CN111620808A - 一种2-醛基吲哚类化合物及其制备方法 - Google Patents

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    • C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered

Abstract

本发明提供了一种2‑醛基吲哚类化合物及其制备方法，以四炔类化合物和2‑苯基‑2‑恶唑啉为原料，在甲苯溶剂反应，得到了一种2‑醛基吲哚类化合物。与现有技术相比，本发明提供了一种全新的2‑醛基吲哚的合成方法，生成一种新的2‑醛基吲哚类化合物。合成的2‑醛基吲哚类化合物具有较高原子经济性，结构更加复杂多样，具有一定的运用前景。

Description

一种2-醛基吲哚类化合物及其制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种2-醛基吲哚类化合物及其制备方法。
背景技术
吲哚类化合物广泛存在于自然界中，其结构是许多天然化合物的骨架组成部分。可以广泛应用于水仙、草莓、荷花等香精的合成。吲哚骨架还是许多天然生物碱和生物医药分子的重要组成部分，因其与许多受体有着良好的亲和力，具有生物活性，在抗肿瘤、抗血小板聚集、体内体外消炎、人体神经系统调节荧光显影、抗真菌方面有着重要用途，所以具有较高的合成价值。
现有技术中有利用Bu3SnH/Pd催化剂、Cu(Ⅰ)/Pd催化剂、Zn(OTf)2催化剂、Ru催化剂、PhI(OAc)2催化剂等催化合成吲哚，合成方法较为复杂，且吲哚衍生物的种类还有待于丰富。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-醛基吲哚类化合物的制备方法，以四炔类化合物作为底物，在甲苯溶剂中与2-苯基-2-恶唑啉经一步反应即可合成结构复杂的2-醛基吲哚类化合物，制备方法简单，无需贵金属催化剂，成本低。
本发明另一目的在于提供一种2-醛基吲哚类化合物。
本发明采取的技术方案为：
一种2-醛基吲哚类化合物的制备方法，具体为：
四炔类化合物在甲苯中与2-苯基-2-恶唑啉反应，反应结束后分离、纯化，即可得到2-醛基吲哚类化合物。
所述反应是指100-110℃反应8-14小时，优选为110℃反应12小时。
所述四炔类化合物与2-苯基-2-恶唑啉的物质的量之比为1：1-1.2。
所述四炔类化合物在甲苯中的浓度为0.1-0.3mol/L。
所述分离、纯化的方法为：向反应结束的体系中加入水和乙酸乙酯进行萃取，收集有机相，有机相浓缩后进行柱层析纯化，再经结晶纯化，结晶纯化后的产物经石油醚洗涤。
进一步地，所述柱层析纯化的洗脱剂为体积比1:80的乙酸乙酯：石油醚；
所述结晶纯化所用的溶剂为石油醚。
所述的四炔类化合物，结构式为：
Figure BDA0002559823910000021
式中R为六个碳以内的直链烷基或支链烷基；R1为氢、卤素或六个碳以内的直链烷基或支链烷基；
优选的，所述R为乙基；所述R1为氢。
所述四炔类化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)以氢化钠为催化剂，将丙二酸酯与炔丙基溴加入到无水乙腈中冰水浴，反应，然后纯化分离，即化合物1；
2)将步骤1)制备的化合物1与苯乙炔基溴混合在Pd(PPh3)2Cl2/CuI的无水无氧催化体系中，以三乙胺作碱，以无水乙腈为溶剂，室温下搅拌反应，纯化分离后，即得产物四炔类化合物。
进一步的，步骤1)中氢化钠、丙二酸酯、炔丙基溴与无水乙腈的摩尔比为4-5：1：2.2-3.2：20-23；
优选的，步骤1)中所述丙二酸酯选自丙二酸二乙酯。
步骤1)中冰水浴条件下反应温度在0-5℃；反应时间在5小时以上；
步骤1)中所述纯化分离具体为：产物加水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋干，得到黄棕色固体产物，即化合物1。
步骤1)中所述化合物1结构式
Figure BDA0002559823910000031
R为六个碳以内的直链烷基或支链烷基。
步骤2)中所述化合物1与苯乙炔基溴、Pd(PPh3)2Cl2/CuI、三乙胺和无水乙腈的物质的量比为1:2.2-3.2：0.03-0.04：4-5：30-45；
步骤2)所述搅拌反应，反应时间在10小时以上；
步骤2)中所述纯化分离具体为：产物用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋干，用体积比为1:60-80的乙酸乙酯：石油醚柱层析分离，得到浅黄色固体产物，即产物四炔类化合物。
步骤2)中所述Pd(PPh3)2Cl2/CuI的无水无氧催化体系中，摩尔比Pd(PPh3)2Cl2:CuI＝3:1。
一种2-醛基吲哚类化合物，采用上述方法制备得到，所述的2-醛基吲哚类化合物，其结构式为：
Figure BDA0002559823910000032
其中，E为CO2R；R为六个碳以内的直链烷基或支链烷基；
R1为氢、卤素或六个碳以内的直链烷基或支链烷基。
进一步地，所述R优选为乙基；所述R1优选为氢。
进一步地，所述2-醛基吲哚类化合物的结构式为：
Figure BDA0002559823910000041
本发明以四炔类化合物和2-苯基-2-恶唑啉为原料，在甲苯溶剂中反应，首先四炔类化合物经HDDA反应环化成苯炔中间体，2-苯基-2-恶唑啉上具有孤对电子的氮对苯炔中间体进行亲核进攻，然后进行2+2环加成反应形成四元环，四元环不稳定，接着开环形成氮上带负电荷、与苯环的碳上带正电荷的七元环，再进行负电荷重排、电荷转移、四元环开环和氢转移过程形成苯并二氢吡咯类化合物，最后另一分子的苯炔中间体通过协同过程夺去苯并二氢吡咯类化合物五元环上的两个氢原子最终形成2-醛基吲哚类化合物，以实施例中得到的2-醛基吲哚类化合物为例，其反应机理图如图6所示。
与现有技术相比，本发明提供了一种全新的2-醛基吲哚的合成方法，生成一种新的2-醛基吲哚类化合物。2-羧酸吲哚类化合物具有一定的药物价值，例如吴芸等在分析化学上发表了5-硝基-1H-吲哚-2羧酸与肌红蛋白可以发生相互作用的研究工作；MatthiasLehr在Archiv der Pharmazie发表了3-(十八碳酰氨基甲基)吲哚-2-羧酸衍生物和1-甲基-3-十八烷基油烷基吲哚-2-羧酸可作为胞质磷脂酶的抑制剂的研究工作。因此，作为2-羧基吲哚衍生物的合成中间体，2-醛基吲哚类化合物即本发明中的合成产物，具有较高原子经济性，结构更加复杂多样，具有一定的运用前景。
附图说明
图1为本发明2-醛基吲哚类化合物的结构式；
图2为实施例1中的2-醛基吲哚类化合物的结构式；
图3为实施例1中的2-醛基吲哚类化合物的制备过程反应方程式；
图4为实施例1制备的2-醛基吲哚类化合物的核磁共振氢谱；
图5为实施例1制备的2-醛基吲哚类化合物的核磁共振碳谱；
图6为实施例1制备的2-醛基吲哚类化合物的反应机理图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
一种2-醛基吲哚类化合物，其结构式为：
Figure BDA0002559823910000051
上述2-醛基吲哚类化合物的制备方法包括以下步骤：
1)将830mmol氢化钠、200mmol丙二酸二乙酯与440mmol炔丙基溴加入到210ml无水乙腈中冰水浴，搅拌反应8.5小时，产物加水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋干(利用旋转蒸发仪旋走溶剂，加入硅胶粉得到含药品的固体粉末)，以体积比为乙酸乙酯：石油醚＝1:80为洗脱剂进行柱层析，得到产物，减压浓缩干燥后(利用双排管将产物中可能存在的溶剂以及水抽干)，即化合物1a，结构式：
Figure BDA0002559823910000061
2)将80mmol化合物1a与200mmol苯乙炔基溴混合在Pd(PPh3)2Cl2/CuI(2.56mmol/0.85mmol)的无水无氧催化体系中，摩尔比Pd(PPh3)2Cl2:CuI＝3:1，以336mmol三乙胺作碱，以150mL无水乙腈为溶剂，室温下搅拌反应11小时，产物用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋干，以体积比为乙酸乙酯：石油醚＝1:80为洗脱剂进行柱层析，减压浓缩干燥后，得到淡黄色固体产物，即前体化合物2a(四炔类化合物)，结构式为
Figure BDA0002559823910000062
3)在110℃的条件下，2mmol前体化合物2a在10mL甲苯中与2mmol 2-苯基-2-恶唑啉反应12小时，反应结束后冷却至室温；
4)向步骤3)反应后的体系中加入水和乙酸乙酯进行萃取，收集有机相，有机相浓缩后以体积比为1:80的乙酸乙酯：石油醚为洗脱剂进行柱层析纯化，收集含目标产物的洗脱液并浓缩，然后加入乙酸乙酯至浓缩物刚好溶解，之后加入二十倍体积的石油醚在室温下进行静置结晶12h，抽滤，以石油醚洗涤滤渣得到的固体干燥，即为2-醛基吲哚类化合物(化合物3a)，其产率为43％。
产物结构通过1H NMR、13C NMR来测定，如图4、图5所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.62(s,1H),8.87(s,1H),7.65(m,2H),7.57(m,2H),7.51(m,6H),7.29(m,5H),4.21(q,J＝7.1Hz,4H),3.85(s,2H),3.51(s,2H),1.25(t,J＝7.1Hz,6H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ182.33,171.74,135.78,135.63,133.31,132.65,131.67,131.47,131.09,129.81,129.42,128.90,128.39,128.34,128.32,128.27,128.26,128.12,123.50,123.28,117.38,96.73,87.49,61.81,59.94,40.70,40.60,14.03.ppm。
上述参照实施例对一种2-醛基吲哚类化合物及其制备方法进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种2-醛基吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：
四炔类化合物在甲苯中与2-苯基-2-恶唑啉反应，反应结束后分离、纯化，即可得到2-醛基吲哚类化合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应是指100-110℃反应8-14小时。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述四炔类化合物与2-苯基-2-恶唑啉的物质的量之比为1：1-1.2。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述四炔类化合物在甲苯中的浓度为0.1-0.3mol/L。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述分离、纯化的方法为：向反应结束的体系中加入水和乙酸乙酯进行萃取，收集有机相，有机相浓缩后进行柱层析纯化，再经结晶纯化，结晶纯化后的产物经石油醚洗涤。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的四炔类化合物，结构式为：
Figure FDA0002559823900000011
式中R为六个碳以内的直链烷基或支链烷基；R1为氢、卤素或六个碳以内的直链烷基或支链烷基。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述R为乙基；所述R1为氢。
8.所述四炔类化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)以氢化钠为催化剂，将丙二酸酯与炔丙基溴加入到无水乙腈中冰水浴，反应，然后纯化分离，即化合物1，结构式为
Figure FDA0002559823900000012
R为六个碳以内的直链烷基或支链烷基；
2)将步骤1)制备的化合物1与苯乙炔基溴混合在Pd(PPh3)2Cl2/CuI的无水无氧催化体系中，以三乙胺作碱，以无水乙腈为溶剂，室温下搅拌反应，纯化分离后，即得产物四炔类化合物。
9.一种权利要求1-8任一项所述的制备方法制备的2-醛基吲哚类化合物，其特征在于，所述2-醛基吲哚类化合物结构式为：
Figure FDA0002559823900000021
其中，E为CO2R；R为六个碳以内的直链烷基或支链烷基；
R1为氢、卤素或六个碳以内的直链烷基或支链烷基。
10.根据权利要求9所述的2-醛基吲哚类化合物，其特征在于，所述2-醛基吲哚类化合物的结构式为：
Figure FDA0002559823900000022
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