CN103130702A

CN103130702A - 一种合成3-取代吲哚和2,3-二取代吲哚的方法

Info

Publication number: CN103130702A
Application number: CN2011103763824A
Authority: CN
Inventors: 周永贵; 段英; 陈木旺; 陈庆安
Original assignee: Dalian Institute of Chemical Physics of CAS
Current assignee: Dalian Institute of Chemical Physics of CAS
Priority date: 2011-11-23
Filing date: 2011-11-23
Publication date: 2013-06-05

Abstract

一种合成3-取代吲哚和2，3-二取代吲哚的方法：从简单的吲哚或2-取代吲哚出发，在单质碘催化条件下与亚胺反应可以得到各种取代的3-取代或2，3-二取代吲哚。本发明操作简便实用，原料易得，产率高，反应产物可以方便地进行后续转化。

Description

一种合成3-取代吲哚和2,3-二取代吲哚的方法

技术领域

本发明涉及含有吲哚环的生物碱，具体地说是一种合成3-取代吲哚和2，3-二取代吲哚的方法。

背景技术

含有吲哚环的生物碱广泛存在于自然界中，在分离鉴定的天然产物中占相当大的比率。吲哚类生物碱大多显示出重要的生物活性，在已知的3000多种天然吲哚生物碱中，有40多种是治疗型药物[文献1：Austin J.，MacMillan C.J.Am.Chem.Soc.，2002，124，172.文献2：李记太，代红光，蔺志平.化学进展，2007，19，751.]。例如可以治疗心血管病、糖尿病及肺癌等多种疾病[文献3：石雷，王新平，蔡天锡.有机化学，2001，21，200.]，而且吲哚环化合物可以用于合成染料、制备香料，用作植物生长素、饲料添加剂[文献4：Barritault，D.；Tournaire，M.C.；Troupel，M.；Banissi，C.P.WO9803，86，1998.文献5：Dow，R.，Lundy，K.EP822，185，1998.文献6：Telang，N.；Katdare，M.；Bradlow，H.；Osborne，M.；Fishman，J.Proc.Soc.Exp.Biol.Med.1997，216，246.]，因此它在工业、农业及医药等领域中有着十分广泛的重要用途。目前合成取代的吲哚方法很多，其中Fisher法合成吲哚是发展最早，也是目前使用较多的一种方法[文献7：Robinson，B.The Fischer Indole Synthesis；Wiley-Interscience：New York，1982.文献8：Humphrey，G.R.；Kuethe，J.T.Chem.Rev.2006，106，2875.]。由简单吲哚经由傅-克反应也是一种合成取代吲哚的方法[文献9：Shiri，M.；Zolfigol，M.A.；Kruger，H.G.；Tanbakouchian，Z.Chem.Rev.2010，110，2250.]，该方法一般采用路易斯酸作为催化剂，与醛、亚胺或亚胺类似物发生傅-克反应，富电子的吲哚环，特别是吲哚3-位进攻缺电子的醛、亚胺及其类似物来合成取代的吲哚化合物。

由于大多数路易斯酸和布朗斯特酸催化的吲哚与亚胺反应都不可避免地生成双吲哚产物，导致目标产物3-取代吲哚和2，3-二取代吲哚的产率较低。因此寻找一种合适的催化剂用于高产率地合成3-取代吲哚和2，3-二取代吲哚是一个研究的热点。我们从吲哚和2-取代吲哚出发，经过反应可以高产率地得到一系列的3-取代吲哚和2，3-二取代吲哚。

发明内容

本发明的目的是提供一类具有不同取代基的3-取代和2，3-二取代吲哚的合成方法。

本发明的技术方案如下：

本发明提供的是一类具有不同立体和电子效应取代基的3-取代和2，3-二取代吲哚的合成，其合成路线如下：

所述反应物和产物中取代基R¹为氢、C1-C4的烷基、卤素或苯基或C7-C12的取代芳基；R²为氢、C1-C10的烷基、苯基或C7-C12的取代芳基；R³为C1-C10的烷基、苯基或C7-C12的取代芳基。

具体反应步骤为：

将吲哚2溶于有机溶剂中(吲哚的溶度为0.01-1.0mol/L)，向该体系按吲哚：单质碘的摩尔比1∶0.01-1∶0.2加入单质碘；室温下搅拌1-30min后，将体系降至-20-40℃，加入亚胺3，-20-40℃搅拌反应1min-24h后，加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应。分液，水层萃取三次(3×3mL)，合并有机层后，无水硫酸钠干燥。减压去除溶剂，硅胶柱层析得到产品化合物1。

所述的催化剂单质碘用量为每1毫摩尔吲哚底物用0.01-0.20毫摩尔碘。

所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或异丙醇。

所述反应温度为-20-40℃。

所述的反应时间为1min-24h.

本发明从吲哚或2-取代吲哚出发，与具有各种不同取代基的亚胺反应生成3-取代和2，3-二取代吲哚，该反应采用单质碘作为催化剂，缩短了反应时间，并有效减少或避免了副产物的生成。本发明操作简便，原料易得，体系简便，为后处理提供了便利，并且反应在较短时间内即可完成，大大提高了反应效率，而且反应能容忍各种不同的取代基和官能团。

本发明具有以下优点：

1.原料简单易得。

2.反应活性高，原料转化完全，核磁氢谱检测到副产物含量较低或不存在，分离方便，能获得高纯度的产物。

3.能得到各种类型的3-取代吲哚或2，3-二取代吲哚。

4.氢化反应条件温和。

5.反应得到的产物3-取代吲哚或2，3-二取代吲哚，经过衍生化可以得到各种天然产物以及具有生物活性的其他化合物。

具体实施方式

本发明将化合物(2)，在有机溶剂中和各种亚胺(3)反应，使用单质碘作为催化剂，其合成路线如下：

其中：

取代基R¹为氢、C1-C4的烷基、卤素或苯基或C7-C12的取代芳基；R²为H、C1-C10的烷基或芳基；R³为C1-C10的烷基、芳基或C7-C12的取代芳基。

下面通过实施例详述本发明；但本发明并不限于下述的实施例。

实施例1：化合物(1a)的合成

氮气保护的反应瓶中，加入2-甲基吲哚(1.0毫摩尔)后加入干燥的二氯甲烷4毫升。冷却至0℃，再加单质碘(0.1毫摩尔)。搅拌溶解后，再向体系加入亚胺(1.0毫摩尔)。恒温反应5min后，加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应。静置分液，水层用二氯甲烷萃取三次(3×3mL)，合并有机层后，无水硫酸钠干燥。减压去除溶剂，硅胶柱层析得到产品化合物1。

4-Methyl-N-((2-methyl-1H-indol-3-yl)(phenyl)methyl)benzenesulfonamide(1a).产率：90％，白色固体，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.70(s，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，2H)，7.39(d，J＝7.4Hz，2H)，7.29-7.11(m，4H)，7.03(m，4H)，6.88(t，J＝7.3Hz，1H)，5.82(d，J＝6.8Hz，1H)，5.14(d，J＝7.3Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.12(s，3H)；IR(KBr)v 3363，3293，1493，1318，1158，745，698，556cm^-1.

实施例2：化合物(1b)的合成

氮气保护的反应瓶中，加入2，7-二甲基吲哚(1.0毫摩尔)后加入干燥的二氯甲烷4毫升。冷却至0℃，再加单质碘(0.1毫摩尔)。搅拌溶解后，再向体系加入亚胺(1.0毫摩尔)。恒温反应5min后，加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应。分液，水层萃取三次(3×3mL)，合并有机层后，无水硫酸钠干燥。减压去除溶剂，硅胶柱层析得到产品化合物.

N-((2，7-Dimethyl-1H-indol-3-yl)(phenyl)methyl)-4-methylbenze nesulfonamide(1g).产率99％，白色固体，熔点：144-145℃；¹H NMR(400MHz，d⁶-Acetone)δ9.74(s，1H)，7.50(d，J＝7.9Hz，2H)，7.42(d，J＝7.6Hz，2H)，7.24(t，J＝7.4Hz，2H)，7.17(t，J＝7.3Hz，1H)，7.05(d，J＝8.0Hz，2H)，6.96(t，J＝9.4Hz，2H)，6.74(d，J＝7.0Hz，1H)，6.67(t，J＝7.5Hz，1H)，5.86(d，J＝7.4Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.29(s，3H)，2.17(s，3H)；¹³C NMR(100MHz，d⁶-Acetone)δ142.87，142.82，135.96，133.77，129.44，128.70，127.95，127.45，127.41，127.04，122.02，120.24，119.70，117.46，111.81，54.54，21.29，16.82，11.62；HRMS Calculated for C₂₄H₂₄N₂O₂NaS[M+Na]⁺427.1456，found427.1459；IR(KBr)v 3395，3275，1453，1318，1153，670，560cm^-1.

应用例

使用单质碘作为催化剂，实现了一系列3-取代吲哚或2，3-二取代吲哚化合物的合成，产物取得了最高99％的收率。

产物在路易斯酸作用下可以应用于钯催化的不对称氢化反应，得到一系列手性二氢吲哚，反应式如下：

具体过程和结果如下：

N₂保护下在Schlenk管中加入(R)-H8-BINAP(3.8mg，0.006mmol)和Pd(OCOCF₃)₂(1.7mg，0.005mmol)，并加入1mL丙酮，室温搅拌一个小时，体系澄清后，将丙酮抽干得到钯催化剂。在手套箱中，将TsOH·H₂O和1a以及1mL溶剂(二氯甲烷和三氟乙醇体积比1∶1的混合溶剂)在室温下搅拌5min后将催化剂和2mL溶剂一起加入到体系中。将反应转移至反应釜中，充入氢气(600psi)，50℃下反应24h.小心释放掉氢气，将溶剂旋干后溶于5mL NaHCO₃的饱和水溶液中，搅拌10分钟，用二氯甲烷萃取三次(3×5mL)，合并有机层，有机层用无水Na₂SO₄干燥。减压除去溶剂后，柱层析得化合物4，(2R，3R)-(-)-2-Methyl-3-benzylindoline(2a).无色液体，产率：89％yield，87％ee，[α]²⁷ _D＝-68.0(c 0.83，CHCl₃)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.23(d，J＝6.5Hz，3H)，2.87(dd，J＝13.8，8.9Hz，1H)，2.97(dd，J＝13.9，7.2Hz，1H)，3.53(dd，J＝15.9，7.8Hz，1H)，3.71(br s，1H)，3.96-4.03(m，1H)，6.54-6.65(m，3H)，7.00(t，J＝7.4，1H)，7.17-7.31(m，5H)；HPLC(OJ-H，elute：Hexanes/i-PrOH＝80/20，detector：254nm，flow rate：1.0mL/min)，t₁＝10.4min，t₂＝11.6min(maj.)。

Claims

1.一种合成3-取代吲哚和2，3-二取代吲哚的方法，其反应式和条件如下：

所述反应物和产物中取代基R¹为氢、C1-C4的烷基、卤素或苯基或C7-C12的取代芳基；

R²为氢、C1-C10的烷基或苯基或C7-C12的取代芳基；R³为C1-C10的烷基、苯基或C7-C12的取代芳基。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：

具体反应步骤为：

将化合物2溶于有机溶剂中，吲哚于有机溶剂中的溶度为0.01-1.0mol/L，向该体系按吲哚：单质碘的摩尔比1∶0.01-1∶0.2加入单质碘；室温下搅拌1-30min后，将体系降至-20-40℃，加入化合物3，-20-40℃搅拌反应1min-24h后，加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应；静置分液，水层用二氯甲烷萃取三次(3×3mL)，合并有机层后，无水硫酸钠干燥；减压去除溶剂，硅胶柱层析得到产品化合物1。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：

所用的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或异丙醇中一种或二种以上混合。

4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：

采用单质碘作为催化剂，用量为每1毫摩尔吲哚底物用0.02-0.20毫摩尔碘。

5.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所用反应温度为-18-35℃。

6.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：方法中反应时间为2min-20h。