KR100587445B1 - 에리트로마이신의 신규한 유도체, 그의 제조 방법 및약제로서의 그의 용도 - Google Patents

에리트로마이신의 신규한 유도체, 그의 제조 방법 및약제로서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 산부가염에 관한 것이다.
Figure 111999015391021-pat00001
식 중, Y는 수소 원자 또는 플루오르 원자를 나타내고,
n은 1 내지 8의 정수를 나타내고,
Z는 수소 원자 또는 카르복실산 잔기를 나타내며,
임의로는, 헤테로사이클은 탄소 원자수 8 이하의 알킬, 알케닐, 알키닐, O-알킬, O-알케닐, O-알키닐, S-알킬, S-알케닐, S-알키닐기 중 하나 이상, OH, NH2, C=N, NO2, CF3기 중 하나 이상, 또는 탄소 원자수 14 이하의 치환될 수 있는 1개 이상의 아릴기 또는 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 치환될 수 있는 헤테로아릴기로 치환된다.
화학식 1의 생성물은 항생 특성을 갖는다.
에리트로마이신 항생제, 그람 양성 박테리아, 포도상구균피부증, 연쇄상구균혈증, 폐염구균혈증

Description

에리트로마이신의 신규한 유도체, 그의 제조 방법 및 약제로서의 그의 용도{New Derivatives of Erythromycin, Their Preparation Process and Their Use as Medicaments}
본 발명은 에리트로마이신의 신규한 유도체, 그의 제조 방법 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 에리트로마이신의 신규한 유도체, 그의 제조 방법 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 산부가염에 관한 것이다.
<화학식 1>
Figure 111999015391021-pat00002
식 중, Y는 수소 원자 또는 플루오르 원자를 나타내고,
n은 1 내지 8의 정수를 나타내고,
Z는 수소 원자 또는 카르복실산 잔기를 나타내며,
임의로는, 헤테로사이클은 탄소 원자수 8 이하의 알킬, 알케닐, 알키닐, O-알킬, O-알케닐, O-알키닐, S-알킬, S-알케닐, S-알키닐기 중 하나 이상, OH, NH2, C≡N, NO2, CF3기 중 하나 이상, 또는 탄소 원자수 14 이하의 치환될 수 있는 1개 이상의 아릴기 또는 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 치환될 수 있는 헤테로아릴기로 치환된다.
본 발명의 유도체와 무기산 또는 유기산과의 부가염의 예로는, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 타르타르산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산, 특히 스테아르산, 에틸숙신산 또는 라우릴술폰산에 의해 형성된 염을 들 수 있다.
치환기의 정의에서, 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 바람직하게 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 데실 또는 도데실, 비닐, 알릴, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기이다.
아릴기는 페닐 또는 나프틸기일 수 있다.
치환 또는 비치환된 헤테로아릴기는 티에틸, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴 또는 이소피라졸릴기, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐 또는 피라지닐기, 또한 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티아질 또는 퀴놀리닐기일 수 있다. 아릴기는 상기 언급된 기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기를 가질 수 있다.
본 발명은 특히 Z가 수소 원자를 나타내고, n이 4를 나타내며,
Figure 111999015391021-pat00003
기는
Figure 111999015391021-pat00004
기로 치환된 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 보다 특히 Y가 수소 원자를 나타내는 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 화합물로는, 특히 그의 제법이 이후의 실험란에서 설명되는 화합물을 들 수 있으며, 실시예 1의 화합물이 보다 특히 바람직하다.
화학식 1의 생성물은 포도상구균(staphylococci), 연쇄상구균 (streptococci), 폐염구균(pneumococci)과 같은 그람 양성 박테리아에 대해 매우 우수한 항생 활성을 갖는다.
따라서, 본 발명의 화합물은 병원체-민감성 감염증 치료에, 특히 포도상구균 성 패혈증, 얼굴 또는 피부의 악성 포도상구균성 피부증, 화농성 피부병, 패혈병성 또는 화농성 창상, 절(癤), 탄저, 봉와직염, 단독 및 여드름과 같은 포도상구균성 피부증, 인플루엔자 초기 또는 후의 급성 앙기나, 기관지폐염, 폐동맥 화농과 같은 포도상구균성 피부증, 급성 앙기나, 이염, 정맥동염, 성홍열과 같은 연쇄상구균혈증, 폐염, 기관지염, 브루셀라증, 디프테리아와 같은 폐염구균혈증, 및 임균성 감염 치료에 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 해모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 리켓치아(Rickettsia), 미코플라즈마 뉴모니애(Mycoplasma pneumoniae), 클라미디아(Chlamydia), 레지오넬라(Legionella), 우레아플라즈마(Ureaplasma), 톡소플라즈마(Toxoplasma)와 같은 병원균 또는 미코박테륨속의 병원균에 의해 발생되는 감염에 대해 활성이 있다.
따라서, 본 발명은 또한 약제, 특히 항생제로서의 상기 정의된 화학식 1의 생성물, 및 그의 제약학상 허용가능한 무기산 또는 유기산과의 부가염에 관한 것이다.
본 발명은 보다 특히 약제, 특히 항생제로서의 실시예 1의 생성물 및 그의 제약학상 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 상기 언급된 1종 이상의 약제를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
이 조성물은 구강, 직장, 비경구 경로로 투여하거나, 또는 피부 및 점막에서의 국소 도포와 같은 국소 경로로 투여할 수 있으며, 구강 경로에 의한 투여가 바 람직하다.
조성물은 고상 또는 액상일 수 있으며, 사람에게 사용하는 약제로 통상적으로 사용되는 제약 형태, 예를 들면 무당의정 또는 당의정, 젤라틴 캡슐제, 입제, 좌제, 주사용 제제, 연고제, 크림제, 겔제로 존재할 수 있으며, 이들은 통상의 방법에 의해 제조된다. 활성 성분 또는 성분들은 제약 조성물에 통상적으로 사용되는, 탈크, 아라비아 검, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 코코아 버터, 수성 또는 비수성 비히클, 동물성 또는 식물성 지방 물질, 파라핀 유도체, 글리콜, 여러가지 습윤제, 침강방지제, 유화제, 보존제와 같은 부형제와 혼합할 수 있다.
이런 조성물들은 또한 적당한 비히클, 예를 들면 무발열성 무균수 중에서 즉석으로 용해될 수 있는 분말 형태로 존재할 수도 있다.
투여량은 치료될 질환, 환자, 투여 경로 및 주요 생성물에 따라 변할 수 있다. 예를 들면, 실시예 1의 생성물은 성인의 경우 경구 투여에 의해 하루에 50 내지 3000 mg을 투여할 수 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 Z가 산 잔기를 나타내는 화학식 1A의 화합물을 얻고, 필요하다면 Z가 수소 원자를 나타내는 화학식 1B의 상응하는 화합물을 얻기 위해 화학식 1A의 화합물을 2' 위치의 히드록실을 유리시키는 화합물과 작용시키고, 필요하다면 염을 형성하기 위해 산을 작용시키며,
- 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물과의 반응은 예를 들어, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 또는 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 또는 디메틸술폭시 드와 같은 용매 중에서 수행하고,
- 2' 위치에서의 에스테르 관능기의 가수분해는 메탄올 또는 염산 수용액을 사용하여 수행하고,
- 염화(salification)는 표준 방법에 의해 산을 사용하여 수행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 111999015391021-pat00005
식 중, Y는 상기 의미와 동일하며, M은 산 잔기를 나타낸다.
Figure 111999015391021-pat00006
식 중, 헤테로시클릭기는 치환될 수 있다.
출발 생성물로 사용되는, Y가 수소 원자를 나타내는 화학식 2의 화합물이 유럽 특허 출원 제0 596 802호에 기재 및 청구되어 있다.
Y가 플루오르 원자를 나타내는 화학식 2의 화합물은 이후의 실험란에서 설명 된 대로 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 신규한 화학 생성물인 화학식 3의 화합물에 관한 것이며, 보다 특히 그의 제법이 이후의 실험란에서 설명되는 화학식 3의 화합물에 관한 것이다.
<실시예 1>
11,12-디데옥시-3-데[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시]-6-O-메틸-3-옥소-12,11-[옥시카르보닐[[4-[3-(3-피리디닐)-1H-피라졸-1-일]부틸]이미노]]-에리트로마이신
아세토니트릴 26 cm3, 물 2.5 cm3, 이후에 제조되는 (제법 1) 아민 5.13 g 및 10,11-디데옥시-11-데옥시-3-데[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보-헥소피라노실)옥시]-6-O-메틸-3-옥소-에리트로마이신의 2'-아세테이트 및 12-(1H -이미다졸-1-일카르복실레이트) 화합물 6.20 g의 혼합물을 21시간 동안 55 ℃로 유지하였다.
반응 혼합물을 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하고, 건조하였다. 생성물 8.02 g이 얻어졌고, 이를 메탄올 70 cm3 중에 넣었다. 반응 혼합물을 1시간 30분 동안 환류시켰다. 얻어진 생성물을 염화메틸렌, 메탄올, 수산화 암모늄 95-5-0.5 혼합물을 이용하여 용리시킴으로써 실리카에서 크로마토그래피하였다. 143 내지 145 ℃에서 용융하는 생성물 3.59 g이 얻어졌다.
NMR CDCl3 ppm
번호 1H 번호 1H
1 1' 4.28
2 3.86 2' 3.16
3 3' 2.44
4 3.07 4' 1.67-1.23
5 4.21 5' 3.52
6 5'Me 1.24
7 1.59-1.82 N(Me)2 2.26
8 2.60 NCH2 3.60 내지 3.80
9 CH2 1.65
10 3.13 CH2 1.95
11 3.57 CH2N 4.21
12 피라졸 H4 6.55
13 4.94 피라졸 H5 7.47
14 1.95-1.57 피리딘
15 0.85 H2 9.00
2Me 1.36 H4 8.11
4Me 1.31 H5 7.31
6Me 1.33 또는 1.47 H6 8.51
8Me 1.16
10Me 1.00
12Me 1.33 또는 1.47
60Me 2.60
<제법 1>
3-(3-피리디닐)-1H-피라졸-1-부탄아민
단계 A: 2-[4-[3-(3-피리디닐)-1H-피라졸-1-일]부틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
캐나다 특허 제68 P95812g호 (1968)에 기재된 바 대로 제조된 3-(1H 피라졸-3-일)-피리딘 15.45 g을 30 ℃이하의 온도를 유지하면서 DMF 20 ml 및 수소화 나트륨 6.13 g의 혼합물에 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 2-(4-브로모부틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 29.90 g 및 DMF 110 ml의 용액을 적가하였다. 반응 매질을 외부 온도에서 30분 동안 교반시킨 다음, 농축시키고, 10 ℃ 미만으로 냉각된 물 300 ml에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하고, 물로 세척하고, 건조, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 염화 메틸렌 중에 용해시킨 다음, 건조, 여과 및 농축시켰다. 생성물 35.87 g이 얻어졌고, 이를 에틸 에테르로 결정화하고, 건조하고, 물로 세척하고, 건조하였다. 원하는 생성물 22.93 g이 얻어졌다.
단계 B: 3-(3-피리디닐)-1H-피라졸-1-부탄아민
히드라진 수화물 7 ml를 에탄올 450 ml 및 단계 A의 생성물 22.33 g을 포함하는 현탁액에 첨가하였다. 반응 매질을 15 시간 동안 환류시켰다. 에탄올을 증발시키고, 반응 혼합물을 아세트산 에틸 200 ml와 교반시키고, 염수로 세척하고, 건조, 여과 및 농축시켰다. 이 방법으로 원하는 생성물 9.60 g이 얻어졌다.
<실시예 2>
11,12-디데옥시-3-데[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시]2-플루오로-6-O-메틸-3-옥소-12,11-[옥시카르보닐[[4-[3-(3-피리디닐)-1H-피라졸-1-일]부틸]이미노]]-에리트로마이신
이후에 설명되는 바대로 제조된 화학식 2의 상응하는 2-플루오르화 유도체를 출발 물질로 하여, 상기에서와 동일하게 작업하여 원하는 생성물이 얻어졌다. 융점=117 내지 121 ℃.
Y가 플루오르 원자를 나타내는 화학식 2의 화합물의 제법
12-(옥시카르보닐이미다졸)-11-데옥시-10,11-디데히드로-3-데[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시]-6-O-메틸-3-옥소 에리트로마이신의 2'-아세톡시-2α-플루오로 화합물
단계 A: 11-데옥시-10,11-디데히드로-3-데[(2,6-디데옥시-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시]-6-O-메틸-3-옥소-에리트로마이신
11-데옥시-10,11-디데히드로-3-데[(2,6-디데옥시-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시]-6-O-메틸-3-옥소 에리트로마이신-2'-아세테이트 8.722 g 및 무수 메탄올 (유럽 특허 제596802호) 350 ml의 혼합물을 44 시간 동안 교반하였다. 원하는 생성물 8.794 g이 얻어졌다.
단계 B: 11-데옥시-10,11-디데히드로-3-데[(2,6-디데옥시-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시]-6-O-메틸-3-옥소 에리트로마이신의 2'-트리메틸실릴옥시 화합물
상기 단계의 생성물 3.08 g, 이미다졸 340 mg, 무수 THF 32 ml 및 헥사메틸디실릴아잔 1.06 ml을 포함하는 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반시켰다. 반응 매질을 증발시켜 건조한 다음, 염화 메틸렌 60 ml 및 0.5M 인산 나트륨 60 ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 15분 동안 교반시키고, 경사분리하고, 염화 메틸렌으로 추출하고, 건조시키고, 증발 건조시켰다. 원하는 생성물 3.345 g이 얻어졌다.
단계 C: 11-데옥시-10,11-디데히드로-3-데[(2,6-디데옥시-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시]-6-O-메틸-3-옥소 에리트로마이신의 2'-트리메틸실릴옥시 2α-플루오로 화합물
THF 중의 0.97 M 칼륨 tert-부틸레이트 1.24 ml를 아르곤 분위기하에서 -12 ℃에서 11-데옥시-10,11-디데히드로-3-데[(2,6-디데옥시-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시]-6-O-메틸-3-옥소 에리트로마이신의 2'-트리메틸실릴옥시 화합물 668 mg 및 무수 THF 6.7 ml를 함유하는 용액에 가하였다. 반응 매질을 5분 동안 교반시키고, N-플루오로 디벤젠술폰이미드 378 mg을 가하였다. 반응 매질을 -12 ℃에서 10분 동안 교반시키고, 1시간 30분 동안 실온으로 되게 방치하였다. 분리 및 정제 작업을 수행하여 원하는 생성물 695 mg이 얻어졌다.
단계 D: 11-데옥시-10,11-디데히드로-3-데[(2,6-디데옥시-3-O-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시]-6-O-메틸-3-옥소 에리트로마이신의 2α-플루오로 화합물
실시예 2의 생성물 5.476 g, THF 50 ml 및 THF 중의 1M 플루오르화 테트라부틸암모늄 11.2 ml의 혼합물을 3시간 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 아세트산 에틸 37 ml, 물 37 ml 및 20% 수산화 암모늄 7.5 ml를 가하였다. 반응 매질을 10분 동안 교반시키고, 경사 분리하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 건조, 여과하고, 여과액을 농축 건조하였다. 얻어진 생성물을 암모니아화 CH2Cl2-MeOH 혼합물을 99-1, 98-2, 97-3, 95-5 비율로 순서대로 이용하여 용리시킴으로써 실리카에서 크로마토그래피하였다. 원하는 생성물 2.452 g이 얻어졌다.
단계 E: 11-데옥시-10,11-디데히드로-3-데[(2,6-디데옥시-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시]-6-O-메틸-3-옥소 에리트로마이신의 2'-아세톡시-2α-플루오로 화합물
단계 A의 생성물 1.02 g, 염화 메틸렌 10 ml 및 무수 아세트산 241 ㎕를 3 시간 동안 교반하에 유지하였다. 물 10 ml를 증발시킨 후, 아세트산 에틸 10 ml를 첨가하였다. 반응 매질을 외부 온도에서 교반시키면서 1 시간 동안 방치하고, 경 사분리하고, 건조 및 증발시켰다. 원하는 생성물 1.01 g이 얻어졌다.
단계 F: 12-(옥시카르보닐이미다졸)-11-데옥시-10,11-디데히드로-3-데[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시]-6-O-메틸-3-옥소 에리트로마이신의 2'-아세톡시-2α-플루오로 화합물
카르보닐디이미다졸 0.388 g 및 DBU 24 ㎕를 0 ℃에서 전단계의 생성물 1.01 g 및 무수 THF 10 ml를 함유하는 용액에 첨가하였다. THF를 증발시키고, 물 10 ml 및 아세트산 에틸 10 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하에 유지하고, 추출, 건조 및 증발시켰다. 원하는 조생성물 0.902 g이 얻어졌고, 이를 아세트산 에틸-트리에틸아민의 96-4 혼합물을 이용하여 용리시킴으로써 크로마토그래피하였다. 원하는 생성물 0.573 g이 얻어졌다.
<실시예 3>
4-(3-피리디닐)-1H-피라졸-1-부탄아민을 사용하여 실시예 1에서와 같이 작업하여 11,12-디데옥시-3-데[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시]-6-O-메틸-3-옥소-12,11-[옥시카르보닐[[4-[4-(3-피리디닐)-1H-피라졸-1-일]부틸]-이미노]]-에리트로마이신이 얻어졌다.
질량 스펙트럼 MH+=812+
NMR 스펙트럼 (CDCl3에서 300 MHz)
H2: 3.84 ppm; H4: 3006 ppm; H5: 4.22 ppm; H7: 1.58 1.83 ppm; H8: 2.58 ppm; H10: 3.12 ppm; H11: 3.56 ppm; H13: 4.92 ppm; H14: 1.55 1.94; H15: 0.81 ppm; 2Me: 1.35 ppm; 4Me 1.29 ppm; 6Me: 1.32 또는 1.46 ppm; 8 Me 1.16 ppm; 10Me: 1.01 ppm; 12Me: 1.32 또는 1.46 ppm; 60Me: 2.6 ppm; 1':4.27 ppm; 2': 3.17 ppm; 3' 2.44 ppm; 4': 1.67 및 1.24 ppm; 5': 3.55 ppm; NMe2: 2.26 ppm; NCH2: 3.69 ppm; CH2: 1.64 1.94 ppm; CH2N: 4.19 ppm; 피라졸: 7.77 ppm; 피리딘: 8.76 7.75 7.27 8.44 ppm.
질량 스펙트럼
8.12+: MH+
850+: MK+
하기의 도식에서 나타낸 대로 제조된 생성물에서 출발하여 제조 1에서와 같이 출발 물질인 아민을 제조하였다.
Figure 111999015391021-pat00007
<실시예 4>
11,12-디데옥시-3-데[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시]-2-플루오로-6-O-메틸-3-옥소-12,11-[옥시카르보닐[[4-[4-(3-피리디닐)-1H-피라졸-1-일]부틸]-이미노]]-에리트로마이신
NMR 스펙트럼 (CDCl3에서 300 MHz)
H4: 3.53 ppm; H5: 4.05 ppm; H7: 1.51 1.88 ppm; H8: 2.61 ppm; H10: 3.10 ppm; H11: 3.42 ppm; H13: 4.86 ppm; H14: 1.63 1.95; H15: 0.85 ppm; 2Me: 1.75 ppm; 4Me 1.29 ppm; 6Me: 1.31 또는 1.49 ppm; 8 Me 1.17 ppm; 10Me: 1.00 ppm; 12Me: 1.31 또는 1.49 ppm; 60Me: 2.51 ppm; 1':4.30 ppm; 2': 3.19 ppm; 3' 2.48 ppm; 4': 1.68 및 1.26 ppm; 5': 3.53 ppm; 5'Me: 1.24 ppm; NMe2: 2.28 ppm; NCH2: 3.55 내지 3.80 ppm; CH2: 1.61 1.93 ppm; CH2N: 4.19 ppm; 피라졸: 7.75 7.78 ppm; 피리딘: 8.77 7.77 7.27 8.44 ppm.
질량 스펙트럼
830+: MH+
158+: 데소사민
673+: 830+ - 158+H
<제약 조성물의 실시예>
하기의 조성을 갖는 정제를 제조하였다:
실시예 1의 생성물 150 mg
부형제 충분량/ 총 1 g
부형제: 전분, 탈크, 마그네슘 스테아레이트
<본 발명의 생성물의 약리학적 연구>
액상 매질에서의 희석 방법
동일량의 영양 무균 배양액이 분배되어 있는 일련의 튜브를 준비하였다. 연구할 생성물의 양을 증가시키면서 각 튜브에 분배한 후, 각 튜브에 박테리아 균주를 파종하였다. 37 ℃의 가열 챔버에서 24 시간 동안 배양한 후, 투시법에 의해 증식 저해율을 측정하고, 마이크로그램/cm3로 표현되는 최소 저해 농도 (M.I.C.)를 결정하였다. 이후의 결과들은 실시예 1의 생성물로 얻었다 (24시간 후 측정).
그람 양성 박테리아 균주
스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) 011UC4 0.040
스타필로코커스 아우레우스 011UC4+ 50% 혈청 0.600
스타필로코커스 아우레우스 011B18c
스타필로코커스 아우레우스 011GR12c
스타필로코커스 아우레우스 011GO25i 0.600
스타필로코커스 에피더미디스(S. epidermidis) 012GO11i 0.040
스타필로코커스 아우레우스 011CB20c
스타필로코커스 에피더미디스 012GO40c
스타필로코커스 파이오제네스(S. pyogenes) 02A1UC1 0.02
스트렙토코커스 아갈락티애 (Streptococcus agalactiae) 02B1HT1 0.02
스트렙토코커스 패칼리스(S. faecalis) 02D2UC1 0.02
스트렙토코커스 패슘(S. faecium) 02D3HT1 0.02
스트렙토코커스 그람 양성 02GOGR5 0.02
스트렙토코커스 미티스(S. mitis) 02MitCB1 0.02
스트렙토코커스 아갈락티애 02B1SJ1c 0.050
스트렙토코커스 패칼리스 02D2DU15c 5.000
스트렙토코커스 그람 양성 02Gogr4c
스트렙토코커스 산퀴스(S. sanquis) 02SGr10i 0.02
스트렙토코커스 미티스 02MitGR16i 0.02
스트렙토코커스 뉴모니애(S. pneumoniae) 032UC1 0.02
스트렙토코커스 뉴모니애 030GR20 0.02
스트렙토코커스 뉴모니애 030SJ5i 0.040
스트렙토코커스 뉴모니애 030CR18c 0.300
스트렙토코커스 뉴모니애 030PW23c 0.02
스트렙토코커스 뉴모니애 030RO1i 0.150
스트렙토코커스 뉴모니애 030SJ1c 0.150
또한, 실시예 1의 생성물은 특히 해모필루스 인플루엔자 351HT3, 351CB12, 351CA1 및 351GR6의 그람 음성 박테리아 균주에서 유용한 활성을 보였다.
본 발명의, 그람 양성 박테리아에 대해 매우 우수한 활성을 갖는 에리트로마이신의 신규한 유도체는 병원체-민감성 감염증 치료에 유용하다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 산부가염.
    <화학식 1>
    Figure 112006009470088-pat00008
    식 중, Y는 수소 원자 또는 플루오르 원자를 나타내고,
    n은 1 내지 8의 정수를 나타내고,
    Z는 수소 원자 또는 카르복실산 잔기를 나타내며,
    피라졸 고리는 1 개 이상의, 탄소 원자수 14 이하의 아릴기 또는 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 헤테로아릴기로 치환되고,
    아릴 또는 헤테로아릴기는 탄소 원자수 8 이하의 하나 이상의 알킬, 알케닐, 알키닐, O-알킬, O-알케닐, O-알키닐, S-알킬, S-알케닐, S-알키닐기, 하나 이상의 OH, NH2, C≡N, NO2 또는 CF3기로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, Z가 수소 원자를 나타내는 화학식 1의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, n이 4를 나타내는 화학식 1의 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure 112004030296941-pat00009
    기가
    Figure 112004030296941-pat00010
    기에 의해 치환되는 화학식 1의 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Y가 수소 원자를 나타내는 화학식 1의 화합물.
  6. 제1항의 화학식 1의 화합물 중 11,12-디데옥시-3-데[(2,6-디데옥시 -3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시]-6-O-메틸-3-옥소-12,11-[옥시카르보닐[[4-[3-(3-피리디닐)-1H-피라졸-1-일]부틸]이미노]]-에리트로마이신의 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항의 화학식 1의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 산과의 부가염을 포함하는, 병원체 -민감성 감염증 치료용 제약 조성물.
  8. 제6항의 화학식 1의 화합물 및 제약학상 허용가능한 산과의 부가염을 포함하는, 병원체 -민감성 감염증 치료용 제약 조성물.
  9. 삭제
  10. 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 Z가 산 잔기를 나타내는 제1항 기재의 화학식 1의 화합물을 얻고, 필요하다면 상기 화학식 1의 화합물을 2' 위치의 히드록실을 유리시키는 화합물과 작용시켜서 Z가 수소 원자를 나타내는 제1항 또는 제2항 기재의 화학식 1의 상응하는 화합물을 얻고, 필요하다면 염을 형성하기 위해 산을 작용시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 또는 제2항 기재의 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 2>
    Figure 112006009470088-pat00011
    식 중, Y는 제1항 또는 제2항에서 정의된 바와 같으며, M은 산 잔기를 나타낸다.
    <화학식 3>
    Figure 112006009470088-pat00012
    식 중, 피라졸 고리는 제1항에 정의된 바와 같이 치환되고, n은 제1항에 정의된 바와 같다.
  11. 1-(3-아미노프로필)-3,4-디페닐-1H-피라졸을 제외한, 신규한 화학 생성물로서 제10항 기재의 화학식 3의 화합물.
  12. 제11항 기재의 신규한 화학 생성물로서, 화학식 3의 화합물 중 3-(3-피리디닐)-1H-피라졸-1-부탄아민 또는 4-(3-피리디닐)-1H-피라졸-1-부탄아민의 화합물.
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