JP4864184B2 - 5−デスオサミニルエリスロノリドaの新規の2−ハロゲン化誘導体、それらの製造方法及び薬剤としてのそれらの使用 - Google Patents
5−デスオサミニルエリスロノリドaの新規の2−ハロゲン化誘導体、それらの製造方法及び薬剤としてのそれらの使用 Download PDFInfo
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、5−デスオサミニルエリスロノリドAの新規の2−ハロゲン化誘導体、それらの製造方法及び薬剤としてのそれらの使用に関する。
【0002】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、薬剤として有用な5−デスオサミニルエリスロノリドAの新規の2−ハロゲン化誘導体を提供することにある。
【0003】
【課題を解決するための手段】
本発明の主題は、次式(I):
【化10】
[式中、Aは窒素原子又はN→O基を表わし、
R1及びR2は同一であっても異なっていてもよく、水素原子又は18個までの炭素原子を有するアルキル基を表わし、
Rは水素原子又は(CH2)mOB基
{ここで、mは1〜8の範囲の整数を表わし、
Bは水素原子又はCOAr基若しくは(CH2)nAr基
(ここで、nは1〜8の範囲の整数を表わし、
Arは単環若しくは多環式アリール若しくはヘテロアリール基を表わす)
を表わす}
を表わし、
Halはハロゲン原子を表わし、
Zは水素原子又は18個までの炭素原子を有するアシル基の残基を表わす]
の化合物及びその酸付加塩にある。
【0004】
【発明の実施の形態】
酸付加塩の中では、酢酸、プロピオン酸、トリフルオル酢酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、並びに特にステアリン酸、エチルコハク酸及びラウリルコハク酸と共に形成された塩を挙げることができる。
【0005】
アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、デシル又はドデシル基が好ましい。
【0006】
アリール基は、フェニル又はナフチル基であることができる。ヘテロアリール基は、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イソピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアジル又はキノリニル基であることができる。
【0007】
基が置換されている場合、これは、次の1種以上のものによって為されることができる:ヒドロキシル基;ハロゲン原子;NO2基;C≡N基;12個までの炭素原子を有し且つ随意に1個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、O−アルキル、O−アルケニル、O−アルキニル、S−アルキル、S−アルケニル、S−アルキニル、N−アルキル、N−アルケニル又はN−アルキニル基;次式:
【化11】
(ここで、Ra及びRbは同一であっても異なっていてもよく、水素原子又は12個までの炭素原子を有するアルキル基を表わす)の基;次式:
【化12】
(ここで、R3は12個までの炭素原子を有するアルキル基又は随意に置換されたアリール若しくはヘテロアリール基を表わす)
の基;及び炭素環式アリール、O−アリール若しくはS−アリール基又は1個以上のヘテロ原子を含む五員若しくは六員のヘテロ環式アリール、O−アリール若しくはS−アリール基(これらは随意に前記の1種以上の置換基で置換されていてもよい)。
【0008】
Halは弗素又は塩素であるのが好ましい。基の1つがハロゲン原子で置換されている場合、これは弗素、塩素又は臭素であるのが好ましい。
【0009】
本発明のより特定的な主題は、R1及びR2が水素原子を表わす式(I)の化合物、Aが窒素原子を表わす式(I)の化合物、Halが弗素原子を表わす式(I)の化合物、Rが水素原子を表わす式(I)の化合物、並びにRがCH2OH基を表わす式(I)の化合物にある。
【0010】
本発明のより一層特定的な主題は、下記の実験の部に製造方法を記載した化合物にある。
【0011】
一般式(I)の化合物は、グラム陽性細菌、例えばブドウ球菌、連鎖球菌及び肺炎球菌に対して非常に良好な抗生活性を有する。
【0012】
従って、本発明の化合物は、病原微生物感受性(germ-sensitive)の感染症の処置、特にブドウ球菌感染症{例えばブドウ球菌性敗血症、顔や皮膚の悪性ブドウ球菌感染症、膿皮症、感染創、化膿創、腫脹、炭疽、フレグモーネ(蜂巣炎)、丹毒、ニキビ(挫創)、急性一次アンギナ若しくはインフルエンザ後のアンギナ、気管支肺炎及び肺化膿}、連鎖球菌感染症(例えば急性アンギナ、耳炎、静脈洞炎及び猩紅熱)、並びに肺炎球菌症(例えば肺炎及び気管支炎)、ブルセラ症、ジフテリア及び淋菌感染症の処置における薬剤として用いることができる。
【0013】
本発明の化合物はまた、ヘモフィリス・インフルエンザ(Haemohilus influenzae)、リケッチア(Rickettsiae)、マイコプラスマ・ニューモニア(Mycoplasma pneumoniae)、クラミジア(Chlamydia)、レジオネラ(Legionella)、ウレアプラスマ(Ureaplasma)、トキソプラスマ(Toxoplasma)のような病原微生物又はマイコバクテリウム(Mycobacterium)属の病原微生物によって引き起こされる感染症に対しても活性である。
【0014】
従って、本発明の主題は、薬剤、特に抗生物質薬剤としての前記の式(I)の化合物及びそれらの製薬上許容できる無機又は有機酸付加塩にもある。
【0015】
本発明のより一層特定的な主題は、薬剤、特に抗生物質薬剤としての、製造方法を後記した実施例の化合物及びそれらの製薬上許容できる塩にある。
【0016】
本発明の主題はまた、前記の少なくとも1種の薬剤を活性成分として含有する製薬組成物にもある。
【0017】
これらの組成物は、経口、直腸経路若しくは非経口で、又は皮膚若しくは粘膜への局部的適用による局所経路で投与することができるが、経口投与が好ましい。
【0018】
これら組成物は固体又は液体であることができ、ヒトの医薬に通常用いられる製薬上の形、例えば単純錠剤、糖衣錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム及びジェルの形であることができる。これらは、通常の方法に従って調製される。活性成分は、これら製薬組成物に通常用いられる賦形剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、水性若しくは非水性ビヒクル、動物性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤、或いは保存剤中に組み込むことができる。
【0019】
これらの組成物はまた、好適な媒体(例えば非加熱滅菌水)中に即時的に溶解させるための粉末の形であることもできる。
【0020】
投与薬量は、処置される病気、対象とする患者、投与経路及び用いられる物質に応じて変えることができ、例えば例1の化合物について成人に対して経口投与する場合には1日当たり50mg〜300mgの範囲であることができる。
【0021】
本発明の主題はまた、前記式(I)の化合物又はその酸付加塩の製造方法にもあり、この方法は、
次式(II):
【化13】
(式中、Halはハロゲン原子を表わし、
OMは保護されたヒドロキシル基を表わす)
の化合物に次式(III):
【化14】
(式中、mは1〜8の範囲の整数を表わす)
の化合物を作用させて次式(IV):
【化15】
の化合物を得て、
次いで2’位のヒドロキシル基を遊離させて次式(V):
【化16】
の化合物を得て、
次いでこれに脱ベンジル剤を作用させて次式(VI):
【化17】
の化合物を得て、
これに環化剤を作用させて式(I)においてRが(CH2)mOH基を表わす化合物に相当する次式(IA):
【化18】
の化合物を得て、
これに(CH2)mOH基のアルキル化剤又はアシル化剤を作用させて前記のBがCOAr又は(CH2)nAr基を表わす対応する化合物(その式を(IB)とする)を得て、
次いで所望ならば対応する2’位のOH基をエステル化し、
且つ(又は)いずれかの段階において得られた式(I)に相当する化合物に酸を作用させて式(I)の化合物の塩を得る
ことを特徴とする。
【0022】
出発物質として用いられる式(II)の化合物は、1998年4月8日付で出願されたフランス国特許出願第98/04366号明細書に記載され、特許請求されている。Halが弗素原子を表わす場合の式(I)の化合物の製造の詳細な例は、後に記載する。この方法は、次のように図式化することができる:
次式(A):
【化19】
(式中、OZは遊離の又は保護されたOH基を表わす)
の化合物に弗素化剤を作用させて次式(B):
【化20】
の対応する化合物を得て、
これにカルボニルジイミダゾールを作用させて式(II)の対応する化合物を得る。
【0023】
式(II)のその他の化合物は、後に詳細に記載した方法と類似の方法によって製造することができる。
【0024】
本発明の方法の好ましい実施態様において、
・OZ基はアセチル又はベンジル基であり、
・OZからのヒドロキシルの遊離はメタノーリシスによって実施され、
・脱ベンジルは水素化{例えばメタノール還流下でギ酸アンモニウムの存在下において炭素担持パラジウム(炭素上に担持させたパラジウム)を用いたもの}によって実施され、
・環化は、酢酸の存在下においてエタノール還流下で実施され、
・(CH2)nOH基のアルキル化又はアシル化は、標準的方法に従って実施される。
【0025】
本発明の方法の際に用いられる中間体化合物(IV)、(V)及び(VI)は新規物質であり、それら自体本発明の主題である。
【0026】
式(I)の化合物はまた、対応する非ハロゲン化化合物の直接ハロゲン化によっても製造することができる。本発明の主題は、
次式(IIIA):
【化21】
(式中、A、R、R1及びR2は前記の意味を有し、
OMは保護されたヒドロキシル基を表わす)
の化合物にハロゲン化剤を作用させて次式(IB):
【化22】
の化合物を得て、
これに所望ならば2’位のヒドロキシル基の遊離剤を作用させて式(I)においてZが水素原子である対応する化合物を得て、
これに所望ならば2’位のOH基のエステル化剤を作用させ又は酸を作用させて塩を形成させる
ことを特徴とする、前記方法にある。
【0027】
好ましい実施態様において、ハロゲン化剤は次式:
【化23】
のビスフェニルスルホニルイミドである。
【0028】
【実施例】
例1:[3aS−(3aR*,4S*,7R*,9S*,10S*,11S*,13S*,15S*,15aS*)]−4−エチル−7−フルオル−3a,4,10,11,12,13,15,15a−オクタヒドロ−11−メトキシ−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−10−[[3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル]オキシ]−14,1−(ニトリロエタノ)−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d]オキサゾール−2,6,8(9H)−トリオン
【0029】
工程A:[3aS−(3aR*,4S*,7S*,9S*,10S*,11S*,13S*,15S*,15aS*)]−4−エチル−3a,4,10,11,12,13,15,15a−オクタヒドロ−11−メトキシ−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−10−[[3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−2−O−(トリメチルシリル)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル]オキシ]−14,1−(ニトリロエタノ)−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d]オキサゾール−2,6,8(7H,9H)−トリオン
[3aS−(3aR*,4S*,7S*,9S*,10S*,11S*,13S*,15S*,15aS*)]−4−エチル−3a,4,10,11,12,13,15,15a−オクタヒドロ−11−メトキシ−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−10−[[3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル]オキシ]−14,1−(ニトリロエタノ)−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d]オキサゾール−2,6,8(7H,9H)−トリオン(ヨーロッパ特許第0638585号明細書)0.9835gとTHF9.8cm3との混合物を5分間撹拌し、イミダゾール105mg及びヘキサメチルシリルアミン[(CH3)3Si]2NH0.327cm3を添加する。5日間撹拌を実施し、その間に3−ピラゾールアミンを0.2当量ずつ2回、ヘキサメチルシリルアミンを0.2当量ずつ2回添加し、次いで乾燥させ、塩化メチレン中に取り出し、燐酸二水素ナトリウム溶液30cm3を添加する。15分間撹拌を実施し、次いでデカンテーションし、水性相を塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン相を一緒にし、乾燥させ、濾過し、蒸発させる。目的物質1.2259gが得られた。
【0030】
工程B:[3aS−(3aR*,4S*,7S*,9S*,10S*,11S*,13S*,15S*,15aS*)]−4−エチル−7−フルオル−3a,4,10,11,12,13,15,15a−オクタヒドロ−11−メトキシ−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−10−[[3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−2−O−(トリメチルシリル)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル]オキシ]−14,1−(ニトリロエタノ)−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d]オキサゾール−2,6,8(7H,9H)−トリオン
工程Aの生成物1.1003g及びTHF11cm3を含有させた溶液を−10℃に冷却する。THF中のカリウムt−ブチラート1.86cm3を添加する。5分間撹拌を実施し、次式:
【化24】
の化合物0.588gを添加する。−10℃において10分間撹拌を実施し、反応媒体を放置して周囲温度に戻す。周囲温度において1時間30分撹拌を実施し、次いで濾過し、得られた沈殿を酢酸エチルですすぐ。濾液を濃縮し、酢酸エチル10cm3、水10ミリリットル及び20%水酸化アンモニウム水溶液5ミリリットル中に取り出す。10分間撹拌を実施し、次いでデカンテーションし、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出する。有機相を一緒にし、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。目的物質1.1067gが得られた。
【0031】
工程C:[3aS−(3aR*,4S*,7R*,9S*,10S*,11S*,13S*,15S*,15aS*)]−4−エチル−7−フルオル−3a,4,10,11,12,13,15,15a−オクタヒドロ−11−メトキシ−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−10−[[3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル]オキシ]−14,1−(ニトリロエタノ)−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d]オキサゾール−2,6,8(9H)−トリオン
工程Bの生成物0.55g及びTHF5.5cm3を含有させた溶液に、THF中の弗化テトラブチルアンモニウム溶液1.13cm3を添加する。4時間30分撹拌を実施し、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル5cm3、水5ミリリットル及び20%水酸化アンモニウム溶液2cm3中に取り出す。15分間撹拌を実施し、次いでデカンテーションする。水性相を酢酸エチルで抽出し、次いで水で洗浄し、水性相を再抽出する。有機相を一緒にし、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。目的物質0.4134gが得られた。
【0032】
例2:(3aS,4R,7S,9R,10R,11R,13R,15R,15aR,18S)−4−エチル−7−フルオル−3a,4,10,11,12,13,15,15a−オクタヒドロ−18−(ヒドロキシメチル)−11−メトキシ−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−10−[[3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル]オキシ]−14,1−(ニトリロエタノ)−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d]オキサゾール−2,6,8(7H,9H)−トリオン
工程A:11,12−ジデオキシ−3−デ[(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ−ヘキソピラノシル)オキシ]−2−フルオル−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−[オキシカルボニル[[(2R)−1−ヒドロキシ−3−[(フェニルメチル)アミノ]−2−プロピル]イミノ]−2’−アセトキシ
(R)−2−アミノ−3−[(フェニルメチル)アミノ]−1−プロパノール8.33g、アセトニトリル67cm3及び水6.7cm3を含有させた溶液に、製造例1の生成物6.7gを導入する。この反応混合物を55℃にし、21時間この温度に保つ。反応混合物を水−酢酸エチル混合物中に注ぎ、次いでデカンテーションし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濾過し、蒸発させる。化合物10.7gが得られた。
【0033】
工程B:11,12−ジデオキシ−3−デ[(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ−ヘキソピラノシル)オキシ]−2−フルオル−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−[オキシカルボニル[[(2R)−1−ヒドロキシ−3−[(フェニルメチル)アミノ]−2−プロピル]イミノ]−エリスロマイシン
前の工程の生成物10.7gにメタノール107cm3を添加する。周囲温度において15時間撹拌を実施し、メタノールを蒸発させ、次いで乾燥させる。粗製の目的物質9.47gが得られ、これを連続した2回のクロマトグラフィー(溶離剤は塩化メチレンとメタノールと水酸化アンモニウムとの比96:4:0.4の混合物、次いで酢酸エチルとトリエチルアミンとの混合物)によって精製する。目的物質2.66gが得られた。
【0034】
工程C:11,12−ジデオキシ−3−デ[(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ−ヘキソピラノシル)オキシ]−2−フルオル−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−[オキシカルボニル[((2R)−1−アミノ−3−ヒドロキシ−2−プロピル)イミノ]]−エリスロマイシン
前の工程の生成物0.8g、メタノール8cm3、ギ酸アンモニウム315mg及び炭素担持パラジウム800mgを互いに混合する。この反応混合物を水素下で4時間30分還流する。反応媒体を放置して周囲温度に戻し、次いで濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、生成物660mgが得られ、これを酢酸エチル20cm3中に取り出し、次いで20%水酸化アンモニウム水溶液中に注ぐ。撹拌を実施し、次いでデカンテーションし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濾過する。化合物660mgが得られた。
【0035】
工程D:(3aS,4R,7S,9R,10R,11R,13R,15R,15aR,18S)−4−エチル−7−フルオル−3a,4,10,11,12,13,15,15a−オクタヒドロ−18−(ヒドロキシメチル)−11−メトキシ−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−10−[[3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル]オキシ]−14,1−(ニトリロエタノ)−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d]オキサゾール−2,6,8(7H,9H)−トリオン
前の工程の生成物0.3795g、エタノール4cm3及び酢酸62マイクロリットルを還流する。この反応混合物を6日間撹拌下で還流し続ける。次いでこれを放置して周囲温度に戻し、次いで減圧下で濃縮し、酢酸エチル中に取り出し、20%水酸化アンモニウム水溶液中に注ぐ。15分間撹拌を実施し、次いでデカンテーションし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濾過し、すすぎ、蒸発させる。化合物0.304gが得られ、これをシリカを用いたクロマトグラフィー(溶離剤はクロロホルムとイソプロパノールと水酸化アンモニウムとの比90:10:0.4の混合物)によって精製する。化合物88mgが得られた。
【0036】
製造例1:12−(オキシカルボニルイミダゾール)−11−デオキシ−10,11−ジデヒドロ−3−デ[(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ]−6−O−メチル−3−オキソ−2α−フルオル−2’−アセトキシエリスロマイシン
工程A:11−デオキシ−10,11−ジデヒドロ−3−デ[(2,6−ジデオキシ−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ]−6−O−メチル−3−オキソエリスロマイシン
11−デオキシ−10,11−ジデヒドロ−3−デ[(2,6−ジデオキシ−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ]−6−O−メチル−3−オキソエリスロマイシン2’−アセテート(ヨーロッパ特許第596802号)8.722gと無水メタノール350ミリリットルとの混合物を44時間撹拌する。この反応媒体を蒸発させ、塩化メチレンで取り出し、乾燥させて、目的物質8.794gが得られた。
【0037】
工程B:11−デオキシ−10,11−ジデヒドロ−3−デ[(2,6−ジデオキシ−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ]−6−O−メチル−3−オキソ−2’−トリメチルシリルオキシエリスロマイシン
前の工程の生成物3.08g、イミダゾール340mg、無水THF32ミリリットル及びヘキサメチルジシラザン1.06ミリリットルを含有させた混合物を周囲温度において4日間撹拌する。反応媒体を蒸発乾固させ、塩化メチレン60ミリリットルと0.5M酸性燐酸ナトリウム水溶液60ミリリットルとの混合物中に取り出す。この混合物を15分間撹拌下に保ち、次いでデカンテーションし、塩化メチレンで抽出し、乾燥させ、蒸発乾固させる。目的物質3.345gが得られた。
【0038】
工程C:11−デオキシ−10,11−ジデヒドロ−3−デ[(2,6−ジデオキシ−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ]−6−O−メチル−3−オキソ−2’−トリメチルシリルオキシ−2α−フルオルエリスロマイシン
11−デオキシ−10,11−ジデヒドロ−3−デ[(2,6−ジデオキシ−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ]−6−O−メチル−3−オキソ−2’−トリメチルシリルオキシエリスロマイシン668mg及び無水THF6.7ミリリットルを含有させた溶液に、アルゴン雰囲気下で−12℃において、THF中0.97Mのカリウムt−ブチラートの溶液1.24ミリリットルを添加する。5分間撹拌を実施し、N−フルオルジベンゼンスルホンイミド378mgを添加し、次いで−12℃において10分間撹拌し、この媒体を放置して1時間30分かけて周囲温度に戻す。単離及び精製操作を実施して、目的物質695mgが得られた。
【0039】
工程D:11−デオキシ−10,11−ジデヒドロ−3−デ[(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ]−6−O−メチル−3−オキソ−2α−フルオルエリスロマイシン
前の工程の生成物5.476g、THF50ミリリットル及びTHF中に1Mの弗化テトラブチルアンモニウム11.2ミリリットルの混合物を3時間30分撹拌する。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル37ミリリットル、水37ミリリットル及び20%水酸化アンモニウム7.5ミリリットルを添加する。10分間撹拌を実施し、次いでデカンテーションし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮乾固させる。得られた生成物をシリカを用いたクロマトグラフィー(溶離剤はアンモニアを含有させたCH2Cl2とMeOHとの比99:1の混合物、次いで98:2の混合物、97:3の混合物、96:4の混合物、95:5の混合物)にかける。目的物質2.452gが得られた。
【0040】
工程E:11−デオキシ−10,11−ジデヒドロ−3−デ[(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ]−6−O−メチル−3−オキソ−2’−アセトキシ−2α−フルオルエリスロマイシン
工程Aの生成物1.02g、塩化メチレン10ミリリットル及び無水酢酸241マイクロリットルを3時間撹拌下に保ち、次いで蒸発させ、次いで水10ミリリットル及び酢酸エチル10ミリリットルを添加する。この反応媒体を撹拌下で周囲温度において1時間放置し、次いでデカンテーションし、乾燥させ、蒸発させる。目的物質1.01gが得られた。
【0041】
工程F:12−(オキシカルボニルイミダゾール)−11−デオキシ−10,11−ジデヒドロ−3−デ[(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ]−6−O−メチル−3−オキソ−2’−アセトキシ−2α−フルオルエリスロマイシン
前の工程の生成物1.01g及び無水THF10ミリリットルを含有させた溶液に、0℃において、カルボニルイミダゾール0.388g及びDBU24マイクロリットルを添加する。この反応混合物を0℃において撹拌下に19時間保つ。THFを蒸発させ、水10ミリリットル及び酢酸エチルを添加する。この反応混合物を10分間撹拌下に保ち、次いで抽出し、乾燥させ、蒸発させる。粗製の目的物質0.902gが得られ、これをクロマトグラフィー(溶離剤は酢酸エチルとトリエチルアミンとの比96:4の混合物)にかける。目的物質0.573gが得られた。
【0042】
例3:(3aS,4R,7S,9R,10R,11R,13R,15R,15aR,18S)−4−エチル−7−フルオル−3a,4,10,11,12,13,15,15a−オクタヒドロ−18−[[[(4−キノレイニル)カルボニル]オキシ]メチル]−11−メトキシ−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−10−[[3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル]オキシ]−14,1−(ニトリロエタノ)−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d]オキサゾール−2.6,8(7H,9H)−トリオン
工程A:(3aS,4R,7S,9R,10R,11R,13R,15R,15aR,18S)−4−エチル−7−フルオル−3a,4,10,11,12,13,15,15a−オクタヒドロ−18−(ヒドロキシメチル)−11−メトキシ−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−10−[[2−O−アセチル−3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル]オキシ]−14,1−(ニトリロエタノ)−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d]オキサゾール−2.6,8(7H,9H)−トリオン
例2の生成物299mg、酢酸エチル3cm3及び無水酢酸46マイクロリットルを周囲温度において20時間撹拌する。この反応媒体を20%飽和水酸化アンモニウム溶液中に注ぎ、次いで20分間撹拌し、デカンテーションし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濾過し、蒸発させる。目的物質0.3296gが得られた。
【0043】
工程B:(3aS,4R,7S,9R,10R,11R,13R,15R,15aR,18S)−4−エチル−7−フルオル−3a,4,10,11,12,13,15,15a−オクタヒドロ−18−[[[(4−キノレイニル)カルボニル]オキシ]メチル]−11−メトキシ−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−10−[[2−O−アセチル−3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル]オキシ]−14,1−(ニトリロエタノ)−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d]オキサゾール−2.6,8(7H,9H)−トリオン
工程Aの生成物180mg、塩化メチレン6cm3、TEA137マイクロリットル、酸塩化物0.142g及びDMAP33.2mgの混合物を5時間30分還流する。この反応混合物を10%水酸化アンモニウム水溶液中に注ぎ、次いでデカンテーションする。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液及び水で洗浄する。水性相を酢酸エチルで抽出する。有機相を一緒にし、乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗製の目的物質0.23gが得られ、これをシリカを用いたクロマトグラフィー(溶離剤はクロロホルムとイソプロピルアルコールと水酸化アンモニウムとの比96:4:0.1の混合物)によって精製する。
【0044】
工程C:(3aS,4R,7S,9R,10R,11R,13R,15R,15aR,18S)−4−エチル−7−フルオル−3a,4,10,11,12,13,15,15a−オクタヒドロ−18−[[[(4−キノレイニル)カルボニル]オキシ]メチル]−11−メトキシ−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−10−[[3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル]オキシ]−14,1−(ニトリロエタノ)−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d]オキサゾール−2.6,8(7H,9H)−トリオン
前の工程の生成物0.135gとメタノール2cm3との混合物を24時間撹拌し、次いで蒸発乾固させ、酢酸エチル中に取り出す。10%水酸化アンモニウム20cm3を添加する。10分間撹拌を実施し、次いでデカンテーションし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をエーテル中に取り出し、濾過し、乾燥させる。こうして、目的物質が得られた。Rf=0.40(CHCl3とMeOHとNH4OHとの比96:4:0.4の混合物中)。質量分析スペクトルMH+=683+)。
【0045】
製薬組成物の例
次の成分を含有する錠剤を調製した。
・例1の生成物 150mg
・賦形剤 全体を1gにするのに充分な量
(賦形剤の詳細:澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシウム)
【0046】
本発明の化合物の薬理学的研究
液状媒体中の希釈方法
一連の試験管を用意し、それらの中に、同じ量の無菌の栄養培地を分配する。研究すべき化合物を段階的に量を変えて各試験管中に分配し、次いで各試験管に細菌の株を接種する。加熱室中で37℃において24時間インキュベートした後に、生長阻害を透視法によって評価する。この方法によって、最小阻害濃度(MIC)(μg/cm3)を決定することができる。
【0047】
次の結果が得られた(24時間経過後の読み取り)。
【表1】
【0048】
さらに、例1の化合物は、ヘモフィリス・インフルエンザ(Haemohilus Influenzae)351HT3、351CB12及び351CA1のグラム陰性細菌株に対して有用な活性を示した。
Claims (5)
- 名称が
・(3aS,4R,7S,9R,10R,11R,13R,15R,15aR,18S)−4−エチル−7−フルオル−3a,4,10,11,12,13,15,15a−オクタヒドロ−18−(ヒドロキシメチル)−11−メトキシ−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−10−[[3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル]オキシ]−14,1−(ニトリロエタノ)−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d]オキサゾール−2,6,8(7H,9H)−トリオン、又は
・(3aS,4R,7S,9R,10R,11R,13R,15R,15aR,18S)−4−エチル−7−フルオル−3a,4,10,11,12,13,15,15a−オクタヒドロ−18−[[[(4−キノレイニル)カルボニル]オキシ]メチル]−11−メトキシ−3a,7,9,11,13,15−ヘキサメチル−10−[[3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−β−D−キシロ−ヘキソピラノシル]オキシ]−14,1−(ニトリロエタノ)−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d]オキサゾール−2.6,8(7H,9H)−トリオン
である化合物。 - 請求項1記載の化合物又はその製薬上許容できる塩から成る抗生物質薬剤。
- 請求項2記載の少なくとも1種の抗生物質薬剤を活性成分として含有する製薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物の製造方法であって、
次式(II):
OMは保護されたヒドロキシル基を表わす)
の化合物に次式(III):
mは1である)
の化合物を作用させて次式(IV):
次いで2’位のヒドロキシル基を遊離させて次式(V):
これに脱ベンジル剤を作用させて次式(VI):
これに環化剤を作用させて次式(IA):
所望ならばこれに(CH2)mOH基のアシル化剤を作用させて(CH2)mOCOAr基(ここで、Arはキノレイニル基を表わす)を有する対応する化合物(その式を(IB)とする)を得る
ことを特徴とする、前記方法。
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