CN106957254B - 一种3-烷氧基烷基吲哚衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种3‑烷氧基烷基吲哚衍生物及其制备方法和应用,属于有机合成技术领域。该3‑烷氧基烷基吲哚衍生物的结构式如式I所示,其中,R1~R5各自独立的为氢、卤素、烷基、硝基、酯基、苯基、苄氧基或烷氧基;R6为氢、苯基、取代的苯基、吡啶基或取代的烷基;R7为甲基、三氟甲基或三氟乙基。该3‑烷氧基烷基吲哚衍生物,本身就是一种具有抗癌活性的药物分子,是一种用途广泛的有机合成中间体,在医药生产及有机合成领域具有重要的应用价值,可用于抗癌类药物以及其三氟甲基取代化合物可作为细胞死亡抑制剂。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域,具体涉及一种3-烷氧基烷基吲哚衍生物,同时还涉及一种3-烷氧基烷基吲哚衍生物的制备方法和应用。
背景技术
3-取代吲哚类衍生物是一类重要的有机合成中间体,在天然产物、医药生产、有机合成等领域均具有重要的应用价值。现有技术中,已知3-取代吲哚具有抗癌抗肿瘤活性。如CN104557665A公开了一种光学活性3-取代吲哚衍生物,其包括如式V1和式V2的结构:
其中,X为氢、烷基、烷氧基或卤素;Ar1为芳基,选自苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基或3-甲氧基苯基;Ar2为芳基,选自苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基或4-甲氧基苯基。该光学活性3-取代吲哚衍生物具有高对映选择性,并具有生物活性,适用于抗肿瘤药物的制备应用。
CN104725295A公开了一种用于治疗阿尔茨海默症的芳杂环类衍生物,其结构式如式V3所示:
其中,m为0、1、2或3;n为1、2或3;A为CR3或N;各X独立地为CR1或N,且最多两个X同时为N;Y为CR4或N;R1-R5常见基团或常见环烷烃;该化合物及药学上可接受的盐或其溶剂合物,可用于治疗治疗阿尔茨海默症。
由于3-取代吲哚衍生物在化工、医药领域的广泛应用,其新的类型和合成方法也受到相关领域研究人员的广泛关注。
发明内容
本发明的目的是提供一种3-烷氧基烷基吲哚衍生物。
本发明的第二个目的是提供一种3-烷氧基烷基吲哚衍生物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供一种3-烷氧基烷基吲哚衍生物在制备抗癌类药物或细胞死亡抑制剂方面的应用。
为了实现以上目的,本发明所采用的技术方案是:
一种3-烷氧基烷基吲哚衍生物,其结构式如式I所示:
其中,R1~R5各自独立的为氢、卤素、烷基、硝基、酯基、苯基、苄氧基或烷氧基;R6为氢、苯基、取代的苯基、吡啶基或取代的烷基;R7为甲基、三氟甲基或三氟乙基。
所述烷基为碳原子数为1~4的烷基;所述烷氧基为碳原子数为1~4的烷氧基;所述取代的烷基的主链碳原子数为1~4。
优选的,R1~R5各自独立的为氢、卤素、甲基(Me)、硝基、甲酸甲酯基、苯基(Ph)、苄氧基或甲氧基;R6为氢、苯基(Ph)、取代的苯基、吡啶基或三氟甲基;R7为甲基、三氟甲基或三氟乙基。
当R6为取代的苯基时,R6中苯环上的取代基为甲基(Me)、苯基(Ph)、甲氧基(MeO)、卤素、醛基、硝基、氰基中的任意一种或多种。
优选的,当R1~R5均为氢时,R6为苯基、取代的苯基、吡啶基或氢。
当R1~R5中任一个为卤素、甲基(Me)、硝基、甲酸甲酯基、苯基(Ph)、苄氧基或甲氧基,其余为氢时,R6为苯基、取代的苯基或氢。
优选的,当R1~R6均为氢时,R7为甲基、三氟甲基或三氟乙基。
当R7为甲基时,R1~R6不全为氢。
一种3-烷氧基烷基吲哚衍生物的制备方法,包括将吲哚类化合物、醛类化合物、添加剂与醇类溶剂混合后,室温条件下进行烷基化反应,即得;所述添加剂为氢氧化钠;
所述3-烷氧基烷基吲哚衍生物的结构式如式I所示:
所述吲哚类化合物的结构式如式II所示:
所述醛类化合物的结构式如式III所示的:
所述醇类溶剂的结构式如式IV所示:
其中,R1~R5各自独立的为氢、卤素、烷基、硝基、酯基、苯基、苄氧基或烷氧基;R6为氢、苯基、取代的苯基、吡啶基或取代的烷基;R7为甲基、三氟甲基或三氟乙基。
该制备方法涉及的反应式如下:
所述吲哚类化合物与醛类化合物的摩尔比为1:1.0~2.5。上述制备方法中,只要能促使上述烷基化反应发生的原料的用量都是可行的;为了提高反应收率,优选的,所述吲哚类化合物与醛类化合物的用量配比为化学当量,或醛类化合物过量。为了提高原料的利用率,进一步优选的,所述吲哚类化合物与醛类化合物的摩尔比为1:2。
所述烷基化反应的时间为2~24h。上述制备方法中,只要能促使上述烷基化反应发生且不会导致原料及产物变性得温度条件都是可行的;为了节约能源及方便控制,优选的,所述烷基化反应的温度为室温。反应时间为使所述吲哚类化合物完全反应所需要的时间;为了提高生产效率,优选的,反应时间为2~24h。
所述吲哚类化合物与添加剂的摩尔比为1:1.5~2.5。优选的,所述吲哚类化合物与添加剂氢氧化钠的摩尔比为1:2。
所述醇类溶剂的用量为:每1mol的吲哚类化合物对应使用8~12L醇类溶剂。上述制备方法中,所述醇类溶剂既是参与反应的反应物,还是反应体系的溶剂。溶剂的用量满足充分溶解原料即可。优选的,所述醇类溶剂的用量为每1mol的吲哚类化合物对应使用10L醇类溶剂。
烷基化反应结束后得反应液,对所得反应液依次进行中和、过滤、浓缩、柱层析纯化,即得。为了进一步提高产物的纯度,上述制备方法中,所述烷基化反应结束后,还对反应液依次进行了中和、过滤、浓缩、柱层析纯化。其中,所述中和是采用过量碳酸氢钠中和;所述过滤是采用硅藻土进行过滤。
所述柱层析纯化采用的是硅胶层析柱,优选填充200-300目硅胶;淋洗液为PE:EA=10:1~1:1(体积比)。
一种上述的3-烷氧基烷基吲哚衍生物在制备抗癌类药物或细胞死亡抑制剂方面的应用。
本发明的3-烷氧基烷基吲哚衍生物,其结构式如式I所示,本身就是一种具有抗癌活性的药物分子,是一种用途广泛的有机合成中间体,在医药生产及有机合成领域具有重要的应用价值,可用于抗癌类药物以及其三氟甲基取代化合物可作为细胞死亡抑制剂。
本发明的3-烷氧基烷基吲哚衍生物的制备方法,是将吲哚类化合物、醛类化合物、添加剂氢氧化钠与醇类溶剂混合后进行烷基化反应,实现了式I所示的3-烷氧基烷基吲哚衍生物的合成;该制备方法可在空气及室温条件下进行,反应条件温和,易于控制;所用原料易得,底物适用范围广;反应过程中不用添加氧化剂、酸、催化剂,反应专一性强,在较短时间内可以得到较高的选择性和收率,且后处理简便、绿色环保,适合大规模工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。
具体实施方式中,多聚甲醛的用量以CH2O(甲醛)计。
具体实施方式中,所述柱层析纯化采用的是硅胶层析柱,填充200-300目硅胶;淋洗液为PE:EA=10:1(体积比)。
实施例1
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物为3-甲氧基甲基吲哚,其结构式如式I-1所示:
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物的制备方法,具体为:将吲哚0.1mmol、多聚甲醛0.2mmol、氢氧化钠0.2mmol添加至盛有1.0ml甲醇溶剂的史莱克管中,溶解,室温条件下反应2h,加入过量碳酸氢钠中和后,经硅藻土过滤,将滤液浓缩、柱层析纯化,得到14.4mg目标产物,收率89%。该化合物的核磁表征如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.12(s,1H),7.71(d,J=7.98Hz,1H),7.36(d,J=8.00Hz,1H),7.23-7.13(m,J=7.98Hz,3H),4.68(s,2H),3.40(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=136.4,127.1,123.7,122.3,119.9,119.2,113.3,111.1,66.5,57.6ppm。
实施例2
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物为2-苯基-3-甲氧基甲基吲哚,其结构式如式I-2所示:
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物的制备方法,具体为:将2-苯基吲哚0.1mmol、多聚甲醛0.2mmol、氢氧化钠0.2mmol添加至盛有1.0ml甲醇溶剂的史莱克管中,溶解,室温条件下反应6h,加入过量碳酸氢钠中和后,经硅藻土过滤,将滤液浓缩、柱层析纯化,得到21.3mg目标产物,收率90%。该化合物的核磁表征如下:1H NMR(400MHz,D6-acetone)δ:10.44(s,1H),7.66(d,J=7.36Hz,1H),7.58(d,J=7.76Hz,2H),7.37(t,J=7.58Hz,2H),7.29(t,J=8.96Hz,2H),7.02(t,J=7.10Hz,1H),6.96(t,J=7.22Hz,2H),4.53(s,2H),3.27(s,3H).13C NMR(100MHz,D6-acetone):δ=138.4,137.1,133.5,130.6,129.6,129.0,128.6,122.8,120.4,119.6,112.0,110.3,65.7,57.5ppm。
实施例3
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物为3-甲氧基甲基-4-氟吲哚,其结构式如式I-3所示:
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物的制备方法,具体为:将4-氟吲哚0.1mmol、多聚甲醛0.2mmol、氢氧化钠0.2mmol添加至盛有1.0ml甲醇溶剂的史莱克管中,溶解,室温条件下反应2h,加入过量碳酸氢钠中和后,经硅藻土过滤,将滤液浓缩、柱层析纯化,得到15.7mg目标产物,收率88%。该化合物的核磁表征如下:1H NMR(400MHz,D6-acetone)δ:10.29(s,1H),7.17(s,1H),7.08(d,J=8.04Hz,1H),6.94-6.88(m,1H),6.60-6.56(m,1H),4.50(s,2H),3.17(s,3H),13C NMR(100MHz,D6-acetone):δ=157.0(d,J=243.2Hz),139.7(d,J=11Hz),125.0,122.0(d,J=8Hz),115.7(d,J=21Hz),111.0(d,J=3Hz),107.8(d,J=4Hz),104.0(d,J=19Hz),66.5,56.4ppm。
实施例4
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物为3-甲氧基甲基-4-氯吲哚,其结构式如式I-4所示:
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物的制备方法,具体为:将4-氯吲哚0.1mmol、多聚甲醛0.2mmol、氢氧化钠0.2mmol添加至盛有1.0ml甲醇溶剂的史莱克管中,溶解,室温条件下反应2h,加入过量碳酸氢钠中和后,经硅藻土过滤,将滤液浓缩、柱层析纯化,得到16.0mg目标产物,收率82%。该化合物的核磁表征如下:1H NMR(400MHz,D6-acetone)δ:10.34(s,1H),7.25(s,1H),7.23(d,J=7.52Hz,1H),6.92(m,2H),4.62(t,J=0.64Hz,2H),3.21(d,J=1.44Hz,3H),13C NMR(100MHz,D6-acetone):δ=139.3,127.2,126.4,124.9,123.0,120.7,113.7,111.4,67.4,57.4ppm。
实施例5
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物为3-甲氧基甲基-4-甲氧基吲哚,其结构式如式I-5所示:
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物的制备方法,具体为:将4-甲氧基吲哚0.1mmol、多聚甲醛0.2mmol、氢氧化钠0.2mmol添加至盛有1.0ml甲醇溶剂的史莱克管中,溶解,室温条件下反应2h,加入过量碳酸氢钠中和后,经硅藻土过滤,将滤液浓缩、柱层析纯化,得到16.8mg目标产物,收率82%。该化合物的核磁表征如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.23(s,1H),7.10-7.06(t,J=7.92Hz,1H),7.01(s,1H),6.92(d,J=8.08Hz,1H),6.50(d,J=7.72Hz,1H),4.79(s,2H),3.91(s,3H),3.44(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=154.6,138.0,122.9,122.7,116.8,113.1,104.6,99.9,67.6,57.6,55.3ppm。
实施例6
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物为3-甲氧基甲基-4-苄氧基吲哚,其结构式如式I-6所示:
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物的制备方法,具体为:将4-苄氧基吲哚0.1mmol、多聚甲醛0.2mmol、氢氧化钠0.2mmol添加至盛有1.0ml甲醇溶剂的史莱克管中,溶解,室温条件下反应2h,加入过量碳酸氢钠中和后,经硅藻土过滤,将滤液浓缩、柱层析纯化,得到25.1mg目标产物,收率94%。该化合物的核磁表征如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.18(s,1H),7.52(d,J=7.24Hz,2H),7.39(t,J=7.32Hz,2H),7.33(d,J=7.16Hz,1H),7.07(t,J=7.94Hz,1H),7.03(s,1H),6.93(d,J=8.08Hz,1H),6.58(d,J=7.72Hz,1H),5.18(s,2H),4.74(s,2H),3.32(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=153.6,138.1,137.6,128.5,127.8,127.6,123.0,122.7,117.0,113.5,104.8,101.1,69.9,67.6,57.8ppm。
实施例7
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物为3-甲氧基甲基-5-甲基吲哚,其结构式如式I-7所示:
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物的制备方法,具体为:将5-甲基吲哚0.1mmol、多聚甲醛0.2mmol、氢氧化钠0.2mmol添加至盛有1.0ml甲醇溶剂的史莱克管中,溶解,室温条件下反应2h,加入过量碳酸氢钠中和后,经硅藻土过滤,将滤液浓缩、柱层析纯化,得到14.9mg目标产物,收率85%。该化合物的核磁表征如下:1H NMR(400MHz,D6-acetone)δ:9.89(s,1H),7.28(s,1H),7.14(d,2H),6.81(d,J=1.84Hz,1H),6.64(d,J=8.08Hz 1H),4.45(s,2H),3.13(s,3H),2.26(s,3H).13C NMR(100MHz,D6-acetone):δ=136.2,128.6,128.6,125.4,123.9,119.4,112.9,111.9,67.0,57.0,21.6ppm。
实施例8
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物为3-甲氧基甲基-5-甲氧基吲哚,其结构式如式I-8所示:
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物的制备方法,具体为:将5-甲氧基吲哚0.1mmol、多聚甲醛0.2mmol、氢氧化钠0.2mmol添加至盛有1.0ml甲醇溶剂的史莱克管中,溶解,室温条件下反应2h,加入过量碳酸氢钠中和后,经硅藻土过滤,将滤液浓缩、柱层析纯化,得到15.5mg目标产物,收率81%。该化合物的核磁表征如下:1H NMR(400MHz,D6-acetone)δ:9.89(s,1H),7.16-7.14(d,2H),6.99(d,J=1.84Hz,1H),6.64(dd,J=8.722.2Hz 1H),4.45(s,2H),3.66(s,3H),3.13(s,3H).13C NMR(100MHz,D6-acetone):δ=154.9,132.9,128.8,126.0,113.2,112.8,112.6,101.5,67.0,57.0,55.8ppm。
实施例9
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物为3-甲氧基甲基-5-硝基吲哚,其结构式如式I-9所示:
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物的制备方法,具体为:将5-硝基吲哚0.1mmol、多聚甲醛0.2mmol、氢氧化钠0.2mmol添加至盛有1.0ml甲醇溶剂的史莱克管中,溶解,室温条件下反应24h,加入过量碳酸氢钠中和后,经硅藻土过滤,将滤液浓缩、柱层析纯化,得到13.4mg目标产物,收率65%。该化合物的核磁表征如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.68(s,1H),8.61(s,1H),8.13(dd,J=8.9 1.5Hz,1H),7.40(d,J=8.96Hz1H),7.35(s,1H),4.69(s,2H),3.46(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=142.0,139.4,126.5,126.4,118.1,116.8,116.0,111.2,66.1,58.2ppm。
实施例10
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物为3-甲氧基甲基-5-氟吲哚,其结构式如式I-10所示:
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物的制备方法,具体为:将5-氟吲哚0.1mmol、多聚甲醛0.2mmol、氢氧化钠0.2mmol添加至盛有1.0ml甲醇溶剂的史莱克管中,溶解,室温条件下反应2h,加入过量碳酸氢钠中和后,经硅藻土过滤,将滤液浓缩、柱层析纯化,得到15.8mg目标产物,收率88%。该化合物的核磁表征如下:1H NMR(400MHz,D6-acetone)δ:10.15(s,1H),7.26(t,J=6.46Hz,2H),7.18(dd,J=9.72 1.88Hz 1H),6.78(td,J=9.112.13Hz 1H),4.45(s,2H),3.15(s,3H).13C NMR(100MHz,D6-acetone):δ=158.5(d,J=232.03Hz),134.3,128.7(d,J=10.04Hz),127.3,113.8(d,J=4.68Hz),113.1(d,J=9.73Hz),110.4(d,J=26.38Hz),104.4(d,J=23.44Hz),66.8,57.2ppm。19F NMR(376MHz,D6-acetone):δ:-126.70(s)ppm。
实施例11
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物为3-甲氧基甲基-5-氯吲哚,其结构式如式I-11所示:
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物的制备方法,具体为:将5-氯吲哚0.1mmol、多聚甲醛0.2mmol、氢氧化钠0.2mmol添加至盛有1.0ml甲醇溶剂的史莱克管中,溶解,室温条件下反应2h,加入过量碳酸氢钠中和后,经硅藻土过滤,将滤液浓缩、柱层析纯化,得到16.6mg目标产物,收率85%。该化合物的核磁表征如下:1H NMR(400MHz,D6-acetone)δ:10.39(s,1H),7.65(s,1H),7.43(d,2H),7.12(dd,J=8.56 1.64Hz 1H),4.62(s,2H),3.30(s,3H).13C NMR(100MHz,D6-acetone):δ=136.2,129.4,127.0,125.2,122.4,119.2,113.6,113.4,66.7,57.3ppm。
实施例12
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物为3-甲氧基甲基-5-溴吲哚,其结构式如式I-12所示:
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物的制备方法,具体为:将5-溴吲哚0.1mmol、多聚甲醛0.2mmol、氢氧化钠0.2mmol添加至盛有1.0ml甲醇溶剂的史莱克管中,溶解,室温条件下反应2h,加入过量碳酸氢钠中和后,经硅藻土过滤,将滤液浓缩、柱层析纯化,得到19.2mg目标产物,收率80%。该化合物的核磁表征如下:1H NMR(400MHz,D6-acetone)δ:10.24(s,1H),7.66(s,1H),7.24(d,2H),7.09(dd,J=8.54 1.50Hz 1H),4.46(s,2H),3.15(s,3H).13C NMR(100MHz,D6-acetone):δ=136.4,130.1,126.8,125.0,122.4,114.1,113.4,112.7,66.7,57.3ppm。
实施例13
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物为3-甲氧基甲基-6-甲酸甲酯基吲哚,其结构式如式I-13所示:
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物的制备方法,具体为:将6-甲酸甲酯基吲哚0.1mmol、多聚甲醛0.2mmol、氢氧化钠0.2mmol添加至盛有1.0ml甲醇溶剂的史莱克管中,溶解,室温条件下反应2h,加入过量碳酸氢钠中和后,经硅藻土过滤,将滤液浓缩、柱层析纯化,得到12.5mg目标产物,收率57%。该化合物的核磁表征如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.50(s,1H),8.13(s,1H),7.84(d,J=7.68Hz,1H),7.73(d,J=8.36Hz 1H),7.35(d,J=1.44Hz 1H),4.67(s,2H),3.94(s,3H),3.41(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ=168.2,135.7,130.7,127.0,124.0,121.0,118.9,113.7,113.6,66.3,57.8,52.0ppm。
实施例14
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物为3-甲氧基甲基-6-氟吲哚,其结构式如式I-14所示:
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物的制备方法,具体为:将6-氟吲哚0.1mmol、多聚甲醛0.2mmol、氢氧化钠0.2mmol添加至盛有1.0ml甲醇溶剂的史莱克管中,溶解,室温条件下反应2h,加入过量碳酸氢钠中和后,经硅藻土过滤,将滤液浓缩、柱层析纯化,得到14.5mg目标产物,收率81%。该化合物的核磁表征如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.18(s,1H),7.27(t,J=6.46Hz,1H),7.11(s,1H),7.00(dd,J=9.50 1.62Hz 1H),6.91(td,J=9.20 1.56Hz 1H),4.64(s,2H),3.40(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=160.15(d,J=237.62Hz),136.34(d,J=12.21Hz),124.0,123.7,120.02(d,J=10.23Hz),113.3,108.65(d,J=24.81Hz),97.47(d,J=26.10Hz),66.5,57.6ppm。19F NMR(376MHz,CDCl3):δ:-120.92(s)ppm。
实施例15
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物为3-甲氧基甲基-6-氯吲哚,其结构式如式I-15所示:
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物的制备方法,具体为:将6-氯吲哚0.1mmol、多聚甲醛0.2mmol、氢氧化钠0.2mmol添加至盛有1.0ml甲醇溶剂的史莱克管中,溶解,室温条件下反应2h,加入过量碳酸氢钠中和后,经硅藻土过滤,将滤液浓缩、柱层析纯化,得到15.7mg目标产物,收率80%。该化合物的核磁表征如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.35(s,1H),7.58(d,J=8.40Hz,1H),7.20(s,1H),7.09(d,J=8.32Hz,1H),7.01(s,1H),4.62(s,2H),3.40(s,3H).13C NMR(100MHz,D6-acetone):δ=138.1,127.8,127.1,126.3,121.1,120.3,113.8,112.0,66.8,57.2ppm。
实施例16
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物为3-甲氧基甲基-6-溴吲哚,其结构式如式I-16所示:
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物的制备方法,具体为:将6-溴吲哚0.1mmol、多聚甲醛0.2mmol、氢氧化钠0.2mmol添加至盛有1.0ml甲醇溶剂的史莱克管中,溶解,室温条件下反应2h,加入过量碳酸氢钠中和后,经硅藻土过滤,将滤液浓缩、柱层析纯化,得到19.2mg目标产物,收率80%。该化合物的核磁表征如下:1H NMR(400MHz,D6-acetone)δ:10.19(s,1H),7.48(s,1H),7.45(d,J=8.40Hz,1H),7.22(s,1H),7.04(dd,J=8.44 1.28Hz1H),4.47(s,2H),3.15(s,3H).13C NMR(100MHz,D6-acetone):δ=137.7,126.4,125.4,122.0,120.6,114.6,114.2,113.0,65.9,56.4ppm。
实施例17
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物为3-甲氧基甲基-7-硝基吲哚,其结构式如式I-17所示:
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物的制备方法,具体为:将7-硝基吲哚0.1mmol、多聚甲醛0.2mmol、氢氧化钠0.2mmol添加至盛有1.0ml甲醇溶剂的史莱克管中,溶解,室温条件下反应2h,加入过量碳酸氢钠中和后,经硅藻土过滤,将滤液浓缩、柱层析纯化,得到19.0mg目标产物,收率92%。该化合物的核磁表征如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.87(s,1H),8.18(d,J=8.04Hz,1H),8.07(d,J=7.72Hz 1H),7.38(s,1H),7.24(t,J=8.54Hz 1H),4.69(s,2H),3.41(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=133.0,130.9,129.9,127.7,125.8,119.6,119.3,114.9,66.1,57.8ppm。
实施例18
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物为3-[甲氧基(苯基)甲基]吲哚,其结构式如式I-18所示:
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物的制备方法,具体为:将吲哚0.1mmol、苯甲醛0.2mmol、氢氧化钠0.2mmol添加至盛有1.0ml甲醇溶剂的史莱克管中,溶解,室温条件下反应2h,加入过量碳酸氢钠中和后,经硅藻土过滤,将滤液浓缩、柱层析纯化,得到18.7mg目标产物,收率79%。该化合物的核磁表征如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.05(s,1H),7.62(d,J=7.88Hz,1H),7.46(d,J=7.24Hz 2H),7.34(t,J=7.30Hz 2H),7.29-7.26(m,2H),7.16(t,J=7.34Hz 1H),7.07(t,J=7.44Hz 1H),6.81(d,J=1.68Hz 1H),5.58(s,1H),3.42(s,3H)..13C NMR(100MHz,CDCl3+D6-DMSO):δ=134.3,129.1,120.3,119.4,119.2,118.3,115.8,113.7,111.7,111.2,108.8,103.7,71.8,48.8ppm。
实施例19
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物为3-[甲氧基(2-吡啶基)甲基]吲哚,其结构式如式I-19所示:
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物的制备方法,具体为:将吲哚0.1mmol、2-吡啶甲醛0.2mmol、氢氧化钠0.2mmol添加至盛有1.0ml甲醇溶剂的史莱克管中,溶解,室温条件下反应2h,加入过量碳酸氢钠中和后,经硅藻土过滤,将滤液浓缩、柱层析纯化,得到21.2mg目标产物,收率89%。该化合物的核磁表征如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.86(s,1H),8.53(d,J=4.56Hz,1H),7.70-7.65(m,2H),7.62(d,J=7.84Hz 1H),7.20(d,J=7.72Hz 1H),7.03(t,J=7.30Hz 1H),7.15-7.09(m,2H),6.89(d,J=1.40Hz 1H),5.67(s,1H),3.44(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=161.5,148.9,136.9,136.7,125.9,123.8,122.4,122.1,121.1,119.8,119.6,115.5,111.4,81.0,56.9ppm。
实施例20
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物为3-[甲氧基(2-硝基苯基)甲基]吲哚,其结构式如式I-20所示:
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物的制备方法,具体为:将吲哚0.1mmol、2-硝基苯甲醛0.2mmol、氢氧化钠0.2mmol添加至盛有1.0ml甲醇溶剂的史莱克管中,溶解,室温条件下反应2h,加入过量碳酸氢钠中和后,经硅藻土过滤,将滤液浓缩、柱层析纯化,得到24.8mg目标产物,收率88%。该化合物的核磁表征如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.13(s,1H),7.87-7.85(m,2H),7.63(d,J=7.88Hz 1H),7.58(t,J=7.60Hz 1H),7.40(t,J=7.70Hz 1H),7.30(d,J=8.12Hz 1H),7.17(t,J=7.24Hz 1H),7.08(t,J=7.46Hz 1H),6.90(d,J=2.00Hz 1H),6.29(s,1H),3.40(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ=148.8,136.9,136.5,132.9,128.6,128.2,126.0,124.5,124.0,122.5,120.1,119.9,114.9.111.3,74.6,57.2ppm。
实施例21
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物为3-[甲氧基(邻甲苯基)甲基]吲哚,其结构式如式I-21所示:
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物的制备方法,具体为:将吲哚0.1mmol、2-甲基苯甲醛0.2mmol、氢氧化钠0.2mmol添加至盛有1.0ml甲醇溶剂的史莱克管中,溶解,室温条件下反应8h,加入过量碳酸氢钠中和后,经硅藻土过滤,将滤液浓缩、柱层析纯化,得到21.9mg目标产物,收率89%。该化合物的核磁表征如下:1H NMR(400MHz,D6-DMSO)δ:11.01(s,1H),7.56(d,J=7.96Hz 1H),7.54(d,J=8.28Hz 1H),7.36(d,J=8.08Hz 1H),7.23(t,J=7.00Hz 1H),7.17(t,J=7.32Hz 1H),7.13(d,J=7.12Hz 1H),7.07(t,J=7.22Hz 1H),6.99(d,J=1.64Hz 1H),6.95(t,J=7.42Hz 1H),5.69(s,1H),3.37(H2O),3.29(s,3H),2.22(s,3H).13C NMR(100MHz,D6-DMSO):δ=140.6,136.9,135.7,130.7,127.3,126.6,126.5,126.1,124.8,121.6,119.7,119.1,115.0,112.0,76.3,56.4,19.3ppm。
实施例22
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物为3-[甲氧基(间甲苯基)甲基]吲哚,其结构式如式I-22所示:
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物的制备方法,具体为:将吲哚0.1mmol、3-甲基苯甲醛0.2mmol、氢氧化钠0.2mmol添加至盛有1.0ml甲醇溶剂的史莱克管中,溶解,室温条件下反应8h,加入过量碳酸氢钠中和后,经硅藻土过滤,将滤液浓缩、柱层析纯化,得到24.1mg目标产物,收率96%。该化合物的核磁表征如下:1H NMR(400MHz,D6-DMSO)δ:11.01(s,1H),7.48(d,J=7.88Hz 1H),7.36(d,J=8.12Hz 1H),7.26-7.18(m,4H),7.06(t,J=7.64Hz 2H),6.93(t,J=7.20Hz 1H),5.52(s,1H),3.40(H2O),3.28(s,3H),2.28(s,3H).13CNMR(100MHz,D6-DMSO):δ=143.0,137.5,137.0,128.4,128.0,127.7,126.1,124.2,121.6,119.9,119.0,116.4,112.0,79.4,56.4,21.6ppm。
实施例23
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物为3-[甲氧基(对甲苯基)甲基]吲哚,其结构式如式I-23所示:
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物的制备方法,具体为:将吲哚0.1mmol、4-甲基苯甲醛0.2mmol、氢氧化钠0.2mmol添加至盛有1.0ml甲醇溶剂的史莱克管中,溶解,室温条件下反应8h,加入过量碳酸氢钠中和后,经硅藻土过滤,将滤液浓缩、柱层析纯化,得到20.6mg目标产物,收率82%。该化合物的核磁表征如下:1H NMR(400MHz,D6-DMSO)δ:11.00(s,1H),7.45(d,J=7.88Hz 1H),7.36-7.31(m,3H),7.16-7.12(m,3H),7.05(t,J=7.24Hz1H),6.92(t,J=7.38Hz 1H),5.52(s,1H),3.39(H2O),3.26(s,3H),2.27(s,3H).13C NMR(100MHz,D6-DMSO):δ=140.0,137.1,136.4,129.5,129.1,127.1,126.1,124.1,121.6,119.9,119.4,119.0,116.5,112.0,79.2,56.3,21.2ppm。
实施例24
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物为3-[甲氧基(间苯甲醛基)甲基]吲哚,其结构式如式I-24所示:
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物的制备方法,具体为:将吲哚0.1mmol、间苯二甲醛0.2mmol、氢氧化钠0.2mmol添加至盛有1.0ml甲醇溶剂的史莱克管中,溶解,室温条件下反应2h,加入过量碳酸氢钠中和后,经硅藻土过滤,将滤液浓缩、柱层析纯化,得到25.4mg目标产物,收率96%。该化合物的核磁表征如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.97(s,1H),8.35(s,1H),7.98(s,1H),7.77(d,J=7.52Hz 1H),7.74(d,J=7.72Hz 1H),7.56(d,J=7.88Hz 1H),7.48(t,J=7.58Hz 1H),7.29(d,J=8.12Hz 1H),7.16(t,J=7.42Hz 1H),7.06(t,J=7.28Hz 1H),6.86(d,J=1.52Hz 1H),5.63(s,1H),3.42(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=192.7,143.3,136.7,136.4,133.2,129.1,128.8,128.4,125.9,123.5,122.5,119.9,119.7,116.6,111.4,78.9,56.9ppm。
实施例25
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物为3-[甲氧基(3-甲氧基苯基)甲基]吲哚,其结构式如式I-25所示:
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物的制备方法,具体为:将吲哚0.1mmol、3-甲氧基苯甲醛0.2mmol、氢氧化钠0.2mmol添加至盛有1.0ml甲醇溶剂的史莱克管中,溶解,室温条件下反应2h,加入过量碳酸氢钠中和后,经硅藻土过滤,将滤液浓缩、柱层析纯化,得到21.1mg目标产物,收率79%。该化合物的核磁表征如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.08(s,1H),7.64(d,J=7.28Hz 1H),7.29-7.24(m,2H),7.16(t,J=7.00Hz 1H),7.10-7.05(m,3H),6.82(s,2H),5.56(s,1H),3.78(s,3H),3.43(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=159.7,143.4,136.6,129.3,126.3,123.1,122.3,119.8,119.8,119.7,117.7,113.0,112.5,111.2,79.5,56.8,55.2ppm。
实施例26
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物为3-[甲氧基(4-联苯基)甲基]吲哚,其结构式如式I-26所示:
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物的制备方法,具体为:将吲哚0.1mmol、4-联苯甲醛0.2mmol、氢氧化钠0.2mmol添加至盛有1.0ml甲醇溶剂的史莱克管中,溶解,室温条件下反应2h,加入过量碳酸氢钠中和后,经硅藻土过滤,将滤液浓缩、柱层析纯化,得到22.6mg目标产物,收率72%。该化合物的核磁表征如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.07(s,1H),7.65(d,J=7.80Hz 1H),7.59-7.56(m,4H),7.52(d,2H),7.42(t,J=7.44Hz 2H),7.32(t,J=7.30Hz 1H),7.27(d,J=8.04Hz 1H),7.16(t,J=7.28Hz 1H),7.09(t,J=7.18Hz1H),6.85(d,J=1.08Hz 1H),5.62(s,1H),3.45(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=141.0,140.8,140.3,136.6,128.8,127.6,127.3,127.1,127.1,127.1,126.3,123.2,122.3,119.9,117.6,111.3,79.4,56.9ppm。
实施例27
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物为3-[甲氧基(4-腈基苯基)甲基]吲哚,其结构式如式I-27所示:
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物的制备方法,具体为:将吲哚0.1mmol、4-腈基苯甲醛0.2mmol、氢氧化钠0.2mmol添加至盛有1.0ml甲醇溶剂的史莱克管中,溶解,室温条件下反应6h,加入过量碳酸氢钠中和后,经硅藻土过滤,将滤液浓缩、柱层析纯化,得到23.3mg目标产物,收率89%。该化合物的核磁表征如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.17(s,1H),7.60(t,J=7.67Hz 4H),7.53(d,J=7.88Hz 1H),7.36(d,J=8.12Hz 1H),7.20(t,J=7.52Hz 1H),7.09(t,J=7.44Hz 1H),6.99(d,J=1.76Hz 1H),5.60(s,1H),3.42(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ=147.5,136.7,132.2,127.6,125.8,123.4,122.7,120.1,119.6,119.0,116.2,111.4,111.0,78.7,56.9ppm。
实施例28
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物为3-[甲氧基(2,4-二氯苯基)甲基]吲哚,其结构式如式I-28所示:
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物的制备方法,具体为:将吲哚0.1mmol、2,4-二氯苯甲醛0.2mmol、氢氧化钠0.2mmol添加至盛有1.0ml甲醇溶剂的史莱克管中,溶解,室温条件下反应2h,加入过量碳酸氢钠中和后,经硅藻土过滤,将滤液浓缩、柱层析纯化,得到30.0mg目标产物,收率98%。该化合物的核磁表征如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.17(s,1H),7.60(t,J=7.67Hz 4H),7.53(d,J=7.88Hz 1H),7.36(d,J=8.12Hz 1H),7.20(t,J=7.52Hz 1H),7.09(t,J=7.44Hz 1H),6.99(d,J=1.76Hz 1H),5.60(s,1H),3.42(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ=147.5,136.7,132.2,127.6,125.8,123.4,122.7,120.1,119.6,119.0,116.2,111.4,111.0,78.7,56.9ppm。
实施例29
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物为3-[甲氧基(3,4-二甲基苯基)甲基]吲哚,其结构式如式I-29所示:
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物的制备方法,具体为:将吲哚0.1mmol、3,4-二甲基苯甲醛0.2mmol、氢氧化钠0.2mmol添加至盛有1.0ml甲醇溶剂的史莱克管中,溶解,室温条件下反应6h,加入过量碳酸氢钠中和后,经硅藻土过滤,将滤液浓缩、柱层析纯化,得到22.3mg目标产物,收率84%。该化合物的核磁表征如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.04(s,1H),7.63(d,J=7.80Hz 1H),7.29(d,J=8.04Hz 1H),7.20-7.06(m,5H),6.87(d,J=1.32Hz 1H),5.52(s,1H),3.42(s,3H),2.24(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=139.1,136.6,136.4,135.7,129.5,128.4,126.3,124.6,122.9,122.2,119.9,119.7,118.1,111.1,79.5,56.7,19.9,19.6ppm。
实施例30
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物为3-三氟乙氧基甲基吲哚,其结构式如式I-30所示:
本实施例的3-烷氧基烷基吲哚衍生物的制备方法,具体为:将吲哚0.1mmol、多聚甲醛0.2mmol、氢氧化钠0.2mmol添加至盛有1.0ml三氟乙醇溶剂的史莱克管中,溶解,室温条件下反应2h,加入过量碳酸氢钠中和后,经硅藻土过滤,将滤液浓缩、柱层析纯化,得到19.0mg目标产物,收率83%。该化合物的核磁表征如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.15(s,1H),7.72(d,J=7.76Hz 1H),7.38(d,J=8.00Hz 1H),7.25-7.16(m,3H),4.91(s,2H),3.81(q,J=8.87Hz 2H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=136.4,126.9,124.5,124.4(d,J=277.67Hz),122.7,120.2,119.2,111.5,111.3,65.9(t,J=16.89Hz),50.9ppm。19F NMR(376MHz,CDCl3):δ:-73.92(s)ppm。
Claims (2)
1.一种3-三氟乙氧基甲基吲哚的制备方法,其特征在于:包括将吲哚、多聚甲醛、氢氧化钠与三氟乙醇溶剂混合后,室温条件下进行烷基化反应2h,即得;所述吲哚与多聚甲醛的摩尔比为1:2;所述吲哚与氢氧化钠的摩尔比为1:2;所述三氟乙醇的用量为:每1mol的吲哚对应使用8~12L三氟乙醇溶剂;所述3-三氟乙氧基甲基吲哚的结构式如式I所示:
2.根据权利要求1所述的3-三氟乙氧基甲基吲哚的制备方法,其特征在于:烷基化反应结束后得反应液,对所得反应液依次进行中和、过滤、浓缩、柱层析纯化,即得。
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