JP5222348B2 - 新規のエリスロマイシン誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用 - Google Patents
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Description
Yがハロゲン原子を表わす場合、これは例えば弗素、塩素又は臭素原子である。
本発明のより一層特定的な主題は、下記の実験の部に製造例を与えた化合物、特に例1、3及び5の化合物にある。
Mは酸の残基を表わす)
の化合物に次式(III):
の化合物を作用させて対応する式(I)においてZが酸の残基を表わす化合物を得て、次いで、
・式(I)においてZが水素原子を表わす化合物を得ることが望まれる場合には2’位のヒドロキシル官能基を遊離させる試薬を作用させ、且つ(又は)
・塩を形成させることが望まれる場合には酸を作用させる
ことを特徴とする。
の化合物に弗素化剤を作用させて対応する次式(B):
下記の調製例1において得られるアミン3.78gとアセトニトリル25ミリリットルと水2.5ミリリットルと12−(オキシカルボニルイミダゾール)−11−デオキシ−10,11−ジデヒドロ−3−デ[(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ]−6−O−メチル−3−オキソエリスロマイシンの2’−アセトキシ誘導体4.2gとの混合物を70℃において48時間撹拌する。蒸発乾固させた後に、メタノール30ミリリットルを添加し、還流下で3時間撹拌する。蒸発乾固させた後に、得られた生成物をシリカを用いたクロマトグラフィー(溶離剤は酢酸エチルとエタノールとトリエチルアミンとの比90:5:5の混合物)にかける。得られた生成物2.2gをシリカを用いたクロマトグラフィー(溶離剤はクロロホルムとメタノールと水酸化アンモニウムとの比96:4:0.5の混合物)によって精製する。得られた生成物1.73gを酢酸エチル中に取り出し、1%水酸化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、次いで酢酸エチル中でペースト状にし、分離し、乾燥させる。目的物質1.440gが得られた。
H2:3.86ppm
H4:3.08ppm
H5:4.25ppm
H7:1.60、1.81ppm
H8:2.60ppm
H10:3.13ppm
H11:3.58ppm
H13:4.95ppm
H14:1.56、1.96ppm
H15:0.83ppm
2Me:1.38ppm
4Me:1.31ppm
6Me:1.34又は1.47ppm
8Me:1.15ppm
10Me:1.00ppm
12Me:1.34又は1.47ppm
6OMe:2.65ppm
1’:4.29ppm
2’:3.19ppm
3’:2.45ppm
4’:1.66及び1.23ppm
5’:3.53ppm
NMe2:2.26ppm
NCH2:3.65、3.76ppm
CH2:1.68、1.91ppm
CH2N:3.99ppm
イミダゾール:7.23、7.53ppm
インドール:8.60、7.67、7.39、7.18、7.90ppm
質量分析スペクトル
MH+:850+
デスオサミン:158+
M−H-:848-
下記の調製例2に示したようにして得られる式(II)の2−弗素化化合物から出発して例1におけるように操作することによって、目的物質が得られた。
H4:3.53ppm
H5:4.07ppm
H7:1.52、1.85ppm
H8:2.62ppm
H10:3.19ppm
H11:3.44ppm
H13:4.89ppm
H14:1.63、1.98ppm
15Me:0.87ppm
2Me:1.79ppm
4Me:1.32ppm
6Me:1.34又は1.50ppm
8Me:1.16ppm
10Me:1.01ppm
12Me:1.34又は1.50ppm
6OMe:2.57ppm
1’:4.31ppm
2’:3.20ppm
3’:2.48ppm
4’:1.68及び1.24ppm
5’:3.53ppm
NMe2:2.28ppm
CH2:1.66、1.86ppm
CH2N:3.74、3.69ppm
質量分析スペクトル
MH+:868+
前記のように操作することによって、目的物質が得られた。
Rf=0.25(CH2Cl2−CH3OH−NH4OH、比95:5:0.4)
H2:3.85ppm
H4:3.07ppm
H5:4.24ppm
H7:1.58及び1.84ppm
H8:2.62ppm
H10:3.12ppm
H11:3.56ppm
H13:4.91ppm
H14:1.60−1.97ppm
H15:0.85ppm
2Me:1.25ppm
4Me:1.30ppm
6Me:1.36又は1.47ppm
8Me:1.17ppm
10Me:1.00ppm
12Me:1.36又は1.47ppm
6OMe:2.63ppm
1’:4.28ppm
2’:3.20ppm
3’:2.48ppm
4’:1.67及び1.23ppm
5’:3.56ppm
5Me:1.25ppm
N(Me)2:2.28ppm
NCH2:3.96ppm
CH2:1.84ppm
CH2:1.62ppm
CH2N:3.63及び3.32ppm
H2、H5:7.39及び7.28ppm
H3:7.18ppm
H4:6.53ppm
H5:7.50ppm
NHC=O:8.30ppm
前記のように操作することによって、目的物質が得られた。
H4:3.54ppm
H5:4.07ppm
H7:1.51及び1.87ppm
H8:2.62ppm
H10:3.10ppm
H11:3.42ppm
H13:4.86ppm
H14:1.65−1.98ppm
H15:0.89ppm
2Me:1.78(d)ppm
4Me:1.31ppm
6Me:1.36又は1.50ppm
8Me:1.19ppm
10Me:1.01ppm
12Me:1.36又は1.50ppm
6OMe:2.55ppm
1’:4.31ppm
2’:3.20ppm
3’:2.48ppm
4’:1.69及び1.24ppm
5’:3.54ppm
5’Me:1.24ppm
N(Me)2:2.29ppm
NCH2:3.58−3.71ppm
CH2:1.62ppm
CH2:1.83ppm
CH2N:3.94ppm
イミダゾール:7.27−7.39ppm
NH:8.65ppm
フランH3:7.18ppm
H4:6.52ppm
H5:7.49ppm
調製例3の生成物799g、THF5ミリリットル、イソプロパノール5ミリリットル、12−(オキシカルボニルイミダゾール)−11−デオキシ−10,11−ジデヒドロ−3−デ[(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ]−6−O−メチル−3−オキソエリスロマイシンの2’−アセトキシ誘導体706mg及びDBU30マイクロリットルを周囲温度において48時間撹拌する。この反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた生成物をメタノール7ミリリットル中に注ぎ、周囲温度において24時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。得られた生成物をシリカを用いたクロマトグラフィー(溶離剤は塩化メチレンとメタノールと水酸化アンモニウムとの比95:5:0.3の混合物)によって精製する。単離された生成物240mgを酢酸エチル中に溶解させ、水酸化アンモニウムで洗浄し、乾燥させ、濾過し、乾固させる。得られた生成物をエチルエーテルから結晶化させ、洗浄し、減圧下で70℃において乾燥させる。目的物質117mgが単離された。融点200〜202℃。
MH+:820+
NMRスペクトル(CDCl3中、ppm)
3.86:H2
3.06:H4
4.24:H5
2.60:H8
3.14:H10
3.54:H11
4.88:H13
1.38:2Me
1.30:4Me
1.16:8Me
100:10−Me
2.59:6OMe
4.27:H1’
3.17:H2’
2.45:H3’
3.54:H5’
1.25:5’Me
N(Me)2:2.26
NCH2:3.64−3.80
CH2N:4.24
H2:8.14
H6、H7:7.28−7.78
前記のように操作することによって、目的物質が得られた。
MH+:820+
NMRスペクトル(CDCl3中、400MHz)
H2:3.84(q)
H4:3.06(m)
H5:4.24(d)
H8:2.60(マスク)
H10:3.13(q)
H11:3.55(s)
H13:4.91(dd)
H15:0.85(t)
2Me:1.37(d)
4Me:1.30(d)
8Me:1.16(d)
10Me:1.00(d)
12Me:1.36又は1.46(s)
6OMe:2.60(s)
H1’:4.29(d)
H2’:3.18(dd)
H3’:2.45(m)
H4’:1.24−1.68(m)
H5’:3.55(m)
5’Me:1.26(d)
N(Me):2.26(s)
O−CO−N−CH2:3.67−3.75(m)
CH2:1.68(m)
CH2:1.96(m)
NCH2:4.33(m)
H2'':8.09(s)
H4'':7.98(d)
H5'':7.22(d)
工程A:3−(1H−イミダゾール−4−イル)−1H−インドール
2−ブロム−1−(1H−インドール−3−イル)エタノン12.87g及びホルムアミド27.4ミリリットルを180℃において1時間撹拌し、次いで水中に取り出し、酢酸エチルで洗浄し、5%水酸化アンモニウム溶液によってpHを10より大きい値に調節し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、蒸発乾固させる。得られた生成物をシリカを用いたクロマトグラフィー(溶離剤は塩化メチレンとメタノールと水酸化アンモニウムとの比96:4:0.5の混合物)にかけて、目的物質2.53gが得られた。
工程Aの生成物7.9g、DMF50ミリリットル及び炭酸カリウム11.93gを110℃において15分間撹拌し、オーブン中で無水燐酸下で乾燥させる。DMF30ミリリットル中にN−(4−ブロムブチル)フタルイミド15.83gを含有させた溶液を周囲温度において滴下する。110℃において1時間撹拌する。この反応混合物を酸性燐酸ナトリウム中に注ぎ、次いで減圧下で蒸発させる。得られた粗製生成物19.11gをシリカを用いたクロマトグラフィー(溶離剤は塩化メチレンとメタノールと水酸化アンモニウムとの比97:3:0.5の混合物)によって精製する。目的物質4.58gが得られた。
前の工程の生成物4.58gとエタノール200ミリリットルとヒドラジン水和物1.45ミリリットルとの混合物を還流下で24時間撹拌し、次いで30ミリリットルに濃縮し、濾過し、エタノールですすぎ、蒸発乾固させる。目的物質3.78gが得られた。
工程A:11−デオキシ−10,11−ジデヒドロ−3−デ[(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ]−6−O−メチル−3−オキソエリスロマイシン
2’−アセトキシ−11−デオキシ−10,11−ジデヒドロ−3−デ[(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ]−6−O−メチル−3−オキソエリスロマイシン(ヨーロッパ特許第596802号明細書)8.22gと無水メタノール350ミリリットルとの混合物を44時間撹拌し、次いで蒸発させ、塩化メチレン中に取り出し、乾燥させて、目的物質8.794gが得られた。
前の工程の生成物3.08g、イミダゾール340mg、無水THF32ミリリットル及びヘキサメチルジシラザン1.06ミリリットルを含有させた混合物を周囲温度において4日間撹拌する。この反応混合物を蒸発乾固させ、塩化メチレン60ミリリットルと0.5M酸性燐酸ナトリウム水溶液60ミリリットルとの混合物中に取り出す。この混合物を15分間撹拌下に保ち、デカンテーションし、塩化メチレンで抽出し、乾燥させ、蒸発乾固させる。目的物質3.345gが得られた。
11−デオキシ−10,11−ジデヒドロ−3−デ[(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ]−6−O−メチル−3−オキソエリスロマイシン2’−トリメチルシリルオキシ誘導体668mg及び無水THF6.7ミリリットルを含有させた溶液に、アルゴン雰囲気下で−12℃において、THF中0.97Mカリウムt−ブチラート溶液1.24ミリリットルを添加する。この反応混合物を5分間撹拌し、N−フルオルジベンゼンスルホンイミド378mgを添加する。この反応混合物を−12℃において10分間撹拌し、放置して1時間30分かけて周囲温度に戻す。単離及び精製操作を実施して、目的物質695mgが得られた。
前の工程の生成物5.476gとTHF50ミリリットルとTHF中1M弗化テトラブチルアンモニウム11.2ミリリットルとの混合物を3時間30分撹拌する。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル37ミリリットル、水37ミリリットル及び20%水酸化アンモニウム7.5ミリリットルを添加する。10分間撹拌し、デカンテーションし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮乾固させる。得られた生成物をシリカを用いたクロマトグラフィー(溶離剤はアンモニアを添加したCH2Cl2とMeOHとの比99:1、次いで比98:2、比97:3、比96:4、比95:5の混合物)にかける。目的物質2.452gが得られた。
工程Dの生成物1.02g、塩化メチレン10ミリリットル及び無水酢酸241マイクロリットルを3時間撹拌下に保ち、次いで蒸発させ、水10ミリリットル及び酢酸エチル10ミリリットルを添加する。この反応混合物を周囲温度において1時間撹拌し、デカンテーションし、乾燥させ、蒸発させる。目的物質1.01gが得られた。
前の工程の生成物1.01g及び無水THF10ミリリットルを含有させた溶液に、0℃において、カルボニルジイミダゾール0.388g及びDBU24マイクロリットルを添加する。この反応混合物を0℃において19時間撹拌する。THFを蒸発させ、水10ミリリットル及び酢酸エチル10ミリリットルを添加する。この反応混合物を10分間撹拌し、抽出し、乾燥させ、蒸発させる。得られた粗製の目的物質0.902gをクロマトグラフィー(溶離剤は酢酸エチルとトリエチルアミンとの比96:4の混合物)にかける。目的物質0.573gが得られた。
工程A:2−[4−(4−ニトロ−1H−イミダゾール−4−イル)ブチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
4−ニトロ−1H−イミダゾール15gとDMF250ミリリットルと炭酸カリウム26.95gと2−(4−ブロムブチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン37.41gとの混合物を2時間還流する。この反応混合物を放置して周囲温度に戻し、水中に注ぐ。濾過し、すすぎ、乾燥させた後に、目的物質33.31gが得られた。
工程Aの生成物33.31gとエタノール555ミリリットルとヒドラジン11.33ミリリットルとの混合物を20時間還流する。濾過した後に、反応混合物を放置して周囲温度に戻し、乾固させる。生成物33.04gが得られた。
前の工程の生成物33.04g、THF665.8ミリリットル、水222.32ミリリットル、トリエチルアミン19.2ミリリットル及びt−ブチリックアンヒドライド27.76gを周囲温度において1時間30分撹拌する。この反応混合物を減圧下で濃縮し、水中に取り出し、次いで分離し、洗浄し、減圧下で60℃において乾燥させる。目的物質20.3gが得られた。
前の工程の生成物19.25g、エタノール5.77ミリリットル及びラネーニッケル19gの混合物を用いて水素化を実施する。濾過し、窒素雰囲気下においてエタノールですすいだ後に、目的物質21.38gが得られた。
前の工程の生成物21.38gとTHF962ミリリットルとトリエチルアミン14.19ミリリットルとの混合物を窒素雰囲気下において5分間撹拌する。この反応混合物0℃にし、2−フラニルカルボニルクロリド7.52ミリリットルを導入する。この反応混合物を放置して周囲温度に戻し、2時間撹拌し、塩化メチレンとメタノールとの比96:4の混合物を用いて溶離させ、次いで水中に注ぐ。撹拌し、酢酸エチル500ミリリットルを添加し、次いで撹拌し、デカンテーションし、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、乾固させる。目的物質25.18gが得られた。
前の工程の生成物25.18g及び塩化メチレン126ミリリットルの溶液を0℃にする。TFA103ミリリットルを滴下する。この反応混合物を放置して周囲温度に戻し、1時間30分撹拌する。塩化メチレンを蒸発させ、次いでエーテル中に取り出し、エーテルの存在下で1時間撹拌し、濾過し、乾燥させる。得られた生成物を樹脂を用いて精製する。目的物質9.4gが得られた。
工程A:6−クロル−2,3−ピリジンジアミン
酢酸78ミリリットル及び6−クロル−3−ニトロ−2−ピリジンジアミン3.415gを含有させた溶液に鉄粉末4.484gを添加する。この反応混合物を60℃〜70℃に2時間45分加熱し、次いで放置して周囲温度に戻す。水200ミリリットル中に注いだ後に、水酸化アンモニウム200ミリリットルをpHが9になるまで添加し、次いで酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた粗製生成物3.14gをシリカを用いたクロマトグラフィー(溶離剤は酢酸エチルとトリエチルアミンとの比95:5の混合物)にかける。目的物質2.43gが得られた。
前の工程の生成物5.16g及びギ酸50ミリリットルを含有させた溶液を16時間還流する。得られた生成物をエチルエーテル中でペースト状にし、分離する。得られた生成物を2N苛性ソーダ水溶液60ミリリットル中に入れる。水性相を酢酸エチルとテトラヒドロフランとの比80:20の混合物で抽出し、塩水で洗浄する。有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾固させる。こうして目的物質2gが単離された。融点226〜228℃。母液から目的物質0.79gが得られた。融点225〜227℃。
DMF2.5ミリリットル及び油中50%水素化ナトリウム173mgを含有させた懸濁液中に、前の工程の生成物461mg及びシリポライト(siliporite)上のDMF5ミリリットルを注ぐ。この反応混合物を60℃に10分間加熱する。N−(4−ブロムブチルフタルイミド)864mg及びDMF5ミリリットルを注ぐ。周囲温度において2時間30分撹拌し、次いで氷と水と酢酸エチルとの混合物中に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、次いで水で洗浄する。水性相を一緒にし、乾燥させ、濾過し、濃縮する。単離された生成物1.58gをシリカを用いたクロマトグラフィーにかけて、異性体A化合物583mgが得られた。融点137〜139℃。
1.77(m)2H中央の2CH2
1.98(m)2H中央の2CH2
3.76(t)2H CH2−CH2−Pht
4.34(t)2H = C−N−CH2−CH2
7.23(d、J=8)H6
8.00(d、J=8)H7
8.06(s)H2
7.72(m)2H フタルイミド
7.84(m)2H フタルイミド
質量分析スペクトル
355+:MH+
418+:MNa+ + CH3CN
731+:2M+ + Na
NMRスペクトル(CDCl3中)
1.75(m)、1.93(m)中央の2CH2
3.75(t)CH2CH2Pht
7.74(d、J=8.5)H7
7.74(m)、7.85(m)4H フタルイミド
8.13(s)H2
NMRスペクトル(DMSO)
1.55(m)1.83(m)中央の2CH2
3.60(t)CH2CH2−Pht
4.32(t)C−N−CH2−CH2
7.33(d、J=8.5)H6
8.20(d、J=8.5)H7
8.55(d)H2
7.84(m)4H フタルイミド
エタノール10ミリリットル、前の工程の生成物(異性体A)0.815g及びヒドラジン水和物225マイクロリットルを含有させた懸濁液を還流する。この反応混合物を18時間加熱還流し、放置して周囲温度に戻し、次いで濾過し、エタノールですすぎ、乾固させる。目的物質799mgが得られた。
工程Cの生成物(異性体B)355mgから出発して工程Dにおけるように操作することによって、目的物質146mgが得られた。
NMRスペクトル(CDCl3中、300MHz)
1.52及び1.99 中央のCH2
2.20 NH2
2.77(t)CH2NH2
4.30(t)CH2NC
7.25(d)H6
8.00(d)H7
8.06(s)H2
質量分析スペクトル
225+:MH+
266+:MH+ + CH3CN
154+:[MH+(CH2)4−NH2]+
次の成分を含有する錠剤を調製した。
・例1の生成物 150mg
・賦形剤 全体を1gにするのに充分な量
(賦形剤の詳細:澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシウム)
液状媒体中の希釈方法
一連の試験管を用意し、それらの中に、同じ量の無菌の栄養培地を分配する。研究すべき化合物を段階的に量を変えて各試験管中に分配し、次いで各試験管に細菌の株を接種する。加熱室中で37℃において24時間インキュベートした後に、生長阻害を透視法によって評価する。この方法によって、最小阻害濃度(MIC)(μg/cm3)を決定することができる。次の結果が得られた(24時間経過後の読み取り)。
Claims (11)
- XがCH2基を表わす、請求項1記載の化合物。
- Yが水素原子を表わす、請求項1又は2記載の化合物。
- Yが弗素原子を表わす、請求項1又は2記載の化合物。
- nが数4を表わす、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- 11,12−ジデオキシ−3−デ[(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ]−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−[オキシカルボニル−[[4−[4−(1H−インドール−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル]ブチル]イミノ]]エリスロマイシンである、請求項1記載の化合物。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の式(I)の化合物又はそれらの製薬上許容できる塩から成る薬剤。
- 請求項7記載の少なくとも1種の薬剤を活性成分として含有する製薬組成物。
- 新規の化学物質としての、請求項9記載の式(III)の化合物。
- nが数3を表わし且つXがCH2基を表わす、請求項10記載の式(III)の化合物。
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