN (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 24 hr. Se añadió agua (5 mi) y la solución se agitó durante 20 hr. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (75 mi), se lavó con NaHC03 acuoso saturado (50 mi) y salmuera (50 mi), se secó (NA2S04), y se concentró. La purificación por cromatografía (S¡02, 95:5:0.2 diclorometano/metanol/NH40H concentrado) dio 550 mg (51 %) del compuesto del título. EM 692 (M + H)+.

EJEMPLO 3 Compuesto 3 (Fórmula 1a: R5 es C (O) H, R6 es H) Una solución de compuesto IX (500 mg, 0.78 mmoles), 2,5-dimetoxi-3-tetrahidrofurancarboxaldehído (625 mg, 3.90 mmoles), y ácido trifluoroacético (0.60 mi, 7.79 mmoles) en CH3CN (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 18 hr. La mezcla de reacción se diluyó rm acetato de etilo (50 mi), se lavó con NaHC03 acuoso saturado (25 mi) y salmuera (25 mi), se secó (NA2S04), y se concentró. La purificación por cromatografía (S¡02, 95:5:0.5 de diclorometano/metanol/NH4OH concentrado) dio 255 mg (45%) del compuesto del título. EM 720 (M + H)+.

EJEMPLO 4 Compuesto 4 (Fórmula 1a: R5 es CN, R6 es H) Una solución de compuesto IX (5.00 g, 7.79 mmoles), 2-formil-4, 4-dimetoxibutanonitrilo, (5.?0 g, 34.36 mmoles, preparado como be desciiüe en el ejemplo de referencia 68), y ácido trifluoroacético (6.0 mi, 77.88 mmoles) en CH3CN (40 mi) se calentó a 60°C durante 24 hr. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (250 mi), se lavó con NaHC03 acuoso saturado (250 mi), agua (250 mi), y salmuera (250 mi), se secó (Na2S04), y se concentró. La purificación por cromatografía (S1O2, 95:5:0.5 de diclorometano/metanol/NH4OH concentrado) dio 3.00 g (54%) del compuesto del título. EM 717 (M + H)+.

EJEMELCLS Compuesto 5 (Fórmula 1 b: R12 es H. R13 es H. R14 es ) Método A Se añadió hidrazina (105 µ?, 3.34 mmoles) a una solución del compuesto 4 (475 mg, 0.66 mmoles) en CH3CN (5 mi) y la solución resultante se agitó durante 30 min. La concentración y purificación por cromatografía (Si02, 94:6:0.2 de diclorometano/metanol/NH4OH concentrado) dio 346 mg (80%) del compuesto del título. EM 657 (M + H)+.

Método B Se añadió hidrazina (110 µ?, 3.50 mmoles) a una solución del compuesto 3 (500 mg, 0.69 mmoles) en DMSO (2.5 mi) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 hr. Se añadió hidrazina adicional (110 µ?, 3.50 mmoles) y la agitación a temperatura ambiente se continuó durante 4 hr. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 30 mi) y salmuera (30 mi), se secaron (MgS04), y se concentraron. La purificación por cromatografía (Si02, 94:6:0.5 de diclorometano/metanol/NH4OH concentrado) dio 136 mg (30%) del compuesto del título. EM 657 (M + H)+. — EJEMPI O 6 Compuesto 6 (Fórmula 1d: R9 es (2E)-3-fenil-2-propenilo) Se añadió compuesto 4 (25 mg, 0.035 mmoles) a una mezcla de alcohol cinamílico (26 mg, 0.19 mmoles) y DBU (26 µ?, 0.17 mmoles) en CH3CN (0.25 mi) y la solución resultante se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente. La solución se diluyó con acetato de etilo (10 mi), se lavó con NH4CI al 10% acuoso saturado. NaHC03, y salmuera (10 mi cada uno), se secó (NA2SO4) y se concentró. La purificación por cromatografía (S¡02, 96:4:0.2 de diclorometano/metanol/NH4OH concentrado) dio 11 mg (42%) del compuesto del título. E 759 (M + H)+.

EJEMPLO 7 Compuesto 7 (Fórmula 1d: R9 es (2E)-3-r4-(2-pirimidin¡nfenini-2- propenilo) Se añadió DBU (420 µ?, 2.81 mmoles) a una solución de (2E)-3-[4-(2-pir¡midinil)fenil]-2-propen-1-ol (600 mg, 2.83 mmoles, preparado como se describe en el ejemplo de referencia 65) en THF (4.5 mi) y DMSO (0.5 mi), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, y después se enfrió a 0°C. Se añadió compuesto 4 (500 mg, 0.70 mmoles) y la solución esiiltanla^a^gitój^^ etilo (50 mi), se lavó r.nn NH^CI al 1(1% ar.i msn (fifi nú-dPS fhñAn^^^ extrajo con HCL 1.2 N (3 x 10 mi). Los extractos ácidos combinados se enfriaron a 0°C, se hicieron básicos con NAOH al 10% acuoso, y se extrajeron con acetato de etilo (3 x 25 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mi), se secaron (Na2S0 ), y se concentraron. La purificación por cromatografía (Si02, 96:4:0.2 de diclorometano/metanol/ NH4OH concentrado) dio 243 mg (42%) del compuesto del título. EM 837 (M + H)+.

EJEMPLOS 8-285 Compuestos 8-285 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 7, excepto por el uso del reactivo de la fórmula R9OH en lugar del (2E)-3-[4-(2-pirimidinil)fenil]-2-propen-1-ol del ejemplo 7, se pueden preparar los compuestos 8-48 mostrados en el siguiente cuadro de la fórmula 1d, en donde R9 es como se describe en el cuadro.

No. de R EM [(M+H)+] compuesto 8 fenilmetilo 733 9 2-feniletilo 747 10 3-fenil-2-propinilo 757 11 3-fenilpropilo 761 12 4-fenilbutilo 775 13 (2E)-3-[4-(4-pirimidinil)fenil]-2-propenilo 837 14 (2E)-3-[4-(5-pirimidinil)fenil]-2-propenilo 837 15 (2E)-3-[3-(2-pirimidinil)fen¡l]-2-propen¡lo 837 1.6 (2E)^[ ^2^md nit)fenjl]=2-pFo e 4lo 836 17 (2E)-3-[4-(3-p¡ridinil)fenil]-2-propen¡lo 836 (2E)-3-[4-(4-piridinil)fenil]-2-propenilo 836 (2E)-3-(4-pirazinilfenil)-2-propenilo 837 (2E)-3-[4-(3-piridazinil)fenil]-2-propenilo 837 (2E)-3-[4-(1 H-pirazol-1 -il)fenil]-2-propenilo 825 (2E)-3-[4-(1 H-1 ,2,4-triazoM -il)fenil]-2-propenilo 826 (2E)-3-[4-(4H-1 ,2,4-triazol-4-il)fenil]-2-propenilo 826 (2E)-3-[4-(1H-1 ,2,3-triazol-1-¡l)fen¡l]-2-propen¡lo 826 (2E)-3-[4-(1 H-imidazol-1 -il)fenil]-2-propenilo 825 (2E)-3-[4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil]-2- 839 propenilo (2E)-3-[4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil]-2- 839 propenilo (2E)-3-[3-metoxi-4-(1 H-pirazol-1 -il)fenil]-2- 855 propenilo (2E)-3-[3-fluoro-4-(1 H-pirazol-1 -N)fenil]-2- 843 propenilo (2E)-3-[2-fluoro-4-(1 H-pirazol-1 -il)fenil]-2- 843 propenilo (2E)-3-[3-fluoro-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)fenil]-2- 843 propenilo (2E)-3-[6-(1 H-pirazol-1 -il)-3-piridinil]-2-propenilo 826 (2E)-3-(1 -fenil-1 H-pira7nl-4-il)-9-prnppniln (2E)-3-[1 -(2-pirimidinil)-1 H-imidazol-4-il]-2- 827 propenilo (2E)-3-(1 -pirazinil-1 H-imidazol-4-il)-2-propenilo 827 (2E)-3-(2-quinolinil)-2-propenilo 810 (2E)-3-(3-quinolinil)-2-propenilo 810 (2E)-3-(4-quinolinil)-2-propenilo 810 (2E)-3-(5-quinolinil)-2-propenilo 810 (2E)-3-(6-quinolinil)-2-propenilo 810 (2E)-3-(7-quinolinil)-2-propenilo 810 (2E)-3-(8-quinolinil)-2-propenilo 810 (2E)-3-(2-quinoxalinil)-2-propenilo 811 (2E)-3-(6-quinoxalinil)-2-propenilo 811 (2E)-3-(4-isoquinolinil)-2-propenilo 810 (2E)-3-(6-bromo-3-piridinil)-2-propenilo 838,840 (2 E)-3-[4-(2-oxazol i I )fen ¡l]-2-propen ¡lo 826 (2E)-3-[4-(5-oxazolil)fenil]-2-propenilo 826 (2E)-3-[4-(2-tiazolil)fenil]-2-propenilo 842 (2E)-3-[4-(2-tienil)fenil]-2-propenilo 841 (2E)-3-[4-(3-isoxazolil)fenil]-2-propenilo 826 (2E)-3-[4-(1 ,3,4-oxadiazol-2-N)fenil]-2-propenilo 827 (2E)-3-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-2-propenilo 827 (2E)-3-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-2-propenilo 827 (2E)-3-(1 -metil-1 H-bencimidazol-2-il)-2- 813 propenilo 57 (2E)-3-[4-(5-fluoro-2-pirimidinil)fenil]-2-propenilo 855 58 (2E)-3-[4-(5-etil-2-pirimidinil)fenil]-2-propenilo 865 59 (2E)-3-[4-(4-metil-2-pirimidinil)fenil]-2-propenilo 851 60 (2E)-3-[4-(4-metoxi-2-pirimidinil)fenil]-2- 867 propenilo 61 (2E)-3-[4-(6-metil-3-piridazinil)fenil]-2-propenilo 851 62 (2E)-3-[4-(6-metoxi-3-piridazinil)fenil]-2- 867 propenilo 63 (2E)-3-[5-(2-plridinil)-2-tienil]-2-propenilo 842 64 (2E)-3-[5-(2-pirimidinil)-2-tienil]-2-propenilo 843 65 (2E)-3-(5-pirazinil-2-tienil)-2-propenilo 843 66 (2E)-3-[4-(2-piridinil)-2-tienil]-2-propenilo 842 67 (2E)-3-[4-(2-pirimidinil)-2-tienil]-2-propenilo 843 68 (2E)-3-(4-pirazinil-2-tienil)-2-propenilo 843 69 (2E)-3-[5-(2-piridinil)-3-tienil]-2-propenilo 842 70 (2E)-3-[5-(2-pirimidinil)-3-tienil]-2-propenilo 843 71 (2E)-3-(5-pirazinil-3-tienil)-2-propenilo 843 72 (2E)-3-(2-fenil-5-pirimidinil)-2-propenilo 837 73 (2E)-3-[2,2,-bitiofen]-5-il-2-propenilo 847 ^7 (2E)-3-r4-(2-pirimidiniloxii)fenil]-2-propenilo 853 75 (2E)-3-[2-fluoro-4-(2-pirimidinil)fenil]-2-propenilo 855 76 (2E)-3-[4-(2-pirimidinil)fenil]-2-butenilo 851 77 [4-(2-pirimidinil)fenil]metilo 811 78 [4-(3-piridazinil)fenil]metilo 811 79 (4-pirazinilfenil)metilo 811 80 3-[4-(2-pirimidinil)fenil]-2-propinilo 835 81 3-[4-(4-pirimidinil)fenil]-2-propinilo 835 82 3-[4-(5-pirimidinil)fenil]-2-propinilo 835 83 3-[4-(2-piridinil)fenil]-2-propinilo 834 84 3-[4-(3-piridinil)fenil]-2-propinilo 834 85 3-[4-(4-piridinil)fenil]-2-propinilo 834 86 3-(4-pirazinilfenil)-2-propinilo 835 87 3-[4-(3-piridazinil)fenil]-2-propinilo 835 88 3-[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-2-propinilo 823 89 3-[4-(1H-1 ,2,4-triazol-1-il)fenil]-2-propinilo 824 90 3-[4-(4H-1 ,2,4-triazol-4-il)fenil]-2-propinilo 824 91 3-[4-(1H-1 ,2,3-triazol-1-il)fenil]-2-propinilo 824 92 3-[4-( H-imidazol-1-il)fenil]-2-propinilo 823 93 3-[4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil]-2-propinilo 837 94 3-[4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil]-2-propinilo 837 95 3-(1-fenN-1H-pirazol-4-il)-2-propinilo 823 96 3-(2-quinolinil)-2-propinilo 808 —97 3^(3-quinolinil)=2=propimlo 808 98 3-(4-quinolinil)-2-propinilo 808 3-(5-quinolinil)-2-propinilo 808 100 3-(6-quinolinil)-2-propinilo 808 101 3-(7-quino mil)-2-propinilo 808 102 3-(8-quinolinil)-2-propinilo 808 103 3-(2-quinoxalinil)-2-propinilo 809 104 3-(6-qunoxazlinil)-2-propinilo 809 105 3-(4-isoquinolinil)-2-propinilo 808 106 3-[4-(2-oxazolil)fenil]-2-propinilo 824 107 3-[4-(5-oxazolil)fenil]-2-propinilo 824 108 3-[4-(2-tiazolil)fenil]-2-propinilo 840 109 3-[4-(2-tienil)fenil]-2-propinilo 839 110 3-[4-(3-isoxazolil)fenil]-2-propinilo 824 111 3-[4-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-2-propinilo 825 112 3-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-2-propinilo 825 113 3-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-2-propinilo 825 114 3-(1-metil-1H-bencimidazol-2-il)-2-propinilo 811 115 3-[4-(5-bromo-2-pirimidinil)fenilj-2-propinilo 913, 915 116 3-[4-(5-fluoro-2-pirimidinil)fenil]-2-propinilo 853 117 3-[4-(5-etil-2-pirimidinil)fenil]-2-propinilo 863 118 3-[4-(4-metil-2-pirimidinil)fenil]-2-propinilo 849 119 3-[4-(4-metoxi-2-pirimidinil)fenil]-2-propinilo 865 120 3-[4-(6-metil-3-piridazinil)feriil]-2-propinilo 849 121 3-[4-(6-metoxi-3-piridazinil)fenil]-2-propinilo 865 122 3-[3-(2-piridinil)-5-isoxazolil]-2-propinilo 825 123 3-[5-(2-piridinil)-2-tienil]-2-propinilo 840 124 3-[5-(3-piridinil)-2-tienil]-2-propinilo 840 125 3-[5-(4-piridinil)-2-tienil]-2-propinilo 840 126 3-[5-(2-pirimidinil)-2-tienil]-2-propinilo 841 127 3-(5-pirazinil-2-tienil)-2-propinilo 841 128 3-[4-(2-piridinil)-2-tienil]-2-propinilo 840 129 3-Í4-(3-pir¡dinil)-2-tienil]-2-propinilo 840 130 3-[4-(4-piridinil)-2-tienil]-2-propinilo 840 131 3-[4-(2-pirimidinil)-2-tienil]-2-propinilo 841 132 3-[5-(2-piridinil)-3-tienil]-2-propinilo 840 133 3-[5-(3-piridinil)-3-tienil]-2-propinilo 840 134 3-(2-fenil-5-pirimidinil)-2-propinilo 835 135 3-[2,2'-bitiofen]-5-il-2-propinilo 845 136 3-[4-(2-pirimidiniloxi)fenil]-2-propinilo 851 137 4-[-(2-pirimidinil)fenil]-3-butinilo 849 138 5-[4-(2-p¡r¡m¡din¡l)fenil]-4-pent¡n¡lo 863 139 3-[4-(2-pirimidinil)fenil]propilo 839 140 3-(4-pirazinilfenil)propilo 839 141 3-[4-(3-piridazinil)fenil]propilo 839 142 3-[4-(2-piridinil)fenil]propilo 838 -143 3-[4- l H-pirazol- 1H^fenil]propilo 827 144 3-[4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)fenil]propilo 828 145 — 3^-(1 //-1,2,3--tríazoM^)ferritÍpropilo . — 828— 146 3-[4-(1 -metil-1 H-p¡razol-3-¡l)fen¡l]propilo 841 147 3-(2-quinol¡nil)propilo 812 148 3-(3-qu¡nolinil)prop¡lo 812 149 3-(4-qu¡nolinil)propilo 812 150 3-(5-qu¡nolin¡l)propilo 812 151 3-(6-quinolinil)propilo 812 152 3-(7-quinolin¡l)prop¡lo 812 153 3-(8-quinolinil)propilo 812 154 3-(2-quinoxal¡nil)propilo 813 155 3-(6-quinoxalinil)propilo 813 156 3-[4-(2-oxazolil)feniljprop¡lo 828 157 3-[5-(2-p¡rid¡nil)-2-t¡enil]propilo 844 158 3-[5-(2-pir¡midinil)-2-tienil]propilo 845 159 3-(1 H-benc¡midazol-1 -il)propilo 801 160 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(2-pirimidinil)fenil]-2-propenilo 855 161 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(4-p¡rimidin¡l)fenil]-2-propen¡lo 855 162 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(5-pirim¡dinil)fenil]-2-propen¡lo 855 163 (2Z)-2-fluoro-3-[3-(2-p¡r¡m¡d¡n¡l)fenil]-2-propen¡lo 855 164 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(2-piridinil)fenil]-2-propenilo 854 165 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(3-p¡ridinil)fen¡l]-2-propen¡lo 854 166 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(4-piridin¡l)fenil]-2-propenilo 854 167 (2Z)-2-fluoro-3-(4-p¡razin¡lfenil)-2-propenilo 855 168 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(3-p¡r¡dazinil)fenil]-2-propenilo 855 169 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(1 H-pirazol-1 -il)fen¡l]-2- 843 propenilo 170 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-¡l)fen¡l]-2- 844 propenilo 171 (2Z)-2-fIuoro-3-[4-(4H-1 ,2,4-tr¡azol-4-¡l)fenil]-2- 844 propenilo 172 (2Z)-2-nuoro-3-[4-(1 H-1 ,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l]-2- 844 propenilo 173 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(1 H-imidazol-1 -il)fen¡l]-2- 843 propenilo 174 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(1 -met¡l-1 H-pirazol-3-il)fenil]- 857 2-propenilo 175 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(1 -metil-1 H-p¡razol-5-¡l)fenil]- 857 2-propenilo 176 (2Z)-2-fluoro-3-[3-metoxi-4-(1 H-pirazol-1 - 873 ¡l)fenil]-2-propen¡lo 77 (2Z)-2-fluoro-3-[3-fluoro-4-(1 H-pirazol-1 -il)fenil]- 861 2-propenilo 178 (2Z)-2-fluoro-3-[2-fluoro-4-(1 H-pirazol-1 -il)fenil]- 861 2-propen¡lo -179 (2-Z)-2-fluoro-3-[3-fluoFO-4-(1 H-1 ,2^4-triazGl-1- 862- ¡l)fen¡l]-2-propen¡lo ^2)^?a?ts^1^ 84 — propenilo 181 (2Z)-2-fluoro-3-[1 -(2-pirimidinil)-1 H-imidazol-4- 845 il]-2propenilo 182 (2Z)-2-fluoro-3-(1 -pirazinil-1 H-imidazol-4-il)-2- 845 propenilo 183 (2Z)-2-fluoro-3-(2-quinolinil)-2-propenilo 828 184 (2Z)-2-fIuoro-3-(3-quinolinN)-2-propenilo 828 185 (2Z)-2-fluoro-3-(4-quino mil)-2-propenilo 828 86 (2Z)-2-fluoro-3-(5-quinoNnil)-2-propenilo 828 87 (2Z)-2-fluoro-3-(6-quinolinil)-2-propenilo 828 188 (2Z)-2-fluoro-3-(7-quinolinil)-2-propenilo 828 189 (2Z)-2-fluoro-3-(8-quinolinil)-2-propenilo 828 190 (2Z)-2-fluoro-3-(2-quinoxalinil)-2-propenilo 829 191 (2Z)-2-fluoro-3-(6-quinoxalinil)-2-propenilo 829 192 (2Z)-2-fluoro-3-(4-isoquinolinil)-2-propenilo 828 193 (2Z)-2-fluoro-3-(6-bromo-3-piridinil)-2-propenilo 856,858 194 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(2-oxazolil)fenil]-2-propenilo 844 195 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(5-oxazolil)fenil]-2-propenilo 844 196 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(2-tiazolil)fenil]-2-propenilo 860 197 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(2-tienil)fenN]-2-propenilo 859 198 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(3-isoxazolil)fenil]-2-propenilo 844 199 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-2- 845 propenilo 200 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-2- 845 propenilo 201 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-2- 845 propenilo 202 (2Z)-2-fluoro-3-(1 -metil-1 H-bencimidazol-2-il)-2- 831 propenilo 203 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(5-fluoro-2-pirimidinil)fenil]-2- 873 propenilo 204 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(4-metil-2-pirimidinil)fenil]-2- 869 propenilo 205 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(4-metoxi-2-pirimidinil)fenil]-2- 885 propenilo 206 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(6-metoxi-3-piridazinil)fenil]-2- 869 propenilo 207 (2Z)-2-fluoro-3-[5-(2-piridinil)-2-tienil]-2- 860 propenilo 208 (2Z)-2-fluoro-3-[5-(3-piridinil)-2-tienil]-2- 860 propenilo 209 (2Z)-2-fluoro-3-[5-(4-piridinil)-2-tienil]-2- 860 propenilo -240 (2Z-)^fluor< 3-[5-(2-ptr™ 861 ~ propenilo 211 (2Z)-2-fluoro-3-(5-p¡razin¡l-2-tien¡l)-2-propen¡lo — 8 - 212 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(2-piridinil)-2-tienil]-2- 860 propenilo 213 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(3-pir¡din¡l)-2-tienil]-2- 860 propenilo 214 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(4-pir¡d¡nil)-2-t¡enil]-2- 860 propenilo 215 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(2-pirimidin¡l)-2-tienil]-2- 861 propenilo 216 (2Z)-2-fluoro-3-(4-piraz¡n¡l-2-tien¡l)-2-propenilo 861 217 (2Z)-2-fluoro-3-[5-(2-piridinil)-3-tienil]-2- 860 propenilo 218 (2Z)-2-fluoro-3-[5-(2-pirimid¡nil)-3-tienil]-2- 861 propenilo 219 (2Z)-2-fluoro-3-(5-piraz¡nil-3-t¡enil)-2-propenilo 861 220 (2Z)-2-fluoro-3-(2-fen¡l-5-pirim¡dinil)-2-propen¡lo 855 221 (2Z)-2-fluoro-3-[2,2'-bitiofen]-5-il2-propeni!o 865 222 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(2-pirimid¡n¡lox¡)fenil]-2- 871 propenilo 223 (2Z)-2-fluoro-3-[2-fluoro-4-(2-p¡rim¡dinil)fenil]-2- 873 propenilo 224 (2Z)-3-fIuoro-3-[4-(2-pirim¡dinil)fenil]-2-propenilo 855 225 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(4-p¡r¡m¡din¡l)fenil]-2-propenilo 855 226 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(5-pirimidinil)fenilj-2-propenilo 855 227 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(2-piridinil)fenil]-2-propenilo 854 228 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(3-piridinil)fenil]-2-propenilo 854 229 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(4-pirid¡nil)fenil]-2-propen'ilo 854 230 (2Z)-3-fluoro-3-(4-p¡razin¡lfen¡l)-2-propenilo 855 231 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(3-pir¡daz¡n¡l)fenil]-2-propenilo 855 232 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(1 H-pirazol-1 -il)fenil]-2- 843 propenilo 233 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)fenil]-2- 844 propenilo 234 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(4H-1 ,2,4-triazol-4-il)fen¡l]-2- 844 propenilo 235 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(1 H-1 ,2,3-tr¡azol-1 -il)fenil]-2- 844 propenilo 236 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(1 H-imidazol-1 -il)fenil]-2- 843 propenilo 237 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)fenil]- 857 2-propen¡lo 238 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(1 -metil-1 H-p¡razol-5-il)fenil]- 857 2-propen¡lo 239 (2Z)-3-fluoro-3-(1-fenil-1H-pirazol-4-¡l)-2- 843 propenilo 240 (2Z)-3-fluoro-3-(2-quinol¡n¡l)-2-propenilo 828 241 (£Z e-fluoro-3-(^qtiinottni† ^propenHo 828— 242 (2Z)-3-fluoro-3-(4-quinolinil)-2-propenilo 828 243 (2Z)-3-fluoro-3-(5-quinolinil)-2-propenilo 828 244 (2Z)-3-fluoro-3-(6-quinol¡nil)-2-propen¡lo 828 245 (2Z)-3-fluoro-3-(7-quinolinil)-2-propenilo 828 246 (2Z)-3-fluoro-3-(8-quinolinil)-2-propenilo 828 247 (2Z)-3-fluoro-3-(2-quinoxalinil)-2-propenilo 829 248 (2Z)-3-fluoro-3-(6-quinoxalinil)-2-propenilo 829 249 (2Z)-3-fluoro-3-(4-isoquinolinil)-2-propenilo 828 250 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(2-oxazolil)fenil]-2-propenilo 844 251 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(5-oxazolil)fenil]-2-propenilo 844 252 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(2-tiazolil)fenil]-2-propenilo 860 253 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(2-tienil)fenil]-2-propenilo 859 254 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(3-isoxazolil)fenil]-2-propenilo 844 255 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil-2- 845 propenilo 256 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-2- 845 propenilo 257 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-2- 845 propenilo 258 (2Z)-3-fluoro-3-(1 -metil-1 W-bencimidazol-2-il)-2- 831 propenilo 269 (¿ )-3-tluoro-3-[4-(5-bromo-2-p¡rim¡din¡l)fenil]-2- 933,935 propenilo 260 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(5-fluoro-2-pirimidinil)fenil]-2- 873 propenilo 261 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(5-etil-2-pirimidinil)fenil]-2- 883 propenilo 262 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(4-metil-2-pirimidinil)fenil]-2- 869 propenilo 263 (2Z)-3-f!uoro-3-[4-(4-metoxi-2-pirimidinil)fenil]-2- 885 propenilo 264 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(6-metil-3-piridazinil)fenil]-2- 869 propenilo 265 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(6-metoxi-3-piridazinil)fenil]-2- 885 propenilo 266 (2Z)-3-fluoro-3-[5-(2-piridinil)-2-tienil]-2- 860 propenilo 267 (2Z)-3-fluoro-3-[5-(3-piridinil)-2-tienil]-2- 860 propenilo 268 (2Z)-3-fluoro-3-[5-(4-piridinil)-2-tienil]-2- propenilo 269 (2Z)-3-fluoro-3-[5-(2-pirimidinil)-2-tienil]-2- 861 propenilo 270 (2Z) J 3 flunro G M Dirimidinih ° tirn ttitllj ? ?? 1 propenilo ? (2Z)-3-fluoro-^-[5-(5-piriiriidir»il)-2-tieníl^ — 861 propenilo 272 (2Z)-3-fluoro-3-(5-pirazin¡l-2-t¡en¡l)-2-propenilo 861 273 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(2-piridinil)-2-tienil]-2- 860 propenilo 274 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(3-pirid¡nil)-2-tienil]-2- 860 propenilo 275 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(4-piridinil)-2-t¡en¡l]-2- 860 propenilo 276 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(2-p¡r¡m¡dinil)-2-tien¡l]-2- 861 propenilo 277 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(4-pirim¡din¡l)-2-t¡enil]-2- 861 propenilo 278 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(5-pirimid¡nil)-2-tienil]-2- 861 propenilo 279 (2Z)-2-fluoro-3-[5-(2-piridinil)-3-t¡enil]-2- 860 propenilo (2Z)-2-fluoro-3-[5-(3-piridin¡l)-3-tien¡l]-2- 860 propenilo 281 (2Z)-3-fluoro-3-(2-fenil-5-pirimidin¡l)-2-propen¡lo 855 282 (2Z)-3-fluoro-3-[2,2'-bitiofen]-5-il-2-propenilo 865 283 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(2-p¡r¡midinilox¡)fen¡l]-2- 871 propenilo 284 (2Z)-2-fluoro-3-[3-(2-pir¡d¡nil)-5-isoxazolil]-2- 845 propenilo 285 (2Z)-3-fluoro-3-[3-(2-p¡ridinil)-5-¡soxazol¡l]-2- 845 propenilo EJEMPLO 286 Compuesto 286 (Fórmula 1d: R9 es 4-r4-(2-pirimidininfenil]butilo) Una mezcla del compuesto 137 (63 mg, 0.074 mmoles), 10 % de Pd/C (30 mg), y formiato de amonio (47 mg, 0.074 mmoles) en metanol (1 ml) se agitó durante 20 min a temperatura ambiente. Los sólidos se removieron por filtración a través de Celite, la almohadilla de filtro se enjuagó con metanol adicional, y el filtrado se concentró. La purificación por cromatograüa_(SiCL2,. compuesto del título. EM 853 (M + H)+.

EJEMPLO 287 Compuesto 287 (Fórmula 1d: R9 es 5-r4-(2-pirimidiniDfen¡npentilo) El compuesto del título se prepara por un procedimiento análogo al ejemplo 286 usando el compuesto 138 en lugar del compuesto 137 del ejemplo 286. EM 867 (M+H)+.

EJEMPLO 288 Compuesto 288 (Fórmula 1 v: W es OR9. v R9 es (2E)-3-f4-(2-pirimidinin fenin-2-propenilo) Paso A Una mezcla del compuesto 7 (100 mg, 0.12 mmoles), trietilamina (35 µ?, 0.25 mmoles), y anhídrido acético (23 µ?, 0.24 mmoles) en diclorometano (1 mi) se agitó durante 18 hr a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (15 mi) se lavó con NaHC03 acuoso saturado (10 mi), se secó (Na2S04), y se concentró. EM 879 (M + H)+.

Paso B Se añadió hexametildisilazida de sodio (1.0 M en THF, 180 µ?, 0.18 mmoles) gota a gota a una solución del producto del paso A (0.12 mmoles) en DMF (1.5 mi) a -60°C. La mezcla se agitó durante 30 min a -60°C y después se añadió SELECTFLUOR™ (51 mg, 0.14 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 10 min a -60°C y después se diluyó con acetato de etilo (15 mi) y NH4CI al 10% acuoso (10 mi). La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado (10 mi) y salmuera (10 ml), se secó (Na2S04), y se concentró. EM 897 (M + H)+.

Paso C El material del paso B se dejó reposar en metanol durante 18 hr y después se concentró. La purificación por cromatografía (Si02, 96:4:0.2 de diclorometano/metanol/NH4OH concentrado) dio 66 mg (65%) del compuesto del título. EM 855 (M + H)+.

EJEMPLOS 289-569 Compuestos 289-569 Mediante un procedimiento análogo al del ejemplo 288, se pueden preparar los compuestos 289-569_mostradcis^ii^Lsigm^ de la fórmula 1y, en donde W es OR9, y R9 es como se describe en el cuadra No. de R9 EM [(M+H)+] compuesto 289 fenilmetilo 751 290 2-feniletilo 765 291 3-fenil-2-propinilo 775 292 3-fenilpropilo 779 293 4-fen¡lbutilo 793 294 (2E)-3-fenil-2-propenilo 777 295 (2E)-3-[4-(4-pirim¡dinil)fenil]-2-propenilo 855 296 (2E)-3-[4-(5-pirim¡dinil)fen¡l]-2-propen¡lo 855 297 (2E)-3-[3-(2-pirim¡dinil)fen¡l]-2-propen¡lo 855 298 (2E)-3-[4-(2-piridin¡l)fenil]-2-propen¡lo 854 299 (2E)-3-[4-(3-piridinil)fenil]-2-propen¡lo 854 300 (2E)-3-[4-(4-piridinil)fenll]-2-propenilo 854 301 (2E)-3-(4-piraz¡nilfenil)-2-propen¡lo 855 302 (2E)-3-[4-(3-p¡ridazin¡l)fen¡l]-2-propenilo 855 303 (2E)-3-[4-(1H-pirazol-1-¡l)fenil]-2-propen¡lo 843 304 (2E)-3-[4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-H)fenil]-2-propenilo 844 305 (2E)-3-[4-(4H-1 ,2,4-tr¡azol-4-¡l)fenil]-2-propenilo 844 316 (2E)-3-[1-(2-p¡r¡midinil)-1H-lmidazol-4-il]-2- 845 propenilo 317 (2E)-3-(1-pirazinil-1H-imidazol-4-il)-2-propenilo 845 318 (2E)-3-(2-quinolinil)-2-propenilo 828 319 (2E)-3-(3-quinolinil)-2-propenilo 828 320 (2E)-3-(4-quinolinil)-2-propenilo 828 321 (2E)-3-(5-quinolinil)-2-propenilo 828 322 (2E)j^-(^uinolini¿2-pj pemlo 828 "323 (2E 3-(7-quinolinil)-2-propenilo 828 324 (2E)-3-(8-quinolinil)=2=pxopenilo 828— 325 (2E)-3-(2-quinoxalinil)-2-propenilo 829 326 (2E)-3-(6-quinoxal¡nil)-2-propenilo 829 327 (2E)-3-(4-isoquinol¡n¡l)-2-propenilo 828 328 (2E)-3-(6-bromo-3-p¡ridinil)-2-propenilo 856, 858 329 (2E)-3-[4-(2-oxazol¡l)fenil]-2-propenilo 844 330 (2E)-3-[4-(5-oxazol¡l)fenil]-2-propen¡lo 844 331 (2E)-3-[4-(2-tiazolil)fenil]-2-propen¡lo 860 332 (2E)-3-[4-(2-tienil)fenil]-2-propenilo 859 333 (2E)-3-[4-(3-isoxazol¡l)fenil]-2-propenilo 844 334 (2E)-3-[4-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-2-propen¡lo 845 335 (2E)-3-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-2-propen¡lo 845 336 (2E)-3-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-2-propenilo 845 337 (2E)-3-(1-metil-1 H-bencim¡dazol-2-il)-2- 831 propenilo 338 (2E)-3-[4-(5-bromo-2-pir¡m¡din¡l)fenil]-2- 933,835 propenilo 339 (2E)-3-[4-(5-fluoro-2-pirimidinil)fen¡l]-2-propen¡lo 873 340 (2E)-3-[4-(5-etil-2-p¡rimidin¡l)fenil]-2-propen¡lo 883 341 (2E)-3-[4-(4-metil-2-pirimidinil)fenil]-2-propenilo 869 342 (2E)-3-[4-(4-metoxi-2-pir¡midinil)fenil]-2- 885 propenilo 344 (2E)-3-[4-(6-metox¡-3-p¡r¡dazin¡l)fen¡l]-2- 885 propenilo 345 (2E)-3-[5-(2-p¡rid¡ni¡)-2-t¡enil]-2-propen¡lo 860 346 (2E)-3-[5-(2-p¡rimidinil)-2-t¡en¡l]-2-propenilo 861 347 (2E)-3-(5-pirazinil-2-tienil)-2-propenilo 861 348 (2E)-3-[4-(2-piridinil)-2-tienil]-2-propenilo 860 349 (2E)-3-[4-(2-pir¡mid¡n¡l)-2-tienil]-2-propen¡lo 861 350 (2E)-3-(4-pirazinil-2-tienil)-2-propenilo 861 351 (2E)-3-[5-(2-p¡rid¡nil)-3-t¡en¡l]-2-propen¡lo 860 352 (2E)-3-[5-(2-pirimid¡nil)-3-t¡en¡l]-2-propen¡lo 861 353 (2E)-3-(5-pirazin¡l-3-t¡en¡l)-2-propenilo 861 354 (2E)-3-(2-fen¡l-5-pirim¡d¡nil)-2-propenilo 855 355 (2E)-3-[2,2'-bit¡ofen]-5-il-2-propen¡lo 865 356 (2E)-3-[4-(2-p¡r¡m¡d¡niloxi)fen¡l]-2-propen¡lo 871 357 (2E)-3-[2-fluoro-4-(2-pir¡midin'il)fenil]-2-properi¡lo 873 358 (2E)-3-[4-(2-p¡rim¡dinil)fen¡l]-2-butenilo 869 359 [4-(2-pir¡m¡d¡nil)fenil]metilo 829 360 [4-(3-pir¡dazinil)fenil]met¡lo 829 361 (4-pirazinilfenil)metilo 829 362 3-[4-(2-p¡rimid¡nil)fenil]-2-propinilo 853 363 3-[4-(4-p¡r¡mid¡nil)fenil]-2-propinilo 853 364 3-[4-(5-p¡rimid¡n¡l)fenN]-2-prgpin¡lo 853 - ¦365~ 3-[4-(2-pirid¡nil)fenil]-2-prop¡nilo 852 366 3-[4-(3-Diridininfenil1-2-propinilo 852 367 3-[4-(4-piridinil)fenil]-2-propinilo 852 368 3-(4-pirazinilfen¡l)-2-prop¡nilo 853 369 3-[4-(3-p¡ridazin¡l)fen¡l]-2-propinilo 853 370 3-[4-(1H-pirazol-1-il)fen¡l]-2-prop¡nilo 841 371 3-[4-(1H-1 ,2,4-tr¡azol-1-¡l)fenil]-2-propinilo 842 372 3-[4-(4H-1 ,2,4-tr¡azol-4-il)fenil]-2-propinilo 842 373 3-[4-(1ry-1 ,2,3-triazol-1-il)fen¡l[-2-prop¡nilo 842 374 3-[4-(1 H-imidazol-1-¡l)fenil]-2-propin¡lo 841 375 3-[4-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)fenil]-2-propinilo 855 376 3-[4-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)fenil]-2-propinilo 855 377 3-(1-fenil-1H-pirazol-4-¡l)-2-prop¡nilo 841 378 3-(2-qu¡nol¡n¡l)-2-propinilo 826 379 3-(3-quinolinil)-2-propin¡lo 826 380 3-(4-quinoliníl)-2-propinilo 826 381 3-(5-quinolín¡l)-2-prop¡n¡lo 826 382 3-(6-quinolinil)-2-prop¡nilo 826 383 3-(7-quinol¡nil)-2-propinilo 826 384 3-(8-quinol¡n¡l)-2-propinilo 826 385 3-(2-quinoxalinil)-2-propinilo 827 386 3-(6-quinoxalinil)-2-propinilo 827 387 3-(4-¡soqu¡nol¡n¡l)-2-propin¡lo 826 388 3-[4-(2-oxazQlil)fonil] 2 propinilo 842 389 3-[4-(5-oxazolil)fen¡l]-2-propin¡lo 842 390 3-[4-(2-t¡azolil)fenil]-2-propinilo 858 391 3-[4-(2-tien¡l)fen¡l]-2-prop¡nilo 857 392 3-[4-(3-isoxazol¡l)fenil]-2-propinilo 842 393 3-[4-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-2-prop¡nilo 843 394 3-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)fenilÍ-2-propin¡lo 843 395 3-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-il)fen¡l]-2-propin¡lo 843 396 3-(1 -metil-1 H-benc¡midazol-2-il)-2-propin¡lo 829 397 3-[4-(5-bromo-2-pirimidinil)fenil]-2-propinilo 931 ,933 398 3-[4-(5-fluoro-2-pirimidinil)fenil]-2-propinilo 871 399 3-[4-(5-etil-2-pirimidinil)fenil]-2-propinilo 881 400 3-[4-(4-metil-2-pirimidinil)fenil]-2-propinilo 867 401 3-[4-(4-metoxi-2-pirimidinil)fenil]-2-propin¡lo 883 402 3-[4-(6-metil-3-piridazinil)fenil]-2-propinilo 867 403 3-[4-(6-metoxi-3-piridazinil)fenil]-2-propinilo 883 404 3-[3-(2-piridinil)-5-isoxazolil]-2-propinilo 843 405 3-[5-(2 - pi rid i n i I )-2-ti e n i l]-2-p ro ?? n i lo 858 406 3-[5-(3-piridinil)-2-tienil]-2-propinilo 858 407 3-[5-(4-piridinil)-2-tienil]-2-propinilo 858 408 3-[5-(2-p¡rimidinil)-2-tienil]-2-propinilo 859 409 3-(5-piraz¡nil-2-tienil)-2-propinilo 859 410 3-[4-(2-piridinil)-2-tienil]-2-propinilo 85_8_ 411 5-[4-(3-p¡rid¡n¡r)-2-tien¡l]-2-prop¡nilo 858 412 3-[4-(4-piririinil)-?-tiPnil]-?-prnpiniln 858- 413 3-[4-(2-pirimidinil)-2-tienil]-2-propinilo 859 414 3-[5-(2-piridinil)-3-tienil]-2-propinilo 858 415 3-[5-(3-piridinil)-3-tienil]-2-propinilo 858 416 3-(2-fenil-5-pirimidinil)-2-propinilo 853 417 3-[2,2'-bitiofen]-5-il-2-propinilo 863 418 3-[4-(2-pirimidiniloxi)fenil]-2-propinilo 869 419 4-[4-(2-pirimidinil)fenil]-3-butinilo 867 420 5-[4-(2-pirimidinil)fenil]-4-pentinilo 881 421 3-[4-(2-pirimidinil)feni!]propilo 857 422 3-(4-pirazinilfenil)propilo 857 423 3-[4-(3-piridazinil)fenil]propilo 857 424 3-[4-(2-piridinil)fenil]propilo 856 425 3-[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]propilo 845 426 3-[4-(1H-1 ,2,4-triazol-1-il)fenil]propilo 846 427 3-[4-(1H-1 ,2,3-triazol-1-il)fenil]propilo 846 428 3-[4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil]propilo 859 429 3-(2-qiiinolinil)propilo 830 430 3-(3-quinolinil)propilo 830 431 3-(4-quinolinil)propilo 830 432 3-(5-quinolinil)propilo 830 433 3-(6-quinolinil)propilo 830 434 3-(7-quinolinil)propilo 830 435 3-(8-quinolinil)propilo 830 436 3-(2-quinoxalinil)propilo 831 437 3-(6-quinoxalinil)propilo 831 438 3-[4-(2-oxazolil)fenil]propilo 846 439 3-[5-(2-piridinil)-2-tienil]propilo 862 440 3-[5-(2-pirimidinil)-2-tienil]propilo 863 441 3-(1H-bencimidazol-1-il)propilo 819 442 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(2-pirimidinil)fenil]-2-propenilo 873 443 (2z)-2-fluoro-3-[4-(4-pirimidinil)fenil]-2-propenilo 873 444 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(5-pirimidinil)fenil]-2-propenilo 873 445 (2Z)-2-fIuoro-3-[3-(2-pirimidinil)fenil]-2-propenilo 873 446 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(2-piridinil)fenil]-2-propenilo 872 447 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(3-piridinil)fenil]-2-propenilo 872 448 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(4-piridinil)fenil]-2-propenilo 872 449 (2Z)-2-fluoro-3-(4-pirazinilfenil)-2-propenilo 873 450 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(3-piridazinil)fenil]-2-propenilo 873 451 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-2- 861 propenilo 452 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(1H-1 ,2,4-triazol-1-il)fenil]-2- 862 propenilo 453 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(4H-1 ,2,4-triazol-4-il)fenil]-2- 862 propenilo 454 (2Z)-2-fluoro-3-[4-( H-1 ,2,3-triazol-1-il)fenil]-2- 862 propenilo 455 (2Z)^ftuo« 3=[4-(4ii m¡dazoWJl)feíyl =2= 861 propenilo 456 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(1 -metil-1 H-p¡razol-3-il)fenil]- 875 2-propenilo 457 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)fenil]- 875 2-propenilo 458 (2Z)-2-fluoro-3-[3-metoxi-4-(1 H-pirazol-1- 891 il)fenil]-2-propenilo 459 (2Z)-2-fluoro-3-[3-fluoro-4-(1 H-pirazol-1 -il)fenil]- 879 2-propenilo 460 (2Z)-2-fluoro-3-[2-fluoro-4-(1 H-pirazol-1 -il)fenil]- 879 2-propenilo 461 (2Z)-2-fluoro-3-[3-fluoro-4-(1 H-1 ,2,4-tr¡azol-1- 880 il)fenil]-2-propenilo 462 (2Z)-2-fluoro-3-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)-2- 861 propenilo 463 (2Z)-2-fluoro-3-[1-(2-pirimidinil)-1 H-imidazol-4- 863 il]-2-propenilo 464 (2Z)-2-fluoro-3-(1-pirazinil-1 H-imidazol-4-il)-2- 863 propenilo 465 (2Z)-2-fluoro-3-(2-quinolinil)-2-propenilo 846 466 (2Z)-2-fluoro-3-(3-quinolinil)-2-propenilo 846 46 (2Z)-2-fluuio-3-(4-qu¡nolinil)-2-propenilo 846 — 468 (2Z)-2-fluoro-3-(5-quinolin¡l)-2-propenilo 846 469 (2Z)-2-fluoro-3-(6-quinol¡nil)-2-propenilo 846 470 (2Z)-2-fluoro-3-(7-quinol¡n¡l)-2-propenilo 846 471 (2Z)-2-fluoro-3-(8-qu¡nolinil)-2-propenilo 846 472 (2Z)-2-fluoro-3-(2-quinoxalinil)-2-propenilo 847 473 (2Z)-2-fluoro-3-(6-quinoxalinil)-2-propenilo 847 474 (2Z)-2-fluoro-3-(4-isoquinolinil)-2-propenilo 846 475 (2Z)-2-fluoro-3-(6-bromo-3-piridin¡l)-2-propenilo 874,876 476 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(2-oxazolil)fenil]-2-propenilo 862 477 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(5-oxazolil)fenil]-2-propenilo 862 478 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(2-tiazolil)fenil]-2-propenilo 878 479 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(2-tienil)fenil]-2-propen¡lo 877 480 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(3-isoxazolil)fenil]-2-propenilo 862 481 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-2- 863 propenilo 482 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-2- 863 propenilo 483 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-2- 863 propenilo 484 (2Z)-2-fluoro-3-(1 -metil-1 H-bencimidazol-2-il)-2- 849 propenilo propenilo 486 (2¾-2÷fluoro÷3-[4-(4-meliÍ2^irim 887 propenilo 487 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(4-metoxi-2-p¡r¡mid¡nil)fenil]-2- 903 propenilo 488 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(6-metox¡-3-pir¡dazinil)fen¡l]-2- 887 propenilo 489 (2Z)-2-fluoro-3-[5-(2-pirid¡nil)-2-tienil]-2- 878 propenilo 490 (2Z)-2-fluoro-3-[5-(3-piridinil)-2-tienil]-2- 878 propenilo 491 (2Z)-2-fluoro-3-[5-(4-piridinil)-2-tienil]-2- 878 propenilo 492 (2Z)-2-fluoro-3-[5-(2-pirimidinil)-2-tienil]-2- 879 propenilo 493 (2Z)-2-fluoro-3-(5-pirazinil-2-tienil)-2-propen¡lo 879 494 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(2-piridin¡l)-2-tien¡l]-2- 878 propenilo 495 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(3-piridinil)-2-tien¡l]-2- 878 propenilo 496 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(4-p¡ridinil)-2-tienil]-2- 878 propenilo 497 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(2-pir¡midinil)-2-tienil]-2- 879 propenilo 498 (2Z)-2-fluoro-3-(4-pirazinll-2-tienil)-2-propenilo 879 499 (2Z)-2-fluoro-3-[5-(2-piridinil)-3-tienil]-2- 878 propenilo 500 (2Z)-2-fluoro-3-[5-(2-pir¡midinil)-3-tienil]-2- 879 propenilo 501 (2Z)-2-fluoro-3-(5-pirazinil-3-tien¡l)-2-propenilo 879 502 (2Z)-2-fluoro-3-(2-fenil-5-pirimidinil)-2-propenilo 873 503 (2Z)-2-fluoro-3-[2,2'-bitiofen]-5-il-2-propenilo 883 504 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(2-pirimid¡niloxi)fenil]-2- 889 propenilo 505 (2Z)-2-fluoro-3-[2-fluoro-4-(2-pirimidinil)fenil]-2- 891 propenilo 506 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(2-p¡rimidinil)fenil]-2-propenilo 873 507 (2Z)-3-fiuoro-3-[4-(4-pirimidinil)fenil]-2-propenilo 873 508 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(5-pirimidinil)fenil]-2-propenilo 873 509 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(2-piridinil)fen¡l]-2-propenilo 872 510 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(3-p¡ridinil)fenil]-2-propenilo 872 511 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(4-p¡ridinil)fenil]-2-propen¡lo 872 512 (2Z)-3-fluoro-3-(4-pirazinilfenil)-2-propenilo 873 513 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(3-piridazinil)fenil]-2-propenilo 873 514 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(1H-pirazol-1-il)fenll]-2- 861 propenilo 515 (2Z)=3 luoro=34 41^ 862 propenilo 516 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(4H-1 ,2,4-tr¡azol-4-il)fen¡l]-2- 862 propenilo 517 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(1 H-1 ,2,3-triazol-1-il)fen¡l]-2- 862 propenilo 518 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(1 H-imidazol-1-il)fenil]-2- 861 propenilo 519 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)fenil]- 875 2-propenilo 520 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(1-metil- H-pirazol-5-il)fenil]- 875 2-propenilo 521 (2Z)-3-fluoro-3-(1-fenil-1 H-pirazol-4-il)-2- 861 propenilo 522 (2Z)-3-fluoro-3-(2-quinolinil)-2-propenilo 846 523 (2Z)-3-fluoro-3-(3-quinolinil)-2-propenilo 846 524 (2Z)-3-fluoro-3-(4-quinolinil)-2-propenilo 846 525 (2Z)-3-fluoro-3-(5-quinolinil)-2-propenilo 846 526 (2Z)-3-fluoro-3-(6-quinolinil)-2-propenilo 846 527 (2Z)-3-fluoro-3-(7-quinolinil)-2-propenilo 846 528 (2Z)-3-fluoro-3-(8-quinolinil)-2-propenilo 846 529 (2Z)-3-fluoro-3-(2-quinoxalinil)-2-propenilo 847 530 (2Z)-3-fluoio-3-(6-quinuxalinil)-2-piupen¡lo 847 — 531 (2Z)-3-fluoro-3-(4-isoquinolinil)-2-propenilo 846 532 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(2-oxazolil)fenil]-2-propenilo 862 533 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(5-oxazolil)fenil]-2-propenilo 862 534 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(2-tiazolil)fenil]-2-propenilo 878 535 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(2-tienil)fenil]-2-propenilo 877 536 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(3-isoxazolil)fenil]-2-propenilo 862 537 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-2- 863 propenilo 538 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-2- 863 propenilo 539 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(1 ,2,4-oxad¡azol-5-il)fenil]-2- 863 propenilo 540 (2Z)-3-fluoro-3-(1-metil-1 H-bencimidazol-2-il)-2- 849 propenilo 541 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(5-bromo-2-pirimidinil)fenil]-2- 951 ,953 propenilo 542 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(5-fluoro-2-pirimidinil)fenil]-2- 891 propenilo 543 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(5-etil-2-pirimidinil)fenil]-2- 901 propenilo 544 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(4-metil-2-pirimidinil)fenil]-2- 887 propenilo 545 2 )=3 luoro^ 4-{4-roete^ — 903 propenilo 546 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(6-metil-3-p¡r¡daz¡nil)fen¡l]-2- 887 propenilo 547 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(6-metoxi-3-piridazinil)fenil]-2- 903 propenilo 548 (2Z)-3-fluoro-3-[5-(2-piridinil)-2-tienil]-2- 878 propenilo 549 (2Z)-3-fluoro-3-[5-(3-piridinil)-2-tienil]-2- 878 propenilo 550 (2Z)-3-fluoro-3-[5-(4-piridinil)-2-tienil]-2- 878 propenilo 551 (2Z)-3-fluoro-3-[5-(2-pirimidinil)-2-tienil]-2- 879 propenilo 552 (2Z)-3-fluoro-3-[5-(4-pirimidinil)-2-tienil]-2- 879 propenilo 553 (2Z)-3-fluoro-3-[5-(5-pirimidinil)-2-tienil]-2- 879 propenilo 554 (2Z)-3-fluoro-3-(5-pirazinil-2-tienil)-2-propenilo 879 555 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(2-piridinil)-2-tienil]-2- 878 propenilo 556 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(3-piridinil)-2-tienil]-2- 878 properiilo 557 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(4-piridinil)-2-tienil]-2- 878 propenilo 558 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(2-pirimidinil)-2-tienil]-2- 879 propenilo 559 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(4-pirimidinil)-2-tienil]-2- 879 propenilo 560 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(5-pirimidinil)-2-tienil]-2- 879 propenilo 561 (2Z)-2-fluoro-3-[5-(2-piridinil)-3-tienil]-2- 878 propenilo 562 (2Z)-2-fluoro-3-[5-(3-piridinil)-3-tienil]-2- 878 propenilo 563 (2Z)-3-fluoro-3-(2-fenil-5-pirimidinil)-2-propenilo 873 564 ^ZÍ-S-fluoro-S-t^^'-bitiofenj-S-il^-propenilo 883 565 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(2-pirimidiniloxi)fenil]-2- 889 propenilo 566 4-[4-(2-pirimidinil)fenil]butilo 871 567 5-[4-(2-pirimidinil)fenil]pentilo 885 568 (2Z)-2-fluoro-3-[3-(2-piridinil)-5-isoxazolil]-2- 863 propenilo 569 (2Z)-3-fluoro-3-[3-(2-piridinil)-5-isoxazolil]-2- 863 pmpenilo EJEMPLO 570 Compuesto 570 (Fórmula 1c: R10 es H. R11 es fenilmetilo) Una mezcla de O-bencilhidroxilamina (22 mg, 0.18 mmoles) y el compuesto 4 (25 mg, 0.070 mmoles) en DMSO (0.25 mi) se calentó a 60°C durante 18 hr. La solución se diluyó con acetato de etilo (15 mi), se lavó con agua (2 x 10 mi) y salmuera (10 mi), se secó (Na2SO4), y se concentró. La purificación por cromatografía (SiO2, 95:5:0.2 de diclorometano/metanol/ NH4OH concentrado) dio 8.3 mg (32%) del compuesto del título. EM 748 (M + H)+.

Compuestos 571-619 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 570, excepto por el uso del reactivo de la fórmula R11ONH2 en lugar de la O-bencilhidroxilamina del ejemplo 570, se pueden preparar los compuestos 571-619 mostrados en el siguiente cuadro de la fórmula 1c en donde R10 es H y R11 es como se describe en el cuadro.

No. de R 1 EM [(M+H)+] compuesto 571 2-[4-(2-pirimidinil)fenil]etilo 840 572 2-[4-(4-pirimidinil)fen¡l]etilo 840 573 2-[4-(5-pirimidinil)fenil]etilo 840 574 2-[3-(2-pir¡m¡dinil)fenil]etilo 840 575 2-[4-(2-piridinil)fenil]etilo 839 576 2-r4-(3-DÍrid¡n¡nfen¡l1etilo 839_ 577 2-[4-(4-piridinil)fenil]etilo 839 578 2-(4-pirazinilfenil)etilo 840 579 2-[4-(3-piridazinil)fenil]etilo 840 580 2-[4-(1 H-pirazol-1-¡l)fen¡l]etilo 828 581 2-[4-(1 H-1 ,2,4-tr¡azol-1-il)fenil]etilo 829 582 2-[4-(1 H-1 ,2,3-triazol-1-il)fenil]etilo 829 583 2-[4-(1 H-imidazol-1-il)fen¡l]et¡lo 828 584 2-[4-(1-metilo-1 H-p¡razol-3-il)fenil]etilo 842 585 2-[4-(1-metilo-1 H-pirazol-5-il)fenil]etilo 842 586 2-[3-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]etilo 846 587 2-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-¡l)fen¡l]etilo 846 588 2-(1-fen¡l-1 H-pirazol-4-¡l)etilo 828 589 2-[1 -(2-pirimidinil)-1 H-im¡dazol-4-il]etilo 830 590 2-(2-qu¡nolin¡l)etilo 813 591 2-(3-qu¡nolinil)et¡lo 813 592 2-(4-qu¡nol¡n¡l)etilo 813 593 2-(5-quinolinil)etilo 813 594 2-(6-qu¡nol¡n¡l)etilo 813 595 2-(7-quinolinil)et¡lo 813 596 2-(8-quinolinil)etilo 813 597 2-(2-quinoxal¡n¡l)et¡lo 814 598 2-(6 -qu¡noxialinil)otilo 814 599 [4-(2-pir¡midinil)fen¡l]metilo 826 600 [4-(3-pir¡daz¡n¡l)fenil]metilo 826 601 (4-pirazinilfenil)metilo 826 602 3-[4-(2-pirimidinil)fenil]-2-propin¡lo 850 603 3-(4-p¡raz¡nilfenil)-2-propinilo 850 604 3-[4-(3-pir¡dazinil)fenil]-2-propinilo 850 605 (2E)-3-[4-(2-pirimidinil)fenil]-2-propenilo 852 606 (2E)-3-(4-pirazinilfenil)-2-propen¡lo 852 607 (2E)-3-[4-(3-piridaz¡n¡l)fenil]-2-propen¡lo 852 608 3-[4-(2-p¡rim¡din¡l)fen¡l]propilo 854 609 3-(4-piraz¡nilfenil)propilo 854 610 3-[4-(3-piridaz¡n¡l)fen¡l]propilo 854 6 1 2-fenilet¡lo 762 612 3-fenilpropilo 776 613 (2E)-3-fenil-2-propen¡lo 774 614 3-fen¡l-2-propinilo 772 615 (2E)-3-(3-piridinil)-2-propenilo 775 616 (2E)-3-[3-(2-pirim¡din¡l)feri¡l]-2-propen¡lo 852 617 (2E)-3-[4-(2-p¡r¡din¡l)fenil]-2-propenilo 851 618 3-(3-quinol¡n¡l)-2-propin¡lo 823 619 (2E)-3-[4-(1H-pirazol-1-¡l)fen¡l]-2-propenilo 840 EJEMPLO 620 Compuesto 620 (Fórmula 1o': Ar es 3-qutnolinilo^ Paso A Siguiendo el procedimiento del ejemplo 570, excepto que usando el reactivo de clorhidrato de O-alilhidroxilamina en lugar de O-bencilhidroxilamina del ejemplo 570, se puede preparar el compuesto de la fórmula 1c en donde R10 es H y R11 es 2-propenilo.

Paso B El compuesto del paso A (90 mg, 0.13 mmoles), tri-o-tolilfosfina (4 mg, 0.013 mmoles) y trietilamina (53 mg, 0.52 mmoles) en 3 mi DMF se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió acetato de paladio (2 mg, 0.0065 mmoles) y 3-bromoquinolina (81 mg, 0.39 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 24 hr. Se añadió agua (10 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3X15 mi). La capa orgánica se recogió, se secó y se concentró. La purificación por cromatografía (Si02, 95:5:0.2 de diclorometano/metanol/NH4OH concentrado) dio 18 mg (17%) del compuesto del título. EM 825 ( + H)+.

EJEMPLO 621 Compuesto 621 (Fórmula 1c: R10 es CH¾. R 1 es 2-r4-(2-pirim¡d¡nin fenilletilo) El compuesto 571 (100 mg, 0.12 mmoles) y paraformaldehído (36 mg, 1.2 mmoles) se disolvieron en 1 mi de acetonitrilo. A esta mezcla de reacción se añadió TFA (120 µ?, 1.2 mmoles) seguido por trietilsilano (240 µ?, 1.2 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 24 hr. Se añadió NaHC03 saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró. La purificación por cromatografía (Si02, 95:5:0.2 de diclorometano/metanol/NH4OH concentrado) seguido por separación con CLAR dio 6 mg<6 %) del compuesto del tít rl EM 855 (M + H)+.

EJEMPLO 622 Compuesto 622 (Fórmula 1v: W es NR10: O11. R10 es H. v R11 es (2E)-3-H4- (2-pirimidinil)fenil-2-propenilo1 Paso A El compuesto 605 (30 mg, 0.034 mmoles) se convirtió a su derivado de 2 -acetato mediante un procedimiento análogo al ejemplo 1 , Paso Paso B Se añadió hexametildisilazida de sodio (1.0 M en THF, 51 µ?, 0.051 mmoles) gota a gota a una solución del producto del paso A (0.034 mmoles) en DMF (1 mi) a -60°C. La mezcla se agitó durante 20 min a esta temperatura y después se añadió SELECTFLUOR™ (15 mg, 0.041 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante una hora a -60°C, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. Este material se dejó reposar en metanol durante 24 horas y después se concentró. La purificación por cromatografía (Si02, 95:5:0.2 de diclorometano/metanol/ NH4OH concentrado) dio 18 mg (62%) del compuesto del título. EM 870 (M + H)+.

EJEMPLO 623 Compuesto 623 (Fórmula 1v: W es NR10OR11. R10 es H. v R11 es 3-(3- quinolinin-2-propinilo El compuesto del título se preparó mediante procedimientos análogos al ejemplo 622 usando el compuesto del ejemplo 618 en lugar de compuesto del ejemplo 605. EM 841 (M + H)+.

EJEMPLO 624 Compuesto 624 (Fórmula 1b: R12 es H, R13 es fenilo, R14 es H) Se añadió fenilhidrazina (70 µ?, 0.71 mmoles) a una solución del compuesto 4 (50 mg, 0.070 mmoles) en DMSO (0.5 mi) y la solución resultante se agitó durante 5 días. La solución se diluyó con acetato de etilo (10 mi), se lavó con agua y salmuera (5 mi cada uno), se secó (Na2S04), y se concentró. La purificación por cromatografía (Si02) 96:4:0.2 de diclorometano/metanol/NH4OH concentrado) dio 15 mg (29%) del compuesto del título. EM 733 (M + H)+.

EJEMPLO 625 Compuesto 625 (Fórmula 1b: R12 es H, R13 es fenilmetilo. R14 es H) Una mezcla del compuesto 5 (50 mg, 0.076 mmoles), benzaldehído (9 µ?, 0.089 mmoles), y ácido acético (18 µ?, 0.31 mmoles) en metanol (0.5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. Se añadió cianoborhidruro de sodio (19 mg, 0.30 mmoles), seguido por una pequeña cantidad de verde de bromocresol, y después se añadió ácido acético gota a gota hasta que el color de la solución siguió siendo amarilla. Después de 18 hr a temperatura ambiente, la solución se diluyó con acetato de etilo (15 mi), se lavó con NaOH 1 N, agua, y salmuera (10 mLcada_uno),_se-secó-( a2S04-), se concentró. La purificación por cromatografía (SiQ?. 95:5:0.2 de diclorometano/metanol/NH4OH concentrado) dio 40 mg (70%) del compuesto del título. E 747 (M + H)+.

EJEMPLO 626 Compuesto 626 (Fórmula 1 b: R12 es H. R13 es 2-r4-(2-pirimidininfenilletilo. R14 es H) Una mezcla del compuesto 5 (200 mg, 0.30 mmoles), 4-(2-pirimidinil)bencenacetaldehído (72 mg, 0.36 mmoles, preparado como se describe en el ejemplo de referencia 64), y árido arétirn (7ñ pl 1 31 mmnlpa) en metanol (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. Se añadió cianoborhidruro de sodio (80 mg, 1.27 mmoles), seguido por una pequeña cantidad de verde de bromocresol, y después se añadió ácido acético gota a gota hasta que el color de la solución siguió siendo amarillo. Después de 18 hr a temperatura ambiente, la solución se diluyó con acetato de etilo (30 mi), se lavó con NaOH 1 N y salmuera (15 mi cada uno), se secó (Na2S04), y se concentró. La purificación por cromatografía (Si02, 95:5:0.2 de diclorometano/metanol/NH4OH concentrado) dio 186 mg (72%) del compuesto del título. EM 839 (M + H)+.

EJEMPLOS 627-743 Compuestos 627-743 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 625, excepto que usando el siguiente reactivo en lugar de benzaldehído del ejemplo 625, se pueden preparar los compuestos 627-743 mostrados en el cuadro siguiente de la fórmula 1 b en donde R12 es H, R 4 es H, y R 3 es como se describe en el cuadro.

No de Reactivo )13 EM [(M+H)*] comp 627 4-(4-pirimidinil) 2-[4-(4-pirimid¡nil)fen¡l] 839 bencenoacetaldehído etilo 628 4-(5-pirimidinil) 2-[4-(5-pir¡midinil)fen¡l] 839 bencenoacetaldehído etilo €20 3-(2^5ffifnkHml) 2-[3-(2-pirimid¡nil)fenil] 839 bencenoacetaldehído etilo 630 4-(2-pirimidinil) 2-[4-(2-pir¡dinil)fen¡l] 838 bencenoacetaldehído etilo 631 4-(3-pirimidinil) 2-[4-(3-piridinil)fenil] 838 bencenoacetaldehído etilo 632 4-(4-pirimidinil) 2-[4-(4-piridinil)fen¡l] 838 bencenoacetaldehído etilo 633 4-pirazinil- 2-(4-pirazinilfenil)etilo 839 bencenoacetaldehído 634 4-(3-piridaz¡nil- 2-[4-(3-piridaz¡nil)fenil] 839 bencenoacetaldehído etilo 635 4-( H-pirazol-1- 2-[4-(1H-pirazol-1- 827 ¡l)bencenoacetaldehído il)fenil] etilo 636 4-(1tf-1 ,2,4-triazol-1- 2-[4-(1H-1 ,2,4-triazol-1- 828 il)bencenoacetaldehído il)fenil]etilo 637 4-(1tf-1 ,2,3-triazol-1- 2-[4-(1H-1 ,2,3-triazol-1- 828 il)bencenoacetaldehído il)fenil]etilo 638 4-(1/-/-¡midazol-1- 2-[4-(1W-im¡dazol-1- 827 il)bencenoacetaldehído il)fenil]etilo 639 4-(1 -metil-1 tf-pirazol-3- 2-[4-(1 -metil-1 H-3- 841 il)bencenoacetaldehído il)fenil]etilo 640 _4-(1 -metil-1 H-pirazol-5- _2 [4-(1 -meiil-1 H^inazol- -841- il)bencenoacetaldehído 5-il)fenil]etilo 641 3-fluoro-4-(1H- pirazol-1- 2-r3-fluoro-4^1¿ - il)bencenoacetaldehído pirazol-1 -il)fenil]etilo 642 2-fluoro-4-(1H- pirazol-1- 2-[2-fluoro-4-(1H- il)bencenoacetaldehído pirazol-1-il)fen¡l]etilo 643 2-(1-fenil-1H-pirazol-4- 2-(1-fenil-1H-pirazol-4- ¡l)acetaldehído il)etilo 644 2-[1-(2-pirimidinil)-1H- 2-[1-(2-pirimidin¡l)-1H- ¡midazol-4-il]acetaldehído imidazol-4-il]etilo 645 2-(2-quinolinil)acetaldehído 2-(2-quinolinil)etilo 646 2-(3-quinol¡nil)acetaldehído 2-(3-quinolinil)etilo 647 2-(4-quinolinil)acetaldehído 2-(4-quinolinil)etilo 648 2-(5-quinolinil)acetaldehído 2-(5-quinolinil)etilo 649 2-(6-quinolinil)acetaldehído 2-(6-quinolinil)etilo 650 2- (7-quinolinil) 2-(7-quinolinll)etilo acetaldehído 661 6-quinolincarboxaldehído 6-quinolinilmetilo 662 3- (1H-pirazol-1- [3-(1 H-pirazol-1 - il)benzaldehído il)fenil]metilo 663 4- (4-metil-1 H-pirazol-1 - [4-(4-metil-1 H-pirazol-1 il)benzaldehído il)fenil]metilo 664 3-metoxi-4-(1 H-pirazol-1 - [3-metoxi-4-(1 H-pirazol ¡l)benzaldehído 1-il)fenil]metilo 665 3-fluoro-4-(1 H-pirazol-1 - [3-fluoro-4-(1H-pirazol- il)benzaldehído 1-il)fenil]metilo 666 3-fluoro-4-(1 H-1 ,2,4-triazol- [3-fluoro-4-(1H-1 ,2,4- 1- il)benzaldehído triazol-1 -il)fenil]metilo 667 2- fiuoro-4-(1 H-pirazol-1- _ [2-fluoro-4-(1 H-pirazol i énzaldehído" 1-¡l)fen¡l]metilo 2- prop¡nal il)fenil]-2-propin¡lo 681 3- (3-quinolinil)-2-prop¡nal 3-(3-quinolinil)-2- 847 propinilo 682 (2E)-3-[6-(1H-pirazol-1-il)- (2E)-3-[6-(1H-pirazol-1- 840 3-pir¡dinil]-2-propenal il)-3-piridinil]-2- propenilo 683 (2E)-3-(6-bromo-3-piridinil)- (2E)-3-(6-bromo-3- 852, 854 2-propenal piridinil)-2-propen¡lo 684 (2E)-3-[4- (3-piridinil) fenil]- (2E)-3- [4- (3- 850 2-propenal piridinil)fenil]-2- propenilo 685 (2E)-3-[2-fluoro-4-(1H- (2E)-3-[2-fluoro-4-(1H- 857 pirazol-1 -il)fenil]-2- pirazol-1-il)fenil]-2- propenal propenilo 686 (2E)-3-[3-metoxi-4-(1 H- (2E)-3-[3-metoxi-4-(1 H- 869 pirazol-1 -il)fenil]-2- pirazol-1 -il)fenil]-2- propenal propenilo 687 (2E)-3-(6-quinoxalinil)-2- (2E)-3-(6-quinoxalinil)- 825 propenal 2-propenil 688 (2E)-3-(6-quinolinil)-2- (2E)-3-(6-quinolinil)-2- 824 propenal propenilo 689 (2E)-3-í4-(1 H-pirazoj-1- (2E)-3 [4_-(1tí=pi azoJ-1- 839 — il)fenil]-2-propenal il)fenil]-2-propenilo (2EV3- G6-?1 H-1.2.4-triazoi- (2? 6=??? ? 1 -il)-2-piridinil]-2-propenal triazol-1 -il)-2-piridinil]-2 propenilo 91 (2E,4E)-5-[6-(1H-1 ,2,4- (2E,4E)-5-[6-(1H-1 ,2,4- triazol-1 -il)-2-piridinil]-2,4- triazol-1 -il)-2-piridinil]- pentadienal 2,4-pentadienilo 92 (2E)-3-[4-(2-piridinil)fenil]- (2E)-3-[4-(2- 2-propenal piridinil)fenil]-2- propenilo 93 (2E)-3-[4-(4-piridinil)fenil]- (2E)-3-[4-(4-piridinil) 2-propenal fenil]-2-propenilo 94 (2E)-3-[4-(5- (2E)-3-[4-(5- pirimidinil)fenil]-2-propenal pirimidinil)fenil]-2- propenilo 95 (2E)-3-[4-(1 H-1 ,2,4-triazol- (2E)-3-[4-(1 H-1 ,2,4- 1- il)fenil]-2-propenal triazol-1-il)fenil]-2- propenilo 96 (2E)-3-[4-(1 tf-1 ,2,3-triazol- (2E)-3-[4-(1 H-1 ,2,3- 1 -il)fenil]-2-propenal triazol-1-il)fenil]-2- propenil 97 (2E)-3-[4-(1H-imidazol-1- (2E)-3-[4-(1H-imidazol il)fenil]-2-propenal 1 -il)fenil]-2-propenilo 98 (2E)-3-(4-quinolinil) 2 propenal propenilo 99 (2E)-3-[3-(2-piridinil)fenil]- (2E)-3-[3-(2- 2- propenal piridinil)fenil]-2- propenilo 00 (2E)-3-[3-(2- (2E)-3-[3-(2- pirimidinil)fenil]-2-propenal pirimidinil)fenil]-2- propenilo 701 (2E)-3-[4-(4-metil-2- (2E)-3-[4-(4-metil-2- pirimidinil)fenil]-2-propenal pirimidinil)fenil]-2- propenilo 702 (2E)-3-[3-(1H-pirazol-1- (2E)-3-[3-(1H-pirazol-1 il)fenil]-2-propenal il)fenil]-2-propenilo 703 (2E)-3-[4-(1-metil-1 H- (2E)-3-[4-(1-metil-1H- pirazol-3-il)fenil]-2- pirazol-3-il)fenil]-2- propenal propenilo 704 (2E)-3-[4-(1-metil-1H- (2E)-3-[4-(1-metil-1H- pirazol-5-il)fenil]-2- pirazol-5- il) fenil]-2- propenal propenilo 705 (2E)-3-[4-(5-nitro-2- (2E)-3-[4-(5-nitro-2- piridinil)fenil]-2-propenal propenilo 706 (2E)-3-(8-quinolinil)-2- (2E)-3-(8-quinolinil)-2- propenal propenilo _ 707 (2E>3-(7-quinolinil)-2- (2E)-3-(7-quinolinil)-2- propenal propenilo 708 (2E)-3-r6-(1H-p¡razol-1-il)- (2D-_ 6÷üi^irazol^ -840- 2-piridinil]-2-propenal il)-2-piridinil]-2- propenilo 709 (2E)-3-(4-isoquinolin¡l)-2- (2E)-3-(4-isoquinolinil)- 824 propenal 2-propenilo 710 (2E)-3-[3-fluoro-4-(1 H- (2E)-3-[3-fluoro-4-(1H- 857 pirazol-1-il)fenil]-2- pirazol-1-il)fenil]-2- propenal propenilo 711 (2E)-3-[3-fluoro-4-(1H- (2E)-3-[3-fluoro-4-(1H- 858 1 ,2,4-triazol-1-il)fenil]-2- 1 ,2,4-triazol-1-il) fenil]- propenal 2-propenilo 712 (2E)-3-[5-(2-piridinil)-2- (2E)-3-[5-(2-piridinil)-2- 856 tienil]-2-propenal tienil]-2- propenilo 713 (2E,4E)-5-[4-(1H-pirazol-1- (2E,4E)-5-[4-(1H- 865 il)fenil]-2,4-pentadienal pirazol-1-il) fenil]-2,4- pentadienilo 714 (2E)-3-(1-fenil-1H-pirazol- (2E)-3-(1-fenil-1H- 839 4-il)-2-propenal pirazol-4-N)-2-propenilo 715 (2E)-3-[4-(4-metil-1H- (2E)-3-[4-(4-metil-1H- 853 pirazol-1-il)fenil]-2- pirazol-1-il)fenil]-2- propenal propenilo 716 (2E)-3-[4-(4-metoxi-2- (2E)-3-[4-(4-metoxi-2- 881 — pirimidinil)fonil] 2-propGnal pirimidinil)fenil]-2" propenilo 717 (2E)-3-(4-pirazinilfenil)-2- (2E)-3-(4-pirazinilfenil)- propenal 2-propenilo 718 (2E)-3-[4-(4- (2E)-3-[4-(4- pir¡midinil)feriil]-2-propenal pirimidinil)fenil]-2- propenilo 719 (2E)-3- [4- (2- (2E)-3-[4-(2- pirimidiniloxi)fenil]-2- pirimidiniloxi)fenil]-2- propenal propenilo 720 (2E)-3-[2-fluoro-4-(2- (2E)-3-[2-fluoro-4-(2- pirimidinil)fenil]-2-propenal pirimidinil)fenil]-2- propenil 721 (2E)-3-[4-(3- (2E)-3-[4-(3- piridazinil)fenil]-2-propenal piridazinil)fenil]-2- propenllo 722 (2E)-3-[1 -(2-pir¡mid¡n¡l)-1 H- (2E)-3-[1-(2-pirimldinil)- imidazol-4-il]-2-propenal 1H-imidazol-4-il]-2- propenilo 723 [[4-(2- [[4-(2-pirimidinil)- pirimidinil)fenil]metoxi]acet fenil]metoxi]etilo aldehido 124 _(2?^3 4-(2- (2E ^ 2- — 8§1 pir¡midinil)fenil]-2-propenal pir¡midinil)fenil]-2- propenilo 725 4-(1H-pirazol-1- [4-(1H-pirazol-1- 813 ¡l)benzaldehído il)fenil]metilo 726 4-(2-pirid¡nil)benzaldehído [4-(2-pir¡dinil)fen¡l]metilo 824 727 4-(1H-1 ,2,4-triazol-1- [4-(1H-1 ,2,4-triazol-1-¡l) 814 il)benzaldehído fenil]metilo 728 3-[4-(2-piridin¡l)fen¡l]-2- 3-[4-(2-piridin¡l)fenil]-2- 848 propinal propinilo 729 2-fluoro-4-(2-pirimidinil)- 2-[2-fluoro-4-(2- 857 bencenoacetaldehído pirimid¡n¡l)fenil]etilo 730 4-(2-tiazolil)- 2-[4-(2-tiazolil)fen¡l]etilo 844 bencenoacetaldehído 731 4-(2-oxazolil)- 2-[4-(2- 828 bencenoacetaldehído oxazolil)fenil]etilo 732 4-(4-morfolinil) 2-[4-(4- 846 bencenoacetaldehído morfolinil)fenil]etilo 733 2-fenil-5- 2-(2-fenil-5- 839 pirimidinacetaldehído pirimidinil)etilo 734 4-metil-2-fen¡l-5- 2-(4-met¡l-2-fenil-5- 853 pirimidinacetaldehído pirimidinil)etilo 735 ir 4-(5-et¡l-2-p¡r¡mid¡nil)- 2-[4-(5-etil-2- o » bencenoacetaldehído p¡rim¡dinil)fen¡l]etilo 736 5-metil-3-fenil-4- 2-(5-met¡l-3-fen¡l-4- 842 ¡soxazolacetaldehído isoxazolil)et¡lo 737 4-(5-fluoro-2-pirimidin¡l)- 2-[4-(5-fluoro-2- 857 bencenoacetaldehído pirim¡dinil)fenil]etilo 738 5-(2-pirimidinil)-2- [5-(2-pirimidinil)-2- 831 tiofenocarboxaldehído tienil]met¡lo 739 5-(2-p¡rimid¡n¡l)-2- [5-(2-pir¡mid¡nil)-2- 845 tiofenocarboxaldehído tien¡l]et¡lo 740 5- (2-p¡rim¡d¡nil)-2- [5-(2-p¡rim¡din¡l)-2- 815 furancarboxaldehído furanil]met¡lo 741 5-(2-pirim¡dinil)-2- [5-(2-pir¡mid¡nil)-2- 829 furanacetaldehído furanil]etilo 742 1-(2-p¡rimid¡n¡l)-1H- 2-[1-(2-pirim¡din¡l)-1H- 815 imidazol-4-carboxaldehído imidazol-4-il]metilo 743 1-(2-p¡r¡midin¡l)-1H- 2-[1-(2-pirimid¡n¡l)-1H-4- 829 ¡midazol-4-acetaldehído il]etilo EJEMPLO 744 Compuesto 744 (Fórmula 1b: R12 es H, R13 es (2E)-3-f4-(2- pirimidinil)fenil1-2-propenilo. R14 es CH^ Una mezcla del compuesto 5 (50 mg, 0.076 mmoles), (2E)-3-[4- (2-pirimid¡n¡l)fen¡l]-2-propenal (17 mg, 0.081 mmoles, preparado como se describe en el ejemplo de referencia 29), y ácido acético (18 µ?, 0.31 mmoles) en metanol (0.5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. Se añadió cianoborhidruro de sodio (20 mg, 0.32 mmoles), seguido por una pequeña cantidad de verde de bromocresol, y después se añadió gota a gota ácido acético hasta que el color de la solución siguió siendo amarillo. Después de 18 tea temperatura ambiente, se añadió formaldehído (solución al 37% peso, 12 µ?, 0.16 mmoles) y cianoborhidruro de sodio (10 mg, 0.16 mmoles), seguido por una pequeña cantidad de verde de bromocresol, y después se añadió ácido acético gota a gota hasta que el color de la solución siguió siendo amarillo. Después de 2 hr, la solución se diluyó con acetato de etilo (15 mi), se lavó con NaOH , agua, y salmuera (10 mi cada uno), se secó (Na2S04), y se concentró. La purificación por cromatografía (SÍO2, 95:5:0.2 de diclorometano/metanol/NH4OH concentrado) dio 25 mg de material que después se purificó por CLAR (columna de C18, 10-90% de CH3CN/H20 + 0.1 % de TFA). Las fracciones liofilizadas se recogieron en diclorometano, se lavaron con NaHC03 acuoso saturado, se secaron (Na2S04), y se concentraron para dar 8.3 mg (13%) del compuesto del título.

EM 865 (M + H)+.

EJEMPLOS 745-802 Compuestos 745-802 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 744, excepto que usando el siguiente reactivo en lugar de (2E)-3-[4-(2-pirimidin¡l)fenil]-2-propenal del ejemplo 744, se pueden preparar los compuestos 745-802 mostrados en el siguiente cuadro de la fórmula 1b en donde R12 es H, R14 es CH3, y R13 es como se describe en el cuadro. No de Reactivo R13 EM [(M+H)*] comp 745 4-(4-pir4midinil)bencerte 2-f4-(4 853 acetaldehído pirimidinil)fen¡l]etilo 4-(5-pirimidinil)benceno- 2-[4-(5- acetaldehído pirimidinil)fenil]et¡lo 3- (2-pirimidinil)benceno- 2-[3-(2- acetaldehído pirimidinil)fenil]et¡lo 4- (2-piridinil)benceno- 2-[4-(2- acetaldehído piridinil)fenil]etilo 4-(3-piridinil)benceno- 2-[4-(3- acetaldehído pirid¡nil)fenil]etilo 4-(4-piridinil)benceno- 2-[4-(4- acetaldehído pir¡dinil)fenil]etilo 4-pirazinilbenceno- 2-(4-p¡razinilfenil)etilo acetaldehído 4-(3-piridazinil)benceno 2-[4-(3- acetaldehído piridazinil)fenil]etilo 4-(1H-pirazol-1- 2-[4-(1H-pirazol-1- il)bencenoacetaldehído il)fenil]etilo 4-(1H-1 ,2,4-triazol-1- 2-[4-(1H-1 ,2,4-triazol-1 il)bencenoacetaldehído il)fenil]etilo 4-(1H-1,2,3-triazol-1- 2-[4-(1H-1 ,2,3-triazol-1 il)bencenoacetaldehído il)fenil]etilo 4-(1H-imidazol-1- 2-[4-(1H-imidazol-1 - il)bencenoacetaldehído il)fenil]etilo 757 4-(1 -meti-1 H-pira7nl-3- 2 4 1÷matiÍ H-pirazol- 855- il)bencenoacetaldehido 3-il)fenil]etilo 758 4-(1-metil-1H-pirazol-5- 2-[4-(1-metil-1tf-pirazol- 855 il)bencenoacetaldehido 5-il)fenil]etilo 759 3-fluoro-4-(1H-pirazol-1- 2-[3-fluoro-4-(1H- 859 il)bencenoacetaldehido pirazol-1 -il)fenil]etilo 760 2-fluoro-4-(1H-pirazol-1- 2-[2-fluoro-4-(1H- 859 il)bencenoacetaldehido pirazol-1 -il)fenil]etilo 761 2-(1-fenil-1H-pirazol-4- 2-(1-fenil-1H-pirazol-4- 841 il)acetaldehido il)etilo 762 2-[1-(2-pirimidinil)-1H- 2-[1-(2-pirimidinil)-1H- 843 imidazol-4-il]aceta|dehido imidazol-4-il]etilo 763 2-(2-quinolinil)acetaldehido 2-(2-quinolinil)etilo 826 764 2-(3-quinolinil)acetaldehído 2-(3-quinolinil)etNo 826 765 2-(4-quinolinil)acetaldehido 2-(4-quinolinil)etilo 826 766 2-(5-quinolinil)acetaldehido 2-(5-quinolinil)etilo 826 767 2-(6-quinol¡n¡l)acetaldehído 2-(6-quinolinil)etilo 826 768 2-(7-quinolinil)acetaldehido 2-(7-quinolinil)etilo 826 769 2-(8-quinolinil)acetaldehido 2-(8-quinolinil)etilo 826 770 2-(2-quinoxalinil)- 2-(2-quinoxalinil)etilo 827 acetaldehido 771 2-(6-quinoxalinil)- 2-(6-quinoxalinil)etilo 827 aceiaiueniao 772 (2E)-3-(4-piraz¡nilfenil)-2- (2E)-3-(4-pirazini'lfenil)- 865 propenal 2-propenilo 773 (2E)-3-[4-(3- (2E)-3-[4-(3- 865 piridazinil)fenil]-2-propenal piridazinil)fenil]-2- propenilo 774 4-(2-pirimidinil)- [4-(2- 839 benzaldehido pirimidinil)fenil]metilo 775 4-(3-piridazinil)- [4-(3- 839 benzaldehido piridazinil)fenil]metilo 776 4-pirazinilbenzaldehido (4-pirazinilfenil)metilo 839 777 3-[4-(2-pirimidinil)fenil]-2- 3-[4-(2-pirimidinil)fenil]- 863 propinal 2-propinilo 778 3-[4-(3-piridazinil)fenil]-2- 3-[4-(3-piridazinil)fenil]- 863 propinal 2-propinilo 779 3-(4-pirazinilfenil)-2- 3-(4-pirazinilfenil)-2- 863 propinal propinilo 780 4-(2-pirimidinil)- 3-[4-(2- 867 bencenopropanal pirimidinil)fenil]propilo 781 4-(3-piridazinil)- 3-[4-(3- 867 bencenopropanal piridazinil)fenil]propilo 782 4-pirazinilbencenopropanal 3-(4- 867 irazinilfenil)propilo encenoace a e o 790 4-(2-oxazolil)- 2-[4-(2-oxazolil)fenil]etil 842 bencenoacetaldehído 791 4-(4-morfolinil) 2-[4-(4- 860 bencenoacetaldehído morfolinil)fenil]etilo 792 2-fenil-5-p¡rimidin- 2-(2-fenil-5- 853 acetaldehido pirimidinil)etilo 793 4-metilo-2-fenil-5- 2-(4-metilo-2-fenil-5- 867 pirimidinacetaldehído pirimidin)etilo 794 4-(5-et¡l-2-pir¡m¡dinil)- 2-[4-(5-etil-2- 881 bencenoacetaldehído pirimidiniljteniljetilo 795 5-metii-3-fenil-4- 2-(5-metil-3-fenil-4- 856 isoxazolacetaldehído isoxazolil)et¡lo 796 4-(5-fluoro-2-pirimidinil)- 2-[4-(5-fluoro-2- 871 bencenoacetaldehido pirimidinil)fenil]etilo 797 5-(2-pir¡m¡dinil)-2- [5-(2-pirimidinil)-2- 845 tiofenocarboxaldehído tienil]metilo 798 5-(2-p¡rim¡dinil)-2- [5-(2- p i ri m id i n i I )-2- 859 tiofenacetaldehído tienil]etilo 799 5-(2-pir¡midinil)-2- [5-(2-pirimidinil)-2- 829 furancarboxaldehído furanil]metilo 800 5-(2-pirim¡d¡nil)-2- [5-(2-pirimidinil)-2- 843 furanacetaldehído furanil]etilo 801 1-(2-p¡rimidin¡l)-1/-- 2-[1-(2-pirimidinil)-1H- 829 imidazol-4-carboxaldehído imidazol-4-il]metilo 802 1-(2-pirimidinil)-1H- 2-[1-(2-pirimid¡nil)-1H- 843 imidazol-4- acetaldehído imidazol-4-il]etilo EJEMPLO 803 Compuesto 803 (Fórmula 1b: R12 es H. R13 es 2-r4-(2-p¡rimidinihfenilletilo1 R14 es CH Se añadió cianoborhidruro de sodio (19 mg, 0.30 mmoles) a una mezcla del compuesto 626 (50 mg, 0.060 mmoles), formaldehído (solución al 37% peso, 12 µ?, 0.16 mmoles), y ácido acético (15 µ?, 0.26 mmoles) en metanol (0.5 mi) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. La solución se diluyó con acetato de etilo (15 mi), se lavó con NaOH 1 N, agua, y salmuera (10 mi cada uno), se secó (Na2S04), y se concentró. La purificación por cromatografía (Si02, 95:5:0.2 de diclorometano/metanol/NI-UOH concentrado) dio 38 mg (75%) del compuesta del título. EM 853 (M + H)+.

EJEMPLO 804 Compuesto 804 (Fórmula 1b: R12 es H. R13 es 2-r4-(2-pirimidininfen¡netilo. R14 es CH,CH¾) Se añadió cianoborhidruro de sodio (19 mg, 0.30 mmoles) a una mezcla del compuesto 626 (50 mg, 0.060 mmoles), acetaldehído (10 µ?, 0.18 mmoles), y ácido acético (15 µ?, 0.26 mmoles) en metanol (0.5 mi) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. La solución se diluyó con acetato de etilo (15 mi), se lavó con NaOH 1 N, agua, y salmuera (10 mi cada uno), se secó (Na2SO4), y se concentró. La purificación por cromatografía (Si02, 95:5:0.2 de diclorometano/metanol/NH4OH concentrado) dio 41 mg (79%) del compuesto del título. EM 867 (M + H)+.

EJEMPLO 805 Compuesto 805 (Fórmula 1b: R es H. R13 es (2E)-3-r4-(2-pirimidininfen¡n-2-propenil. R14 es H) v Compuesto 806 (Fórmula 1 b: R12 es H. R13 es (2E)- 3-f4-(2-pirimidinil)fenin-2-propenil. R14 es (2E)-3-f4-(2-pirimidininfenin-2- propenil) Una mezcla del compuesto 5 (100 mg, 0.15 mmoles), (2E)-3-[4-(2-pir¡midinil)fenil]-2-propenal (37 mg, 0.18 mmoles, preparado como se describe en el ejemplo de referencia 29), y ácido acético (35 µ?, 0.61 mmoles) en metanol (1 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. Se añadió cianoborhidruro de sodio (1.0 M en THF, 0.61 mi, 0.61 mmoles) seguido por una pequeña cantidad de verde de bromocresol, y después se añadió gota a gota ácido acético hasta que el color de la solución siguió siendo amarillo. Después de 18 hr, se añadió cianoborhidruro de sodio (20 mg, 0.32 mmoles) sólido y la mezcla se agitó durante 96 horas. La solución se diluyó con acetato de etilo (15 mi), se lavó con NaOH 1N, agua, y salmuera (10 mi cada uno), se secó (Na2SO4), y se concentró. La purificación por cromatografía (SiO?. 95:5:0.2 diclorometano/metanol/NH4OH concentrado) dio 47 mq (70%) de una mezcla de compuestos. Esta mezcla se purificó después por CLAR (columna de C18, 10-90% de CH3CN/H20 + 0.1 % de TFA). Las fracciones liofilizadas se recogieron en diclorometano, se lavaron con NaHC03 acuoso saturado, se secaron (Na2S04), y se concentraron para proveer el compuesto 235 (14 mg, EM 851 (M + H)+) y Compuesto 236 (10 mg, EM 1045 (M + H)+).

EJEMPLO 806 Compuestos 807 v 808 Compuesto 807 Compuesto 808 Una mezcla del compuesto 5 (50 mg, 0.076 mmoles), 2-butoxi- 3,4-dihidro-4-fenil-2H-pirano (90 mg, 0.39 mmoles, preparado como se describe en el ejemplo de referencia 67), trietilsilano (125 µ?, 0.78 mmoles), y ácido trifluoroacético (60 µ?, 0.78 mmoles) en acetonitrilo (0.5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (15 mi), se lavó con NaHC03 acuoso saturado (10 mi) y salmuera (10 mi), se secó (Na?SO.i). y se concentró. La_puiificadón_pQr- cromatografía (SiO?, 95:5:0.5 de diclorometano/metanol/NH^OH concentrado) dio 15 mg (25%) del compuesto 807 (EM 801 (M + H)+) y 15 mg (25%) del compuesto 808 (EM 796 (M + H)+). El compuesto 807 se purificó adicionalmente por cromatografía (Si02, 98.5:1.5 de acetonitrilo/NH4OH concentrado) para dar 8 mg (13%).

EJEMPLO 807 Compuesto 809 Fórmula 1 n: R11 es H. R2Q es 4-metilfenilol A una solución del compuesto 5 (150 mg, 0.23 mmoles) en diclorometano (2 mi) a temperatura ambiente se añadió cloruro de p-toluensulfonilo (48 mg, 0.25 mmolos). La mozcla do reacción se agitó durante la noche, se diluyó con diclorometano, se lavó con NaHCÜ3 acuoso saturado, se secó con Na2S04, y se concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía de líquidos de presión media (Si02, 95:5:0.2 de diclorometano/metanol/NH4OH concentrado) dio 123 mg (66%) del compuesto del título. EM 811 (M + H)+.

EJEMPLO 808 Compuesto 810 Fórmula 1m': R10 es H, R20 es 4-metilfenilo. R21 es acetilol Paso A Se añadió anhídrido acético (0.1 mi) a una solución de compuesto 809 (54 mg, 0.07 mmoles) en piridina (0.3 mi), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. El exceso de piridina y anhídrido acético se removieron bajo vacío, el residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con NaHC03 acuoso saturado, se secó con Na2S04, y se concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía de líquidos de presión media (S¡02, 95:5:0.2 de diclorometano/motanol/NH4OH concentrado) dio 50 mg (83%) de producto. EM 895 (M + H)+.

Paso B El producto del paso A (20 mg, 0.02 mmoles) se agitó en MEOH (1 mi) a temperatura ambiente durante 18 hr. El solvente se evaporó bajo vacío, y el producto crudo se purificó por cromatografía de líquidos de presión media (Si02, 95:5:0.2 de diclorometano/metanol/NH4OH concentrado) para dar 15 mg (79%) del compuesto del título. EM 853 (M + H)+.

EJEMPLO 809 Compuesto 811 Fórmula 1n: R 3 es H. R20 es 4-(1H-pirazol-1-ilHenilol A una solución del compuesto 5 (100 mg, 0.15 mmoles) en diclorometano (1.2 mi) a temperatura ambiente se añadió cloruro de 4-(1 H-pirazol-1-il)-bencensulfonilo (51 mg, 0.21 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se diluyó con diclorometano, se lavó con NaHC03 acuoso saturado, se secó con Na2S04, y se concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía de líquidos de presión media (S¡02, 95:5:0.2 de diclorometano/metanol/NH4OH concentrado) dio 45 mg (35%) del compuesto del título. EM 863 (M + H) EJEMPLO 810 Compuesto 812 (Fórmula 1 k: R13 es H. R16 es metilo) Método A Se añadió gota a gota anhídrido acético (32 µ?, 0.33 mmoles) a una solución del compuesto 5 (200 mg, 0.30 mmoles) en diclorometano (3 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hr, se diluyó con diclorometano, se lavó con NaHC03 acuoso saturado, se secó con Na2S04, y se concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía de líquidos de presión media (Si02, 95:5:0.2^ diclorome an^^ dio 186 mg (88%) del compuesto del título. EM 699 (M + H)+.

Método B Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (3 µ?, 45 pmoles) a una solución del compuesto 5 (25 mg, 38 pinoles) en diclorometano (0.3 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, se diluyó con diclorometano, se lavó con NaHC03 acuoso saturado, se secó con Na2S04, y se concentró bajo vacio. La purificación por cromatografía de líquidos de presión media (Si02, 95:5:0.2 de diclorometano/metanol/NH4OH concentrado) dio 17 mg (63%) del compuesto del título. EM 699 (M + H)+.

Método C Se añadió anhídrido acético (0.1 mi, 1.06 mmoles) a una solución del compuesto 5 (50 mg, 0.08 mmoles) en piridina (0.3 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr, se diluyó con diclorometano, se lavó con NaHC03 acuoso saturado, se secó con Na2S04, y se concentró bajo vacío. El producto resultante se agitó en metanol (1 mi) durante la noche, y se concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía de líquidos de presión media (Si02, 95:5:0.2 de d¡clorometano/metanol/NH4OH concentrado) dio 23 mg (66%) del compuesto del título. EM 699 (M + H)+.

EJEMPLO 811 Compuesto 813 (Fórmula 1k: R 3 es H. R6 es fenilo) Se añadió anhídrido benzoico (135 mg, 0.60 mmoles) a una solución del compuesto 5 (100 mg, 0.15 mmoles) en diclorometano (0.8 mi) y piridina (0.8 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 hr, se diluyó con diclorometano, se lavó con NaHC03 acuoso saturado, se secó con Na2S04, y se concentró bajo vacío. El producto resultante se sometió a reflujo en metanol (3 mi) durante 7 hr, y F.R concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía de líquidos de presión media (S¡02, 95:5:0.2 de diclorometano/metanol/NH4OH concentrado) dio 52 mg (45%) del compuesto del título. EM 761 (M + H)+.

EJEMPLO 812 Compuesto 814 (Fórmula 11: R13 es H. R17 es bencilo) Se añadió cloroformiato de bencilo (16 µ?, 114 moles) a una solución del compuesto 5 (50 mg, 76 moles) en diclorometano (0.7 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se diluyó con diclorometano, se lavó con NaHCOa acuoso saturado, se secó con Na2S04, y se concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía de líquidos de presión media (S¡02, 95:5:0.2 de diclorometano/metanol/NH4OH concentrado) dio 31 mg (52%) del compuesto del título. EM 791 (M + H)+.

EJEMPLO 813 Compuesto 815 (Fórmula 1 m: R 3 es H. R18 es Me. R19 es fenilo) Se añadió cloruro de N-metil-N-fenilcarbamoilo (34 mg, 0.19 mmoles) a una solución del compuesto 5 (100 mg, 0.15 mmoles) en diclorometano (2 mi) a temperatura ambiente. La mezcla do reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días, se diluyó con diclorometano, se lavó con NaHC03 acuoso saturado, se secó con Na2S04, y se concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía de líquidos de presión media (Si02, 95:5:0.2 de diclorometano/metanol/NH4OH concentrado) dio 56 mg (47%) del compuesto del título. EM 790 (M + H)+.

EJEMPLO 814 Compuesto 816 (Fórmula 1 h: R 3a, R 4a es -ÍCH? ) A una solución del compuesto 5 (100 mg, 0.15 mmoles) en 20 metanol (1 mi) a temperatura ambiente se añadió glutaraldehído (50 % en peso en agua, 84 mg), y ácido acético (0.1 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, se añadió cianoborhidruro de sodio (100 mg, 1.61 mmoles) seguido por una pequeña cantidad de verde de bromocresol, y después se añadió gota a gota ácido acético hasta que el color de la solución siguió siendo amarillo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, se extinguió cuidadosamente con NaHC03 acuoso saturado, se extrajo con diclorometano, se secó con Na2S04, y se concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía de líquidos de presión media (Si02, 95:5:0.2 de diclorometano/metanol/NH4OH concentrado) dio 55 mg (50%) del compuesto del título. FM 7?5 (M + H)+.

EJEMPLO 815 Compuesto 817 Tformula 1 b: R12 es Me, R13 es f4-pirazinilfenil)metilo. R14 es ?? v Compuesto 776 Fórmula 1 b: R12 es H. R13 es (4- pírazinilfeniPmetilo. R14 es Mel Paso A: Compuesto de la fórmula 1 b. en donde R12 es H. R 3 es H. R14 es Me v Compuesto de la fórmula b. en donde R12 es Me. R13 es H, R14 es H) A una solución del compuesto 4 (800 mg, 1.1 1 mmoles) en diclorometano a 0°C se añadió gota a gota una solución de metilhidrazina (0.30 mi, 5.55 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 min adicionales, a temperatura ambiente durante 1 hr, y se concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía de líquidos de presión media (Si02, 95:5:0.2 de diclorometano/metanol/NH4OH concentrado) dio 550 mg (67%) de una mezcla de 1 :1 del compuesto del título. EM 671 (M + H)+.

Paso B : Compuesto 817 y Compuesto 776 A una solución de una mezcla de 1 :1 de compuestos del paso A (100 mg, 0.15 mmoles) en metanol (1 mi) a temperatura ambiente se añadió 4-pirazinilbenzaldehído (27 mg, 0.15 mmoles, preparado como se describe en el ejemplo de referencia 17) y ácido arétim (0 1 mi) I a mf¾7nla rte mar:r.iftf ¾g-agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se añadió cianoborhidruro de sodio (50 mg, 0.80 mmoles) seguido por una pequeña cantidad de verde de bromocresol, y después se añadió gota a gota ácido acético hasta que el color de la solución siguió siendo amarillo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, se extinguió cuidadosamente con NaHC03 acuoso saturado, se extrajo con diclorometano, se secó con Na2S04, y se concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía de líquidos de presión media (S1O2, 95:5:0.2 de diclorometano/metanol/NH4OH concentrado) dio 46 mg (44%) de una mezcla de 1:1 de los compuestos del título [EM 839 (M + H)*]. Esta mezcla se separó por CLAR de fase inversa (Columna de C18, 30-70% CH3CN/H2O + 0.1% TEA). Las fraccionesJiofiliz^as^ejec^ierojLen diclorometano, se lavó con NaHC03 acuoso saturado, se secó con Na2SQ4, y se concentró bajo vacío to provide 10 mg de Compuesto 817 y 10 mg de Compuesto 776.

EJEMPLO 816 Compuesto 818 í Fórmula 1 b: R12 es Me. R 3 es r4-(2-pir¡dinihfenillmetil, R14 es H v Compuesto 786 (fórmula 1 b: R12 es H. R13 es r4-(2-p¡r¡dini fenillmetilo, R14 es Me} Los compuestos del título se prepararon mediante un procedimiento análogo al ejemplo 815, usando 4-(2-piridinil)benzaldehído en lugar de 4-pirazinilbenzaldehído. EM 838 (M + H)+.

EJEMPLO 817 Compuesto 819 Fórmula 1 b: R12 es Me. R 3 es (4-pirazinilfenihmetilo. R 4 es Mel v Compuesto 776 órmula 1 b: R12 es H. R13 es 14- pirazinilfeniDmetil, R14 es Mel A una solución de una mezcla de 1:1 de compuestos del paso A del ejemplo 815 (100 mg, 0.15 mmoles) en metanol (1 mi) a temperatura ambiente se añadió 4-pirazinilbenzaldehído (50 mg, 0.30 mmoles, preparado como se describe en el ejemplo de referencia 17) ) y ácido acético (0.1 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se añadió cianoborhidruro de sodio (50 mg, 0.80 mmoles) seguido por una pequeña cantidad de verde de bromocresol, y después se añadió gota a gota ácido acético hasta que el color de la solución siguió siendo amarillo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, se extinguió cuidadosamente con NaHC03 acuoso saturado, se extrajo con diclorometano, se secó con Na2S04, y se concentró bajo vacío. A una solución de esta mezcla de reacción cruda en metanol (1 mi) se añadió formaldehído (37 % en peso en H2O, 0.1 mi) y ácido acético (0.1 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, se añadió cianoborhidruro de sodio (50 mg, 0.80 mmoles) seguido por una pequeña cantidad de verde de bromocresoLv después s añadió grita a gnta áridn arétirn hasta qi ig ni rnlnr de la solución siguió siendo amarillo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se extinguió cuidadosamente con NaHC03 acuoso saturado, se extrajo con diclorometano, se secó con Na2S04, y se concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía de líquidos de presión media (Si02, 95:5:0.2 de diclorometano/metanol/NH4OH concentrado) dio 76 mg de una mezcla de 1 :1 de los compuestos del título. Esta mezcla se separó por CLAR de fase inversa (columna de C18, 30-70% CH3CN/H20 + 0.1% TFA). Las fracciones liofilizadas se recogieron en diclorometano, se lavaron con NaHC03 acuoso saturado, se secaron con Na2S04, se concentraron bajo vacío para dar 15 mg del compuesto 776 [(M + H) + 839] y 15 mg del compuesto 819 [(M + H) + 853].

EJEMPLO 818 Compuesto 820 Fórmula 1b: R12 es Me. R13 es 2-(4-pirazinilfen¡netilo. R14 es H1 v Compuesto 751 Fórmula 1b: R12 es H. R13 es 2-(4- pirazinilfeniDetilo. R14 es Mel Los compuestos del título se prepararon mediante un procedimiento análogo al ejemplo 815 usando 4-pirazinilbencenacetaldehído (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 420) en lugar de 4-pirazinilbenzaldehído. EM 853 (M + H)+.

EJEMPLO 819 Compuesto 821 Fórmula 1 b: R12 es Me. R13 es 2-(4-pirazinilfenmetilo. R14 es Mel v Compuesto 751 Fórmula 1b: R12 es H. R13 es 2-(4- pirazinilfeniDetilo. R14 es Mel Los compuestos del título se prepararon mediante un procedimiento análogo al ejemplo 817 usando 4-pirazinilbenceneacetaldehído (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 420) en lugar de 4-pirazinilbenzaldehído. Compuesto 821 , EM 867 (M + H)+; y Compuesto 751 , EM 853 (M + H)+.

EJEMPLO 820 Compuesto 822 Fórmula 1¡': R 3a es 2-(4-pirazinilfenil)metilo. n es 31 Al compuesto 751 (120 mg, 0.14 mmoles) en metanol (1 mi) a temperatura ambiente se añadió glutaraldehído (50 % en peso en agua, 50µ?) y ácido acético (0.1 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, se añadió cianoborhidruro de sodio (50 mg, 0.81 mmoles) seguido por una pequeña cantidad de verde de bromocresol, y después se añadió gota a gota ácido acético hasta que el color de la solución siguió siendo amarillo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, se extinguió cuidadosamente con NaHC03 acuoso saturado, se extrajo con dicloromotano, la capa orgánica se secó con a2S04, y s concentró bajo vacío para dar 120 mg (91 %) del compuesto del título. EM 925 (M + H)+.

EJEMPLO 821 Compuesto 823 [Fórmula 1k': R13aes 2-(4-pirazinilfenil)metilo. n es 31 Al compuesto 822 (100 mg, 0.11 mmoles) en diclorometano (1.4 mi) a temperatura ambiente se añadió cloruro de p-toluensulfonilo (27 mg, 0.14 mmoles) y trietilamina (39 µ?, 0.28 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante cuatro días, se extinguió con NaHCÜ3 acuoso saturado, se extrajo con diclorometano, se secó con Na2SQ4, y se concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía de líquidos de presión media (Si02, 95:5:0.2 de diclorometano/metanol/NH4OH concentrado) dio 60 mg (61 %) del compuesto del título. EM 907 (M + H)+.

EJEMPLO 822 Compuesto 824 (Fórmula 1b: R12 es H. y R13.R14 ¡unto con el nitrógeno al cual están unidos es 3-r4-(2-pirimidinil)fenil1pirrol> Se añadió ácido trifluoroacético (61 µ?, 0.80 mmoles) a una solución del compuesto 5 (39 mg, 0.06 mmoles) y 2-[4-(tetrah¡dro-2,5-dimetoxi-3-furanil)fen¡l]pirim¡dina (24 mg, 0.08 mmoles, preparado como se describe en el ejemplo de referencia 441) en acetonitrilo (1 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 55°C durante 3 hr, se enfrió a temperatura ambiente, se extinguió con NaHC03 acuoso saturado, se extrajo con diclorometano, se secó con Na2S04, y se concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía de líquidos de presión media (Si02, 95:5:0.2 de diclorometano/metanol/NH4OH concentrado) dio 22 mg (70%) del compuesto del título. EM 861 (M + H)+ EJEMPLO 823 Compuesto 825 [Fórmula 1f: R13a es 4-(2-pirim¡dinil)fen¡lo1 A una solución del compuesto 5 (100 mg, 0.15 mmoles) en metanol (1 mi) a temperatura ambiente se añadió 4-(2-pir¡midinil) benzaldehído (34 mg, 0.18 mmoles, preparado como se describe en WO 9828264), y ácido acético (50 µ?). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, se extinguió cuidadosamente con NaHCO3 acuoso saturado, se extrajo con diclorometano, se secó con Na2S04, y se concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía de líquidos de presión media (SiO2, 95:5:0.2 de diclorometano/metanol/NH4OH concentrado) dio 43 mg (34%) del compuesto del título, EM 823 (M + H)+.

EJEMPLO 824 Compuesto 826 (Fórmula 1f: R13a es r4-(2-pirimidin¡nfenillmetilo A una solución del compuesto 5 (100 mg, 0.15 mmoles) en metanol (1 mi) a temperatura ambiente se añadió 4-(2-pirimidinil)benceneacetaldehído (40 mg, 0.20 mmoles, preparado como se describe en el ejemplo 64), y ácido acético (50 µ?). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, se extinguió cuidadosamente con NaHCO3 acuoso saturado, se extrajo con diclorometano, se secó con Na^SO4, y se concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía de líquidos de presión media (Si02, 95:5:0.2 de d¡clorometano/metanol/NH40H concentrado) dio 48 mg (38%) del compuesto del título. EM 837 (M + H)+.

EJEMPLO 825 Compuesto 827 {Fórmula 1f: R13a es 2-r4-(2-pirímidinil)fenil1etenilol A una solución del compuesto 5 (100 mg, 0.15 mmoles) en metanol (1 mi) a temperatura ambiente se añadió (2E)-3-[4-(2-pirim¡dinil)fenil]- 2-propenal (32 mg, 0.15 mmoles, preparado como se describe en el ejemplo de referencia 29), y ácido acético (50 µ?). La mezcla de reacción se agitó a^ temperatura ambiente durante 1 hr, se extinguió cuidadosamente con NaHC03 acuoso saturado, se extrajo con diclorometano, se secó con NasSO*. y se concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía de líquidos de presión media (Si02, 95:5:0.2 de diclorometano/metanol/NH40H concentrado) dio 41 mg (32%) del compuesto del título. EM 849 (M + H)+.

EJEMPLO 826 Compuesto 828 (Fórmula 1t': W es 1-metil-1-r2-(4-pirazinilfen¡0- etillhidrazinilo) Paso A Al compuesto 751 (106 mg, 0.12 mmoles) en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente se añadió anhídrido acético (113 µ?, 1.20 mmoles) y trietilamina (333 µ?, 2.40 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, se diluyó con diclorometano, se lavó con NH4CI acuoso saturado, se secó con Na2S04, y se concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía de líquidos de presión media (S¡02, 95:5:0.2 de d clorometano/metanol/NH4OH concentrado) dio 82 mg (74%) de producto. EM 895 (M + H)+.

Paso B El producto del paso A (82 mg, 0.09 mmoles) en DMF (1 ml) under nitrógeno se enfrió a -60°C y se añadió NaHMDS (420 µ?, 0.42 mmoles, solución 1 M en THF) gota a gota. La reacción se agitó durante 30 minutos a -60°C, se añadió SELECTFLUOR™, la mezcla se agitó durante 20 min adicionales, se extinguió con NH4CI acuoso saturado, se secó con Na2S04, y se concentró bajo vacío. La mezcla de reacción cruda se agitó en metanol a temperatura ambiente durante 18 hr, se concentró bajo vacío, y se purificó por cromatografía de líquidos de presión media (Si02, 95:5:0.2 da diclorometano/metanol/NH4QH concentrado) para dar 29 mg (36%) del producto del título. EM 871 (M + H)+.

EJEMPLO 827 Compuesto 829 (Fórmula 1t': W es -metí 1-1 -í2-(4- piridazinilfenil)etil1hidrazinilo) El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento usado para el ejemplo 826, excepto que usando el compuesto 752 para el compuesto 751. EM 871 (M + H EJEMPLO 828 Compuesto 830 (Fórmula 1e': R9 es (2E)-3-fenil-2-propenilo) Se añadió DBU (64 mg, 0.42 mmoles) a una solución de (2E)-3-fenil-2-propeno-1-tiol (63 mg, 0.42 mmoles, preparado como se describe en el ejemplo de referencia 473) en THF (1 mi), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, y después se enfrió a 0°C. El compuesto 4 (100 mg, 0.14 mmoles) se añadió y la solución resultante se agitó durante 3 hr a 0°C. La solución se diluyó con acetato de etilo (20 mi), se lavó con NH4CI acuoso al 10%, NaHCQ3 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S04), y se concentró. La purificación por cromatografía (Si02, 95:5:0.2 de diclorometano/metanol/NH4OH concentrado) dio 13 mg (12%) del compuesto del título. EM 775 (M + H)+.

EJEMPLO 829 Compuesto 831 (Fórmula 1e': R9 es fenilmetilo) Se añadió DBU (78 mg, 0.51 mmoles) a una solución de bencilmercaptano (63 mg, 0.51 mmoles) en THF (2 mi), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, y después se enfrió a 0°C. Se añadió el compuesto 4 (120 mg, 0.17 mmoles) y la solución resultante se agitó durante 3 hr a 0°C. La solución se diluyó con acetato de etilo (20 mi), se lavó con NH4CI acuoso al 10%, NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S04), y se concentró. La purificación por cromatografía (S1O2, 95:5:0.2 de diclorometano/metanol/NH4OH concentrado) dio 26 mg (20%) del compuesto del título. EM 749 (M + H)+.

EJEMPLO 830 Compuesto 832 (Fórmula 1e': R9 es 2-propenilo) Se añadió DBU (320 mg, 2.1 mmoles) a una solución de alilmercaptan (156 mg, 2.1 mmoles) en THF (2.5 mi), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, y después se enfrió a 0°C. Se añadió el compuesto 4 (500 mg, 0.7 mmoles) y la solución resultante se agitó durante 3 hr a 0°C. La solución se diluyó con acetato de etilo (60 mi), se lavó con NH4CI acuoso al 10%, NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S04), y se concentró. La purificación por cromatografía (S1O2, 95:5:0.2 de diclorometano/metanol/Nh OH concentrado) dio 133 mg (27%) del compuesto del título. EM 699 (M + H)+.

EJEMPLO 831 Compuesto 833 (Fórmula 1e': R9 es (2E)-3-r(4-(2-pirimidinil)fenil)l-2- propenilo) Se añadió DBU (110 µ?, 0.75 mmoles) a una solución de (2E)-3- [(4-(2-pirimidinil)fenil)]-2-propeno-1-tiol (170 mg, 0.75 mmoles, preparado como se describe en el ejemplo de referencia 472) en THF (2 mi), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, y después se enfrió a 0°C. Se añadió el compuesto 4 (180 mg, 0.25 mmoles) y la solución resultante se agitó durante 3 hr a 0°C. La solución se diluyó con acetato de etilo (20 mi), se lavó con NH4CI acuoso al 10% , NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S04), y se concentró. La purificación por cromatografía (Si02, 96:4:0.2 de diclorometano/metanol/NH4OH concentrado) dio 96 mg (45%) del compuesto del título. E 854 (M + H)+.

EJEMPLO 832 Compuesto 834 (Fórmula 1e': R9 es r4-(2-pirimidinil)fenil1metilo) Se añadió DBU (75 µ?, 0.5 mmoles) a una solución de 4-(2-pirimidinil)bencenmetanot¡ol (100 mg, 0.5 mmoles, preparado como se describe en el ejemplo de referencia 464) en THF (2 mi), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, y después se enfrió a 0°C. Se añadió el compuesto 4 (180 mg, 0.25 mmoles) y la solución resultante se agitó durante 3 hr a 0°C. La solución se diluyó con acetato de etilo (20 mi), se lavó corv NH4CI acuoso al 10%, NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S04), y se concentró. La purificación por cromatografía (Si02, 95:5:0.2 de diclorometano/metanol/NH4OH concentrado) seguido por separación con CLAR dio 26 mg (13%) del compuesto del título. EM 828 (M + H)+.

EJEMPLO 833 Compuesto 835 (Fórmula 1e': R9 es 2-f4-(2-pirimidin¡hfeninetilo^ Se añadió DBU (55 pL, 0.37 mmoles) a una solución de 4-(2- pirimidinil)bencenoetanetiol (80 mg, 0.37 mmoles, preparado como se describe en el ejemplo de referencia 465) en THF (2 mi), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, y después se enfrió a 0°C. Se añadió el compuesto 4 (132 mg, 0.18 mmoles) y la solución resultante se agitó durante 3 hr a 0°C. La solución se diluyó con acetato de etilo (20 mi), se lavó con NH4CI acuoso al 10%, NaHCÜ3 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S04), y se concentró. La purificación por cromatografía (Si02, 95:5:0.2 de diclorometano/metanol/NH40H concentrado) seguido por separación con CLAR dio 10 mg (7%) del compuesto del título. EM 842 (M + H)+.

EJEMPLO 834 Compuesto 836 (Fórmula 1e': R9 es r4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilVfenilletilo) — Se añadió DBU (40 µ? 0.27 mmoles) a una solución de 4-(1 H- 1 ,2,4-triazol-1-il)bencenoetanotiol (55 mg, 0.27 mmoles, preparado como se describe en el ejemplo de referencia 466) en THF (1 mi), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, y después se enfrió a 0°C. Se añadió el compuesto 4 (100 mg, 0.14 mmoles) y la solución resultante se agitó durante 3 hr a 0°C. La solución se diluyó con acetato de etilo (20 mi), se lavó con NH4CI acuoso al 10%, NaHCÜ3 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S04), y se concentró. La purificación por cromatografía (S1O2, 95:5:0.2 de diclorometano/metanol/NH4OH concentrado) seguido por separación con CLAR dio 7 mg (6%) del compuesto del título.

E 831 (M + ??.

EJEMPLO 835 Compuesto 837 (Fórmula 1e': R9 es (2E)-3-(3-quinolinih-2-propenilo) Se añadió DBU (40 µ?, 0.27 mmoles) a una solución de (2E)-3-(3-quinolinil)-2-propeno-1 -tiol (54 mg, 0.27 mmoles, preparado como se describe en el ejemplo de referencia 467) en THF (1 mi), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, y después se enfrió a 0°C. Se añadió el compuesto 4 (100 mg, 0.14 mmoles) y la solución resultante se agitó durante 3 hr a 0°C. La solución se diluyó con acetato de etilo (20 mi), se lavó con NH4CI acuoso al 10%, NaHCQ3 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S04), y se concentró. La purificación por cromatografía (S¡02, 95:5:0.2 de diclorometano/metanol/NHUOH concentrado) dio 6 mg (6%) del compuesto del título. EM 827 (M + H)+.

EJEMPLO 836 Compuesto 838 (Fórmula 1e': R9 es 3-quinolínilmetilo Se añadió DBU (94 µ?, 0.63 mmoles) a una solución de 3-quinolinmetanotiol (110 mg, 0.63 mmoles, preparado como se describe en el ejemplo de referencia 468) en THF (2 mi), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, y después se enfrió a 0°C. Se añadió el compuesto 4 (225 mg, 0.32 mmoles) y la solución resultante se agitó durante 3 hr a 0°C. La solución se diluyó con acetato de etilo (20 mi), se lavó con NH4CI acuoso al 10%, NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó ( a2S04), y se concentró. La purificación por cromatografía (Si02, 95:5:0.2 de diclorometano/metanol/NH4OH concentrado) seguido por separación con CLAR dio 27 mg (11 %) del compuesto del título. EM 800 (M + H)+.

EJEMPLO 837 Compuesto 839 (Fórmula 1e': R9 es r5-(2-piridinin-2-tien¡l1metilo) Se añadió DBU (140 µ?, 0.92 mmoles) a una solución de 5-(2-piridinil)-2-tiiofenmetanotiol (190 mg, 0.92 mmoles, preparado como se describe en el ejemplo de referencia 469) en THF (2 mi), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, y después se enfrió a 0°C. Se añadió el compuesto del ejemplo 4 (220 mg, 0.31 mmoles) y la solución resultante se agitó durante 3 hr a 0°C. La solución se diluyó con acetato de etilo (20 mi), se lavó con NH4CI acuoso al 10%, NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S04), y se concentró. La purificación por cromatografía (Si02) 95:5:0.2 de diclorometano/metanol/NH4OH concentrado) seguido por separación con CLAR dio 23 mg (9%) del compuesto del título. EM 833 (M + H)+.

EJEMPLO 838 Compuesto 840 (Fórmula 1e': R es r4-(1H-1.2,4-triazol-1-infenillmet¡lo) Se añade DBU (120 µ?, 0.84 mmoles) a una solución de 4-(1H-1 ,2,4-triazol-1-il)bencenmetanotiol (160 mg, 0.84 mmoles, preparado como se describe en el ejemplo de referencia 470) en THF (2 mi), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, y después se enfrió a 0°C. Se añadió el compuesto 4 (200 mg, 0.28 mmoles) y la solución resultante se agitó durante 3 hr a 0°C. La solución se diluyó con acetato de etilo (20 mi), se lavó con NH4CI acuoso al 10%, NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S04), y se concentró. La purificación por cromatografía (S¡02, 95:5:02 de — diclorometano/metanol/NH4OH concentrado) seguido por separación con CLAR dio 20 mg (9%) del compuesto del título. EM 816 (M + H)+.

EJEMPLO 839 Compuesto 841 (Fórmula 1e': es ri-(2-PÍrimidinil)-1fí-imidazol-4-inmetilo) Se añadió DBU (120 µ?, 0.84 mmoles) a una solución de 1-(2-pirimidinil)-1 H-imidazol-4-metanotiol (160 mg, 0.84 mmoles, preparado como se describe en el ejemplo de referencia 471 ) en THF (2 mi), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, y después se enfrió a 0°C. Se añadió el compuesto 4 (200 mg, 0.28 mmoles) y la solución resultante se agitó durante 3 hr a 0°C. La solución se diluyó con acetato de etilo (20 mi), se lavó con NH4CI acuoso al 10%, NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S04), y se concentró. La purificación por cromatografía (Si02, 95:5:0.2 de diclorometano/metanol/NH4OH concentrado) seguido por separación con CLAR dio 32 mg (1 %) del compuesto del título. EM 817 (M + H)+.

EJEMPLO 840 Compuesto 842 (Fórmula 1f : R22 v R23 son H) 1 ,1 ,3,3-Tetrametoxipropano (0.49 mi, 2.94 mmoles), ácido trifluoroacético (0.45 mi, 6.1 mmnies), y tamices mnlen ilares de 4A (2.0 g) se añadieron a una solución del compuesto 5 (1.280 g, 1.96 mmoles) en diclorometano (8 mi). Esta mezcla se calentó a 60°C en un tubo de cultivo sellado durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano, y los tamices moleculares se removieron por filtración. El filtrado se lavó con NaHC03 acuoso saturado, se secó con Na2S04, y se concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía de líquidos de presión media (Si02, 95:5:0.5 de diclorometano/metanol/NH4OH concentrado) dio 854 mg (63%) del compuesto del título. EM 693 ( +H)+.

EJEMPLO 841 Compuesto 843 (Fórmula 1q': R 0 es fenilo. R11 es H) A una solución del compuesto 842 (100 mg, 0.15 mmoles) en THF (0.5 mi) bajo nitrógeno a temperatura ambiente se añadió gota a gota una solución de cloruro de bencilmagnesio (2.0 M en THF, 0.22 mi, 0.45 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y se extinguió cuidadosamente con NH4CI acuoso saturado, se extrajo dos veces con diclorometano, se secó con Na2S04, y se concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía de líquidos de presión media (Si02, 95:5:0.5 de díclorometano/metanol/NH4OH concentrado) dio 46 mg (45%) del compuesto del título. EM 717 (M+H)+.

EJEMPLO 842 Compuesto 844 (Fórmula 1q': R 0 es 3-feniletilo. R11 es H) A una suspensión de polvo de magnesio (240 mg, 10 mmoles) en THF (5 mi) se añadió 1-bromo-3-fenilpropano (1.68 mi, 11 mmoles) gota a gota. Una gota de dibromoetano se añadió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que todo el polvo de magnesio se disolvió (30 min). En un matraz separado, a una solución del compuesto 842 (80 mg, 0.12 mmoles) en THF (1 mi) a temperatura ambiente se añadió gota a gota la solución de Grignard anteriormente preparada (1 mi, 2 mmoles). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, se extinguió cuidadosamente con NH4CI acuoso saturado, se extrajo dos veces con diclorometano, se secó con Na2S04, y se concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía de líquidos de presión media (SiC<2, 95:5:0.5 de diclorometano/metanol/NH4OH concentrado) dio 20 mg (23%) del compuesto del título. EM 745 (M+H)+.

EJEMPLO 843 Compuesto 845 (Fórmula 1 i': R5 es H, R10 es fenilo. R11 es H) A una solución del compuesto 4 (195 mg, 0.27 mmoles) en THF (2.0 mi) bajo nitrógeno a temperatura ambiente se añadió gota a gota una solución de cloruro de bencilmagnesio (2.0 M en THF, 0.54 mi, 1.08 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min y se extinguió cuidadosamente con NH4CI acuoso saturado, se extrajo dos veces con diclorometano, se secó con Na2S04, y se concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía de líquidos de presión media (Si02) 95:5:0.5 de diclorometano/metanol/NH4OH concentrado) dio 46 mg (33% basado en paterial de partida recuperado) del compuesto del título. EM 809 (M+H)+.

EJEMPLO 844 Compuesto 846 (Fórmula 1G: R5 es H, R10 es 2-feniletilo. R11 es H) A una suspensión de polvo de magnesio (240 mg, 10 mmoles) en THF (5 mi) se añadió 1-bromo-3-fenilpropano (1.68 mi, 11 mmoles) gota a gota. Se añadió una gota de dibromoetano y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que todo el polvo de magnesio se disolvió (30 min). En un matraz separado, a una solución del compuesto 4 (165 mg, 0.23 mmoles) en THF (1 mi) a temperatura ambiente se añadió gota a gota la solución de Grignard anteriormente preparada (2 mi, 4 mmoles). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4hr, se extinguió cuidadosamente con NH4CI acuoso saturado, se extrajo rins veces con dicloromatano, se-se^ con Na2S04, y se concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía de líquidos de presión media (Si02, 95:5:0.5 de diclorometano/metanol/NH4OH concentrado) dio 51 mg (43% basado en paterial de partida recuperado) del compuesto del título. EM 837 (M+H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 1 4-Fenilbutanal Se añadió 4-fenilbutanol (700 mg, 4.66 mmoles) a una solución del reactivo de Dess-Martin (2.40 g, 5.66 moles) en diclorometano (35 mi).

Después de 30 minutos a temperatura ambiente, la solución se extinguió con Na2S2Ü3 acuoso al 10%, se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secó (Na2S04), y se concentró. La purificación por cromatografía (S¡C<2, 9:1 de hexano/acetato de etilo) dio el compuesto del título. EM 149 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 2 4-Piridinopropanal Se añadió 4-piridinopropanol (0.60 mi, 4.65 mmoles) a una solución del reactivo de Dess-Martin (2.37 g, 5.58 mol) en diclorometano (30 mi). Después de 60 minutos a temperatura amhipntp, la snlnnión se extinguirá con NA2S2O3 acuoso al 10%, se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secó (Na2S04), y se concentró. La purificación por cromatografía (S1O2, 4:1 de hexano/acetato de etilo) dio el compuesto del título. EM 136 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 3 3-M H-Pirazol-1 -iUbenzaldehído Una mezcla de ácido 3-formilfenilborónico (2.00 g, 13.34 mmoles), pirazol (0.46 g, 6.67 mmoles), acetato de cobre (II) (1.82 g, 10.01 mmoles), piridina (1.10 mi, 13.34 mmoles), y tamices moleculares de 4A en polvo (2.5 g) en diclorometano (20 mi) se agitó bajo una atmósfera de aire durante 24 hr. La mezcla después se filtró a través de Celite, los sólidos filtrados se lavaron con metanol, y el filtrado combinado se concentró. La purificación por cromatografía (Si02, 3:1 de hexano/acetato de etilo) dio el compuesto del título. EM 173 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 4 4-(4-Metil-1 H-pirazol-1 -il) benzaldehído Una solución de 4-metilpirazol (1.98 g, 24.11 mmoles) en DMF (8 mi) se añadió a hidruro de sodio (60% en aceite, 0.97 g, ?4 ?5 inmoles) pn DMF (6 mi) y la mezcla resultante se agitó 2 hr a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota 4-fluorobenzaldehído (1.26 g, 7.45 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a 80°C durante 3 hr. La mezcla de reacción se vació en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgS04), y se concentraron. La purificación por cromatografía (S1O2, 4:1 de hexano/acetato de etilo) seguido por recristalización a partir de hexano dio el compuesto del título. EM 187 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 5 3-Metoxi-4-(1 H-pirazol-1 -il) benzaldehído Una mezcla de 4-fluoro-3-metoxibenzaldehído (2.00 g, 12.98 mmoles), pirazol (1.32 g, 19.39 mmoles), y K2C03 en polvo (2.68 g, 19.39 mmoles) en DMF (20 mi) se calentó a 120°C durante 20 hr. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo (200 mi), se lavó con agua (3 x 200 mi), se secó (Na2S04), y se concentró. La purificación por cromatografía (S1O2, 4:1 de hexano/acetato de etilo) dio 1.52 g (58%) del compuesto del título como un aceite amarillo. EM 203 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 6 3-Fluoro-4-(1 H-pirazol-1 -iQbenzaldehído El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 5 usando 3,4-difluorobenzaldehído en lugar de 4-fluoro-3-metoxibenzaldehído del ejemplo de referencia 5. EM 191 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 7 3-Fluoro-4-(1 HA .2,4-triazol-1 -¡Obenzaldehído El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 5 usando 3, 4-d¡fluorobenzaldehído y 1 ,2,4-triazol, respectivamente, en lugar de 4-fluoro-3-metoxibenzaldehído y pirazol del ejemplo de referencia 5. EM 192 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 8 2-Fluoro-4-f 1 H-pirazol-1 -iDbenzaldehído Paso A: 2-fluoro-4-(1 H-pirazol-1-il) benzonitrilo Una mezcla de 2-fluoro-4-hidrazinobenzonitrilo (3.03 g, 20.05 mmoles, preparado como se describe en E.U.A. 5,006,148), bis(dietil)acetal de malonaldehído (4.80 mi, 20.02 mmoles), y HCI concentrado (1 mi) en etanol (20 mi) se calentó a reflujo durante 1 hr. Al enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se solidificó. Se añadió agua (40 mi) y la mezcla se enfrió a 0°C y se hizo básica con NaOH al 10%. Los sólidos se removieron por filtración, se lavaron con agua, y se secaron bajo vacío para dar 3.59 g (96%) del compuesto del título como un sólido café claro.

Paso B: 2-Fluoro-4-(1/-/-pirazol-1-il)benzaldehído Se añadió gota a gota a hidruro de diisobutilaluminio (1.0 M en tolueno, 11.00 mi, 11.00 moles) durante 10 min a una suspensión vigorosamente agitada del compuesto del paso A (1. 88 g, 10.04 mmoles) en tolueno (100 mi) a -78°C. Después de 1 hr a -78°C, se añadió metanol (1 mi), la mezcla se agitó durante 5 minutos, y después se vació en una mezcla agitada fría (0°C) de HCI 1.2N (100 mi) y acetato de etilo (100 mi). Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con additional acetato de etilo (100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 acuoso saturado (100 mi) y salmuera (100 mi), se secó ( gS04), y se concentraron. La recristalización a partir de IPA seguida por cromatografía (SÍO2, diclorometano) dial .25 g (65%) del compuesto del título como un sólido incoloro. EM 191 (M + H)\ EJEMPLO DE REFERENCIA 9 4-(2-Pirimidiniloxi)benzaldehído Se añadió hidruro de sodio (60% en aceite, 1.44 g, 36.00 mmoles) se añadió a una solución a 0°C solución de 4-hidroxibenzaldehído (4.40 g, 36.03 mmoles) en DMF (16 mi). Después de agitar durante 20 minutos a 0°C, se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente y se añadió una solución de 2-cloropirimidina (4.12 g, 35.97 mmoles) en DMF (8 mi). La mezcla resultante se calentó a 100°C durante 18 hr. El solvente se evaporó, el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó ( gSC ), y se concentró para dar 6.20 g (86%) del compuesto del título. EM 201 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 10 1 -(2-Pirímidinil)-1 AY-imidazol-4-carboxaldehído El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 9 usando 1 H-imidazol-4-carboxaldehído en lugar de 4-hidroxlbenzaldehído del ejemplo de referencia 9. EM 175 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 11 3-(2-Piridini0benzaldehído Na2C03 acuoso 2 (5 mi) y a solución de ácido 3-formilfenilbóronico (1.14 g, 7.60 mmoles) en metanol (5 mi) se añadió a una solución de 2-bromopindina (1.00 g, 6.33 mmoles) y tetrakis (trifenilfosfin) paladio (0) (0.22 g, 0.19 mmoles) en tolueno (10 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 hr. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con diclorometano, se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secó (MgS0 ), y se concentró. La purificación por cromatografía (Si02, 4:1 de hexano/acetato de etilo) dio 1.03 g (89%) del compuesto del título. E 184 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 12 3-í2-Pirimidinil)benzaldehído Una mezcla de Na2C03 (4.74 g, 44.72 mmoles) y ácido 3-formilfenilborónico (3.40 g, 22.67 mmoles) en agua (15 mi) se añadieron a una solución de 2-bromopirimidina (3.00 g, 18.87 mmoles) y tetrakis (trifenilfosfin)paladio (0) (0.72 g, 0.62 mmoles) en DME (30 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 hr. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con diclorometano. se lavó con NaHCQ3 acuoso saturado y salmuera, se secó (MgSC ), y se concentró. La purificación por cromatografía (S1O2, 1 :1 de hexano/acetato de etilo) dio 2.20 g (63%) del compuesto del título. EM 185 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 13 4-(4-Metoxi-2-pirimidinil)benzaldehído Na2C03 acuoso 1 M (20 mi) y etanol (10 mi) se añadieron a una solución de 2-cloro-4-metoxipirimidina (2.90 g, 20.06 mmoles, preparada como se describe en Tetrahedron 1997,53, 11595), ácido 4-formilfenilborónico (3.90 g, 26.01 mmoles) y dicloruro de [1 ,4-bis (difenilfosfino)butan]paladio (II) (0.60 g, 0.99 mmoles) en tolueno (40 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 hr. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHCÜ3 acuoso saturado y salmuera, se secó (MgS04), y se concentró. La purificación por cromatografía (Si02, 4:1 de hexano/acetato de etilo) dio 1.80 g (42%) del compuesto del título. EM 215 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 14 4-(4-Metil-2-pirimidinil)benzaldehído El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 12 usando ácido 4-fnrmilfñnilhorónico y 2-bromo-4-metilpirimidina (preparado como se describe en Helv. Chim. Acta 1992, 75,1621) en lugar de ácido 3-formilfenilborónico y 2-bromopiridina, respectivamente, del ejemplo de referencia 12. EM 199 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 15 2-Fluoro-4-(2-pirimidini0benzaldehído Paso A Sulfóxido de dimetilo (70 mi) y 4-bromo-2-fluorobenzaldehído (2.44 g, 12.02 mmoles) se añadieron a una mezcla de acetato de potasio (3.54 g. 36.07 mmoles). bis(pinacolato)diboro (3.36 q. 13.23 mmoles), y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (294 mg, 0.36 mmoles). La mezcla se calentó a 80°C durante 18 hr. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con benceno, se lavó con agua, se secó (MgS04), y se concentró. El material se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Paso B El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 12 usando el producto del paso A en lugar de ácido 3-formilfenilborónico del ejemplo de referencia 12. EM 203 (M + Hf.

EJEMPLO DE REFERENCIA 16 4-(3-Piridazinil)benzaldehído El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 13 usando 3-cloropiridazina (preparado como se describe en WO 9724124) en lugar de 2-cloro-4-metoxipirimidina del ejemplo de referencia 13. EM 185 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 17 4-Pirazinilbenzaldehído El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 13 usando cloropirazina en lugar de 2-cloro-4-metoxipirimidina del ejemplo de referencia 13. EM 185 ( + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 18 4-(4-Pirimídinil)benzaldehído El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 13 usando clorhidrato de 4-cloropirimidina (preparado como se describe en WO 9821188) en lugar de 2-cloro-4-metoxipirimidina del ejemplo de referencia 13. EM 185 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 19 4-(5-Nitro-2-Diridin¡nbenzaldehído El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 1 usando ácido 4-formilfenilborónico y 2- bromo-5-nitropiridina en lugar de ácido 3-formilfenilborónico y 2-bromopiridina, respectivamente, del ejemplo de referencia 1 1. EM 229 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 20 3-G4-? H-pirazol-1 -¡nfenill-2-propinal Paso A: 3-G4-? H-pirazol-1 -il) fen¡n-2-propin-1-ol Una mezcla de 1-(4-bromofenil)-1 H-pirazol (preparado como se describe en Bul!. Soc. Chim. Fr. 1966, 2832) (2.24 g, 10.04 mmoles), Pd(Ph3P)2CI2 (180 mg, 0.26 mmoles), y yoduro de cobre (I) (95 mg, 0.50 mmoles) en TEA (20 mi) se agitó durante 5 min, se añadió alcohol propargílico (0.70 mi, 12.02 mmoles), y la mezcla se calentó a 80°C durante 48 hr. Los compuestos volátiles se evaporaron, se añadió acetato de etilo (50 mi) y agua (50 mi) al residuo, y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite. La capa orgánica del filtrado se lavó con salmuera (50 mi), se secó (Na2S04), y se concentró. La purificación por cromatografía (S¡02, 3:2 de hexano/acetato de etilo) dio 0.73 g (37%) del compuesto del título como un sólido café. EM 199 (M + H)+.

Paso 8: 3-f4-(1 H-pirazol-1 -il) fenill-2-propinal Una mezcla del compuesto del paso A (0.71 g, 3.58 mmoles) y n02 (3.10 g, 35.66 mmoles) en acetona (40 mi) se calentó a reflujo durante 3 hr. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. La purificación por cromatografía (S¡02, 6:1 de hexa no/acetato de etilo) dio 0.19 g (27%) del compuesto del título como un sólido blanquecino. EM 197 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 21 3-(3-Quinol¡nil)-2-propinal Una mezcla de 3-(3-quinolinil)-2-propin-1-ol (preparado como se describe en J. Med Chem. 1996, 39, 3179) (360 mg, 1.96 mmoles) y el reactivo de Dess-Martin (1.00 g, 2.36 mmoles) en diclorometano (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 hr. La solución se lavó con NaHC03 an iñan satnraHn y galmi ipra, sa secó (MgSQ4) y Se Concentró. LajDUjjfjcacjÓJT^ por cromatografía (S1O2, 1 :4 de hexano/acetato de etilo) dio 258 mg (72%) del compuesto del título. EM 82 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 22 (2?)-3-G6-(1 H-Pirazol-1 -il)-3-piridinil1-2-propenal Paso A: 5-Bromo-2-(1 H-pirazol-1-il)pirid¡na Se añadió pirazol (2.05 g, 30.11 moles) en porciones a hidruro de sodio (60% en aceite, 1.20 g, 30.00 mmoles) en DMF (40 mi) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hr a temperatura ambiente. Se añadió 2,5- durante 2 hr. Se añadió agua con hielo (100 mi) a la mezcla de reacción enfriada y los sólidos precipitados se removieron por filtración y se dejaron secar con aire. La recristalización a partir de hexano dio 3.31 g (74%) del compuesto del título como un sólido color canela. EM 224 (M + H)+.

Paso B: (2E)-3-(r6-(1 H-Pirazol-1-il)piridin-3-in-2-propenoato de metilo Una solución del compuesto del paso A (450 mg, 2.01 mmoles) y tri (o-tolil)fosfina (123 mg, 0.40 mmoles) en DMF (8 mi) se enfrió a 0°C y se purgó con nitrogene^duranto 45 min. TEA (0.56 mi, 4.02 mmoles) y ar,rilato_de^ metilo (0.36 mi, 4.00 mmoles) se añadieron y la purga se continuó con 5 minutos. Se añadió acétate de paladio (45 mg, 0.20 mmoles) y el matraz se tapó y se calentó a 120°C durante 24 hr. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con éter (50 mi) y se lavó con agua (2 x 25 mi) y salmuera (25 mi), se secó (MgS04), y se concentró. La purificación por cromatografía (Si02, 4:1 de hexano/acetato de etilo) dio 356 mg (77%) del compuesto del título. EM 230 (M + H)+.

Paso C: (2E)-3-r6-(1 H-Pirazol-1-il)-3-piridinil1-2-propen-1-ol DIBAL (solución 1.0M en tolueno, 3.10 mi, 3.10 mmoles) se añadjó gota ^ gqtaja una^ suspensión del compuesto del paso B (350 mg, 1.53 mmoles) agitó durante 2 hr a esa temperatura. Se añadió metanol (1 mi) y la mezcla se vació en una mezcla de agitación de acetato de etilo (20 mi) y tartrato de sodio-potasio acuoso al 10% (20 mi) y se agitó durante 1 hr a temperatura ambiente. La capa orgánica se lavó con salmuera (20 mi), se secó (Na2S04), y se concentró. La purificación por cromatografía (S1O2, 1 :1 de hexano/acetato de etilo) dio 185 mg (59%) del compuesto del título. EM 202 (M + H)+.

Paso D: (2EV3-r6-(1H-Pirazol-1-ilV3-piridinin-2-DroDenal Una mezcla del compuesto del paso C (185 mg, 0.92 mmoles) y hr. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. La purificación por cromatografía (Si02, 2:1 de hexano/acetato de etilo) dio 78 mg (43%) del compuesto del título. EM 200 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 23 (2E)-3-(6-Bromo-3-piridinin-2-propenal Se añadió cloruro de 2-propilmagnesio (2.0 M en THF, 5.00 mi 10.00 mmoles) a una solución de 2, 5-dibromopiridina (2.37 g, 10.00 mmoles) La suspensión café resultante se agitó — durante L _hr y después se enfrió a 0°C. Se añadió 3-dimetilaminoacroleína (95%, 1.30 mi, 12.36 mmoles) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 hr. Se añadió HCI 2N y después de 5 minutos la mezcla se enfrió a 0°C. Los sólidos precipitados se removieron por filtración y se dividieron entre acetato de etilo (75 mi) y NaOH al 10% (25 mi). La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera (25 mi), se secó (MgS04), y se concentró. La recristalización a partir de acetato de etilo dio 550 mg (26%) del compuesto del título como hojuelas café brillante. EM 21 1 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 24 (2E)-3-f4-(3-P¡rídin¡nfenin-2-oropenal Na2C03 acuoso 2M (1 mi) y una solución de ácido 3-piridinilborónico (148 mg, 1. 20 mmoles) en metanol (1 mi) se añadió a una solución de 4-bromocinamaldehído (21 1 mg, 1.00 mmoles, preparado como se describe en Tetrahedron 1998, 54, 10761 ) y tetrakis(trifenilfosfino) paladio (0) (35 mg, 0.030 mmoles) en tolueno (2 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 36 hr. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con diclorometano, se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secó (MgS04), y se concentró. La purificación por cromatografía (S1O2, 1 :1 de hexa no/acetato de etilo) dio el compuesto del título. EM 210 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 25 (2E)-3-r2-Fluoro- -(1 H-pirazol-1 -il) fenill-2 -propenal Una mezcla de 2-fluoro-4-(1 H-pirazol-1 -il) benzaldehído (1.06 g, 5.57 mmoles, preparado como se describe en el ejemplo de referencia 8), bromuro de (1 ,3-dioxolan-2-ilmetil)trifenilfosfon¡o (3.60 g, 8.39 mmoles), y TDA-1 (1.80 mi, 5.63 mmoles) en diclorometano (30 mi) y K2C03 acuoso saturado (30 mi) se calentó a reflujo durante 20 hr. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 X 15 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 mi) y salmuera (30 mi), se secó (Na2S04), y se concentró. THF (15 mi) y HCI al 10% (15 mi) se añadieron y la mezcla se agitó durante 1 hr a temperatura ambiente^L mezcla se enfrió a 0°C, los sólidos precipitados se removieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron bajo vacío. La recristalización a partir de IPA dio 0.84 g (70%) del compuesto del título como agujas de color canela. EM 217 ( + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 26 (2E)-3-f3-Metoxi-4-(1 H-pirazol-1 -¡nfenill-2-propenal Una mezcla de 3-metox¡-4-(1 H-pirazol-1 -il)benzaldehído (1.52 g, 7.52 mmoles, preparado como se describe en el ejemplo de referencia 5), bromuro_de_(i ^ (4.85 g, 11.30 mmoles), y TDA- 12AQ mi. 7.50 mmoles) en diclorometano (35 mi) y K2CQ3 acuoso saturado (35 mi) se calentó a reflujo durante 18 hr. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se secaron (MgS04), y se concentraron. THF (20 mi) y HCl al 10% (20 mi) se añadieron y la mezcla se agitó durante 1 hr a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se hicieron básicos con NaOH al 10%, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se secaron (MgS04), y se concentraron. La purificación por cromatografía (S1O2, 2:1 de hexano/acetato de etilo) dio 1.47 g (86%) del compuesto del título como un sólido amarillo. EM-229 (M-+-H-)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 27 (2E)-3-(6-Quinoxalinl)-2-propenal Una mezcla de 6-quinoxalincarboxaldehído (0.62 g, 3.92 mmoles, preparado como se describe en Photochem. Photobiol. 1991 , 54, 7), bromuro de (1 ,3-d¡oxolan-2-ilmetil)trifenilfosfonio (2.50 g, 5. 82 mmoles), y TDA-1 (1.20 mi, 3.75 mmoles) en diclorometano (20 mi) y K2C03 acuoso saturado (20 mi) se calentó a reflujo durante 4 hr. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se javar n con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se secaron y la mezcla se agitó durante 1 hr a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0°C, los sólidos precipitados se removieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron bajo vacío para dar 0.47 g (65%) del compuesto del título como un sólido color canela. EM 185 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 28 (2E 3-(6-Quinolinil>-2-propenal Una mezcla de 6-quinolinecarboxaldehído (1.58 g, 10.05 mmoles, preparatte-^emo-se^esefíbe-efl-^^ de (1 ,3^ dioxolan-2-ilmetil)trifenilfosfonio (6.45 g, 15.02 mmoles), y TDA-1 (3.20 mi, 10.00 mmoles) en diclorometano (50 mi) y K2C03 acuoso saturado (50 mi) se calentó a reflujo durante 5 hr. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 25 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se secaron (MgS04), y se concentraron. THF (25 mi) y HCI 10% (25 mi) se añadieron y la mezcla se agitó durante 1 hr a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se hizo básica con NaOH al 10%, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se secaron (MgS04), y se concentraron. La cromatografía (S¡02, 1 :1 dividió entre acetato de etilo (20 mi) y HCI al 10% (15 mi). La capa acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 20 mi) y después se hizo básica con NaOH al 10%. Los sólidos precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con agua, y se secaron bajo vacío para dar 1.20 g (65%) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. EM 184 ( + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 29 (2E)-3-r4-(2-Pirimidin¡nfenill-2-propenal Una mezcla de 4-(2-pirimidinil)-benzaldehído (1.83 g, 9.94 mmolos, proparado-como se describe-en WQ 9828264), hromurii^de^l^k dioxolan-2-ilmetil)trifenilfosfonio (6.45 g, 15.02 mmoles), y TDA-1 (3.20 mi, 10.00 mmoles) en diclorometano (50 mi) y K2CO3 acuoso saturado (50 mi) se calentó a reflujo durante 20 hr. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 25 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se secaron (MgSO4), y se concentró. THF (25 mi) y HCI al 10% (25 mi) se añadieron y la mezcla se agitó durante 1 hr a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0°C, los sólidos precipitados se removieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron con aire. La recristalización a partir de 2-propanol dio 1.20 g (57%) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. EM 211 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 30 G2?)-3-G4-(1 H-pirazol-1 -¡nfenill-2-propenal Una mezcla de 4-(1 H-pirazol-1 -il)-benzaldehído (preparado como se describe en J. Med Chem. 1998, 41 , 2390) (1 .65 g, 9.58 mmoles), bromuro de (1 ,3-d¡oxolan-2-ilmetil)trifen¡lfosfon¡o (6.45 g, 15.02 mmoles), y TDA-1 (3.20 mi, 10.00 mmoles) en diclorometano (50 mi) y K2C03 acuoso saturado (50 mi) se calentó a reflujo durante 20 hr. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 25 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se secaron (MgS04), y se concentraron. THF (25 mi) y HCI al 10% (25 mi) se añadieron y la mezcla se agitó durante 1 hr a temperatura ambiente I a mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se hizo básica con NaOH al 10%, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se secaron (MgS04), y se concentraron. La purificación por cromatografía (Si02, 3:1 de hexano/acetato de etilo) dio 1.69 g (89%) del compuesto del título como un sólido amarillo. EM 199 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 31 (2??-3-G6-1?-1.2.4-triazol-1 -il)-2-piridinin-2-propenal y (2?,4?)-5-G6-(1?- 1.2,4-tr¡azol-1 -ih-2-piridin¡n-2,4-pentadienal Paso A Una solución de 1 ,2, 4-triazol (1.55 g, 22.35 mmoles) en DMF (7 mi) se añadió a hidruro de sodio (60% en aceite, 0.90 g, 22.50 mmoles) en DMF (7 mi) y la mezcla resultante se agitó 2 hr a temperatura ambiente. 2-(1 ,3-Dioxolan-2-il)-6-fluoropiridina (1.26 g, 7.45 mmoles, preparada como se describe en J. Med. Chem. 1998, 41 , 5070) se añadió gota a gota y la mezcla resultante se calentó a 80°C durante 3 hr. La mezcla de reacción se vació en ^gua con hielo y so oxtrajo con— acetato de etilo I as capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgS04), y se concentraron. Los residuos obtenidos se disolvieron en una mezcla de ácido fórmico (12 mi) y agua (3 mi), se añadió CUSO45H2O (0.19 g, 0.76 mmoles), y la mezcla se calentó a 65°C durante 5 hr. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con NaOH acuoso al 19% a un pH>10, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con hidróxido de amonio acuoso diluido y salmuera, se secaron (MgSCu), y se concentraron. El material se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Paso B Una Mrnezcla_del producto del paso A (0.80 g, 4.59 mmoles), bromuro de (1 ,3-dioxolan-2-ilmetil)trifenilfosfonio (3.00 g, 6.99 mmoles), y TDA- (2.00 mi, 6.25 mmoles) en diclorometano (20 mi) y K2C03 acuoso saturado (20 mi) se calentó a reflujo durante 20 hr. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se secaron (Na2S04), y se concentraron. THF (10 mi) y HCI al 10% (10 mi) se añadieron y la mezcla se agitó durante 1 hr a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se hizo básica con NaOH al 10%, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 mi) y salmuera (20 mi), se secaron (MgS04), y se concentraron. La purificación por cromatografía (Si02, 2:1 de hexano/acetato de etilo) dio 0.40 g (43%) de una mezcla inseparable de 3-[6-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)-2-piridinil]-2-propenal [EM 201 (M + H)4] y 5-[6-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)-2-pirid¡n¡l]-2,4-pentadienal [EM 227 (M + H)+].

EJEMPLO DE REFERENCIA 32 (2E)-3-r4-(2-Piridinil)fenill-2-propenal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 4-(2-piridinil)-benzaldehído en lugar de 4-(1 H-pirazol-1-il)-benzaldehído del ejemplo de referencia 30. EM 210 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 33 (2E)-3-r4-(4-Piridininfenin-2-propenal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 4-(4-piridinil)-benzaldehído (preparado como se describe en WO 9828264) en lugar de 4-(1H-pirazol-1-il)-benzaldehído del ejemplo de referencia 30. EM 210 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 34 (2E)-3-r4-(5-pirimidinil)fenill-2-propenal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 4-(5-pirim¡d¡nil)-benzaldehído (preparado como se describe en WO 9828264) en lugar de 4-(1 H-pirazol-1-il)-benzaldehído del ejemplo de referencia 30. EM 211 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 35 (2?)-3-G4-( 1 H- ,2,4-Triazol-1 -infenill-2-propenal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)- benzaldehído (preparado como se describe en J. Med Chem. 1998, 41 , 2390) en lugar de 4-(1 H-pirazol-1-il)-benzaldehído del ejemplo de referencia 30. EM 200 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 36 (2??-3-G4-(1?-1.2.3-TriazoM -infenin-2-propenal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 4-(1 H-1 ,2,3-tr¡azol-1-il)-benzaldehído (preparado como se describe en J. Med Chem. 1998, 41 , 2390) en lugar de 4-(1 H-pirazol-1-il)-benzaldehído del ejemplo de referencia 30. EM 200 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 37 (2E)-3-[4-(1 H-imidazol- -il) fenill-2-propenal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 4-(1 H-imidazol-1 -il)-benzaldehído (preparado como se describe en J. Med Chem. 1998, 41 , 2390) en lugar de 4- (1 H-pirazol-1-il)-benzaldehído del ejemplo de referencia 30. EM 199 ( + H)+.

EJEMPLO PE REFERENCIA 38 (2E)-3-(4-Quinolinin-2-propenal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 4-quinolinecarboxaldehído en lugar de 4-(1 H-pirazol-1-il)-benzaldehído del ejemplo de referencia 30. EM 184 ( + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 39 (2E)-3-r3-f2-piridininfenil1-2-propenal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 3-(2-piridinil)benzaldehído (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 11 ) en lugar de 4-(1 H-pirazol-1 -il)-benzaldehído del ejemplo de referencia 30. EM 210 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 40 (2E)-3-r3-(2-Pir¡midinil)fenin-2-propenal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 3-(2-pirimidinil)benzaldehído (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 12) en lugar de 4- (1 H-p¡razol-1-il)-benzaldehído del ejemplo de referencia 30. EM 211 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 41 (2E -3-r4-(4-Metil-2-pirimidininfenil1-2-propenal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 4-(4-metil-2-pirimidinil)benzaldehído (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 14) en lugar de 4-(1H-pirazol-1-il)-benzaldehído del ejemplo de referencia 30. EM 225 (M + H)*.

EJEMPLO DE REFERENCIA 42 (2E)-3-r3-(1fí-Pirazol-1-¡nfen¡n-2-propenal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 3-(1H-pirazol-1-il)-benzaldehído (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 3) en lugar de 4-H- pirazol-1-il)-benzaldehído del ejemplo de referencia 30. EM 199 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 43 (2?)-3-G4-(1 -Metil-1 H-p¡razol-3-ihfenin-2-propenal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 4-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzaldehído (preparado como se describe en J. Med. Chem. 1998, 41 , 2390) en lugar de 4-(1 H-pirazol-1-il)-benzaldehído del ejemplo de referencia 30. EM 213 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 44 ?2?)-3-G4-(1 -Metil-1 H-pirazol-5-infenin-2-proDenal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 4-(1 -metil-1 H-pirazol-5-¡l)benzaldehído (preparado como se describe en J. Med. Chem. 1998, 41 , 2390) en lugar de 4-(1 H-pirazol-1-il)-benzaldehído del ejemplo de referencia 30. EM 213 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 45 (2E)-3-r4-(5-nitro-2-p¡ridinil)fenill-2 -propenal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 4-(5-nitro-2-p¡ridinil)benzaldehído (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 19) en lugar de 4-(1 H-pirazol-1-il)-benzaldehído del ejemplo de referencia 30. EM 255 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 46 El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 8-quinolincarboxaldehído (preparado como se describe en J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 8891 ) en lugar de 4-(1 H-pirazol-1-il)-benzaldehído del ejemplo de referencia 30. EM 184 ( + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 47 (2E)-3-(7-Quinolinil)-2-propenal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 7-quinolincarboxaldehído (preparado como se describe en J. Med. Chem. 1993,36, 3308) en lugar de 4 (1 H-p¡razol-1-il)-benzaldehído del ejemplo de referencia 30. EM 184 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 48 (2 ??-3-G6-? H-Dirazol-1 -in-2-piridiniH-2-propenal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 6-(1 H-pirazol-1-il)-2-piridincarboxaldehído (preparado como se describe en J. Med. Chem. 1998, 41 , 5070) en lugar de 4-(1 H-pirazol-1-il)-benzaldehído del ejemplo de EM 200 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 49 (2E)-3-(4-isoquinolinil)-2-propenal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 4-isoquinolincarboxaldehído en lugar de 4-(1 H-pirazol-1 -il)-benzaldehído del ejemplo de referencia 30. EM 184 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 50 (2E)-3-r3-Fluoro- -(1 H-pirazol-1 -il)fenin-2-propenal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 3-fluoro-4-(1 H-pirazol-1 -il)benzaldehído (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 6) en lugar de 4-(1 H-pirazol-1 -il)-benzaldehído del ejemplo de referencia 30. EM 217 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 51 (2E)-3-r3-Fluoro-4-(1 H-1.2.4- ¦1triazol-1 -ilfenill-2 -propenal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 3-fluoro-4-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)benzaldehído (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 7) en lugar de 4-(1 H-pirazol-1 -il)-benzaldehído del ejemplo de referencia 30. EM 218 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 52 (2E)-3-l5-(2-Piridinih-2-tienill-2-propenal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 5-(2-pirid¡nil)-2- tiofencarboxaldehído (preparado como se describe en J. Chem Soc, Perkin Trans. 2 1998,437) en lugar de 4-(1 H-pirazol-1-il)-benzaldehído del ejemplo de referencia 30. EM 216 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 53 (2?.4?)-5-G4-(1 H-Pirazol-1 -infenill-2.4-pentadienal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 3-[4-(1 H-pirazol-1 -il)fenil]-2-propenal (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 30) en lugar de 4-( j-l-p¡ra7ol-1-il)-han7alrlñhídQjiel ejemplo de referencia 30. EM 225 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 54 (2E)-3-(1 -fenil-1 H-pirazol-4-il)-2-propenal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando -fenil-1 H-pirazol-4- ilcarboxaldehído (preparado como se describe en Synth. Commun. 1998, 28, 1299) en lugar de 4-(1 H-pirazol-1-il)-benzaldehído del ejemplo de referencia 30. EM 199 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 55 (2 E)-3-r4-(4-Metil-1H-pirazol-1-¡nfen¡l1-2-propenal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 4-(4-metil-1 H-pirazol-1-il)-benzaldehído (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 4) en lugar de 4-(1 H-pirazol-1-il)-benzaldehído del ejemplo de referencia 30. E 213 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 56 (2E)-3-f4-(4-Metoxi-2-pirimidinil)fenin-2-propenal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 4-(4-metoxi-2-pirimidinil)benzaldehído (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 13) en lugar de 4-(1 H-pirazol-1-il)-benzaldehído del ejemplo de referencia 30. EM 241 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 57 (2E)-3-(4-Pirazinilfenil)-2-propenal EL compuesto jtel título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 4-pirazinilbenzaldehído (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 17) en lugar de 4-(1H-pirazol-1-il)-benzaldehído del ejemplo de referencia 30. EM 211 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 58 (2E)-3-r4-(4-Pirimidin¡nfenill-2-propenal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 4-(4-pirimidin¡l)benzaldehído (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 18) en lugar de 4-( H-^3Íraz^l-4Hl)- enzalder íd ^ EM 211 ( + Hf.

EJEMPLO DE REFERENCIA 59 (2E)-3-r4-(2-pirimidiniloxi)fenin-2-propenal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 4-(2-p¡rimidiniloxi)benzaldehído (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 9) en lugar de 4-(1 H- pirazol-1-il)- benzaldehído del ejemplo de referencia 30. EM 227 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 60 (2E)-3-r2-Fluoro-4-(2-pirimidinil)fenin-2-propenal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 2-fluoro-4-(2-pirimdinil)benzaldehído (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 15) en lugar de 4-(1 H-pirazol-1-il)-benzaldehído del ejemplo de referencia 30. EM 229 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 61 ^2a-3 4 3-pmdaztm¾feí U-2-nronenal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 4-(3-piridazinil)benzaldehído (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 16) en lugar de 4-(1H-pirazol-1-il)-benzaldehído del ejemplo de referencia 30. EM 211 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 62 (2E1-3-M -(2-pirimidin¡n-1 H-imidazol-4-il1-2-propenal FJ compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo^ aLejemplo de referencia 30 usando 1-(2-piri m id i n il )- 1 H-¡ m id azol-4-carboxaldehído (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 10) en lugar de 4-(1H-pirazol-1-il)-benzaldehído del ejemplo de referencia 30. EM 201 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 63 rr4-(2-PirimidtninfenHlmetoxflacetaldehído Paso A: 4-(2-pirimidinil)bencenometanol El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 12 usando ácido 4-(hidroximetil)fenilborónico ef ½gnr do ácido 3 formllf^ lb u tQiccujeLfíjfimpIn d mferfinrjaJ EM 187 (M + H)+.

Paso B: fr4-(2-pirimidinil1fenillmetoxi1acetaldehído Una solución del producto del paso A (559 mg, 3.00 mmoles) en DMF (4 mi) se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 144 mg, 3.60 mmoles) a 0°C. La solución se agitó durante 30 min a 0°C, se añadieron dietilacetal de bromoacetaldehído (0.55 mi, 3.66 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (111 mg, 0.30 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a 70°C durante 12 hr. Se añadió hidruro de sodio adicional (60% en aceite mineral, 70 mg, 1.75 mmoles) y dietilacetal de bromoacetald^ehído (0.55 mi, 3.66 mmoles) y el calentamiento a 70°C se continuó durante 12 hr. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), y se concentraron. La purificación por cromatografía (Si02, 1 :1 de hexano/acetato de etilo) dio material que se recogió en etanol (2 mi) y HCI acuoso al 10% (10 mi) y se agitó durante 12 hr. La mezcla de reacción se hizo básico con NaOH acuoso, se extrajo con acetato de etilo, se secó (MgS04), y se concentró. La purificación por cromatografía (Si02, 1 :1 de hexano/acetato de etilo) dio 80 mg (12%) del compuesto del título. EM 229 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 64 4-(2-Pirimidinil)bencenacetaldehído Se añadió hexametildisilazida de sodio (1.0M en THF, 2.65 mi, 2.65 mmoles) a una suspensión de cloruro de metoximetiltrifenilfosfonio (0.93 g, 2.71 mmoles) en THF (13 mi) a 0°C, y la mezcla rojo-anaranjada se agitó durante 15 minutos a 0°C. Una solución de 4-(2-pirimid¡nil)benzaldehído (250 mg, 1.36 mmoles, preparada como se describe en WO 9828264) en THF (5 mi) se añadió, y la agitación se continuó a 0°C durante 1 hr. Se añadió HCI acuoso al 10% (13 mi) y la mezcla se calentó a 50°C durante 1 hr. La mezcla de reacción después se enfrió a 0°C y se añadió Na2C03 sólido cuidadosamente hasta que la solución se hizo básica. La mezcla se extrajo con ^acetato de etilo (2 x 25 mi) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 25 mi), se secaron (MgS04), y se concentraron. La purificación por cromatografía (Si02, 2:1 de hexano/acetato de etilo) dio 141 mg (52%) del compuesto del título. EM 199 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 65 (2E)-3-r4-(2-Pirimidin¡nfenin-2-propen-1 -ol Se añadió DIBAL (1.0 M en THF, 18.0 mi) durante 10 minutos a - 78°C a una suspensión de (2E)-3-[4-(2-pirim¡dinil) fenil]-2-propenal (2.50 g, H789 rme4es7-Breparad0^omo-se^ en diclorometano (100 mi). La suspensión resultante se agitó durante 30 minutos a -78°C, se añadió cuidadosamente metanol (2 mi), y la agitación se continuó durante 5 minutos a -78°C. La mezcla se vació en una mezcla de ácido cítrico acuoso al 0% (300 mi) y diclorometano (200 mi) y se dejó agitar durante 1 hr. La capa orgánica se separó, se lavó con NaHC03 acuoso saturado (200 mi) y salmuera (200 mi), se secó (MgS04), se filtró a través de Celite, y se concentró. El material resultante se trituró con éter y se secó bajo vacío para proveer 2.08 g (82%) del compuesto del título. EM 213 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 66 (2E)-3-r4-(3-Piridaz¡ninfenill-2-propen-1 -ol Se añadió borhidruro de sodio (90 mg, 2.38 mmoles) a una suspensión de (2E)-3-[4-(3-piridazinil)fenil]-2-propenal (400 mg, 1.90 mmoles, preparado como se describe en el ejemplo de referencia 61 ) en etanol (5 mi) mantenido en un baño de agua a temperatura ambiente. Después de 20 minutos, la reacción se extinguió con agua (10 mi), se dejó agitar durante 10 minutos, y después se concentró para remover el etanol. Los sólidos se removieron por filtración, se lavaron con agua, y se secaron bajo vacío para dar 360 mg (89%) del compuesto del título. EM 213 (M ÷ H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 67 2-Butoxi-3,4-dihidro-4-fenil-2H-pirano Una mezcla neta de cinamaldehído (0.66 g, 4.99 mmoles), éter butilvinílico (1.30 mi, 10.05 mmoles), e Yb(fod)3 (265 mg, 0.25 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 72 hr y después se añadió a 50°C durante 18 hr. La purificación por cromatografía (S1O2, 95:5 de hexano/acetato de etilo) dio 0.89 g (77%) del compuesto del título. EM 233 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 68 2-Formil-4.4-dimetox¡butanonitrilo Se añadió mono(tetrahidrofurano) de diisopropilamida de litio 5 (1.5 M en ciclohexano, 22.0 mi, 33.00 mmoles) a THF (100 mi) a -30°C y la solución resultante se agitó durante 10 minutos antes de añadir 3-dimetil acetal de 3-cianopropionaldehído (3.90 mi, 29.90 mmoles) gota a gota durante 5 minutos. Después de 15 minutos, se añadió formiato de metilo (2.80 mmoles, 45.42 mmoles) y la solución resultante se agitó a -20°C a -15°C 10 durante 2 hr. La mezcla de reacción se extinguió con agua (100 mi) y se lavó con éter (2 x 50 mi, desechado). La capa acuosa se acidificó con HCI al 10% y se-extrajo- ori-éter^S-x-^O-r^^ con salmuera (3 x 50 mi), se secaron (MgS0 ), y se concentraron. El residuo se disolvió en diclorometano y se concentró para remover trazas de THF y 15 proveer 2.28 g (49%) del compuesto del título como un aceite amarillo pálido.

EJEMPLO PE REFERENCIA 69 4-(5-Fluoro-2-pirimidinil)benzaldehído 20 Una suspensión de Na2C03 acuoso 2M (7 mi) y ácido 4- formilfenilborónico (1 .35 g, 9.0 mmoles) en etanol (4 mi) se añadió a una solución de 2-chloro-5-fluoropirimidina (922 mg, 7.0 mmoles, preparado como ___ se describe en Org. Prep. Proc. Int. 1995,27, 600), y dicloruro de [1 ,4-bis (difenilfosfino)butanolpaladio (II) (0.209 g, 0.35 mmoles) en tolueno (15 mi). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 hr, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secó con Na2S04, y se concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía de líquidos de presión media (S1O2, 20:1 de hexanos/acetato de etilo) dio 732 mg (52%) del compuesto del título. EM 203 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 70 4-(5-Etil-2-pirimidininbenzaldehído Una suspensión de Na?CD¾ acuoso saturado (10 mi) y ácjdoj^ formilfenilborónico (1.80g, 12.0 mmoles) en etanol (5 mi) se añadió a una solución de 2-cloro-5-etilpirimidina (1.20 mi, 10.0 mmoles) y dicloruro de [1 ,4- bis (difenilfosfino)butano]paladio (II) (0.300 g, 0.5 mmoles) en tolueno (20 mi). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 hr, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secó con Na2S04, y se concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía de líquidos de presión media (S1O2, 3:1 de hexanos/acetato de etilo) dio 1.62 g (76%) del compuesto del título. EM 213 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 71 2-Fenil-5-pirimidincarboxaldehído A una solución de 5-bromo-2-fenilp¡rimidina (850 mg, 3.65 mmol, preparado como se describe en Org. Lett. 2002,4, 513) en THF (15 mi) a - 100°C se añadió gota a gota n-BuLi (1.60 mi, 4.00 mmoles, solución , 2.5M en hexanos). La mezcla de reacción se agitó a -100°C durante 15 minutos, y se añadió gota a gota formiato de metilo (0.26 mi, 4.20 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos adicionales a -100°C. Se extinguió cuidadosamente con una solución de HCI 1 M en éter dietílico (4.50 mi, 4.50 mmoles), se calentó a temperatura ambiente, y se concentró bajo vacío. La mezcla de roacción cruda se~dividió entre diclornmetano y NaHCQ3 acuoso saturado, la capa orgánica se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía de líquidos de presión media (Si02, 4:1 de hexanos/acetato de etilo) dio 226 mg (34%) del compuesto del título. EM 185 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 72 4-(2-Tiazolil)benzaldehído Una mezcla de aHC03 (3.83 g, 45.6 mmoles) y ácido 4- formilfenilborónico (2.69 g, 18.0 mmoles) en agua (60 mi) se añadió a una (2.50 g, 15.2 mmoles) y tetrakis (trifenilfosfino) paladio (0) (500 mg, 0.43 mmoles) en DME (60 mi). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 hr, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secó con Na2S04, y se concentró bajo vacío. Dos recristalizaciones consecutivas de hexa nos/acetato de etilo dio 998 mg (35%) del compuesto del título. EM 190 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 73 4-(2-Oxazol¡nbenzaldehído — Poso ?: 2 -Metitfeníl oxazoi Acido polifosfórico (20 g), carbonato de vinileno (5.73 mi, 90.0 mmoles) y p-toluamida (12.2 g, 90.0 mmoles) se combinaron y calentaron a 170°C durante 2 hr. La mezcla de reacción se dejó enfriar a -80°C, agua (-100 mi) se añadió cuidadosamente, y se agitó durante -10 min. Esta mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo, los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2S04, y se concentraron bajo vacío. La purificación por cromatografía de líquidos de presión media (Si02, 97:3 de hexanos/acetona) dio 6.41 g (45%) del compuesto del título. EM 160 (M + H)+.

Paso B: 4-(2-Oxazolil)benzaldehído A 2-(4-metilfenil)oxazol (6.41 g, 40.3 mmoles) y N-bromosuccinimida (14.7 g, 82.6 mmoles) en tetracloruro de carbono (300 ml) se añadió 2,2'-azobisisobutironitr¡lo (500 mg, 3.1 mmoles) y la mezcla de reacción se calentói a 100°C durante 12 hr. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se filtró a través de un embudo fritado, y se concentró bajo vacío. A esta mezcla de reacción cruda se añadió etanol al 95% (300 ml) y nitrato de plata (15.1 g, 88. 8 mmoles), y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante 4 hr, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un embudo fritado, y se concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía de líquidos de presión media (S1O2, 10:1 de hexanos/acetato de etilo) dio 880 mg (13%, 2 pasos) del compuesto del título. EM 174 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 74 4-(3-lsoxazoliQbenzaldehído El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al paso B del ejemplo de referencia 73 usando 3-(4-Metilfenil)isoxazol (preparado como se describe en J. Organomet. Chem. 1966,6, 598) en lugar de 2-(4-metilfenil)oxazol del paso B del ejemplo de referencia 73. EM 174 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 75 4-(1.2,4-Oxadiazol-3-il) benzaldehído El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al paso B del ejemplo de referencia 73 usando 3-(4-metilfen¡l)-1 ,2,4-oxadiazol (preparado como se describe en Bull. Chem. Soc. Jpn. 1978, 51 , 1484) en lugar de 2-(4-metilfenil)oxazol del paso B del ejemplo de referencia 73. EM 175 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 76 4-(1 ,2.4-OxadiazoÍ5-¡nbenzaldehído Paso A: 5-(4-metilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol A una solución de 3.54 g (0.0510 moles) de clorhidrato de hidroxilamina en una mezcla de 10.2 mi (0.0510 moles) de NaOH 5N, dioxano (50 mi), y ácido acético acuoso al 70% (100 mi), se añadió 6.79 g (0.0424) de N-[(dimetilamino)metilenl-4-metilbenzamida (preparado como se describe en J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1 1989, 589). La mezcla se agitó a 90°C durante 1.5 hr y el producto se aisló a partir de la mezcla de reacción enfriada. EM 161 (M + H)+.

Paso B: 4-(1.2.4-Oxadiazol-5-inbenzaldehído El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al paso B del ejemplo de referencia 73 usando el 5-(4-metilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol del paso A anterior en lugar de 2-(4-metilfenil)oxazol del paso B del ejemplo de referencia 73. EM 175 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 77 4-(1.3.4-Oxadiazol-2-ihbenzaldehido Paso A : hidrazida de ácido dimetoximetilbenzoico Se^fladjóJtnetilamina ( 1.8 mi. 84.6 mmoles) a una solución de ácido 4-(dimetoximetil)benzoico (11.0 g, 56.4 mmoles, preparado como se describe en Tetrahedron 1998,54, 15679-15690) en diclorometano (120 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a -40°C, se añadió gota a gota cloroformiato de etilo (6.7 mi, 70.0 mmoles), y la agitación se continuó a -40°C durante 30 minutos. Se añadió hidrazina (8.85 mi, 282 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hr adicional. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se secó con Na2S04, y se concentró bajo vacío para dar 9.06 g (77%) del compuesto del título, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. EM 211 (M + H)+.

Paso B: 2-í4-(Dimetoximetil)fenin-1 ,3.4-oxadiazol Se añadió ortoformiato de metilo (20 mi) al producto del paso A (9.06 g, 43.1 mmoles), y esta mezcla se calentó bajo condiciones de Dean-Stark durante 48 hr. El exceso de ortoformiato de metilo se removió bajo vacío, y el residuo se purificó por cromatografía de líquidos de presión media (SÍO2, 3:1 de hexanos/acetato de etilo) para dar 5.26 g (56%) del compuesto del título. EM 221 (M + H)+.

Paso C: 4-(1.3.4-Oxadiazol-2-¡n benzaldehído Al producto del paso B (175 mg, 0.80 mmoles) en una mezcla de 1 :1 dfi tetrahirirofurano/agua (2 mi) a temperatura ambiente se añadió ácido p-toluensulfónico (50 mg, 0.3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, y se dividió entre diclorometano y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se secó con Na2S04, y se concentró bajo vacío para dar 100 mg (72%) del producto del título, que se usó sin purificación adicional. EM 175 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 78 (2E)-3-r4-(1,3,4-Oxadiazol-2-il)fenin-2-propenal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 4-(1 ,3,4-oxad¡azol-2-N) benzaldehído (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 77) en lugar de 4-(1 H-pirazol-1-il)-benzalde ído del ejemplo de referencia 30. EM 201 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 79 (2E)-3-f4-(5-oxazol fenill-2-propenal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 4-(5-oxazolil)benzaldehído (preparado como se describe en J. Med. Chem. 1998, 41 , 2390) en lugar de 4-(1 H-pirazol-1-il)-benzaldehído del ejemplo dej¾ferencja 3Q, EM 200 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 80 (2E)-3-r4-(3-isoxazolil)fenil1-2-propenal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 4-(3-isoxazolil)benzaldehído (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 74) en lugar de 4- (1 H-pirazol-1-il)-benzaldehído del ejemplo de referencia 30. EM 200 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 81 (2E)-3-[4-(1.2.4-Oxadiazol-3-¡nfenin-2-propenal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 4-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzaldehído (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 75) en lugar de 4-(1H-pirazol-1-il)-benzaldehído del ejemplo de referencia 30. EM 201 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 82 (2E)-3-r4-(1.2,4-Oxadiazol-5-il)fenill-2-propenal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-il) benzaldehído (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 76) en lugar de 4-(1 H-pirazol-1-il)-benzaldehído del ejemplo de referencia 30. EM 201 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 83 (2E)-3-r4-(2-Tienihfenill-2-propenal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 4-(2-tienil)benzaldehído (preparado como se describe en J. Med. Chem. 1998, 41 , 2390) en lugar de 4-(1 H-pirazol-1-¡l)-benzaldehído del ejemplo de referencia 30. EM 215 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 84 (2? -3-1 -Metil- H-bencimidazol-2-il)-2-propenal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 1 -metil-1 H-benzimidazol-2-carboxaldehído en lugar de 4H-pirazol-1-il)-benzaldehído del ejemplo de referencia 30. EM 187 (M + H)*.

EJEMPLO DE REFERENCIA 85 (2EV3-r2.2'-bitiofenV5-il-2-propenal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando [2,2'-bitiofeno]-5-carboxaldehído en lugar de 4-(1 H-pirazol-1-¡l)-benzaldehído del ejemplo de referencia 30. EM 221 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 86 5-(2-Pirimid¡n¡n-2-tiofenocarboxaldehído Una mezcla de Na2C03 (3.16 g) y ácido 5-formil-2-tiofenoborónico (2.4 g, 15.1 mmoles) en agua (15 mi) se añadieron a una solución de 2-bromopirimidina (2 g, 12.58 mmoles) y tetrakis (trifenilfosfino) paladio (0) (480 mg, 0.46 mmoles) en D E (30 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 hr. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con diclorometano, se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secó (MgS04), y se concentró. La purificación por cromatografía (Si02, 1 :1 de hexano/acetato de etilo) dio 620 mg (26%) del compuesto del título. EM 191 (M + Hf.

EJEMPLO DE REFERENCIA 87 5-Pirazin¡l-2-tiofencarboxaldehído El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 86 usando 2-cloropirazina en lugar de 2- bromopirimidina del ejemplo de referencia 86. EM 191 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 88 (2E)-3-[5-(2-Pirimidinih-2-tienin-2-propenal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 5-(2-pirimidinil)-2-tiofencarboxaldehído (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 86) en lugar de 4-(1 H-pirazol-1-il)-benzaldehído del ejemplo de referencia 30. EM 217 (M + H)\ EJEMPLO DE REFERENCIA 89 (2E)-3-(5-Pirazinil-2-tienil)-2-propenal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 5-pirazinil-2-tiofencarboxaldehído (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 87) en lugar de 4-(1 H-pirazol-1-il)-benzaldehído del ejemplo de referencia 30. EM 217 ( + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 90 4-(2-Pirimidinil)-2-tiofencarboxaldehído Una mezcla de Na2C03 (3.16 g) y ácido 5-formil-3-tiofenborónico (2.4 g, 15.1 mmoles) en agua (15 mi) se añadieron a una solución de 2- bromopirimidina (2 g, 12.58 mmoles) y tetrakis (trifenllfosfino)paladio (0) (480 mg, 0.46 mmoles) en DME (30 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 hr. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con diclorometano, se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secó (MgS04), y se concentró. La purificación por cromatografía dio el compuesto del título. EM 191 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 91 4-(2-Piridinil)-2-tiofencarboxaldehído El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 90 usando 2-bromopiridina en lugar de 2-bromopirimidina del ejemplo de referencia 90. EM 190 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 92 4-Pirazinil-2-tiofencarboxaldehído El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 90 usando cloropirazina en lugar de 2- bromopirimidina del ejemplo de referencia 90. EM 191 (M + H)+.

EJEMPLO PREFERENCIA 93 5-(2-Pirimidinil)-3-tiofencarboxaldehído El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 15 usando 5-bromo-3-t¡ofencarboxaldehído (preparado como se describe en Chem. Pharm. Bull. 1999,47, 1393) en lugar de 4-bromo-2-fluorobenzaldehído del ejemplo de referencia 15. EM 191 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 94 5-(2-Piridinil)-3-tiofencarboxaldehído El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 15 usando 5-bromo-3-tiofencarboxaldehído (preparado como se describe en Chem. Pharm. Bull. 1999,47, 1393) y 2-bromopiridina, respectivamente, en lugar de 4-bromo-2-fluorobenzaldehído y 2-bromopinmidina del ejemplo de referencia 15. EM 190 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 95 5-Pirazinil-3-tiofencarboxaldehído El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 15 usando 5-bromo-3-tiofencarboxaldehído (preparado como se describe en Chem. Pharm. Bull. 1999, 47, 1393) y cloropirazina, respectivamente, en lugar de 4-bromo-2-fluorobenzaldehído y 2-bromopirimidlna del ejemplo de referencia 15. EM 191 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 96 (2E)-3-r4-(2-pirimidinil)-2-tienill-2-propenal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 4-(2-pirimidinil)-2-tiofencarboxaldehído (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 90) en lugar del 4-(1 H-pirazol-1-il)-benzaldehído del ejemplo de referencia 30. EM 217 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 97 (2EW4-(2-piridinil)-2-tienil1-2-propenal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 4-(2-piridinil)-2- tiofencarboxaldehído (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 91 ) en lugar de 4-(1 H-pirazol-1-il)-benzaldehído del ejemplo de referencia 30. EM 216 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 98 (2E)-3-(4-pirazinil-2-tienil)-2-propenal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 4-pirazinil-2-tiofencarboxaldehído (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 92) en lugar de 4H-pirazol-1-il)-benzaldehído del ejemplo de referencia 30. EM 217 (M + H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 99 (2E)-3-r5-(2-pir¡midin¡n-3-tienill-2-propenal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 5-(2-pirimidin¡l)-3-tiofencarboxaldehído (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 93) en lugar de 4-(1 H-p¡razol-1-il)-benzaldehído del ejemplo de referencia 30. EM 217 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 100 (2E)-3-r5-(2-P¡ridinin-3-tien¡n-2-propenal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 5-(2-pi dinil)-3- tiofencarboxaldehído (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 94) o el 4-(1 H-pirazol-1-il)-benzaldehído del ejemplo de referencia 30. EM 216 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 101 (2El-3-(5-pirazinil-3-tienin-2-propenal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 5-pirazinil-3-tiofencarboxaldehído (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 95) en lugar de 4-(1 H-pirazol-1-il)-benzaldehído del ejemplo de referencia 30. EM 217 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 102 (2E)-3-(2-QuinoxaHnil)-2-propenal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 2-quinoxalincarboxaldehído (preparado como se describe en J. Chem. Soc. 1956,2052) en lugar de 4-(1 H- pirazol-1-il)-benzaldehído del ejemplo de referencia 30. EM 185 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 103 (2E)-3-r4-(4H-1.2.4-Triazol-4-infen¡n-2-propenal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 30 usando 4-(4H-1 ,2,4-triazol-4-il)-benzaldehído (preparado como se describe en WO 98/03476) en lugar de 4-(1H-pirazol-1-il)-benzaldehído del ejemplo de referencia 30. EM 200 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 104 (2E)-3-r4-(2-Piridinil)fenil-2-propen-1 -ol (2E)-3-[4-(2-Piridinil)fenil]-2-propenal (500 mg, 2.4 mmoles, preparado como se describe en el ejemplo de referencia 32) se disolvió en THF (10 mi) y metanol (10 mi) a 0°C. Se añadió borhidruro de sodio (109 mg, 2.9 mmoles) y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró. Se añadió agua (10 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 X 15 mi). La capa orgánica se recogió, se secó y se concentró. EM 212 (M + H)+.

EJEMPLOS DE REFERENCIA 105-126 Los compuestos del ejemplos de referencia 105-126, listados en el siguiente cuadro, se preparan por el método del ejemplo de referencia 104 usando el aldehido apropiado en lugar de (2E)-3-[4-(2-piridinil)fen¡l]-2-propenal del ejemplo de referencia 104. Ej. de Compuesto EM [(M+Hfl ref. 105 (2E)-3-[4-(5-oxazolil)fenil]-2-propen-1-ol 202 106 (2E)-3-[4-(2-tienil)fenil]-2-propen-1-ol 217 107 (2E)-3-(1 -metil-1 H-bencimidazol-2-il)-2-propen-1 -ol 189 108 (2E)-3-[2,2'-bitiofen]-5-il-2-propen-1-ol 223 109 (2E)-3-[5-(2-pirimidinil)-2-tienil]-2-propen-1-ol 219 110 (2E)-3-(5-pirazinil-2-tienil)-2-propen-1-ol 219 111 (2E)-3-[5-(2-piridinil)-2-tienil]-2-propen-1-ol 218 112 (2E)-3-[4-(2-tiazolil)fenil]-2-propen-1-ol 218 113 -(2EV3-(1 -fenil-1 H-pirazo -4 il)-2-propen-1 -ol ^0 114 (2E)-3-[1-(2-pirimidinil)-1H-imidazol-4-il]-2-propen-1- 203 ol 115 (2E)-3-(1-pirazinil-1H-imidazol-4-¡l)-2-propen-1-ol 203 116 (2E)-3-[4-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)fenil]-2-propen-1-ol 215 117 (2E)-3-[4-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)fenil]-2-propen-1 -ol 215 118 (2E)-3-[3-fluoro-4-(1H-1 ,2,4-triazol-1-il)fenil]-2- 220 propen-1-ol 119 (2E)-3-[4-(1H-1 ,2,4-triazol-1-il)fen¡l]-2-propen-1-ol 202 120 (2E)-3-[4-(4H-1 ,2,4-triazol-4-il)fenil]-2-propen-1-ol 202 121 (2E)-3-[4-(1H-1 ,2,3-triazol-1-il)fenil]-2-propen-1-ol 202 122 (2E)-3-[4-(1,3,4-oxádiazol-2-il)fenil]-2-propen-1-ol 203 123 (2E)-3-[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-2-propen-1-ol 203 124 (2E)-3-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-il)feníl]-2-propen-1-ol 203 125 (2E)-3-[4-(3-isoxazolil)fenil]-2-propen-1-ol 202 126 4-pirazinilbencenmetanol 187 EJEMPLOS DE REFERENCIA 127-154 Los compuestos de los ejemplos de referencia 127-154, listados j-m_eljsigjjjente cuadro, se preparan por el métodojjel ejemplo de referencia 65 usando el aldehido apropiado en lugar de (2E)-3-[4-(2-pirimidinil)fenil]-2- propenal del ejemplo de referencia 65.

Ej. de Compuesto EM [(M+H)4] 127 (2E)-3-[4-(4-pir¡midin¡l)fenil]-2-propen-1-ol 2?3~ 128 (2E)-3-[4-(5-pirimidinil)fenil]-2-propen-1-ol 213 129 (2E)-3-[3-(2-pirimidinil)fenil]-2-propen-1-ol 213 130 (2E)-3-[4-(3-p¡r¡dinil)fenil]-2-propen-1-ol 212 131 (2E)-3-[4-(4-piridinil)fenil]-2-propen-1-ol 212 132 (2E)-3-(4-pirazinilfenil)-2-propen-1-ol 213 133 (2E)-3-[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-2-propen-1-ol 201 134 (2E)-3-[4-(1H-imidazol-1-il)fenil]-2-propen-1-ol 201 135 (2E)-3-[3-metoxi-4-(1 H-pirazol-1-il)fenil]-2-propen-1- 231 ol 136 (2E)-3-[3-fluoro-4-(1H-p¡razol-1-il)fenil]-2-propen-1-ol 219 137 (2E)-3-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fen¡l]-2-propen-1-ol 219 153 (2E)-3-[4-(2-p¡r¡midiniloxi)fenil]-2-propen-1-ol 229 154 (2E)-3-[2-fluoro-4-(2-pir¡mid¡nil)fenil]-2-propen-1-ol 231 EJEMPLO DE REFERENCIA 155 4-(2-Pirimidini0bencenpropanol Una mezcla de (2E)-3-[4-(2-p¡rim¡d¡nil)fenil]-2-propen-1-ol (300 mg, 1.41 mmoles, preparado como se describe en el ejemplo de referencia 65), formiato de amonio (445 mg, 7.06 mmoles), y 10% de Pd/C (100 mg) en metanol (5 mi) se agitó durante 1 hr a temperatura ambiente. Los sólidos se removieron por filtración a través de Celite y se lavaron con metanol adicional (20 mi). El filtrado se concentró y el residuo se recogió en acetato de etilo (30 mi), se lavó con agua (20 mi), se secó (MgS04) y se concentró. La purificación por cromatografía (S1O2, 1:1 de diclorometano/acetato de etilo) dio 240 mg EM 215 (M + H)+.

EJEMPLOS DE REFERENCIA 156-170 Los compuestos del ejemplos de referencia 156-170, listados en el siguiente cuadro, se preparan por el método del ejemplo de referencia 155 usando el alqueno apropiado en lugar de (2E)-3-[4-(2-pirimidinil)fenil]-2- propen-1-ol del ejemplo de referencia 155.

Ej. de ref. Compuesto EM [(M+H)*] 156 4-pirazinilbencenpropanol 215 157 4-(3-piridazinil)bencenpropanol 215 158 4-(2-piridinil)bencenpropanol 214 159 4^(1 ^-p¡raz l-1-il)bencenpropanol 203 163 3-(2-quinolinil)propanol 188 164 3-(5-quinolinil)propanol 188 165 3-(6-quinolin¡l)propanol 188 166 3-(7-quinolinil)propanol 188 167 3-(6-quinoxalinil)propanol 189 168 4-(2-oxazolil)bencenpropanol 204 169 5-(2-piridinil)-2-tiofenpropanol 220 170 5-(2-pir¡mid¡nil)-2-tiofenpropanol 221 EJEMPLO DE REFERENCIA 171 (2Z)-2-Fluoro-3-r4-(2-pirimidinil)fenill-2-propen-1-ol Paso A: Ester etílico de ácido (2ZV2-fluoro-3-f4-(2- pirimidinil)fonil1-2-proeen€4co Se añadió 2-fluoro-2-fosfonoacetato de trietilo (1.55 mi, 7.64 mmoles) a una suspensión de gBr2 (1 .68 g, 9.12 mmoles) en THF (20 mi).

La mezcla resultante se enfrió a 0°C, se añadió trietilamina (1 .20 mi, 8.61 mmoles), y la agitación se continuó durante 1 hr a 0°C. Una solución de 4-(2- pirimidinil)-benzaldehído (1.00 g, 5.43 mmoles, preparado como se describe en WO 9828264) en THF (10 mi) se añadió a través de una cánula y una cantidad adicional de THF (5 mi) se usó para enjuagar el matraz de transferencia y la cánula. La mezcla resultante se agitó durante 3 hr a 0°C, se extinguió con cloruro de amonio acuoso al 10% (5 mi), y se concentró a un volumen pequeño. El concentrado se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con cloruro de amonio acuoso al 10%, NaHC03 acuoso saturado v salmuera (50 mi cada uno), se sec6JMgS04)_, y se concentró. La purificación por cromatografía (SÍO2, 3:1 de hexano/acetato de etilo) dio 1.27 g del compuesto del título como una mezcla de 3:1 con su isómero E. La recristalización a partir de 2-propanol dio 0.76 g (51 %) del compuesto del título que contenía aprox. 1 % del isómero E. EM 273 ( + H)\ Paso B: (2Z)-2-fluoro-3-r4-(2-pirimidinil) fenill-2-propen-1-ol Hidruro de diisobutilaluminio (solución 1.0 M en THF, 5.5 mi, 5.50 mmoles) se añadió gota a gota a 0°C a una solución del producto del paso A (500 mg, 1.84 mmoles) en cloruro de metileno (15 mi). La solución resultante se a ttó-dureH,tfe-4Q-m f«^ sal de Rocelle acuosa al 15% (20 mi), y y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 hr. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (20 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron para dar 415 mg (98%) del compuesto del título como un sólido incoloro. EM 231 (M + H)+.

EJEMPLOS DE REFERENCIA 172-234 Los compuestos del ejemplos de referencia 172-234, listados en ej_sjguiente cuadro, se preparan por el método del ejemplo de referencia 171 i L¾¾nrln ñl aldehido apropiado en lugar de 4-(2-pirim¡d]ml)benzaldehído del ejemplo de referencia 171.

Ej de ref. Compuesto E [(M+H)*] 172 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(4-pir¡midinil)fenil]-2-propen-1-ol 231 173 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(5-pirimidinil)fen¡l]-2-propen-1-ol 231 174 (2Z)-2-fluoro-3-[3-(2-pirimidinil)fenil]-2-propen-1 -ol 231 175 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(2-piridinil)fenil]-2-propen-1-ol 230 176 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(3-piridinil)fenil]-2-propen-1-ol 230 177 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(4-piridinil)fenil]-2-propen-1-ol 230 178 (2Z)-2-fluoro-3-(4-pirazinilfenil)-2-propen-1-ol 231 179 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(3-piridazinil)fenil]-2-propen-1-ol 231 180 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(1H-pirazol-1-il)fen¡l]-2-propen- 219 1- ol 181 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(1 H-1 ,2,4-tr¡azol-1-il)fenil]-2- 220 propen-1-ol 182 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(4H-1 ,2,4-tr¡azol-4-il)fenil]-2- 220 propen-1-ol 183 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(1H-1 ,2,3-triazol-1-il)fen¡l]-2- 220 propen-1-ol 184 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(1H-imidazol-1-il)fenil]-2-propen- 219 1-ól 185 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil]-2- 233 propen-1-ol 186 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil]-2- 233 propen-1-ol 187 (2Z)-2-fluoro-3-[3-metoxi-4-(1 H-p¡razol-1 -il)fen¡l]-2- 249 propen-1-ol 188 (2Z)-2-fluoro-3-[3-fluoro-4-(1 H-pirazol-1-¡l)fenil]-2- 237 propen-1-ol 189 (2Z)-2-fluoro-3-[2-fluoro-4-(1 H-p¡razol-1-¡l)fen¡l]-2- 237 propen-1-ol 190 (2Z)-2-fluoro-3-[3-fluoro-4-(1 H-1,2,4-triazol-1- 237 ¡l)fenil]-2-propen-1 -ol 191 (2Z)-2-fluoro-3-(1-fenil- H-pirazol-4-il)-2-propen-1- 219 ol 192 (2Z)-2-fluoro-3-[1-(2-pirim¡d¡nil)-1H-imidazol-4-il]- 221 2- propen-1 -ol 193 (2Z)-2-fluoro-3-(1-pirazinil-1H-imidazol-4-il)-2- 221 propen-1-ol 194 (2Z)-2-fluoro-3-(2-quinolinil)-2-propen-1-ol 204 195 (2Z)-2-fluoro-3-(3-quinolinil)-2-propen-1-ol 204 196 (2Z)-2-fluoro-3-(4-quinolinil)-2-propen-1-ol 204 _ 197 _ _ ^Z^-il oro-S^^ 204_ 198 (2Z)-2-fluoro-3-(6-quinolinil)-2-propen-1-ol 204 139 (2Z 2 luoro^(7-xiuinoiini[)^2^piQpen-J ^ol 204 200 (2Z)-2-fluoro-3-(8-quinolinil)-2-propen-1-ol 204 201 (2Z)-2-fluoro-3-(2-quinoxalinil)-2-propen-1-ol 205 202 (2Z)-2-fluoro-3-(6-quinoxalinil)-2-propen-1-ol 205 203 (2Z)-2-fluoro-3-(4-isoquinolinil)-2-propen-1-ol 204 204 (2Z)-2-fluoro-3-(6-bromo-3-piridinil)-2-propen-1 -ol 232,234 205 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(2-oxazolil)fenil]-2-propen-1-ol 220 206 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(5-oxazolil)fenil]-2-propen-1-ol 220 207 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(2-tiazolil)fenil]-2-propen-1-ol 236 208 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(2-tienil)ienil]-2-propen-1-ol 235 209 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(3-isoxazolil)fenil]-2-propen-1-ol 220 210 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-2- 221 propen-1-ol 211 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-2- 221 propen-1-ol 212 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-2- 221 propen-1-ol 213 (2Z)-2-fluoro-3-(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)-2- 207 propen-1-ol 214 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(5-fluoro-2-pirimidinil)fenil]-2- 249 propen-1-ol 215 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(4-metil-2-pirimidinil)fenil]-2- 245 properr-1-ol 216 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(4-metoxi-2-pirimidinil)fenil]-2- 261 propen-1-ol 217 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(6-metoxi-3-piridazinil)fenil]-2- 261 propen-1-ol 218 (2Z)-2-fluoro-3-[5-(2-piridinil)-2-tienil]-2-propen-1- 236 ol 219 (2Z)-2-fluoro-3-[5-(3-piridinil)-2-tienil]-2-propen-1- 236 ol 220 (2Z)-2-fluoro-3-[5-(4-piridinil)-2-tienil]-2-propen-1- 236 ol 221 (2Z)-2-fluoro-3-[5-(2-p¡r¡m¡d¡n¡l)-2-t¡en¡l]-2-propen- 237 1-ol 222 (2Z)-2-fluoro-3-(5-pirazinil-2-tienil)-2-propen-1-ol 237 223 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(2-piridinil)-2-tienil]-2-propen-1- 236 ol 224 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(3-piridinil)-2-tienil]-2-propen-1- 236 ol 225 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(4-piridinil)-2-tienil]-2-propen-1- 236 ol 226 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(2-pirimidinil)-2-tienil]-2-propen- 237 1-ol 227 2Z)=2^uorQ-3^ irazmi[-2-^ie ^ 237 22B (2Z^fluoK)^ 5 2 &¡áclir^l^enjl1-2-propen-1- 236 ol 229 (2Z)-2-fluoro-3-[5-(2-pirimidinil)-3-tienil]-2-propen- 237 1-ol 230 (2Z)-2-fluoro-3-(5-p¡razin¡l-3-t¡en¡l)-2-propen-1-ol 237 231 (2Z)-2-fluoro-3-(2-fen¡l-5-pirimid¡n¡l)-2-propen-1-ol 231 232 (2?)-2-???G?-3-[2,2·-^????ß?]-5-??-2-?G??ß?-1-?? 241 233 (2Z)-2-fluoro-3-[4-(2-pir¡midin¡lox¡)fenil]-2-propen- 247 1-ol 234 (2Z)-2-fluoro-3-[2-fluoro-4-(2-p¡rimidin¡l)fen¡l]-2- 249 propen-1-ol EJEMPLO DE REFERENCIA 235 Acido r4-(3-hídroxi-1 -propeniQfenilIborónico Se añadió pirrolidina (100 mi) a una mezcla de ácido 4- la mezcla se agitó durante 5 min para dar a solución. La solución se enfrió a 0°C y se añadió alcohol propargílico (9.4 mi, 161.5 mol). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 0°C y 18 horas a temperatura ambiente y después se concentró bajo vacío. El residuo se diluyó con NaOH 2N (200 mi), se lavó con diclorometano (2 x 100 mi), se enfrió a 0°C, y se acidificó con HCI al 10%. Los sólidos precipitados se aislaron por filtración, se lavaron con agua y se secaron bajo vacío para dar 12.76 g (91 %) del compuesto del título como un sólido color canela.

EM 175 (M - H)\ EJEMPLO DE REFERENCIA 236 Acido f4-(4-hidroxi-1 -butiniOfeniHborónico El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 235 usando 3-butin-1-ol en lugar de alcohol propargílico del ejemplo de referencia 235. EM 189 (M - H)\ EJEMPLO DE REFERENCIA 237 Acido r4-(5-hidroxi-1 -pentiniDfenilIborónico análogo al ejemplo de referencia 235 usando 4-pentin-1 -ol en lugar de alcohol propargílico del ejemplo de referencia 235. EM 203 (M - H)\ EJEMPLO DE REFERENCIA 238 G4-G? E)-3-Hidroxi-1 -propeninfeninboróníco Se añadió gota a gota hidruro de litio-aluminio (1.0 M solución en THF, 19.0 mi, 19.0 mmoles) durante 10 minutos a una solución de ácido [4-(3- hidroxi-1-propinil)fenil]borónico (1.06 mg, 6.02 mmoles, preparado como se des^cj1be_en_e ejempjo cje referencia 235) en THF (50 mi) con agitación vigorosa. La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 3 hr, se enfrió a 0°C, se extinguió cuidadosamente con agua (2 mi), se agitó durante 10 minutos, y se concentró a sequedad bajo vacío. Se añadió agua (20 mi) al residuo, la mezcla se enfrió a 0°C, se acidificó con H2SO4 al 20% (10 mi), y se agitó durante 10 minutos a 0°C. Los sólidos se removieron por filtración, se lavaron con agua, y se dejaron secar con aire. La recristalización a partir de agua dio 0.70 g (69 %) del compuesto del título como cristales incoloros. EM 177 (M - H)-.

EJEMPLO DE REFERENCIA 239 3-r4(2-Pirimidininfen¡n-2-propin-1-ol Una mezcla de 2-bromopirimidina (1.00 g, 6.29 mmoles) y Pd(Ph3P)4 (220 mg, 0.19 mmoles) en éter dimetílico de etilenglicol (25 mi) se agitó durante 10 minutos, se añadió una suspensión de bicarbonato de sodio (1.58 g, 18.81 mmoles) y ácido [4-(3-hidroxi-1-propinil)fenil]borónico (1.32 g, 7.50 mmoles, preparado como se describe en el ejemplo de referencia 235) en agua (25 mi), y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con cloruro de metileno (100 mi) y se lavó con agua (100 mi). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (25 mi) y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron. La purificación por cromatografía (S¡02, 3:2 de hexano/acetato de etilo) dio 1.04 g (79%) del compuesto del título como un sólido amarillo.

EM 21 1 (M + )+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 240 4-r4-(2-pirimidininfenil1-3-butin-1-ol El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 239 usando ácido [4-(4-hidroxi-1-butinil)fenil]borónico (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 236) en lugar de ácido [4-(3-hidroxi-1 -propinil)fenil]borónico del ejemplo de referencia 239. E 225 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 241 5-[4-(2-pirimidinil)fenil1-4-pentin-1-ol El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 239 usando ácido [4-(5-hidrox¡-1 -pentinil)fenil]borónico (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 237) en lugar de ácido [4-(3-hidroxi-1-propinil)fen¡l]borónico del ejemplo de referencia 239. EM 239 (M + H)+.

EJEMPLOS DE REFERENCIA 242-247 Los compuestos del ejemplos de referencia 242-247, listados en el siguiente cuadro, se preparan por el método del ejemplo de referencia 239 usando el heterociclo bromado o yodado apropiado en lugar de 2-bromopirimidina del ejemplo de referencia 239.

Ej de Compuesto EM [(M+H)*] ref. 242 3-[4-(5-pirimid¡nil)fenil]-2-propin-1-ol 211 243 3-[4-(2-piridinil)fenil]-2-propin-1-ol 210 244 3-[4-(3-piridin¡l)fenil]-2-propin-1-ol 210 245 3-[4-(4-piridinil)fenil]-2-propin-1-ol 210 246 3-[4-(4-metil-2-pirimidinil)fenil]-2-propin-1-ol 225 247 3-[4-(5-bromo-2-pirimidinil)fenil]-2-propin-1-ol 289, 291 EJEMPLO DE REFERENCIA 248 3-(4-pirazinilfenil)-2-propin-1-ol Cloropirazina (0.78 mi, 8.73 mmoles), Na2C03 acuoso 1M (10 mi), y etanol (5 mi) se añadieron sucesivamente a una mezcla de bicloruro de [1 ,4-bis(difenilfosfino)butano]paladio (II) (0.30 g, 0.50 mmoles) y ácido [4-(3- hidroxi-1-propinil)fenil]borónico (1.85 g, 10.51 mmoles, preparado como se describe en el ejemplo de referencia 235) en tolueno (20 mi) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 hr. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 mi), se secó (MgS04) y se concentró. La purificación por cromatografía (SiQ2, 97:3 de diclorometano/metanol) seguida por una segunda cromatografía (S1O2, 1 :1 de hexano/acetato de etilo) dio 1.22 g (66%) del compuesto del título como un sólido incoloro. EM 211 (M + H)+.

EJEMPLOS DE REFERENCIA 249-255 Los compuestos del ejemplos de referencia 249-255, listados en el siguiente cuadro, se preparan por el método del ejemplo de referencia 248 usando el heterociclo clorado apropiado en lugar de cloropirazina del ejemplo de referencia 248.

Ejlclen^ r óm^Oesto EM [(?+??? 249 3-[4-(3-piridazinil)fenil]-2-propin-1-ol 211 250 3-[4-(4-metoxi-2-pirimidinil)fenil]-2-propin-1-ol 241 251 3-[4-(5-fluoro-2-pirimidinil)fenil]-2-propin-1-ol 229 252 3-[4-(5-etil-2-pirimidinil)fenil]-2-propin-1-ol 239 253 3-[4-(6-metil-3-piridazinil)fenil]-2-propin-1-ol 225 254 3-[4-(6-metoxi-3-pir¡dazinil)fenil]-2-propin-1-ol 241 255 3-[4-(4-p¡rimidinil)fenil]-2-prop¡n-1-ol 211 EJEMPLOS DE REFERENCIA 256-293 Los compuestos del ejemplos de referencia 256-293, listados en el siguiente cuadro, se preparan por el método del paso A del ejemplo de referencia 20 usando el compuesto bromado o yodado apropiado en lugar de 1-(4-bromofenil)-1 H-pirazol del paso A del ejemplo de referencia 20. 256 3-[4-(1 H-pirazol-1 -il)fenil]-2-propin-1-ol 199 257 3-[4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)fenil]-2-propin-1-ol 200 258 3-[4-(4H-1 ,2,4-triazol-4-il)fenil]-2-propin-1-ol 200 259 3-[4-(1H-1 ,2,3-triazol-1-il)fenil]-2-propin-1-ol 200 260 3-[4-(1H-imidazol-1-il)fenil]-2-propin-1-ol 199 261 3-[4-(1-metil- H-pirazol-3-il)fenil]-2-propin-1-ol 213 262 3-[4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil]-2-propin-1-ol 213 263 3-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)-2-propin-1-ol 199 264 3-(5-quinolinil)-2-propin-1-ol 184 265 3-(6-quinolinil)-2-propin-1-ol 184 266 3-(7-quinolinil)-2-propin-1-ol 184 267 3-(6-quinoxalinil)-2-propin-1-ol 185 268 3-[4-(2-oxazolil)fenil]-2-propin-1-ol 200 269 3-[4-(5-oxazolil)fenil]-2-propin-1-ol 200 270 3-[4-(2-tiazolil)fenil]-2-propin-1-ol 216 271 3-[4-(2-tienil)fenil]-2-propin-1-ol 215 272 3-[4-(3-isoxazolil)fenil]-2-propin-1-ol 200 273 3-[4-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-2-propin-1-ol 201 274 3-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-2-propin-1-ol 201 275 3-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-2-propin-1-ol 201 "2 6^ 3-(1-iti til-1H-benzimidazol-2-il)-2-propin^hcH 67^ 277 3-[5-(2-piridinil)-2-tienil]-2-propin-1-ol 216 278 3-[5-(3-piridinil)-2-tienil]-2-propin-1-ol 216 279 3-[5-(4-piridinil)-2-tienil]-2-propin-1-ol 216 280 3-[5-(2-pirimidinil)-2-tienil]-2-propin-1-ol 217 281 3-[5-(4-pirimidinil)-2-tienil]-2-propin-1-ol 217 282 3-[5-(5-pirimidinil)-2-tienil]-2-propin-1-ol 217 283 3-(5-pirazinil-2-tienil)-2-propin-1-ol 217 284 3-[4-(2-piridinil)-2-tienil]-2-propin-1-ol 216 285 3-[4-(3-piridinil)-2-tienil]-2-propin-1-ol 216 286 3-[4-(4-piridinil)-2-tienil]-2-propin-1-ol 216 287 3-[4-(2-pirimidinil)-2-tienil]-2-propin-1-ol 217 288 3-[4-(4-pirimidinil)-2-tienil]-2-propin-1-ol 217 289 3-[4-(5-pirimidinil)-2-tienil]-2-propin-1-ol 217 290 3-[5-(2-piridinil)-3-tienil]-2-propin-1-ol 216 291 3-[5-(3-piridinil)-3-tienil]-2-propin-1-ol 216 292 3-(2-fenil-5-pirimidinil)-2-propin-1-ol 211 293 3-[4-(2-pirimidiniloxi)fenil]-2-propin-1-ol 227 EJEMPLO DE REFERENCIA 294 3-r3-(2-Piridinil)-5-isoxazolill-2-propin-1-ol Una solución de 2-(5-yodo-3-isoxazolil)piridina (preparada como se describe en WO0232919, 1.38 g, 5 mmoles) y dicloro-bis(trifenilfosfino)paladio (II) (35 mg, 0.05 mmoles) en 8 mi trietilamina se desgasificó con nitrógeno. Se añadió alcohol propargilico (560 mg, 10 mmoles) y la mezcla se calentó a 65°C durante 16 hr. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró para remover el solvente. El residuo se diluyó con acetato de etilo (100 mi), se lavó con NaHC03 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró. La purificación por cromatografía (SiQ2l 1 :1 de hexano/acetato de etilo) dio 220 mg (22%) del compuesto del título. EM 201 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 295 (2E)-3-r4-(5-bromo-2-pirimidinil)fenin-2-propen-1-ol Se añadió Na2C03 acuoso 2M (2 mi) a una mezcla de 5-bromo-2-yodopirimidina (0.57 g, 2.00 mmoles), Pd (Ph3P)4 (23 mg, 0.020 mmoles), y ácido [4-[(1 E)-3-hidroxi-1-propenil]fenil]borónico (360 mg, 2.02 mmoles, preparado como se describe en el ejemplo de referencia 238) en tolueno (5 mi) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 24 hr. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo (20 mi) y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (10 mi), se secó (MgS04) y se concentró. La purificación por cromatografía (Si02, 3:1 de hexano/acetato de etilo) dio 104 mg (18 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. EM 291 ,293 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 296 (2E)-3-r4-(5-Etil-2-pirimid¡ninfenill-2-propen-1-ol Na2C03 acuoso 1 M (2 mi), y etanol (1 mi) se añadieron sucesivamente a una mezcla de 2-cloro-5-etilpirimidina (0.30 mi, 2.47 mmoles). bicloruro de [1r4-bis(difenilfosfino)butano]paladio (II) (61 mgT 0.10 mmoles) y ácido [4-[(1 E)-3-hidroxi-1-propenil]fenil]borónico (360 mg, 2.02 mmoles, preparado como se describe en el ejemplo de referencia 238) en tolueno (4 mi) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 18 hr. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo (10 mi) y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (10 mi), se secó (MgS04) y se concentró. La purificación por cromatografía (S1O2, 3:2 de hexano/acetato de etilo) dio 220 mg (45%) del compuesto del título como un sólido amarillo. EM 241 (M + H)+.

EJEMPLOS DE REFERENCIA 297-299 Los compuestos del ejemplos de referencia 297-299, listados en el siguiente cuadro, se preparan por el método del ejemplo de referencia 296 usando el heterociclo clorado apropiado en lugar de 2-cloro-5-etilpirimidina del ejemplo de referencia 296.

Ej de Compuesto EM [(M+H)*] ref. 297 (2E)-3-[4-(6-metil-3-piridazinil)fen¡l]-2-propen-1-ol 227 298 (2E)-3-[4-(6-metoxi-3-piridazinil)fenil]-2-propen-1-ol 243 299 (2E)-3-[4-(5-fluoro-2-pirimidinil)fenil]-2-propen-1-ol 231 EJEMPLO DE REFERENCIA 300 r4-(2-p¡rimidininfeniH-2-propinal Una mezcla del reactivo de Dess-Martin (1.59 g, 3.75 mmoles) y 3-[4-(2-pirimidinil)fenil]-2-prop¡n-1-ol (525 mg, 2.50 mmoles, preparado como se describe en el ejemplo de referencia 239) en diclorometano (15 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadieron a2S203 acuoso al 10% (25 mi) y NaHC03 acuoso saturado (15 mi), la mezcla se agitó durante 5 minutos, las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (10 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron ( gS04) y se concentraron para dar 465 mg (89%) del compuesto del título como un sólido amarillo. EM 209 (M + H)+.

EJEMPLOS DE REFERENCIA 301-356 Los compuestos del ejemplos de referencia 301-356, listados en el siguiente cuadro, se preparan por el método del ejemplo de referencia 300 usando el alcohol apropiado en lugar de [4-(2-pirmidinil)fenil]-2-propin-1-ol del ejemplo de referencia 300. Ej de ref. Compuesto EM f(M+H)1 301 3-[4-(4-pirimidinil)fen¡l]-2-propinal 209 302 3-[4-(5-pirimidinil)fenil]-2-propinal 209 303 3-[4-(2-piridinil)fenil]-2-propinal 208 304 3-[4-(3-piridinil)fen¡l]-2-propinal 208 305 3-[4-(4-piridinil)fenil]-2-propinal 208 306 3-(4-pirazin¡lfenil)-2-propinal 209 307 3-[4-(3-piridazinil)fen¡l]-2-propinal 209 308 3-[4-(1 HA ,2,4-triazoM -il)fenil]-2-propinal 198 309 3-[4-(4H-1 ,2,4-triazol-4-¡l)fenil]-2-prop¡nal 198 310 3-G4-? H-1.2.3-triazol-1 -il)fenil]-2-propinal 198 311 3-[4-(1H-imidazol-i-il)fenil]-2-prop¡nal 197 312 3-[4-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)fenil]-2-propinal 211 313 3-[4-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)fenil]-2-propinal 2 1 314 3-(1-fenil-1 H-pirazol-4-il)-2-propinal 197 315 3-(2-quinolinil)-2-propinal 182 316 3-(4-quinolinil)-2-propinal 182 317 3-(5-quinolinil)-2-propinal 182 318 3-(6-quinolinil)-2-propinal 182 319 3-(7-quinolinil)-2-propinal 182 320 3-(8-quinol¡nil)-2-propinal 182 321 3-(2-quinoxalinil)-2-propinal 183 322 3-(6-quinoxalinil)-2-propinal 183 323 3-(4-isoquinolinil)-2-propinal 182 324 3-[4-(2-oxazolil)fenil]-2-propinal 198 325 3-[4-(5-oxazolil)fenil]-2-prop¡nal 198 326 3-[4-(2-tiazolil)fenil]-2-propinal 214 327 3-[4-(2-tienil)fenil]-2-propinal 213 328 3-[4-(3-isoxazolil)fenil]-2-propinal 198 329 3-[4-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-2-propinal 199 330 3-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-2-propinal 199 331 3-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-2-propinal 199 332 3-(1 -metil-1 H-benz¡midazol-2-il)-2-propinal 185 333 3^-(5-bromo¾=p™ 287;289^ 334 3-f4-(5-fluoro-2-pirim¡dinil)fenill-2-propinal 227 335 3-[4-(5-etil-2-pirimidinil)fenil]-2-propinal 237 336 3-[4-(4-metil-2-pirimidinil)fenil]-2-propinal 223 337 3-[4-(4-metoxi-2-pirimidinil)fenil]-2-propinal 239 338 3-[4-(6-metil-3-piridazinil)fenil]-2-propinal 223 339 3-[4-(6-metoxi-3-piridazinil)fenil]-2-propinal 239 340 3-[5-(2-piridinil)-2-tienil]-2-propinal 214 341 3-[5-(3-piridinil)-2-tienil]-2-propinal 214 342 3-[5-(4-piridinil)-2-tienil]-2-propinal 214 343 3-[5-(2-pirimidinil)-2-tienil]-2-propinal 215 344 3-[5-(4-pirimidinil)-2-tienil]-2-propinal 215 345 3-[5-(5-pirimidinil)-2-tienil]-2-propinal 215 346 3-(5-pirazinil-2-tienil)-2-propinal 215 347 3-[4-(2-piridinil)-2-tienil]-2-propinal 214 348 3-[4-(3-piridinil)-2-tienil]-2-propinal 214 349 3-[4-(4-piridinil)-2-tienil]-2-propinal 214 350 3-[4-(2-pirimidinil)-2-tienil]-2-propinal 215 351 3-[4-(4-pirimidinil)-2-tienil]-2-propinal 215 352 3-[4-(5-pirimidinil)-2-tienil]-2-propinal 215 353 3-[5-(2-piridinil)-3-tienil]-2-propinal 214 354 3-[5-(3-piridinil)-3-tienil]-2-propinal 214 355 3-(2-fenil-5-pirimidinil)-2-propinal 209 35 — — 3-[4-(2-pirimidiniloxi)fenil]-2-propinal 225 EJEMPLO DE REFERENCIA 357 (2Z)-3-Fluoro-3-r4-(2-pirimidin¡nfenin-2-propen-1-ol Paso A: (2Z -3-Fluoro-3-r4-(2-plr¡midininfenil1-2-DroDenal Una mezcla de 3-[4-(2-pirimidinil)fenil]-2-propinal (210 mg, 1.01 mmoles, preparado como se describe en el ejemplo de referencia 300) y trifluoruro diácido de tetrabutilamonio (50 % en peso en 1 ,2-dichloroetano, 1.8 g, 3.0 mmoles) se calentó a 110°C durante 4 hr. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo (30 mi), se lavó con NaHC03 acuoso saturado (30 mi) y salmuera (30 mi), y se filtró a través de un tapón de Si02 (5 g). El tapón de S¡02 se enjuagó con acetato de etilo adicional (30 mi) y los filtrados combinados se concentraron. La purificación por cromatografía (Si02, 97:3 de diclorometano/acetato de etilo) dio 116 mg (51 %) del compuesto del título como un sólido incoloro. EM 229 (M + H). También se aislaron (2Z)-3-cloro-3-[4-(2-p¡rmidinil)fenil]-2-propenal (10 mg, 4 %, EM 245,247 (M + H)+) y material de partida recuperado (15 mg, 7 %).

Paso B: (2ZV3-Fluoro-3-r4-(2-pirim¡dininfenin-2-propen-1ol Se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (solución 1.0M en THF, 0.7 mi, 0.70 mmoles) a 0°C a una suspensión del producto del paso A (108 mg, 0.47 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi). La solución resultante se agitó durante 10 minutos a 0°C, se extinguió con metanol (0.2 mi) seguido por sal de Rocelle acuosa al 15% (10 mi), y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 hr. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (10 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron para dar 106 mg (97%) del compuesto del título como un sólido incoloro. EM 231 (M + H)+.

EJEMPLOS DE REFERENCIA 358-417 Los compuestos del ejemplos de referencia 358-417, listados en el siguiente cuadro, se preparan por el método del ejemplo de referencia 357 usando el alquinal apriopiado en lugar de [4-(2-pirmidinil)fenil]-2-propinal del ejemplo de referencia 357.

Ej de ref. Compuesto E [( +H)*] 358 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(2-p¡rimidinil)fenil]-2-propen-1- 231 ol 359 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(4-pirimidinil)fenil]-2-propen-1- 231 ol 360 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(5-pirimidinil)fenil]-2-propen-1- 231 ol 361 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(2-piridinil)fenil]-2-propen-1-ol 230 362 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(3-piridinil)fenil]-2-propen-1-ol 230 363 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(4-piridinil)fenil]-2-propen-1-ol 230 — 364 (2Z 3 uaro-3-(4-p¡razinilfenil)-2-propen ^ 231 365 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(3-piridazinil)fenil]-2-propen-1- 231 ol 366 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-2-propen- 219 1-ol 367 (2Z)-3-fluoro-3-[4-( H-1 ,2,4-triazol-1-il)fenil]-2- 220 propen-1 -ol 368 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(4W-1 ,2,4-triazol-4-il)fenil]-2- 220 propen-1 -ol 369 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(1 H-1 ,2,3-triazoM -il)fenil]-2- 220 propen-1 -ol 370 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(1 H-imidazol-1-il)fenil]-2- 219 propen-1 -ol 371 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fen¡l]-2- 233 propen-1 -ol 372 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fen¡l]-2- 233 propen-1 -ol 373 (2Z)-3-fluoro-3-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)-2-propen- 219 1-ol 374 (2Z)-3-fluoro-3-(2-quinolinil)-2-propen-1-ol 204 375 (2Z)-3-fluoro-3-(3-quinolinil)-2-propen-1-ol 204 376 (2Z)-3-fluoro-3-(4-quinolinil)-2-propen-1-ol 204 377 (2Z)-3-fluoro-3-(5-quinolinil)-2-propen-1 -ol 204 378 (2Z)-3-fluoro-3-(6-quinolin¡l)-2-propen-1-ol 204 379 (2Z)-3-fluoro-3-(7-qu¡nol'in¡l)-2-propen-1-ol 204 380 (2Z)-3-fluoro-3-(8-quinolinil)-2-propen-1-ol 204 381 (2Z)-3-fluoro-3-(2-quinoxalin¡l)-2-propen-1-ol 205 382 (2Z)-3-fluoro-3-(6-quinoxailinil)-2-propen-1-ol 205 383 (2Z)-3-fluoro-3-(4-¡soquinolinil)-2-propen-1-ol 209 384 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(2-oxazolil)fenil]-2-propen-1-ol 220 385 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(5-oxazolil)fenil]-2-propen-1-ol 220 386 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(2-tiazol¡l)fen¡l]-2-propen-1-ol 236 387 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(2-tienil)fenil]-2-propen-1-ol 235 388 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(3-isoxazol¡l)fenil]-2-propen-1- 220 ol 389 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(1 ,3,4-oxad¡azol-2-il)fenil]-2- 221 propen-1-ol 390 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)fen¡l]-2- 221 propen-1-ol 391 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-il)fen¡l]-2- 221 propen-1-ol 392 (2Z)-3-fluoro-3-(1 -metil-1 H-benzimidazol-2-¡l)-2- 207 propen-1-ol 393 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(5-bromo-2-pirim¡dinil)fenil]-2- 309,311 propen-1-ol 394 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(5-fluoro-2-p¡nm¡din¡l)fen¡l]-2- 249 propen-1-ol 395 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(5-et¡l-2-p¡rimidin¡l)fen¡l]-2- 259 propen- -ol 396 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(4-metil-2-p¡rimid¡nil)fen¡l]-2- 245 propen-1 -ol 397 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(4-metox¡-2-pir¡m¡dinil)fenil]-2- 261 propen-1 -ol 398 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(6-metil-3-piridaz¡n¡l)fen¡l]-2- 245 propen-1 -ol 399 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(6-metoxi-3-piridazinil)fenil]-2- 261 propen-1 -ol 400 (2Z)-3-fluoro-3-[5-(2-pirid¡n¡l)-2-t¡enil]-2-propen-1- 236 ol 401 (2Z)-3-fluoro-3-[5-(3-p¡ridinil)-2-t¡enil]-2-propen-1- 236 ol 402 (2Z)-3-fluoro-3-[5-(4-pirid¡nil)-2-tien¡l]-2-propen-1- 236 ol 403 (2Z)-3-fluoro-3-[5-(2-pirimidinil)-2-tien¡l]-2-propen- 237 1-ol 404 (2Z)-3-fluoro-3-[5-(4-p¡rimidin¡l)-2-t¡enil]-2-propen- 237 1-ol 405 (2Z)-3-fluoro-3-[5-(5-pirimidinil)-2-tienil]-2-propen- 237 1-ol 406 (2Z)-3-fluoro-3-(5-pirazinil-2-tienil)-2-propen-1-ol 237 407 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(2-piridinil)-2-tienil]-2-propen-1- 236 ol 408 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(3-piridinil)-2-tienil]-2-propen 236 ol 409 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(4-p¡r¡dinil)-2-t¡enil]-2-propen 236 ol 410 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(2-pirimidinil)-2-tienil]-2-propen' 237 1-ol 411 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(4-pirimidinil)-2-tienil]-2-propen 237 1-ol 412 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(5-pirimidinil)-2-tienil]-2-propen 237 1-ol 413 (2Z)-3-fluoro-3-[5-(2-piridinil)-3-tienil]-2-propen' 236 ol 414 (2Z)-3-fluoro-3-[5-(3-piridinil)-3-tienil]-2-propen -1- 236 ooli 415 ( (22ZZ))--33--fflluuoorroo--33--((22--ffeenn¡¡ll--55--ppiirr¡¡mm¡¡dd¡¡nn¡¡ll))--22--pprrooppeenn--11--ooll 231 416 (2Z)-3-fluoro-3-[2,2'-bitiofen]-5-il-2-propen-1-ol 241 417 (2Z)-3-fluoro-3-[4-(2-pirimidiniloxi)fenil]-2-propen- 247 1-ol EJEMPLO DE REFERENCIA 418 (2E)-3-r4-(2-pirimidin¡nfenill-2-buten-1-ol Paso A: Ester etílico de ácido (2E)-3-r4-(2-pirimidininfen¡n-2-butenoico Se añadió dioxano (2 mi) a una mezcla de 2-(4-bromofenil)pirimidina (0.59 g, 2.51 mmoles, preparado como se describe en E.U.A. 5,780,473), tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfonio (36 mg, 0.12 mmoles), y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (57 mg, 0.062 mmoles). Se añadieron N-metildiciclohexilamina (0.64 mi, 2.99 mmoles) y crotonato de etilo (0.62 mi, 4.99 mmoles) y la mezcla se agitó durante 18 hr a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de un tapón pequeño de gel de sílice que se lavó con additional acetato de etilo, y los filtrados combinados se concentraron. La purificación por cromatografía (S¡02, 5:1 de hexano/acetato de etilo) dio 0.47 g (70%) del compuesto del título como un sólido blanquecino. EM 269 (M + H)+.

Paso B: (2EV3-r4-(2-pirim¡dininfenill-2-buten-1-ol Se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (solución 1.0M en THF, 3.4 mi, 3.40 mmoles) a 0°C a una solución del producto del paso A (300 mg, 1.12 mmoles) en cloruro de metilenn (10 mi) I a solución resultante se agitó durante 20 minutos a 0°C, se extinguió con metanol (0.2 mi) seguido por sal de Rochelle acuosa al 15% (20 mi) y diclorometano (10 mi), y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 hr. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mi), se secaron (MgSC ), y se concentraron. La purificación por cromatografía (Si02, 3:2 de hexano/acetato de etilo) dio 221 mg (87 %) del compuesto del título como un sólido blanquecino. EM 227 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 419 (2E)-3-(2-fenil-5-pirimidinil)-2-propen-1-ol Paso A: Ester metílico de ácido (2E)-3-(2-fenil-5-p¡rimidinil)-2-propenoico Se añadió dioxano (1.3 mi) a una mezcla de 5-bromo-2-fenilpirimidina (310 mg, 1.32 mmoles, preparado como se describe en Org. Lett. 2002,4, 513), de tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfonio (11 mg, 0.038 mmoles), y tr¡s(dibenc¡lidenoacetona)dipaladio (0) (18 mg, 0.020 mmoles). Se añadieron N-metildicicIohexilamina (0.31 mi, 1.45 mmoles) y acrilato de metilo (0.24 mi, 2.67 mmoles) y la mezcla se agitó durante 72 hr a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de un tapón pequeño de gel de sílice que se lavó con acetato de etilo adicional, y los filtrados combinados se concentraron. El residuo se trituró con 5:1 de hexano/acetato de etilo y el sólido se filtró y se secó bajo vacío para dar 178 mg (56 %) del compuesto del título como un sólido blanquecino. EM 241 (M + H)+.

Paso B: (2E)-3-(2-Fenil-5-pirim¡din¡0-2-propen-1-ol Se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (solución 1.0M en THF, 2.1 mi, 2.10 mmoles) a 0°C a una solución del producto del paso A (165 mg, 0.69 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi). La solución resultante se agitó durante 15 minutos a 0°C, se extinguió con metanol (0.5 mi) seguido por sal de Rochelle acuosa al 15% (15 mi) y diclorometano (5 mi), y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 hr. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (5 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSCU) y se concentraron para dar 140 mg (96 %) del compuesto del título como un sólido incoloro. EM 213 ( + H)\ EJEMPLO DE REFERENCIA 420 4-Pirazinilbencenacetaldehído Paso A: 2-r4-f(E)-2-Metoxieteninfenill-piraz¡na Se añadió hexametiidisilazida de sodio (10.80 mi, 10.80 mmoles, 1.0M en THF) a una suspensión de cloruro de metoximetiltrifenilfosfonio (3.72 g, 10.80 mmoles) en THF (20 mi) a -10°C, y la mazcla rojo-anaranjada se agitó durante 15 min a -10°C. Una solución de 4-pirazinilbenzaldehído (1.00 g, 5.43 mmoles) preparada como se describe en reference ejemplo 17) en THF (3 mi) se añadió gota a gota, y la agitación se continuó a -10°C durante 1 hr. La mezcla de reacción se extinguió con NH4CI acuoso saturado, se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó con Na2S04, y se concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía de líquidos de presión media (Si02, 3:1 de hexano/acetato de etilo) dio 820 mg (71 %) del compuesto del título (E:Z = 1 :1). E 213 (M + H)+.

Paso B: 4-Pirazinilbencenacetaldehído Se añadió gota a gota yodotrimetilsilano (0.46 mi, 3.30 mmoles) a una suspensión del producto del paso A (175 mg, 0.82 mmoles) y NaHC03 sólido (100 mg, 1.18 mmoles) en diclorometano (5 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 hr, se extinguió cuidadosamente con NaHC03 acuoso saturado, se extrajo con diclorometano, se secó con Na2S04, y se concentró bajo vacío para dar 1 10 mg (68%) del compuesto del título. El producto fue >95% puro como se juzgó por su espectro de 1H RMN, y se usó inmediatamente en el siguiente paso sin purificación adicional. EM 199 (M + H)+.

EJEMPLOS DE REFERENCIA 421 -440 Los siguientes compuestos de los ejemplos de referencia 421 440, listados en el siguiente cuadro, se prepararon por el método del ejemplo de referencia 420 usando el aldehido apropiado en lugar de 4 pirazinilbenzaldehído del ejemplo de referencia 420.

Ej de ref. Compuesto EM [(?+?) 1 421 3-(2-pirimidin¡l)bencenacetaldehído 199 422 2-fluoro-4-(2-pirimidinil)bencenacetaldehído 217 423 4-(5-fluoro-2-pirimidinil)bencenacetaldehído 217 424 4-(5-etil-2-pirim¡dinil)bencenacetaldehído 227 425 2-fenil-5-pirimidineacetaldehído 199 426 4-metil-2-fenil-5-pirimid¡neacetaldehído 213 427 4-(2-piridinil)bencenacetaldehído 198 428 4-(1 H-pirazol-1-il)bencenacetaldehído 187 429 4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)bencenacetaldehído 188 436 4-(2-oxazolil)bencenacetaldehído 188 437 4-(2-tiazolil)bencenacetaldehído 204 438 4-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)bencenacetaldehído 189 439 5-metil-3-fenil-4-isoxazolacetaldehído 202 440 4-(4-morfolinil)bencenacetaldehído 206 EJEMPLO DE REFERENCIA 441 2-r4-(Tetrahidro-2.5-dimetoxi-3-furanil)feniHpirimid¡na Paso A: 2-[4-(3-Furanil)fen¡npirimidina Una suspensión de ácido 3-furanoborónico (672 mg, 6 mmoles) en Na2C03 acuoso 2M (10 mi, 20 mmoles) y etanol (8 mi) se añadió a una solución de 2-(4-bromo-fenil)pirimidina (1.30 g, 5.55 mmoles, preparado como se describe en E.U.A. 5,780, 473) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio (693 mg, 0.60 mmoles) en DME (30 mi). La mezcla de reacción se puso de reflujo durante 18 hr, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secó con Na2S0 , y se concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía de líquidos de presión media (S1O2, 3:1 de hexanos/acetato de etilo) dio 793 mg (65%) del compuesto del título. EM 223 (M + H)+.

Paso B : 2-\4-( 2 , 5-Di h id ro-2 ,5-d i metoxi-3-f u ran il )fen ¡II pi ri m id i na A una suspensión de 3-[4-(p¡rimidin-2-il)fenil]furano y Na2C03 (46 mg, 0.44 mmoles) en metanol (0.8 ml) y benceno (0.8 ml) a -10°C se añadió gota a gota bromo (22 µ?, 0.41 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a -10°C durante 1 hr, se diluyó con acetato de etilo, se filtró, y se concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía de líquidos de presión media (S1O2, 2:1 de hexanos/acetato de etilo) dio 95 mg (75%) del compuesto del título. E 285 (M + H)+.

Paso C: 2-[4-(Tetrahidro-2,5-d¡metoxi-3-furanil)fen¡npirim¡d¡na Una mezcla de 2,5-d¡hidro-2,5-dimetoxi-3-[4-(pirimidin-2-il)fenil]furano (70 mg, 0 ?5 mmoles), 10% de Pri/C (20 mg), y fnrmiato de amonio (46 mg, 0.75 mmoles) en metanol (1 ml) se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un embudo fritado, y se concentró bajo vacío. El producto crudo se dividió entre acetato de etilo y NaHC03 acuoso saturado, la capa orgánica se secó con Na2S04, y se concentró bajo vacío para dar 60 mg (85%) del compuesto del título, que se usó sin purificación adicional. EM 287 (M + H)+.

EJEMPLOS DE REFERENCIA 442-447 Los compuestos de los ejemplos de referencia 442-447, listados en el siguiente cuadro, se preparan por el método del ejemplo de referencia 104 usando el aldehido apropiado en lugar de (2E)-3-[4-(2-piridinil)fenil]-2-propenal del ejemplo de referencia 104.

Ej de ref. Compuesto E [(M+H)*] 442 4-(2-pirimidinil)bencenetanol 201 443 4-pirazinilbencenetanol 201 444 5-(2-piridinil)-2-tiofenmetanol 192 445 4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)bencenetanol 190 446 4-(1 H-1 ,2,4-triazoM -il)bencenmetanol 176 447 1-(2-pirimidinil)- H-imidazol-4-metanol 177 EJEMPLO DE REFERENCIA 448 2-G4-?1 E)-3-(Aminooxi)-1 -propenillfenillpirimidina Paso A Se añadió gota a gota DEAD (0.95 mi, 6 mmoles) a 0°C a una suspensión agitada de (2E)-3-[(4-(2-pirimidinil)fenil)]-2-propen-1-ol (1.06 g, 5 mmoles, preparado como se describe en el ejemplo de referencia 65), trifenilfosfina (1.6 g, 6 mmoles) y N-hidroxiftalimida (1.0 g, 6 mmoles) en THF (50 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 hr. El precipitado se recogió y se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional.

Paso B El producto crudo del paso A se disolvió en 10 mi de diclorometano y se añadió gota a gota un equivalente de metilhdrazina. El progreso de la reacción fue seguido por TLC. Después de la reacción, el precipitado se filtró y el filtrado se concentró. La purificación por cromatografía (Si02, acetato de etilo/hexanos = 3/1) dio 500 mg (45 %) del compuesto del título. EM 228 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 449 Q-(2-feniletil)hidroxilamina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 448 usando alcohol feniletílico durante (2E)- 3-[(4-(2-pirimidinil)fenil)]-2-propen-1-ol del ejemplo de referencia 448. EM 138 ( + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 450 0-(3-fenilpropil)-hidroxilamina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 448 usando 3-fenil-1 -propanol en lugar de (2E)-3-[(4-(2-pirimidinil)fenil)]-2-propen-1-ol del ejemplo de referencia 448. E 152 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 451 2-r4-f2-(Aminooxi)etinfenillDirimidina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 448 usando 4-(2-pirimidinil) bencenetanol (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 442) en lugar de (2E)-3-[4-(2-p¡rimidinil)fenil]-2-propen-1-ol del ejemplo de referencia 448. EM 216 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 452 2-r4-r(Am¡nooxi)metinfenillPirimidina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 448 usando 4- (2-plrimidinil) benzenemetanol (preparado como se describe en Paso A del ejemplo de referencia 63) para (2E)-3- [4-(2-pir¡m¡dinil) fenil]-2-propen-1-ol del ejemplo de referencia 448. EM 202 (M + H) +.

EJEMPLO DE REFERENCIA 453 2-r4-(2-(aminooxi)et»nfeninpirazina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 448 usando 4-pirazinilbencenoetanol (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 443) en lugar de (2E)-3-[4-(2-p¡rimidinil)fenil]-2-propen-1-ol del ejemplo de referencia 448. EM 216 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 454 2-G4-G? E)-3-(Aminooxi -1 -propenillfenillpirazina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 448 usando (2E)-3-(4-pirazinilfenil)-2-propen-1-ol (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 132) en lugar de (2E)-3-[4-(2-pirimidinil)fenil]-2-propen-1-ol del ejemplo de referencia 448. EM 228 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 455 3-G(1 E)-3-(AminooxO-1 -propenillpiridina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 448 usando (2E)-(3-piridin¡l)-2-propen-1-ol (preparado como se describe en J. Med. Chem. 1997,40, 1845) en lugar de (2E)-3-[4-(2-pirimid¡nil)fen¡l]-2-propen-1-ol del ejemplo de referencia 448. EM 151 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 456 2-G3-G(1 E)-3-(Aminooxn-1 -proDenilIfenillpirimidina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 448 usando (2E)-3-[3-(1-pirimidinil)fenil]-2-propen-1-ol (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 129) en lugar de (2E)-3-[4-(2-pirimidinil)fen¡l]-2-propen-1-ol del ejemplo de referencia 448. EM 228 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 457 2-G4-G? E)-3-(Aminooxi)-1 -propenillfenillpiridina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 448 usando (2E)-3-[4-(2-piridinil)fenil]-2-propen-1-ol (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 104) en lugar de (2E)-3-[4-(2-pirimid¡nil)fenil]-2-propen-1-ol del ejemplo de referencia 448. EM 227 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 458 3-r3-(Aminooxi)-1-propin¡nquinolina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 448 usando 3-(3-quinolinil)-2-propin-1-ol (preparado como se describe en J. Med Chem. 1996,39, 3179) en lugar de (2E)-3-[4-(2-pirimidinil)fenil]-2-propen-1-ol del ejemplo de referencia 448. EM 199 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 459 3-G4-G? E)-3-(aminooxi)-1 -propeninfenillpiridazina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 448 usando (2E)-3-[4-(3-piridazinil)fenil]-2-propen-1-ol (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 66) en lugar de (2E)-3-[4-(2-pirimidinil)fenil]-2-propen-1-ol del ejemplo de referencia 448. EM 228 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 460 1 -G4-G( 1 E)-3-(Aminooxi)-1 -propenillfenill-l H-pirazol El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 448 usando (2E)-3-[4-(1 H-pirazol-1-il)fenil]-2-propen-1-ol (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 133) en lugar de (2E)-3-[4-(2-pirimidinil)fenil]-2-propen-1-ol del ejemplo de referencia 448. EM 216 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 461 2-r4-r3-(aminoox¡)-1-propinil1fenillpirimidina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 448 usando 3-[4-(2-pir¡m¡d¡nil)fen¡rj-2-propin-1-ol (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 239) en lugar de (2E)-3-[4-(2-pirimidinil)fenil]-2-propen-1-ol del ejemplo de referencia 448. EM 226 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 462 2-r4-r(aminooxQmetinfeninpirazina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 448 usando 4-pirazinilbencenometanol (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 126) en lugar de (2E)-3-[4-(2-pirimidinil)fenil]-2-propen-1-ol del ejemplo de referencia 448. EM 202 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 463 2-r4-r3-(Aminooxi)-1-Dropin¡nfenillpirazina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 448 usando 3-(4-pirazinilfenil)-2-propin-1-ol (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 248) en lugar de (2E)-3-[4-(2-pirimidinil)fenil]-2-propen-1-ol del ejemplo de referencia 448. EM 226 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 464 4-(2-pirimidinil)bencenometanotiol Paso A 4-(2-pirimidinil)bencenometanol (400 mg, 2.15 mmoles, preparado como se describe en Paso A del ejemplo de referencia 63) se disolvió en diclorometano (8 mi) a 0°C. A esta solución se añadió gota a gota PBr3 (580 mg, 2.15 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2hr. Se añadió metanol (0.5 mi) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (30 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso al 5% frío. La capa orgánica se secó y se concentró. El producto crudo (450 mg) se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.

Paso B El producto del paso A (450 mg, 1.8 mmoles) se disolvió en 3 mi de ?,?-dimetilacetamida. Se añadió tioacetato de potasio (250 mg, 2.2 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4hr. Se añadió agua (10 mi) y la mezcla se extrajo con diclorometano (2X20 mi). La capa orgánica se combinó, se secó y se concentró. La purificación por cromatografía (S¡02, acetato de etilo/hexanos = 1/2) dio 300 mg (68 %) del compuesto del título. EM 245 (M + H)\ Paso C El producto del paso B (130 mg. 0.53 mmoles) se disolvió en 10 mi de metanol. La solución se desgasificó con N2. Se añadió carbonato de potasio acuoso (0.45 g en 6 mi de agua) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. La evaporación de metanol seguido por extracción con cloruro de metileno (3X10 mi) dio el producto (100 mg, 93%). EM 203 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 465 4-(2-P¡rimidin¡nbencenoetanotiol El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 464 usando 4-(2-pirimidinil)benceneotanol (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 442) en lugar de 4-(2-pirimidinil)bencenometanol del ejemplo de referencia 464. EM 217 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 466 4-(1 H-1.2.4-triazoM -iDbencenoetanotiol El compuesto del título se preparó medíante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 464 usando 4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il) bencenoetanol (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 445) en lugar de 4-(2-pirimidinil)bencenometanol del ejemplo de referencia 464. EM 206 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 467 (2E)-3-(3-auinolinin-2-propeno-1 -tiol El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 464 usando (2E)-3-(3-quinolinil)-2-propen-1- ol (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 138) en lugar de 4-(2-pirimidinil)bencenometanol del ejemplo de referencia 464. EM 202 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 468 3-Quinolinmetanotiol El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 464 usando 3-quinolinemetanol (preparado como se describe en Tetrahedron 2000,56, 2239) en lugar de 4-(2-pirim¡dinil)bencenometanol del ejemplo de referencia 464. EM 176 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 469 5-(2-Piridinil)-2-tiofenometanotiol El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 464 usando 5-(2-piridinil)-2-tiofenometanol (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 444) en lugar de 4-(2-pirimidinil)bencenometanol del ejemplo de referencia 464. EM 208 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 470 4-(1 H-1 ,2.4-triazol-1 -iObencenometanotiol El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 464 usando 4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1- il)bencenometanol (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 446) en lugar de 4-(2-pirim¡dinil)bencenometanol del ejemplo de referencia 464. EM 192 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 471 1 -(2-pirimidinil)-1 H-imidazol-4-metanotiol El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 464 usando 1-(2-pirimidinil)-1-H-imidazol-4-metanol (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 447) en lugar de 4-(2^Mmidinil)b^ del ejemplo de referencia 464. EM 193 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 472 (2E -3-r4-(2-Pirimidininfenin-2-propeno-1-tiol El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 464 usando (2E)-3-[4-(2-pirimidinil)fenil]-2- propen-1-ol (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 65) en lugar de 4-(2-pirimidinil)bencenometanol del ejemplo de referencia 464. EM 229 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 473 (2E)-3-fenil-2-propeno-1 -tiol El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 464 usando (2E)-3-fenil-2-propen-1 -ol en lugar de 4-(2-pirimidinil)bencenometanol del ejemplo de referencia 464. EM 151 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 474 3-(2-Piridinil)-5-isoxazolcarboxaldehído El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 300 usando 3-(2-piridinil)-5-isoxazolometanol (preparado como se describe en J. Org. Chem. 2000,65, 2225) en lugar de 3-[4-(2-pirimidinil)fenil]-2-propin-1-ol del ejemplo de referencia 300. EM 175 (M + H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 475 (2Z)-3-Ftuoro-3-r3-(2-piridinil)-5-isoxazolill-2-proDen-1-ol El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 171 usando 3-(2-piridinil)-5- isoxazolocarboxaldehído (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 474) en lugar de 4-(2-pirimidinil) benzaldehído del ejemplo de referencia 171. EM 221 (M + H)+.

EJEMPLO PE REFERENCIA 476 3-r3-(2-piridinil)-5-isoxazolin-2-propinal El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 300 usando 3-[3-(2-pirid¡nil)-5-¡soxazolil]-2-propin-1-ol (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 294) en lugar de 3-[4-(2-pirimidinil)fenil]-2-propin-1 -ol del ejemplo de referencia 300. EM 199-( _+ H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 477 (2Z)-2-Fluoro-3-r3-(2-piridinil)-5-isoxazolill-2-propen-1-ol El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al ejemplo de referencia 357 usando 3-[3-(2-piridinil)-5-isoxazolil]-2- propin-1-ol (preparado como se describe en el ejemplo de referencia 294) en lugar de 3-[4-(2-pirimidinil)fenil]-2-prop¡nal del ejemplo de referencia 357. EM 221 (M + H)+. La invención se ha descrito en detalle con referencia particular a las modalidades anteriores de la misma. Las modalidades y ejemplos anteriores se dan para ilustrar el espíritu y alcance de la presente invención. Estas modalidades y ejemplos harán evidentes, para los expertos en la técnica, otras modalidades y ejemplos. Estas otras modalidades y ejemplos están dentro de lo que contempla la presente invención. Se entenderá que se pueden efectuar variaciones y modificaciones dentro del espíritu y alcance de la invención; por lo tanto, la presente invención deberá estar limitada únicamente por las reivindicaciones anexas.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula 1 : Fórmula 1 en-doflde-Rl^a^elecciona^leLo^ que consiste de hidrógeno, halógeno e hidroxi; Z se selecciona del grupo que consiste de -NH-(CH2)n-, -(CH2)n-> -O-(CH2)n-, -NH-alquenilo de Ci-C6, alquenilo de CrC6-, -O-alquenilo de CrC6-, NH-alquninilo de Ci-C6-, alqunilo de CrC6-, y -O-alquinilo de CrC6-, en donde n es un entero de 0 a 5; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, arilo y heteroarilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-i-C-??, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilo-alquilo(C Cio), arilo-alquenilo(C2-Ci0), arilo-alquinilo(C2-Cio), heterociclo-alquilo(Ci-Ci0), heterociclo-alquen¡lo(C2-Cio), y heterociclo-alquinilo(C2-Cio), cicloalquilo de C3-C6, cicloalquenilo de C5-C8, alcoxialquilo que contiene 1-6 átomos de carbono en cada grupo alquilo o alcoxi, y alquiltioalquilo que contiene 1-6 átomos de carbono en cada grupo alquilo o tioalquilo; R4 es hidrógeno o un grupo hidroxi-protector; W se selecciona del grupo que consiste de (1 ) un pirrol sustituido de la fórmula en donde R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, CN, -C(NH)CHR10R11, nitro, -C(0)R7, -C(0)OR7, -C(0)NR7R8, -S02R7, alquilo de Ci.C8> alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C8, arilo y heteroarilo, en donde R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, aralquilo, heteroaralquilo y heterocicloalquilo; y R10 y R1 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo fte &1 alquenilo rift ?3-?8| alqniniln rift P.3-C8, ninlnalquiln ?? ?3-?.3 cicloalquenilo de C5-C8, arilo y heteroarilo, o R10 y R11, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo carbocíclico de 4-8 miembros opcionalmente sustituidos en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, arilo y heteroarilo; (2) -OR9, en donde R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de d-Cs, alquenilo de C3-C8, alquinilo de C3-C8, cicloalquilo de C-3-Cs y cicloalquenilo de C5-C8; (3) - NR10OR11, en donde R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de CrC8, alquenilo de C3-C8, alquinilo de C3-C-8, cicloalquilo de C3-C8 y cicloalquenilo de C5-C8, arilo y heteroarilo, o R10 y R11, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-8 miembros opcionalmente sustituidos en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de CrC8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8) arilo y heteroarilo; (4) -NR12NR 3R14, en donde R12, R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C|-C8, alquenilo de C3-C8, alquinilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de Cs-Ca, arilo y heteroarilo, o R12 y R13, tomados junto con los nitrógenos a los cuales están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-8 miembros opcionalmente sustituidos, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de C1-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, cicloalquilo, arilo y heteroarilo; o R13 y R14, tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico da 3-8 miemhros opcionalmente sustituidos o un anillo de heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituidos en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de C C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, arilo y heteroarilo; (5) -NR15N=CHR 3a, en donde R15 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-C8, alquenilo de C3-C8, alquinilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8 y cicloalquenilo de Cs-Cs, arilo y heteroarilo; y R13a se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, cicloalquilo de C3-C8 y cicloalquenilo de C5-C-8, arilo y heteroarilo; (6) -NR10NR11C(O)R16, en donde R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, cicloalquilo de C3-C8 y cicloalquenilo de CS-CR. arilo y heteroarilo; (7) -NR10NR1 C(O)OR17, en donde R17 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-C8, alquenilo de C3-C8, alquinilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C8, arilo y heteroarilo; (8) -NR10NR11C(O)NR18R19, en donde R 8 y R 9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-C8, alquenilo de C3-C8, alquinilo de C3-C8. cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C8, arilo y heteroarilo, o R 8 y R19, tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-8 miembros opcionalmente sustituidos o un anillo de heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituidos, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, arilo y heteroarilo; grupo que consiste de alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de Cs-Ce, arilo y heteroarilo; y R21 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de CrC8, alquenilo de C3-C8, alquinilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C8, cicloalquenilo, acilo de C2-C6 y heteroarilo; (10) -SR9, en donde R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de C-i-C8, alquenilo de C3-C8, alquinilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8 y cicloalquenilo de C5-C8; (11 ) -CHR10R11, en donde R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de CrC8, alquenilo de C3-C8, alquinilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C8, arilo y heteroarilo, o R10 y R11, tomados junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo carbocíclico de 4-8 miembros opcionalmente sustituidos en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de C1-C3, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, arilo y heteroarilo; y (12) un pirazol sustituido de la fórmula en donde R y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, -C(0)OR7, -C(0)NR7R8, alquilo de d-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C8 arilo y heteroarilo, en donde R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, a quifOla, dr.lnalquiln, ariln, hfitproariln, hptprnndo, aralquilo, heteroaralquilo y heterocicloalquilo; X y X', junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman C=0, C=NRC, o C=NORc, en donde Rc se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo y alquinilo; y Y y Y', junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman C=0, -CHOH, C=NRC, o C=NORc, en donde Rc se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo y alquinilo; o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato o mezcla racémica de los mismos, o una sal, ésteres o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 3.- El uso del compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para el tratamiento de un sujeto que tiene una condición causada por infección bacteriana o que contribuye a ésta. 4. - El uso del compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, para preparar un medicamento para prevenir que un sujeto padezca una condición causada por infección bacteriana o a la cual ha contribuido ésta. 5. - El uso como se reclama en la reivindicación 3 ó 4, en donde dicha condición se selecciona de neumonía adquirida en la comunidad, infecciones del tracto respiratorio superior e inferior, infecciones de la piel y del tejido blanco, meningitis, infecciones pulmonares adquiridas en hospitales, elecciones de huesos y articulaciones. 6. - El uso como se reclama en la reivindicación 3 ó 4, en donde dicha bacteria se selecciona de S. aureus, S. epidermidis, S. pneumoniae, Enterococcus spp., Moraxella catarrhalis y H. influenzae. 7. - El uso como se reclama en la reivindicación 3 ó 4, en donde dicha bacteria es un coco Gram-positivo. 8. - El uso como se reclama en la reivindicación 3, en donde dicho coco Gram-positivo es resistente a antibióticos. 9.- El uso como se reclama en la reivindicación 8, en donde dicho coco Gram-positivo es resistente a eritromicina. 10.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula, en donde, R , R , R y R son como se definió anteriormente, que comprende: a) tratar un compuesto que tiene la fórmula ¡aldehido o- equivalente de 1 ,4-dialdehído sustituido y un ácido; y b) cuando R4 es un grupo hidroxi-protector, opcionalmente desproteger el grupo 2'-hidroxi. 11.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula, en donde, R3, R4 y R9 son como se definió anteriormente, que comprende: a) tratar un compuesto que tiene la fórmula en donde R5 y R6 son como se definió anteriormente, con un alcohol de la fórmula R9OH en presencia de una base; y b) cuando R4 es un grupo hidroxi- protector, opcionalmente desproteger el grupo 2'-hidrox¡. 12.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula, en donde, R3, R4, R10 y R1 son como se definió anteriormente, que comprende: a) tratar un compuesto que tiene la fórmula en donde R5 y R6 son como se definió anteriormente, con un compuesto que tiene la fórmula ,10 ?1 1 N-0 H y b) cuando R4 es un grupo hidroxi-protector, opcionalmente desproteger el grupo 2 -hidroxi. 13.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula, en donde, R3, R4, R12, R 3 y R14 son como se definió anteriormente, que comprende: a) tratar un compuesto que tiene la fórmula en donde R5 y R6 son como se definió anteriormente, con una hidrazina o hidrazina una mono-, di, o tri-sustituida; b) opcionalmente tratar el producto del paso (a) en donde por lo menos uno de R13 o R14 es hidrógeno con un aldehido, un catalizador ácido y un agente reductor; c) opcionalmente tratar el producto del paso (b) en donde ya sea R13 o R14 es hidrógeno con un aldehido, un catalizador ácido y un agente reductor; d) cuando R4 es un grupo hidroxi-protector, opcionalmente desproteger el grupo 2'-hidrox¡. 14.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula, en donde, R3, R4 y R9 son como se definió anteriormente, que comprende: a) tratar un compuesto que tiene la fórmula con un 1 ,4-dialdehído o equivalente de 1 ,4-dialdehído adecuadamente sustituido y un ácido; b) tratar el compuesto obtenido en el paso (a) con un alcohol de la fórmula R9OH, en donde R9 es como se definió anteriormente, en presencia de una base; y c) cuando R4 es un grupo hidroxi-protector, opcionalmente desproteger el grupo 2'-hidroxi. 15.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula, en donde, R3, R4, R 0 y R11 son como se definió anteriormente, que comprende: a) tratar un compuesto que tiene la fórmula con un 1 ,4-dialdehído o equivalente de 1 ,4-dialdehído adecuadamente sustituido y un ácido; b) tratar el compuesto obtenido en el paso (a) con un compuesto que tiene la fórmula Rio Rii N-O H ; ; y c) cuando R4 es un grupo hidroxi-protector, opcionalmente desproteger el grupo 2'-hidrox¡. 16.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula, en donde, R3, R4, R12, Rr y R14 son como se definió anteriormente, que comprende: a) tratar un compuesto que tiene la fórmula con un 1 ,4-dialdehído o equivalente de 1 ,4-dialdehído adecuadamente sustituido y un ácido; b) tratar el compuesto obtenido en el paso (a) con hidrazina o hidrazina una mono-, di, o tri-sustituida; c) opcionalmente tratar el producto del paso (b) en donde por lo menos uno de R 3 o R 4 es hidrógeno con un aldehido, un catalizador ácido y un agente reductor; d) opcionalmente tratar el producto del paso (c) en donde ya sea R13 o R es hidrógeno con un aldehido, un catalizador ácido y un agente reductor; d) cuando R4 es un grupo hidroxi-protector, opcionalmente riesproteger el grupo 2'-hirirox¡. 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es hidrógeno, Z es -(CH2)n- y n es 0. 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W se selecciona del grupo que consiste de los grupos (1), (2), (3) y (4) de conformidad con la reivindicación 1. 19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es etilo. 20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es hidrógeno, acilo o aroilo. 21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es hidrógeno, Z es -(CH2)n-, n es 0, W se selecciona del grupo que consiste de los grupos (1 ), (2), (3) y (4) de conformidad con la reivindicación 1 , R3 es etilo y R4 es hidrógeno. 22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula 1': Fórmula 1' en donde, R1, R3, R4 y W son como se define en la reivindicación 1. 23. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que nonsiste rte H y F. 24. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque R3 es etilo. 25. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque R4 se selecciona del grupo que consiste de H y acilo. 26. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque W se selecciona del grupo que consiste de grupos (1 ), (2), (3), (4), (10), (11 ) y (12) como se definen en la reivindicación 1. 27. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque R1 es H y R3 es etilo. 28 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque R1 es F y R3 es etilo. 29. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste de H y F, R3 es etilo y R4 es H. 30. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque W se selecciona del grupo que consiste de grupos (1), (2), (3), (4), (10), (11 ) y (12) como se definen en la reivindicación 1. 31. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque W es el grupo (2) y R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquenilo de C3-C8 y alquinilo de C3-Cg. 32. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque el alquenilo de C3-C8 o alquinilo de C3-C8 es sustituido con arilo o heteroarilo. 33. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque el arilo o heteroarilo es sustituido con heteroarilo. 34. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque R9 es alquenilo de C3-C8 sustituido con flúor y un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de arilo o heteroarilo. 35. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque el arilo o heteroarilo es sustituido con heteroarilo. 36.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula 37.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula 38.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula 39.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula 40.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula 41.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula 43.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula 45.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula 47.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula 49.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula 51.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula 53.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula 55.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula 57.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula ???