CN108727246B - 一种取代吲哚c3烷基化衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种取代吲哚C3烷基化衍生物的制备方法，属于有机合成技术领域。所述取代吲哚C3烷基化衍生物的制备方法如下：以取代吲哚与取代N‑甲基苯胺化合物为原料，在有机染料光敏剂的作用下，LED白光灯照射下于溶剂中进行常温搅拌反应，TLC监测至反应结束后，反应液分离纯化制得取代吲哚C3烷基化衍生物。本发明通过采用上述技术，以一种以价廉易得的有机染料为催化剂、可见光诱导的合成吲哚C3烷基化衍生物的新方法，该方法反应条件温和、催化剂价廉易得、收率良好，代替了吲哚烷基化常用的酸催化或过渡金属催化的合成方法。

Description

一种取代吲哚C3烷基化衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种取代吲哚C3烷基化衍生物的制备方法。
背景技术
吲哚结构广泛存在于天然产物和生物活性分子中，是重要的有机合成中间体。由于吲哚结构具有良好的生理活性，其已成为新药创制的重要先导之一。部分吲哚化合物已被成功开发为临床药物，如利血平（Reserpine）、活性天然吲哚类生物碱麦角酸（Lysergicacid）、有效治疗偏头痛的曲坦类药物（Zolmitriptan）、抗癌药物Vinorelbine和抗菌分子Spiroindimicin A等。因此，基于吲哚及其衍生物的合成方法研究得到越来越多的关注。
吲哚的烷基化反应指的是在吲哚的C2、C3位引入烷基的反应。吲哚实现烷基化的方法有很多，其中主要包括酸催化(Angew. Chem. Int. Ed., 2009, 48(51): 9608;Synth. Commun., 2012, 42(38): 1813)、过渡金属催化(Org. Lett., 2008, 10(9):1815; Adv. Synth. Catal., 2013, 355(7): 1308)和可见光介导催化吲哚烷基化(J.Am. Chem. Soc., 2013, 135(51): 19052)等方法，其中以酸催化和过渡金属催化最为常见。但是，近年来可见光催化反应由于其反应条件温和、环境友好等优点正受到越来越多的关注(Science., 1912, 36(926): 385)。可见光催化吲哚烷基化反应也得以实现，比如，Stephenson等(Org. Lett., 2010, 12(13): 3104)以Ru(bpy)3Cl2为光催化剂，Blue LED为光照源，将吲哚与丙二酸酯反应实现了吲哚C2位的烷基化反应；Wu课题组以Eosin Y和G-RuO2的纳米复合物为光敏剂，在可见光诱导下实现了吲哚C3位的烷基化。在上述光诱导的吲哚烷基化反应中，虽然反应条件温和，但仍然需要过渡金属催化剂（光敏剂），存在催化剂制备复杂、价格昂贵的缺点。
本发明提供了一种采用价廉易得的有机染料为催化剂、可见光诱导合成吲哚C3烷基化衍生物的新方法，跟文献相比催化剂廉价易得、反应条件温和，且摆脱了吲哚烷基化常用的酸催化或过渡金属催化的合成方法。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的是提供一种采用价格低廉的有机染料为催化剂、在可见光诱导下的取代吲哚C3烷基化衍生物的制备方法。
所述的一种取代吲哚C3烷基化衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：如式（II）所示的取代吲哚与如式（III）所示的取代N-甲基苯胺化合物在有机染料光敏剂的作用下，LED白光灯照射下于溶剂中进行常温搅拌反应，TLC监测至反应结束后，反应液分离纯化制得如式（I）所示的取代吲哚C3烷基化衍生物；
Figure 672207DEST_PATH_IMAGE002
式（I）、（II）中的取代基R1相同，吲哚环上的H被取代基R1单取代、多取代或不被取代，n为0~6的整数，n表示吲哚环上取代基R1的个数，n=0时，表示吲哚环上的H不被取代，即表示吲哚环上没有取代基，n=1时，表示吲哚环上的H被取代基R1单取代，n=2~6时，表示吲哚环上的H被取代基R1多取代，不同取代位置上的取代基R1相同或不同，所述取代基R1为氢、C1~C5的烷基、C1~C3的烷氧基、芳基或卤素，吲哚环的C3位不被取代；
式（III）中的取代基R2与式（I）中取代基R2相同，苯环上的H被取代基R2单取代、多取代或不被取代，m为0~4的整数，m表示苯环上取代基R2的个数，m=0时，表示苯环上的H不被取代，m=1时，表示苯环上的H被取代基R2单取代，m=2~4时，表示苯环上的H被取代基R2多取代，不同取代位置上的取代基R2相同或不同，取代基R2为氢、C1~C3的烷基、卤素，氨基的对位不被取代；
式（III）中的取代基R3与式（I）中的R3相同，取代基R3为氢、甲基和乙基。
所述的一种取代吲哚C3烷基化衍生物的制备方法，其特征在于取代基R1为0~2个，即n=0~2；取代基R2为0~1个，m=0~1。
所述的一种取代吲哚C3烷基化衍生物的制备方法，其特征在于取代基R1为氢、C1~C3的烷基、甲氧基、卤素，优选为氢、甲基、甲氧基、Cl、Br；取代基R2为氢、甲基、乙基、Cl、Br或I，优选为氢、甲基和Br；取代基R3优选为甲基。
所述的一种取代吲哚C3烷基化衍生物的制备方法，其特征在于(R1)n为氢、N-甲基、2-甲基、5-甲基、N, 2-二甲基、N, 5-二甲基、5-甲氧基、5-氯、5-溴、N-甲基-5-溴、N-甲基-5-氯、N-甲基-5-甲氧基；（R2）m为氢、3-甲基、3-溴。
所述的一种取代吲哚C3烷基化衍生物的制备方法，其特征在于如式（II）所示的取代吲哚、如式（III）所示的取代N-甲基苯胺化合物的投料物质的量之比为1 : 1.0~10.0;优选为1 : 4.0~6.0。
所述的一种取代吲哚C3烷基化衍生物的制备方法，其特征在于有机染料光敏剂为Eosin B、Eosin Y、Eosin Y-2Na、Rhodamine B、Rose Bengal；优选为Eosin B、Eosin Y-2Na，有机染料的用量为取代吲哚（II）的1.0~10.0 mol%，优选为1.5~5.0 mol%。
所述的一种取代吲哚C3烷基化衍生物的制备方法，其特征在于采用LED白光灯作为光源，所述LED白光灯功率为5~30.0 W，优选为15~20 W；反应时间为18~48小时。
所述的一种取代吲哚C3烷基化衍生物的制备方法，其特征在于溶剂为乙腈、乙腈水溶液、四氢呋喃、氯仿；优选为乙腈、乙腈水溶液；所述乙腈水溶液中，水与乙腈的体积比为1 : 3~20，优选为1 : 4~6。
所述的一种取代吲哚C3烷基化衍生物的制备方法，其特征在于反应液分离纯化的方法为：反应结束后，浓缩脱去溶剂，浓缩液经柱层析分离得到如式（I）所示的取代吲哚C3烷基化衍生物，柱层析溶剂为体积比为 10~20 : 1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
本发明提供了一种以价廉易得的有机染料为催化剂、可见光诱导的合成吲哚C3烷基化衍生物的新方法，该方法反应条件温和、催化剂价廉易得、收率良好，且摆脱了吲哚烷基化常用的酸催化或过渡金属催化的合成方法。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1 衍生物Ia（R1=R2=H, R3=甲基）的合成
称取吲哚（0.5 mmol）、N,N-二甲基苯胺（5 eq.）和1.5 mol%的Eosin B于25 mLSchlenk反应管中，再加入4 mL乙腈和1 mL水，通空气状态下，置于15 W LED白光灯下反应，室温下搅拌反应，用TLC跟踪监测，24 h后反应结束，脱去溶剂，浓缩液经柱层析分离 (石油醚/乙酸乙酯 = 10 : 1, V/V) 得到白色固体，即衍生物Ia。熔点139-141 °C，收率71%。
该化合物的1H NMR、1C NMR分析数据如下所述，
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.94 (brs, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.35-7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-7.20 (m, 3H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H),6.91 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.92 (s, 6H); 13C NMR(CDCl3, 125 MHz) δ 149.1, 136.5, 129.5, 129.3, 127.6, 122.1, 121.9, 119.3,119.2, 116.8, 113.1, 110.9, 41.0, 30.5.
实施例2 衍生物Ib（R1=N-甲基, R2=H, R3=甲基）的合成
称取N-甲基吲哚（0.5 mmol）、N,N-二甲基苯胺（5.5 eq.）和2.0 mol%的Eosin Y-2Na于25 mL Schlenk反应管中，再加入5 mL乙腈，通空气状态下，置于20 W LED白光灯下反应，室温下搅拌反应，用TLC跟踪监测，24 h后反应结束，脱去溶剂，浓缩液经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯 = 20 : 1, V/V) 得到白色固体，即衍生物Ib。熔点151-154 °C，收率70%。
该化合物的1H NMR、1C NMR分析数据如下所述，
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80-6.74(m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.97 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ149.1, 137.2, 129.6, 129.3, 127.9, 126.9, 121.4, 119.3, 118.6, 115.2, 113.0,109.0, 40.9, 32.5, 30.4.
实施例3 衍生物Ic（R1=N, 2-二甲基, R2=H, R3=甲基）的合成
称取N,2-二甲基吲哚（0.5 mmol）、N,N-二甲基苯胺（6.0 eq.）和2.2 mol%的EosinY于25 mL Schlenk反应管中，再加入5 mL乙腈和1 mL水，通空气状态下，置于15 W LED白光灯下反应，室温下搅拌反应，用TLC跟踪监测，30 h后反应结束，脱去溶剂，浓缩液经柱层析分离 (石油醚/乙酸乙酯 = 10 : 1, V/V) 得到白色固体，即衍生物Ic。熔点126-128 °C，收率67%。
该化合物的1H NMR、1C NMR分析数据如下所述，
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.45 (dd, J = 8.0, 7.5 Hz, 2H), 7.27-7.20(m, 2H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.5Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.39 (s, 6H); 13C NMR(CDCl3, 125 MHz) δ 136.6, 132.7, 128.7, 128.1, 120.4, 120.2, 118.5, 118.4,110.4, 108.3, 41.0, 29.5, 19.9, 10.5.
实施例4 衍生物Id（R1=N-甲基-5-溴, R2=H, R3=甲基）的合成
称取N-甲基-5-溴吲哚（0.5 mmol）、N,N-二甲基苯胺（4.5 eq.）和1.5 mol%的RoseBengal于25 mL Schlenk反应管中，再加入5 mL四氢呋喃，通空气状态下，置于15 W LED白光灯下反应，室温下搅拌反应，用TLC跟踪监测，24 h后反应结束，脱去溶剂，浓缩液经柱层析分离 (石油醚/乙酸乙酯 = 15 : 1, V/V) 得到黄色油状液体，即衍生物Id。收率63%。
该化合物的1H NMR、1C NMR和ESI-HRMS分析数据如下所述，
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.5,2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.5, 2 H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.77 (s, 2H), 6.76 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.98 (s, 6H); 13CNMR (CDCl3, 125 MHz) δ 149.1, 135.8, 129.5, 129.2, 129.0, 128.1, 124.2,121.7, 114.9, 113.0, 112.1, 110.6, 40.9, 32.7, 30.2; HRMS(ESI) calcd C18H20N2Br[M+H]+ 343.0793, found 343.0804.
实施例5 衍生物Ie（R1=N-甲基-5-氯, R2=H, R3=甲基）的合成
称取N-甲基-5-氯吲哚（0.5 mmol）、N,N-二甲基苯胺（5.5 eq.）和3.5 mol%的Rhodamine B于25 mL Schlenk反应管中，再加入5 mL三氯甲烷，通空气状态下，置于20 WLED白光灯下反应，室温下搅拌反应，用TLC跟踪监测，36 h后反应结束，脱去溶剂，浓缩液经柱层析分离 (石油醚/乙酸乙酯 = 10 : 1, V/V) 得到黄色油状液体，即衍生物Ie。收率51%。
该化合物的1H NMR、1C NMR和ESI-HRMS分析数据如下所述，
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.56 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.25-7.2 (m, 3H),6.18 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 4.00 (s, 2H), 3.72 (s,3H), 2.96 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 149.2, 135.6, 129.2, 129.1,128.9, 128.3, 124.5, 121.7, 118.7, 115.0, 113.1, 110.1, 40.9, 32.7, 30.3;HRMS(ESI) calcd C18H20N2Cl [M+H]+ 299.1291, found 299.1310.
实施例6 衍生物If（R1=N, 5-二甲基, R2=H, R3=甲基）的合成
称取N, 5-二甲基吲哚（0.5 mmol）、N,N-二甲基苯胺（5.5 eq.）和2.0 mol%的Eosin B于25 mL Schlenk反应管中，再加入6 mL乙腈和1 mL水，通空气状态下，置于15 WLED白光灯下反应，室温下搅拌反应，用TLC跟踪监测，24 h后反应结束，脱去溶剂，浓缩液经柱层析分离 (石油醚/乙酸乙酯 = 10 : 1, V/V) 得到酒红色油状液体，即衍生物If。收率68%。
该化合物的1H NMR、1C NMR和ESI-HRMS分析数据如下所述，
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.36 (s, 1H), 7.17-7.19 (d, J = 8.5 Hz, 3H),7.05 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.74-6.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H),4.01 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.93 (s, 6H), 2.46 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 125MHz) δ 149.1, 135.6, 129.8, 129.2, 128.1, 127.8, 127.1, 123.1, 118.9, 114.6,113.1, 108.7, 41.0, 32.6, 30.4, 21.5; HRMS(ESI) calcd C19H23N2 [M+H]+ 279.1862,found 279.1856.
实施例7 衍生物Ig（R1=5-甲氧基, R2=H, R3=甲基）的合成
称取5-甲氧基吲哚（0.5 mmol）、N,N-二甲基苯胺（4.0 eq.）和2.0 mol%的Eosin Y于25 mL Schlenk反应管中，再加入4 mL乙腈和1 mL水，通空气状态下，置于20 W LED白光灯下反应，室温下搅拌反应，用TLC跟踪监测，28 h后反应结束，脱去溶剂，浓缩液经柱层析分离 (石油醚/乙酸乙酯 = 10 : 1, V/V) 得到白色固体，即衍生物Ig。熔点173-175 °C，收率73%。
该化合物的1H NMR、1C NMR分析数据如下所述，
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.86 (brs, 1H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H),7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.85-6.88 (dd, J = 9.0,2.0 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.93 (s,6H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 153.8, 149.1, 131.6, 129.4, 129.3, 127.9,123.0, 116.5, 113.1, 112.0, 111.7, 101.1, 55.9, 41.0, 30.5.
实施例8 衍生物Ih（R1=N-甲基-5-甲氧基, R2=H, R3=甲基）的合成
称取N-甲基-5-甲氧基吲哚（0.5 mmol）、N,N-二甲基苯胺（5.0 eq.）和1.5 mol%的Eosin Y-2Na于25 mL Schlenk反应管中，再加入5 mL乙腈和1 mL水，通空气状态下，置于15W LED白光灯下反应，室温下搅拌反应，用TLC跟踪监测，24 h后反应结束，脱去溶剂，浓缩液经柱层析分离 (石油醚/乙酸乙酯 = 10 : 1, V/V) 得到酒红色油状液体，即衍生物Ih。收率79%。
该化合物的1H NMR、1C NMR和ESI-HRMS分析数据如下所述，
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.17-7.20 (m, 3H), 7.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H),6.88-6.90 (dd, J = 9.0, 2.5Hz, 1H), 6.72-6.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.71 (s,1H), 4.00 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.93 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3,125 MHz) δ 153.6, 149.1, 132.6, 129.6, 129.3, 128.2, 127.6, 114.7, 113.1,111.6, 109.8, 101.2, 56.0, 41.0, 32.7, 30.5; HRMS(ESI) calcd C19H23N2O [M+H]+295.1802, found 295.1805.
实施例9 衍生物Ii（R1=H, R2=3-溴, R3=甲基）的合成
称取吲哚（0.5 mmol）、3-溴-N,N-二甲基苯胺（6.0 eq）和4.5 mol%的Rose Bengal于25 mL Schlenk反应管中，再加入5 mL乙腈，通空气状态下，置于15 W LED白光灯下反应，室温下搅拌反应，用TLC跟踪监测，48 h后反应结束，脱去溶剂，浓缩液经柱层析分离 (石油醚/乙酸乙酯 = 20 : 1, V/V) 得到黄色油状液体，即衍生物Ii。收率49%。
该化合物的1H NMR、1C NMR和ESI-HRMS分析数据如下所述，
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.96 (brs, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.37 (dd, J = 8.0, 3.5 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 1H), 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H),7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.59 (dd, J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 2.92 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ150.0, 136.4, 130.7, 127.9, 127.5, 125.3, 122.6, 122.2, 122.0, 119.2, 116.3,115.2, 112.0, 111.1, 40.6, 30.7; HRMS(ESI) calcd C17H18N2Br [M+H]+ 329.0637,found 329.0648.
实施例10 衍生物Ij（R1=H, R2=3-甲基, R3=甲基）的合成
称取吲哚（0.5 mmol）、N,N,3-三甲基苯胺（5.0 eq）和2.5 mol%的Rose Bengal于25 mL Schlenk反应管中，再加入5 mL乙腈，通空气状态下，置于20 W LED白光灯下反应，室温下搅拌，用TLC跟踪监测，30 h后反应结束，脱去溶剂，浓缩液经柱层析分离 (石油醚/乙酸乙酯 = 20 : 1, V/V) 得到白色固体，即衍生物Ij。熔点154-155 °C，收率60%。
该化合物的1H NMR、1C NMR分析数据如下所述，
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.92 (brs, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.16-7.12 ((t, J = 7.0Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.61 (dd, J =8.0, 2.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.96 (s, 6H), 2.35 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3,125 MHz) δ 149.4, 137.0, 136.5, 130.2, 127.8, 127.6, 122.4, 121.9, 119.2,119.1, 116.1, 115.1, 111.1, 110.8, 41.0, 28.3, 20.1.
实施例11 衍生物Ik（R1=2-甲基, R2=3-甲基, R3=甲基）的合成
称取2-甲基吲哚（0.5 mmol）、N,N,3-三甲基苯胺（6.0 eq）和5.0 mol%的Eosin B于25 mL Schlenk反应管中，再加入4 mL乙腈和1 mL水，通空气状态下，置于15 W LED白光灯下反应，室温下搅拌反应，用TLC跟踪监测，40 h后反应结束，脱去溶剂，浓缩液经柱层析分离 (石油醚/乙酸乙酯 = 10 : 1, V/V) 得到黄褐色油状液体，即衍生物Ik。收率58%。
该化合物的1H NMR、1C NMR和ESI-HRMS分析数据如下所述，
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.80 (brs, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz,1H), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H),2.92 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 149.1,136.8, 135.3, 131.7, 129.3, 129.2, 127.9, 120.8, 119.1, 118.7, 115.0, 110.7,110.1, 110.0, 41.1, 26.9, 20.3, 11.9; HRMS(ESI) calcd C19H23N2 [M+H]+ 279.1839,found 279.1856.
实施例12 衍生物Il（R1=N-甲基, R2=3-溴, R3=甲基）的合成
称取N-甲基吲哚（0.5 mmol）、3-溴-N,N,-二甲基苯胺（5.5 eq）和1.5 mol%的Eosin B于25 mL Schlenk反应管中，再加入5 mL乙腈和1 mL水，通空气状态下，置于20 WLED白光灯下反应，室温下搅拌反应，用TLC跟踪监测，48 h后反应结束，脱去溶剂，浓缩液经柱层析分离 (石油醚/乙酸乙酯 = 10 : 1, V/V) 得到黄色油状液体，即衍生物Il。收率46%。
该化合物的1H NMR、1C NMR和ESI-HRMS分析数据如下所述，
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.84 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (dt, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.96 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 4.06(s, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.37 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 149.9, 135.4,132.0, 130.1, 129.1, 127.8, 125.2, 121.0, 119.3, 118.6, 116.3, 111.9, 110.1,109.9, 40.6, 29.3, 11.9; HRMS(ESI) calcd C18H20N2Br [M+H]+ 343.0790, found343.0804.
实施例13 衍生物Im（R1=5-溴, R2=3-溴, R3=甲基）的合成
称取5-溴吲哚（0.5 mmol）、3-溴-N,N,-二甲基苯胺（6.0 eq）和2.5 mol%的EosinB于25 mL Schlenk反应管中，再加入5 mL乙腈，通空气状态下，置于15 W LED白光灯下反应，室温下搅拌反应，用TLC跟踪监测，36 h后反应结束，脱去溶剂，浓缩液经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯 = 20 : 1, V/V) 得到黄褐色油状，即衍生物Im。收率42%。
该化合物的1H NMR、1C NMR和ESI-HRMS分析数据如下所述，
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.04 (brs, 1H), 7.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H),7.26-7.28 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J =8.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.59 (dd, J= 8.5, 3.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 2.93 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ150.1, 135.0, 130.6, 129.3, 127.3, 125.2, 124.8, 123.8, 121.8, 116.4, 115.0,112.7, 112.5, 112.0, 40.5, 30.6; HRMS(ESI) calcd C17H17N2Br2 [M+H]+ 406.9755,found 406.9753.
实施例14 衍生物In（R1=5-甲氧基, R2=3-溴, R3=甲基）的合成
称取5-甲氧基吲哚（0.5 mmol）、3-溴-N,N,-二甲基苯胺（5.0 eq）和1.5 mol%的Eosin B于25 mL Schlenk反应管中，再加入5 mL四氢呋喃，通空气状态下，置于20 W LED白光灯下反应，室温下搅拌反应，用TLC跟踪监测，45 h后反应结束，脱去溶剂，浓缩液经柱层析分离 (石油醚/乙酸乙酯 = 20 : 1, V/V) 得到黄褐色油状，即衍生物In。收率39%。
该化合物的1H NMR、1C NMR和ESI-HRMS分析数据如下所述，
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.88 (brs, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H),7.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H),6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 3.0, 2.0 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.5,3.0 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.92 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 125MHz) δ 154.0, 150.0, 131.6, 130.7, 127.9, 127.8, 125.2, 123.4, 116.3, 115.0,112.2, 112.1, 111.7, 101.2, 55.9, 40.6, 30.8; HRMS(ESI) calcd C18H20N2OBr [M+H]+359.0762, found 359.0754.
实施例15 衍生物Io（R1=5-甲氧基, R2=3-甲基, R3=甲基）的合成
称取5-甲氧基吲哚（0.5 mmol）、N,N,3-三甲基苯胺（5.0 eq）和1.5 mol%的RoseBengal于25 mL Schlenk反应管中，再加入4 mL乙腈和1 mL水，通空气状态下，置于15 WLED白光灯下反应，室温下搅拌反应，用TLC跟踪监测，30 h后反应结束，脱去溶剂，浓缩液经柱层析分离 (石油醚/乙酸乙酯 = 10 : 1, V/V) 得到淡黄色油状液体，即衍生物Io。收率65%。
该化合物的1H NMR、1C NMR和ESI-HRMS分析数据如下所述，
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.85 (brs, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H),7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 9.0, 2.5Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 3.0, 2.5 Hz,1H), 3.98 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.94 (s, 6H), 2.33 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3,125 MHz) δ 153.8, 149.4, 137.0, 131.6, 130.1, 128.0, 127.6, 123.1, 115.8,115.1, 112.0, 111.7, 110.7, 101.0, 55.9, 41.0, 28.4, 20.0; HRMS(ESI) calcdC19H23N2O [M+H]+ 295.1798, found 295.1805.
实施例16 衍生物Ip（R1=N-甲基-5-甲氧基, R2=3-甲基, R3=甲基）的合成
称取N-甲基-5-甲氧基吲哚（0.5 mmol）、N,N,3-三甲基苯胺（5.5 eq）和1.5 mol%的Eosin Y-2Na于25 mL Schlenk反应管中，再加入4 mL乙腈和1 mL水，通空气状态下，置于15 W LED白光灯下反应，室温下搅拌反应，用TLC跟踪监测，30 h后反应结束，脱去溶剂，浓缩液经柱层析分离 (石油醚/乙酸乙酯 = 10 : 1, V/V) 得到紫色油状液体，即衍生物Ip。收率66%。
该化合物的1H NMR、1C NMR和ESI-HRMS分析数据如下所述，
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 3.0, 2.5 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.96 (s, 2H),3.87 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.94 (s, 6H), 2.32 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 125MHz) δ 153.6, 149.4, 136.9, 132.6, 130.1, 128.2, 127.8, 127.7, 115.0, 114.0,111.6, 110.7, 109.8, 101.1, 56.0, 41.0, 32.7, 28.3, 20.0; HRMS(ESI) calcdC20H25N2O [M+H]+ 309.1960, found 309.1961.
实施例17 衍生物Iq（R1=H, R2=2-甲基, R3=H）的合成
称取吲哚（0.5 mmol）、N, 2-二甲基苯胺（5.0 eq）和1.5 mol%的Eosin B于25 mLSchlenk反应管中，再加入5 mL乙腈，通空气状态下，置于20 W LED白光灯下反应，室温下搅拌反应，用TLC跟踪监测，28 h后反应结束，脱去溶剂，浓缩液经柱层析分离 (石油醚/乙酸乙酯 = 15 : 1, V/V) 得到黄褐色油状，即衍生物Iq。收率61%。
该化合物的1H NMR、1C NMR和ESI-HRMS分析数据如下所述，
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.91 (brs, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H),7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.5 Hz, 2H),7.05 (s,1H), 6.90 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.92 (s,3H), 2.15 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 145.2, 136.4, 130.4, 129.7,127.5, 127.1, 122.2, 122.1, 121.8, 119.2, 119.2, 116.8, 110.9, 109.5, 31.1,30.6, 17.5; HRMS(ESI) calcd C17H19N2 [M+H]+ 251.1543, found 251.1537.
实施例18 衍生物Ir（R1=5-甲基, R2=2-甲基, R3=H）的合成
称取5-甲基吲哚（0.5 mmol）、N, 2-二甲基苯胺（5.0 eq）和1.5 mol%的Eosin B于25 mL Schlenk反应管中，再加入5 mL乙腈和1 mL水，通空气状态下，置于15 W LED白光灯下反应，室温下搅拌反应，用TLC跟踪监测，24 h后反应结束，脱去溶剂，浓缩液经柱层析分离 (石油醚/乙酸乙酯 = 10 : 1, V/V) 得到黄色油状液体，即衍生物Ir。收率65%。
该化合物的1H NMR、1C NMR和ESI-HRMS分析数据如下所述，
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.85 (brs, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.25 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H),6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.14 (s,3H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 153.8, 145.1, 145.1, 131.6, 130.5, 127.9,127.2, 123.0, 122.3, 116.6, 112.0, 111.7, 109.7, 101.1, 55.9, 31.2, 30.6,17.5; HRMS(ESI) calcd C18H21N2 [M+H]+ 265.1699, found 265.1687.
实施例19 衍生物Is（R1=5-甲氧基, R2=2-甲基, R3=H）的合成
称取5-甲氧基吲哚（0.5 mmol）、N, 2-二甲基苯胺（5.5 eq）和1.5 mol%的Eosin B于25 mL Schlenk反应管中，再加入5 mL乙腈，通空气状态下，置于15 W LED白光灯下反应，室温下搅拌反应，用TLC跟踪监测，30 h后反应结束，脱去溶剂，浓缩液经柱层析分离 (石油醚/乙酸乙酯 = 10 : 1, V/V) 得到淡黄色固体，即衍生物Is。熔点96-98 °C，收率65%。
该化合物的1H NMR、1C NMR和ESI-HRMS分析数据如下所述，
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.84 (brs, 1H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H),7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.93-6.77 (m, 2H), 6.57 (d, J =8.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); 13C NMR(CDCl3, 125 MHz) δ 153.8, 131.6, 130.5, 127.9, 127.2, 123.0, 122.2, 116.6,112.0, 111.6, 109.5, 101.1, 55.9, 31.1, 30.6, 17.5; HRMS(ESI) calcd C18H21N2O[M+H]+ 281.1648, found 281.1643。

Claims (14)

1.一种取代吲哚C3烷基化衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：如式（II）所示的取代吲哚与如式（III）所示的取代N-甲基苯胺化合物在有机染料光敏剂的作用下，LED白光灯照射下于溶剂中进行常温搅拌反应，TLC监测至反应结束后，反应液分离纯化制得如式（I）所示的取代吲哚C3烷基化衍生物；
式（I）、（II）中的取代基R1相同，吲哚环上的H被取代基R1单取代、多取代或不被取代，n为0~6的整数，n表示吲哚环上取代基R1的个数，n=0时，表示吲哚环上的H不被取代，即表示吲哚环上没有取代基，n=1时，表示吲哚环上的H被取代基R1单取代，n=2~6时，表示吲哚环上的H被取代基R1多取代，不同取代位置上的取代基R1相同或不同，所述取代基R1为氢、C1~C5的烷基、C1~C3的烷氧基、芳基或卤素，吲哚环的C3位不被取代；
式（III）中的取代基R2与式（I）中取代基R2相同，苯环上的H被取代基R2单取代、多取代或不被取代，m为0~4的整数，m表示苯环上取代基R2的个数，m=0时，表示苯环上的H不被取代，m=1时，表示苯环上的H被取代基R2单取代，m=2~4时，表示苯环上的H被取代基R2多取代，不同取代位置上的取代基R2相同或不同，取代基R2为氢、C1~C3的烷基、卤素，氨基的对位不被取代；
式（III）中的取代基R3与式（I）中的R3相同，取代基R3为氢、甲基和乙基。
2.根据权利要求1所述的一种取代吲哚C3烷基化衍生物的制备方法，其特征在于取代基R1为0~2个，即n=0~2；取代基R2为0~1个，m=0~1。
3.根据权利要求1所述的一种取代吲哚C3烷基化衍生物的制备方法，其特征在于取代基R1为氢、C1~C3的烷基、甲氧基、卤素；取代基R2为氢、甲基、乙基、Cl、Br或I；取代基R3为甲基。
4.根据权利要求1所述的一种取代吲哚C3烷基化衍生物的制备方法，其特征在于(R1)n为氢、N-甲基、2-甲基、5-甲基、N, 2-二甲基、N, 5-二甲基、5-甲氧基、5-氯、5-溴、N-甲基-5-溴、N-甲基-5-氯、N-甲基-5-甲氧基；（R2）m为氢、3-甲基、3-溴。
5.根据权利要求1所述的一种取代吲哚C3烷基化衍生物的制备方法，其特征在于如式（II）所示的取代吲哚、如式（III）所示的取代N-甲基苯胺化合物的投料物质的量之比为1 :1.0~10.0。
6.根据权利要求1所述的一种取代吲哚C3烷基化衍生物的制备方法，其特征在于有机染料光敏剂为Eosin B、Eosin Y、Eosin Y-2Na、Rhodamine B、Rose Bengal；有机染料的用量为取代吲哚（II）的1.0~10.0 mol%。
7. 根据权利要求1所述的一种取代吲哚C3烷基化衍生物的制备方法，其特征在于采用LED白光灯作为光源，所述LED白光灯功率为5~30.0 W；反应时间为18~48小时。
8.根据权利要求1所述的一种取代吲哚C3烷基化衍生物的制备方法，其特征在于溶剂为乙腈、乙腈水溶液、四氢呋喃、氯仿；所述乙腈水溶液中，水与乙腈的体积比为1 : 3~20。
9.根据权利要求1所述的一种取代吲哚C3烷基化衍生物的制备方法，其特征在于反应液分离纯化的方法为：反应结束后，浓缩脱去溶剂，浓缩液经柱层析分离得到如式（I）所示的取代吲哚C3烷基化衍生物，柱层析溶剂为体积比为 10~20 : 1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂。
10.根据权利要求1所述的一种取代吲哚C3烷基化衍生物的制备方法，其特征在于取代基R1为氢、甲基、甲氧基、Cl、Br；取代基R2为氢、甲基和Br。
11.根据权利要求1所述的一种取代吲哚C3烷基化衍生物的制备方法，其特征在于如式（II）所示的取代吲哚、如式（III）所示的取代N-甲基苯胺化合物的投料物质的量之比为1 :4.0~6.0。
12.根据权利要求1所述的一种取代吲哚C3烷基化衍生物的制备方法，其特征在于有机染料光敏剂为Eosin B、Eosin Y-2Na，有机染料的用量为取代吲哚（II）的1.5~5.0 mol%。
13. 根据权利要求1所述的一种取代吲哚C3烷基化衍生物的制备方法，其特征在于采用LED白光灯作为光源，所述LED白光灯功率为15~20 W。
14.根据权利要求1所述的一种取代吲哚C3烷基化衍生物的制备方法，其特征在于溶剂为乙腈、乙腈水溶液；所述乙腈水溶液中，水与乙腈的体积比为1 : 4~6。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111205215B (zh) * 2020-02-23 2021-11-09 苏州大学 二水合二氯化铜在光催化吲哚类化合物与硫氰酸盐化合物反应中的应用
CN114805172B (zh) * 2022-06-17 2024-04-23 陇东学院 一种合成非对称杂环二芳基甲烷类化合物的方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6972336B2 (en) * 2002-07-18 2005-12-06 Novartis Ag N-alkylation of indole derivatives
JP2010235595A (ja) * 2009-03-11 2010-10-21 Meiji Univ アルキル化されたインドール類の製造方法
CN104402793A (zh) * 2014-11-04 2015-03-11 华东师范大学 一种3-取代氧化吲哚衍生物及其合成方法和应用
CN105753762B (zh) * 2016-04-21 2018-10-30 南京工业大学 一种吲哚c3衍生物及其制备方法
CN106957254B (zh) * 2017-02-09 2019-11-15 郑州大学 一种3-烷氧基烷基吲哚衍生物及其制备方法和应用

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