CN105566322A - 一种莫西沙星杂质g化合物的制备方法 - Google Patents
一种莫西沙星杂质g化合物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种莫西沙星杂质G的制备方法,包括以1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯作为起始原料,与三乙酰氧基硼发生反应后脱去乙酯生成莫西沙星二醋酸合硼酯,再与(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应后,脱去保护基并成盐生成盐酸莫西沙星,经氧化剂氧化后在脱水剂存在下获得莫西沙星杂质G。本发明的制备方法操作简便,制备的目标产物纯度高,所得物质可用于盐酸莫西沙星有关物质研究。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种莫西沙星杂质G的制备方法。
背景技术
盐酸莫西沙星(Moxifloxacinhydrochloride,1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-7-[(4aS,7aS)-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧-3-喹啉羧酸盐酸盐)是德国拜耳公司研发一种第三代喹诺酮类抗菌药,1999年首先在德国和美国上市。盐酸莫西沙星既保持了早期喹诺酮类药物对革兰氏阴性菌的抗菌活性,同时有增强了对革兰氏阳性菌,非典型性病原体如支原体、衣原体,以及军团菌属和厌氧菌的抗菌活性,具有光谱、高效、低毒、低水平耐药性、无明显光毒性等优点,可用于治疗上呼吸道和下呼吸道感染。莫西沙星为DNA拓扑异构酶抑制剂,主要用于治疗成人的上呼吸道和下呼吸道感染,如急性窦炎、慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎、以及皮肤和软组织感染,其抗菌谱广、抗菌活性强、口服生物利用度高、半衰期达12小时。
通过对盐酸莫西沙星制备工艺优化和杂质分析,可以对盐酸莫西沙星生产中杂质进行定量和定性,从而提高盐酸莫西沙星产品质量,为广大群众的安全用药提供保障。
莫西沙星结构中二氮杂双环[4.3.0]壬烷空间位阻较小,氨基化合物容易被氧化剂氧化,其中一个叔胺被氧化成氮氧化物、一个仲胺被氧化成羟胺,所得羟胺化合物在高温条件下易脱去一分子水生成烯烃。根据EP7.0中提供的盐酸莫西沙星高效液相检测方法,发现在17.5min左右(质子峰约为416.1[M-1]+)存在一个不同于药典报道的莫西沙星未知杂质,研究确认此杂质G结构如下:
发明内容
本发明的目的是克服现有技术存在的缺陷而提供一种莫西沙星杂质G的制备方法,其技术方案是:以1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯为起始原料,与三乙酰氧基硼发生反应后脱去乙酯生成莫西沙星二醋酸合硼酯,再与(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应后,脱去保护基并成盐生成盐酸莫西沙星,经氧化剂氧化后在脱水剂存在下高温失水获得莫西沙星杂质G。
本发明的目的是这样实现的:
本发明的一种莫西沙星杂质G化合物的制备方法,包含如下步骤:
A)、式(II)所示化合物:1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯与三乙酰氧基硼在高温条件下发生反应后脱去乙酯生成式(III)所示化合物:1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸-O3,O4-二醋酸合硼酯,反应温度为100~130℃,反应时间为2~5h;
B)、式(III)所示化合物在有机碱存在下与式(IV)所示化合物:(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应后生成式(V)所示化合物:莫西沙星二醋酸合硼酯;
C)、式(V)所示化合物在碱金属氢氧化物水溶液中脱去保护基并与盐酸成盐生成式(I)所示化合物盐酸莫西沙星;
D)、将C)步骤得到的盐酸莫西沙星溶于甲醇中,加入氧化剂,回流反应后,减压浓缩;加入高沸点有机溶剂和脱水剂,高温回流脱水反应获得莫西沙星杂质G化合物,结构式如下:
进一步的,本发明的一种莫西沙星杂质G化合物的制备方法,包含如下步骤:
A)、将100g式(II)所示化合物:1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯与适量三乙酰氧基硼在高温条件下发生反应后脱去乙酯生成式(III)所示化合物:1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸-O3,O4-二醋酸合硼酯,反应温度为100~130℃,反应时间为2~5h;
B)、式(III)所示化合物100~150克在有机碱50~80ml存在下与式(IV)所示化合物:(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷35~45g反应后生成式(V)所示化合物:莫西沙星二醋酸合硼酯;
C)、式(V)所示化合物130~160g在15~25%碱金属氢氧化物水溶液550~650ml中脱去保护基并与盐酸180~250ml成盐生成式(I)所示化合物盐酸莫西沙星;
D)、将盐酸莫西沙星1~3g溶于甲醇40~60ml中,加入适量氧化剂,回流反应后,减压浓缩;加入高沸点有机溶剂35~45ml和脱水剂4~6g,高温回流脱水反应获得莫西沙星杂质G化合物,结构式如下:
较好的是,本发明的一种莫西沙星杂质G化合物的制备方法,包含如下步骤:
A)、将100g式(II)所示化合物:1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯与适量三乙酰氧基硼在高温条件下发生反应后脱去乙酯生成式(III)所示化合物:1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸-O3,O4-二醋酸合硼酯,反应温度为100~130℃,反应时间为2~5h;
B)、式(III)所示化合物120g在有机碱60ml存在下与式(IV)所示化合物:(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷40.4g反应后生成式(V)所示化合物:莫西沙星二醋酸合硼酯;
C)、式(V)所示化合物147g在20%碱金属氢氧化物水溶液620ml中脱去保护基并与盐酸210ml成盐生成式(I)所示化合物盐酸莫西沙星;
D)、将盐酸莫西沙星2g溶于甲醇50ml中,加入适量氧化剂,回流反应后,减压浓缩;加入高沸点有机溶剂40ml和脱水剂5g,高温回流脱水反应获得莫西沙星杂质G化合物,结构式如下:
在本发明的莫西沙星杂质G化合物的制备方法中,在步骤A)中所述式(II)所示化合物与三乙酰氧基硼在高温条件下反应的反应温度为110~120℃,反应时间为3h。
在本发明的莫西沙星杂质G化合物的制备方法中,在步骤B)中,所述有机碱为二乙胺或三乙胺。
在本发明的莫西沙星杂质G化合物的制备方法中,在步骤C)中,所述式(V)所示化合物在碱金属氢氧化物水溶液回流反应2~4h,冷却后用冰醋酸调PH=6.5~7.5,加入溶液总体积40%~60%的无水乙醇,再用浓盐酸调PH=0.5~1.5,搅拌析晶可获得纯度高达99.5%的盐酸莫西沙星。
在本发明的莫西沙星杂质G化合物的制备方法中,在步骤C)中,所述式(V)所示化合物在碱金属氢氧化物水溶液回流反应2~4h,冷却后用冰醋酸调PH=7.0,加入溶液总体积50%的无水乙醇,再用浓盐酸调PH=1.0,搅拌析晶可获得纯度高达99.5%的盐酸莫西沙星。
在本发明的莫西沙星杂质G化合物的制备方法中,在步骤C)中,所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾,碱金属氢氧化物溶液的质量分数为10%~30%,优选20%。
在本发明的莫西沙星杂质G化合物的制备方法中,在步骤D)中,所述氧化剂为双氧水、过氧乙酸或过氧苯甲酸;所述高沸点有机溶剂为甲苯或二甲苯;所述脱水剂为对甲苯磺酸。
在本发明的莫西沙星杂质G化合物的制备方法中,在步骤D)中,所述氧化反应的反应温度为40~60℃、氧化反应时间为6~8h;所述脱水反应温度为高沸点有机溶剂的回流温度,甲苯为118℃,二甲苯为138℃,反应时间为2~3h。
发明人通过实验研究发现:莫西沙星结构中二氮杂双环[4.3.0]壬烷空间位阻较小,氨基化合物容易被氧化剂氧化,其中一个叔胺被氧化成氮氧化物、一个仲胺被氧化成羟胺,所得羟胺化合物在高温条件下易脱去一分子水生成烯烃,其反应原理为:
反应过程如下:
因此,本发明公开的莫西沙星杂质G的制备方法以1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯为原料,与三乙酰氧基硼反应后脱去乙酯生成硼酯,再与(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应后,脱去保护基并成盐制备高纯度的盐酸莫西沙星,再将盐酸莫西沙星氧化后在脱水剂存在下制备。本发明所提供的制备方法操作简便,制备的目标产物纯度高,所得物质可用于盐酸莫西沙星有关物质研究。
具体实施方式
以下通过具体的实施例结合附图来说明本发明。本领域技术人员能够理解,这些实施例仅用于说明本发明,其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法,如无特殊说明,均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料,如无特殊说明,均为常规商购得到。
实施例11-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸-O3,O4-二醋酸合硼酯(Ⅲ)的制备
2L的三口瓶中,加入176.8g醋酸酐,加热升温。升温至75℃时,分三批加入30g硼酸,并保持温度在95~100℃。加完后体系升温至140℃回流反应2h。然后降温至50~55度。
将100g1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯(II)加入到上述体系中,温度保持在110~120℃反应3h,HPLC显示原料基本反应完全。降至室温后用冰盐浴降温至5~10℃,加入1000mL水,保持5~10℃搅拌6h。抽滤,滤饼50ml水洗,50℃干燥8h后得到124.3g1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸-O3,O4-二醋酸合硼酯(Ⅲ),质量收率124.3%,纯度94.5%。无需其他处理可直接进行下一步反应。
实施例2盐酸莫西沙星(Ⅰ)的制备
2L三口瓶中,加入120g中间体Ⅲ、600mL乙腈搅拌溶解。再加入60ml二乙胺和40.4g(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(Ⅳ),升温至80℃回流反应,至原料基本反应完全。TLC监控反应,展开剂:乙醇/水=4/1,约3~4h原料基本反应完全。反应完后旋干溶剂,得黑色粘稠固体莫西沙星二醋酸合硼酯(Ⅴ)147g,不经过处理,直接下一步。
向上述固体中加入620mL的20%氢氧化钠溶液,升温到80℃,搅拌2.5h后HPLC显示原料基本反应完全,冷却至室温(25℃),溶液用冰醋酸调PH至7.0(约用了70mL的冰醋酸)。加入500ml无水乙醇,继续搅拌1h,再用浓盐酸调PH至1(用了210ml),搅拌析出大量的固体。室温再搅拌1h,过滤。用40ml混合溶剂(乙醇:水=1:1)洗涤滤饼,40℃真空干燥9h,得100.1g盐酸莫西沙星,质量收率:83.4%,纯度99.59%。
实施例31-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸-O3,O4-二醋酸合硼酯(Ⅲ)的制备
2L的三口瓶中,加入176.8g醋酸酐,加热升温。升温至75℃时,分三批加入30g硼酸,并保持温度在95~100℃。加完后体系升温至140℃回流反应2h。然后降温至50~55度。
将100g1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯(II)加入到上述体系中,温度保持在110~120℃反应3h,HPLC显示原料基本反应完全。降至室温后用冰盐浴降温至5~10℃,加入1000mL水,保持5~10℃搅拌6h。抽滤,滤饼50ml水洗,50℃干燥8h后得到123.8g1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸-O3,O4-二醋酸合硼酯(Ⅲ),质量收率123.8%,纯度94.6%。无需其他处理可直接进行下一步反应。
实施例4盐酸莫西沙星(Ⅰ)的制备
2L三口瓶中,加入120g中间体Ⅲ、600mL乙腈搅拌溶解。再加入60ml三乙胺和40.4g(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(Ⅳ),升温至80℃回流反应,至原料基本反应完全。TLC监控反应,展开剂:乙醇/水=4/1,约3~4h原料基本反应完全。反应完后旋干溶剂,得黑色粘稠固体莫西沙星二醋酸合硼酯(Ⅴ)157g,不经过处理,直接下一步。
向上述固体中加入630mL的20%氢氧化钠溶液,升温到80℃,搅拌2.5h后HPLC显示原料基本反应完全,冷却至室温(25℃),溶液用冰醋酸调PH=7.0(约用了70mL的冰醋酸)。加入500ml无水乙醇,继续搅拌1h,再用浓盐酸调PH=1.0(用了215ml),搅拌析出大量的固体。室温再搅拌1h,过滤。用40ml混合溶剂(乙醇:水=1:1)洗涤滤饼,40℃真空干燥9h,得101.7g盐酸莫西沙星,质量收率:84.75%,纯度99.65%。
实施例51-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸-O3,O4-二醋酸合硼酯(Ⅲ)的制备
2L的三口瓶中,加入176.8g醋酸酐,加热升温。升温至75℃时,分三批加入30g硼酸,并保持温度在95~100℃。加完后体系升温至140℃回流反应2h。然后降温至50~55度。
将100g1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯(II)加入到上述体系中,温度保持在110~120℃反应3h,HPLC显示原料基本反应完全。降至室温后用冰盐浴降温至5~10℃,加入1000mL水,保持5~10℃搅拌6h。抽滤,滤饼50ml水洗,50℃干燥8h后得到122.6g1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸-O3,O4-二醋酸合硼酯(Ⅲ),质量收率122.6%,纯度94.8%。无需其他处理可直接进行下一步反应。
实施例6盐酸莫西沙星(Ⅰ)的制备
2L三口瓶中,加入100g中间体Ⅲ、500mL乙腈搅拌溶解。再加入50ml三乙胺和35.4g(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(Ⅳ),升温至80℃回流反应,至原料基本反应完全。TLC监控反应,展开剂:乙醇/水=4/1,约3~4h原料基本反应完全。反应完后旋干溶剂,得黑色粘稠固体莫西沙星二醋酸合硼酯(Ⅴ)132g,不经过处理,直接下一步。
向上述固体中加入560mL的15%氢氧化钠溶液,升温到80℃,搅拌3h后HPLC显示原料基本反应完全,冷却至室温(25℃),溶液用冰醋酸调PH=7.0(约用了50mL的冰醋酸)。加入500ml无水乙醇,继续搅拌1h,再用浓盐酸调PH=1.0(用了182ml),搅拌析出大量的固体。室温再搅拌1h,过滤。用40ml混合溶剂(乙醇:水=1:1)洗涤滤饼,40℃真空干燥12h,得99.2g盐酸莫西沙星,质量收率:82.7%,纯度99.65%。
实施例71-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸-O3,O4-二醋酸合硼酯(Ⅲ)的制备
2L的三口瓶中,加入176.8g醋酸酐,加热升温。升温至75℃时,分三批加入30g硼酸,并保持温度在95~100℃。加完后体系升温至140℃回流反应2h。然后降温至50~55度。
将100g1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯(II)加入到上述体系中,温度保持在110~120℃反应3h,HPLC显示原料基本反应完全。降至室温后用冰盐浴降温至5~10℃,加入1000mL水,保持5~10℃搅拌6h。抽滤,滤饼50ml水洗,50℃干燥8h后得到125.1g1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸-O3,O4-二醋酸合硼酯(Ⅲ),质量收率125.1%,纯度94.4%。无需其他处理可直接进行下一步反应。
实施例8盐酸莫西沙星(Ⅰ)的制备
2L三口瓶中,加入150g中间体Ⅲ、600mL乙腈搅拌溶解。再加入80ml三乙胺和44.8g(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(Ⅳ),升温至80℃回流反应,至原料基本反应完全。TLC监控反应,展开剂:乙醇/水=4/1,约3~4h原料基本反应完全。反应完后旋干溶剂,得黑色粘稠固体莫西沙星二醋酸合硼酯(Ⅴ)158g,不经过处理,直接下一步。
向上述固体中加入500mL的25%氢氧化钾溶液,升温到80℃,搅拌3h后HPLC显示原料基本反应完全,冷却至室温(25℃),溶液用冰醋酸调PH=7.0(约用了90mL的冰醋酸)。加入500ml无水乙醇,继续搅拌1h,再用浓盐酸调PH=1.0(用了245ml),搅拌析出大量的固体。室温再搅拌1h,过滤。用40ml混合溶剂(乙醇:水=1:1)洗涤滤饼,40℃真空干燥10h,得100.2g盐酸莫西沙星,质量收率:83.5%,纯度99.55%。
实施例5莫西沙星杂质G的制备
将2g盐酸莫西沙星加入到50ml甲醇中,加入过氧乙酸10g,50℃回流反应7h,至原料点消失,反应结束,过滤,收集滤液,30℃减压浓缩至。
上述浓缩物用40ml二甲苯搅拌溶解,加入5g对甲苯磺酸,升温溶解,继续升温至138℃回流,保温搅拌2~3h,点板至反应完全,降至室温,加入200ml水,50ml乙酸乙酯搅拌萃取,收集乙酸乙酯相,40℃减压浓缩至干,浓缩液用乙醇重结晶,析出莫西沙星杂质G,过滤干燥得白色固体0.45g,质量收率22.5%,纯度98.7%。
实施例6莫西沙星杂质G的制备
将2g盐酸莫西沙星加入到50ml甲醇中,加入8g双氧水,50℃回流反应6h,至原料点消失,反应结束,过滤,收集滤液,30℃减压浓缩。
上述浓缩物用40ml甲苯搅拌溶解,加入5g对甲苯磺酸,升温至118℃回流溶解,保温搅拌2~3h,点板至反应完全,降至室温,加入200ml水,50ml乙酸乙酯搅拌萃取,收集乙酸乙酯相,40℃减压浓缩至干,浓缩液用乙醇重结晶,析出莫西沙星杂质G,过滤干燥得白色固体0.5g,质量收率25.0%,纯度97.4%。
实施例7莫西沙星杂质G的制备
将2g盐酸莫西沙星加入到50ml甲醇中,搅拌溶解,加入18g过氧苯甲酸,50℃回流反应8h,至原料点消失,反应结束,过滤,收集滤液,30℃减压浓缩。
上述浓缩物用40ml二甲苯搅拌溶解,加入5g对甲苯磺酸,升温至138℃回流,,保温搅拌2~3h,点板至反应完全,降至室温,加入200ml水,50ml乙酸乙酯搅拌萃取,收集乙酸乙酯相,40℃减压浓缩至干,浓缩液用乙醇重结晶,析出莫西沙星杂质G,过滤干燥得白色固体0.6g,质量收率30.0%,纯度97.9%。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明,不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干简单推演或替换,都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种莫西沙星杂质G化合物的制备方法,其特征在于包含如下步骤:
A)、式(II)所示化合物:1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯与三乙酰氧基硼在高温条件下发生反应后脱去乙酯生成式(III)所示化合物:1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸-O3,O4-二醋酸合硼酯,反应温度为100~130℃,反应时间为2~5h;
B)、式(III)所示化合物在有机碱存在下与式(IV)所示化合物:(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应后生成式(V)所示化合物:莫西沙星二醋酸合硼酯;
C)、式(V)所示化合物在碱金属氢氧化物水溶液中脱去保护基并与盐酸成盐生成式(I)所示化合物盐酸莫西沙星;
D)、将C)步骤得到的盐酸莫西沙星溶于甲醇中,加入氧化剂,回流反应后,减压浓缩;加入高沸点有机溶剂和脱水剂,高温回流脱水反应获得莫西沙星杂质G化合物,结构式如下:
2.根据权利要求1所述的一种莫西沙星杂质G化合物的制备方法,其特征在于包含如下步骤:
A)、将100g式(II)所示化合物:1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯与适量三乙酰氧基硼在高温条件下发生反应后脱去乙酯生成式(III)所示化合物:1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸-O3,O4-二醋酸合硼酯,反应温度为100~130℃,反应时间为2~5h;
B)、式(III)所示化合物100~150g在有机碱50~80ml存在下与式(IV)所示化合物:(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷35~45g反应后生成式(V)所示化合物:莫西沙星二醋酸合硼酯;
C)、式(V)所示化合物130~160g在15~25%碱金属氢氧化物水溶液550~650ml中脱去保护基并与盐酸180~250ml成盐生成式(I)所示化合物盐酸莫西沙星;
D)、将盐酸莫西沙星1~3g溶于甲醇40~60ml中,加入适量氧化剂,回流反应后,减压浓缩;加入高沸点有机溶剂35~45ml和脱水剂4~6g,高温回流脱水反应获得莫西沙星杂质G化合物,结构式如下:
3.根据权利要求1所述的一种莫西沙星杂质G化合物的制备方法,其特征在于包含如下步骤:
A)、将100g式(II)所示化合物:1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯与适量三乙酰氧基硼在高温条件下发生反应后脱去乙酯生成式(III)所示化合物:1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸-O3,O4-二醋酸合硼酯,反应温度为100~130℃,反应时间为2~5h;
B)、式(III)所示化合物120g在有机碱60ml存在下与式(IV)所示化合物:(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷40.4g反应后生成式(V)所示化合物:莫西沙星二醋酸合硼酯;
C)、式(V)所示化合物147g在20%碱金属氢氧化物水溶液620ml中脱去保护基并与盐酸210ml成盐生成式(I)所示化合物盐酸莫西沙星;
D)、将盐酸莫西沙星2g溶于甲醇50ml中,加入适量氧化剂,回流反应后,减压浓缩;加入高沸点有机溶剂40ml和脱水剂5g,高温回流脱水反应获得莫西沙星杂质G化合物,结构式如下:
4.根据权利要求1~3之一所述莫西沙星杂质G化合物的制备方法,其特征在于在步骤A)中所述式(II)所示化合物与三乙酰氧基硼在高温条件下反应的反应温度为110~120℃,反应时间为3h。
5.根据权利要求1~3之一所述莫西沙星杂质G化合物的制备方法,其特征在于在步骤B)中,所述有机碱为二乙胺或三乙胺。
6.根据权利要求1~3之一所述莫西沙星杂质G化合物的制备方法,其特征在于在步骤C)中,所述式(V)所示化合物在碱金属氢氧化物水溶液回流反应2~4h,冷却后用冰醋酸调PH=6.5~7.5,加入溶液总体积40%~60%的无水乙醇,再用浓盐酸调PH=0.5~1.5,搅拌析晶可获得纯度高达99.5%的盐酸莫西沙星。
7.根据权利要求6所述莫西沙星杂质G化合物的制备方法,其特征在于在步骤C)中,所述式(V)所示化合物在碱金属氢氧化物水溶液回流反应2~4h,冷却后用冰醋酸调PH=7.0,加入溶液总体积50%的无水乙醇,再用浓盐酸调PH=1.0,搅拌析晶可获得纯度高达99.5%的盐酸莫西沙星。
8.根据权利要求6或7所述莫西沙星杂质G化合物的制备方法,其特征在于在步骤C)中,所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾,碱金属氢氧化物溶液的质量分数为10%~30%,优选20%。
9.根据权利要求1~3之一所述莫西沙星杂质G的制备方法,其特征在于:步骤D)中,所述氧化剂为双氧水、过氧乙酸或过氧苯甲酸;所述高沸点有机溶剂为甲苯或二甲苯;所述脱水剂为对甲苯磺酸。
10.根据权利要求1~3之一所述莫西沙星杂质G的制备方法,其特征在于:步骤D)中,所述氧化反应的反应温度为40~60℃、氧化反应时间为6~8h;所述脱水反应温度为高沸点有机溶剂的回流温度,甲苯为118℃,二甲苯为138℃,反应时间为2~3h。
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