CN105237602A - 一种2-氨基阿糖腺苷的制备方法 - Google Patents

一种2-氨基阿糖腺苷的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了2-氨基阿糖腺苷的合成新方法。该方法以阿糖腺苷为原料，经过全苯甲酰基化反应、硝基化反应和氨解反应等3步反应，以61％的总收率得到目标产物。该方法第一个优点是所制备的2-氨基阿糖腺苷全部是β构型，避免了传统方法当中异构体分离的繁琐步骤。第二个优点是所用原料廉价易得，其他试剂均为常见的化工原料，来源广泛。第三个优点是步骤少，操作简便，全程不需要柱层析分离，易于工业化和扩大生产。

Description

一种2-氨基阿糖腺苷的制备方法
技术领域
本发明属于化学与医药化学领域，更具体涉及一种2-氨基阿糖腺苷的制备方法。
技术背景
2-氨基阿糖腺苷是抗白血病药物阿糖腺苷(vidarabine)和氟达拉滨(fludarabine)的类似物，其结构上的差别仅仅在嘌呤环的2位。它们的结构如下式：
2-氨基阿糖腺苷对于含脱氧核酸的单纯疱疹病毒(HSV)2型及牛痘病毒具有很高的抗病毒活性。同时，2-氨基阿糖腺苷还可以作为合成中间体，用于合成抗病毒药物氟达拉滨、奈拉滨等。2-氨基阿糖腺苷对于医药研究、生物研究和药物合成研究具有重要的意义，国内外需求越来越大。
国内外见于文献的合成方法主要有以下几种：
1、Montgomery等报道，以乙酰基保护的2,6-二氨基嘌呤和1-氯-2,3,5-三-O-苄基阿拉伯糖为原料，在催化剂催化下缩合，继而在Pd/H2体系中脱除苄基，经过异构体分离，得到目标产物。这个方法不仅增加了异构体分离步骤，而且所用到的1-氯-2,3,5-三-O-苄基阿拉伯糖的合成比较困难，需从阿拉伯糖开始，经过6步反应得到，且性质不稳定，难以储存。
J.A.Montgomery,USPatent,4210745,1980.
R.BarkerandH.G.FletcherJr.J.Org.Chem.1961,26,4605-4609.
2、Krenitsky报道了酶催化的、以2,6-二氨基嘌呤和阿糖尿苷为原料的方法，时间需要3天。
T.A.Krenitsky,G.W.Koszalka,J.V.Tuttle,J.L.RideoutandG.B.Elion,CarbohydrateRes.1981,97,139-146.
3、Robins等以3',5'-硅醚保护-2'-羰基核苷为原料，在硼氢化钠还原下，得到目标产物。缺点是保护试剂1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二硅烷价格昂贵。
F.Hansske,D.MadejandM.J.Robins,Tetrahedron1984,40,125-135.
4、Muraoka等以2-氨基腺苷为原料，经过9步和1.8％的总收率得到目标产物。
M.Muraoka,Chem.Pharm.Bull.1981,29,3449-3454.
M.Muraoka,J.IwaharaandM.Kaneko,Chem.Pharm.Bull.1986,34,2609-2613.
由以上可知，文献报道的2-氨基阿糖腺苷的合成方法存在的问题为：(1)缩合法会生成不需要的α异构体，分离困难，收率降低；(2)路线长，反应时间长，原料价格高，用到金属Pd，污染环境，产品中易残留。因此如何提供一种采用廉价原料和易操作的路线合成2-氨基阿糖腺苷，是本领域技术人员亟待解决的技术难点。
发明内容
本发明所解决的技术问题之一是提供一种原料易得、路线短、总收率高、不需异构体分离的2-氨基阿糖腺苷的制备工艺。
为解决上述技术问题，本发明采取了以下技术方案：
本发明提供了一种2-氨基阿糖腺苷的制备方法，经过以下步骤制得：
步骤1：阿糖腺苷在吡啶中和苯甲酰氯加热反应，实现对糖环上羟基的苯甲酰基保护，得到中间体3；
该步骤优选地，以吡啶为溶剂，加热到80℃反应，滴加苯甲酰氯，反应6小时，反应完毕后，真空蒸发除去溶剂，用乙醇共沸除去残留的溶剂，在乙醇中重结晶，以94％的收率得到中间产物3；
作为本发明的另外一种后处理方法是：反应完毕后，减压除去大部分溶剂，加入CH2Cl2溶解，用稀盐酸中和部分残留的吡啶，至中性，分层，有机相用无水MgSO4干燥，减压除去溶剂，残留物用乙醇重结晶，得到中间体3。该处理方法的优点是中间体3中没有吡啶残留，颜色白，纯度高，更适合于大量规模的反应。
步骤2：中间体3和三氟乙酸酐和四丁基硝酸铵发生硝化反应，生成中间体4；该步骤优选地，在0℃的冷却条件下，将中间体3加入到二氯甲烷中，加入四丁基硝酸铵，缓慢滴加三氟乙酸酐。中间体3：四丁基硝酸铵：三氟乙酸酐按摩尔比为1:1.5:1.5加入。滴加完毕，升至室温，并在室温条件下继续搅拌反应3小时，反应结束，真空浓缩除去溶剂，加入氯仿溶解，氯仿溶液用水洗涤，分离有机相，真空浓缩，以80％的收率得到中间体4。
步骤3：中间体4在被NH3饱和的MeOH溶液中，加热到80℃，反应24小时，硝基转化为氨基，同时脱除苯甲酰基，真空除去溶剂，用水重结晶，即可以以81％的收率得到目标产物1。
其合成路线为下式：
本发明与现有技术相比，其优点在于：
(1)因为原料阿糖腺苷的构型是纯β构型，而在后续反应中无构型转化步骤，所以目标产物2-氨基阿糖腺苷全部是β构型，避免了传统方法当中异构体分离的繁琐步骤；
(2)原料阿糖腺苷价格低廉，其他原料均为常见的化工原料，来源广泛，使该方法生产出的2-氨基阿糖腺苷成本降低；
(3)本发明方法仅3步反应，操作简便，总收率61％，全程不需要柱层析分离，易于工业化和扩大生产。
附图说明书
图1中间体3的核磁共振氢谱；
图2中间体3的核磁共振碳谱；
图3中间体4的核磁共振氢谱；
图4中间体4的核磁共振碳谱；
图52-氨基阿糖腺苷的核磁共振氢谱；
图62-氨基阿糖腺苷的核磁共振碳谱。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的方法仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1：
在磁力搅拌下，苯甲酰氯(1.2mL,10mmol)加入到阿糖腺苷(2,0.534g,2mmol)的吡啶(5mL)溶液中，加热到80℃反应6小时，减压除去溶剂，在乙醇中重结晶，得到中间体3。
白色固体，收率94％.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.68(s,1H),8.06(d,J＝7.6Hz,2H),7.94(d,J＝7.6Hz,2H),7.74-7.35(m,21H),6.97(t,J＝6.4Hz,1H),6.36(t,J＝5.6Hz,1H),6.23(t,J＝6.0,1H),4.84-4.78(m,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ172.4,166.0,165.5,164.7,153.0,152.5,151.6,146.8,134.5,134.4,134.0,133.9,133.8,129.7,129.6,129.4,129.3,129.1,95.4,83.0,77.8,76.2,64.2.HRMScalcdforC45H34N5O9[M+H]+788.2351,found788.2350.
实施例2：
三氟乙酸酐(0.21mL,1.5mmol)加入到四丁基硝酸铵(0.457g,1.5mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中，冷却到0℃，搅拌20min，加入中间体3(0.788g,1mmol)，在0℃反应3h，反应液倒入H2O(10mL)，饱和NaHCO3(10mL)和CH2Cl2(5mL)的混合溶液中，充分搅拌，分层，水相用CH2Cl2(2×5mL)萃取，收集有机相，无水MgSO4干燥，得到淡黄色粉末。
淡黄色粉末，收率80％.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),8.10(d,J＝7.2Hz,2H),8.00(d,J＝7.2Hz,2H),7.94(d,J＝7.2Hz,2H),7.86(d,J＝7.2Hz,4H),7.58-7.34(m,15H),6.48(t,J＝5.2Hz,1H),6.39(t,J＝5.2Hz,1H),6.26(t,J＝5.2Hz,1H),4.92-4.88(m,1H),4.85-4.82(m,1H),4.73-4.69(m,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ166.3,165.4,164.7,155.5,153.2,149.5,139.7,134.0,133.9,133.3,130.0,129.8,129.7,129.5,128.7,128.6,128.5,127.9,119.3,80.8,80.4,75.8,63.5.HRMScalcdforC45H33N6O11[M+H]+833.2202,found833.2206.
实施例3：
中间体4(0.833g,1mmol)加入到被NH3饱和的MeOH溶液(20mL)中，密封，在80℃反应24h，减压除去溶剂，水重结晶，得到目标产物1。
白色固体，收率81％.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(s,1H),6.64(brs,2H),6.05(d,J＝4.4Hz,1H),5.75(brs,2H),5.62(d,J＝5.2Hz,1H),5.50(d,J＝4.4Hz,1H),5.11(t,J＝5.2Hz,1H),4.07-4.01(m,2H),3.74(d,J＝4.4Hz,1H),3.45-3.06(m,2H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.6,156.4,152.0,137.6,112.9,84.5,83.7,76.0,61.6.HRMScalcdforC10H15N6O4[M+H]+283.1149,found283.1151.
实施例4：
在磁力搅拌下，将阿糖腺苷(2,5.3g,20mmol)溶解在吡啶(50mL)溶液中，滴加苯甲酰氯(12mL，100mmol)，滴加完毕，加热到80℃，反应4小时，减压除去大部分溶剂，加入CH2Cl2(50mL)溶解，用稀盐酸中和部分残留的吡啶，至中性，分层，有机相用无水MgSO4干燥，减压除去溶剂，残留物用乙醇重结晶，得到中间体3，收率96％。
实施例5：
三氟乙酸酐(2.1mL，15mmol)加入到四丁基硝酸铵(4.6g，1,5mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中，冷却到0℃，搅拌20min，加入中间体3(7.9g，10mmol)，在0℃反应3h，反应液倒入H2O(100mL)，饱和NaHCO3(100mL)和CH2Cl2(50mL)的混合溶液中，充分搅拌，分层，水相用CH2Cl2(2×50mL)萃取，收集有机相，无水MgSO4干燥，得到淡黄色粉末，收率81％。
实施例6：
中间体4(8.3g，10mmol)加入到被NH3饱和的MeOH溶液(100mL)中，密封，在80℃反应24h，减压除去溶剂，水重结晶，得到目标产物1，收率85％。
实施例7：
在机械搅拌下，将阿糖腺苷(2，534g，2mol)加入到吡啶(1L)中，搅拌至溶解，冷却至0℃，滴加苯甲酰氯(1.2L，10mol)，滴加完毕，缓慢升温至室温，并加热到80℃，反应6小时，减压除去大部分溶剂，加入CH2Cl2(500mL)溶解，用稀盐酸中和部分残留的吡啶，至中性，分层，有机相用无水MgSO4干燥，减压除去溶剂，残留物用乙醇重结晶，得到中间体3，收率96％。
水相中的主要物质为吡啶的盐酸盐，可以加入氢氧化钠使吡啶复原，这对于大规模反应的污水处理和回收利用很有益处。
实施例8：
三氟乙酸酐(0.21L，1.5mol)加入到四丁基硝酸铵(460g，1.5mol)的CH2Cl2(1L)溶液中，冷却到0℃，搅拌30min，加入中间体3(790g，1mol)，在0-5℃反应5h，TLC检测反应至结束，滴加H2O(100mL)，加入饱和NaHCO3(100mL)和CH2Cl2(50mL)，充分搅拌，分层，水相用CH2Cl2(2×500mL)萃取，收集有机相，无水MgSO4干燥，得到淡黄色粉末，收率86％。
实施例9：
在5L的高压反应釜中，中间体4(830g，1mol)加入到被NH3饱和的MeOH溶液(2L)中，密封，在80℃反应24h，减压除去溶剂，水重结晶，得到目标产物1，收率85％。
以上所述实施例是本发明的优选实施例，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种2-氨基阿糖腺苷的制备方法，其特征在于，经过以下步骤制得：
步骤1：阿糖腺苷在吡啶中和苯甲酰氯加热反应，反应完成后去除溶剂得到中间体3；
步骤2：将中间体3和三氟乙酸酐和四丁基硝酸铵发生硝化反应，生成中间体4；
步骤3：中间体4在被NH3饱和的MeOH溶液中，加热到80℃，反应24小时，硝基转化为氨基，同时脱除苯甲酰基，真空除去溶剂，用水重结晶，即得到目标产物1；具体合成路线是：
2.根据权利要求1所述的一种2-氨基阿糖腺苷的制备方法，其特征在于，步骤1中以吡啶为溶剂，加热到80℃反应，滴加苯甲酰氯，反应6小时，反应完毕后，真空蒸发除去溶剂，用乙醇共沸除去残留的溶剂，在乙醇中重结晶，得到中间产物3。
3.根据权利要求1所述的一种2-氨基阿糖腺苷的制备方法，其特征在于，步骤1中反应完毕后，减压除去大部分溶剂，加入CH2Cl2溶解，用稀盐酸中和部分残留的吡啶，至中性，分层，有机相用无水MgSO4干燥，减压除去溶剂，残留物用乙醇重结晶，得到中间体3。该处理方法的优点是中间体3。
4.根据权利要求1所述的一种2-氨基阿糖腺苷的制备方法，其特征在于，步骤2具体包括，在0℃的冷却条件下，将中间体3加入到二氯甲烷中，加入四丁基硝酸铵，缓慢滴加三氟乙酸酐；中间体3：四丁基硝酸铵：三氟乙酸酐按摩尔比为1:1.5:1.5；滴加完毕，升至室温，并在室温条件下继续搅拌反应3小时，反应结束，真空浓缩除去溶剂，加入氯仿溶解，氯仿溶液用水洗涤，分离有机相，真空浓缩，得到中间体4。
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