CN114605341A

CN114605341A - 一种苯并异恶唑类化合物及其制备方法

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Publication number: CN114605341A
Application number: CN202210443842.9A
Authority: CN
Inventors: 雷雨; 胡益民
Original assignee: Anhui Normal University
Current assignee: Anhui Normal University
Priority date: 2022-04-25
Filing date: 2022-04-25
Publication date: 2022-06-10

Abstract

本发明一种苯并异恶唑类化合物及其制备方法，以四炔类化合物作为底物，在甲苯溶剂中与3‑氧代‑2‑苯基‑4,4,5,5‑四甲基咪唑啉‑1‑氧经一步反应即可合成苯并异恶唑类化合物。与现有技术相比，本发明提供了一种简单高效绿色的合成苯并异恶唑衍生物的方法，是基于HDDA反应衍生苯炔构筑异恶唑骨架的简单高效的策略。反应无需催化剂且条件温和，其结构更加复杂多样，具有一定的药物应用前景。

Description

一种苯并异恶唑类化合物及其制备方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种苯并异恶唑类化合物及其制备方法。

背景技术

小分子杂环是医学界公认的最有用的药效团之一，其中许多含有苯并异恶唑骨架的化合物显示出广泛的生物活性和药理特性，尤其是3-烷基和3-芳基取代的衍生物，是天然产物和小分子药物的重要组成部分。如帕利培酮，利培酮，伊洛哌酮等，它们是治疗精神病的药物；唑利沙星是一种抗菌剂；唑尼沙胺是抗惊厥药，他们都包含苯并异恶唑骨架单元。近年科学家们还在继续探究苯并异恶唑衍生物在靶向药物方面的应用，因此如何简单高效绿色合成苯并异恶唑衍生物是化学工作者们研究的热门领域。

发明内容

本发明的目的在于提供一种苯并异恶唑类化合物及其制备方法，以四炔类化合物作为底物，在甲苯溶剂中与3-氧代-2-苯基-4,4,5,5-四甲基咪唑啉-1-氧经一步反应即可合成苯并异恶唑类化合物。

本发明具体技术方案如下：

一种苯并异恶唑类化合物的制备方法，具体为：

在溶剂中加入四炔类化合物和3-氧代-2-苯基-4,4,5,5-四甲基咪唑啉-1-氧，加热反应，反应后分离纯化，得到苯并异恶唑类化合物。

所述溶剂为甲苯；

所述加热反应是指在105-110℃的条件下反应10-11h。

所述四炔类化合物、3-氧代-2-苯基-4,4,5,5-四甲基咪唑啉-1-氧的物质的量之比为1：1.1-1.2；

所述四炔类化合物相对于溶剂的浓度为0.3-0.4mol/L。

所述3-氧代-2-苯基-4,4,5,5-四甲基咪唑啉-1-氧的结构式为

所述四炔类化合物的结构式为

其中，R为三个碳及以内的直链烷基或支链烷基，优选为甲基或异丙基。

所述四炔类化合物的制备方法，包括以下步骤：

1)以氢化钠为碱，将丙二酸酯与炔丙基溴加入到无水乙腈中，冰水浴反应，然后纯化分离，即化合物1；

2)将步骤1)制备的化合物1与苯乙炔基溴混合在Pd(PPh₃)₂Cl₂/CuI的无水无氧催化体系中，以三乙胺作碱，以无水乙腈为溶剂，冰水浴条件下搅拌反应，纯化分离后，即得产物四炔类化合物。

进一步的，步骤1)中氢化钠、丙二酸酯、炔丙基溴与无水乙腈的摩尔比为4-5：1：2.2-3.2：20-23。

优选的，步骤1)中所述丙二酸酯选自丙二酸二甲酯或丙二酸二异丙酯。

步骤1)中冰水浴条件下反应温度在0-5℃；反应时间在8小时以上；优选的反应时间8.5h；

步骤1)中所述纯化分离具体为：反应液用饱和食盐水和乙酸乙酯萃取，减压旋干，采用体积比乙酸乙酯：石油醚＝1:80的混合溶剂进行柱层析，得到产物，即化合物1。

步骤1)中所述化合物1结构式

R为三个碳及以内的直链烷基或支链烷基，优选为甲基或异丙基。

步骤2)中所述化合物1与苯乙炔基溴或取代的苯乙炔基溴、Pd(PPh₃)₂Cl₂、三乙胺和无水乙腈的物质的量比为1:2.2-3.2：0.03-0.04：4-5：30-45；

所述Pd(PPh₃)₂Cl₂/CuI的无水无氧催化体系中，摩尔比Pd(PPh₃)₂Cl₂:CuI＝3:1。

步骤2)所述搅拌反应，反应时间在10小时以上；优选的，反应时间为11h；

步骤2)中所述纯化分离具体为：产物用饱和食盐水和乙酸乙酯萃取，减压旋干，用体积比为1:60-80的乙酸乙酯：石油醚柱层析分离，得到浅黄色固体产物，即产物四炔类化合物。

步骤2)中所述Pd(PPh₃)₂Cl₂/CuI的无水无氧催化体系中，摩尔比Pd(PPh₃)₂Cl₂:CuI＝3:1。

苯并异恶唑类化合物的制备方法中所述分离纯化的方法为：将反应液萃取分离，收集有机相并浓缩，用体积比为1:60的乙酸乙酯：石油醚柱层析分离；分离物减压旋蒸即得白色粉末状的产物；所述萃取分离为使用饱和食盐水和乙酸乙酯对反应液进行萃取。

以上方法制备的苯并异恶唑类化合物，结构式为：

其中，E为CO₂R；R为三个碳及以内的直链烷基或支链烷基；

进一步地，所述R优选为甲基或异丙基。

优选的，所述苯并异恶唑类化合物的结构式为：

本发明以四炔类化合物和3-氧代-2-苯基-4,4,5,5-四甲基咪唑啉-1-氧为原料，在甲苯溶剂反应，首先四炔类化合物经HDDA反应环化成苯炔中间体，然后3-氧代-2-苯基-4,4,5,5-四甲基咪唑啉-1-氧与苯炔中间体进行1,3偶极环加成反应生成一个新的五元环，接着发生碳碳键及碳氮键的断裂，得到最终产物即为苯并异恶唑衍生物。以实施例1中得到的苯并异恶唑衍生物为例，其反应机理图如图10所示。

与现有技术相比，本发明提供了一种简单高效绿色的合成苯并异恶唑衍生物的方法，是基于HDDA反应衍生苯炔构筑异恶唑骨架的简单高效的策略。反应无需催化剂且条件温和，其结构更加复杂多样，具有一定的药物应用前景。

附图说明

图1为苯并异恶唑衍生物的结构式；

图2为实施例1中的苯并异恶唑衍生物的结构式；

图3为实施例2中的苯并异恶唑衍生物的结构式；

图4为实施例1中的苯并异恶唑衍生物的合成反应式；

图5为实施例2中的苯并异恶唑衍生物的合成反应式；

图6为实施例1合成的苯并异恶唑衍生物的核磁共振氢谱；

图7为实施例1合成的苯并异恶唑衍生物的核磁共振碳谱；

图8为实施例2合成的苯并异恶唑衍生物的核磁共振氢谱；

图9为实施例2合成的苯并异恶唑衍生物的核磁共振碳谱；

图10为实施例1合成的苯并异恶唑衍生物的反应机理图；

图11为实施例1合成的苯并异恶唑衍生物的单晶结构图(CCDC 2144513)。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行详细说明。

实施例1

一种苯并异恶唑类化合物的制备方法，包括以下步骤：

1)以830mmol氢化钠为碱，将200mmol丙二酸二甲酯与440mmol炔丙基溴加入到210mL无水乙腈中，在冰水浴下搅拌反应8.5小时，反应液用饱和食盐水和乙酸乙酯萃取，减压旋干，以体积比为乙酸乙酯：石油醚＝1:80为洗脱剂进行柱层析，减压浓缩干燥后，得到白色固体产物，即化合物1。

2)将80mmol化合物1与200mmol苯乙炔基溴混合Pd(PPh₃)₂Cl₂/CuI(2.56mmol/0.85mmol)的无水无氧催化体系中，摩尔比Pd(PPh₃)₂Cl₂:CuI＝3:1，以336mmol三乙胺作碱，以150mL无水乙腈为溶剂，冰水浴下搅拌反应11小时，产物用饱和食盐水和乙酸乙酯萃取，减压旋干，，以体积比为乙酸乙酯：石油醚＝1:80为洗脱剂进行柱层析，减压浓缩干燥后，得到淡黄色固体产物，即化合物2。

3)在105℃的条件下，1mmol化合物2在3mL甲苯中与1.1mmol 3-氧代-2-苯基-4,4,5,5-四甲基咪唑啉-1-氧反应10小时，反应结束后冷却至室温,向反应后的体系中加入饱和食盐水和乙酸乙酯进行萃取，收集有机相并浓缩，用体积比为1:60的乙酸乙酯：石油醚柱层析分离；分离物减压旋蒸即得白色粉末状的产物，即为苯并异恶唑衍生物(化合物3)，产率为77％。

实施例1的反应过程如图4所示；产物结构通过¹H NMR,¹³C NMR来测定，如图6,图7所示。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.27-7.23(m,6H),7.20-7.13(m,3H),7.11-7.05(m,6H),4.03(s,2H),4.00(s,2H),3.84(s,6H)；

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃):δ171.8,159.5,159.4,146.0,139.6,135.8,131.5,130.4,129.1,128.9,128.4,128.4,127.8,127.8,127.4,123.2,120.2,119.4,115.6,96.0,86.3,60.1,53.5,42.0,38.0ppm。

产物结构式为：结构式为：

实施例2

一种苯并异恶唑类化合物的制备方法，包括以下步骤：

1)以830mmol氢化钠为碱，将200mmol丙二酸二异丙酯与440mmol炔丙基溴加入到210mL无水乙腈中，在冰水浴下搅拌反应8.5小时，反应液用饱和食盐水和乙酸乙酯萃取，减压旋干，以体积比为乙酸乙酯：石油醚＝1:80为洗脱剂进行柱层析，减压浓缩干燥后，得到白色固体产物，即化合物4。

2)将80mmol化合物4与200mmol苯乙炔基溴混合Pd(PPh₃)₂Cl₂/CuI(2.56mmol/0.85mmol)的无水无氧催化体系中，摩尔比Pd(PPh₃)₂Cl₂:CuI＝3:1，以336mmol三乙胺作碱，以150mL无水乙腈为溶剂，冰水浴下搅拌反应11小时，产物用饱和食盐水和乙酸乙酯萃取，减压旋干，以体积比为乙酸乙酯：石油醚＝1:80为洗脱剂进行柱层析，减压浓缩干燥后，得到淡黄色固体产物，即化合物5。

3)在105℃的条件下，1mmol化合物5在3mL甲苯中与1.1mmol 3-氧代-2-苯基-4,4,5,5-四甲基咪唑啉-1-氧反应10小时，反应结束后冷却至室温；向反应后的体系中加入饱和食盐水和乙酸乙酯进行萃取，收集有机相并浓缩，用体积比为1:60的乙酸乙酯：石油醚柱层析分离；分离物减压旋蒸即得白色粉末状的产物；即为苯并异恶唑衍生物(化合物6)，产率为73％。

实施例1的反应过程如图5所示；产物结构通过¹H NMR,¹³C NMR来测定，如图8,图9所示。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.26-7.22(m,5H),7.20-7.14(m,4H),7.09(d,J＝7.6Hz,2H),7.05(d,J＝4.4Hz,4H),5.16-5.10(m,2H),3.99(s,2H),3.95(s,2H),1.31(d,J＝6.0Hz,12H)；

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃):δ170.9,159.6,159.4,146.2,139.5,135.8,131.4,130.4,129.0,128.8,128.4,128.3,127.8,127.3,123.3,120.4,119.2,115.6,95.9,86.3,69.8,60.1,41.7,37.8,21.7ppm。

产物结构式为：

上述参照实施例对苯并异恶唑衍生物的制备方法进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种苯并异恶唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲苯。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述加热反应是指在105-110℃的条件下反应10-11h。

4.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，所述四炔类化合物、3-氧代-2-苯基-4,4,5,5-四甲基咪唑啉-1-氧的物质的量之比为1：1.1-1.2。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述四炔类化合物相对于溶剂的浓度为0.3-0.4mol/L。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述四炔类化合物的结构式为

其中，R为三个碳及以内的直链烷基或支链烷基。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述四炔类化合物的制备方法，包括以下步骤：

8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中氢化钠、丙二酸酯、炔丙基溴与无水乙腈的摩尔比为4-5：1：2.2-3.2：20-23。

9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述化合物1与苯乙炔基溴或取代的苯乙炔基溴、Pd(PPh₃)₂Cl₂、三乙胺和无水乙腈的物质的量比为1:2.2-3.2：0.03-0.04：4-5：30-45。

10.一种权利要求1-9任一项所述制备方法制备的苯并异恶唑类化合物，结构式为：

其中，E为CO₂R；R为三个碳及以内的直链烷基或支链烷基。