CN106432383A - 索利霉素及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种索利霉素及其中间体的制备方法。本方法中以克拉霉素为起始物料,通过羟基保护、羟基活化、脱糖环、氧化、氟代、上侧链、脱保护和还原等步骤,得到目标化合物。本发明收率高,操作简单,适于工业化应用。本发明还提供了用于制备索利霉素的新中间体及其制备方法。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,本发明涉及索利霉素及其中间体的制备方法。
背景技术
索利霉素(Solithromycin,SLM),如式(I)所示:
索利霉素为第三代大环内酯类抗生素,也是首个进入临床研究阶段的氟取代酮内酯药物,抗菌谱广,对耐大环内酯类和酮类抗生素的细菌均有活性。由美国Cempra公司研发用于治疗社区获得性肺炎(CAP),慢性阻塞性肺疾病(COPD),细菌性肺炎和淋病奈瑟球菌感染,也正在研究用于细菌感染的治疗,包括麻风分支杆菌,细菌性尿道炎,炭疽芽孢杆菌,鸟型结核分枝杆菌以及细菌性皮肤感染。
索利霉素的制备方法描述于WO2009055557(CN 101917850A),该专利中报道的方法是从克拉霉素(CAM)开始,通过不同的合成方法制备而来,如路线1所示:
路线1工艺路线长,氧化之后通过叠氮基与氨基苯乙炔发生点击反应,形成五元环三氮唑侧链,氨基苯乙炔的活性高,容易导致不可控的副反应,同时最终产品中,间氨基苯乙炔不易除掉。且中间体SLM-10到SLM-13一直都含有叠氮基,工业生产风险较高。
专利申请WO2014145210中报道了另一种合成方法,如路线2所示:
路线2在氧化之前上侧链,增大分子的极性,大大降低其在有机溶剂的溶解度,后处理提纯较困难,不利于工业化放大。
WO2014145210公布了路线3所示制备方法:
路线3在氧化和氟代前引入硝基侧链,由于大环内酯类化合物特殊的理化性质,带硝基的中间体精制提纯极为困难,同时最后一步通过钯碳加氢还原,容易导致钯残留引起质量问题,不利于产业化放大。
CN104650166A公布了路线4:
路线4采用先氧化再引入侧链的策略,最后氟代、脱保护得到产品。然而氟代前引入侧链,副反应较多,无法采取常规的结晶、萃取等操作提纯,其原因可能是原料SLM-19大环上羰基与酯基之间氢酸性强,在碱性接侧链的反应中,容易先拔氢,从而导致副反应增多所致。
发明内容
鉴于现有的技术WO2009055557的工艺路线长,容易导致不可控的副反应,最终产品中的间氨基苯乙炔不易除掉,且中间体SLM-10到SLM-13一直都含有叠氮基,工业生产风险较高;WO2014145210报道合成路线存在的中间体提纯困难;CN104650166A报道路线先引入侧链存在因原料SLM-19大环上羰基与酯基之间氢,酸性强,产生副反应多的问题,本发明提供了一条新工艺路线,以解决现有的工艺路线的不足。
本发明的方法如技术路线5所示:
1.路线5以克拉霉素(CAM)为起始物料制备中间体5,该方法包括以下步骤:
1)克拉霉素与羟基保护试剂反应制备得到中间体1,
2)中间体1与羟基活化试剂反应制备得到中间体2,
3)中间体2在酸性条件下脱糖环制备得到中间体3,
4)中间体3与氧化试剂反应制备得到中间体4,
5)中间体4在碱性条件下,与氟代试剂反应制备得到中间体5,
2.以中间体5制备索利霉素(SLM),该方法包括以下具体步骤:
1)以中间体5在碱性条件下,与式(II)侧链,
反应制备得到中间体6,
2)中间体6脱保护制备得到中间体7,
3)中间体7在催化剂存在下还原制备得到索利霉素;
其中:R1单独为苯甲酰基,乙酰基,三甲基硅基或二甲基叔丁基硅基;
X为O或H,其中当X为H时,中间体7即为索利霉素。
本发明中,R1为羟基保护基团,最优选苯甲酰基;
本发明中,制备中间体2所用的羟基活化试剂,优选CDI。
本发明中,制备中间体3所用的酸为任选合适的脱糖环的酸,优选对甲苯磺酸、醋酸、氯化氢、硫酸、磷酸或硝酸等,最优选对甲苯磺酸。
本发明中,制备中间体5所用的氟代试剂为任选的合适的氟代试剂,优选NFSI、F-TEDA或Selectfluor等,最优选NFSI。
本发明中所用的碱为任选合适的碱,优选DBU、叔丁醇钾、碳酸铯等,最优选DBU。
本发明中的名词释义为,DMAP:4,-二甲氨基吡啶;DBU:1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯;CDI:N,N,-羰基二咪唑;DMF:N,N,-二甲基甲酰胺,NFSI:N-氟代双苯磺酰胺;p-TSA:对甲苯磺酸;DMP:戴斯-马丁氧化剂;DCM:二氯甲烷;EA:乙酸乙酯。
本发明所提供的技术方案的有益效果在于:在接侧链前引入氟,有利于减少副反应,方便对氟代后中间体的进一步提纯,同时由于先上氟一方面避免了因先引入侧链引起的侧链裸露氨基导致氟代副反应多;另一方面,也避免了因先上侧链,因酸性较强的氢存在而引起接侧链副反应增多的技术难题,从而使得精制提纯困难,甚至无法产业化的技术问题。
本发明提供的制备方法(路线5)为本发明的核心思想,本领域技术人员均能在本发明的思想指导下,根据实验室或生产线的设备和人员实际情况对具体的参数、试剂和操作步骤进行非创造性的有限的试验、选择、优化或改进,即可取得所需的结果。
本发明还提供了新的化合物,即中间体5,它是制备索利霉素的重要中间体。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案,下面进一步披露一些非限制性的实施例对本发明做进一步详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
HPLC分析方法:
柱子:C18(14.6×250mm 5um)
柱温:25℃
检测波长:200nm
检测器:UV
流动相A:(25mmol的磷酸二氢钾缓冲溶液,pH=3)
流动相B:乙腈
梯度:
实施例1中间体2a的制备(R1=苯甲酰基)
往1L三口烧瓶中加入100g克拉霉素(133.7mmol),乙酸乙酯400mL,搅拌状态下依次加入DMAP 1.7g(13.3mmol)、三乙胺29.8g(294.1mmol),30min后加入苯甲酸酐66.5g(294.1mmol),20~25℃反应6h蒸出乙酸乙酯,用DMF 300mL溶解剩余物后加入CDI 54.2g(334.3mmol),20~25℃反应12h后将体系降温至0~10℃过滤,滤饼依次用5%碳酸钠水溶液300mL、水500mL洗涤后在35~40℃真空干燥4h后,得到粉末状白色固体,加入250mL乙酸乙酯溶解,滴加1000mL正己烷结晶得到中间体2a 132.5g,收率96.0%,化学纯度98%,直接用于下步反应。
实施例2中间体3a的制备(R1=苯甲酰基)
将中间体2a 132.5g(128.4mmol)用400mL二氯甲烷溶解于1L三口烧瓶中,搅拌状态下缓慢加入对甲苯磺酸24.3g(141.2mmol),保持0~5℃反应30min后,TLC中控原料点消失,加入200mL水,用1N盐酸水溶液将体系pH调节至3~4后分液萃取,水相用甲苯200mL洗涤两次后加入三乙胺约20g使pH为8~9,再往水相中加入二氯甲烷400mL分液萃取,减压浓缩,得白色固体112.1g,收率90%,化学纯度95.6%,直接用于下步反应。
实施例3中间体4a的制备(R1=苯甲酰基)
将中间体3a 112.1g(145.6mmol)用乙腈560mL溶解于1L三口烧瓶中,搅拌状态下冷却降温,当体系温度为-20~-15℃时缓慢加入DMP 90.4g(218.3mmol),TLC中控原料反应完全,加入饱和硫代硫酸钠水溶液100mL淬灭反应,自然升温到室温并搅拌10min后35~40℃间蒸出乙腈,水相用甲基叔丁基醚400mL萃取后保留有机相,用5%碳酸钠水溶液300mL、水500mL洗涤后25~30℃浓缩得到白色固体109.5g,收率97.9%,化学纯度97%,直接用于下步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(dd,J=15.0,7.8Hz,3H),7.55(t,J=7.4Hz,1H),7.43(t,J=7.7Hz,2H),7.35(s,1H),7.26(s,1H),7.06(d,J=0.5Hz,1H),6.75–6.72(m,1H),5.64(dd,J=9.8,3.1Hz,1H),5.02(dd,J=10.3,7.7Hz,1H),4.50(d,J=7.6Hz,1H),4.13(d,J=8.8Hz,1H),3.63(q,J=6.8Hz,1H),3.13(d,J=6.5Hz,1H),2.96–2.72(m,6H),2.26(s,6H),1.85–1.72(m,8H),1.66–1.56(m,2H),1.35–1.16(m,12H),0.98–0.79(m,6H)。
实施例4中间体5a的制备(R1=苯甲酰基)
氮气保护下,用干燥四氢呋喃330mL溶解中间体4a 109.5g(142.6mmol),降温至-30℃后加入DBU 20.8g,1h内滴毕并保温-30至-25℃1h,再滴加200mL干燥四氢呋喃溶解的NFSI49.5g(156.9mmol),3h内滴毕,加200mL水淬灭反应,再将体系转移至室温,35~40℃蒸出四氢呋喃,水相中加入400mL乙酸乙酯分液萃取,有机相用饱和碳酸氢钠300mL洗涤两次后再用无水硫酸钠50g干燥,在35~40℃减压浓缩,得到白色固体98.6g,收率88%,化学纯度97.1%,直接用于下步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09–7.99(m,3H),7.60–7.50(m,1H),7.44(t,J=7.6Hz,2H),7.35(s,1H),7.06(s,1H),6.66(s,1H),5.51(d,J=6.4Hz,1H),5.02(dd,J=10.4,7.6Hz,1H),4.54(d,J=7.5Hz,1H),4.02(d,J=9.6Hz,1H),3.56(dd,J=9.6,6.0Hz,1H),3.35(s,1H),3.02(s,1H),2.83(d,J=2.5Hz,1H),2.64(s,3H),2.26(s,5H),1.93–1.64(m,15H),1.43(dd,J=17.7,6.1Hz,2H),1.32–1.20(m,12H),1.03(d,J=6.9Hz,3H),0.97(t,J=7.4Hz,3H).
实施例5中间体6a的制备(R1=苯甲酰基,X=H)
氮气保护下用干燥DMF200mL溶解中间体5a 98.6g(125.5mmol),搅拌状态下降温至0~5℃后滴加DBU 28.7g(188.3mmol),20min内滴毕后立即开始加入侧链(X=H)30.5g(131.8mmol)固体,10min加毕后自然升温至25-30℃反应1h,HPLC中控,如下表所示,向体系中滴加100mL水,析出固体,搅拌30min后抽滤,滤饼用500mL水洗,过滤,滤饼在35~40℃真空干燥6h,得到白色固体107.5g,收率92%,化学纯度97.7%,直接用于下步反应。
备注:18.94min为5a,16.56min为6a。
实施例6索利霉素的制备(R1=苯甲酰基,X=H)
中间体6a 107.5g与220mL甲醇混合,升温至40℃反应,TLC中控原料点消失,体系温度降至0~10℃,滴加100mL水,析出固体后抽滤,滤饼400mL用甲基叔丁基醚充分淋洗,再用乙醇:水=4:1冷却析晶,最后得到白色晶状固体76.6g,收率80.1%,化学纯度98.1%。
实施例7中间体6b的制备(R1=苯甲酰基,X=O)
氮气保护下用干燥DMF200mL溶解中间体5a 98.6g(125.5mmol),搅拌状态下降温至0~5℃后滴加DBU 28.7g(188.3mmol),20min内滴毕后立即开始加入侧链(X=H)49.2g(188.25mmol)固体,10min加毕后0~5℃搅拌1h,再升温至室温反应12h,向体系中滴加100mL水,析出固体搅拌30min后抽滤,滤饼用500mL水洗后在35~40℃真空干燥6h得到白色固体中间体6b 110g,收率86.9%,化学纯度98.2%,直接用于下步反应。
实施例8中间体7b的制备(R1=苯甲酰基,X=O)
500mL反应瓶中加入50g中间体6b,加入五水甲醇600mL,回流反应3h,TLC中控原料消失,浓缩干后,加入5%甲叔醚更烷溶液200mL打浆2h,过滤,滤饼用50mL5%甲叔醚更烷溶液洗涤,得中间体7b 38g,收率85.2%,纯度98%。
实施例9索利霉素的制备(R1=苯甲酰基,X=O)
500mL加氢反应釜中依次加入中间体7b 30g,10%钯碳3g,无水甲醇300mL,氮气置换3次后,氢气置换3次,0.3Mpa反应2h,取样TLC中控,原料点消失,停止反应,过滤,浓缩得固体,加入60mL乙醇溶解,缓慢滴加纯化水析出固体,过滤,滤饼水洗涤,干燥得20g,纯度99%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),7.27(s,1H),7.21–7.14(m,2H),6.64(dd,J=6.8,2.1Hz,1H),4.87(d,J=10.0Hz,1H),4.41(t,J=7.4Hz,2H),4.30(d,J=7.3Hz,1H),4.06(d,J=10.6Hz,2H),3.82–3.70(m,2H),3.68–3.57(m,1H),3.57–3.47(m,2H),3.43(s,1H),3.18(dd,J=10.0,7.4Hz,1H),3.10(dd,J=13.9,6.9Hz,1H),2.66–2.57(m,1H),2.54(s,3H),2.50–2.40(m,1H),2.27(s,6H),2.10(s,1H),1.96(dd,J=14.7,7.2Hz,3H),1.91–1.84(m,1H),1.77(d,J=21.4Hz,3H),1.72–1.59(m,5H),1.51(s,1H),1.49(s,3H),1.33(s,3H),1.30(d,J=7.0Hz,3H),1.23(d,J=6.0Hz,3H),1.17(d,J=6.8Hz,3H),1.00(d,J=6.9Hz,3H),0.87(t,J=7.4Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ216.56,[202.97,202.68(d,J=28.3Hz)],[166.56,166.33(d,J=23.2Hz)],157.20,147.82,146.82,131.70,129.63,119.68,116.13,114.72,112.35,104.21,[98.79,96.74(d,J=206.1Hz)],82.11,80.70,78.57,78.52,70.33,69.62,65.79,61.03,49.70,49.20(2C),44.56,42.75,40.83,40.22,39.54,39.18,28.11,27.58,[25.31,25.09(d,J=22.5Hz)],24.25,22.12,21.14,19.74,17.88,15.02,14.69,13.75,10.45。
比较例11中间体SLM-20制备
起始物料SLM-19的制备参照专利CN104650166A报道的方法制备得到,HPLC纯度大于98%。
100mL反应瓶中加入SLM-4 2g,DMF 8mL溶解后降温至0-5℃,滴加DBU 1.78g,加入式(II)侧链(X=H)1.33g,自然升温至25-30℃反应1h,HPLC中控,副反应较多,无法提纯,其原因可能是由于在碱性条件下SLM-19结构中羰基与酯基之间的氢酸性较强,容易拔掉引起副反应增多所致。
备注:17.20min为SLM-19原料,其余均为非目标物质。
通过上述实验研究结果显示:在比较例11中,中间体SLM-4直接与式(II)侧链(X=H)反应的副反应较多,而本发明路线,通过先上氟后引入侧链的策略,能有效避免羰基和酯之间因存在活波氢而导致的副反应,本发明氟代后的中间体5a进一步接式(II)侧链制备得化合物6a,中控纯度91.7%,通过简单后处理即可得到高纯度的索利霉素最终产品,收率高,操作简单,适于工业化应用。
在此说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制,尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述,但本领域技术人员应当理解,可以在形式上和细节上对其做出非创造性的改变,而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
Claims (10)
1.一种式(I)化合物的制备方法
该方法以克拉霉素为起始物料制备中间体5,包括以下步骤:
1)克拉霉素与羟基保护试剂反应制备得到中间体1,
2)中间体1与羟基活化试剂反应制备得到中间体2,
3)中间体2在酸性条件下脱糖环制备得到中间体3,
4)中间体3与氧化试剂反应制备得到中间体4,
5)中间体4在碱性条件下,与氟代试剂反应制备得到中间体5,
6)中间体5在碱性条件下与式(II)侧链,
反应制备得到中间体6,
7)中间体6脱保护制备得到中间体7,
8)中间体7在催化剂存在下还原制备得到索利霉素;
其中:R1为苯甲酰基,乙酰基,三甲基硅基或二甲基叔丁基硅基;
X为O或H,当X为H时,中间体7即为索利霉素。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,R1为苯甲酰基。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,制备中间体2所用的羟基活化试剂为N,N,-羰基二咪唑。
4.根据权利要求1或2所述所述的制备方法,其特征在于,制备中间体3所用的脱糖环的酸选自对甲苯磺酸、醋酸、氯化氢、硫酸、磷酸或硝酸等。
5.根据权利要求4所述所述的制备方法,其特征在于,酸为对甲苯磺酸。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,制备中间体5所用的氟代试剂为N-氟代双苯磺酰胺、F-TEDA或Selectfluor等。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,氟代试剂为N-氟代双苯磺酰胺。
8.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,过程中所用的碱选自1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、叔丁醇钾或碳酸铯等。
9.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,过程中所用的碱选自1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。
10.中间体5。
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