KR100574350B1 - 2-아미노피리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 2-아미노피리딘 유도체를 제조하는 방법에 관한 것으로, 본 발명에 따라 3-치환-2,5,6-트리플루오르피리딘을 히드라진 일수화물과 반응시켜 히드라지노기를 도입시킨 후, 바로 수소로 환원반응 시키거나, 또는 히드라지노기를 탈리시킴으로써 불소 치환기 하나를 제거하고 다시 히드라진 일수화물과 반응시켜 히드라지노기를 도입시켜 수소로 환원반응 시키는 단계를 포함하는 2-아미노-3-플루오르피리딘 유도체를 제조하는 방법은, 저가의 원료물질들을 사용하여 산업적 적용이 용이한 공정을 통해 2-아미노피리딘 유도체를 고순도로 제조할 수 있으므로, CCR(cellular chemokine receptor: 세포화학수용체)5 모듈레이터(modulator)의 제조 뿐만 아니라 감염증 치료제(anti-infective agents)의 제조 등에 유용하게 활용될 수 있다.

Description

2-아미노피리딘 유도체의 제조방법{PROCESS FOR PREPARATION OF 2-AMINOPYRIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 생리활성 물질의 주요한 중간체로서 CCR(세포화학수용체)5 모듈레이터(modulator) 및 감염증 치료제(anti-infective agents)의 제조 등에 유용한 2-아미노피리딘 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
불소원자는 원자의 크기와 전자특성이 수소와 수산기의 생물학적 동족체(bioisostere)로서 작용할 수 있는 특성을 가지고 있어 불소원자가 치환된 화합물에 생물학적 특성을 부여한다. 이러한 불소원자를 포함하는 2-아미노피리딘 유도체는 생리활성 물질의 주요한 중간체로 이를 제조하기 위한 여러 방법들이 개발되어 왔다.
2-아미노 피리딘 유도체는 일반적으로 복수개의 플루오르 치환기를 가진 피리딘을 아민화하여 얻는데, 예를 들면 참고문헌 [M. Ma 등, J. Chem. Soc. Perkin Transaction I, 817-821, 1980]에서는, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 2,3,5,6-테트라플루오르피리딘을 암모니아 수 중에서 50℃로 가열하여 고압 반응시 켜 2-아미노-3,5,6-트리플루오르피리딘을 제조하는 방법을 제시하고 있다.
Figure 112004039232265-pat00001
또한, 일본특허공개 JP2001-2645호에도 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 2,3,5,6-테트라플루오르피리딘을 암모니아 수 중에서 고온고압 조건 하에 아민화하여 2,6-다이아미노-3,5-다이플루오르피리딘을 제조하는 방법이 제시되어 있다.
Figure 112004039232265-pat00002
그러나, 이들 암모니아수 이용 아민화 방법은 고압반응기에서 고온으로 가열하는 반응조건 때문에 산업적 효용성이 낮으며, 불순물이 많이 생기는 문제점이 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 온화한 반응조건으로 산업적 적용이 용이한 아민화 공정을 사용하여 2-아미노피리딘 유도체를 고순도로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명에서는 3-치환-2,5,6-트리플루오르피리딘을 히드라진 일수화물과 반응시켜 히드라지노기를 도입시킨 후, 라니니켈 촉매 존재 하에 수소로 환원시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1a 또는 1b의 2-아미노피리딘 유도체의 제조방법을 제공한다.
Figure 112004039232265-pat00003
Figure 112004039232265-pat00004
상기 식에서, R은 불소 또는 염소이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 1a 또는 1b의 2-아미노피리딘 유도체의 제조방법은 하기 반응식 3과 같은 과정으로 진행된다.
Figure 112004039232265-pat00005
상기 식에서, R은 불소 또는 염소이다.
구체적으로, 본 발명의 단계 1의 히드라지노기 도입반응에서는 3-치환-2,5,6-트리플루오르피리딘(화합물 2)을 저급알콜 용매중에서 히드라진 일수화물과 반응시킨다. 이때, 본 발명의 출발물질인 3-치환-2,5,6-트리플루오르피리딘은 저가의 3-치환-2,4,5,6-테트라플루오르피리딘을 사용하여 통상적인 방법에 따라 암모니아수 중에서 아연촉매하에 탈불소화시켜 얻을 수 있다. 단계 1에서 사용가능한 저급 알콜 용매로는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올, i-부탄올 및 t-부탄올 등이 있으며, 화합물 2를 기준으로 3 내지 15 중량배, 바람직하게는 2 내지 7 중량배 범위로 사용할 수 있다. 또한, 히드라진 일수화물은 화합물 2를 기준으로 3 내지 15 당량, 바람직하게는 3 내지 8 당량 범위로 사용할 수 있으며, 반응은 50 내지 150℃, 바람직하게는 30 내지 100℃에서 2 내지 10시간, 바람직하게는 2 내지 8시간 동안 수행할 수 있다.
또한, 상기 단계 2-1에서는 상기 단계 1에서 생성된 2-히드라지노-3-치환-5,6-다이플루오르피리딘(화합물 3)을 사용하여 알콜 용매 중에서 라니니켈 촉매 존재 하에 수소환원 반응을 수행하여, 상기 화학식 1a의 화합물인 2-아미노-3-치환-5,6-다이플루오르피리딘(화합물 1a)을 제조할 수 있다. 이때, 사용가능한 알콜 용매로는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올, i-부탄올 및 t-부탄올 등이 있으며, 화합물 3을 기준으로 20 내지 40 중량배, 바람직하게는 20 내지 30 중량배 범위로 사용할 수 있다. 또한, 라니니켈은 화합물 3을 기준으로 2 내지 15 당량, 바람직하게는 5 내지 12 당량으로 사용할 수 있으며, 반응은 10 내지 35℃, 바람직하게는 15 내지 25℃에서 10 내지 30시간, 바람직하게는 10 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
본 발명에 따르면 상기 화학식 1b의 화합물인 2-아미노-3-플루오르-5-치환피 리딘은, 상기 단계 2-1에서와 같은 수소환원반응 전에, 히드라지노기 탈리 반응 및 추가의 히드라진과의 반응을 수행함으로써 수득할 수 있다. 즉, 반응식 3의 단계 3에서와 같이 상기 단계 1에서 생성된 2-히드라지노-3-치환-5,6-다이플루오르-피리딘(화합물 3)을 초산(아세트산) 및 물의 혼합 용매중에서 10％ 황산동 수용액과 반응시켜 히드라지노기를 탈리시킨다. 이때, 초산은 화합물 3을 기준으로 10 내지 50 중량배, 바람직하게는 12 내지 30 중량배 범위로 사용될 수 있으며, 물은 화합물 3을 기준으로 10 내지 30 중량배, 바람직하게는 12 내지 20 중량배 범위로 사용될 수 있다. 10％ 황산동 수용액은 화합물 3을 기준으로 50 내지 65 중량배, 바람직하게는 50 내지 60 중량배 범위로 사용할 수 있다.
이어서, 단계 4에서, 상기 단계 3에서 생성된 5-치환-2,3-다이플루오르피리딘(화합물 4)을 출발물질로 사용하여 단계 1과 동일한 반응을 수행하여 2-히드라지노-3-플루오르-5-치환피리딘(화합물 5)을 제조한다.
그 후, 단계 2-2에서와 같이, 상기 단계 4에서 생성된 2-히드라지노-3-플루오르-5-치환피리딘(화합물 5)을 상기 단계 2-1과 동일한 방법으로 수소환원반응시켜 2-아미노-3-플루오르-5-치환피리딘(화합물 1b)을 제조할 수 있다.
이와 같이, 3-치환-2,5,6-트리플루오르피리딘을 사용하여 그의 플루오르 치환기를 히드라지노기로 대체시킨 후 수소환원반응시켜 아민기를 도입하는 단계를 포함하는 본 발명의 2-아미노피리딘의 제조방법은, 기존의 암모니아수를 이용한 직접 아민화 방법에 비해 반응조건이 온화하므로 산업적 적용이 용이할 뿐 아니라 98％ 이상 고순도의 2-아미노피리딘 유도체를 제조할 수 있다는 잇점이 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 2-아미노-3,5-다이플루오르피리딘의 제조
<단계 1> 2,3,5,6-테트라플루오르피리딘의 제조
펜타플루오르피리딘(얀센) 80 g 및 아연가루 111.5 g을 20％ 암모니아 수용액 560 ㎖에 가하여 실온에서 5시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물의 온도를 100℃까지 서서히 올려 딘-스타크(Dean-Stark) 포집기로 생성물을 포집하였으며, 물층을 분리하여 60.4 g의 표제 화합물을 수득하였다(수율: 84.5％).
1H NMR (200MHz, CDCl3): d 7.53-7.67 (1H, m)
<단계 2> 2,3,5-트리플루오르-6-히드라지노피리딘의 제조
상기 단계 1에서 생성된 2,3,5,6-테트라플루오르피리딘 23.2 g 및 히드라진 일수화물 37.3 ㎖을 n-프로판올 100 ㎖에 가하여 이를 80℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 반응혼합물을 감압 증발기에 넣어 용매를 제거하였으며, 잔유물을 염화메탄 100 ㎖에 녹여 물로 세척한 후 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조된 유기층 을 감압 농축하여 옅은 황색 고체의 표제 화합물 21.9 g을 수득하였다(수율: 83.8％).
1H NMR (300MHz, CDCl3): d 3.83 (2H, brs), 5.95 (1H, brs), 7.23-7.31 (1H, m)
<단계 3> 2,3,5-트리플루오르피리딘의 제조
빙초산 320 ㎖ 및 물 120 ㎖의 혼합 용액에 상기 단계 2에서 얻어진 2,3,5-트리플루오르-6-히드라지노피리딘 8.2 g을 가한 후 10％ 황산동 수용액 400 ㎖을 적 가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 가열환류 시킨 후, 딘-스타크 포집기로 생성물을 포집하였으며, 물층을 분리한 후 이를 건조시켜 5.8 g의 표제 화합물을 수득하였다(수율: 87.1％).
1H NMR (300MHz, CDCl3): d 7.36-7.44 (1H, m), 7.88-7.89 (1H, m)
<단계 4> 2-히드라지노-3,5-다이플루오르피리딘의 제조
n-프로판올 100 ㎖에 단계 3에서 얻어진 2,3,5-트리플루오르피리딘 6.65 g 및 히드라진 일수화물 4.6 ㎖을 가하여 6시간 동안 가열환류 시킨 후, 감압 증발기에서 반응용매를 제거하였다. 잔유물을 염화메탄 80 ㎖에 녹인 후 물로 세척하였으며 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조된 유기층을 감압 농축하여 표제 화합물 6.20 g을 수득하였다(수율: 85.6％).
1H NMR (300MHz, CDCl3): d 3.75 (2H, brs), 5.90 (1H, brs), 7.06-7.13 (1H, m), 7.91 (1H, s)
<단계 5> 2-아미노-3,5-다이플루오르피리딘의 제조
수소화 반응기에 메탄올 500 ㎖, 단계 4에서 생성된 2-히드라지노-3,5-다이플루오르피리딘 14.5 g 및 라니니켈 11.5 g을 가하여 실온에서 24시간 동안 반응시킨 후, 셀라이트로 여과시켜 촉매를 제거하였다. 여과된 반응 혼합물을 감압 농축시킨 후 옅은 황색 고체의 표제 화합물 10.8 g을 수득하였다(순도: 98.0％).
1H NMR (300MHz, CDCl3): d 4.52 (2H, brs), 7.07-7.14 (1H, m), 7.81 (1H, d, J=2.4Hz)
실시예 2: 2-아미노-3-플루오르-5-클로로피리딘의 제조
<단계 1> 3-클로로-2,5,6-트리플루오르피리딘의 제조
3-클로로-2,4,5,6-테트라플루오르피리딘(플루오르켐사) 55.5 g 및 아연가루 20 g을 20％ 암모니아 수용액 560 ㎖에 가하여 이를 실온에서 5시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물의 온도를 100℃까지 서서히 올려 딘-스타크(Dean-Stark) 포집기로 생성물을 포집하였으며, 물층을 분리하여 46.2g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): d 7.77 (1H, q, J=7.2Hz)
<단계 2> 3-클로로-5,6-다이플루오르-2-히드라지노피리딘의 제조
n-프로판올 100 ㎖에 상기 단계 1에서 얻어진 3-클로로-2,5,6-트리플루오르피리딘 16.6 g 및 히드라진 일수화물 20.12 ㎖을 가하여 3시간 동안 가열 환류시킨 후, 이를 감압 증발기에 넣어 반응용매를 제거하였다. 잔유물을 염화메탄 100 ㎖에 녹여 물로 세척하였으며 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조된 유기층을 감압 농축하여 15.9 g의 표제 화합물을 수득하였다(수율: 85.24％).
1H NMR (300MHz, CDCl3): d 3.80 (2H, brs), 5.91 (1H, brs), 7.53-7.61 (1H, m)
<단계 3> 3-클로로-5,6-다이플루오르피리딘의 제조
빙초산 360 ㎖ 및 물 135 ㎖의 혼합용액에 상기 단계 2에서 얻어진 3-클로로-5,6-다이플루오르-2-히드라지노피리딘 17.9 g을 가한 후 10％ 황산동 수용액 450 ㎖을 적가하였다. 이를 24시간 동안 가열환류 시킨 후, 딘-스타크 포집기로 생성물을 포집하였으며, 물층을 분리하고 이를 건조시켜 12.9 g의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): d 7.71-7.78 (1H, m), 8.08-8.10 (1H, m)
<단계 4> 2-히드라지노-3-플루오르-5-클로로피리딘의 제조
n-프로판올 50 ㎖에 상기 단계 3에서 얻어진 3-클로로-5,6-다이플루오르피리딘 7.5 g 및 히드라진 일수화물 9.57 ㎖을 가하여 6시간 동안 가열환류 시킨 후 감압 증발기에서 반응용매를 제거하였다. 잔유물을 염화메탄 80 ㎖에 녹여 물로 세척하였으며 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조된 유기층을 감압 농축하여 표제 화합물 7.26 g을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): d 3.72 (2H, brs), 5.86 (1H, brs), 7.58 (1H, d), 8.41(1H, s)
<단계 5> 2-아미노-3-플루오르-5-클로로피리딘의 제조
메탄올 100 ㎖에 상기 단계 4에서 얻어진 2-히드라지노-3,5-다이플루오르피리딘 16.1 g 및 라니니켈 8.13 g을 가하여 고압 수소화 반응기에서 12시간 동안 반응시켰으며, 셀라이트로 여과시켜 촉매를 제거하였다. 여과된 반응혼합물을 감압 농축하여 고체상태의 표제 화합물 12.7 g을 수득하였다(순도: 98.5 ％).
1H NMR (300MHz, CDCl3): d 4.45 (2H, brs), 7.57-7.64 (1H, m), 8.30 (1H, s)
실시예 3: 2-아미노-3,5,6-트리플루오르피리딘의 제조
메탄올 100 ㎖에 상기 실시예 1의 단계 2에서 얻어진 2-히드라지노-3,5,6-트 리플루오르피리딘 16.3 g 및 라니니켈 8.0 g을 가하여 실온으로 수소화 반응기에서 12시간 동안 반응시켰으며, 셀라이트로 여과시켜 촉매를 제거하였다. 여과된 반응혼합물을 감압 농축하여 고체상태의 표제 화합물 13.7 g을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): d 4.56 (2H, brs), 7.26 (1H, m)
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 2-아미노피리딘 유도체의 제조방법은 3-치환-2,5,6-트리플루오르피리딘을 사용하여 플루오르 치환기를 히드라지노기로 대체시킨 후 수소환원반응 시켜 아민화하는 단계를 포함하며, 기존 방법에 비해 반응조건이 온화하므로 산업적 적용이 용이할 뿐 아니라 98.0％ 이상 고순도의 2-아미노피리딘 유도체를 제조할 수 있으므로 생리활성 물질의 주요한 중간체로서 CCR(cellular chemokine receptor: 세포화학수용체)5 모듈레이터(modulator)의 제조 및 감염증 치료제(anti-infective agents)의 제조 등에 유용하게 활용될 수 있다.

Claims (2)

1) 하기 화학식 2의 3-치환-2,5,6-트리플루오르피리딘을 히드라진 일수화물과 반응시켜 히드라지노기를 도입시키는 단계; 및
2) 상기 단계 1에서 생성된 하기 화학식 3의 2-히드라지노-3-치환-5,6-다이플루오르피리딘을 라니니켈 촉매 존재 하에 수소로 환원시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1a의 2-아미노-3-치환-5,6-다이플루오르피리딘 유도체의 제조방법:
<화학식 1a>
Figure 112004039232265-pat00006
Figure 112004039232265-pat00007
Figure 112004039232265-pat00008
상기 화학식에서, R은 불소 또는 염소이다.
1) 하기 화학식 2의 3-치환-2,5,6-트리플루오르피리딘을 히드라진 일수화물과 반응시켜 히드라지노기를 도입시키는 단계; 및
2) 상기 단계 1에서 생성된 하기 화학식 3의 2-히드라지노-3-치환-5,6-다이플루오르피리딘을 초산 및 황산동 존재 하에 반응시켜 히드라지노기를 탈리시킨 후, 생성된 하기 화학식 4의 5-치환-2,3-다이플루오르피리딘을 단계 1과 같은 방법으로 반응시켜 히드라지노기를 도입시킨 다음, 생성된 하기 화학식 5의 2-히드라지노-3-플루오르-5-치환피리딘을 라니니켈 촉매 존재하에 수소로 환원시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1b의 2-아미노-3-플루오르-5-치환피리딘 유도체의 제조방법:
<화학식 1b>
Figure 112004039232265-pat00009
<화학식 2>
Figure 112004039232265-pat00010
<화학식 3>
Figure 112004039232265-pat00011
Figure 112004039232265-pat00012
Figure 112004039232265-pat00013
상기 화학식에서, R은 불소 또는 염소이다.
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