CN110143959B - 一种盐酸莫西沙星的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸莫西沙星的制备方法，该方法以1‑环丙基‑6,7‑二氟‑1,4‑二氢‑8‑甲氧基‑4‑氧代‑3‑喹啉羧酸乙酯为母环，以(S,S)‑2,8‑二氮杂双环[4,3,0]壬烷为侧链进行缩合，再在碱水解完成之后分两次加入6N盐酸，连续结晶两次，第二次所得结晶品用乙醇重结晶一次，得到含量高、品质优的盐酸莫西沙星。采用本发明的方法制备盐酸莫西沙星，减少了重复结晶造成的产品损失，减轻了劳动强度，降低了能耗，提高了产品的稳定性，同时大幅度提高了产品质量，适用于工业化大生产，所制备出来的盐酸莫西沙星按无水物计算，含C21H25ClFN3O4为99.6%～102.0%，且总杂质含量低。

Description

一种盐酸莫西沙星的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体是一种盐酸莫西沙星的制备方法。
背景技术
盐酸莫西沙星(Moxifloxacin HydrocHloride)，是由德国Bayer 公司推出的超广谱氟喹诺酮类抗菌药，盐酸莫西沙星1999 年在德国首次上市，用于治疗患有上呼吸道和下呼吸道感染( 如：急性窦炎、慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎以及皮肤和软组织感染) 的成人，具有抗菌活性强、抗菌谱广、不易产生耐药并对常见耐药菌有效、半衰期长、不良反应少等诸多优点，随着临床的应用，其疗效越来越被肯定。关于盐酸莫西沙星的合成方法很多，其中以硼合物法来转移喹啉环上电子云，使7位氟基团容易电离，致使侧链在很温和的条件下很容易与喹啉母环结合，从而降低杂质的生成和提高收率，较为普遍。但是目前所公开的制备合成方法中，得到的盐酸莫西沙星损失较大、收率和液相纯度较低、杂质较多，产品质量不够好，特别是工业化大生产盐酸莫西沙星时。通过对盐酸莫西沙星制备工艺优化和杂质分析，可以提高盐酸莫西沙星的收率和产品质量，为企业节省成本，为广大群众的安全用药提供保障。
发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸莫西沙星的制备方法，该方法减少了重复结晶造成的产品损失，减轻了劳动强度，降低了能耗，提高了产品的稳定性，同时大幅度提高了产品质量，适用于工业化大生产，所制备出来的盐酸莫西沙星按无水物计算，含C21H25ClFN3O4为99.6%～102.0%，且总杂质含量低。
一种盐酸莫西沙星的制备方法，以1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯（简称喹啉羧酸乙酯）为母环，以(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷为侧链进行缩合，再在碱水解完成之后分两次加入6N盐酸，连续结晶两次，第二次所得结晶品用乙醇重结晶一次，得到含量高、品质优的盐酸莫西沙星。具体步骤如下：
（1）将称好的硼酸和氯化锌加入50L反应罐中，抽醋酐入反应罐中，在搅拌下，开夹套蒸汽加热，升温至110℃～120℃，保温反应2h；保温结束，降温至100℃以下，抽冰醋酸入反应罐，升温至110℃～120℃，保温反应1h。醋酐化反应过程：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
（2）开夹套冷却水，将反应物降温至70℃～80℃，加入喹啉羧酸乙酯，搅拌使其完全溶解，升温至85℃～95℃，鳌合反应4～5h，反应完毕，将物料降温至25℃～30℃。螯合反应过程：
Figure 119320DEST_PATH_IMAGE002
（3）将冷却后的物料慢慢抽入至盛有150L冰水(预先冷至0℃～10℃)的200L反应罐中析晶，并冷却至0℃～10℃，继续搅拌10～20分钟，过滤，滤饼用纯化水洗涤至pH为6～7，将物料甩干，称重。
（4）将湿物料于65℃～70℃干燥箱中干燥8h，即得干中间体螯合物，取样检验收率。
（5）在200L反应罐中投入中间体螯合物，抽入二甲基亚砜，搅拌使溶解至清，再抽入三乙胺和侧链混合物，充入氮气，在搅拌下，开夹套蒸汽，加热升温至35℃～45℃，反应3～4h。缩合反应过程：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
（6）反应完毕，减压蒸出溶剂二甲基亚砜至反应物料呈浆状，加入甲醇及质量分数为10%的NaOH溶液，于70℃～80℃回流水解反应2～3h。水解反应过程：
Figure 98777DEST_PATH_IMAGE004
（7）慢慢加入6N盐酸（浓度为20%）调节至pH为6，搅拌冷却析晶20min，再加入余下的盐酸至pH为1.5～2，搅拌冷却至0℃～10℃，再搅拌析晶30～60min。成盐反应：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
（8）经析晶后离心过滤，滤饼用适量体积分数为95％的乙醇洗涤2次，用量4kg/次，将滤饼甩干。滤饼称重，得盐酸莫西沙星湿粗品，取样送检，折算干燥失重后粗品收率。
（9）于溶料罐中，投入盐酸莫西沙星湿粗品，加入体积分数为70％的乙醇溶液，盐酸莫西沙星湿粗品(折干)和70%乙醇的质量比为1：5.9；搅拌下加热，使全部溶解，用6N盐酸溶液调节至pH为1.5～2，趁热过滤，滤液通过钛棒过滤器送入结晶罐中，搅拌下，慢慢降温至-5℃～5℃，继续搅拌结晶1～2h。
（10）经重结晶后离心甩滤，滤饼用适量体积分数为95％的乙醇洗涤2次，用量5kg/次，甩干后，得盐酸莫西沙星湿品，称重。
（11）将精制后得到的湿品于65℃～70℃烘箱中，干燥6～8h，收料，过筛，称重，计算总收率。
（12）将盐酸莫西沙星在D级洁净区内装入双层塑料袋中，包装规格10 kg/袋，袋口扎紧（封口）；将内包装好的产品，外套纸袋一个，装入盐酸莫西沙星纸桶内，盖好外盖，外贴标签，送检；包装好的盐酸莫西沙星经取样检验合格后，在桶内放入合格证，盖好桶盖锁紧并加锁封好，入库。
以上步骤中喹啉羧酸乙酯、硼酸、醋酐、氯化锌、冰醋酸的投料质量比优选1：0.346：2.030：0.0023：1.023。中间体螯合物、侧链、三乙胺、二甲基亚砜、10%氢氧化钠、甲醇、6N盐酸的投料质量比优选1：0.367：0.296：3.030：3.680：5.148：2.598；所述甲醇指步骤（6）处的甲醇。
所述方法适用于工业化大生产，制备出来的盐酸莫西沙星按无水物计算，含C21H25ClFN3O4为99.6%～102.0%，且总杂质含量低，大批量生产规模范围优选：13kg～25kg/批。
本发明的有益效果是：
本发明的方法是针对现有的盐酸莫西沙星合成方法存在的一些问题，对原料配比、鳌合反应温度和时间、成盐反应过程以及盐酸莫西沙星纯化步骤等因素进行研究与考察，对工艺进行改进后所获得的、适用于工业化大生产的盐酸莫西沙星的制备方法。在原料配比上提高硼酸、醋酐的配比，可以达到提高中间体螯合物的转化率、降低杂质喹啉羧酸乙酯和喹啉羧酸的含量的目的。对鳌合反应选择收率和液相纯度较高，而杂质含量较低的温度阶段和反应时间进行鳌合。虽然鳌合反应3h螯合物的收率就已经能达到95.5%，但是其液相纯度较低，喹啉羧酸乙酯还有一部分未反应完，喹啉羧酸的含量也较高，在本发明中适当提高鳌合反应时间，不仅可以使喹啉羧酸乙酯反应得更加充分，而且喹啉羧酸的含量也稍有降低。缩合产物在水中溶解度很大，水解反应过程提高NaOH溶液的浓度，以降低缩合产物在水中的溶解，在水解前加入一定量的甲醇，解决了析晶成盐后析出物很难过滤的问题，提高了产物的液相纯度。
乙腈是缩合反应中常用的溶剂，溶解喹啉羧酸与硼酸的螯合物。乙腈无色液体，有优良的溶剂性能，能溶解多种有机、无机和气体物质；但极易挥发，有刺激性气味，毒性大。在本发明中采用毒性较小且极性与乙腈相似的溶剂二甲基亚砜作为溶解喹啉羧酸与硼酸的螯合物的溶剂，对环境更加友好。在鳌合反应过程中还通入了惰性气体保护整个反应，保证了反应的顺利进行，且提高了螯合物的生成率。
在本发明的成盐过程中，在碱水解完成之后，盐酸分两次加入反应溶液中，与现有技术盐酸一次性加入相比，使得反应更加充分，从而大大提高了产品的纯度，将得到的盐酸莫西沙星湿粗品再利用70%乙醇溶液进行重结晶一次，最后制备出来的盐酸莫西沙星按无水物计算，含C21H25ClFN3O4为99.6%～102.0%，纯度高且总杂质含量低。本发明的方法经过对盐酸莫西沙星制备工艺优化和杂质分析，减少了重复结晶造成的产品损失，减轻了劳动强度，降低了能耗，提高了产品的稳定性，同时大幅度提高了产品质量，为工业化大生产提供了技术支撑。
附图说明
图1是硼酸-醋酐-母环的配比为0.285：1.625：1，鳌合温度为50～60℃时生产出来的盐酸莫西沙星的HPLC图；
图2是硼酸-醋酐-母环的配比为0.285：1.625：1，鳌合温度为75～85℃时生产出来的盐酸莫西沙星的HPLC图；
图3是硼酸-醋酐-母环的配比为0.285：1.625：1，鳌合温度为85℃～95℃时生产出来的盐酸莫西沙星的HPLC图；
图4是硼酸-醋酐-母环的配比为0.285：1.625：1，鳌合温度为95～105℃时生产出来的盐酸莫西沙星的HPLC图；
图5是硼酸-醋酐-母环的配比为0.346：2.030：1，鳌合温度为85℃～95℃时生产出来的盐酸莫西沙星的HPLC图。
具体实施方式
为了更加详细的介绍本发明，下面结合实施例，对本发明做进一步说明。
实施例1
一种盐酸莫西沙星的制备方法，以1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯为母环，以(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷为侧链进行缩合，再在碱水解完成之后分两次加入6N盐酸，连续结晶两次，第二次所得结晶品用乙醇重结晶一次，得到含量高、品质优的盐酸莫西沙星。具体步骤如下：
（1）将称好的硼酸和氯化锌加入50L反应罐中，抽醋酐入反应罐中，在搅拌下，开夹套蒸汽加热，升温至110℃～120℃，保温反应2h；保温结束，降温至100℃以下，抽冰醋酸入反应罐，升温至110℃～120℃，保温反应1h。
（2）开夹套冷却水，将反应物降温至70℃～80℃，加入喹啉羧酸乙酯，搅拌使其完全溶解，升温至85℃～95℃，鳌合反应4.5h，反应完毕，将物料降温至25℃～30℃。
（3）将冷却后的物料慢慢抽入至盛有150L冰水(预先冷至0℃～10℃)的200L反应罐中析晶，并冷却至0℃～10℃，继续搅拌15分钟，过滤，滤饼用纯化水洗涤至pH为6～7，将物料甩干，称重。
（4）将湿物料于65℃～70℃干燥箱中干燥8h，即得干中间体螯合物，取样检验，收率103.0%。
（5）在200L反应罐中投入中间体螯合物，抽入二甲基亚砜，搅拌使溶解至清，再抽入三乙胺和侧链混合物，充入氮气，在搅拌下，开夹套蒸汽，加热升温至35℃～45℃，反应3.5h。
（6）反应完毕，减压蒸出溶剂二甲基亚砜至反应物料呈浆状，加入甲醇及质量分数为10%的NaOH溶液，于70℃～80℃回流水解反应2.5h。
（7）慢慢加入6N盐酸（浓度为20%）调节至pH为6，搅拌冷却析晶20min，再加入余下的盐酸至pH为1.5～2，搅拌冷却至0℃～10℃，再搅拌析晶45min。
（8）经析晶后离心过滤，滤饼用适量体积分数为95％的乙醇洗涤2次，用量4kg/次，将滤饼甩干。滤饼称重，得盐酸莫西沙星湿粗品，取样送检，折算干燥失重后粗品收率96.6%。
（9）于溶料罐中，投入盐酸莫西沙星湿粗品，加入体积分数为70％的乙醇溶液，盐酸莫西沙星湿粗品(折干)和70%乙醇的质量比为1：5.9；搅拌下加热，使全部溶解，用6N盐酸溶液调节至pH为1.5～2，趁热过滤，滤液通过钛棒过滤器送入结晶罐中，搅拌下，慢慢降温至-5℃～5℃，继续搅拌结晶1.5h。
（10）经重结晶后离心甩滤，滤饼用适量体积分数为95％的乙醇洗涤2次，用量5kg/次，甩干后，得盐酸莫西沙星湿品，称重。
（11）将精制后得到的湿品于65℃～70℃烘箱中，干燥7h，收料，过筛，称重，计算总收率，总收率70.2%。
（12）将盐酸莫西沙星在D级洁净区内装入双层塑料袋中，包装规格10 kg/袋，袋口扎紧（封口）；将内包装好的产品，外套纸袋一个，装入盐酸莫西沙星纸桶内，盖好外盖，外贴标签，送检；包装好的盐酸莫西沙星经取样检验合格后，在桶内放入合格证，盖好桶盖锁紧并加锁封好，入库。
以上步骤中喹啉羧酸乙酯、硼酸、醋酐、氯化锌、冰醋酸的投料质量比优选1：0.346：2.030：0.0023：1.023。中间体螯合物、侧链、三乙胺、二甲基亚砜、10%氢氧化钠、甲醇、6N盐酸的投料质量比优选1：0.367：0.296：3.030：3.680：5.148：2.598；所述甲醇指步骤（6）处的甲醇。大批量生产规模：133kg/批。
实施例2
一种盐酸莫西沙星的制备方法，以1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯为母环，以(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷为侧链进行缩合，再在碱水解完成之后分两次加入6N盐酸，连续结晶两次，第二次所得结晶品用乙醇重结晶一次，得到含量高、品质优的盐酸莫西沙星。具体步骤如下：
（1）将称好的硼酸和氯化锌加入50L反应罐中，抽醋酐入反应罐中，在搅拌下，开夹套蒸汽加热，升温至110℃～120℃，保温反应2h；保温结束，降温至100℃以下，抽冰醋酸入反应罐，升温至110℃～120℃，保温反应1h。
（2）开夹套冷却水，将反应物降温至70℃～80℃，加入喹啉羧酸乙酯，搅拌使其完全溶解，升温至85℃～95℃，鳌合反应4h，反应完毕，将物料降温至25℃～30℃。
（3）将冷却后的物料慢慢抽入至盛有150L冰水(预先冷至0℃～10℃)的200L反应罐中析晶，并冷却至0℃～10℃，继续搅拌10分钟，过滤，滤饼用纯化水洗涤至pH为6～7，将物料甩干，称重。
（4）将湿物料于65℃～70℃干燥箱中干燥8h，即得干中间体螯合物，取样检验，收率98.6%。
（5）在200L反应罐中投入中间体螯合物，抽入二甲基亚砜，搅拌使溶解至清，再抽入三乙胺和侧链混合物，充入氮气，在搅拌下，开夹套蒸汽，加热升温至35℃～45℃，反应3h。
（6）反应完毕，减压蒸出溶剂二甲基亚砜至反应物料呈浆状，加入甲醇及质量分数为10%的NaOH溶液，于70℃～80℃回流水解反应2h。
（7）慢慢加入6N盐酸（浓度为20%）调节至pH为6，搅拌冷却析晶20min，再加入余下的盐酸至pH为1.5～2，搅拌冷却至0℃～10℃，再搅拌析晶30min。
（8）经析晶后离心过滤，滤饼用适量体积分数为95％的乙醇洗涤2次，用量4kg／次，将滤饼甩干。滤饼称重，得盐酸莫西沙星湿粗品，取样送检，折算干燥失重后粗品收率90.0％。
（9）于溶料罐中，投入盐酸莫西沙星湿粗品，加入体积分数为70％的乙醇溶液，盐酸莫西沙星湿粗品(折干)和70%乙醇的质量比为1：5.9；搅拌下加热，使全部溶解，用6N盐酸溶液调节至pH为1.5～2，趁热过滤，滤液通过钛棒过滤器送入结晶罐中，搅拌下，慢慢降温至-5℃～5℃，继续搅拌结晶1h。
（10）经重结晶后离心甩滤，滤饼用适量体积分数为95％的乙醇洗涤2次，用量5kg/次，甩干后，得盐酸莫西沙星湿品，称重。
（11）将精制后得到的湿品于65℃～70℃烘箱中，干燥8h，收料，过筛，称重，计算总收率，总收率65.0%。
（12）将盐酸莫西沙星在D级洁净区内装入双层塑料袋中，包装规格10 kg/袋，袋口扎紧（封口）；将内包装好的产品，外套纸袋一个，装入盐酸莫西沙星纸桶内，盖好外盖，外贴标签，送检；包装好的盐酸莫西沙星经取样检验合格后，在桶内放入合格证，盖好桶盖锁紧并加锁封好，入库。
以上步骤中喹啉羧酸乙酯、硼酸、醋酐、氯化锌、冰醋酸的投料质量比优选1：0.346：2.030：0.0023：1.023。中间体螯合物、侧链、三乙胺、二甲基亚砜、10%氢氧化钠、甲醇、6N盐酸的投料质量比优选1：0.367：0.296：3.030：3.680：5.148：2.598；所述甲醇指步骤（6）处的甲醇。大批量生产规模：25kg/批。
实施例3
一种盐酸莫西沙星的制备方法，以1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯为母环，以(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷为侧链进行缩合，再在碱水解完成之后分两次加入6N盐酸，连续结晶两次，第二次所得结晶品用乙醇重结晶一次，得到含量高、品质优的盐酸莫西沙星。具体步骤如下：
（1）将称好的硼酸和氯化锌加入50L反应罐中，抽醋酐入反应罐中，在搅拌下，开夹套蒸汽加热，升温至110℃～120℃，保温反应2h；保温结束，降温至100℃以下，抽冰醋酸入反应罐，升温至110℃～120℃，保温反应1h。
（2）开夹套冷却水，将反应物降温至70℃～80℃，加入喹啉羧酸乙酯，搅拌使其完全溶解，升温至85℃～95℃，鳌合反应5h，反应完毕，将物料降温至25℃～30℃。
（3）将冷却后的物料慢慢抽入至盛有150L冰水(预先冷至0℃～10℃)的200L反应罐中析晶，并冷却至0℃～10℃，继续搅拌20分钟，过滤，滤饼用纯化水洗涤至pH为6～7，将物料甩干，称重。
（4）将湿物料于65℃～70℃干燥箱中干燥8h，即得干中间体螯合物，取样检验，收率100.1%。
（5）在200L反应罐中投入中间体螯合物，抽入二甲基亚砜，搅拌使溶解至清，再抽入三乙胺和侧链混合物，充入氮气，在搅拌下，开夹套蒸汽，加热升温至35℃～45℃，反应4h。
（6）反应完毕，减压蒸出溶剂二甲基亚砜至反应物料呈浆状，加入甲醇及质量分数为10%的NaOH溶液，于70℃～80℃回流水解反应3h。
（7）慢慢加入6N盐酸（浓度为20%）调节至pH为6，搅拌冷却析晶20min，再加入余下的盐酸至pH为1.5～2，搅拌冷却至0℃～10℃，再搅拌析晶60min。
（8）经析晶后离心过滤，滤饼用适量体积分数为95％的乙醇洗涤2次，用量4kg／次，将滤饼甩干。滤饼称重，得盐酸莫西沙星湿粗品，取样送检，折算干燥失重后粗品收率93.1％。
（9）于溶料罐中，投入盐酸莫西沙星湿粗品，加入体积分数为70％的乙醇溶液，盐酸莫西沙星湿粗品(折干)和70%乙醇的质量比为1：5.9；搅拌下加热，使全部溶解，用6N盐酸溶液调节至pH为1.5～2，趁热过滤，滤液通过钛棒过滤器送入结晶罐中，搅拌下，慢慢降温至-5℃～5℃，继续搅拌结晶1～2h。
（10）经重结晶后离心甩滤，滤饼用适量体积分数为95％的乙醇洗涤2次，用量5kg/次，甩干后，得盐酸莫西沙星湿品，称重。
（11）将精制后得到的湿品于65℃～70℃烘箱中，干燥6h，收料，过筛，称重，计算总收率，总收率68.2%。
（12）将盐酸莫西沙星在D级洁净区内装入双层塑料袋中，包装规格10 kg/袋，袋口扎紧（封口）；将内包装好的产品，外套纸袋一个，装入盐酸莫西沙星纸桶内，盖好外盖，外贴标签，送检；包装好的盐酸莫西沙星经取样检验合格后，在桶内放入合格证，盖好桶盖锁紧并加锁封好，入库。
以上步骤中喹啉羧酸乙酯、硼酸、醋酐、氯化锌、冰醋酸的投料质量比优选1：0.346：2.030：0.0023：1.023。中间体螯合物、侧链、三乙胺、二甲基亚砜、10%氢氧化钠、甲醇、6N盐酸的投料质量比优选1：0.367：0.296：3.030：3.680：5.148：2.598；所述甲醇指步骤（6）处的甲醇。
所述方法适用于工业化大生产，制备出来的盐酸莫西沙星按无水物计算，含C21H25ClFN3O4为99.6%～102.0%，且总杂质含量低，大批量生产规模范围优选：13kg～25kg/批。
按上述方法连续生产三批样品，按拟定的质量标准检测三批样品，结果见表1。
Figure 409673DEST_PATH_IMAGE006
本发明在确定方案时对硼酸-醋酐-母环的配比、鳌合反应温度进行了考察，具体内容如下：
（1）制备工艺条件：硼酸-醋酐-母环的配比为0.285：1.625：1，醋酐化温度110～120℃，醋酐化反应时间2h，鳌合反应时间4h；在此条件下对鳌合温度分4个阶段进行考察，然后检测所生产出来的中间体螯合物的收率、液相纯度、杂质喹啉羧酸乙酯和杂质喹啉羧酸的含量。结果见表2和图1-4。
Figure DEST_PATH_IMAGE007
（2）制备工艺条件：醋酐化温度110～120℃，醋酐化反应时间2h，鳌合温度85～95℃，鳌合反应时间4h；在此条件下对硼酸-醋酐-母环的配比进行考察，然后检测所生产出来的中间体螯合物的收率、液相纯度、杂质喹啉羧酸乙酯和杂质喹啉羧酸的含量。结果见表3、图3和5。
Figure 601620DEST_PATH_IMAGE008

Claims (1)

1.一种盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于，所述方法是以1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯为母环，以(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷为侧链进行缩合，再在碱水解完成之后分两次加入6N盐酸，连续结晶两次，第二次所得结晶品用乙醇重结晶一次，得到含量高、品质优的盐酸莫西沙星；具体步骤如下：
（1）将称好的硼酸和氯化锌加入50L反应罐中，抽醋酐入反应罐中，在搅拌下，开夹套蒸汽加热，升温至110℃～120℃，保温反应2h；保温结束，降温至100℃以下，抽冰醋酸入反应罐，升温至110℃～120℃，保温反应1h；
（2）开夹套冷却水，将反应物降温至70℃～80℃，加入喹啉羧酸乙酯，搅拌使其完全溶解，升温至85℃～95℃，鳌合反应4～5h，反应完毕，将物料降温至25℃～30℃；
（3）将冷却后的物料慢慢抽入至盛有150L预先冷至0℃～10℃的冰水的200L反应罐中析晶，并冷却至0℃～10℃，继续搅拌10～20分钟，过滤，滤饼用纯化水洗涤至pH为6～7，将物料甩干，称重；
（4）将湿物料于65℃～70℃干燥箱中干燥8h，即得干中间体螯合物，取样检验收率；
（5）在200L反应罐中投入中间体螯合物，抽入二甲基亚砜，搅拌使溶解至清，再抽入三乙胺和侧链混合物，充入氮气，在搅拌下，开夹套蒸汽，加热升温至35℃～45℃，反应3～4h；
（6）反应完毕，减压蒸出溶剂二甲基亚砜至反应物料呈浆状，加入甲醇及质量分数为10%的NaOH溶液，于70℃～80℃回流水解反应2～3h；
（7）慢慢加入6N盐酸调节至pH为6，搅拌冷却析晶20min，再加入余下的盐酸至pH为1.5～2，搅拌冷却至0℃～10℃，再搅拌析晶30～60min；
（8）经析晶后离心过滤，滤饼用适量体积分数为95％的乙醇洗涤2次，用量4kg/次，将滤饼甩干；滤饼称重，得盐酸莫西沙星湿粗品，取样送检，折算干燥失重后粗品收率；
（9）于溶料罐中，投入盐酸莫西沙星湿粗品，加入体积分数为70％的乙醇溶液，折干盐酸莫西沙星湿粗品和70%乙醇的质量比为1：5.9；搅拌下加热，使全部溶解，用6N盐酸溶液调节至pH为1.5～2，趁热过滤，滤液通过钛棒过滤器送入结晶罐中，搅拌下，慢慢降温至-5℃～5℃，继续搅拌结晶1～2h；
（10）经重结晶后离心甩滤，滤饼用适量体积分数为95％的乙醇洗涤2次，用量5kg/次，甩干后，得盐酸莫西沙星湿品，称重；
（11）将精制后得到的湿品于65℃～70℃烘箱中，干燥6～8h，收料，过筛，称重，计算总收率；
（12）将盐酸莫西沙星在D级洁净区内装入双层塑料袋中，包装规格10 kg/袋，袋口扎紧封口；将内包装好的产品，外套纸袋一个，装入盐酸莫西沙星纸桶内，盖好外盖，外贴标签，送检；包装好的盐酸莫西沙星经取样检验合格后，在桶内放入合格证，盖好桶盖锁紧并加锁封好，入库；
以上步骤中喹啉羧酸乙酯、硼酸、醋酐、氯化锌、冰醋酸的投料质量比优选1：0.346：2.030：0.0023：1.023；中间体螯合物、侧链、三乙胺、二甲基亚砜、10%氢氧化钠、甲醇、6N盐酸的投料质量比优选1：0.367：0.296：3.030：3.680：5.148：2.598；所述甲醇指步骤（6）处的甲醇；
所述盐酸莫西沙星的制备方法，所述方法适用于工业化大生产，制备出来的盐酸莫西沙星按无水物计算，含C21H25ClFN3O4为99.6%～102.0%，且总杂质含量低，大批量生产规模范围优选：13kg～25kg/批。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008059223A2 (en) * 2006-11-13 2008-05-22 Cipla Limited Process for the synthesis of moxifloxacin hydrochloride
WO2010052726A1 (en) * 2008-11-06 2010-05-14 Hetero Research Foundation Novel polymorph of moxifloxacin hydrochloride
CN101973992A (zh) * 2010-10-09 2011-02-16 河南省健康伟业医药科技有限公司 一种盐酸莫西沙星的合成方法
CN103467466A (zh) * 2013-09-04 2013-12-25 桂林南药股份有限公司 一种盐酸莫西沙星杂质的合成方法
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Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008059223A2 (en) * 2006-11-13 2008-05-22 Cipla Limited Process for the synthesis of moxifloxacin hydrochloride
WO2010052726A1 (en) * 2008-11-06 2010-05-14 Hetero Research Foundation Novel polymorph of moxifloxacin hydrochloride
CN101973992A (zh) * 2010-10-09 2011-02-16 河南省健康伟业医药科技有限公司 一种盐酸莫西沙星的合成方法
CN103467466A (zh) * 2013-09-04 2013-12-25 桂林南药股份有限公司 一种盐酸莫西沙星杂质的合成方法
CN105566322A (zh) * 2015-11-18 2016-05-11 广东众生药业股份有限公司 一种莫西沙星杂质g化合物的制备方法

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