CN109810125A - 手性铜复合物及其制备方法、手性不饱和β-硝基α-羟基酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种手性铜复合物,所述手性铜复合物由铜盐、碱金属碳酸盐与配体L形成;其中,所述Ar1与Ar2各自独立地选自苯基或取代苯基;所述取代苯基中的取代基选自C1~C5的烷基、C1~C5的烷氧基与C1~C5的氟烷基中的一种或多种。与现有技术相比,本发明提供的手性铜复合物可催化Henry反应,尤其是α‑酮酯类化合物与硝基烷烃的不对称水相Henry反应,通过该反应可实现高对映选择性地得到两种不同构型的产物,从而实现了构型的可调性;同时以手性铜复合物为催化体系,可实现克规模的水相不对应反应,从而得到高对映选择性的、高产率的目标产物。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域,尤其涉及一种手性铜复合物及其制备方法、手性不饱和β-硝基α-羟基酯的制备方法。
背景技术
不对称催化与合成研究是创造手性物质的关键手段和方法,是化学研究最为活跃的领域之一,它与人类健康息息相关的手性医药、香料、香精、农药、食品添加剂以及多种功能材料等相关领域密切相关,具有重要的理论意义和应用前景。
Henry反应在有机合成中是一种重要的构造C-C键的有效方法。不饱和的α-酮酯类化合物,由于其羰基氧上孤对电子存在,可以作为一种二齿配位的底物与手性金属催化剂配位合成对映选择性的产物,近年来受到广泛关注。α-酮酯化合物作为底物用于不对称合成已有一些报道。例如,在2002年,小组将铜(II)-(S)-叔丁基的双唑啉的复合物用于不对称的Henry反应,然而在此催化体系中要用干燥的硝基甲烷作为溶剂,对映选择性也有待提高(J.Org.Chem.,2002,67,4875);在2006年,Deng小组利用金鸡纳碱衍生物作为催化剂将其用于不对称的Henry反应,然而在此体系中,用的二氯甲烷作为溶剂(J.Am.Chem.Soc.,2006,128,732);在2014年,Wang小组在合成的手性铜催化剂下将其用于与硝基乙酸乙酯或其类似物的不对称Michael加成(Chem.Eur.J.,2014,4,979);在同年,Wang小组将其用于Danishefsky’sdiene或其类似物的不对称杂Diels-Alder反应(Org.Lett.,2014,16,3564);在2015年,Wang小组将其用于吡咯的不对称烷基化反应并进一步构建了七元环(Org.Lett.,2015,17,4018)。但是,这些关于不饱和的α-酮酯发生的不对称反应几乎都是在有机溶剂下发生的反应,而且对于底物的适用范围有待扩展和相应产物的ee值也需要进一步提高。
发明内容
有鉴于此,本发明要解决的技术问题在于提供一种手性铜复合物及其制备方法、手性不饱和β-硝基α-羟基酯的制备方法,该手性铜复合物可高对映选择性地催化合成手性不饱和β-硝基α-羟基酯。
本发明提供了一种手性铜复合物,所述手性铜复合物由铜盐、碱金属碳酸盐与配体L1或配体L2形成;
其中,所述Ar1与Ar2各自独立地选自苯基或取代苯基;所述取代苯基中的取代基选自C1~C5的烷基、C1~C5的烷氧基与C1~C5的氟烷基中的一种或多种。
优选的,所述铜盐选自三氟甲磺酸铜、溴化铜与醋酸铜中的一种或多种;所述碱金属碳酸盐选自碳酸钠、碳酸钾与碳酸铯中的一种或多种。
优选的,所述配体L1或配体L2选自式(L-1)~式(L-8)中的一种或多种:
优选的,所述铜盐、碱金属碳酸盐与配体L1或配体L2的摩尔比为1:1:1。
本发明还提供了一种手性铜复合物的制备方法,包括:将铜盐、碱金属碳酸盐与配体L1或配体L2在溶剂中混合反应,得到手性铜复合物。
优选的,所述溶剂选自水、甲苯、乙酸乙酯、氯仿、四氢呋喃与甲基叔丁基醚中的一种或多种。
优选的,还加入酸性添加剂;所述添加剂选自氟代醇和/或取代苯酚;所述取代苯酚中的取代基为卤素或C1~C5的烷基;所述酸性添加剂与铜盐的摩尔比为(1~10):1。
优选的,还加入表面活性剂;所述表面活性剂选自四正丁基六氟磷酸铵、四乙基高氯酸铵、四正丁基高氯酸铵、四正丁基溴化铵、四乙基溴化铵、四乙基碘化铵、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠与十二烷基磺酸钠中的一种或多种;所述表面活性剂与铜盐的摩尔比为(1~10):1。
本发明还提供了一种手性不饱和β-硝基α-羟基酯的制备方法,包括:
将上述手性铜复合物、式(I)所示的化合物与硝基烷烃或硝基烷基酯在溶剂中混合反应,得到手性不饱和β-硝基α-羟基酯;
其中,所述R1选自苯基、取代苯基、杂环基、环烷基或取代烯基;所述取代苯基中的取代基选自硝基、卤素、C1~C5的烷基与C1~C5的烷氧基中的一种或多种;所述取代烯基中的取代基为苯基;所述R2选自C1~C5的烷基或取代的C1~C5的烷基;所述取代的C1~C5的烷基中的取代基为苯基。
优选的,所述式(I)所示的化合物与手性铜复合物的摩尔比为(5~20):1。
本发明提供了一种手性铜复合物,所述手性铜复合物由铜盐、碱金属碳酸盐与配体L形成;其中,所述Ar1与Ar2各自独立地选自苯基或取代苯基;所述取代苯基中的取代基选自C1~C5的烷基、C1~C5的烷氧基与C1~C5的氟烷基中的一种或多种。与现有技术相比,本发明提供的手性铜复合物可催化Henry反应,尤其是α-酮酯类化合物与硝基烷烃的不对称水相Henry反应,通过该反应可实现高对映选择性地得到两种不同构型的产物,从而实现了构型的可调性;同时以手性铜复合物为催化体系,可实现克规模的水相不对称Henry反应,从而得到高对映选择性的、高产率的目标产物。
附图说明
图1为本发明实施例2中得到的目标产物(S)-3a的核磁共振氢谱图;
图2为本发明实施例2中得到的目标产物(S)-3a的核磁共振碳谱图;
图3为本发明实施例3中得到的目标产物(S)-3b的核磁共振氢谱图;
图4为本发明实施例3中得到的目标产物(S)-3b的核磁共振碳谱图;
图5为本发明实施例4中得到的目标产物(S)-3c的核磁共振氢谱图;
图6为本发明实施例4中得到的目标产物(S)-3c的核磁共振碳谱图;
图7为本发明实施例5中得到的目标产物(S)-3d的核磁共振氢谱图;
图8为本发明实施例5中得到的目标产物(S)-3d的核磁共振碳谱图;
图9为本发明实施例6中得到的目标产物(S)-3e的核磁共振氢谱图;
图10为本发明实施例6中得到的目标产物(S)-3e的核磁共振碳谱图;
图11为本发明实施例7~9中得到的目标产物(S)-3n的核磁共振氢谱图;
图12为本发明实施例7~9中得到的目标产物(S)-3n的核磁共振碳谱图;图13为本发明实施例2中得到的目标产物(S)-3a的X-射线衍射单晶结构图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种手性铜复合物,所述手性铜复合物由铜盐、碱金属碳酸盐与配体L1或配体L2形成;
其中,所述Ar1与Ar2各自独立地选自苯基或取代苯基;所述取代苯基中的取代基选自C1~C5的烷基、C1~C5的烷氧基与C1~C5的氟烷基中的一种或多种,优选为C1~C3的烷基、C1~C3的烷氧基与C1~C3的氟烷基中的一种或多种,更优选为C1~C2的烷基、C1~C2的烷氧基与C1~C2的氟烷基中的一种或多种,再优选为甲基、甲氧基与三氟甲基中的的一种或多种。
按照本发明,所述配体L1或配体L2最优选为式(L-1)~式(L-8)中的一种或多种:
所述铜盐为本领域技术人员熟知的铜盐即可,并无特殊的限制,本发明中优选为三氟甲磺酸铜、溴化铜与醋酸铜中的一种或多种,更优选为溴化铜;所述碱金属碳酸盐优选为碳酸钠、碳酸钾与碳酸铯中的一种或多种,更优选为碳酸铯。
所述铜盐、碱金属碳酸盐与配体L1或配体L2的摩尔比优选为(0.8~1.2):(0.8~1.2):(0.8~1.2),更优选为1:1:1。
本发明提供的手性铜复合物可催化Henry反应,尤其是α-酮酯类化合物与硝基烷烃的不对称水相Henry反应,通过该反应可实现高对映选择性地得到两种不同构型的产物,从而实现了构型的可调性;同时以手性铜复合物为催化体系,可实现克规模的水相不对称Henry反应,从而得到高对映选择性的、高产率的目标产物。
本发明还提供了一种上述手性铜复合物的制备方法,包括:将铜盐、碱金属碳酸盐与配体L1或配体L2在溶剂中混合反应,得到手性铜复合物。
本发明对所有原料的来源并没有特殊的限制,为市售即可。
其中,所述铜盐、碱金属碳酸盐与配体L1或配体L2均同上所述,在此不再赘述。
将铜盐、碱金属碳酸盐与配体L1或配体L2在溶剂中混合反应,得到手性铜复合物;所述溶剂为本领域技术人员熟知的溶剂即可,并无特殊的限制,本发明中优选为水、甲苯、乙酸乙酯、氯仿、四氢呋喃与甲基叔丁基醚中的一种或多种,更优选为水;所述铜盐在反应体系中的浓度优选为0.1~5mmol/L;按照本发明,优选还加入酸性添加剂,所述酸性添加剂为氟代醇和/或取代苯酚;所述取代苯酚中的取代基为卤素或C1~C5的烷基,更优选为卤素或C1~C4的烷基;所述氟代醇优选为C1~C5的氟代醇,更优选为C2~C3的氟代醇;本发明中所述酸性添加剂最优选为六氟异丙醇、2-氯苯酚、2-氟苯酚、2-异丙醇苯酚、2-叔丁基苯酚与4-甲基-2,6-二叔丁基苯酚中的一种或多种;所述酸性添加剂与铜盐的摩尔比优选为(1~10):1,更优选为(5~10):1,再优选为(8~10):1,最优选为10:1;优选还加入表面活性剂,所述表面活性剂为本领域技术人员熟知的表面活性剂即可,并无特殊的限制,本发明中优选为四正丁基六氟磷酸铵、四乙基高氯酸铵、四正丁基高氯酸铵、四正丁基溴化铵、四乙基溴化铵、四乙基碘化铵、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠与十二烷基磺酸钠中的一种或多种;所述表面活性剂与铜盐的摩尔比优选为(1~10):1,更优选为(1~6):1,再优选为(1~4):1,再优选为(1~2):1,最优选为1:1;加入添加剂与表面活性剂可提高手性铜复合物的催化效率;所述混合的温度优选为20℃~40℃,更优选为25℃~35℃,最优选在室温下进行;所述混合的时间优选为1~5h,更优选为2~3h。
本发明还提供了上述手性铜复合物作为Henry反应催化剂的应用。
本发明还提供了一种手性不饱和β-硝基α-羟基酯的制备方法,包括:将上述手性铜复合物、式(I)所示的化合物与硝基烷烃或硝基烷基酯在溶剂中混合反应,得到手性不饱和β-硝基α-羟基酯;
其中,所述R1为苯基、取代苯基、杂环基、环烷基或取代烯基;所述取代苯基中的取代基选自硝基、卤素、C1~C5的烷基与C1~C5的烷氧基中的一种或多种,优选为硝基、卤素、C1~C3的烷基与C1~C3的烷氧基中的一种或多种,更优选为硝基、卤素、C1~C2的烷基与C1~C2的烷氧基中的一种或多种,再优选为硝基、卤素、甲基与甲氧基中的一种或多种;所述取代烯基中的取代基为苯基;所述R2为C1~C5的烷基或取代的C1~C5的烷基,优选为C1~C4的烷基或取代的C1~C3的烷基;所述取代的C1~C5的烷基中的取代基为苯基;在本发明中所述R1最优选为苯基、4-硝基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2-萘基、2-噻吩基、环己基或肉桂基;所述R2最优选为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基。
本发明对所有原料的来源并没有特殊的限制,为市售即可。
将手性铜复合物、式(I)所示的化合物与硝基烷烃或硝基烷基酯在溶剂中混合反应;所述式(I)所示的化合物与手性铜复合物的摩尔比优选为(5~20):1,更优选为(8~15):1,再优选为(8~12):1,最优选为10:1;所述溶剂为本领域技术人员熟知的溶剂即可,并无特殊的限制,本发明中优选为水、甲苯、乙酸乙酯、氯仿、四氢呋喃与甲基叔丁基醚中的一种或多种,更优选为水;所述式(I)所示的化合物在反应体系中的起始浓度优选为0.1~0.5mol/L,更优选为0.2~0.4mol/L,再优选为0.2~0.3mol/L,最优选为0.25mol/L;所述硝基烷烃为本领域技术人员熟知的硝基烷烃即可,并无特殊的限制,本发明中优选为C1~C5的硝基烷烃,更优选为C1~C3的硝基烷烃,再优选为硝基甲烷、硝基乙烷与硝基丙烷中的一种或多种;所述硝基烷基酯为本领域技术人员熟知的硝基烷基酯即可,并无特殊的限制,本发明中优选为硝基乙酸乙酯;所述硝基烷烃或硝基烷基酯与溶剂的体积比优选为1:(4~5);所述混合反应的温度优选为0℃~35℃,更优选为0℃~30℃,再优选为0℃~20℃,最优选为0℃~10℃。
混合反应后优选分离提纯后,得到手性不饱和β-硝基α-羟基酯;所述分离提纯的方法为本领域技术人员熟知的方法即可,并无特殊的限制,本发明中优选为柱层色谱、液相色谱、蒸馏或重结晶等液液分离或固液分离方式,更优选为柱层色谱;所述柱层色谱的洗脱剂优选为乙酸乙酯与石油醚混合溶剂;所述乙酸乙酯与石油醚的体积比优选为1:(20~10);在本发明中,优选将混合反应后的反应液用乙酸乙酯萃取后,再用饱和食盐水反萃取,旋干后,再进行柱层色谱。
本申请首次实现了硝基甲烷或其类似结构底物对α-酮酯类化合物的不对称水相Henry反应,并且发现用手性铜复合物催化剂催化这个反应可以得到高对映选择性的产物。所用催化剂易于制备,此方法是高对映选择性地合成不同构型的不饱和β-硝基-α-羟基酯的方法。
为了进一步说明本发明,以下结合实施例对本发明提供的一种手性铜复合物及其制备方法、手性不饱和β-硝基α-羟基酯的制备方法进行详细描述。
以下实施例中所用的试剂均为市售。
实施例1(条件优化)
1.1制备手性铜复合物催化剂。
所述手性铜复合物是由溴化铜,碳酸铯和配体L-1以物质的量比为1:1:1在水中,加入相应的添加剂和表面活性剂,室温搅拌反应2h制备而成。
1.2将α-酮酯类化合物和硝基甲烷或其类似物分别加入到上述催化剂中,催化剂与反应物α-酮酯类化合物的物质的量比为1/10;溶剂水的量在使反应物α-酮酯类化合物的初始浓度为0.25mol/L为宜。在零摄氏度下反应。
所述α-酮酯类化合物的结构式为
其中R1为苯基,4-硝基苯基,4-氟苯基,4-氯苯基,4-溴苯基,4-甲基苯基,4-甲氧基苯基,2-氟苯基,3-氟苯基,2-萘基,2-噻吩基,环己基或肉桂基;其中R2为甲基,乙基,异丙基,叔丁基或苄基。
所述硝基甲烷类似结构底物包括硝基乙烷,硝基乙酸乙酯。
α-酮酯类化合物在溶液中的初始浓度为0.25mol/L,硝基甲烷或其类似结构底物与溶剂水的比为1/4-1/5。
3)将反应后的溶液分离提纯后获得构型相反的不饱和β-硝基-α-羟基酯。
将反应后的溶液,用乙酸乙酯萃取,饱和食盐水反萃取,无水硫酸钠干燥,旋干,残留物用硅胶过柱,用石油醚/乙酸乙酯体系作为洗脱剂从体积比20/1-10/1过柱;在本申请中选用的洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯混合溶剂,这并不是说其它洗脱剂体系就不是本申请的要求,只要符合洗脱目的的试剂均可以使用。
反应方程式为:
具体的实现过程如下:最初,以1a和2a为模型反应的底物,对该反应进行系统的条件优化,如表1和表2。首先,根据文献报道,以Bu4NPF6作为表面活性剂,筛选四种铜盐,发现溴化铜(表1,4行)支持该反应。进一步优化了不同的表面活性剂,四乙基高氯酸铵是最好的表面活性剂,以70%产率和90%ee得到目标产物(表1,6行)。考虑到酸性添加剂可能会对该反应产生影响,因此筛选了七种添加剂,发现2-氟苯酚起到很大的积极影响(表2,5行)。随后,优化了2-氟苯酚的当量关系,当一当量的2-氟苯酚加入到该反应中,以85%产率和92%ee得到目标产物(表2,9行)。最后,当提高硝基甲烷的量到4mmol时,得到最好的结果(表2,10行)。当加入100微升的三氯甲烷时,以90%产率和94%ee得到目标产物(表2,11行)。如果把水换成三氯甲烷,ee值会降到64%;同样地,如果把水换成硝基甲烷,ee值会降到57%。这结果表明水是有利于该反应的。从以上优化结果可以得出最好的条件如下:L-1作为手性配体,碳酸铯作为碱,溴化铜作为铜盐,四乙基高氯酸铵作为表面活性剂,2-氟苯酚作为添加剂,水作为溶剂,最佳温度是零摄氏度,可以得到90%的产率及93%的ee(表2,10行)。
表1 不对称水相Henry反应的条件优化
进一步优化表2
在得到最优条件后,我们对底物进行了扩展,并用产物3a长单晶,通过X-射线衍射确定产物构型为S型(单晶结构见附图13)。底物扩展如表3所示。
表3 底物扩展
对于底物,不管是芳香族,杂环,稠环,脂肪族的都可以适用于此反应体系(表3,1-17行)。考虑到电子效应,首先检测了苯环的对位不同取代基的底物(表3,2-7行),发现除了对硝基(表3,7行)的底物,得到83%ee,其它底物的适用性都很好。然后考虑到位阻的影响,发现位阻的影响不大,例如3d,3h,3i都得到了优秀的选择性(表3,第4,8,9行)。特别是肉桂基的底物也是兼容于该催化体系(表3,10行)。同样地,稠环的,杂环的,脂肪族的底物都是适用于该催化体系(表3,11~13行)。对于不同的酯,如甲酯、乙酯、叔丁酯、苄酯的底物,也可以以高对映选择性、高产率的得到目标产物。
随后,我们并实现了水相的克规模不对称反应,以5mmol的1c作为底物,在15毫升水作为溶剂,相应的标准条件下,以1.28克,83%的产率,94%ee值得到目标产物3c,如下所示:
实施例2
在一个10mL反应管中加入CuBr2(5.58mg,0.025mmol),配体(L-1,10.75mg,0.025mmol),Cs2CO3(8.14mg,0.025mmol),四乙基高氯酸铵(5.74mg,0.025mmol),2-氟苯酚(22.31ul,0.25mmol),硝基甲烷(4mmol)和溶剂水(1.0mL),在室温搅拌2h。然后在零摄氏度冷却30分钟后,向反应管中加入不饱和α-酮酯1a(54.56mg,0.25mmol)在零摄氏度下搅拌反应。反应完成后(TLC跟踪检测),用乙酸乙酯萃取,饱和食盐水反萃取,无水硫酸钠干燥,旋干得到的残留物用石油醚/乙酸乙酯体系作为洗脱剂过柱得到白色固体的产物(S)-3a(62.77mg,90%yield,93%ee)。
利用核磁共振对实施例2中得到的目标产物(S)-3a进行分析,得到其核磁共振氢谱图,如图1所示。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40-7.27(m,5H),7.02(d,J=15.6Hz,1H),6.11(d,J=15.7Hz,1H),5.26-5.16(m,1H),4.97(d,J=13.8Hz,1H),4.57(d,J=13.8Hz,1H),4.00(s,1H),1.36-1.34(m,6H)。
利用核磁共振对实施例2中得到的目标产物(S)-3a进行分析,得到其核磁共振碳谱图,如图2所示。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ170.9,135.2,133.6,128.77,128.72,126.9,123.5,79.9,75.5,71.9,21.7,21.4;IR(film,ν/cm-1):3846,3661,3490,2987,2900,2359,1933,1726,1556,1450,1406,1393,1287,1262,1182,1073,978,905,865,751。
利用质谱仪对实施例2中得到的目标产物(S)-3a进行分析,得到结果HRMS(ESI)m/z calcd for C14H17NO5[M+Na]+302.1004,found 302.1010。
利用X射线衍射对实施例2中得到的目标产物(S)-3a进行分析,得到其X-射线衍射单晶结构图,如图11所示。
实施例3
在一个10mL反应管中加入CuBr2(5.58mg,0.025mmol),配体(L-1,10.75mg,0.025mmol),Cs2CO3(8.14mg,0.025mmol),四乙基高氯酸铵(5.74mg,0.025mmol),2-氟苯酚(22.31ul,0.25mmol),硝基甲烷(4mmol)和溶剂水(1.0mL),在室温搅拌2h。然后在零摄氏度冷却30分钟后,向反应管中加入不饱和α-酮酯1b(58.07mg,0.25mmol)在零摄氏度下搅拌反应。反应完成后(TLC跟踪检测),用乙酸乙酯萃取,饱和食盐水反萃取,无水硫酸钠干燥,旋干得到的残留物用石油醚/乙酸乙酯体系作为洗脱剂过柱得到浅黄色油状的产物(S)-3b(62.32mg,85%yield,94%ee)。
利用核磁共振对实施例3中得到的目标产物(S)-3b进行分析,得到其核磁共振氢谱图,如图3所示。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.27(d,J=8.0Hz,2H),7.14(d,J=7.9Hz,2H),6.98(d,J=15.7Hz,1H),6.04(d,J=15.7Hz,1H),5.25-5.15(m,1H),4.96(d,J=13.8Hz,1H),4.56(d,J=13.8Hz,1H),3.94(s,1H),2.34(s,3H),1.35-1.33(m,6H)。
利用核磁共振对实施例3中得到的目标产物(S)-3b进行分析,得到其核磁共振碳谱图,如图4所示。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ171.0,138.7,133.5,132.4,129.4,126.8,122.3,79.9,75.4,71.8,21.7,21.4,21.2;IR(film,ν/cm-1):3846,3789,3661,3489,2987,2900,2360,1914,1731,1692,1557,1462,1408,1393,1376,1287,1231,1183,1151,1066,920,907,852,815,763,719。
利用质谱仪对实施例3中得到的目标产物(S)-3b进行分析,得到结果HRMS(ESI)m/z calcd for C15H9NO5[M+Na]+316.1161,found 316.1164。
实施例4
在一个10mL反应管中加入CuBr2(5.58mg,0.025mmol),配体(L-1,10.75mg,0.025mmol),Cs2CO3(8.14mg,0.025mmol),四乙基高氯酸铵(5.74mg,0.025mmol),2-氟苯酚(22.31ul,0.25mmol),硝基甲烷(4mmol)和溶剂水(1.0mL),在室温搅拌2h。然后在零摄氏度冷却30分钟后,向反应管中加入不饱和α-酮酯1c(62.06mg,0.25mmol)在零摄氏度下搅拌反应。反应完成后(TLC跟踪检测),用乙酸乙酯萃取,饱和食盐水反萃取,无水硫酸钠干燥,旋干得到的残留物用石油醚/乙酸乙酯体系作为洗脱剂过柱得到白色固体的产物(S)-3c(68.00mg,88%yield,96%ee)。
利用核磁共振对实施例4中得到的目标产物(S)-3c进行分析,得到其核磁共振氢谱图,如图5所示。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.31(d,J=8.6Hz,2H),6.95(d,J=15.6Hz,1H),6.86(d,J=8.6Hz,2H),5.95(d,J=15.6Hz,1H),5.25-5.15(m,1H),4.95(d,J=13.8Hz,1H),4.55(d,J=13.8Hz,1H),3.95(s,1H),3.81(s,3H),1.35-1.33(m,6H)。
利用核磁共振对实施例4中得到的目标产物(S)-3c进行分析,得到其核磁共振碳谱图,如图6所示。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ171.1,160.0,133.0,128.2,127.9,121.0,114.1,79.9,75.4,71.7,55.3,21.7,21.4;IR(film,ν/cm-1):3846,3829,3683,3661,3497,2987,2900,2360,1933,1728,1606,1557,1512,1410,1376,1290,1231,1177,1066,905,851,762,723,705.
利用质谱仪对实施例4中得到的目标产物(S)-3c进行分析,得到结果HRMS(ESI)m/z calcd for C15H19NO6[M+Na]+332.1110,found 332.1106。
实施例5
在一个10mL反应管中加入CuBr2(5.58mg,0.025mmol),配体(L-1,10.75mg,0.025mmol),Cs2CO3(8.14mg,0.025mmol),四乙基高氯酸铵(5.74mg,0.025mmol),2-氟苯酚(22.31ul,0.25mmol),硝基甲烷(4mmol)和溶剂水(1.0mL),在室温搅拌2h。然后在零摄氏度冷却30分钟后,向反应管中加入不饱和α-酮酯1d(59.05mg,0.25mmol)在零摄氏度下搅拌反应。反应完成后(TLC跟踪检测),用乙酸乙酯萃取,饱和食盐水反萃取,无水硫酸钠干燥,旋干得到的残留物用石油醚/乙酸乙酯体系作为洗脱剂过柱得到浅黄色油状的产物(S)-3d(63.87mg,86%yield,93%ee)。
利用核磁共振对实施例5中得到的目标产物(S)-3d进行分析,得到其核磁共振氢谱图,如图7所示。由图7可知1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37-7.33(m,2H),7.05-6.97(m,3H),6.02(d,J=15.6Hz,1H),5.25-5.16(m,1H),4.96(d,J=13.8Hz,1H),4.56(d,J=13.8Hz,1H),3.98(s,1H),1.35-1.34(m,6H)。
利用核磁共振对实施例5中得到的目标产物(S)-3d进行分析,得到其核磁共振碳谱图,如图8所示。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ170.9,164.1,161.6,132.5,131.45,131.42,128.6,128.5,123.17,123.15,115.8,115.6,79.8,75.4,71.9,21.7,21.4;IR(film,ν/cm-1):3661,3476,2987,2900,1736,1599,1561,1510,1406,1393,1380,1250,1241,1230,1065,1056,1027,891,879,823。
利用质谱仪对实施例5中得到的目标产物(S)-3d进行分析,得到结果HRMS(ESI)m/z calcd for C14H16FNO5[M+Na]+320.0910,found 320.0909。
实施例6
在一个10mL反应管中加入CuBr2(5.58mg,0.025mmol),配体(L-1,10.75mg,0.025mmol),Cs2CO3(8.14mg,0.025mmol),四乙基高氯酸铵(5.74mg,0.025mmol),2-氟苯酚(22.31ul,0.25mmol),硝基甲烷(4mmol)和溶剂水(1.0mL),在室温搅拌2h。然后在零摄氏度冷却30分钟后,向反应管中加入不饱和α-酮酯1e(63.01mg,0.25mmol)在零摄氏度下搅拌反应。反应完成后(TLC跟踪检测),用乙酸乙酯萃取,饱和食盐水反萃取,无水硫酸钠干燥,旋干得到的残留物用石油醚/乙酸乙酯体系作为洗脱剂过柱得到浅黄色油状的产物(S)-3e(68.09mg,87%yield,92%ee)。
利用核磁共振对实施例6中得到的目标产物(S)-3e进行分析,得到其核磁共振氢谱图,如图9所示。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.31(s,4H),6.98(d,J=15.6Hz,1H),6.08(d,J=15.6Hz,1H),5.25-5.16(m,1H),4.96(d,J=13.8Hz,1H),4.55(d,J=13.8Hz,1H),3.98(s,1H),1.35-1.33(m,6H)。
利用核磁共振对实施例6中得到的目标产物(S)-3e进行分析,得到其核磁共振碳谱图,如图10所示。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ170.8,134.4,133.7,132.5,128.9,128.1,124.0,79.8,75.4,72.0,21.7,21.4;IR(film,ν/cm-1):3846,3661,3484,2987,2900,2359,1914,1733,1557,1492,1405,1393,1375,1283,1256,1231,1181,1149,1066,976,944,869,848,760,721。
利用质谱仪对实施例6中得到的目标产物(S)-3e进行分析,得到结果HRMS(ESI)m/z calcd for C14H16ClNO5[M+Na]+336.0615,found 336.0616。
实施例7
在一个10mL反应管中加入CuBr2(5.58mg,0.025mmol),配体(L-2,11.38mg,0.025mmol),Cs2CO3(8.14mg,0.025mmol),四乙基高氯酸铵(5.74mg,0.025mmol),2-氟苯酚(22.31ul,0.25mmol),硝基甲烷(4mmol)和溶剂水(1.0mL),在室温搅拌2h。然后在零摄氏度冷却30分钟后,向反应管中加入不饱和α-酮酯1n(47.51mg,0.25mmol)在零摄氏度下搅拌反应。反应完成后(TLC跟踪检测),用乙酸乙酯萃取,饱和食盐水反萃取,无水硫酸钠干燥,旋干得到的残留物用石油醚/乙酸乙酯体系作为洗脱剂过柱得到浅黄色油状的产物(S)-3n(55.8mg,89%yield,92%ee)。
实施例8
在一个10mL反应管中加入CuBr2(5.58mg,0.025mmol),配体(L-3,12.17mg,0.025mmol),Cs2CO3(8.14mg,0.025mmol),四乙基高氯酸铵(5.74mg,0.025mmol),2-氟苯酚(22.31ul,0.25mmol),硝基甲烷(4mmol)和溶剂水(1.0mL),在室温搅拌2h。然后在零摄氏度冷却30分钟后,向反应管中加入不饱和α-酮酯1n(47.51mg,0.25mmol)在零摄氏度下搅拌反应。反应完成后(TLC跟踪检测),用乙酸乙酯萃取,饱和食盐水反萃取,无水硫酸钠干燥,旋干得到的残留物用石油醚/乙酸乙酯体系作为洗脱剂过柱得到浅黄色油状的产物(S)-3n(53.3mg,85%yield,91%ee)。
实施例9
在一个10mL反应管中加入CuBr2(5.58mg,0.025mmol),配体(L-4,14.08mg,0.025mmol),Cs2CO3(8.14mg,0.025mmol),四乙基高氯酸铵(5.74mg,0.025mmol),2-氟苯酚(22.31ul,0.25mmol),硝基甲烷(4mmol)和溶剂水(1.0mL),在室温搅拌2h。然后在零摄氏度冷却30分钟后,向反应管中加入不饱和α-酮酯1n(47.51mg,0.25mmol)在零摄氏度下搅拌反应。反应完成后(TLC跟踪检测),用乙酸乙酯萃取,饱和食盐水反萃取,无水硫酸钠干燥,旋干得到的残留物用石油醚/乙酸乙酯体系作为洗脱剂过柱得到浅黄色油状的产物(S)-3n(50.2mg,80%yield,91%ee)。
利用核磁共振对实施例7~9中得到的目标产物(S)-3n进行分析,得到其核磁共振氢谱图,如图10所示。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40-7.29(m,5H),7.02(d,J=15.6Hz,1H),6.11(d,J=15.7Hz,1H),4.98(d,J=13.9Hz,1H),4.58(d,J=13.8Hz,1H),3.97(s,1H),3.93(s,3H)。
利用核磁共振对实施例7~9中得到的目标产物(S)-3n进行分析,得到其核磁共振碳谱图,如图11所示。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.0,135.0,133.8,128.8,128.7,127.0,123.0,79.9,75.6,54.1;IR(film,ν/cm-1):3661,2970,2900,2359,1753,1561,1451,1406,1393,1381,1260,1229,1065,1056,891,879,810,761。
利用质谱仪对实施例7~9中得到的目标产物(S)-3n进行分析,得到结果HRMS(ESI)m/z calcd for C12H13NO5[M+Na]+274.0691,found 274.0690。
Claims (10)
1.一种手性铜复合物,其特征在于,所述手性铜复合物由铜盐、碱金属碳酸盐与配体L1或配体L2形成;
其中,所述Ar1与Ar2各自独立地选自苯基或取代苯基;所述取代苯基中的取代基选自C1~C5的烷基、C1~C5的烷氧基与C1~C5的氟烷基中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的手性铜复合物,其特征在于,所述铜盐选自三氟甲磺酸铜、溴化铜与醋酸铜中的一种或多种;所述碱金属碳酸盐选自碳酸钠、碳酸钾与碳酸铯中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的手性铜复合物,其特征在于,所述配体L1或配体L2选自式(L-1)~式(L-8)中的一种或多种:
4.根据权利要求1所述的手性铜复合物,其特征在于,所述铜盐、碱金属碳酸盐与配体L1或配体L2的摩尔比为1:1:1。
5.一种手性铜复合物的制备方法,其特征在于,包括:将铜盐、碱金属碳酸盐与配体L1或配体L2在溶剂中混合反应,得到手性铜复合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述溶剂选自水、甲苯、乙酸乙酯、氯仿、四氢呋喃与甲基叔丁基醚中的一种或多种。
7.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,还加入酸性添加剂;所述添加剂选自氟代醇和/或取代苯酚;所述取代苯酚中的取代基为卤素或C1~C5的烷基;所述酸性添加剂与铜盐的摩尔比为(1~10):1。
8.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,还加入表面活性剂;所述表面活性剂选自四正丁基六氟磷酸铵、四乙基高氯酸铵、四正丁基高氯酸铵、四正丁基溴化铵、四乙基溴化铵、四乙基碘化铵、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠与十二烷基磺酸钠中的一种或多种;所述表面活性剂与铜盐的摩尔比为(1~10):1。
9.一种手性不饱和β-硝基α-羟基酯的制备方法,其特征在于,包括:
将权利要求1~4任意一项所述的手性铜复合物或权利要求5~6任意一项所制备的手性铜复合物、式(I)所示的化合物与硝基烷烃或硝基烷基酯在溶剂中混合反应,得到手性不饱和β-硝基α-羟基酯;
其中,所述R1选自苯基、取代苯基、杂环基、环烷基或取代烯基;所述取代苯基中的取代基选自硝基、卤素、C1~C5的烷基与C1~C5的烷氧基中的一种或多种;所述取代烯基中的取代基为苯基;所述R2选自C1~C5的烷基或取代的C1~C5的烷基;所述取代的C1~C5的烷基中的取代基为苯基。
10.根据权利要求9所述的制备方法,其特征在于,所述式(I)所示的化合物与手性铜复合物的摩尔比为(5~20):1。
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