NO314729B1 - Nye derivater av erytromycin, fremgangsmåte for fremstilling av disse, medikamenter som inneholder disse, samt nye forbindelser som ermellomprodukter vedfremstillingen av derivatene - Google Patents

Nye derivater av erytromycin, fremgangsmåte for fremstilling av disse, medikamenter som inneholder disse, samt nye forbindelser som ermellomprodukter vedfremstillingen av derivatene Download PDF

Info

Publication number
NO314729B1
NO314729B1 NO19995745A NO995745A NO314729B1 NO 314729 B1 NO314729 B1 NO 314729B1 NO 19995745 A NO19995745 A NO 19995745A NO 995745 A NO995745 A NO 995745A NO 314729 B1 NO314729 B1 NO 314729B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compounds
ppm
compound
denotes
Prior art date
Application number
NO19995745A
Other languages
English (en)
Other versions
NO995745L (no
NO995745D0 (no
Inventor
Chimiste Cadre
Original Assignee
Aventis Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Sa filed Critical Aventis Pharma Sa
Publication of NO995745D0 publication Critical patent/NO995745D0/no
Publication of NO995745L publication Critical patent/NO995745L/no
Publication of NO314729B1 publication Critical patent/NO314729B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye derivater av erytromycin, fremgangsmåte for fremstilling av disse, medikamenter som inneholder disse, samt nye forbindelser som er mellomprodukter ved fremstillingen av derivatene.
Oppfinnelsen angår forbindelser, kjennetegnet ved at den har formelen (I)
hvori
Y betegner et hydrogenatom eller en fluoratom,
n betegner et helt tall fra 1 til 8,
Z betegner et hydrogenatom eller en d-Cl6-alkanoyl, og
R er en pyridinylgruppe,
så vel som deres syreaddisjonssalter.
Som eksempler på addisjonssalter av disse derivater med mineralsyrer eller organiske syrer, kan det nevnes salter dannet med eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre, maleinsyre, vinsyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, saltsyre, hydrogenbromid, hydrogenjodid, svovelsyre, fosforsyre og spesielt stearinsyre, etylravsyre eller laurylsulfonsyre.
Foreliggende oppfinnelse angår spesielt forbindelser med formel (I) hvor Z betegner et hydrogenatom, n betegner tallet 4, og hvori radikalet
er substituert med et radikal
Foreliggende oppfinnelse angår helt spesielt forbindelser med formel (I) hvori Y betegner et hydrogenatom.
Blant de foretrukne forbindelser kan det spesielt nevnes de forbindelser for hvilke fremstillingen er vist nedenfor i den eksperimentelle del, og spesielt forbindelsen ifølge eksempel 1.
Produktene med den generelle formel (I) har en meget god antibiotisk aktivitet overfor gram-positive bakterier, slik som stafylokokker, streptokokker og pneumokokker.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan således anvendes som medikamenter for behandling av infeksjoner av sensitive bakterier og spesielt, for behandling av stafylokokkinfeksjoner, slike som stafylokokkseptisemier, stafylokokksykdommer i ansikt eller hud, pyodermitter, septiske eller væskende sår, fumnkler, antrac, flegmoner, erysipelas og akne, stafylokokkinfeksjoner som akutt angina, otitt, sinusitt, skarlagensfeber, pneumokokkinfeksjoner som pneumoni, bronkitt; brucellose, difteri, gonore.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er likeledes aktive mot infeksjoner som skyldes mikrober som Hameophilus influenzae, Rickettsia, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toksoplasma eller mikrober av slekten Mycobactérum.
Foreliggende oppfinnelse angår også medikamenter, og spesielt antibiotika-medikamenter av produkter med formel (I), slike som er definert ovenfor, så vel som deres farmasøytisk akseptable addisjonssalter med mineralsyrer eller organiske syrer.
Oppfinnelsen angår spesielt medikamenter, og spesielt antibiotikamedika-menter av produktet ifølge eksempel 1 og dets farmasøytisk akseptable salter.
Oppfinnelsen angår likeledes farmasøytiske preparater inneholdende som aktivt prinsipp minst ett av medikamentene definert ovenfor.
Preparatene kan administreres bukkalt, rektalt, parenteralt eller lokalt ved topisk applisering på hud og slimhinner, men den foretrukne administereringsmåte er bukkalt.
Preparatene kan være faste eller flytende og foreligger i farmasøytiske former som vanligvis benyttes i human medisin, slik som for eksempel enkle eller dragerte tabletter, geler, granuler, suppositorier, injiserbare preparater, salver, kremer, geler; de fremstilles etter vanlige metoder. Det aktive prinsipp (prinsipper) kan være inkorporert i vanlige eksipienser som benyttes i farmasøytiske preparater, slik som talkum, gummi arabicum, laktose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige-eller ikke-vandige vehikler, fettstoffer av animalsk eller vegetabilsk opprinnelse, parafinderivater, forskjellige fuktemidler, dispergeringsmidler, emulgeringsmidler, eller konserveringsmidler.
Preparatene ifølge oppfinnelsen kan likeledes foreligge i form av et pulver beregnet på oppløsning i en passende vehikkel, for eksempel sterilt, ikke-pyrogent vann.
Dosen som administreres er variabel, alt etter tilstanden som behandles, det aktuelle individ, administreirngsmåten og det anvendte produkt. Den kan for eksempel være mellom 50 mg og 3 000 mg pr dag oralt, til voksne, av produktet ifølge eksempel 1.
Foreliggende oppfinnelse angår likeledes en fremgangsmåte for fremstilling kjennetegnet ved at en forbindelse med formel (II)
hvori Y har den tidligere angitte betydning og M betegner en syrerest, omsettes med forbindelser med formel (III)
hvor R er pyridinyl og n = 1-8, for å oppnå forbindelser med formel (IA) hvori Z er som angitt i krav 1, etterfulgt av, om ønskelig, at forbindelsen med formel (IA) omsettes med et frigjøringsmiddel for hydroksylgruppen i 2'-stilling, for å oppnå en forbindelse med formel (IB) der Z tilsvarende betegner et hydrogenatom, etterfulgt av, om ønskelig, at denne forbindelse omsettes med en syre for å danne salt.
Reaksjonen av forbindelsen med formel (II) med forbindelsen med formel (III) finner sted i et løsningsmiddel som for eksempel acetonitril, dimetylformamid eller også tetrahydrofuran, dimetoksyetan eller dimetylsulfoksid. Hydrolysering av esterfunksjonen i 2'-stilling realiseres ved hjelp av metanol eller vandig saltsyre. Saltdannelse realiseres ved hjelp av syrer i overensstemmelse med klassiske prosedyrer.
Forbindelser med formel (II), hvori Y betegner et hydrogenatom, anvendt som utgangsmaterialer, er beskrevet i kravene i den europeiske patentsøknad nr 0 596 802.
Forbindelser med formel (II) hvori Y betegner et fluoratom, kan fremstilles som angitt i det etterfølgende i den eksperimentelle del.
Foreliggende oppfinnelse angår likeledes nye kjemiske produkter, forbindelser med formel (III) og nærmere bestemt forbindelser med formel (III) hvis fremstilling er vist nedenfor i den eksperimentelle del.
Eksempel 1: 11,12-dideoksy-3-de [(2,6-dideoksy-3-C-metyl-3-0-metyI-a-L~ riboheksopyranosyl)oksy-6-0-metyI-3-okso-12, ll-[oksykarbonyl[[4-(3-(3-pyridinyl)-lH-pyrazol-l-yl]butyl]imino]]-erytromycin.
En blanding av 26 ml acetonitril, 2,5 ml vann, 5,13 g av aminet fremstilt nedenfor (fremstilling 1) og 6,20 g av 2'-acetatet og 12-(lH-imidazol-l-ylkarboksyl)atet av 10,1 l-didehydro-ll-deoksy-3-de [(2,6-dideoksy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-riboheksopyranosyl)oksy-6-0-metyl-3-okso-erytromycin, oppbevares ved 55 °C i 21 timer. Reaksjonsblandingen helles over i vann, ekstraheres med etylacetat og tørkes. Det oppnås 8,02 g av produktet som plasseres i 70 ml metanol. Reaksjonsblandingen tilbakeløpskokes i 1,5 time. Det oppnådde produkt kromatograferes på kiselgel og elueres med en blanding av metylenklorid, metanol, ammoniakk, 95-5-0,5. Det oppnås 3,59 g av produktet med kokepunkt 143-145 °C.
RMN CDCI3 ppm
Fremstilling 1: 3-(3-pyridinyl)-lH-pyrazol-l-butanamin.
Trinn A: 2-[4-[3-(3-pyridinyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]butyl]-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion.
15,45 g 3-(lH-pyrazol-3-yl)-pyridin, fremstilt som angitt i CA 68 P 95812 g
(1968) tilsettes dråpevis i løpet av 1 time til en blanding av 20 ml DMF og 6,13 g natriumhydrid, og temperaturen opprettholdes under eller ved 30 °C. En løsning av 29,90 g 2-(4-brombutyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dion og 110 ml DMF tilsettes dråpevis. Blandingen omrøres i 30 minutter ved omgivelsestemperatur. Blandingen konsentreres, helles over i 300 ml vann avkjølt til 10 °C, ekstraheres med etylacetat, vaskes med vann, filtreres tørr og konsentreres. Materialet oppløses i metylenklorid, tørkes, filtreres og konsentreres. Det oppnås 35,87 g av et produkt som krystalliseres fra etyleter, tørkes, vaskes med vann og tørkes. Det oppnås 22,93 g av det søkte
produkt.
Trinn B: 3-(3-pyridinyl)-1 H-pyrazol-1 -butanamin.
7 ml hydrazinhydrat tilsettes til en suspensjon inneholdende 450 ml etanol og 22,33 g av produktet fra trinn A. Blandingen tilbakeløpskokes i 15 timer. Etanolen avdampes, reaksjonsblandingen omrøres med 200 ml etylacetat, vaskes med saltvann, tørkes, filtreres og konsentreres. Det oppnås således 9,60 g av det søkte produkt.
Eksempel 2:11,12-dideoksy-3-de [(2,6-dideoksy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-riboheksopyranosyl)oksy]2-lfuor-6-0-metyl-3-okso-12, ll-[oksykarbonyl[[4-(3-(3-pyridinyl)-lH-pyrazol-l-yl]butyl]imino]]-erytromycin.
Ved å gå frem som beskrevet ovenfor, med start fra derivatet med formel (II), 2- fluorert, fremstilt på tilsvarende måte som angitt nedenfor, oppnås det søkte produkt, kokepunkt =117- 121 °C.
Fremstilling av forbindelsen med formel (II) i hvilken Y betegner et fiuoratom.
2'-acetoksy-oc-fluor av 12-oksykarbonylimidazol)-ll-deoksy-10, 11-didehydro-3-de [(2,6-dideoksy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-riboheksopyranosyl)oksy 6-0-metyl-3-okso-erytromycin.
Trinn A: ll-deoksy-10.11-didehydro-3-de[(2.f6-dideoksy-3-0-metyl-a-L-riboheksopyranosyI)oksy]-6-0-meryl-3-okso-erytromycin.
En blanding av 8,722 g av 2'-acetatet av 1 l-deoksy-10,1 l-didehydro-3-de[(2,6-dideoksy-3-0-metyl-a-L-riboheksopyranosyl)oksy]-6-0-metyl-3-okso-erytromycin og 350 ml vannfri metanol (EP 596802), omrøres i 44 timer. Det oppnås 8,794 g av det søkte produkt.
Trinn B: 2'-trimetylsilyloksy av ll-deoksy-10,ll-didehydro-3-del(2,6-dideoksy-3- 0-metyl-a-L-riboheksopyranosyl)oksyl-6-0-metyl-3-okso-erytromycin
En blanding inneholdende 3,08 g av produktet fra det foregående trinn, 340 mg imidazol, 32 ml THF-anhydrid og 1,06 ml heksametyldisilylazan, omrøres ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Blandingen inndampes til tørrhet, oppløses i en blanding av 60 ml metylenklorid og 60 ml 0,5 M natriumfosfat. Reaksjonsblandingen omrøres i 15 minutter, dekanteres, ekstraheres med metylenklorid, tørkes og inndampes til tørrhet. Det oppnås 3,345 g av det søkte produkt.
Trinn C: 2<»->trimetylsilyIoksy-2a-fluor av ll-deoksy-10,ll-didehydro-3-de[(2,6-dideoksy—3-0-metyl-a-L-riboheksopyranosyl)oksy]-6-0-metyl-3-okso-erytromycin.
1,24 ml av en løsning av kaliumterbutylat i 0,97 M THF tilsettes ved -12 °C under en argonatmosfære til en løsning inneholdende 668 mg 2'-trimetyIsilyloksy av 1 l-deoksy-10,1 l-didehydro-3-de[(2,6-dideoksy~3-0-metyl-a-L-riboheksopyranosyl)oksy-6-0-metyl-3-okso-erytromycin og 6,7 ml vannfri THF. blandingen omrøres i 5 minutter og tilsettes 378 mg N-fluor-dibenzensulfonimid. Blandingen omrøres i 10 minutter ved -12 °C og hensettes ved omgivelsestemperatur
i 1,5 time. Prosedyrene med isolering og rensing utføres, og det oppnås 695 mg av det søkte produkt.
Trinn D: 2 a-fluor av ll-deoksy-10,ll-didehydro-3-de[(2,6-dideoksy-3-0-metyl-3-0-metyl-a-L-riboheksopyranosyl)oksy]6-0-metyl-3-okso-erytromycin.
En blanding av 5,476 g av produktet fra eksempel 2, 50 ml THF og 11,2 ml 1 M tetrabutylammoniumfluorid i THF omrøres i 3,5 time. Løsningsmiddelet avdampes og blandingen tilsettes 37 ml etylacetat, 37 ml vann og 7,5 ml 20 % ammoniakk. Blandingen omrøres i 10 minutter, dekanteres, ekstraheres med etylacetat, tørkes, filtreres og konsentreres til filtratet er tørt. Det oppnådde produkt kromatograferes på kiselgel og elueres med en blanding av CH2Cl2-MeOH, ammoniakkalsk, 99-1, deretter 98 - 2,97 - 3,96 - 4, 95 - 5. Det oppnås 2,452 g av det søkte produkt-
Trinn E: 2'-acetoksy-2a-fluor av 1 l-deoksy-10,1 l-didehydro-3-de[(2,6-dideoksy— 3-0-metyl-a-L-riboheksopyranosyl)oksy]-6-0-metyl-3-okso-erytromycin
1,02 g av produktet fra trinn A, 10 ml etylenklorid og 241 ul eddiksyreanhydrid omrøres i 3 timer. Blandingen inndampes og tilsettes 10 ml vann og 10 ml etylacetat. Blandingen hensettes i 1 time ved omgivelsestemperatur under omrøring, dekanteres, tørkes og inndampes. Det oppnås 1,01 g av det søkte produkt. Trinn F: 2'-acetoksy-2a-fluor av 12-(oksykarbonylimidazol)-l l-deoksy-10,11-didehydro-3-deI(2,6-dideoksy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-riboheksopyrano-syl)oksy]-6-0-metyl-3-okso-erytromycin.
0,388 g karbonyldiimadazol og 24 ul DBU tilsettes ved 0 °C til en løsning inneholdende 1,01 g av produktet fra det foregående trinn og 10 ml vannfritt THF. THF avdampes og blandingen tilsettes 10 ml vann og 10 ml etylacetat. Reaksjonsblandingen omrører i 10 minutter, ekstraheres, tørkes og inndampes. Det oppnås 0,902 g av det søkte råprodukt som kromatograferes og elueres med en blanding av etylacetat-trietylamin, 96 - 4. Det oppnås 0,573 g av det søkte produkt.
Eksempel 3
Ved å gå frem som i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(3-pyridinyl)-lH-pyrazol-l-butanamin, oppnås 11,12-dideoksy-3-de[(2,6-dideoksy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-riboheksopyranosyl)oksy-6-0-metyl-3-okso-12,11 -[oksykarbonyl[[4-[4-(3-pyridinyl)-lH-pyrazol-l-yl]butyl]imino]]-erytromycin.
Massespektrum MIT1" = 812<+>
NMR-spektrum (300 MHZ i CDC13).
H2 : 3.84 ppm ; H4 : 3006 ppm ; H5 : 4.22 ppm ; H7 : 1.58 1.83 ppm ; H8 : 2.58 ppm ; H10 : 3.12 ppm ; Hil : 3.56 ppm ;
Hl 3 4.92 ppm H14 : 1.55 1.94 ; HIS : 0.81 ppm ; 2Me : 1.35 ppm ; 4Me 1.29 ppm ; 6 Me : 1.32 ou 1.46 ppm ; 8 Me 1.16 ; ppm ; 10 Me : 1.01 ppm ; 12 Me : 1.32 ou 1.46 ppm ; 60 Me : 2.6 ppm ; 1' : 4.27 ppm"; 2' : 3.17 ppm ; 3' 2.44 ppm ; 4' : 1.67 et 1.24 ppm ; 5' : 3.55 ppm ; Nme2 : 2.26 ppm ; NCIfc : 3.69 ppm ; CH2 : 1.64 1.94 ppm ; CH2N : 4.19 ppm ; pyxazol. " : 7.77 ppm ; pyridin, : 8.76 7.75 7.27 8.44 ppm.
Det innledende amin fremstilles som i eksempel 1 med utgangspunkt i produktet fremstilt som angitt i «det etterfølgende skjema.
Eksempel 4:11,12-dideoksy-3-de[(2,6-dideoksy-3-C-mer\'l-3-0-met\l-a-L-riboheksopyranosyl)oksy]-2-fluor-6-0-metyl-3-okso-12, ll-[oksykarbonyl[[4-[4-(3-pyridinyl)-lH-pyrazol-l-yl]butyl]imino]l-erytromycin.
NMR-spektrum (300 MHz i CDC13).
'H4 : 3.53 ppm ; H5 : 4.05 ppm ; H7 : 1.51 1.88 ppm ; H8 : 12.61 ppm ; H10 : 3.10 ppm ; Hil : 3.42 ppm ; H13 : 4.86 ppm ; |H14 : 1.63 1.95 ; H15 : 0.85 ppm ; 2Me ■-: 1.75 ppm ; 4Me : 1.29 ppm ; 6 Me : 1.31 OU 1.49 ppm ; 8Me : 1.17 ppm ; 10Me : 1.00 ppm ; 12Me : 1.31 ou 1.49 ppm ; 60Me : 2.51 ppm ; 1' : 4.30 ppm ; 2' : 3.19 ppm ; 3' : 2.48 ppm ; 4' : 1.68 et 1.26 ppm ; 5' : 3.53 ppm ; 5'Me : 1.24 ppm ; Nmea : 2.28 ppm ;
NCHi : 3.55 å 3.80 ppm ; CHi : 1.61 1.93 ppm ; CHaN : 4.19
ppm ; pyrazol : 7.75 7.78 ppm ; pyridin : 8.77 7.77 7.27 8.44 ppm
massespektrum
830<+> :MH+
158<+> : deoksyamin
673<+> : 830+ -158+H
Eksempel på farmasøytisk preparat
Det fremstilles tabletter inneholdende:
Angivelse av eksipiens: amidon, talkum, magnesiumstearat.
Farmakologisk undersøkelse av produktene ifølge forelig<g>ende o<pp>finnelse
A - Fremgangsmåte for fortynning i flytende miljø.
I en serie rør tilsettes den samme mengde av et sterilt næringsmedium. I hvert rør fordeles økende mengder av produktet som skal undersøkes og deretter
tilsettes hvert rør en bakteriestamme. Etter inkubasjon i 24 timer i en inkubator ved 37 °C måles inhiberingen av veksten ved transilluminering som tillater bestemmelse av de minimale inhiberende konsentrasjoner (C. M. I.) uttrykt i jig/cm . De følgende resultater ble oppnådd med produktet ifølge eksempel 1: (avlesning etter 24 timer).
Gram + - bakteriestammer
Produktet ifølge eksempel 1 har dessuten spesielt en interessant aktivitet på de gram-negative bakteriestammene Haemophilus influenzae 351HT3, 351CB12, 351CA1 og351GR6.
s

Claims (12)

1. Forbindelser:karakterisert ved at den har formelen (I) hvori Y betegner et hydrogenatom eller en fluoratom, n betegner et helt tall fra 1 til 8, Z betegner et hydrogenatom eller en CrC^-alkanoyl, og R er en pyridinylgruppe, så vel som deres syreaddisjonssalter.
2. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at Z betegner et hydrogenatom.
3. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at n betegner tallet 4.
4. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1,2 eller 3, karakterisert ved at radikalet er substituert med radikalet
5. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at Y betegner et hydrogenatom.
6. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at den er: 11,12-dideoksy-3-de[(2,6-dideoksy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-irboheksopyranosyl)oksy]-6-0-metyl-3-okso-12,11-[oksykarbonyI[ [4-[3-(3-pyridinyl)- lH-pyrazol-1 -yl]butyl]imino]]-erytromycin.
7. Legemiddel, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse med formel (I) ifølge ethvert av kravene 1 til 5, eller addisjonssalter derav med farmasøytisk akseptable syrer.
8. Legemiddel, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse med formel (I) ifølge krav 6, eller addisjonssalter derav med farmasøytisk akseptable syrer.
9. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som aktivt prinsipp inneholder minst ett legemiddel ifølge krav 7 eller 8.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge ethvert av kravene 1 til 6, karakterisert ved at forbindelse med formel (II) hvori Y har den tidligere angitte betydning og M betegner en syrerest, omsettes med forbindelser med formel (III) hvor R er pyridinyl og n = 1-8, for å oppnå forbindelser med formel (IA) hvori Z er som angitt i krav 1, etterfulgt av, om ønskelig, at forbindelsen med formel (IA) omsettes med et frigjøringsmiddel for hydroksylgruppen i 2'-stilling, for å oppnå en forbindelse med formel (IB) der Z tilsvarende betegner et hydrogenatom, etterfulgt av, om ønskelig, at denne forbindelse omsettes med en syre for å danne salt.
11. Nye kjemiske produkter, karakterisert ved at de har formel (III) ifølge krav 10.
12. Nytt kjemisk produkt ifølge krav 11 med formel (III), karakterisert ved at det er: 3-(3-pyridinyl)-lH-pyrazol-l-butanamin eller 4-(3-pyridinyl)-1 H-pyrazol-1 -butanamin.
NO19995745A 1998-11-24 1999-11-23 Nye derivater av erytromycin, fremgangsmåte for fremstilling av disse, medikamenter som inneholder disse, samt nye forbindelser som ermellomprodukter vedfremstillingen av derivatene NO314729B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9814782A FR2786188B1 (fr) 1998-11-24 1998-11-24 Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur applicaion comme medicaments

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO995745D0 NO995745D0 (no) 1999-11-23
NO995745L NO995745L (no) 2000-05-25
NO314729B1 true NO314729B1 (no) 2003-05-12

Family

ID=9533122

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19995745A NO314729B1 (no) 1998-11-24 1999-11-23 Nye derivater av erytromycin, fremgangsmåte for fremstilling av disse, medikamenter som inneholder disse, samt nye forbindelser som ermellomprodukter vedfremstillingen av derivatene

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6440941B1 (no)
EP (1) EP1004592B1 (no)
JP (1) JP2000159790A (no)
KR (1) KR100587445B1 (no)
CN (1) CN1165546C (no)
AR (1) AR021388A1 (no)
AT (1) ATE245160T1 (no)
AU (1) AU772171B2 (no)
BR (1) BR9905735A (no)
CA (1) CA2290136C (no)
DE (1) DE69909577T2 (no)
DK (1) DK1004592T3 (no)
ES (1) ES2198867T3 (no)
FR (1) FR2786188B1 (no)
HU (1) HUP9904392A3 (no)
IL (1) IL133101A (no)
MX (1) MXPA99010813A (no)
NO (1) NO314729B1 (no)
PL (1) PL336736A1 (no)
PT (1) PT1004592E (no)
RU (1) RU2237672C2 (no)
TR (1) TR199902888A2 (no)
TW (1) TWI247747B (no)
ZA (1) ZA997176B (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2786188B1 (fr) * 1998-11-24 2002-10-31 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur applicaion comme medicaments
IL144178A0 (en) * 1999-01-27 2002-05-23 Pfizer Prod Inc Ketolide antibiotics
TR200103395T2 (tr) 1999-05-24 2002-04-22 Pfizer Products Inc. 13-metil eritromisin türevleri.
ES2222966T3 (es) 2000-06-30 2005-02-16 Pfizer Products Inc. Macrolidos antibioticos.
EP1638549A4 (en) 2003-03-10 2011-06-15 Optimer Pharmaceuticals Inc NEW ANTIBACTERIAL AGENTS
FR2862647B1 (fr) * 2003-11-25 2008-07-04 Aventis Pharma Sa Derives de pyrazolyle, procede de preparation et intermediaires de ce procede a titre de medicaments et de compositions pharmaceutiques les renfermant
JP2008508322A (ja) * 2004-07-28 2008-03-21 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド 抗菌剤としてのケトライド誘導体
JP5698979B2 (ja) * 2007-10-25 2015-04-08 センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド マクロライド系抗菌剤の調製プロセス
US8552162B2 (en) 2008-05-09 2013-10-08 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 2 fluoro 6-11 bicyclic erythromycin derivatives
DK2358379T3 (en) * 2008-10-24 2016-03-07 Cempra Pharmaceuticals Inc BIOFORSVAR USING TRIAZOLHOLDIGE macrolides
US9937194B1 (en) 2009-06-12 2018-04-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory diseases
CN102724874B (zh) 2009-09-10 2018-06-01 森普拉制药公司 治疗疟疾、结核病和mac疾病的方法
WO2011119604A1 (en) 2010-03-22 2011-09-29 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of a macrolide, and uses therefor
CN102917708B (zh) 2010-05-20 2015-11-25 森普拉制药公司 制备大环内酯和酮内酯及其中间体的方法
KR20130120458A (ko) * 2010-09-10 2013-11-04 셈프라 파마슈티컬스, 인크. 질환을 치료하기 위한 수소결합 형성 플루오로 케토라이드
US9173396B2 (en) 2010-10-22 2015-11-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Heterocyclic compounds as pesticides
NZ700182A (en) 2012-03-27 2017-02-24 Cempra Pharmaceuticals Inc Parenteral formulations for administering macrolide antibiotics
CA2905975A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor
US9751908B2 (en) 2013-03-15 2017-09-05 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents
CN106432383A (zh) * 2016-09-14 2017-02-22 重庆两江药物研发中心有限公司 索利霉素及其中间体的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1098527A (en) * 1976-12-20 1981-03-31 Denis M. Bailey 1-amino-lower-alkyl-3,4-diphenyl-1h-pyrazoles
US4182895A (en) * 1976-12-20 1980-01-08 Sterling Drug Inc. 1-Amino-lower-alkyl-3,4-diphenyl-1H-pyrazoles
JPH04234891A (ja) * 1990-03-05 1992-08-24 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規セフェム化合物およびその塩
US5527780A (en) * 1992-11-05 1996-06-18 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives
FR2718450B1 (fr) * 1994-04-08 1997-01-10 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR2719587B1 (fr) * 1994-05-03 1996-07-12 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR2727969B1 (fr) * 1994-12-09 1997-01-17 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2742757B1 (fr) * 1995-12-22 1998-01-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
EA199901016A1 (ru) * 1997-06-11 2000-06-26 Пфайзер Продактс Инк. 9-оксим-производные эритромицина
FR2786188B1 (fr) * 1998-11-24 2002-10-31 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur applicaion comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
TR199902888A3 (tr) 2000-06-21
AU772171B2 (en) 2004-04-08
RU2237672C2 (ru) 2004-10-10
HUP9904392A3 (en) 2001-08-28
DE69909577T2 (de) 2004-06-03
ES2198867T3 (es) 2004-02-01
IL133101A (en) 2007-02-11
CA2290136C (fr) 2010-07-20
ZA997176B (en) 2000-11-20
NO995745L (no) 2000-05-25
PT1004592E (pt) 2003-12-31
HU9904392D0 (en) 2000-01-28
AU5952299A (en) 2000-05-25
EP1004592B1 (fr) 2003-07-16
JP2000159790A (ja) 2000-06-13
DE69909577D1 (de) 2003-08-21
NO995745D0 (no) 1999-11-23
KR20000057017A (ko) 2000-09-15
US6440941B1 (en) 2002-08-27
MXPA99010813A (es) 2005-09-08
US20030050254A1 (en) 2003-03-13
TR199902888A2 (xx) 2000-06-21
HUP9904392A2 (hu) 2000-05-28
TWI247747B (en) 2006-01-21
FR2786188B1 (fr) 2002-10-31
IL133101A0 (en) 2001-03-19
CN1263101A (zh) 2000-08-16
PL336736A1 (en) 2000-06-05
CN1165546C (zh) 2004-09-08
FR2786188A1 (fr) 2000-05-26
ATE245160T1 (de) 2003-08-15
AR021388A1 (es) 2002-07-17
US6664398B2 (en) 2003-12-16
KR100587445B1 (ko) 2006-06-08
BR9905735A (pt) 2000-08-08
CA2290136A1 (fr) 2000-05-24
DK1004592T3 (da) 2003-10-27
EP1004592A1 (fr) 2000-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO314729B1 (no) Nye derivater av erytromycin, fremgangsmåte for fremstilling av disse, medikamenter som inneholder disse, samt nye forbindelser som ermellomprodukter vedfremstillingen av derivatene
KR100567695B1 (ko) 에리쓰로마이신의 신규 유도체, 그의 제조 방법 및의약으로서 그의 용도
KR100317148B1 (ko) 신규한에리트로마이신유도체,그의제조방법및약제로서의그의용도
KR100312267B1 (ko) 신규한에리트로마이신유도체,그의제조방법및약제로서의그의용도
JP5222348B2 (ja) 新規のエリスロマイシン誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用
KR100371473B1 (ko) 신규한에리스로마이신유도체,그의제조방법및의약으로서의용도
BG63207B1 (bg) Нови производни на еритромицин, метод за тяхното получаване и използването им като лекарствено средство
JP4267700B2 (ja) エリスロマイシンの新規な誘導体、それらの製造法及びそれらの薬剤としての使用
CZ417699A3 (cs) Nové deriváty erythromycinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv
KR20000062286A (ko) 신규한 에리트로마이신 유도체, 제조 방법 및 의약품으로서 용도
CZ2001237A3 (cs) Nové deriváty 6-deoxyerytromycinu, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiva
MXPA99000571A (en) New derivatives of erythromycin, its procedure for preparation and its application as a medicine