CN110156584B - 一种(2r)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化合物合成技术领域，具体涉及一种(2R)‑3‑溴‑2‑羟基‑2‑甲基丙酸的合成方法，甲基丙烯酰基‑D‑脯氨酸的制备:在5‑20℃下，将D‑脯氨酸、NaOH、MTBE和间苯二酚混合搅拌均匀，再滴加甲基丙烯酰氯，并在15‑25℃下，搅拌均匀，静置分层，取上层有机相，得甲基丙烯酰基‑D‑脯氨酸。本发明合成时间短，方便操作，质量稳定。
Description
技术领域
本发明属于化合物合成技术领域，具体涉及一种(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的合成方法。
背景技术
(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸是一种药物的中间产物，传统的(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸合成工艺复杂，是直接从经销商购买，并且质量不稳定，供货时间长，因此现有技术需要进一步的改进。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成时间短、方便操作、目标产品质量稳定的(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的合成方法。
基于上述目的，本发明采取如下技术方案：
一种(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的合成方法，包括以下步骤；
(1)甲基丙烯酰基-D-脯氨酸的制备:在5-20℃下，将D-脯氨酸、NaOH、MTBE和间苯二酚混合搅拌均匀，再滴加甲基丙烯酰氯，并在15-25℃下，搅拌均匀，静置分层，去上层有机相，得甲基丙烯酰基-D-脯氨酸；
所述的D-脯氨酸、NaOH、MTBE、间苯二酚、甲基丙烯酰氯的质量体积比：5-9kg:5-7kg:20-28L:0.5-1g:7-9kg；
(2)(3S,8aR)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1H-吡咯【2,1-c】【1,4】噁嗪-1,4-二酮的制备：在10-20℃下，取步骤(1)中甲基丙烯酰基-D-脯氨酸与DMF、NBS混合搅拌均匀，再滴加水，搅拌均匀，静止取上层有机相，得(3S,8aR)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1H-吡咯【2,1-c】【1,4】噁嗪-1,4-二酮；
所述的甲基丙烯酰基-D-脯氨酸、DMF、NBS和水的质量体积比为10-14kg:20-24L:9-13kg:40-50kg；
(3)(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的制备：将步骤(2)中(3S,8aR)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1H-吡咯【2,1-c】【1,4】噁嗪-1,4-二酮和HBr加入水中加热至102-110℃，搅拌均匀，冷却至20-30℃，加入饱和NaCl溶液，MTBE后搅拌均匀，静止取上层有机相，得(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸。
所述的(3S,8aR)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1H-吡咯【2,1-c】【1,4】噁嗪-1,4-二酮、
HBr、水、NaCl溶液、MTBE的质量体积比为：10-15kg:10-15L:10-15L:12-15kg:
30-45L；
进一步的，所述的步骤(1)中再将分离后的下层水相在10-20℃下边搅拌边滴加HCl，后加入乙酸乙酯，分液，收集有机相；所述的D-脯氨酸、HCl和乙酸乙酯的质量体积比为：5-9kg:5-10L:30-45L。
进一步的，再将有以上有机相中加入间苯二酚，在35-40℃之间浓缩至2-3体积，再加入第一次甲苯，在35-40℃之间浓缩至2-3体积，继而加入第二次甲苯，搅拌均匀，冷却至10-15℃，过滤后使用甲苯洗涤滤饼，得浓缩后的甲基丙烯酰基-D-脯氨酸；所述的D-脯氨酸、间苯二酚、第一次甲苯、第二次甲苯的质量体积比为5-9kg:0.5-1g:12-18L:20-30L。
进一步的，所述的步骤(2)中将有机相过滤，滤饼用水泡洗，得浓缩后(3S,8aR)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1H-吡咯【2,1-c】【1,4】噁嗪-1,4-二酮。
进一步的，所述的步骤(3)中将有机相在40-50℃下浓缩至1-3体积，再加入甲苯，继续浓缩至3-4体积，冷却至0-5℃，搅拌均匀，过滤后使用甲苯洗涤滤饼，得浓缩后的(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸；所述的HBr和甲苯的体积比为10-15L:60-70L。
进一步的，所述的步骤(3)中HBr的质量百分比为40-50％，HCl的质量百分比为90-95％。
本发明方法简单，易于操作，收率高，产品质量稳定可靠；废液大幅度减少，成本降低。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的核磁氢谱图。
具体实施方式
实施例1：
一种(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的合成方法，包括以下步骤：
(1)甲基丙烯酰基-D-脯氨酸的制备:在10℃下，将D-脯氨酸、NaOH、MTBE和间苯二酚混合搅拌均匀，再滴加甲基丙烯酰氯，并在20℃下，搅拌均匀，静置分层，去上层有机相，得甲基丙烯酰基-D-脯氨酸；
再将下层水相在10-20℃下边搅拌边滴加HCl，后加入乙酸乙酯，分液，收集有机相；所述的D-脯氨酸、HCl和乙酸乙酯的质量体积比为：8kg：8.8L:40L；后再将以上有机相中加入间苯二酚，在37℃之间浓缩至2.5体积，再加入第一次甲苯，在37℃之间浓缩至2.5体积，继而加入第二次甲苯，搅拌均匀，冷却至12℃，过滤后使用甲苯洗涤滤饼；所述的D-脯氨酸、间苯二酚、第一次甲苯、第二次甲苯的质量体积比为8kg:0.8g:16L:24L。
所述的D-脯氨酸、NaOH、MTBE、间苯二酚、甲基丙烯酰氯的质量体积比：8kg:6.39kg:24L:0.8g:8.35kg；
(2)(3S,8aR)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1H-吡咯【2,1-c】【1,4】噁嗪-1,4-二酮的制备：在10-20℃下，取步骤(1)中甲基丙烯酰基-D-脯氨酸与DMF、NBS混合搅拌均匀，再滴加水，搅拌均匀，静止取上层有机相，得(3S,8aR)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1H-吡咯【2,1-c】【1,4】噁嗪-1,4-二酮；再将有机相过滤，滤饼用水泡洗，得浓缩后(3S,8aR)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1H-吡咯【2,1-c】【1,4】噁嗪-1,4-二酮；甲基丙烯酰基-D-脯氨酸、DMF、NBS和水的质量体积比为13.1kg:22.22L:11.88kg:44.45kg；
(3)(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的制备：将步骤(2)中(3S,8aR)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1H-吡咯【2,1-c】【1,4】噁嗪-1,4-二酮和HBr加入水中加热至105℃，搅拌均匀，冷却至25℃，加入饱和NaCl溶液，MTBE后搅拌均匀，静止取上层有机相，得(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸。所述的HBr的质量百分比为48％，HCl的质量百分比为90％。
所述的(3S,8aR)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1H-吡咯【2,1-c】【1,4】噁嗪-1,4-二酮、HBr、水、NaCl溶液、MTBE的质量体积比为：13.1kg:13.1L:13.1L:14.41kg:39.3L；
再将有机相在40-50℃下浓缩至2体积，再加入甲苯，继续浓缩至3.5体积，冷却至3℃，搅拌均匀，过滤后使用甲苯洗涤滤饼；所述的HBr和甲苯的体积比为13.1L:65.5L。
以上，所述(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的合成方法中步骤(1)的化学反应式为：
其中，
为D-脯氨酸，化学式为C5H9NO2；
所述的为(3S,8aR)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1H-吡咯【2,1-c】【1,4】噁嗪-1,4-二酮，化学式为C9H12BrNO3；
所述的
为(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸，化学式为C4H7BrO3；
实施例2：
一种(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的合成方法，包括以下步骤；
(1)甲基丙烯酰基-D-脯氨酸的制备:在5-20℃下，将D-脯氨酸、NaOH、MTBE和间苯二酚混合搅拌均匀，再滴加甲基丙烯酰氯，并在25℃下，搅拌均匀，静置分层，去上层有机相，得甲基丙烯酰基-D-脯氨酸；
所述的D-脯氨酸、NaOH、MTBE、间苯二酚、甲基丙烯酰氯的质量体积比：9kg:7kg:28L:1g:9kg；
所述的步骤(1)中再将分离后的下层水相在10-20℃下边搅拌边滴加HCl，后加入乙酸乙酯，分液，收集有机相；所述的D-脯氨酸、HCl和乙酸乙酯的质量体积比为：9kg:10L:45L。
再将有以上有机相中加入间苯二酚，在40℃之间浓缩至3体积，再加入第一次甲苯，在40℃之间浓缩至3体积，继而加入第二次甲苯，搅拌均匀，冷却至15℃，过滤后使用甲苯洗涤滤饼；所述的D-脯氨酸、间苯二酚、第一次甲苯、第二次甲苯的质量体积比为9kg:1g:18L:30L。
(2)(3S,8aR)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1H-吡咯【2,1-c】【1,4】噁嗪-1,4-二酮的制备：在20℃下，取步骤(1)中甲基丙烯酰基-D-脯氨酸与DMF、NBS混合搅拌均匀，再滴加水，搅拌均匀，静止取上层有机相，得(3S,8aR)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1H-吡咯【2,1-c】【1,4】
噁嗪-1,4-二酮；将有机相过滤，滤饼用水泡洗，得浓缩后(3S,8aR)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1H-吡咯【2,1-c】【1,4】噁嗪-1,4-二酮。
所述的甲基丙烯酰基-D-脯氨酸、DMF、NBS和水的质量体积比为14kg:24L:13kg:50kg；
(3)(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的制备：将步骤(2)中(3S,8aR)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1H-吡咯【2,1-c】【1,4】噁嗪-1,4-二酮和HBr加入水中加热至110℃，搅拌均匀，冷却至30℃，加入饱和NaCl溶液，MTBE后搅拌均匀，静止取上层有机相，得(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸。所述的HBr的质量百分比为50％，HCl的质量百分比为95％。
所述的(3S,8aR)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1H-吡咯【2,1-c】【1,4】噁嗪-1,4-二酮、HBr、水、NaCl溶液、MTBE的质量体积比为：15kg:15L:15L:15kg:45L；
再将有机相在50℃下浓缩至3体积，再加入甲苯，继续浓缩至4体积，冷却至5℃，搅拌均匀，过滤后使用甲苯洗涤滤饼，得浓缩后的(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸；所述的HBr和甲苯的体积比为15L:70L。
试验例1：
对实施例1制得的(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸，使用以下表1中的方法对其检测，其中，滴定法是取实施例1中成品150mg，精密称定，置洁净干燥的锥形瓶中，加50ml新沸冷水溶解，再加2滴酚酞指示剂，用氢氧化钠标准滴定液(0.1mol/L)滴定，颜色由无色变为粉红色，并保持30秒不褪色。每批样品平行测定两次，取平均值。两次结果的绝对偏差不大于0.2％。同时做空白实验。
C——氢氧化钠滴定液的浓度，mol/L；
V1——供试品所消耗滴定液的体积，ml；
V0——空白所消耗滴定液的体积，ml；
W——供试品的称样量，mg；
183——一种(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的合成方法的相对分子量，g/mol。
所述的核磁氢谱为下图1所示，图1中EG123为本发明实施例1制得的(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的产品代号，JXS-7-23-2为产品批次。
检测结构如下表1所示：
由上表1可知，实施例1中的制得的(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸品质稳定，纯度较高。
Claims (4)
1.一种(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤；
（1）甲基丙烯酰基-D-脯氨酸的制备:在5-20℃下，将D-脯氨酸、NaOH、MTBE和间苯二酚混合搅拌均匀，再滴加甲基丙烯酰氯，并在15-25℃下，搅拌均匀，静置分层，去上层有机相；再将分离后的下层水相在10-20℃下边搅拌边滴加HCl，后加入乙酸乙酯，分液，收集有机相；再将以上有机相中加入间苯二酚，在35-40℃之间浓缩至2-3体积，再加入第一次甲苯，在35-40℃之间浓缩至2-3体积，继而加入第二次甲苯，搅拌均匀，冷却至10-15℃，过滤后使用甲苯洗涤滤饼，得浓缩后的甲基丙烯酰基-D-脯氨酸；
所述的D-脯氨酸、NaOH、MTBE、间苯二酚、甲基丙烯酰氯的质量体积比：5-9kg:5-7kg:20-28L:0.5-1g:7-9kg；所述的D-脯氨酸、HCl和乙酸乙酯的质量体积比为：5-9kg:5-10L:30-45L；所述的D-脯氨酸、间苯二酚、第一次甲苯、第二次甲苯的质量体积比为5-10kg:0.5-1g:12-18L:20-30L；
（2）(3S,8aR)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1H-吡咯[2,1-c][ 1,4]噁嗪-1,4-二酮的制备：在10-20℃下，取步骤（1）中甲基丙烯酰基-D-脯氨酸与DMF 、NBS混合搅拌均匀，再滴加水，搅拌均匀，静止取上层有机相，得(3S,8aR)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1H-吡咯[2,1-c][1,4]噁嗪-1,4-二酮；
所述的甲基丙烯酰基-D-脯氨酸、DMF、NBS和水的质量体积比为10-14kg:20-24L:9-13kg:40-50kg；
（3）(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的制备：将步骤（2）中(3S,8aR)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1H-吡咯[2,1-c][1,4]噁嗪-1,4-二酮和HBr加入水中加热至102-110℃，搅拌均匀，冷却至20-30℃，加入饱和NaCl溶液，MTBE后搅拌均匀，静止取上层有机相，得(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸；
所述的(3S,8aR)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1H-吡咯[2,1-c][1,4]噁嗪-1,4-二酮、HBr、水、NaCl溶液、MTBE的质量体积比为：10-15kg:10-15L:10-15L:12-15kg: 30-45L。
2.根据权利要求1所述的(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的合成方法，其特征在于，所述的步骤（2）中将有机相过滤，滤饼用水泡洗，得浓缩后(3S,8aR)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1H-吡咯[2,1-c][1,4]噁嗪-1,4-二酮。
3.根据权利要求1所述的(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的合成方法，其特征在于，所述的步骤（3）中将有机相在40-50℃下浓缩至1-3体积，再加入甲苯，继续浓缩至3-4体积，冷却至0-5℃，搅拌均匀，过滤后使用甲苯洗涤滤饼，得浓缩后的(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸；所述的HBr和甲苯的体积比为10-15L:60-70L。
4.根据权利要求1所述的(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的合成方法，其特征在于，所述的步骤（3）中HBr的质量百分比为40-50%，HCl的质量百分比为90-95%。
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