CN102600897A - 一种新型手性催化体系的设计及其在抗肿瘤药物spisulosine（ES-285）合成中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种新型的催化剂体系，其包括：a.配体：(R)-2-((2-(羟基二苯基甲基)吡咯-1-基)-甲基)-6-(三氟甲基)苯酚(化合物4)，(S)-2-((2-(羟基二苯基甲基)吡咯-1-基)-甲基)-6-(三氟甲基)苯酚(化合物4′)或(S)-2-((2-(羟基二苯基甲基)吡咯-1-基)-甲基)-6-甲基-苯酚(化合物13)；b.路易斯酸，该催化剂体系所用的路易斯酸是各种+2价的铜盐，包括CuCl2、CuBr2、CuSO4、Cu(OAc)2、Cu(OH)2、Cu(NO3)2以及它们的任意混合物；c.碱，该催化体系所用的碱是各种无机碱和有机碱，包括Na2CO3、Cs2CO3、K2CO3、NaOH、t-BuOK、t-BuONa、t-BuOLi、Et3N以及它们的任意比例混合物。本发明还提供所述催化剂体系用于催化Henry反应以合成1，2-氨基醇的应用以及使用所述催化剂体系来合成抗肿瘤药物spisulosine(ES-285)的新方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型催化体系的设计和天然产物合成新方法。
背景技术
近年来，科技的发展大大促进了肿瘤治疗的高效性，但是目前恶性肿瘤的治疗主要还是依靠肿瘤化疗。因此，从化学合成角度来研究开发一些具有抗肿瘤活性的天然药物依然是药学领域的热点和难点之一。
Spisulosine(ES-285)是Reinhart等人从日本海岸的无毒蛤类Spisula polynyma分离出的天然成分(1.9Kg蛤类只能分离出400μgspisulosine)。1经研究发现ES-285对很多实体瘤细胞(肝，前列腺肿瘤等)都具有持续的抑制性，并且还具有良好的选择性。2例如，Díaz-Laviada，I.等人研究发现，spisulosine能有效抑制前列腺肿瘤细胞PC-3和LNCaP增殖，IC50值可以降低至1μM。3
由于spisulosine抗肿瘤细胞增殖的高效性而普通分离的低效性又无法满足医药的需求，其快速简洁的化学合成激起很多科技工作者的关注。Cuadros，R.等人从二苄基马来酸酯出发经五步反应合成得到了目标化合物spisulosine。4
Ferreira，F.等人从磺酰亚胺出发经过六步反应合成得到了ES285.5Shaw，A.K.等人从Garner’s醛出发经过八步反应得到了目标产物spisulosine。6综上所述，目前具有抗肿瘤活性的spisulosine的化学合成所面临的最大问题就是合成路线长(基本都在五步以上)，所用原料较昂贵，所用条件比较苛刻(如-78℃)，这给工业生产操作带来了极大的麻烦，并且增加了生产成本，极大地限制了上述技术的广泛应用。因此，开发研究路径简单、产率高、生产成本低的生产工艺是一项亟待解决并具有重大应用价值的科技难题。
Spisulosine(化合物1)分子式：C18H39NO，相对分子质量：285.51，CAS：196497-48-0，结构式如下：
spisulosine的结构式
从结构式中我们可以看出，ES-285是由较长的脂肪链(C18)和反式的1，2-氨基醇组成。由于1，2-氨基醇片段能够由Henry反应衍生得到，我们就将合成方法定位在从Henry反应出发，然后经由氢化反应得到目标化合物ES-285。
目的
寻找一种新型的反应催化剂体系来催化不对称Henry反应。
利用Henry反应来发展一种合成Spisulosine(ES-285)的新方法，缩短反应步骤，提高反应效率，降低反应成本。
技术内容
在第一个方面中，本发明提供一种催化剂体系，所述催化剂体系包括(其中组分a，组分b和组分c的摩尔比为1∶1∶1)：
a.配体：(R)-2-((2-(羟基二苯基甲基)吡咯-1-基)-甲基)-6-(三氟甲基)苯酚(化合物4)，(S)-2-((2-(羟基二苯基甲基)吡咯-1-基)-甲基)-6-(三氟甲基)苯酚(化合物4′)或(S)-2-((2-(羟基二苯基甲基)吡咯-1-基)-甲基)-6-甲基-苯酚(化合物13)；其他在酚环上含有不同类型取代基(如甲基，氯，溴，甲氧基等)的配体也是可行的；
b.路易斯酸，该催化剂体系所用的路易斯酸是各种+2价的铜盐，包括CuCl2、CuBr2、CuSO4、Cu(OAc)2、Cu(OH)2、Cu(NO3)2以及它们的任意混合物；其中优选地使用CuBr2；
c.碱，该催化体系所用的碱是各种无机碱和有机碱，包括Na2CO3、Cs2CO3、K2CO3、NaOH、t-BuOK、t-BuONa、t-BuOLi、Et3N以及它们的任意比例混合物，其中优选地使用Cs2CO3。在一个实施方案中，所述配体的结构式为：
在第二个方面中，本发明提供将上述新型催化剂体系用于催化Henry反应以形成1，2-氨基醇的应用，其中具体反应体系包括：
①十六醛，醛的量可以为0.1mmol-20mmol，优选地0.5mmol-10mmol；具体地醛的量可以为0.5mmol、10mmol或20mmol；当把十六醛换成其它芳香醛如苯甲醛(1mmol-10mmol，具体地1mmol或10mmol)(化合物11)，脂肪醛如正己醛(10mmol)(化合物12)也是可以的(见实施例4-6)；
②第一个方面的催化剂体系(催化剂体系的各种物质加入量均相同，相当于醛的摩尔数的1-30％，具体地为5％)；配体具体地为化合物4和化合物13，路易斯酸为CuBr2，碱为Cs2CO3。
③硝基乙烷，硝基乙烷加入量为醛的5-15倍当量，硝基乙烷可以换为各种取代的硝基烷烃，如硝基甲烷、苯基硝基乙烷、硝基丙烷，硝基乙醇等；
④溶剂，溶剂的加入量使醛的浓度为0.1-0.8mol/L，反应溶剂可以是四氢呋喃、乙醚等醚类溶剂、甲醇、乙醇等醇类溶剂及它们的任意比例混合，优选地溶剂选择四氢呋喃。待反应物①-④加入完毕后，在-20摄氏度到25摄氏度下进行搅拌反应，反应时间为12-96h。等反应结束后，用乙酸乙酯萃取，然后有机相干燥，减压下蒸干溶剂。用硅胶进行柱层析即可得化合物3或者其他anti-(S，R)-硝基醇。
在第三个方面中，本发明提供使用发明人设计的上述第一个方面的新型催化剂体系，即例如(R)-2-((2-(羟基二苯基甲基)吡咯-1-基)-甲基)-6-(三氟甲基)苯酚(化合物4)-铜络合物催化剂体系合成Spisulosine(ES-285)的方法。所述方法包括下述步骤：首先，以化合物2为起始原料，在有机相中高立体选择性得到化合物3；然后，化合物3经过氢化还原制得目标化合物1。(反应方案1)。
反应方案1.化合物1的合成路线
在一个实施方案中，具体反应体系包括：
①十六醛，醛的量可以为0.1mmol-20mmol，优选地0.5mmol-10mmol；具体地醛的量可以为0.5mmol、10mmol或20mmol；
②第一个方面的催化剂体系(催化剂体系的各种物质加入量均相同，相当于醛的摩尔数的1-30％，具体地为5％)；配体具体地为化合物4和化合物13，路易斯酸为CuBr2，碱为Cs2CO3。
③硝基乙烷，硝基乙烷加入量为醛的5-15倍当量，硝基乙烷可以换为各种取代的硝基烷烃，如硝基甲烷、苯基硝基乙烷、硝基丙烷，硝基乙醇等；
④溶剂，溶剂的加入量使醛的浓度为0.1-0.8mol/L，反应溶剂可以是四氢呋喃、乙醚等醚类溶剂、甲醇、乙醇等醇类溶剂及它们的任意比例混合，优选地溶剂选择四氢呋喃。待反应物①-④加入完毕后，在-20摄氏度到25摄氏度下进行搅拌反应，反应时间为12-96h(例如48h)。等反应结束后，用乙酸乙酯萃取，然后有机相干燥，减压下蒸干溶剂。用硅胶进行柱层析即可得化合物3或者其他anti-(S，R)-硝基醇。
在一个实施方案中，取适量(0.5-10mmol)化合物3(例如，5mmol)，加入适量(1-25mL)甲醇(例如15mL)，加入10％当量(0.05-1mmol)的Pd/C催化剂(例如0.5mmol)，反应体系在10-30摄氏度下(例如25摄氏度)进行10-20h(例如12h)。反应完成后，用硅胶柱过柱分离即可得到抗肿瘤药物spisulosine(ES-285)化合物1。
在第四个方面中，本发明提供合成第一个方面的催化剂体系中的配体的方法，其中反应体系包括：
①化合物5，化合物5的量可以为1mmol-20mol(具体见实施例1.1-1.3)；化合物5也可以换成相反构型的L-脯氨醇即化合物5’(具体见实施例3.1-3.2)；
②化合物6，加入量为5的一当量；化合物6为水杨醛衍生物，其他衍生物如水杨醛(化合物7)，2-羟基-5-甲基-苯甲醛(化合物8)，2-羟基-3-氯-苯甲醛(化合物9)，2-羟基-3-甲基-苯甲醛(化合物10)也是可以的(具体见实施例1-2)；
③溶剂，溶剂可以是甲醇、乙醇等醇类溶剂，也可以是乙醚、四氢呋喃等醚类溶剂；溶剂使化合物5的浓度为0.2-1.4mol/L(见实施例1.1-1.3)；
加完以上所需物质后，用薄层色谱硅胶板跟踪反应，等化合物5完全消失后，加入一个当量的还原剂(LiBH4、NaBH4或者KBH4)15-30摄氏度(例如25摄氏度)下反应5-10h(例如5h)；待反应完毕后，用乙酸乙酯萃取，然后有机相干燥，减压下蒸干溶剂。用硅胶进行柱层析即可得到配体4或者其类似衍生物。
具体实施方式：
所用药品均为市场购得的分析纯试剂，无需特殊处理。
1.化合物4的合成：100mL圆底瓶中加入①化合物5，5的量可以为1mmol-20mol；化合物5也可以换成相反构型的L-脯氨醇5’(见实施例3)。②化合物6，加入量为5的一当量；化合物6为水杨醛衍生物，其他衍生物如水杨醛(化合物7)，2-羟基-5-甲基-苯甲醛(化合物8)，2-羟基-3-氯-苯甲醛(化合物9)，2-羟基-3-甲基-苯甲醛(化合物10)也是可以的(具体见实施例1-2)；③溶剂，溶剂可以是甲醇、乙醇等醇类溶剂，也可以是乙醚、四氢呋喃等醚类溶剂；溶剂使化合物5的浓度为0.2-1.4mol/L。加完以上所需物质后，用薄层色谱跟踪反应，等化合物5完全消失后，加入还原剂(LiBH4、NaBH4或者KBH4)反应5h。待反应完毕后，用乙酸乙酯萃取，然后有机相干燥，减压下蒸干溶剂。用硅胶进行柱层析即可得到配体化合物4或者其类似衍生物。
反应方案2.化合物4的合成路线
化合物7-10结构式
2.化合物3的合成：在洁净干燥的100mL圆底反应瓶内加入①十六醛，醛的量可以为1mmol-20mmol；当把十六醛换成其它芳香醛如苯甲醛(化合物11)，脂肪醛如正己醛(化合物12)也是可以的。(见实施例4-6)②催化剂(催化剂体系的各种物质加入量均相同，相当于醛的摩尔数的1-30％)，催化剂体系包括：a.配体(化合物4)，其他在酚环上含有不同类型取代基(如甲基，氯，溴，甲氧基等)的配体也是可行的(见实施例7)；b.路易斯酸，该催化体系所用的路易斯酸是各种+2价的铜盐，包括CuCl2、CuBr2、CuSO4、Cu(OAc)2、Cu(OH)2、Cu(NO3)2以及它们的任意混合物；c.碱，该催化体系所用的碱是各种无机碱和有机碱，包括Na2CO3、Cs2CO3、K2CO3、NaOH、t-BuOK、t-BuONa、t-BuOLi、Et3N以及它们的任意比例混合；③硝基乙烷，硝基乙烷加入量为醛的5-15倍当量，硝基乙烷可以换为各种取代的硝基烷烃，如硝基甲烷、苯基硝基乙烷、硝基丙烷，硝基乙醇等；④溶剂，溶剂的加入量使醛的浓度为0.1-0.8mol/L，反应溶剂可以是乙醚、THF等醚类溶剂、甲醇、乙醇等醇类溶剂及它们的任意比例混合。待反应物①-④加入完毕后，在-20到25摄氏度下进行搅拌反应，反应时间为12-96h。等反应结束后，用乙酸乙酯萃取，然后有机相干燥，减压下蒸干溶剂。用硅胶进行柱层析即可得化合物3或者其他anti-(S，R)-硝基醇。
化合物11-12结构式
3.化合物1的合成：50mL耐压瓶中加入①化合物3，加入量为0.1mmol-50mmol；②Pd/C催化剂，加入量为化合物3摩尔数的3％-15％；③溶剂，溶剂为甲醇或者乙醇等醇类溶剂，也可以是乙酸乙酯或者四氢呋喃，加入溶剂量使化合物3的浓度为0.1mol/L-1.5mol/L。待反应物①-③加入完毕后，往耐压瓶中通入一到五个大气压的氢气进行还原，反应时间为5-36h。反应结束后即可以得到化合物1即spisulosine(ES-285)。
化合物2，即十六醛，英文名：n-hexadecanal，CAS登录号：629-80-1，分子式：C16H32O，相对分子量：240.42。
化合物4，即(R)-2-((2-(羟基二苯基甲基)吡咯-1-基)-甲基)-6-(三氟甲基)苯酚，英文名称为：
(S)-2-((2-(hydroxydiphenylmethyl)pyrrolidin-1-yl)methyl)-6-(trifluoromethyl)phenol，分子式：C25H24F3NO2，相对分子量：427.46。
化合物5，即(S)-二苯基脯氨醇，英文名称为：(R)-alpha-diphenyl-2-pyrrolidinemethanol，CAS号为：22348-32-9，分子式：C17H19NO，相对分子质量：253.34。
化合物6，即2-羟基-3-三氟甲基-苯甲醛，英文名：2-hydroxy-3-trifluoromethyl-benzaldehyde，分子式：C8H5F3O2，相对分子量：190.12。
优点和积极效果
与已报道的方法比较，本发明主要优点有：
(1)反应步骤少，只需要两步即可完成。以前文献报道的化合物1(spisulosine)制备均需大量繁琐步骤(至少4步)才能得到，而本方法仅需两步简单的反应即可得到高选择性产物。
(2)反应条件温和，反应不涉及毒害大易爆的物质，反应在-20度到25度下均可进行。
(3)反应的起始原料为十六醛，便宜易得，也可以由十六醇氧化得到。
(4)反应的产物十分单一，副反应较少，产率高。
(5)反应所需催化剂廉价易得，为脯氨酸衍生物，并能以高收率回收使用，适合工业生产需要。
附图说明：
图1：实施例1所得的化合物4的1H NMR。
图2：实施例1所得的化合物4的13C NMR。
图3：实施例2中化合物13的1H NMR。
图4：实施例2中化合物13的13C NMR。
图5：实施例4中化合物14的1H NMR。
图6：实施例4中化合物14的13C NMR。
图7：实施例5中化合物15的1H NMR。
图8：实施例5中化合物15的13C NMR。
图9：实施例6中化合物3的1H NMR。
图10：实施例6中化合物3的13C NMR。
图11：实施例6中化合物1的1H NMR。
图12：实施例6中化合物1的13C NMR。
实施方式举例
实施例1配体化合物4的合成
例1.1
100mL圆底瓶中加入5.0g化合物5(20mmol)，3.8g化合物6(20mmol)，40mL乙醇。加完上述物质后室温搅拌，用TLC板跟踪反应，20h后加入756.6mg NaBH4(20mmol)。加完后室温搅拌反应5h，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将萃取的有机相合并并用无水Na2SO4干燥，旋干溶剂，用硅胶进行柱层析，流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)，即可得到配体化合物4(7.7g，90％收率)，[α]D 25＝-91.0(c 1.18，CH2Cl2)。
例1.2
100mL圆底瓶中加入2.5g化合物5(10mmol)，1.9g化合物6(10mmol)，50mL乙醇。加完上述物质后室温搅拌，用TLC板跟踪反应，20h后加入380mg NaBH4(10mmol)。加完后室温搅拌反应5h，用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。将萃取的有机相合并并用无水Na2SO4干燥，旋干溶剂，用硅胶进行柱层析，流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)，即可得到配体化合物4(3.8g，89％收率)。
例1.3
100mL圆底瓶中加入250mg化合物5(1mmol)，190mg化合物6(1mmol)，5mL乙醇。加完上述物质后室温搅拌，用TLC板跟踪反应，20h后加入38mg NaBH4(1mmol)。加完后室温搅拌反应5h，用乙酸乙酯萃取(3×5mL)。将萃取的有机相合并并用无水Na2SO4干燥，旋干溶剂，用硅胶进行柱层析，流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)，即可得到配体化合物4(380mg，89％收率)。
实施例2配体化合物13的合成
50mL圆底瓶中加入2.5g化合物5(10mmol)、1.4g化合物10(2-羟基-3-甲基-苯甲醛)(10mmol)，25mL乙醇。加完上述物料后，室温下搅拌反应，TLC板跟踪反应至胺消失后，加入378.3mg NaBH4(10mmol)。加完硼氢化钠后室温搅拌反应5h，用乙酸乙酯萃取有机相(3×20mL)。将萃取的有机相合并并用无水Na2SO4干燥后，旋干溶剂，用硅胶进行柱层析(流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)，即可得到(S)-2-((2-(羟基二苯基甲基)吡咯-1-基)-甲基)-6-甲基-苯酚(化合物13)(2.8g，75％收率)，[α]D 25＝-61.2(c 0.92，CH2Cl2)。
实施例3配体化合物4’的合成
例3.1
100mL圆底瓶中加入5.0g化合物5’(20mmol)，3.8g化合物6(20mmol)，40mL乙醇。加完上述物质后室温搅拌，用TLC板跟踪反应，20h后加入756.6mg NaBH4(20mmol)。加完后室温搅拌反应5h，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，旋干溶剂，用硅胶进行柱层析，流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)，即可得到配体化合物4’(7.7g，90％收率)。
例3.2
100mL圆底瓶中加入250mg化合物5’(1mmol)，190mg化合物6(1mmol)，0.7mL乙醇。加完上述物质后室温搅拌，用TLC板跟踪反应，20h后加入38mg NaBH4(1mmol)。加完后室温搅拌反应5h，用乙酸乙酯萃取(3×5mL)。将萃取的有机相合并并用无水Na2SO4干燥，旋干溶剂，用硅胶进行柱层析，流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)，即可得到配体化合物4’(371mg，87％收率)。
实施例4化合物4催化的(1R，2S)-2-硝基-1-苯基-丙醇(化合物14)的合成
例4.1
在洁净干燥的5mL圆底反应瓶内加入：20mg化合物4、18mgCs2CO3、11.6mg CuBr2、0.72mL硝基乙烷、2mL四氢呋喃，加完上述物料后往反应体系中加入106mg(1mmol)苯甲醛(化合物11)，反应体系在-10摄氏度下搅拌反应48h。TLC跟踪反应结束后，将有机相用30mL乙酸乙酯萃取三次。合并萃取的有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，用硅胶进行柱层析，分离可得(1R，2S)-2-硝基-1-苯基-丙醇(化合物14)(158mg，87％收率，95％ee)，[α]D 25＝+8.6(c 1.05，CH2Cl2)。
例4.2
在洁净干燥的20mL圆底反应瓶内加入：200mg化合物4、180mgCs2CO3、116mg CuBr2、6mL硝基乙烷、10mL四氢呋喃，加完上述物料后往反应体系中加入1.06mg(10mmol)苯甲醛(化合物11)，反应体系在-10摄氏度下搅拌反应48h。TLC跟踪反应结束后，将有机相用35mL乙酸乙酯萃取三次。合并萃取的有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，用硅胶进行柱层析，分离可得(1R，2S)-2-硝基-1-苯基-丙醇(化合物14)(1.53mg，84％收率，95％ee)。
化合物11，即苯甲醛，英文名：benzaldehyde，CAS登录号：100-52-7，分子式：C7H6O，相对分子量：106.12。
化合物14，即((1R，2S)-2-硝基-1-苯基-丙醇，英文名：(1R，2S)-2-nitro-1-phenylpropan-1-ol，分子式：C9H11NO3，相对分子量：181.19。乙酸乙酯萃取后的水相合并后加入饱和NaHCO3溶液中和后，用乙酸乙酯萃取水相可回收配体4(168mg，84％回收率)。
实施例5化合物4催化的(2S，3R)-2-硝基-3-羟基辛醇(化合物15)的合成
在洁净干燥的50ml圆底反应瓶内加入：210mg化合物4，163mgCs2CO3、110mg CuBr2、7.2mL硝基甲烷，15mL四氢呋喃，然后往反应体系中加入1g(10mmol)的正己醛。反应体系在0摄氏度下搅拌反应40h。待TLC检测反应结束后，用25mL乙酸乙酯萃取有机相三遍。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，用硅胶进行柱层析分离可得(2S，3R)-2-硝基-3-羟基辛醇(化合物15)(1.55g，89％收率，99％ee)，[α]D 25＝+1.75(c 4.05，CHCl3)。
化合物12，即正己醛，英文名：n-hexaldehyde，CAS号：66-25-1，分子式：C6H12O，相对分子质量：100.16。
化合物15，即(2S，3R)-2-硝基-3-羟基辛醇，英文名：(2S，3R)-2-nitrooctan-3-ol，分子式：C8H17NO3，相对分子质量：175.23。将上述乙酸乙酯萃取后的水相合并后加入饱和NaHCO3溶液中和后，用乙酸乙酯萃取水相可回收配体4(181mg，86％回收率)。
实施例6化合物4催化的(2S，3R)-2-硝基-3-羟基十八醇化合物3的合成
例6.1
420mg化合物4、326mg Cs2CO3、220mg CuBr2、14mL硝基甲烷，30mL四氢呋喃，然后往反应体系中加入4.8g(20mmol)的十六醛2。反应体系在室温下搅拌反应48h。待TLC检测反应结束后，用30mL乙酸乙酯萃取有机相三遍。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，用硅胶进行柱层析分离可得(2S，3R)-2-硝基-3-羟基十八醇化合物3(5.4g，87％收率，95％ee)，[α]D 25＝-3.6(c 0.43，CHCl3)。十六醛，英文名：n-hexadecanal，CAS号：629-80-1，分子式：C16H32O，相对分子质量：240.42。(2S，3R)-2-硝基-3-羟基十八醇，英文名：(2S，3R)-2-nitrooctadecan-3-ol，分子式：C18H37NO3，相对分子质量：315.49。将上述乙酸乙酯萃取后的水相合并后加入饱和NaHCO3溶液中和后，用乙酸乙酯萃取水相可回收配体4(360mg，86％回收率)。
取3.2g上述合成的化合物3(10mmol)，加入50mL圆底瓶中。加入25mL甲醇，600mg Pd/C催化剂，反应体系在氢气氛围下在25摄氏度下进行反应12h。反应完成后，用硅藻土滤去Pd/C，甲醇洗涤硅藻土，即可以得到化合物1的甲醇溶液，真空旋干溶液，残余物用硅胶进行柱层析(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝8∶1)分离即可得到spisulosine(ES-285)(2.3g，73％)，[α]D 25＝+8.8(c 0.8，MeOH)。
例6.2
210mg化合物4、163mg Cs2CO3、110mg CuBr2、7.2mL硝基甲烷，15mL四氢呋喃，然后往反应体系中加入2.4g(10mmol)的十六醛2。反应体系在室温下搅拌反应48h。待TLC检测反应结束后，用25mL乙酸乙酯萃取有机相三遍。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干过柱分离可得(2S，3R)-2-硝基-3-羟基十八醇化合物3(2.74g，87％收率，95％ee)，[α]D 25＝-3.6(c 0.43，CHCl3)。
取1.6g上述合成的化合物3(5mmol)，加入50mL圆底瓶中。加入25mL甲醇，300mg Pd/C催化剂，反应体系在氢气氛围下在25摄氏度下进行反应12h。反应完成后，用硅藻土滤去Pd/C，甲醇洗涤硅藻土，即可以得到化合物1的甲醇溶液，真空旋干溶液，残余物用硅胶进行柱层析(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝8∶1)分离即可得到spisulosine(ES-285)(1.15g，73％)。
例6.3
10.5mg化合物4、8.2mg Cs2CO3、5.5mg CuBr2、0.18mL硝基甲烷，0.6mL四氢呋喃，然后往反应体系中加入120mg(0.5mmol)的十六醛2。反应体系在室温下搅拌反应48h。待TLC检测反应结束后，用10mL乙酸乙酯萃取有机相三遍。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，用硅胶进行柱层析分离可得(2S，3R)-2-硝基-3-羟基十八醇化合物3(137mg，87％收率，95％ee)。
取128mg上述合成的化合物3(0.4mmol)，加入10mL圆底瓶中。加入2mL甲醇，24mg Pd/C催化剂，反应体系在氢气氛围下在25摄氏度下进行反应12h。反应完成后，用硅藻土滤去Pd/C，甲醇洗涤硅藻土，即可以得到化合物1的甲醇溶液，真空旋干溶液，残余物用硅胶进行柱层析(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝8∶1)分离即可得到spisulosine(ES-285)(88mg，70％，95％ee)。
实施例7化合物13催化的(2S，3R)-2-硝基-3-羟基十八醇化合物3的合成
例7.1
186mg化合物13、163mg Cs2CO3、110mg CuBr2、7.2mL硝基甲烷，15mL四氢呋喃，然后往反应体系中加入2.4g(10mmol)的十六醛2。反应体系在室温下搅拌反应48h。待TLC检测反应结束后，用25mL乙酸乙酯萃取有机相三遍。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，用硅胶进行柱层析分离可得(2S，3R)-2-硝基-3-羟基十八醇3(2.61g，83％收率，90％ee)。
例7.2
372mg化合物13、326mg Cs2CO3、220mg CuBr2、15mL硝基甲烷，25mL四氢呋喃，然后往反应体系中加入4.8g(20mmol)的十六醛2。反应体系在室温下搅拌反应48h。待TLC检测反应结束后，用30mL乙酸乙酯萃取有机相三遍。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，用硅胶进行柱层析分离可得(2S，3R)-2-硝基-3-羟基十八醇3(5.34g，85％收率，90％ee)。
参考文献：
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Claims (9)
1.一种催化剂体系，所述催化剂体系包括(其中组分a，组分b和组分c的摩尔比为1∶1∶1)：
a.配体：(R)-2-((2-(羟基二苯基甲基)吡咯-1-基)-甲基)-6-(三氟甲基)苯酚(化合物4)，(S)-2-((2-(羟基二苯基甲基)吡咯-1-基)-甲基)-6-(三氟甲基)苯酚(化合物4′)或(S)-2-((2-(羟基二苯基甲基)吡咯-1-基)-甲基)-6-甲基-苯酚(化合物13)；其他在酚环上含有不同类型取代基(如甲基，氯，溴，甲氧基等)的配体也是可行的；
b.路易斯酸，即各种+2价的铜盐，包括CuCl2、CuBr2、CuSO4、Cu(OAc)2、Cu(OH)2、Cu(NO3)2以及它们的任意混合物；其中优选地使用CuBr2；
c.碱，即各种无机碱和有机碱，包括Na2CO3、Cs2CO3、K2CO3、NaOH、t-BuOK、t-BuONa、t-BuOLi、Et3N以及它们的任意比例混合物，其中优选地使用Cs2CO3。
2.权利要求1所述的催化剂体系，其中所述配体的结构式为：
3.权利要求1或2所述的催化剂体系用于催化Henry反应的应用，其中具体反应体系包括：
①十六醛(化合物2)，醛的量可以为0.1mmol-20mmol，优选地0.5mmol-10mmol；或其它芳香醛如苯甲醛(1mmol-10mmol)，脂肪醛如正己醛(10mmol)；
②权利要求1所述的催化剂体系，催化剂体系的各种物质加入量均相同，相当于醛的摩尔数的1-30％；
③硝基乙烷，硝基乙烷加入量为醛的5-15倍当量，或各种取代的硝基烷烃，如硝基甲烷、苯基硝基乙烷、硝基丙烷，硝基乙醇等；
④溶剂，溶剂的加入量使醛的浓度为0.1-0.8mol/L，反应溶剂可以是四氢呋喃、乙醚等醚类溶剂、甲醇、乙醇等醇类溶剂及它们的任意比例混合，优选的溶剂选择四氢呋喃；
待反应物①-④加入完毕后，在-20摄氏度到25摄氏度下进行搅拌反应，反应时间为12-96h，等反应结束后，用乙酸乙酯萃取，然后有机相干燥，减压下蒸干溶剂，柱层析即可得化合物3或者其他anti-(S，R)-硝基醇。
4.权利要求3所述的应用，其中所述苯甲醛(化合物11)和正已醛(化合物12)的结构式分别为：
5.使用权利要求1所述的催化剂体系合成Spisulosine(ES-285)的方法，所述方法包括下述步骤：首先，以化合物2为起始原料，在有机相中经权利要求1所述的催化剂体系催化得到化合物3；然后，化合物3经过氢化还原制得目标化合物1(反应方案1)
反应方案1.化合物1的合成路线。
6.权利要求5所述的方法，其中具体反应体系包括：
①十六醛(化合物2)，醛的量可以为0.1mmol-20mmol，优选地0.5mmol-10mmol；
②权利要求1所述的催化剂体系，催化剂体系的各种物质加入量均相同，相当于醛的摩尔数的1-30％；
③硝基乙烷，硝基乙烷加入量为醛的5-15倍当量，或各种取代的硝基烷烃，如硝基甲烷、苯基硝基乙烷、硝基丙烷，硝基乙醇等；
④溶剂，溶剂的加入量使醛的浓度为0.1-0.8mol/L，反应溶剂可以是四氢呋喃、乙醚等醚类溶剂、甲醇、乙醇等醇类溶剂及它们的任意比例混合，优选地溶剂选择四氢呋喃；待反应物①-④加入完毕后，在-20摄氏度到25摄氏度下进行搅拌反应，反应时间为12-96h(例如48h)；等反应结束后，用乙酸乙酯萃取，然后有机相干燥，减压下蒸干溶剂，用硅胶进行柱层析即可得化合物3或者其他anti-(S，R)-硝基醇；
取适量(0.5-10mmol)化合物3(例如，5mmol)，加入适量(1-25mL)甲醇(例如15mL)，加入10％当量(0.05-1mmol)的Pd/C催化剂(例如0.5mmol)，反应体系在10-30摄氏度下(例如25摄氏度)进行10-20h(例如12h)；反应完成后，过柱分离即可得到抗肿瘤药物spisulosine(ES-285)化合物1。
7.合成权利要求1所述的催化剂体系中的配体的方法，其中反应体系包括：
①化合物5，化合物5的量可以为1mmol-20mol；化合物5也可以换成相反构型的L-脯氨醇即化合物5’；
②化合物6，加入量为5的一当量；化合物6为水杨醛衍生物，其他衍生物如水杨醛(化合物7)，2-羟基-5-甲基-苯甲醛(化合物8)，2-羟基-3-氯-苯甲醛(化合物9)，2-羟基-3-甲基-苯甲醛(化合物10)也是可以的；
③溶剂，溶剂可以是甲醇、乙醇等醇类溶剂，也可以是乙醚、四氢呋喃等醚类溶剂；溶剂使化合物5的浓度为0.2-1.4mol/L；
加完以上所需物质后，等化合物5完全消失后，加入一个当量的还原剂(LiBH4、NaBH4或者KBH4)15-30摄氏度(例如25摄氏度)下反应5-10h(例如5h)；待反应完毕后，用乙酸乙酯萃取，然后有机相干燥，减压下蒸干溶剂，柱层析即可得到配体4或者其类似衍生物。
8.权利要求7所述的方法，其中所述化合物4的合成路线如下：
反应方案2.化合物4的合成路线。
9.权利要求7的方法，其中所述化合物5’和化合物7-10的结构式如下：
化合物7-10结构式。
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