JP2000229993A - 新規のエリスロマイシン誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗生活性を有する新規の化合物を提供するこ
と。 【解決手段】 次式（Ｉ）の化合物。 【化１】 （Ｘ＝ＣＨ₂又はＮＨ、Ｙ＝Ｈ又はハロゲン、Ｚ＝Ｈ又
は酸残基、Ｒ＝ 【化２】 Ｗ、Ｗ’＝Ｈ、ハロゲン又は随意にハロゲンで置換され
たＣ₁〜Ｃ₈アルキル）。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規のエリスロマ
イシン誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤とし
ての使用に関する。

【０００２】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、抗生物質と
して有用な新規のエリスロマイシン誘導体を提供するこ
とを目的とする。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明の主題は、次式
（Ｉ）の化合物及びそれらの酸付加塩にある：

【化５】 （ここで、ＸはＣＨ₂又はＮＨ基を表わし、ｎは１〜８
の範囲の整数を表わし、Ｙは水素又はハロゲン原子を表
わし、Ｒは次式：

【化６】 の基を表わし、Ｗ及びＷ’は水素原子、ハロゲン原子又
は８個までの炭素原子を有し且つ随意に１個以上のハロ
ゲン原子で置換されたアルキル基を表わし、Ｚは水素原
子又は酸の残基を表わす）。

【０００４】

【発明の実施の形態】酸付加塩の例としては、酢酸、プ
ロピオン酸、トリフルオル酢酸、マレイン酸、酒石酸、
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、及び特にステアリン酸、エチルコハク酸又
はラウリルスルホン酸と共に形成された塩を挙げること
ができる。Ｙがハロゲン原子を表わす場合、これは例え
ば弗素、塩素又は臭素原子である。

【０００５】本発明のより特定的な主題は、式（Ｉ）に
おいてＸがＣＨ₂基を表わす化合物、式（Ｉ）において
Ｙが水素原子を表わす化合物、式（Ｉ）においてＹが弗
素原子を表わす化合物及び式（Ｉ）においてｎが数４を
表わす化合物にある。本発明のより一層特定的な主題
は、下記の実験の部に製造例を与えた化合物、特に例
１、３及び５の化合物にある。

【０００６】一般式（Ｉ）の化合物は、グラム陽性菌、
例えばブドウ球菌、連鎖球菌及び肺炎球菌に対して非常
に良好な抗生活性を有する。

【０００７】従って、本発明の化合物は、病原微生物感
受性（germ-sensitive）の感染症の処置、特にブドウ球
菌感染症｛例えばブドウ球菌性敗血症、顔や皮膚の悪性
ブドウ球菌感染症、膿皮症、感染創、化膿創、腫脹、炭
疽、フレグモーネ（蜂巣炎）、丹毒、ニキビ（挫創）、
急性一次アンギナ若しくはインフルエンザ後の急性アン
ギナ、気管支肺炎及び肺化膿｝、連鎖球菌感染症（例え
ば急性アンギナ、耳炎、静脈洞炎及び猩紅熱）、並びに
肺炎球菌症（例えば肺炎及び気管支炎）、ブルセラ症、
ジフテリア及び淋菌感染症の処置における薬剤として用
いることができる。

【０００８】本発明の化合物はまた、ヘモフィリス・イ
ンフルエンザ（Haemohilus influenzae）、リケッチア
（Rickettsiae）、マイコプラスマ・ニューモニア（Myc
oplasma pneumoniae）、クラミジア（Chlamydia）、レ
ジオネラ（Legionella）、ウレアプラスマ（Ureaplasm
a）、トキソプラスマ（Toxoplasma）のような病原微生
物又はマイコバクテリウム（Mycobacterium）属の病原
微生物によって引き起こされる感染症に対しても活性で
ある。

【０００９】従って、本発明の主題は、薬剤、特に抗生
物質薬剤としての前記の式（Ｉ）の化合物及びそれらの
製薬上許容できる無機又は有機酸付加塩にもある。

【００１０】本発明のより一層特定的な主題は、薬剤、
特に抗生物質薬剤としての、例１、３及び５の化合物並
びにそれらの製薬上許容できる塩にある。

【００１１】本発明の主題はまた、前記の少なくとも１
種の薬剤を活性成分として含有する製薬組成物にもあ
る。

【００１２】これらの組成物は、経口、直腸経路若しく
は非経口で、又は皮膚若しくは粘膜への局部的適用によ
る局所経路で投与することができるが、経口投与が好ま
しい。

【００１３】これら組成物は固体又は液体であることが
でき、ヒトの医薬に通常用いられる製薬上の形、例えば
通常の錠剤、糖衣錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、座
薬、注射用製剤、軟膏、クリーム又はジェルの形で存在
させることができる。これらは、通常の方法に従って調
製される。活性成分は、これら製薬組成物に通常用いら
れる賦形剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトー
ス、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、水性
若しくは非水性ビヒクル、動物性若しくは植物性の脂肪
物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤
剤、分散剤若しくは乳化剤、又は保存剤と共に組み込む
ことができる。

【００１４】これらの組成物はまた、好適な媒体（例え
ば非加熱滅菌水）中に即時的に溶解させるための粉末の
形で存在させることもできる。

【００１５】投与薬量は、処置される病気、対象とする
患者、投与経路及び用いられる物質に応じて変えること
ができ、例えば例１の化合物について成人に対して経口
投与する場合には１日当たり５０ｍｇ〜３００ｍｇの範
囲であることができる。

【００１６】本発明の主題はまた、前記式（Ｉ）の化合
物又はその酸付加塩の製造方法にもあり、この方法は、
次式（II）：

【化７】 （ここで、Ｙはその前記の意味を維持し、Ｍは酸の残基
を表わす）の化合物に次式（III）：

【化８】 （ここで、Ｒ、ｎ及びＸはそれらの前記の意味を維持す
る）の化合物を作用させて対応する式（Ｉ）においてＺ
が酸の残基を表わす化合物を得て、次いで、 ・式（Ｉ）においてＺが水素原子を表わす化合物を得る
ことが望まれる場合には２’位のヒドロキシル官能基を
遊離させる試薬を作用させ、且つ（又は） ・塩を形成させることが望まれる場合には酸を作用させ
ることを特徴とする。

【００１７】出発物質として用いられる式（II）におい
てＹが水素原子を表わす化合物は、ヨーロッパ特許第０
９４９２６８号明細書に記載されて特許請求されてい
る。式（II）においてＹが弗素原子を表わす化合物の製
造の詳細な例は、後記する。この方法は、次のように図
式化することができる。即ち、次式（Ａ）：

【化９】 （ここで、ＯＺは遊離の又は保護されたＯＨ基を表わ
す）の化合物に弗素化剤を作用させて対応する次式
（Ｂ）：

【化１０】 の化合物を得て、これにカルボニルジイミダゾールを作
用させて対応する式（II）においてＹが弗素原子を表わ
す化合物を得る。

【００１８】出発物質として用いられる式（III）の化
合物は新規であり、それら自体本発明の主題である。そ
れらの製造は後記の実験の部に与える。

【００１９】本発明の主題はまた、新規の化学物質とし
ての前記の式（III）の化合物、特に式（III）において
ｎが数３を表わし且つＸがＣＨ₂基を表わす化合物にも
ある。

【００２０】

【実施例】以下、実施例によって本発明を例示する。

【００２１】例１：１１，１２−ジデオキシ−３−デ
［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メ
チル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−
Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボ
ニル−［［４−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］イミノ］］
エリスロマイシン 下記の調製例１において得られるアミン３．７８ｇとア
セトニトリル２５ミリリットルと水２．５ミリリットル
と１２−（オキシカルボニルイミダゾール）−１１−デ
オキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ［（２，６−
ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ
−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−
３−オキソエリスロマイシンの２’−アセトキシ誘導体
４．２ｇとの混合物を７０℃において４８時間撹拌す
る。蒸発乾固させた後に、メタノール３０ミリリットル
を添加し、還流下で３時間撹拌する。蒸発乾固させた後
に、得られた生成物をシリカを用いたクロマトグラフィ
ー（溶離剤は酢酸エチルとエタノールとトリエチルアミ
ンとの比９０：５：５の混合物）にかける。得られた生
成物２．２ｇをシリカを用いたクロマトグラフィー（溶
離剤はクロロホルムとメタノールと水酸化アンモニウム
との比９６：４：０．５の混合物）によって精製する。
得られた生成物１．７３ｇを酢酸エチル中に取り出し、
１％水酸化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濾
過し、蒸発乾固させ、次いで酢酸エチル中でペースト状
にし、分離し、乾燥させる。目的物質１．４４０ｇが得
られた。

【００２２】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃中、４００
ＭＨｚ） Ｈ２：３．８６ｐｐｍ Ｈ４：３．０８ｐｐｍ Ｈ５：４．２５ｐｐｍ Ｈ７：１．６０、１．８１ｐｐｍ Ｈ８：２．６０ｐｐｍ Ｈ１０：３．１３ｐｐｍ Ｈ１１：３．５８ｐｐｍ Ｈ１３：４．９５ｐｐｍ Ｈ１４：１．５６、１．９６ｐｐｍ Ｈ１５：０．８３ｐｐｍ ２Ｍｅ：１．３８ｐｐｍ ４Ｍｅ：１．３１ｐｐｍ ６Ｍｅ：１．３４又は１．４７ｐｐｍ ８Ｍｅ：１．１５ｐｐｍ １０Ｍｅ：１．００ｐｐｍ １２Ｍｅ：１．３４又は１．４７ｐｐｍ ６ＯＭｅ：２．６５ｐｐｍ １’：４．２９ｐｐｍ ２’：３．１９ｐｐｍ ３’：２．４５ｐｐｍ ４’：１．６６及び１．２３ｐｐｍ ５’：３．５３ｐｐｍ ＮＭｅ₂：２．２６ｐｐｍ ＮＣＨ₂：３．６５、３．７６ｐｐｍ ＣＨ₂：１．６８、１．９１ｐｐｍ ＣＨ₂Ｎ：３．９９ｐｐｍ イミダゾール：７．２３、７．５３ｐｐｍ インドール：８．６０、７．６７、７．３９、７．１
８、７．９０ｐｐｍ 質量分析スペクトル ＭＨ⁺：８５０⁺ デスオサミン：１５８⁺ Ｍ−Ｈ^-：８４８^-

【００２３】例２：１１，１２−ジデオキシ−３−デ
［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メ
チル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−２−
フルオル−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−
［オキシカルボニル−［［４−［４−（１Ｈ−インドー
ル−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチ
ル］イミノ］］エリスロマイシン 下記の調製例２に示したようにして得られる式（II）の
２−弗素化化合物から出発して例１におけるように操作
することによって、目的物質が得られた。

【００２４】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃中、４００
ＭＨｚ） Ｈ４：３．５３ｐｐｍ Ｈ５：４．０７ｐｐｍ Ｈ７：１．５２、１．８５ｐｐｍ Ｈ８：２．６２ｐｐｍ Ｈ１０：３．１９ｐｐｍ Ｈ１１：３．４４ｐｐｍ Ｈ１３：４．８９ｐｐｍ Ｈ１４：１．６３、１．９８ｐｐｍ １５Ｍｅ：０．８７ｐｐｍ ２Ｍｅ：１．７９ｐｐｍ ４Ｍｅ：１．３２ｐｐｍ ６Ｍｅ：１．３４又は１．５０ｐｐｍ ８Ｍｅ：１．１６ｐｐｍ １０Ｍｅ：１．０１ｐｐｍ １２Ｍｅ：１．３４又は１．５０ｐｐｍ ６ＯＭｅ：２．５７ｐｐｍ １’：４．３１ｐｐｍ ２’：３．２０ｐｐｍ ３’：２．４８ｐｐｍ ４’：１．６８及び１．２４ｐｐｍ ５’：３．５３ｐｐｍ ＮＭｅ₂：２．２８ｐｐｍ ＣＨ₂：１．６６、１．８６ｐｐｍ ＣＨ₂Ｎ：３．７４、３．６９ｐｐｍ 質量分析スペクトル ＭＨ⁺：８６８⁺

【００２５】例３：１１，１２−ジデオキシ−３−デ
［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メ
チル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−
Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボ
ニル−［［４−［４−［（２−フラニルカルボニル）ア
ミノ］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］イミ
ノ］］エリスロマイシン 前記のように操作することによって、目的物質が得られ
た。 Ｒ_f＝０．２５（ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＣＨ₃ＯＨ−ＮＨ₄ＯＨ、
比９５：５：０．４）

【００２６】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃中） Ｈ２：３．８５ｐｐｍ Ｈ４：３．０７ｐｐｍ Ｈ５：４．２４ｐｐｍ Ｈ７：１．５８及び１．８４ｐｐｍ Ｈ８：２．６２ｐｐｍ Ｈ１０：３．１２ｐｐｍ Ｈ１１：３．５６ｐｐｍ Ｈ１３：４．９１ｐｐｍ Ｈ１４：１．６０−１．９７ｐｐｍ Ｈ１５：０．８５ｐｐｍ ２Ｍｅ：１．２５ｐｐｍ ４Ｍｅ：１．３０ｐｐｍ ６Ｍｅ：１．３６又は１．４７ｐｐｍ ８Ｍｅ：１．１７ｐｐｍ １０Ｍｅ：１．００ｐｐｍ １２Ｍｅ：１．３６又は１．４７ｐｐｍ ６ＯＭｅ：２．６３ｐｐｍ １’：４．２８ｐｐｍ ２’：３．２０ｐｐｍ ３’：２．４８ｐｐｍ ４’：１．６７及び１．２３ｐｐｍ ５’：３．５６ｐｐｍ ５Ｍｅ：１．２５ｐｐｍ Ｎ(Ｍｅ)₂：２．２８ｐｐｍ ＮＣＨ₂：３．９６ｐｐｍ ＣＨ₂：１．８４ｐｐｍ ＣＨ₂：１．６２ｐｐｍ ＣＨ₂Ｎ：３．６３及び３．３２ｐｐｍ Ｈ２、Ｈ５：７．３９及び７．２８ｐｐｍ Ｈ３：７．１８ｐｐｍ Ｈ４：６．５３ｐｐｍ Ｈ５：７．５０ｐｐｍ ＮＨＣ＝Ｏ：８．３０ｐｐｍ

【００２７】例４：１１，１２−ジデオキシ−３−デ
［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メ
チル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−２−
フルオル−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−
［オキシカルボニル−［［４−［４−［（２−フラニル
カルボニル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル］ブチル］イミノ］］エリスロマイシンエリスロマイ
シン 前記のように操作することによって、目的物質が得られ
た。

【００２８】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃中、４００
ＭＨｚ） Ｈ４：３．５４ｐｐｍ Ｈ５：４．０７ｐｐｍ Ｈ７：１．５１及び１．８７ｐｐｍ Ｈ８：２．６２ｐｐｍ Ｈ１０：３．１０ｐｐｍ Ｈ１１：３．４２ｐｐｍ Ｈ１３：４．８６ｐｐｍ Ｈ１４：１．６５−１．９８ｐｐｍ Ｈ１５：０．８９ｐｐｍ ２Ｍｅ：１．７８（ｄ）ｐｐｍ ４Ｍｅ：１．３１ｐｐｍ ６Ｍｅ：１．３６又は１．５０ｐｐｍ ８Ｍｅ：１．１９ｐｐｍ １０Ｍｅ：１．０１ｐｐｍ １２Ｍｅ：１．３６又は１．５０ｐｐｍ ６ＯＭｅ：２．５５ｐｐｍ １’：４．３１ｐｐｍ ２’：３．２０ｐｐｍ ３’：２．４８ｐｐｍ ４’：１．６９及び１．２４ｐｐｍ ５’：３．５４ｐｐｍ ５’Ｍｅ：１．２４ｐｐｍ Ｎ(Ｍｅ)₂：２．２９ｐｐｍ ＮＣＨ₂：３．５８−３．７１ｐｐｍ ＣＨ₂：１．６２ｐｐｍ ＣＨ₂：１．８３ｐｐｍ ＣＨ₂Ｎ：３．９４ｐｐｍ イミダゾール：７．２７−７．３９ｐｐｍ ＮＨ：８．６５ｐｐｍ フランＨ３：７．１８ｐｐｍ Ｈ４：６．５２ｐｐｍ Ｈ５：７．４９ｐｐｍ

【００２９】例５：１１，１２−ジデオキシ−３−デ
［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メ
チル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−
Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボ
ニル［［４−（５−クロル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル］イミノ］］エリスロ
マイシン 調製例３の生成物７９９ｇ、ＴＨＦ５ミリリットル、イ
ソプロパノール５ミリリットル、１２−（オキシカルボ
ニルイミダゾール）−１１−デオキシ−１０，１１−ジ
デヒドロ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メ
チル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシ
ル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマ
イシンの２’−アセトキシ誘導体７０６ｍｇ及びＤＢＵ
３０マイクロリットルを周囲温度において４８時間撹拌
する。この反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出
し、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られ
た生成物をメタノール７ミリリットル中に注ぎ、周囲温
度において２４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。
得られた生成物をシリカを用いたクロマトグラフィー
（溶離剤は塩化メチレンとメタノールと水酸化アンモニ
ウムとの比９５：５：０．３の混合物）によって精製す
る。単離された生成物２４０ｍｇを酢酸エチル中に溶解
させ、水酸化アンモニウムで洗浄し、乾燥させ、濾過
し、乾固させる。得られた生成物をエチルエーテルから
結晶化させ、洗浄し、減圧下で７０℃において乾燥させ
る。目的物質１１７ｍｇが単離された。融点２００〜２
０２℃。

【００３０】質量分析スペクトル ＭＨ⁺：８２０⁺ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃中、ｐｐｍ） ３．８６：Ｈ２ ３．０６：Ｈ４ ４．２４：Ｈ５ ２．６０：Ｈ８ ３．１４：Ｈ１０ ３．５４：Ｈ１１ ４．８８：Ｈ１３ １．３８：２Ｍｅ １．３０：４Ｍｅ １．１６：８Ｍｅ １００：１０−Ｍｅ ２．５９：６ＯＭｅ ４．２７：Ｈ１’ ３．１７：Ｈ２’ ２．４５：Ｈ３’ ３．５４：Ｈ５’ １．２５：５’Ｍｅ Ｎ(Ｍｅ)₂：２．２６ ＮＣＨ_2:３．６４−３．８０ ＣＨ₂Ｎ：４．２４ Ｈ２：８．１４ Ｈ６、Ｈ７：７．２８−７．７８

【００３１】例６：１１，１２−ジデオキシ−３−デ
［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メ
チル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−
Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボ
ニル［−［４−（５−クロル−３Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｂ］ピリジン−３−イル）ブチル］イミノ］］エリス
ロマイシン 前記のように操作することによって、目的物質が得られ
た。

【００３２】質量分析スペクトル ＭＨ⁺：８２０⁺ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃中、４００ＭＨｚ） Ｈ２：３．８４（ｑ） Ｈ４：３．０６（ｍ） Ｈ５：４．２４（ｄ） Ｈ８：２．６０（マスク） Ｈ１０：３．１３（ｑ） Ｈ１１：３．５５（ｓ） Ｈ１３：４．９１（ｄｄ） Ｈ１５：０．８５（ｔ） ２Ｍｅ：１．３７（ｄ） ４Ｍｅ：１．３０（ｄ） ８Ｍｅ：１．１６（ｄ） １０Ｍｅ：１．００（ｄ） １２Ｍｅ：１．３６又は１．４６（ｓ） ６ＯＭｅ：２．６０（ｓ） Ｈ１’：４．２９（ｄ） Ｈ２’：３．１８（ｄｄ） Ｈ３’：２．４５（ｍ） Ｈ４’：１．２４−１．６８（ｍ） Ｈ５’：３．５５（ｍ） ５’Ｍｅ：１．２６（ｄ） Ｎ(Ｍｅ)：２．２６（ｓ） Ｏ−ＣＯ−Ｎ−ＣＨ₂：３．６７−３．７５（ｍ） ＣＨ₂：１．６８（ｍ） ＣＨ₂：１．９６（ｍ） ＮＣＨ₂：４．３３（ｍ） Ｈ２''：８．０９（ｓ） Ｈ４''：７．９８（ｄ） Ｈ５''：７．２２（ｄ）

【００３３】調製例１：４−（１Ｈ−インドール−３−
イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−ブタンアミン工程Ａ ：３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ
−インドール ２−ブロム−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタ
ノン１２．８７ｇ及びホルムアミド２７．４ミリリット
ルを１８０℃において１時間撹拌し、次いで水中に取り
出し、酢酸エチルで洗浄し、５％水酸化アンモニウム溶
液によってｐＨを１０より大きい値に調節し、酢酸エチ
ルで抽出し、乾燥させ、蒸発乾固させる。得られた生成
物をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化
メチレンとメタノールと水酸化アンモニウムとの比９
６：４：０．５の混合物）にかけて、目的物質２．５３
ｇが得られた。

【００３４】工程Ｂ：２−［４−［４−（１Ｈ−インド
ール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブ
チル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオ
ン 工程Ａの生成物７．９ｇ、ＤＭＦ５０ミリリットル及び
炭酸カリウム１１．９３ｇを１１０℃において１５分間
撹拌し、オーブン中で無水燐酸下で乾燥させる。ＤＭＦ
３０ミリリットル中にＮ−（４−ブロムブチル）フタル
イミド１５．８３ｇを含有させた溶液を周囲温度におい
て滴下する。１１０℃において１時間撹拌する。この反
応混合物を酸性燐酸ナトリウム中に注ぎ、次いで減圧下
で蒸発させる。得られた粗製生成物１９．１１ｇをシリ
カを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレン
とメタノールと水酸化アンモニウムとの比９７：３：
０．５の混合物）によって精製する。目的物質４．５８
ｇが得られた。

【００３５】工程Ｃ：４−（１Ｈ−インドール−３−イ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−１−ブタンアミン 前の工程の生成物４．５８ｇとエタノール２００ミリリ
ットルとヒドラジン水和物１．４５ミリリットルとの混
合物を還流下で２４時間撹拌し、次いで３０ミリリット
ルに濃縮し、濾過し、エタノールですすぎ、蒸発乾固さ
せる。目的物質３．７８ｇが得られた。

【００３６】調製例２：１２−（オキシカルボニルイミ
ダゾール）−１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ
−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３
−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキ
シ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシンの
２’−アセトキシ−２α−フルオル誘導体工程Ａ ：１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３
−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ
−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−
６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン ２’−アセトキシ−１１−デオキシ−１０，１１−ジデ
ヒドロ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチ
ル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）
オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシ
ン（ヨーロッパ特許第５９６８０２号明細書）８．２２
ｇと無水メタノール３５０ミリリットルとの混合物を４
４時間撹拌し、次いで蒸発させ、塩化メチレン中に取り
出し、乾燥させて、目的物質８．７９４ｇが得られた。

【００３７】工程Ｂ：１１−デオキシ−１０，１１−ジ
デヒドロ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メ
チル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシ
ル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマ
イシンの２’−トリメチルシリルオキシ誘導体 前の工程の生成物３．０８ｇ、イミダゾール３４０ｍ
ｇ、無水ＴＨＦ３２ミリリットル及びヘキサメチルジシ
ラザン１．０６ミリリットルを含有させた混合物を周囲
温度において４日間撹拌する。この反応混合物を蒸発乾
固させ、塩化メチレン６０ミリリットルと０．５Ｍ酸性
燐酸ナトリウム水溶液６０ミリリットルとの混合物中に
取り出す。この混合物を１５分間撹拌下に保ち、デカン
テーションし、塩化メチレンで抽出し、乾燥させ、蒸発
乾固させる。目的物質３．３４５ｇが得られた。

【００３８】工程Ｃ：１１−デオキシ−１０，１１−ジ
デヒドロ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メ
チル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシ
ル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマ
イシンの２’−トリメチルシリルオキシ−２α−フルオ
ル誘導体 １１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ
［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メ
チル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−
Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン２’−トリメ
チルシリルオキシ誘導体６６８ｍｇ及び無水ＴＨＦ６．
７ミリリットルを含有させた溶液に、アルゴン雰囲気下
で−１２℃において、ＴＨＦ中０．９７Ｍカリウムｔ−
ブチラート溶液１．２４ミリリットルを添加する。この
反応混合物を５分間撹拌し、Ｎ−フルオルジベンゼンス
ルホンイミド３７８ｍｇを添加する。この反応混合物を
−１２℃において１０分間撹拌し、放置して１時間３０
分かけて周囲温度に戻す。単離及び精製操作を実施し
て、目的物質６９５ｍｇが得られた。

【００３９】工程Ｄ：１１−デオキシ−１０，１１−ジ
デヒドロ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メ
チル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシ
ル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマ
イシンの２α−フルオル誘導体 前の工程の生成物５．４７６ｇとＴＨＦ５０ミリリット
ルとＴＨＦ中１Ｍ弗化テトラブチルアンモニウム１１．
２ミリリットルとの混合物を３時間３０分撹拌する。溶
媒を蒸発させ、酢酸エチル３７ミリリットル、水３７ミ
リリットル及び２０％水酸化アンモニウム７．５ミリリ
ットルを添加する。１０分間撹拌し、デカンテーション
し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濾過し、濾液を濃
縮乾固させる。得られた生成物をシリカを用いたクロマ
トグラフィー（溶離剤はアンモニアを添加したＣＨ₂Ｃ
ｌ₂とＭｅＯＨとの比９９：１、次いで比９８：２、比
９７：３、比９６：４、比９５：５の混合物）にかけ
る。目的物質２．４５２ｇが得られた。

【００４０】工程Ｅ：１１−デオキシ−１０，１１−ジ
デヒドロ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メ
チル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシ
ル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマ
イシンの２’−アセトキシ−２α−フルオル誘導体 工程Ｄの生成物１．０２ｇ、塩化メチレン１０ミリリッ
トル及び無水酢酸２４１マイクロリットルを３時間撹拌
下に保ち、次いで蒸発させ、水１０ミリリットル及び酢
酸エチル１０ミリリットルを添加する。この反応混合物
を周囲温度において１時間撹拌し、デカンテーション
し、乾燥させ、蒸発させる。目的物質１．０１ｇが得ら
れた。

【００４１】工程Ｆ：１２−（オキシカルボニルイミダ
ゾール）−１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−
３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−
Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］
−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシンの２’
−アセトキシ−２α−フルオル誘導体 前の工程の生成物１．０１ｇ及び無水ＴＨＦ１０ミリリ
ットルを含有させた溶液に、０℃において、カルボニル
ジイミダゾール０．３８８ｇ及びＤＢＵ２４マイクロリ
ットルを添加する。この反応混合物を０℃において１９
時間撹拌する。ＴＨＦを蒸発させ、水１０ミリリットル
及び酢酸エチル１０ミリリットルを添加する。この反応
混合物を１０分間撹拌し、抽出し、乾燥させ、蒸発させ
る。得られた粗製の目的物質０．９０２ｇをクロマトグ
ラフィー（溶離剤は酢酸エチルとトリエチルアミンとの
比９６：４の混合物）にかける。目的物質０．５７３ｇ
が得られた。

【００４２】調製例３：Ｎ−［１−（４−アミノブチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−フランカ
ルボキサミド工程Ａ ：２−［４−（４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール
−４−イル）ブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３
（２Ｈ）−ジオン ４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール１５ｇとＤＭＦ２５０
ミリリットルと炭酸カリウム２６．９５ｇと２−（４−
ブロムブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２
Ｈ）−ジオン３７．４１ｇとの混合物を２時間還流す
る。この反応混合物を放置して周囲温度に戻し、水中に
注ぐ。濾過し、すすぎ、乾燥させた後に、目的物質３
３．３１ｇが得られた。

【００４３】工程Ｂ：４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール
−１−ブタンアミン 工程Ａの生成物３３．３１ｇとエタノール５５５ミリリ
ットルとヒドラジン１１．３３ミリリットルとの混合物
を２０時間還流する。濾過した後に、反応混合物を放置
して周囲温度に戻し、乾固させる。生成物３３．０４ｇ
が得られた。

【００４４】工程Ｃ：１，１−ジメチルエチル［４−
（４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチ
ル］カルバメート 前の工程の生成物３３．０４ｇ、ＴＨＦ６６５．８ミリ
リットル、水２２２．３２ミリリットル、トリエチルア
ミン１９．２ミリリットル及びｔ−ブチリックアンヒド
ライド２７．７６ｇを周囲温度において１時間３０分撹
拌する。この反応混合物を減圧下で濃縮し、水中に取り
出し、次いで分離し、洗浄し、減圧下で６０℃において
乾燥させる。目的物質２０．３ｇが得られた。

【００４５】工程Ｄ：１，１−ジメチルエチル［４−
（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチ
ル］カルバメート 前の工程の生成物１９．２５ｇ、エタノール５．７７ミ
リリットル及びラネーニッケル１９ｇの混合物を用いて
水素化を実施する。濾過し、窒素雰囲気下においてエタ
ノールですすいだ後に、目的物質２１．３８ｇが得られ
た。

【００４６】工程Ｅ：１，１−ジメチルエチル［４−
［４−（２−フラニルカルボニル）アミノ−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル］ブチル］カルバメート 前の工程の生成物２１．３８ｇとＴＨＦ９６２ミリリッ
トルとトリエチルアミン１４．１９ミリリットルとの混
合物を窒素雰囲気下において５分間撹拌する。この反応
混合物０℃にし、２−フラニルカルボニルクロリド７．
５２ミリリットルを導入する。この反応混合物を放置し
て周囲温度に戻し、２時間撹拌し、塩化メチレンとメタ
ノールとの比９６：４の混合物を用いて溶離させ、次い
で水中に注ぐ。撹拌し、酢酸エチル５００ミリリットル
を添加し、次いで撹拌し、デカンテーションし、酢酸エ
チルで抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濾過
し、乾固させる。目的物質２５．１８ｇが得られた。

【００４７】工程Ｆ：Ｎ−［１−（４−アミノブチル）
−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−フランカルボ
キサミド 前の工程の生成物２５．１８ｇ及び塩化メチレン１２６
ミリリットルの溶液を０℃にする。ＴＦＡ１０３ミリリ
ットルを滴下する。この反応混合物を放置して周囲温度
に戻し、１時間３０分撹拌する。塩化メチレンを蒸発さ
せ、次いでエーテル中に取り出し、エーテルの存在下で
１時間撹拌し、濾過し、乾燥させる。得られた生成物を
樹脂を用いて精製する。目的物質９．４ｇが得られた。

【００４８】調製例４：５−クロル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−ブタンアミン及び５−ク
ロル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−ブ
タンアミン工程Ａ ：６−クロル−２，３−ピリジンジアミン 酢酸７８ミリリットル及び６−クロル−３−ニトロ−２
−ピリジンジアミン３．４１５ｇを含有させた溶液に鉄
粉末４．４８４ｇを添加する。この反応混合物を６０℃
〜７０℃に２時間４５分加熱し、次いで放置して周囲温
度に戻す。水２００ミリリットル中に注いだ後に、水酸
化アンモニウム２００ミリリットルをｐＨが９になるま
で添加し、次いで酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濾過
し、濃縮する。得られた粗製生成物３．１４ｇをシリカ
を用いたクロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチルとト
リエチルアミンとの比９５：５の混合物）にかける。目
的物質２．４３ｇが得られた。

【００４９】工程Ｂ：５−クロル−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン 前の工程の生成物５．１６ｇ及びギ酸５０ミリリットル
を含有させた溶液を１６時間還流する。得られた生成物
をエチルエーテル中でペースト状にし、分離する。得ら
れた生成物を２Ｎ苛性ソーダ水溶液６０ミリリットル中
に入れる。水性相を酢酸エチルとテトラヒドロフランと
の比８０：２０の混合物で抽出し、塩水で洗浄する。有
機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
し、乾固させる。こうして目的物質２ｇが単離された。
融点２２６〜２２８℃。母液から目的物質０．７９ｇが
得られた。融点２２５〜２２７℃。

【００５０】工程Ｃ：２−［４−［５−クロル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ブチル］
−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン ＤＭＦ２．５ミリリットル及び油中５０％水素化ナトリ
ウム１７３ｍｇを含有させた懸濁液中に、前の工程の生
成物４６１ｍｇ及びシリポライト（siliporite）上のＤ
ＭＦ５ミリリットルを注ぐ。この反応混合物を６０℃に
１０分間加熱する。Ｎ−（４−ブロムブチルフタルイミ
ド）８６４ｍｇ及びＤＭＦ５ミリリットルを注ぐ。周囲
温度において２時間３０分撹拌し、次いで氷と水と酢酸
エチルとの混合物中に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、次い
で水で洗浄する。水性相を一緒にし、乾燥させ、濾過
し、濃縮する。単離された生成物１．５８ｇをシリカを
用いたクロマトグラフィーにかけて、異性体Ａ化合物５
８３ｍｇが得られた。融点１３７〜１３９℃。

【００５１】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃中、２５０
ＭＨｚ） １．７７（ｍ）２Ｈ中央の２ＣＨ₂ １．９８（ｍ）２Ｈ中央の２ＣＨ₂ ３．７６（ｔ）２Ｈ ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｐｈｔ ４．３４（ｔ）２Ｈ ＝ Ｃ−Ｎ−ＣＨ₂−ＣＨ₂ ７．２３（ｄ、Ｊ＝８）Ｈ₆ ８．００（ｄ、Ｊ＝８）Ｈ７ ８．０６（ｓ）Ｈ２ ７．７２（ｍ）２Ｈ フタルイミド ７．８４（ｍ）２Ｈ フタルイミド 質量分析スペクトル ３５５⁺：ＭＨ⁺ ４１８⁺：ＭＮａ⁺ ＋ ＣＨ₃ＣＮ ７３１⁺：２Ｍ⁺ ＋ Ｎａ

【００５２】第二の異性体Ｂも単離された。融点１８１
〜１８２℃。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃中） １．７５（ｍ）、１．９３（ｍ）中央の２ＣＨ₂ ３．７５（ｔ）ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈｔ

【化１１】 ７．２５（ｄ、Ｊ＝８．５）Ｈ６ ７．７４（ｄ、Ｊ＝８．５）Ｈ７ ７．７４（ｍ）、７．８５（ｍ）４Ｈ フタルイミド ８．１３（ｓ）Ｈ２ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） １．５５（ｍ）１．８３（ｍ）中央の２ＣＨ₂ ３．６０（ｔ）ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｐｈｔ ４．３２（ｔ）Ｃ−Ｎ−ＣＨ₂−ＣＨ₂ ７．３３（ｄ、Ｊ＝８．５）Ｈ６ ８．２０（ｄ、Ｊ＝８．５）Ｈ７ ８．５５（ｄ）Ｈ２ ７．８４（ｍ）４Ｈ フタルイミド

【００５３】工程Ｄ：５−クロル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−ブタンアミン エタノール１０ミリリットル、前の工程の生成物（異性
体Ａ）０．８１５ｇ及びヒドラジン水和物２２５マイク
ロリットルを含有させた懸濁液を還流する。この反応混
合物を１８時間加熱還流し、放置して周囲温度に戻し、
次いで濾過し、エタノールですすぎ、乾固させる。目的
物質７９９ｍｇが得られた。

【００５４】工程Ｅ：５−クロル−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−１−ブタンアミン 工程Ｃの生成物（異性体Ｂ）３５５ｍｇから出発して工
程Ｄにおけるように操作することによって、目的物質１
４６ｍｇが得られた。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃中、３００ＭＨｚ） １．５２及び１．９９ 中央のＣＨ₂ ２．２０ ＮＨ２ ２．７７（ｔ）ＣＨ₂ＮＨ₂ ４．３０（ｔ）ＣＨ₂ＮＣ ７．２５（ｄ）Ｈ６ ８．００（ｄ）Ｈ７ ８．０６（ｓ）Ｈ２ 質量分析スペクトル ２２５⁺：ＭＨ⁺ ２６６⁺：ＭＨ⁺ ＋ ＣＨ₃ＣＮ １５４⁺：［ＭＨ⁺(ＣＨ₂)₄−ＮＨ₂］⁺

【００５５】製薬組成物の例 次の成分を含有する錠剤を調製した。 ・例１の生成物 １５０ｍｇ ・賦形剤 全体を１ｇにするのに充分な量 （賦形剤の詳細：澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム）

【００５６】本発明の化合物の薬理学的研究 液状媒体中の希釈方法 一連の試験管を用意し、それらの中に、同じ量の無菌の
栄養培地を分配する。研究すべき化合物を段階的に量を
変えて各試験管中に分配し、次いで各試験管に細菌の株
を接種する。加熱室中で３７℃において２４時間インキ
ュベートした後に、生長阻害を透視法によって評価す
る。この方法によって、最小阻害濃度（ＭＩＣ）（μｇ
／ｃｍ³）を決定することができる。次の結果が得られ
た（２４時間経過後の読み取り）。

【００５７】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ベルトラン・エクマン フランス国カシャン、リュ・ギシャール、 13

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次式（Ｉ）の化合物又はその酸付加塩： 【化１】 （ここで、ＸはＣＨ₂又はＮＨ基を表わし、 ｎは１〜８の範囲の整数を表わし、 Ｙは水素又はハロゲン原子を表わし、 Ｒは次式： 【化２】 の基を表わし、 Ｗ及びＷ’は水素原子、ハロゲン原子又は８個までの炭
   素原子を有し且つ随意に１個以上のハロゲン原子で置換
   されたアルキル基を表わし、 Ｚは水素原子又は酸の残基を表わす）。
2. 【請求項２】 ＸがＣＨ₂基を表わす、請求項１記載の
   化合物。
3. 【請求項３】 Ｙが水素原子を表わす、請求項１又は２
   記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｙが弗素原子を表わす、請求項１又は２
   記載の化合物。
5. 【請求項５】 ｎが数４を表わす、請求項１〜４のいず
   れかに記載の化合物。
6. 【請求項６】 ・１１，１２−ジデオキシ−３−デ
   ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メ
   チル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−
   Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボ
   ニル−［［４−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）
   −１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］イミノ］］
   エリスロマイシン、 ・１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオ
   キシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ
   ヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オ
   キソ−１２，１１−［オキシカルボニル−［［４−［４
   −［（２−フラニルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−イミ
   ダゾール−１−イル］ブチル］イミノ］］エリスロマイ
   シン、又は ・１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオ
   キシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ
   ヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オ
   キソ−１２，１１−［オキシカルボニル［［４−（５−
   クロル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−
   イル）ブチル］イミノ］］エリスロマイシンである、請
   求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】 請求項１〜６のいずれかに記載の式
   （Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる塩から成
   る薬剤。
8. 【請求項８】 請求項７記載の少なくとも１種の薬剤を
   活性成分として含有する製薬組成物。
9. 【請求項９】 請求項１〜６のいずれかに記載の化合物
   の製造方法であって、次式（II）： 【化３】 （ここで、Ｙは請求項１記載の意味と同じ意味を維持
   し、Ｍは酸の残基を表わす）の化合物に次式（III）： 【化４】 （ここで、Ｒ、ｎ及びＸは請求項１記載の意味と同じ意
   味を維持する）の化合物を作用させて対応する式（Ｉ）
   においてＺが酸の残基を表わす化合物を得て、次いで、
   この化合物に、 ・式（Ｉ）においてＺが水素原子を表わす化合物を得る
   ことが望まれる場合には２’位のヒドロキシル官能基を
   遊離させる試薬を作用させ、且つ（又は） ・塩を形成させることが望まれる場合には酸を作用させ
   ることを特徴とする、前記製造方法。
10. 【請求項１０】 新規の化学物質としての、請求項９記
    載の式（III）の化合物。
11. 【請求項１１】 ｎが数３を表わし且つＸがＣＨ₂基を
    表わす、請求項１０記載の式（III）の化合物。