CN103467468B - 空气氧化脱肼法合成阿糖腺苷及其类似物 - Google Patents

空气氧化脱肼法合成阿糖腺苷及其类似物 Download PDF

Info

Publication number
CN103467468B
CN103467468B CN201310428478.XA CN201310428478A CN103467468B CN 103467468 B CN103467468 B CN 103467468B CN 201310428478 A CN201310428478 A CN 201310428478A CN 103467468 B CN103467468 B CN 103467468B
Authority
CN
China
Prior art keywords
vidarabine
cdcl
diazanyl
analogue
hrmscalcdforc
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201310428478.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN103467468A (zh
Inventor
渠桂荣
郭海明
杨西宁
夏然
王秀强
蔡玉瑛
李涛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xinxiang Tuo Xin Pharmaceutical Limited by Share Ltd
Henan Normal University
Original Assignee
XINXIANG TUOXIN BIOCHEMICAL Co Ltd
Henan Normal University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by XINXIANG TUOXIN BIOCHEMICAL Co Ltd, Henan Normal University filed Critical XINXIANG TUOXIN BIOCHEMICAL Co Ltd
Priority to CN201310428478.XA priority Critical patent/CN103467468B/zh
Publication of CN103467468A publication Critical patent/CN103467468A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103467468B publication Critical patent/CN103467468B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Abstract

本发明公开了空气氧化脱肼法合成阿糖腺苷以及类似物，本发明方法的催化剂和溶剂避免了目前合成中的重金属残留、有害溶剂等问题，简化了合成操作，降低了成本，便于实现阿糖腺苷以及类似物的大规模制备。

Description

空气氧化脱肼法合成阿糖腺苷及其类似物
技术领域：
本发明属于化学与医药技术领域，具体而言，涉及空气氧化脱肼法合成阿糖腺苷及其类似物。
背景技术：
1962年，Baker，B.L.等首次发现阿糖腺苷有很好的抗肿瘤活性，在较低的浓度时就能有效抑制病毒DNA的复制。随后，科学家们还发现阿糖腺苷有很好的抗疱疹病毒、抗巨细胞病毒、乙型肝炎病毒等活性，对急性非淋巴白血病和单纯疱疹病毒脑炎也有一定的疗效。阿糖腺苷用于治疗单纯疱疹病毒性脑炎，也用于治疗免疫抑制病人的带状疱疹和水痘感染。
目前文献报道的阿糖腺苷的合成方法大多是化学合成法，并且能够产业化的方法主要是经由2′-8环氧腺苷在水合肼作用下开环得到中间体8-肼基阿糖腺苷，再脱去8位的肼基即可得到目标产物阿糖腺苷。该生产方法的关键步骤是最后一步即脱除8位的肼基，很多化学工作者对脱肼基的方法进行了研究。目前国际上报道的脱肼基方法有氧化汞法(a式)、氧化银法(b式)、强碱法(b式)等。这些脱肼基的方法有的是使用金属，不仅成本高昂，而且对环境和工人的健康产生危害，产品中重金属残留的问题难以解决；有的是使用强碱，使操作的难度增加，收率降低，造成阿糖腺苷生产成本居高不下。随着国际上研究和生产核苷类新药的快速发展，求购阿糖腺苷的呼声越来越大，对阿糖腺苷的合成的关键步骤脱肼基的研究迫在眉睫，刻不容缓。
脱肼基也是合成其他杂环化合物的重要方法。
因此，寻求到一种简便、绿色、高效的脱肼基方法来合成阿糖腺苷，降低阿糖腺苷的成本，扩大生产规模，缓解国际市场阿糖腺苷供不应求的局面，同时为其他核苷及其类似物脱肼基提供有效方法是本领域技术人员亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的是为8-肼基阿糖腺苷及其类似物提供了一种有效的脱肼基方法。为了实现本发明的目的，拟采用如下技术方案：
本发明提供的8-肼基阿糖腺苷脱肼基反应式如下：
以工业生产中用到的中间体8-肼基阿糖腺苷为原料，以2％(摩尔比)的硫酸铜为催化剂，以水为溶剂，在80℃反应6小时，通过薄层板检测(TLC)；经过浓缩和重结晶得到目标产物阿糖腺苷，收率77％。
本发明为8-肼基阿糖腺苷的类似物的合成提供了新方法：
以肼基取代的嘌呤类化合物(1)为原料，以2％的硫酸铜为催化剂，以水为溶剂，在80℃反应6小时，通过薄层板检测(TLC)；经过浓缩和重结晶得到目标产物2。
化学反应式如下：
按照本发明方法，共合成出13个化合物，具体如下：
具体实施方式：
实施例1：
在25mL圆底烧瓶中加入催化剂硫酸铜0.0008g(2mol％)，8-肼基阿糖腺苷(0.075g，0.25mmol)，水3mL，油浴加热至80℃，反应6小时，用TLC跟踪反应，终止反应后，真空除去溶剂，然后经柱层析获得目标化合物阿糖腺苷，收率87％(收率以8-肼基阿糖腺苷为基础)。产物为白色固体.m.p.264-266℃.1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，8.12(s，1H)，7.24(s，2H)，6.25(d，J=4.4Hz，1H)，5.64(d，J=4.4Hz，1H)，5.56(t，J=3.6Hz，1H)，5.13(t，J=4.4Hz，1H)，4.13(brs，2H)，3.79-3.76(m，1H)，3.69-3.61(m，2H)；13CNMR(DMSO-d6，100MHz)δ156.3，152.9，149.8，140.8，118.7，84.5，84.0，76.1，75.4，61.3；HRMScalcdforC10H13N5NaO4[M+Na+]290.0860，found290.0857.
实施例2
在2L反应瓶中加入催化剂硫酸铜1.1g(2mol％)，8-肼基阿糖腺苷(100g，0.34mol)，水1L，油浴加热至80℃，反应6小时，用TLC跟踪反应，终止反应后，真空除去溶剂，活性炭脱色，然后用水重结晶得到目标化合物阿糖腺苷，收率77％。
实施例3：
在100L的反应釜中加入催化剂硫酸铜25g(2mol％)，8-肼基阿糖腺苷(1.5Kg，5mol)，水15L，加热至80℃，反应6小时，用TLC跟踪反应，终止反应后，真空除去溶剂，活性炭脱色，然后用水重结晶得到目标化合物阿糖腺苷，收率70％。
实施例4：
在25mL圆底烧瓶中加入催化剂硫酸铜0.0008g(2mol％)，6-肼基嘌呤类化合物(0.25mmol)，水3mL，油浴加热至80℃，反应6小时，用TLC跟踪反应，终止反应后，加入乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物2，收率71％-95％。(收率以6-肼基嘌呤类化合物为基础)。
2a
白色固体.m.p.90-92℃.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.13(s，1H)，9.00(s，1H)，8.07(s，1H)，7.34-7.27(m，5H)，5.43(s，2H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ152.8，151.5，148.6，145.2，134.9，133.9，129.2，128.7，127.9，47.2；HRMScalcdforC12H11N4[M+H+]211.0978，found211.0970.
2b
白色固体.m.p.138-140℃.1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.18(s，1H)，8.96(s，1H)，8.66(s，1H)，4.58(t，J=6.8Hz，2H)，3.22(t，J=6.4Hz，2H)；13CNMR(DMSO-d6，100MHz)δ18.4，118.7，134.0，147.2，148.5，151.5，152.6；HRMScalcdforC8H7NaN5[M+Na+]196.0594，found196.0614.
2c
白色固体.m.p.50-52℃.1HNMR(CDCl3，400MHz)δ9.16(s，1H)，8.99(s，1H)，8.11(s，1H)，6.00-6.08(m，1H)，5.34(d，J=9.6Hz，1H)，5.24(d，J=17.2Hz，1H)；13CNMR(CDCl3，100MHz)δ45.7，119.6，131.2，148.7，152.7；HRMScalcdforC8H9N4[M+H+]161.0822，found161.0834.
2d
无色油状物.1HNMR(CDCl3，400MHz)δ9.21(s，1H)，8.98(s，1H)，8.18(s，1H)，5.97(d，J=4.8Hz，1H)，5.46(d，J=10.4Hz，1H)，5.24(t，J=6.4Hz，1H)，5.13(d，J=6.4Hz，1H)，4.56(s，1H)，3.98(d，J=12.4Hz，1H)，3.82(t，J=11.2Hz，1H)，1.66(s，3H)，1.38(s，3H)；13CNMR(CDCl3，100MHz)δ18.4，25.2，27.6，58.4，63.3，81.5，82.9，86.1，94.1，114.3，135.7，144.9，149.9，152.1；HRMScalcdforC13H16N4NaO4[M+Na+]315.1064，found315.1068.
2e
无色油状物.1HNMR(CDCl3，400MHz)δ9.17(s，1H)，9.00(s，1H)，8.27(s，1H)，6.26(d，J=5.2Hz，1H)，5.97(s，1H)，5.67(s，1H)，4.47-4.35(m，3H)，2.15(s，3H)，2.11(s，3H)，2.07(s，3H)；13CNMR(CDCl3，100MHz)δ170.3，169.6，169.4，152.8，151.0，149.0，143.8，134.6，86.5，80.4，73.1，70.5，63.0，20.8，20.6，20.4；HRMScalcdforC16H19N4O7[M+H+]379.1248，found379.1247.
2f
无色油状物.1HNMR(CDCl3，400MHz)δ9.13(s，1H)，8.96(s，1H)，8.34(s，1H)，6.48(t，J=5.2Hz，1H)，5.40(d，J=6Hz，1H)，4.35-4.28(m，3H)，3.02-2.95(m，1H)，2.65-2.60(m，1H)，2.07(s，3H)，2.00(s，3H)；13CNMR(CDCl3，100MHz)δ170.4，170.3，152.0，151.1，148.0，144.3，134.4，84.8，82.7，74.3，63.6，37.4，20.9，20.8；HRMScalcdforC14H16N4NaO5[M+Na+]343.1013，found343.1014.
2g
无色油状物.1HNMR(CDCl3，400MHz)δ9.19(s，1H)，9.03(s，1H)，8.41(s，1H)，6.67(t，J=4.8Hz，1H)，5.48(t，J=2.8Hz，1H)，5.39(t，J=3.6Hz，1H)，4.44-4.24(m，3H)，2.09(s，3H)，2.04(s，3H)，1.79(s，3H)；13CNMR(CDCl3，100MHz)δ170.5，169.6，168.7，151.5，146.9，145.7，133.3，83.2，80.2，75.6，74.8，62.8，20.7，20.6，20.2；HRMScalcdforC16H18N4NaO7[M+Na+]401.1068，found401.1060.
2h
无色油状物.1HNMR(CDCl3，400MHz)δ9.16(s，1H)，8.86(s，1H)，8.41(s，1H)，8.05-7.87(m，6H)，7.56-7.26(m，10H)，6.53(d，J=5.2Hz，1H)，6.42(t，J=5.2Hz，1H)，6.26(t，J=5.2Hz，1H)，4.94-4.84(m，2H)，4.72-4.68(m，1H)；13CNMR(CDCl3，100MHz)δ171.1，166.0，165.3，165.1，151.6，151.5，147.5，145.2，134.4，133.9，133.8，133.5，129.8，19.7，129.3，128.6，128.5，128.2，87.3，80.9，73.9，71.3，63.3，60.3；HRMScalcdforC31H25N4O7[M+H+]565.1718，found565.1719.
2i
白色固体m.p.120-122℃.1HNMR(CDCl3，400MHz)δ9.02(s，1H)，8.09(s，1H)，7.26-7.39(m，5H)，5.42(s，2H)；13CNMR(CDCl3，100MHz)δ154.7，150.2，1343，129.3，128.9，128.1，47.5；HRMScalcdforC12H9ClNaN4[M+Na+]267.0408，found267.0414.
2j
白色固体.m.p.66-68℃.1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.96(s，1H)，8.09(s，1H)，5.97-6.07(m，1H)，5.35(d，J=6.0Hz，1H)，5.25(d，J=17.2Hz，1H)，4.86(d，J=6.4Hz，2H)；13CNMR(CDCl3，100MHz)δ45.8，120.1，130.8，133.0，145.8，150.2，153.0，154.5；HRMScalcdforC8H8ClN4[M+H+]195.0432，found195.0439.
2k
无色油状物.1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.95(s，1H)，8.26(s，1H)，8.05-7.87(m，6H)，6.21(d，J=5.6Hz，1H)，5.78(t，J=5.6Hz，1H)，5.56(t，J=4.8Hz，1H)，4.44-4.35(m，3H)，2.11(s，3H)，2.08(s，3H)，2.03(s，3H)；13CNMR(CDCl3，100MHz)δ170.3，169.6，169.4，154.7，152.7，150.6，144.2，133.6，86.1，80.6，73.1，70.5，62.9，20.8，20.5，20.4；HRMScalcdforC16H17ClN4NaO7[M+Na+]435.0678，found435.0671.
21
无色油状物.1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.26(s，1H)，8.07(s，1H)，6.17(d，J=5.6Hz，1H)，5.82(t，J=5.2Hz，1H)，5.57(d，J=4.8Hz，1H)，4.44-4.36(m，3H)，2.12(s，3H)，2.10(s，3H)，2.04(s，3H)；13CNMR(CDCl3，100MHz)δ170.4，169.6，169.4，159.9，157.7，153.4，153.3，153.2，153.1，151.5，151.3，151.2，144.4，144.3，133.4，133.3，86.2，80.6，73.0，70.5，62.8，20.7，20.5，20.3；HRMScalcdforC16H17FN4NaO7[M+Na+]419.0973，found419.0964.
2m
无色油状物.1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.90(s，1H)，8.27(s，1H)，6.55(d，J=4.4Hz，1H)，5.47-5.45(m，1H)，5.34(t，J=2.8Hz，1H)，4.46-4.27(m，2H)，4.26-4.23(m，1H)，2.12(s，3H)，2.08(s，3H)，1.86(s，3H)；13CNMR(CDCl3，100MHz)δ170.5，169.6，168.5，159.9，157.7，153.3，153.1，151.2，151.0，144.9，144.8，132.5，132.4，83.1，80.3，75.7，74.7，62.7，20.7，20.6，20.2；HRMScalcdforC16H18FN4O7[M+H+]397.1154，found397.1158.
2n
白色固体.m.p.150-152℃.1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.71(s，1H)，7.71(s，1H)，7.25-7.71(m，5H)，5.26(s，2H)，5.13(s，2H)；13CNMR(CDCl3，100MHz)δ46.5，127.7，128.4，129.0，135.4，142.3，149.9，160.0；HRMScalcdforC12H11NaN5[M+Na+]248.0907，found248.0924.
2o
白色固体.m.p.86-88℃.1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.75(s，1H)，7.89(s，1H)，5.95-6.04(m，1H)，5.28(d，J=10.4Hz，1H)，5.15-5.21(m，3H)，4.69(d，J=5.2Hz，2H)；13CNMR(CDCl3，100MHz)δ160.0，149.7，149.6，131.4，118.7，45.3，29.7，23.0，11.2；HRMScalcdforC8H10N5[M+H+]176.0931，found176.0940.
2p
白色固体.m.p.214-216℃.1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.63(brs，1H)，9.04(s，1H)，8.69(s，1H)；13CNMR(DMSO-d6，100MHz)δ154.5，152.0，148.2，146.7，129.7；HRMScalcdforC5H4ClN4[M+HH+]155.0119，found155.0127.
以上所述实施例是本发明的优选实施例，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (1)

1.以6-位肼基取代的嘌呤类化合物为原料合成对应的嘌呤类化合物的方法，其特征在于通过b的反应方程式进行合成：
其中嘌呤类化合物选自2a-2p中的任意一个
其中反应所使用的催化剂为硫酸铜水溶液，6-位肼基取代的嘌呤类化合物、催化剂和水一起油浴加热至70-90℃，反应4-8小时；所述的催化剂仅包括硫酸铜水溶液，不含有其它重金属，所述的反应过程不含有其它有机溶剂。
CN201310428478.XA 2013-09-22 2013-09-22 空气氧化脱肼法合成阿糖腺苷及其类似物 Active CN103467468B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310428478.XA CN103467468B (zh) 2013-09-22 2013-09-22 空气氧化脱肼法合成阿糖腺苷及其类似物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310428478.XA CN103467468B (zh) 2013-09-22 2013-09-22 空气氧化脱肼法合成阿糖腺苷及其类似物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103467468A CN103467468A (zh) 2013-12-25
CN103467468B true CN103467468B (zh) 2015-11-25

Family

ID=49792542

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310428478.XA Active CN103467468B (zh) 2013-09-22 2013-09-22 空气氧化脱肼法合成阿糖腺苷及其类似物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103467468B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103880682B (zh) * 2014-03-27 2016-01-20 河南师范大学 一种绿色氧化脱肼的方法
CN107892707B (zh) * 2017-11-03 2021-07-09 兰州奥凯化工公司 一种阿糖腺苷的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1128270A (zh) * 1995-02-28 1996-08-07 广东省药物研究所 一种阿糖腺苷合成的方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100574350B1 (ko) * 2004-08-31 2006-04-27 한국화학연구원 2-아미노피리딘 유도체의 제조방법

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1128270A (zh) * 1995-02-28 1996-08-07 广东省药物研究所 一种阿糖腺苷合成的方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A novel salicylaldehyde based mineral supported expedient synthesis of benzoxazinone nucleosides;Lal Dhar S. Yadav et al.;《tetrahedron letters》;20041231;第45卷;第5351-5353页 *
Synthesis and properties of 2-guanidinopurines;Cesnek M et al.;《Collect. Czech. Chem. Commun.》;20061231;第71卷(第9期);第1303-1319页 *
微波辐射下水中6-氯嘌呤(核苷)及8-溴嘌呤核苷的脱卤反应;郭海明;《合成化学》;20101231;第18卷(第3期);第361-364页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103467468A (zh) 2013-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108047261B (zh) 一种克立硼罗的制备方法
CN104610254B (zh) 一种帕博赛布的低成本制备方法
KR101103512B1 (ko) 1,4-부탄디올로부터 ｎ-메틸 피롤리돈의 제조방법
CN102336754B (zh) 恩替卡韦的合成方法及其中间体化合物
KR20170073649A (ko) 치환된 뉴클레오시드 유사체의 제조 방법
CN101717368A (zh) 一种微波条件下制备咪唑类离子液体的方法及其工艺
CN102532079B (zh) 苯甲酰科里内酯的制备方法
CN103467468B (zh) 空气氧化脱肼法合成阿糖腺苷及其类似物
CN112321589A (zh) 一种抗病毒药物瑞德西韦及其中间体的合成方法
CN105801575A (zh) 一种咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法
CN103351372A (zh) 替卡格雷中间体的制备方法
CN103896858B (zh) 胞嘧啶的制备工艺
CN110684025B (zh) 一种他达拉非的制备方法
CN102690311A (zh) 一种胞嘧啶核苷的制备方法
CN104829465A (zh) 一种4-异丙氨基-1-丁醇的制备方法
CN107935975B (zh) 一锅法制备苯甲酰科立内酯的方法
CN101560233B (zh) 地西他滨的制备方法
CN105237602A (zh) 一种2-氨基阿糖腺苷的制备方法
CN103992278A (zh) 一种胞嘧啶的合成方法
Dai et al. Synthetic Studies on (+)‐Biotin, Part 11: Application of Cinchona Alkaloid‐Mediated Asymmetric Alcoholysis of meso‐Cyclic Anhydride in the Total Synthesis of (+)‐Biotin
CN104710424A (zh) (r)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤的制备方法
CN109265385B (zh) 一种手性催化剂的合成工艺
CN115703796A (zh) 一种瑞德西韦重要中间体制备方法
CN102344419A (zh) 广谱抗真菌药氟康唑的制备方法
CN107163049B (zh) 一种恩替卡韦的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CP01 Change in the name or title of a patent holder
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: 453007 No. 46, east section, Jianshe Road, Henan, Xinxiang

Co-patentee after: Xinxiang Tuo Xin Pharmaceutical Limited by Share Ltd

Patentee after: Henan Normal University

Address before: 453007 No. 46, east section, Jianshe Road, Henan, Xinxiang

Co-patentee before: Xinxiang Tuoxin Biochemical Co., Ltd.

Patentee before: Henan Normal University