RU2237672C2 - Новые производные эритромицина, способ их получения и применение в качестве медикаментов - Google Patents

Новые производные эритромицина, способ их получения и применение в качестве медикаментов Download PDF

Info

Publication number
RU2237672C2
RU2237672C2 RU99125547A RU99125547A RU2237672C2 RU 2237672 C2 RU2237672 C2 RU 2237672C2 RU 99125547 A RU99125547 A RU 99125547A RU 99125547 A RU99125547 A RU 99125547A RU 2237672 C2 RU2237672 C2 RU 2237672C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
erythromycin
derivatives
ppm
methyl
Prior art date
Application number
RU99125547A
Other languages
English (en)
Other versions
RU99125547A (ru
Inventor
Алексис ДЕНИ (FR)
Алексис Дени
Original Assignee
Хехст Марион Руссель
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хехст Марион Руссель filed Critical Хехст Марион Руссель
Publication of RU99125547A publication Critical patent/RU99125547A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2237672C2 publication Critical patent/RU2237672C2/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/081,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к производным эритромицина формулы (I)
Figure 00000001
в которой Y обозначает атом водорода или фтора; n обозначает целое число от 1 до 8; Z обозначает атом водорода или остаток карбоновой кислоты, и в которой пиразольный цикл замещен гетероарильным радикалом, содержащим один атом азота; а также их солевым аддуктам с килотами. Соединения формулы (I) обладают антибиотическими свойствами. Также изобретение относится к способу получения соединений формулы (I), содержащей их фармацевтической композиции и промежуточным соединениям для их получения. 4 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Настоящее изобретение касается новых производных эритромицина, способа их получения и применения в качестве медикаментов.
Объектом изобретения являются соединения формулы (I):
Figure 00000002
в которой:
Y обозначает атом водорода или фтора;
n обозначает целое число от 1 до 8;
Z обозначает атом водорода или остаток карбоновой кислоты, в которой пиразольный цикл замещен гетероарилом, содержащим один атом азота, а также их солевые аддукты с кислотами.
В качестве примера солевых аддуктов настоящих производных с минеральными или органическими кислотами могут быть названы соли, образованные со следующими кислотами: уксусная, пропионовая, трифторуксусная, малеиновая, винная, метансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, серная, фосфорная и особенно применимы стеариновая, этилкоричная или лаурилсульфоновая.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1, в которой Z является атомом водорода, к соединениям I, где n равно 4 и к соединениям I, у которых радикал
Figure 00000003
замещен радикалом
Figure 00000004
Еще более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, в которой Z является атомом водорода.
Из предпочтительных соединений следует особо назвать соединения, получение которых приведено ниже в экспериментальной части, и из последних следует особо выделить соединение, полученное в примере 1.
Соединения общей формулы I обладают очень высокой антибиотической активностью на грамположительных бактериальных штаммах стафилококков, стрептококков и пневмококков.
Таким образом, соединения настоящего изобретения могут быть использованы в качестве лекарственных средств при лечении инфекций, носители которых восприимчивы к лекарственным средствам, а именно при лечении стафилококковых инфекций таких как стафилококковый сепсис, злокачественных стафилококковых инфекций лица и кожи, пиодермитов, септических или гнойных ран, фурункулов, карбункулов, флегмон, рож и угрей, таких стафилококковых инфекций как первичные или послегрипповые острые ангины, бронхопневмонии, легочные нагноения, таких стрептококковых инфекций как острые ангины, отиты, синуситы, скарлатина, таких пневмококковых инфекций как пневмонии, бронхиты, а также бруцеллез, дифтерия и гонококковые инфекции.
Соединения настоящего изобретения обладают также активностью в отношении инфекций, вызываемых такими бактериями как Haemophilus influenzae, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma или бактериями семейства Mycobacterium.
Объектом изобретения является также использование в качестве лекарственных средств и, более конкретно, в качестве антибиотических лекарственных средств, определенных выше соединений формулы I, а также их фармацевтически приемлемых солевых аддуктов с минеральными и органическими кислотами.
Более конкретно, изобретение предлагает использовать в качестве лекарственного средства, а именно антибиотического лекарственного средства, соединение примера 1 и его фармацевтически приемлемые соли.
Изобретение относится к также фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного начала по меньшей мере одно из названных выше лекарственных средств.
Эти композиции могут применяться перорально, ректально, парентерально или местно путем нанесения на кожу или слизистые ткани, однако, предпочтительным способом применения является пероральный.
Названные композиции могут быть твердыми или жидкими и выпускаться в обычно применяемых в медицине лекарственных формах, таких, например, как приготовленные обычными способами простые или дражевидные таблетки, желатиновые капсулы, гранулы, свечи, препараты для инъекций, мази, кремы, гели. Активное начало или активные начала могут вводиться в наполнители, обычно применяемые в фармацевтических композициях, такие как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные и неводные разбавители, животные и растительные жиры, парафиновые производные, гликоли, различные увлажняющие агенты, диспергаторы или эмульгаторы, консерванты.
Композиции могут также находиться в виде порошка, предназначенного для разбавления в момент применения в подходящем разбавителе, например в апирогенной стерильной воде.
Применяемая доза зависит от характера заболевания, конкретного больного, способа применения и применяемого препарата. Эта доза может, например, составлять от 50 до 3000 мг в сутки для взрослого при пероральном применении продукта примера 1.
Изобретение относится также к способу получения соединения формулы I, заключающемуся в том, что соединение формулы II:
Figure 00000005
в которой Y имеет указанное выше значение и М обозначает остаток кислоты обрабатывают соединением формулы III:
Figure 00000006
в которой гетероциклический радикал может быть замещен, как указано выше, с получением соединения формулы 1, в которой Z представляет собой остаток кислоты и затем, при необходимости, соединение 1 подвергают действию агента высвобождения гидроксила в положении 2' агента с целью получения соответствующего соединения формулы I, в котором Z является атомом водорода с последующим, при желании, добавлением кислоты для получения соли.
При этом реакцию соединения формулы II с соединением формулы III проводят в растворителе таком, например, как ацетонитрил, диметилформамид или тетрагидрофуран, диметоксиэтан или диметилсульфоксид;
гидролиз сложноэфирной функции в положении 2' осуществляют с помощью метанола или водной соляной кислоты;
образование солей осуществляют с помощью кислот, применяя традиционные способы.
Соединения формулы II, у которых Y является атомом водорода и которые используются в качестве исходных соединений, описаны и заявлены в Европейской патентной заявке 0596902.
Соединения формулы II, у которых Y является атомом фтора, могут быть получены в соответствии со способом, приведенном ниже в экспериментальной части.
Изобретение относится также к новым химическим продуктам. представляющим собой соединения формулы III и, в частности, соединения формулы III, получение которых приведено в экспериментальной части.
Пример 1
11,12-дидезокси-3-де[(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси]-6-0-метил-3-оксо-12,11-[оксикарбонил[[4-[3-(3-пиридинил)-1H-пиразол-1-ил]бутил]имино]]-эритромицин.
Смесь 26 см3 ацетонитрила, 2,5 см3 воды, 5,13 г полученного ниже (приготовление 1) амина и 6,20 г 2'-ацетата и 12-(1Н-имидазол-1-илкарбоксилата)10,11-дидегидро-11-дезокси-3-де[(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси]-6-0-метил-3-оксо-эритромицина нагревают в течение 21 ч при 55°С, выливают реакционную смесь в воду, экстрагируют этилацетатом и сушат. Получают 8,02 г продукта, который вводят в 70 см3 метанола. Полученную реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Полученный продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью хлористого метилена, метанола и гидроксида аммония в соотношении 95:5:0.5. Получают 3,59 г продукта с т.пл. 143-145°С.
Результаты полученного приготовления приведены в табл. 1.
Figure 00000007
Figure 00000008
Приготовление 1:
3-(3-пиридинил)-1Н-пиразол-1-бутанамин
Стадия А:
2-[4-[3-пиридинил]-1Н-пиразол-1-ил]бутил]-1H-изоиндол-1,3(2Н)-дион.
15,45 г 3-(1H-пиразол-3-ил)пиридина, полученного по методу, описанному в СА 68р 95812д (1968), прибавляют по каплям в течение 1 ч к смеси 20 мл диметилформамида (ДМФ) и 6.13 г гидрида натрия, поддерживая температуру ниже 30°С или равную 30°С. Затем прибавляют по каплям раствор 29,90 г 2-(4-бромбутил)-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона и 110 мл ДМФ, перемешивают 30 мин при комнатной температуре, концентрируют, вливают в 300 мл охлажденной до 10°С воды, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, высушивают, фильтруют и концентрируют. Поглощают метиленхлоридом, сушат, фильтруют и концентрируют. Получают 35,87 г продукта, который кристаллизуют из диэтилового эфира, отжимают, промывают водой и сушат, получая 22,93 г целевого продукта.
Стадия В:
3-(3-пиридинил)-1H-пиразол-1-бутанамин
7 мл гидразин-гидрата добавляют к суспензии, содержащей 450 мл этанола и 22,33 г продукта стадии А и кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч. После этого выпаривают этанол, перемешивают реакционную смесь с 200 мл этилацетата, промывают подсоленной водой, высушивают, фильтруют и концентрируют. Получают 9,60 г целевого продукта.
Пример 2
11,12-дидезокси-3-де[(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-0-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси}-2-фтор-6-0-метил-3-оксо-12,11-[оксикарбонил[[4-[3-(3-пиридинил)-1Н-пиразол-1-ил]бутил]имино]]-эритромицин.
Повторяя описанные выше операции, но исходя из соответствующего производного формулы II, содержащего фтор в положении 2, полученного как описано ниже, получают целевой продукт с т.пл.117-121°С.
Получение соединения формулы (II), в которой У означает атом фтора 2'-ацетокси-2-α-фтор-12-оксикарбонилимидазол)-11-дезокси-10,11-дидегидро-3-де[[2,6-дидезокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси]-6-0-метил-3-оксо-эритромицин.
Стадия А:
11-дезокси-10,11-дидегидро-3-де[(2,6-дидезокси-3-0-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси]-6-0-метил-3-оксо-эритромицин
Смесь 8,722 г 2'-ацетата 11-дезокси-10,11-дидегидро-3-де[(2,6-дидезокси-3-0-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)-окси]-6-0-метил-3-оксо-эритромицина и 350 мл безводного метанола (ЕР 596802) перемешивают 44 ч, получая 8,794 г целевого продукта.
Стадия В:
2'-триметилсилилокси-11-дезокси-10,11-дидегидро-3-де[(2,6-дидезокси-3-0-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)-окси]-6-0-метил-3-оксо-эритромицин.
Смесь 3,08 г продукта, полученного на предыдущей стадии, 340 мг имидазола, 32 мл безводного тетрагидрофурана (ТГФ) и 1,06 мл гексаметилдисилилазана перемешивают в течение 4 суток при комнатной температуре, досуха упаривают и поглощают смесью 60 мл хлористого метилена и 60 мл 0,5 М кислого фосфата натрия. После этого реакционную смесь перемешивают 15 мин, декантируют, экстрагируют метиленхлоридом, высушивают и досуха упаривают, получая 3,345 г целевого продукта.
Стадия С:
2'-триметилсилилокси-2α-фтор-11-дезокси-10,11-дидегидро-3-де[(2,6-дидезокси-3-0-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси]-6-0-метил-3-оксо-эритромицин.
1,24 мл 0,97 М раствора трет-бутилата калия в ТГФ добавляют при температуре -12°С в атмосфере аргона к раствору 668 мг 2'-триметилсилилокси-де-11-дезокси-10,11-дидегидро-3-де[(2,6-дидезокси-3-0-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)-окси]-6-0-метил-3-оксо-эритромицина в 6,7 мл безводного ТГФ. Перемешивают 5 мин и добавляют 378 мг N-фтор-дибензолсульфонамида. Перемешивают 10 мин при -12°С и в течение 1,5 ч поднимают температуру до комнатной. После этого выделяют и очищают целевой продукт. Выход 695 мг.
Стадия D:
2α-фтор-11-дезокси-10,11-дидегидро-3-де[(2,6-дидезокси-3-0-метил-3-С-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси]-6-0-метил-3-оксо-эритромицин.
Смесь 5,476 г продукта примера 2,50 мл ТГФ и 11,2 мл 1 М раствора тетрабутиламмонийфторида в ТГФ перемешивают в течение 3,5 ч, отгоняют растворитель, добавляют 37 мл этилацетата, 37 мл воды и 7,5 мл 20%-ного раствора аммиака, перемешивают еще 10 мин, декантируют и экстрагируют этилацетатом. Экстрактный раствор высушивают, фильтруют и досуха упаривают. Полученный продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью хлористого метилена и аммиачного метанола в соотношении 99:1, затем 98:2, 97:3, 96:4, 95:5. Получают 2,452 г целевого продукта.
Стадия Е:
2'-ацетокси-2-α-фтор-11-деэокси-10,11-дидегидро-3-де[(2,6-дидезокси-3-0-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)-окси]-6-0-метил-3-оксо-аритромицин.
1,02 г продукта стадии А, 10 мл хлористого метилена и 241 μл уксусного ангидрида выдерживают при перемешивании в течение 3 час, упаривают и добавляют 10 мл воды и 10 мл этилацетата. После этого температуру реакционной смеси поднимают до комнатной в течение 1 часа при перемешивании, декантируют, высушивают и упаривают. Получают 1,01 г целевого продукта.
Стадия F:
2'-ацетокси-2-α-фтор-12-(оксикарбонилимидазол)-11-дезокси-10,11-дидегидро-3-де[(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси]-6-0-метил-3-оксо-эритромицин.
0,388 г карбонилдиинидазола и 24 μл 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена добавляют при 0°С к раствору 1,01 г продукта предыдущей стадии в 10 мл безводного ТГФ, отгоняют ТГФ и добавляют 10 мл воды и 10 мл этилацетата. Реакционную смесь после этого перемешивают 10 мин, экстрагируют, высушивают и упаривают, получая 0,902 г неочищенного целевого продукта. Последний хроматографируют, элюируя смесью этилацетат-триэтиламин (96:4), получая 0,573 целевого продукта.
Пример 3
Повторяя операции примера I и используя 4-(3-пиридинил)-1Н-пиразол-1-аминобутан получают 11,12-дидезокси-3-де[(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси]-6-0-метил-3-оксо-12,11-[оксикарбонил[[4-[4-(3-пиридинил)-1Н-пиразол-1-ил]бутил]имино]]-эритромицин.
Масс-спектр МН+=812+
Спектр ЯМР (300 МГц, СDСl3)
Н2: 3,84 мд; Н4: 3006 мд; Н5: 4,22 мд; Н7:1,58,1,83 мд; Н8: 2,58 мд; Н10: 3,12 мд; Н11: 3,56 мд; Н13: 4,92 мд; Н14: 1,55,1,94 мд; Н15: 0,81 мд; 2Ме: 1,35 мд; 4Ме: 1,29 мд; 6Ме: 1,32 или 1,46 мд; 8Ме: 1,16 мд; 10Ме: 1,01 мд; 12Ме: 1,32 или 1,46; 60Ме: 2,6 мд; 1': 4,27 мд; 2': 3,17 мд; 3': 2,44 мд; 4': 1,67 и 1,24 мд; 5': 3,55 мд; Nme2: 2,26 мд; NCH3: 3,69 мд; СН2: 1,64,1,94 мд; CH2N: 4,19 мд; пиразол: 7,77 мд; пиридин: 8,76, 7,75, 7,27, 8,44 мд.
Масс-спектр
812+:MH+
850+:MK+
Исходный амин был получен в соответствии с Приготовлением 1 исходя из продукта, полученного по следующей схеме:
Figure 00000009
Пример 4
11,12-дидезокси-3-де[(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси]-2-фтор-6-0-метил-3-оксо-12,11-[оксикарбонил[[4-[4-(3-пиридинил)-1Н-пиразол-1-ил]бутил]имино]]-эритромицин
Спектр ЯМР (300 МГц, СDСl3)
Н4: 3,53 мд; Н5: 4,05 мд; Н7: 1,51,1,88 мд; Н8: 2,61 мд; Н10: 3,10 мд; Н11: 3,42 мд; Н13: 4,86 мд; Н14: 1,63,1,95 мд; Н15: 0,85 мд; 2Ме: 1,75 мд; 4Ме: 1,29 мд; 6Ме: 1,31 или 1,49 мд; 8Ме: 1,17 мд; 10Ме: 1,00 мд; 12Ме: 1,31 или 1,49; 60Ме: 2,51 мд; 1': 4,30 мд; 2': 3,19 мд; 3': 2,48 мд; 4': 1,68 и 1,26 мд; 5': 3,53 мд; 5Ме: 1,24; Nme2: 2,28 мд; NCH2: от 3,55 до 3,80 мд; CH2: 1,61,1,93 мд; CH2N: 4,19 мд; пиразол: 7,75, 7,78 мд; пиридин: 8,77, 7,77, 7,27, 8,44 мд.
Масс-спектр
830+: МН+
158+: дезаминир.
673+: 830+-158+H
Пример фармацевтической композиции
Приготовлены таблетки, содержащие:
продукт примера 1 150 мг
экципиент в достаточном количестве до 1 г
Составные части наполнителя: крахмал, тальк, стеарат магния
Фармакологическое исследование продуктов изобретения
А - Метод разбавлении жидкой средой
Приготовляют ряд пробирок, в которые помещают одинаковые количества стерильной питательной среды. Затем в пробирки помещают возрастающие количества исследуемого продукта, после чего каждую пробирку осеменяют бактериальным штаммом. После инкубирования в течение 24 час в термостате при 37°С оценивают ингибирование роста путем просвечивания, что позволяет установить минимальные концентрации ингибирования, выраженные в μг/см3. Для продукта примера 1 получены следующие результаты (после выдержки в течение 24 час).
Использованные бактериальные штаммы были грамположительными. Результаты их использования приведены в таблице 2.
Figure 00000010
Figure 00000011
Наряду с этим, продукт примера 1 обладает, в частности, значительной активностью в отношении грамотрицательных бактериальных штаммов Haemophilus Influenzae 351 НТЗ, 35В12, 35СА1 и 351GR6.

Claims (12)

1. Производные эритромицина формулы (I)
Figure 00000012
в которой Y обозначает атом водорода или фтора;
n обозначает целое число от 1 до 8;
Z обозначает атом водорода или остаток карбоновой кислоты,
и в которой пиразольный цикл замещен гетероарильным радикалом, содержащим один атом азота,
а также их солевые аддукты с кислотами.
2. Производные эритромицина формулы (I) по п.1, в которой Z является атомом водорода.
3. Производные эритромицина формулы (I) по п.1 или 2, в которой n является числом 4.
4. Производные эритромицина по пп.1, 2 или 3, у которых радикал
Figure 00000013
замещен радикалом
Figure 00000014
5. Производные эритромицина формулы (I) по п.1, в которой Y обозначает атом водорода.
6. Производное эритромицина формулы (I) по п.1, представляющее собой
11,12-дидезокси-3-де[(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-O-метил-.альфа.-L-рибогексопиранозил)окси]-6-О-метил-3-оксо-12,11-[оксикарбонил[[4-[3-(3-пиридинил)-1Н-пиразол-1-ил]бутил]-имино]]-эритромицин.
7. Производные эритромицина формулы (I) по любому из пп.1-5, а также их солевые аддукты с кислотами в качестве антибиотических лекарственных средств.
8. Производное эритромицина формулы (I) по п.6, а также его солевые аддукты с кислотами в качестве антибиотического лекарственного средства.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного начала по меньшей мере одно из лекарственных средств по п.7 или 8, обладающая антибиотической активностью.
10. Способ получения производных эритромицина формулы (I), описанных в любом из пп.1-6, отличающийся тем, что соединение формулы (II)
Figure 00000015
в которой Y имеет указанное в п.1 значение;
М обозначает остаток кислоты, обрабатывают соединением формулы (III)
Figure 00000016
в которой пиразольный цикл замещен как указано в п.1, с получением соединения формулы (I), в которой Z обозначает остаток кислоты, и затем, при желании, полученное соединение формулы (I) подвергают действию агента высвобождения гидроксила в положении 2’ для получения соответствующего соединения формулы (I), в которой Z является атомом водорода, с последующим, при желании, добавлением кислоты для получения соли.
11. Соединения формулы (III)
Figure 00000017
в которой n обозначает целое число от 1 до 8, а пиразольный цикл замещен гетероарильным радикалом, содержащим один атом азота.
12. Соединения формулы (III) по п.11, представляющие собой 3-(3-пиридинил)-1Н-пиразол-1-бутанамин и 4-(3-пиридинил)-1Н-пиразол-1-бутанамин.
RU99125547A 1998-11-24 1999-11-23 Новые производные эритромицина, способ их получения и применение в качестве медикаментов RU2237672C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9814782A FR2786188B1 (fr) 1998-11-24 1998-11-24 Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur applicaion comme medicaments
FR9814782 1998-11-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU99125547A RU99125547A (ru) 2001-09-10
RU2237672C2 true RU2237672C2 (ru) 2004-10-10

Family

ID=9533122

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99125547A RU2237672C2 (ru) 1998-11-24 1999-11-23 Новые производные эритромицина, способ их получения и применение в качестве медикаментов

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6440941B1 (ru)
EP (1) EP1004592B1 (ru)
JP (1) JP2000159790A (ru)
KR (1) KR100587445B1 (ru)
CN (1) CN1165546C (ru)
AR (1) AR021388A1 (ru)
AT (1) ATE245160T1 (ru)
AU (1) AU772171B2 (ru)
BR (1) BR9905735A (ru)
CA (1) CA2290136C (ru)
DE (1) DE69909577T2 (ru)
DK (1) DK1004592T3 (ru)
ES (1) ES2198867T3 (ru)
FR (1) FR2786188B1 (ru)
HU (1) HUP9904392A3 (ru)
IL (1) IL133101A (ru)
MX (1) MXPA99010813A (ru)
NO (1) NO314729B1 (ru)
PL (1) PL336736A1 (ru)
PT (1) PT1004592E (ru)
RU (1) RU2237672C2 (ru)
TR (1) TR199902888A2 (ru)
TW (1) TWI247747B (ru)
ZA (1) ZA997176B (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2786188B1 (fr) * 1998-11-24 2002-10-31 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur applicaion comme medicaments
HUP0105190A3 (en) 1999-01-27 2003-03-28 Pfizer Prod Inc Ketolide antibiotics, medicaments containing them and their use
CN1351608A (zh) 1999-05-24 2002-05-29 辉瑞产品公司 13-甲基红霉素衍生物
EP1167376B1 (en) 2000-06-30 2004-07-14 Pfizer Products Inc. Macrolide antibiotics
US7601695B2 (en) 2003-03-10 2009-10-13 Optimer Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial agents
FR2862647B1 (fr) * 2003-11-25 2008-07-04 Aventis Pharma Sa Derives de pyrazolyle, procede de preparation et intermediaires de ce procede a titre de medicaments et de compositions pharmaceutiques les renfermant
WO2006080954A1 (en) * 2004-07-28 2006-08-03 Ranbaxy Laboratories Limited Ketolide derivatives as antibacterial agents
CN101917850B (zh) * 2007-10-25 2016-01-13 森普拉制药公司 大环内酯类抗菌剂的制备方法
WO2009137787A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 2-fluoro 6-11 bicyclic erythromycin derivatives
ES2565083T3 (es) 2008-10-24 2016-03-31 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Biodefensas usando macrólidos que contienen triazol
US9937194B1 (en) 2009-06-12 2018-04-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory diseases
CN108310000A (zh) 2009-09-10 2018-07-24 森普拉制药公司 治疗疟疾、结核病和mac疾病的方法
CN103080122A (zh) 2010-03-22 2013-05-01 森普拉制药公司 大环内脂的结晶形式及其用途
RU2608390C2 (ru) 2010-05-20 2017-01-18 Семпра Фармасьютикалз, Инк. Способы получения макролидов и кетолидов, и промежуточных соединений для их получения
KR20130120458A (ko) * 2010-09-10 2013-11-04 셈프라 파마슈티컬스, 인크. 질환을 치료하기 위한 수소결합 형성 플루오로 케토라이드
BR112013009823A2 (pt) 2010-10-22 2016-07-05 Bayer Ip Gmbh novos compostos heterocíclicos como pesticidas
KR20140139083A (ko) 2012-03-27 2014-12-04 셈프라 파마슈티컬스, 인크. 마크롤라이드계 항생제를 투여하기 위한 비경구 제제
JP6426696B2 (ja) 2013-03-14 2018-11-21 センプラ ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド 呼吸器疾患の治療のための方法および製剤
AU2014233240B2 (en) 2013-03-15 2018-08-09 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents
CN106432383A (zh) * 2016-09-14 2017-02-22 重庆两江药物研发中心有限公司 索利霉素及其中间体的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1098527A (en) * 1976-12-20 1981-03-31 Denis M. Bailey 1-amino-lower-alkyl-3,4-diphenyl-1h-pyrazoles
US4182895A (en) * 1976-12-20 1980-01-08 Sterling Drug Inc. 1-Amino-lower-alkyl-3,4-diphenyl-1H-pyrazoles
JPH04234891A (ja) * 1990-03-05 1992-08-24 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規セフェム化合物およびその塩
US5527780A (en) * 1992-11-05 1996-06-18 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives
FR2718450B1 (fr) * 1994-04-08 1997-01-10 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR2719587B1 (fr) * 1994-05-03 1996-07-12 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR2727969B1 (fr) * 1994-12-09 1997-01-17 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2742757B1 (fr) * 1995-12-22 1998-01-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JP2000513026A (ja) * 1997-06-11 2000-10-03 ファイザー・プロダクツ・インク 9−オキシム エリスロマイシン誘導体
FR2786188B1 (fr) * 1998-11-24 2002-10-31 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur applicaion comme medicaments

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ferroni R. et al. Arzneimittel-Forshung. 1990, 40(6), 705-9, abstract: Chemical Abstracts, 113: 171942. Асратян Г.В. и др. Журнал прикладной химии. 1986, т. LIX, № 6, с. 1296-1300. *

Also Published As

Publication number Publication date
TR199902888A3 (tr) 2000-06-21
DE69909577D1 (de) 2003-08-21
HU9904392D0 (en) 2000-01-28
BR9905735A (pt) 2000-08-08
IL133101A (en) 2007-02-11
ATE245160T1 (de) 2003-08-15
CA2290136C (fr) 2010-07-20
AR021388A1 (es) 2002-07-17
JP2000159790A (ja) 2000-06-13
FR2786188B1 (fr) 2002-10-31
TWI247747B (en) 2006-01-21
ES2198867T3 (es) 2004-02-01
AU5952299A (en) 2000-05-25
KR20000057017A (ko) 2000-09-15
FR2786188A1 (fr) 2000-05-26
AU772171B2 (en) 2004-04-08
TR199902888A2 (xx) 2000-06-21
KR100587445B1 (ko) 2006-06-08
IL133101A0 (en) 2001-03-19
US20030050254A1 (en) 2003-03-13
PL336736A1 (en) 2000-06-05
DK1004592T3 (da) 2003-10-27
ZA997176B (en) 2000-11-20
HUP9904392A3 (en) 2001-08-28
HUP9904392A2 (hu) 2000-05-28
US6664398B2 (en) 2003-12-16
MXPA99010813A (es) 2005-09-08
NO995745D0 (no) 1999-11-23
CN1263101A (zh) 2000-08-16
US6440941B1 (en) 2002-08-27
DE69909577T2 (de) 2004-06-03
PT1004592E (pt) 2003-12-31
EP1004592A1 (fr) 2000-05-31
CA2290136A1 (fr) 2000-05-24
NO995745L (no) 2000-05-25
EP1004592B1 (fr) 2003-07-16
NO314729B1 (no) 2003-05-12
CN1165546C (zh) 2004-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2237672C2 (ru) Новые производные эритромицина, способ их получения и применение в качестве медикаментов
JP2992540B2 (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用
JP3140703B2 (ja) 新規なエリスロマイシン、それらの製造法及び薬剤としての用途
JP5222348B2 (ja) 新規のエリスロマイシン誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用
JP3334980B2 (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及びそれらの薬剤としての用途
JP4102440B2 (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの調製方法及びそれらの医薬品としての使用
KR100371473B1 (ko) 신규한에리스로마이신유도체,그의제조방법및의약으로서의용도
KR100567695B1 (ko) 에리쓰로마이신의 신규 유도체, 그의 제조 방법 및의약으로서 그의 용도
JP4573925B2 (ja) 新規のエリスロマイシン誘導体、その製造方法及びその薬剤としての使用
JP4267700B2 (ja) エリスロマイシンの新規な誘導体、それらの製造法及びそれらの薬剤としての使用
JP4363666B2 (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造方法及びそれらの医薬としての利用
JP4864184B2 (ja) 5−デスオサミニルエリスロノリドaの新規の2−ハロゲン化誘導体、それらの製造方法及び薬剤としてのそれらの使用
JP4522496B2 (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、製造方法及び医薬としての利用
JP4583601B2 (ja) 新規の6−デオキシエリスロマイシン誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用
CZ417699A3 (cs) Nové deriváty erythromycinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20051124