CN111470946A - 瑞德西韦中间体2-乙基-1-丁醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种瑞德西韦中间体2‑乙基‑1‑丁醇的制备方法,其制备步骤包括:取代反应:乙酰乙酸烷基酯与卤代乙烷在碱性条件下发生取代反应得到2‑乙基‑3‑氧代‑丁酸烷基酯;加成还原:2‑乙基‑3‑氧代‑丁酸烷基酯经加成还原反应得到2‑乙基丁酸烷基酯;还原:2‑乙基丁酸烷基酯经还原反应制得2‑乙基‑1‑丁醇(I);上述的瑞德西韦中间体2‑乙基‑1‑丁醇的制备方法,通过乙酰乙酸烷基酯与卤代乙烷作为主要原料,原料简单易得,通过取代反应、加成还原、还原反应制得2‑乙基‑1‑丁醇(I),工艺简洁、经济环保,获取便利,利于瑞德西韦原料药的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种中间体的制备方法,特别涉及一种瑞德西韦中间体瑞德西韦中间体2-乙基-1-丁醇的制备方法。
背景技术
瑞德西韦是吉利德研发的一种核苷酸类似物前药,能够抑制依赖RNA的RNA合成酶。根据吉利德公司的报道,该药品尚未在任何国家获得批准上市,其安全性和有效性也未被证实。不过,在体外和动物模型中,瑞德西韦证实了对非典型性肺炎(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)的病毒病原体均有活性,SARS和MERS也是冠状病毒,且与2019-nCoV在结构上非常相似。目前,吉利德正在推进使用2019-nCoV病毒样本对瑞德西韦进行适当的实验室测试,并进而展开相应的临床研究。
瑞德西韦(Remdesivir)的其结构式为:
分析瑞德西韦的化学结构,它是由核糖酸母核、吡咯并三嗪和磷酰胺苯氧酯侧链等三部分而组成。对于其侧链,无论采取何种合成路线,2-乙基-1-丁醇作为一个基本“合成砌块”都是必须采用的,所以,方便地获得化合物2-乙基-1-丁醇,对于更好地制备瑞德西韦具有重要的现实意义。
现有报道的工业生产2-乙基-1-丁醇大多是通过乙醇、乙醛、乙酸或其混合物,在高温、高压和贵金属催化剂以及离子交换树脂的作用下,通过聚合、加成和氧化还原等一系列复杂反应,生成包括目标产物在内的多种成份,再通过精密分馏等技术得到目标产物。这种方法收率较低,高温高压和贵金属催化剂的使用不适合一般的精细化工生产,也不符合绿色化学的理念。近来,还有通过一氧化碳和甲醇、甲醛和2-戊醇等之间的高温高压聚合制得目标化合物的报道,但这种方法,所得成份更加复杂,反应条件难以控制,产品难以分离,不适合工业化生产。
由此看出,2-乙基-1-丁醇看似结构并不复杂,但目前并没有更多制备该化合物的有效方法。因此,寻求一种原料易得、转化高效和绿色环保的合成路线,对于瑞德西韦原料药的工业化生产具有重要的现实意义。
发明内容
基于此,有必要提供一种提高获取便利性的瑞德西韦中间体2-乙基-1-丁醇的制备方法。
一种瑞德西韦中间体2-乙基-1-丁醇的制备方法,其制备步骤包括:
取代反应:乙酰乙酸烷基酯与卤代乙烷在碱性条件下发生取代反应得到2-乙基-3-氧代-丁酸烷基酯;
加成还原:2-乙基-3-氧代-丁酸烷基酯经加成还原反应得到2-乙基丁酸烷基酯;
还原:2-乙基丁酸烷基酯经还原反应制得2-乙基-1-丁醇(I)。
在优选实施例中,所述取代反应步骤包括:在氮气氛下,加入乙酰乙酸烷基酯和反应溶剂,降温至-20~-10℃,加入碱形成碱性条件,保持在-5~5℃,加入卤代乙烷,乙酰乙酸烷基酯与卤代乙烷的投料摩尔比为1:1~1:1.5,搅拌反应1~3小时,升温至5~10℃,继续搅拌反应3~4小时,用饱和氯化铵淬灭反应,用二氯甲烷萃取三次,合并有机相,用碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,浓缩,获得2-乙基-3-氧代-丁酸烷基酯。
在优选实施例中,所述乙酰乙酸烷基酯中的烷基为碳原子1~6的脂肪族烷基;所述卤代乙烷中的卤素为氟、氯、溴、碘中任意一种,所述取代反应中乙酰乙酸烷基酯与卤代乙烷的投料摩尔比为1:1~1:1.5。
在优选实施例中,所述乙酰乙酸烷基酯中的烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基。进一步,优选的,乙酰乙酸烷基酯中的烷基为甲基、乙基。
进一步,优选的,卤代乙烷中的卤素为溴或碘。采用的碱为碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钾或氢化钠的任意一种或多种,所述取代反应的温度为-20~50℃,所述取代反应的反应溶剂为甲醇、乙醇、乙醚、异丙醚、2-甲基四氢呋喃、丙酮、四氢呋喃任意一种。
在优选实施例中,所述取代反应中乙酰乙酸烷基酯与卤代乙烷的投料摩尔比为1:1~1:1.2,所述取代反应的温度为-10~10℃,所述取代反应的反应溶剂为甲醇、乙醇任意一种,所采用的碱为甲醇钠、乙醇钠任意一种。
在优选实施例中,所述加成还原步骤包括:在氮气氛下,温度-5~0℃,加入2-乙基-3-氧代-丁酸烷基酯、氢化钠和溶剂,2-乙基-3-氧代-丁酸烷基酯与氢化钠的摩尔比为1:1~1:1.3,升至室温,搅拌反应0.5~1.5小时,加入加成试剂,2-乙基-3-氧代-丁酸烷基酯与加成试剂的摩尔比为1:1~1:1.3,继续搅拌2~3小时,冰浴下用保护碳酸氢钠溶液淬灭反应,用乙醚萃取三次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压去除溶剂,所得物移至干燥环境,加入乙醚溶解,氮气氛下,加入含有还原剂的液氮溶液,温度-35~-25℃下搅拌反应0.5~1.5小时,缓慢升至室温,用饱和氯化铵溶液淬灭反应,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,获得2-乙基丁酸烷基酯。
在优选实施例中,所述加成还原反应中的加成试剂为氯甲基甲醚,加成还原反应中的还原剂为锂,2-乙基-3-氧代-丁酸烷基酯与还原剂的摩尔比为1:0.8~1:1.2,2-乙基-3-氧代-丁酸烷基酯与加成试剂的摩尔比为1:1~1:1.3,2-乙基-3-氧代-丁酸烷基酯与氢化钠的投料摩尔比为1:1~1:1.2。
在优选实施例中,所述还原反应包括:在氮气氛下,加入还原剂和溶剂,降温至-5~0℃,搅拌下滴加2-乙基丁酸烷基酯,0~5℃继续反应1~3小时,用饱和氯化铵水溶液淬灭反应,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,得到的残液转移至分馏装置,收集145~149℃的馏分,获得2-乙基-1-丁醇(I)。
在优选实施例中,所述还原反应的还原剂为硼氢化钠、硼氢化锂、硼烷、六甲基二硅基胺基锂、四氢铝锂任意一种,2-乙基丁酸烷基酯与还原剂的投料摩尔比为1:1~1:4。
在优选实施例中,所述还原剂为四氢铝锂,2-乙基丁酸烷基酯与还原剂的投料摩尔比为1:1~1:2。
上述的瑞德西韦中间体2-乙基-1-丁醇的制备方法,通过乙酰乙酸烷基酯与卤代乙烷作为主要原料,原料简单易得,通过取代反应:乙酰乙酸烷基酯与卤代乙烷在碱性条件下发生取代反应得到2-乙基-3-氧代-丁酸烷基酯;加成还原:2-乙基-3-氧代-丁酸烷基酯经加成还原反应得到2-乙基丁酸烷基酯;还原:2-乙基丁酸烷基酯经还原反应制得2-乙基-1-丁醇(I),工艺简洁、经济环保,获取便利,利于瑞德西韦原料药的工业化生产,促进其经济技术的发展。
具体实施方式
为了更好地理解本发明,下面结合实施例进一步阐明本发明的内容,但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
本发明一种2-乙基-1-醇(I)的制备方法,
其制备步骤包括:
取代反应:乙酰乙酸烷基酯(II)与卤代乙烷在碱性条件下发生取代反应得到2-乙基-3-氧代-丁酸烷基酯(III);
加成还原反应:2-乙基-3-氧代-丁酸烷基酯(III)经加成还原反应得到2-乙基丁酸烷基酯(IV);
还原反应:2-乙基丁酸烷基酯(IV)经还原反应制得瑞德西韦中间体,即目标化合物2-乙基-1-丁醇(I)。
其中:乙酰乙酸烷基酯(II)中的烷基R为碳原子1~6的脂肪族烷基;优选地为甲基、乙基、丙基或异丙基。进一步,优选为甲基或乙基。
卤代乙烷中的卤素X为氟、氯、溴或碘。优选溴或碘。
进一步,取代反应原料乙酰乙酸烷基酯(II)与卤代乙烷的投料摩尔比为1:1~1.5。优选1:1.2。
进一步,本实施例的取代反应所采用的碱为碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钾或氢化钠。优选甲醇钠或乙醇钠。
进一步,本实施例的取代反应的溶剂为甲醇、乙醇、乙醚、异丙醚、2-甲基四氢呋喃、丙酮或四氢呋喃。优选甲醇或乙醇。
进一步,本实施例的取代反应的温度为-20~50℃,优选-10~10℃。
进一步,本实施例的加成还原反应的加成试剂为氯甲基甲醚,还原剂为锂。
进一步,本实施例的加成还原反应原料2-乙基-3-氧代-丁酸烷基酯与氢化钠的投料摩尔比为1:1~1:1.2;优选为1:1.1。
进一步,本实施例的加成还原反应原料2-乙基-3-氧代-丁酸烷基酯与加成试剂氯甲基甲醚的投料摩尔比为1:1~1:1.3。优选为1:1.1。
进一步,本实施例的加成还原反应原料2-乙基-3-氧代-丁酸烷基酯与还原剂锂的投料摩尔比为1:0.8~1:1.2。优选为1:1。
进一步,本实施例的还原反应的还原剂为硼氢化钠、硼氢化锂、硼烷、六甲基二硅基胺基锂或四氢铝锂。优选四氢铝锂。
进一步,本实施例的还原反应原料2-乙基丁酸烷基酯与还原剂的投料摩尔比为1:1~1:4;优选1:2。
进一步,优选实施例如下:
实施例1
氮气氛下,于干燥反应瓶中加入乙酰乙酸甲酯(II)(11.6g,100mmol)和干燥的甲醇80mL,降温至-10℃,缓慢滴加甲醇钠(8.1g,150mmol)的甲醇溶液80mL。滴加完备后,保持-5~5℃下加入碘乙烷(18.7g,120mmol)搅拌反应2小时。升温至5~10℃,继续搅拌反应3~4小时。用饱和氯化铵25mL淬灭反应,用二氯甲烷萃取三次,合并有机相,依次用5%的碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥。浓缩,得浅黄色液体2-乙基-3-氧代-丁酸甲基酯(III)13.4g,收率93.1%,EI-MS m/z:145[M+H]+。
实施例2:
氮气氛和-5~0℃下,于干燥反应瓶中加入2-乙基-3-氧代-丁酸甲基酯(III)(7.2g,50mmol)、氢化钠(1.32g,55mmol)和溶剂六甲基磷酰三胺(HMPA)100mL。升至室温,搅拌反应1小时后,加入氯甲基甲醚(4.4g,55mmol),继续室温搅拌2~3小时。冰浴下用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应,并用乙醚萃取三次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压去除溶剂。所得残留物转移至干燥反应瓶中,加入乙醚200mL溶解。氮气氛下,加入含有锂(0.35g,50mmol)的液氨溶液,保持反应温度为-35~-25℃搅拌反应1小时,缓慢升至室温,用饱和氯化铵溶液淬灭反应,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,得到黄色液体2-乙基丁酸甲基酯(IV)5.4g,收率83.1%,EI-MS m/z:131[M+H]+。
实施例3:
于干燥的三口反应瓶和氮气氛下,加入四氢铝锂(3.8g,100mmol)和溶剂乙醚100mL。降温至-5~0℃,搅拌下滴加2-乙基丁酸甲基酯(IV)(13.0g,100mmol)的乙醚溶液,约1小时加完。0~5℃继续反应2小时,用饱和氯化铵水溶液淬灭反应,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,得到的残液转移至分馏装置,收集145~149℃的馏分,得无色液体2-乙基-1-丁醇(I)9.1g,收率89.2%,EI-MS m/z:103[M+H]+。
实施例4:
氮气氛下,于干燥反应瓶中加入乙酰乙酸乙酯(II)(13.0g,100mmol)和干燥的乙醇100mL,降温至-10℃,缓慢滴加乙醇钠(10.2g,150mmol)的乙醇溶液100m L。滴加完备后,保持-5~5℃下加入溴乙烷(13.8g,120mmol)搅拌反应2小时。升温至5~10℃,继续搅拌反应3~4小时。用饱和氯化铵30mL淬灭反应,用二氯甲烷萃取三次,合并有机相,依次用5%的碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥。浓缩,得浅黄色液体2-乙基-3-氧代-丁酸乙基酯(III)15.0g,收率94.9%,EI-MS m/z:159[M+H]+。
实施例5:
氮气氛和-5~0℃下,于干燥反应瓶中加入2-乙基-3-氧代-丁酸乙基酯(III)(7.9g,50mmol)、氢化钠(1.32g,55mmol)和溶剂六甲基磷酰三胺(HMPA)100mL。升至室温,搅拌反应1小时后,加入氯甲基甲醚(4.4g,55mmol),继续室温搅拌2~3小时。冰浴下用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应,并用乙醚萃取三次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压去除溶剂。所得残留物转移至干燥反应瓶中,加入乙醚200mL溶解。氮气氛下,加入含有锂(0.35g,50mmol)的液氨溶液,保持反应温度为-35~-25℃搅拌反应1小时,缓慢升至室温,用饱和氯化铵溶液淬灭反应,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,得到黄色液体2-乙基丁酸乙基酯(IV)6.1g,收率84.7%,EI-MS m/z:145[M+H]+。
实施例6:
于干燥的三口反应瓶和氮气氛下,加入四氢铝锂(3.8g,100mmol)和溶剂乙醚100mL。降温至-5~0℃,搅拌下滴加2-乙基丁酸乙基酯(IV)(14.4g,100mmol)的乙醚溶液,约1小时加完。0~5℃继续反应2小时,用饱和氯化铵水溶液淬灭反应,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,得到的残液转移至分馏装置,收集145~149℃的馏分,得无色液体2-乙基-1-丁醇(I)9.3g,收率91.2%,EI-MS m/z:103[M+H]+。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。因此,本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种瑞德西韦中间体2-乙基-1-丁醇的制备方法,其特征在于,其制备步骤包括:
取代反应:乙酰乙酸烷基酯与卤代乙烷在碱性条件下发生取代反应得到2-乙基-3-氧代-丁酸烷基酯;
加成还原:2-乙基-3-氧代-丁酸烷基酯经加成还原反应得到2-乙基丁酸烷基酯;
还原:2-乙基丁酸烷基酯经还原反应制得2-乙基-1-丁醇(I)。
2.根据权利要求1所述瑞德西韦中间体2-乙基-1-丁醇的制备方法,其特征在于:所述乙酰乙酸烷基酯中的烷基为碳原子1~6的脂肪族烷基;所述卤代乙烷中的卤素为氟、氯、溴、碘中任意一种,所述取代反应中乙酰乙酸烷基酯与卤代乙烷的投料摩尔比为1:1~1:1.5。
3.根据权利要求1所述瑞德西韦中间体2-乙基-1-丁醇的制备方法,其特征在于:所述乙酰乙酸烷基酯中的烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基,所述卤代乙烷中的卤素为溴或碘,所述取代反应中乙酰乙酸烷基酯与卤代乙烷的投料摩尔比为1:1~1:1.2。
4.根据权利要求1所述瑞德西韦中间体2-乙基-1-丁醇的制备方法,其特征在于:采用的碱为碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钾或氢化钠的任意一种或多种,所述取代反应的温度为-20~50℃,所述取代反应的反应溶剂为甲醇、乙醇、乙醚、异丙醚、2-甲基四氢呋喃、丙酮、四氢呋喃任意一种。
5.根据权利要求1所述瑞德西韦中间体2-乙基-1-丁醇的制备方法,其特征在于:所述加成还原反应中的加成试剂为氯甲基甲醚,加成还原反应中的还原剂为锂。
6.根据权利要求1所述瑞德西韦中间体2-乙基-1-丁醇的制备方法,其特征在于:所述加成还原反应中,2-乙基-3-氧代-丁酸烷基酯与加成试剂的摩尔比为1:1~1:1.3,2-乙基-3-氧代-丁酸烷基酯与还原剂的摩尔比为1:0.8~1:1.2。
7.根据权利要求1所述瑞德西韦中间体2-乙基-1-丁醇的制备方法,其特征在于:所述还原反应的还原剂为硼氢化钠、硼氢化锂、硼烷、六甲基二硅基胺基锂、四氢铝锂任意一种,2-乙基丁酸烷基酯与还原剂的投料摩尔比为1:1~1:4。
8.根据权利要求1至7任意一项所述瑞德西韦中间体2-乙基-1-丁醇的制备方法,其特征在于:所述取代反应步骤包括:在氮气氛下,加入乙酰乙酸烷基酯和反应溶剂,降温至-20~-10℃,加入碱形成碱性条件,保持在-5~5℃,加入卤代乙烷,搅拌反应1~3小时,升温至5~10℃,继续搅拌反应3~4小时,用饱和氯化铵淬灭反应,用二氯甲烷萃取三次,合并有机相,用碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,浓缩,获得2-乙基-3-氧代-丁酸烷基酯。
9.根据权利要求1至7任意一项所述瑞德西韦中间体2-乙基-1-丁醇的制备方法,其特征在于:所述加成还原步骤包括:在氮气氛下,温度-5~0℃,加入2-乙基-3-氧代-丁酸烷基酯、氢化钠和溶剂,2-乙基-3-氧代-丁酸烷基酯与氢化钠的摩尔比为1:1~1:1.3,升至室温,搅拌反应0.5~1.5小时,加入加成试剂,2-乙基-3-氧代-丁酸烷基酯与加成试剂的摩尔比为1:1~1:1.3,继续搅拌2-3小时,冰浴下用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应,用乙醚萃取三次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压去除溶剂,所得物移至干燥环境,加入乙醚溶解,氮气氛下,加入含有还原剂的液氮溶液,温度-35~-25℃下搅拌反应0.5~1.5小时,缓慢升至室温,用饱和氯化铵溶液淬灭反应,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,获得2-乙基丁酸烷基酯。
10.根据权利要求1至7任意一项所述瑞德西韦中间体2-乙基-1-丁醇的制备方法,其特征在于:所述还原反应包括:在氮气氛下,加入还原剂和溶剂,降温至-5~0℃,搅拌下滴加2-乙基丁酸烷基酯,0~5℃继续反应1~3小时,用饱和氯化铵水溶液淬灭反应,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,得到的残液转移至分馏装置,收集145~149℃的馏分,得2-乙基-1-丁醇(I)。
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