CN103980270A - 一种（r）-3-奎宁醇的制备方法 - Google Patents

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CN103980270A CN201410212048.9A CN201410212048A CN103980270A CN 103980270 A CN103980270 A CN 103980270A CN 201410212048 A CN201410212048 A CN 201410212048A CN 103980270 A CN103980270 A CN 103980270A
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商永严
唐丹
郑国荣
金积松
王昭
赵立强
吕萍
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Abstract

本发明提供了一种(R)-3-奎宁醇的制备方法，将醇和3-奎宁酮在碱和手性磺酰胺-钌络合物的作用下，进行反应，制备得到(R)-3-奎宁醇；所述磺酰胺-钌络合物具有式(Ⅰ)所示结构。本发明以手性磺酰胺-钌络合物为催化剂，将3-奎宁酮不对称转移氢化合成得到(R)-3-奎宁醇。相对于现有技术，本发明提供的方法制备过程简捷、高效，并且具有很高的转化率，能够得到高对映体选择性和较高收率的产物(R)-3-奎宁醇，具有较好的工业应用前景。

Description

一种(R)-3-奎宁醇的制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体技术领域，尤其涉及一种(R)-3-奎宁醇的制备方法。 
背景技术
(R)-3-奎宁醇化学名为R-(-)-1-氯杂双环[2.2.2]辛-3-醇，是许多抗胆碱药物的中间体，如索利那新(Solifenacin)和瑞伐托酯(Revatropate)，其分别对于治疗尿失禁和慢性阻塞性肺病有很好的疗效。同时(R)-3-奎宁醇也是一种重要的手性前体，其广泛应用于各种不对称反应中。 
目前对于(R)-3-奎宁醇的制备方法有化学法和生物法两类。 
化学方法主要分为不对称催化加氢还原法和不对称拆分法。在不对称催化加氢还原法中，以3-奎宁酮为原料，利用各种手性催化剂，以氢气为氢源，将3-奎宁酮还原成(R)-3-奎宁醇；然而该方法由于使用高压氢气因此存在不安全隐患，并且对设备要求也高。在不对称拆分方法中，利用各种手性拆分剂将消旋的3-奎宁醇拆分得到(R)-3-奎宁醇；但该方法最高理论收率只有50％，因此原料利用率不高。 
生物法主要利用微生物或酶将3-奎宁酮还原成(R)-3-奎宁醇，或将3-奎宁醇拆分得到(R)-3-奎宁醇。由于生物转化法通常在高度稀释溶液中进行并且需要长时间和繁琐的后处理过程，因此产率和效率低下。 
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种(R)-3-奎宁醇的制备方法，以克服现有技术的不足和缺点。 
本发明提供了一种(R)-3-奎宁醇的制备方法，包括： 
将醇和3-奎宁酮在碱和手性磺酰胺-钌络合物的作用下，进行反应，制备得到(R)-3-奎宁醇； 
所述磺酰胺-钌络合物具有式(Ⅰ)所示结构： 
其中，R1、R2均为未取代的苯基，或者R1、R2共同组成-(CH2)4-基团； 
R3为对甲基苯磺酰基、甲基磺酰基或-SO2NR5R6； 
R5和R6独立地选自C1～3的烷基； 
选自
所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、正丁醇或苄醇； 
所述碱选自三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾。 
本发明公开的制备方法以手性磺酰胺-钌络合物为催化剂，以醇作为氢源，在碱的环境下将3-奎宁酮不对称转移氢化合成得到(R)-3-奎宁醇，其技术方案可表示为如下反应方程式： 
本申请所用术语中，Ph指苯基，Ts指对甲基苯磺酰基，Ms指甲基磺酰基，C1-3烷基具体包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。 
本发明对于采用的原料3-奎宁酮的来源并无要求，可以为一般市售，或将市售3-奎宁酮酸式盐通过酸碱反应转化为3-奎宁酮。 
本申请提供的制备方法，以醇作为氢源，其不仅作为氢源提供氢，还是一种反应试剂，同时也是不对称转移氢化反应的优良溶剂。 
根据本发明的一种实施方式，所述醇优选为异丙醇或异丁醇；更优选为异丙醇。 
本申请公开的制备方法，在碱的环境下进行，根据本发明的一种实施方式，所述碱优选为氢氧化钾、甲醇钾或叔丁醇钾；更优选为氢氧化钾。 
本发明对所述醇、碱的来源并无特殊要求，可以为一般市售。 
根据本发明的一种实施方式，R5和R6优选均为甲基。 
根据本发明的一种实施方式， 
优选为更优选为
根据本发明的一种实施方式，所述手性磺酰胺-钌络合物优选具有以下结构式： 
更优选式(Ⅰ-1)。 
本发明优选采用如下具体实施方式：将异丙醇和3-奎宁酮在氢氧化钾和手性磺酰胺-钌络合物(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)或(Ⅰ-3)的作用下，进行反应，制备得到(R)-3-奎宁醇。 
本发明更优选采用如下具体实施方式：将异丙醇和3-奎宁酮在氢氧化钾和手性磺酰胺-钌络合物(Ⅰ-1)的作用下，进行反应，制备得到(R)-3-奎宁醇。 
根据本发明的一种实施方式，所述不对称转移氢化反应的温度优选为0℃～30℃，更优选为10℃～20℃；反应时间优选为2h～15h，更优选为10h～15h；所述手性磺酰胺-钌络合物与3-奎宁酮的摩尔比优选为(0.5～1)：100，也即所加入的钌络合物与3-奎宁酮的摩尔比优选为(0.25～0.5)：100。 
根据本发明的一种实施方式，所述手性磺酰胺-钌络合物由具有式(Ⅱ)所示结构的手性配体和式(Ⅲ)所示结构的钌络合物反应制备得到， 
其中，R1、R2均为未取代的苯基，或者R1、R2共同组成-(CH2)4-基团； 
R3为对甲基苯磺酰基、甲基磺酰基或-SO2NR5R6； 
R5和R6独立地选自C1～3的烷基，优选均为甲基； 
选自优选为
所述手性配体优选具有以下具体结构： 
其中文名称依次为(1R,2R)-N-(对甲基苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺，N’-[(1R,2R)-2-氨基环己基]-N,N-二甲基磺酰胺，(1R,2R)-N-(对甲基苯磺酰基)-1,2-环己二胺。 
式(Ⅲ)中， 
当为时， 
所述钌络合物分别为二氯双苯基钌(II)、二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)、二氯双(均三甲基苯基)钌(II)、二氯双(六甲基苯基)钌(II)。 
其中二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)简写为[RuCl2(p-cymene)]2，并具有如下结构式： 
将上述手性配体(Ⅱ-1)、(Ⅱ-2)、(Ⅱ-3)分别与[RuCl2(p-cymene)]2反应，则分别得到手性磺酰胺-钌络合物(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)及(Ⅰ-3)。 
本发明对所述手性配体(Ⅱ-1)、(Ⅱ-2)、(Ⅱ-3)的来源并无特殊要求，可以为一般市售。其中，(Ⅱ-2)和(Ⅱ-3)也可以按照以下方法制备： 
将手性二胺化合物(1R,2R)-1,2-环己二胺，与N,N-二甲基磺酰氯、对甲基苯磺酰氯或甲基磺酰氯混合、反应得到所述手性配体。所述反应的溶剂优选为二氯甲烷，所述N,N-二甲基磺酰氯、对甲基苯磺酰氯或甲基磺酰氯优选采用滴加的方式与二胺化合物混合，所述滴加的温度优选为0℃；所述反应的温度优选为室温。反应结束后，对产物进行提纯，优选的，对反应体系进行减压蒸馏，将浓缩后的产物进行柱层析，所述柱层析的洗脱剂优选采用二氯甲烷和甲醇的混合溶液，或者二氯甲烷和异丙醇的混合溶液；所述二氯甲烷与甲醇的体积比优选为(5～15)：1，所述二氯甲烷与异丙醇的体积比优选为(3～10)：1。 
所述手性配体和钌络合物反应的溶剂，优选为醇，更优选为与3-奎宁酮的不对称转移氢化反应相同的醇溶剂。所述手性配体和钌络合物的摩尔比优选为(2～3)：1，更优选为(2.2～2.6)：1，最优选为2.4：1。所述反应的温度优选为60℃～100℃，所述反应的时间优选为20min～40min。 
优选的，所述手性磺酰胺-钌络合物在不对称转移氢化反应之前制备，当所述手性配体和钌络合物反应结束后，产物手性磺酰胺-钌络合物无需从反应混合液中分离，可直接参与下一步的不对称转移氢化反应。即所述手性配体与钌络合物反应结束后，无需纯化，直接向反应体系中加入3-奎宁酮、碱和醇，进行反应。 
本发明优选的，当不对称转移氢化反应结束后，取微量反应液用气相色谱法分析，计算反应转化率。具体检测方法为：反应结束后取100μL反应液， 用2mL二甲基乙酰胺稀释，取上层清液进样；使用HP-INNOWAX(30m×0.53mm，1.0μm)色谱柱；进样分流比10:1，进样温度250℃；使用FID检测器，检测温度300℃，氢气流速40mL/min，空气流速450mL/min，氮气尾吹流速40mL/min；载气为氦气，恒流模式4.2mL/min；初始柱温100℃，升温速率10℃/min，最终柱温230℃并保持10分钟。 
不对称转移氢化反应结束后，对产物进行提纯以提高对映体纯度，本发明对其方法并无特殊要求，可以为萃取、重结晶、柱层析或蒸馏。优选的，采用重结晶的方法对产物进行提纯，最优选采用丁酮和丙酮依次对产物进行重结晶，具体的，将反应后的体系进行减压蒸馏，然后加入二氯甲烷，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得到的产物分别用丁酮和丙酮进行重结晶，即可制备得到(R)-3-奎宁醇纯品。 
得到纯品后，优选的，采用液相色谱法测定产物的ee值。具体检测方法为：将结晶后所得纯品用醋酸酐酯化，用流动相稀释并进样；使用Chiralcel OD-H(250mm×4.6mm，5μm)色谱柱，柱温30℃；紫外检测器，检测波长215nm；流动相正己烷/异丙醇(v:v＝9:1)，流速0.9mL/min。 
本申请实施例4～12制备得到的白色固体经核磁共振氢谱和碳谱证实为3-奎宁醇；以标准(R)-3-奎宁醇为对照品，用测定ee值的液相色谱法证实实施例所得3-奎宁醇为R构型。 
上述气相色谱检测的结果表明，本发明公开的制备方法，转化率为96％～99％，液相色谱的检测结果表明，本发明制备的(R)-3-奎宁醇其ee值86％～98％，具有较高的转化率和对映体选择性。 
本发明提供了一种(R)-3-奎宁醇的制备方法，将醇和3-奎宁酮在碱和手性磺酰胺-钌络合物的作用下，进行反应，制备得到(R)-3-奎宁醇；所述磺酰胺-钌催化剂具有式(Ⅰ)所示结构。本发明以手性磺酰胺-钌络合物为催化剂，将3-奎宁酮不对称转移氢化合成得到(R)-3-奎宁醇。相对于现有技术，本发明提供的方法制备过程简捷、高效，并且具有很高的转化率，能够得到高对映体选择性和较高收率的产物(R)-3-奎宁醇，具有较好的工业应用前景。 
附图说明
图1为本发明实施例4提供的(R)-3-奎宁醇的核磁共振氢谱图； 
图2为本发明实施例4提供的(R)-3-奎宁醇的核磁共振碳谱图。 
具体实施方式
本发明方法中的起始原料或试剂可以是商购的，也可以按现有技术公开的方法制备得到或参照现有技术中公开的类似化合物的制备方法得到。 
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的(R)-3-奎宁醇的制备方法进行详细描述。 
实施例1 
在500mL分液漏斗中加入3-奎宁酮盐酸盐(3.23g，20mmol)，氢氧化钾(1.40g，25mmol)，水(300mL)，然后加入二氯甲烷50mL，摇匀静置分层，放出下层的二氯甲烷层，萃取得到3-奎宁酮的二氯甲烷溶液；重复以上二氯甲烷的萃取步骤两次，并将有机层合并，然后将得到的二氯甲烷溶液用无水硫酸镁干燥、过滤后减压浓缩，除去溶剂，得白色固体(2.00g，16mmol)，为3-奎宁酮，密封避光保存待用。 
实施例2 
在150mL圆底烧瓶中加入(1R,2R)-环己二胺(0.571g，5mmol)，二氯甲烷(125mL)，冰盐水浴下冷却至0℃，然后在反应体系中缓慢滴加N,N-二甲基磺酰氯(0.718g，5mmol)，滴加完毕后将体系缓慢升温至室温，搅拌过夜，然后将得到的混合液减压蒸馏，得到粘稠状液体，将其过硅胶柱纯化(洗脱剂为二氯甲烷/异丙醇(v:v＝6:1))，得白色固体(536mg，2.42mmol)，其为式(Ⅱ-2)所示手性配体。 
实施例3 
在150mL圆底烧瓶中加入(1R,2R)-环己二胺(2.28g，20mmol)，二氯甲烷(125mL)，冰盐水浴下冷却至0℃，然后在反应体系中缓慢滴加含对甲基苯磺酰氯(1.14g，6mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液，滴加完毕后将体系缓慢升温至室温，搅拌过夜，然后将得到的混合液减压蒸馏，得到粘稠状液体，将其用硅胶柱纯化(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(v:v＝10:1))，得淡红色固体(680mg，2.53mmol)，其为式(Ⅱ-3)所示手性配体。 
以下实施例4～12为(R)-3-奎宁醇的制备。 
实施例4 
在氮气保护下依次向反应瓶中加入[RuCl2(p-cymene)]2(12.25mg，0.02mmol)，手性配体(Ⅱ-1)(17.60mg，0.048mmol)，异丙醇(48mL)，搅拌并加热至80℃，恒温搅拌30分钟后冷却至15℃，得到式(Ⅰ-1)所示的手性磺酰胺-钌络合物。 
在氮气保护下，向制备的络合物反应体系中加入3-奎宁酮(1g，8mmol)，含氢氧化钾(17.96mg，0.32mmol)的异丙醇(16mL)溶液，并于15℃下反应15小时。 
反应结束后，取微量反应液用于气相色谱检测，并对得到的混合液进行减压蒸馏，除去异丙醇溶剂后得到粘稠液体，然后向得到的粘稠液体中加入二氯甲烷得到悬浊液，过滤收集滤液，并将滤液蒸干，向产物中加入丁酮(10mL)，加热回流30分钟，过滤后滤液放入冰箱中冷却3小时，过滤，将所得的固体用丙酮再次重结晶后得到白色固体(0.81g，6.4mmol)，总收率为80％。 
采用核磁共振氢谱和碳谱对制备的产物进行结构分析，结果见图1和图2，其中图1是本实施例制备的产品的核磁共振氢谱图，图2是本实施例制备的产品的核磁共振碳谱图，经分析可确认该产品为3-奎宁醇。 
采用液相色谱法测定产物的ee值，结果表明其ee值为98％，以标准(R)-3-奎宁醇为对照品，确认本申请制备的3-奎宁醇为R构型。 
采用气相色谱法分析计算该实施例的反应转化率，结果表明其转化率为99％。 
实施例5 
在氮气保护下依次向反应瓶中加入[RuCl2(p-cymene)]2(24.5mg，0.04mmol)，手性配体(Ⅱ-1)(35.2mg，0.096mmol)，异丙醇(48mL)，搅拌并加热至80℃，恒温搅拌30分钟后冷却至30℃，得到式(Ⅰ-1)所示的手性磺酰胺-钌络合物。 
在氮气保护下，向制备的络合物反应体系中加入3-奎宁酮(1g，8mmol)，含氢氧化钾(17.96mg，0.32mmol)的异丙醇(16mL)溶液，并于30℃下反应15小时。 
反应结束后，取微量反应液用于气相色谱检测，并对得到的混合液进行减压蒸馏，除去异丙醇溶剂后得到粘稠液体，然后向得到的粘稠液体中加入 二氯甲烷得到悬浊液，过滤收集滤液，并将滤液蒸干，向产物中加入丁酮(10mL)，加热回流30分钟，过滤后滤液放入冰箱中冷却3小时，过滤，将所得的固体用丙酮再次重结晶后得到白色固体(0.71g，5.6mmol)，总收率为70％。 
采用实施例4的方法对得到的产品进行检测，核磁检测结果表明其为3-奎宁醇，液相色谱检测和气相色谱检测结果表明，其ee值为92％，为R-构型，反应转化率为96％。 
实施例6 
在氮气保护下依次向反应瓶中加入[RuCl2(p-cymene)]2(24.5mg，0.04mmol)，手性配体(Ⅱ-1)(35.2mg，0.096mmol)，异丙醇(48mL)，搅拌并加热至80℃，恒温搅拌30分钟后冷却至20℃，得到式(Ⅰ-1)所示的手性磺酰胺-钌络合物。 
在氮气保护下，向制备的络合物反应体系中加入3-奎宁酮(1g，8mmol)，含氢氧化钾(17.96mg，0.32mmol)的异丙醇(16mL)溶液，并于20℃下反应15小时。 
反应结束后，取微量反应液用于气相色谱检测，并对得到的混合液进行减压蒸馏，除去异丙醇溶剂后得到粘稠液体，然后向得到的粘稠液体中加入二氯甲烷得到悬浊液，过滤收集滤液，并将滤液蒸干，向产物中加入丁酮(10mL)，加热回流30分钟，过滤后滤液放入冰箱中冷却3小时，过滤，将所得的固体用丙酮再次重结晶后得到白色固体(0.79g，6.2mmol)，总收率为77.5％。 
采用实施例4的方法对得到的产品进行检测，核磁检测结果表明其为3-奎宁醇，液相色谱检测和气相色谱检测结果表明，其ee值为94％，为R-构型，反应转化率为99％。 
实施例7 
在氮气保护下依次向反应瓶中加入[RuCl2(p-cymene)]2(24.5mg，0.04mmol)，手性配体(Ⅱ-1)(35.2mg，0.096mmol)，异丙醇(48mL)，搅拌并加热至80℃，恒温搅拌30分钟后冷却至10℃，得到式(Ⅰ-1)所示的手性磺酰胺-钌络合物。 
在氮气保护下，向制备的络合物反应体系中加入3-奎宁酮(1g，8mmol)，含氢氧化钾(17.96mg，0.32mmol)的异丙醇(16mL)溶液，并于10℃下反应15小时。 
反应结束后，取微量反应液用于气相色谱检测，并对得到的混合液进行减压蒸馏，除去异丙醇溶剂后得到粘稠液体，然后向得到的粘稠液体中加入二氯甲烷得到悬浊液，过滤收集滤液，并将滤液蒸干，向产物中加入丁酮(10mL)，加热回流30分钟，过滤后滤液放入冰箱中冷却3小时，过滤，将所得的固体用丙酮再次重结晶后得到白色固体(0.82g，6.4mmol)，总收率为80％。 
采用实施例4的方法对得到的产品进行检测，核磁检测结果表明其为3-奎宁醇，液相色谱检测和气相色谱检测结果表明，其ee值为93％，为R-构型，反应转化率为99％。 
实施例8 
在氮气保护下依次向反应瓶中加入[RuCl2(p-cymene)]2(24.5mg，0.04mmol)，手性配体(Ⅱ-1)(35.2mg，0.096mmol)，异丙醇(48mL)，搅拌并加热至80℃，恒温搅拌30分钟后冷却至0℃，得到式(Ⅰ-1)所示的手性磺酰胺-钌络合物。 
在氮气保护下，向制备的络合物反应体系中加入3-奎宁酮(1g，8mmol)，含氢氧化钾(17.96mg，0.32mmol)的异丙醇(16mL)溶液，并于0℃下反应15小时。 
反应结束后，取微量反应液用于气相色谱检测，并对得到的混合液进行减压蒸馏，除去异丙醇溶剂后得到粘稠液体，然后向得到的粘稠液体中加入二氯甲烷得到悬浊液，过滤收集滤液，并将滤液蒸干，向产物中加入丁酮(10mL)，加热回流30分钟，过滤后滤液放入冰箱中冷却3小时，过滤，将所得的固体用丙酮再次重结晶后得到白色固体(0.79g，6.2mmol)，总收率为77.5％。 
采用实施例4的方法对得到的产品进行检测，核磁检测结果表明其为3-奎宁醇，液相色谱检测和气相色谱检测结果表明，其ee值为86％，为R-构型，反应转化率为99％。 
实施例9 
在氮气保护下依次向反应瓶中加入[RuCl2(p-cymene)]2(24.5mg，0.04mmol)，手性配体(Ⅱ-1)(35.2mg，0.096mmol)，异丙醇(48mL)，搅拌并加热至80℃，恒温搅拌30分钟后冷却至15℃，得到式(Ⅰ-1)所示的手性磺酰胺-钌络合物。 
在氮气保护下，向制备的络合物反应体系中加入3-奎宁酮(1g，8mmol)，含氢氧化钾(17.96mg，0.32mmol)的异丙醇(16mL)溶液，并于15℃下反应5小时。 
反应结束后，取微量反应液用于气相色谱检测，并对得到的混合液进行减压蒸馏，除去异丙醇溶剂后得到粘稠液体，然后向得到的粘稠液体中加入二氯甲烷得到悬浊液，过滤收集滤液，并将滤液蒸干，向产物中加入丁酮(10mL)，加热回流30分钟，过滤后滤液放入冰箱中冷却3小时，过滤，将所得的固体用丙酮再次重结晶后得到白色固体(0.77g，6.1mmol)，总收率为76％。 
采用实施例4的方法对得到的产品进行检测，核磁检测结果表明其为3-奎宁醇，液相色谱检测和气相色谱检测结果表明，其ee值为97％，为R-构型，反应转化率为98％。 
实施例10 
在氮气保护下依次向反应瓶中加入[RuCl2(p-cymene)]2(24.5mg，0.04mmol)，手性配体(Ⅱ-1)(35.2mg，0.096mmol)，异丙醇(48mL)，搅拌并加热至80℃，恒温搅拌30分钟后冷却至15℃，得到式(Ⅰ-1)所示的手性磺酰胺-钌络合物。 
在氮气保护下，向制备的络合物反应体系中加入3-奎宁酮(1g，8mmol)，含氢氧化钾(17.96mg，0.32mmol)的异丙醇(16mL)溶液，并于15℃下反应2小时。 
反应结束后，取微量反应液用于气相色谱检测，并对得到的混合液进行减压蒸馏，除去异丙醇溶剂后得到粘稠液体，然后向得到的粘稠液体中加入二氯甲烷得到悬浊液，过滤收集滤液，并将滤液蒸干，向产物中加入丁酮(10mL)，加热回流30分钟，过滤后滤液放入冰箱中冷却3小时，过滤，将所得的固体用丙酮再次重结晶后得到白色固体(0.74g，5.8mmol)，总收率为72.5％。 
采用实施例4的方法对得到的产品进行检测，核磁检测结果表明其为3-奎宁醇，液相色谱检测和气相色谱检测结果表明，其ee值为98％，为R-构型，反应转化率为99％。 
实施例11 
在氮气保护下依次向反应瓶中加入[RuCl2(p-cymene)]2(24.5mg，0.04mmol)，手性配体(Ⅱ-2)(21.2mg，0.096mmol)，异丙醇(48mL)，搅拌并加热至80℃，恒温搅拌30分钟后冷却至15℃，得到式(Ⅰ-2)所示的手性磺酰胺-钌络合物。 
在氮气保护下，向制备的络合物反应体系中加入3-奎宁酮(1g，8mmol)，含氢氧化钾(17.96mg，0.32mmol)的异丙醇(16mL)溶液，并于15℃下反应15小时。 
反应结束后，取微量反应液用于气相色谱检测，并对得到的混合液进行减压蒸馏，除去异丙醇溶剂后得到粘稠液体，然后向得到的粘稠液体中加入二氯甲烷得到悬浊液，过滤收集滤液，并将滤液蒸干，向产物中加入丁酮(10mL)，加热回流30分钟，过滤后滤液放入冰箱中冷却3小时，过滤，将所得的固体用丙酮再次重结晶后得到白色固体(0.80g，6.3mmol)，总收率为78.8％。 
采用实施例4的方法对得到的产品进行检测，核磁检测结果表明其为3-奎宁醇，液相色谱检测和气相色谱检测结果表明，其ee值为97％，为R-构型，反应转化率为99％。 
实施例12 
在氮气保护下依次向反应瓶中加入[RuCl2(p-cymene)]2(24.5mg，0.04mmol)，手性配体(Ⅱ-3)(25.8mg，0.096mmol)，异丙醇(48mL)，搅拌并加热至80℃，恒温搅拌30分钟后冷却至15℃，得到式(Ⅰ-3)所示的手性磺酰胺-钌络合物。 
在氮气保护下，向制备的络合物反应体系中加入3-奎宁酮(1g，8mmol)，含氢氧化钾(17.96mg，0.32mmol)的异丙醇(16mL)溶液，并于15℃下反应15小时。 
反应结束后，取微量反应液用于气相色谱检测，并对得到的混合液进行减压蒸馏，除去异丙醇溶剂后得到粘稠液体，然后向得到的粘稠液体中加入 二氯甲烷得到悬浊液，过滤收集滤液，并将滤液蒸干，向产物中加入丁酮(10mL)，加热回流30分钟，过滤后滤液放入冰箱中冷却3小时，过滤，将所得的固体用丙酮再次重结晶后得到白色固体(0.79g，6.2mmol)，总收率为77.5％。 
采用实施例4的方法对得到的产品进行检测，核磁检测结果表明其为3-奎宁醇，液相色谱检测和气相色谱检测结果表明，其ee值为96％，为R-构型，反应转化率为99％。 
由上述实施例及比较例可知，本发明以手性磺酰胺-钌络合物为催化剂，将3-奎宁酮不对称转移氢化合成得到(R)-3-奎宁醇，具有较高的转化率和对映体选择性。 
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。 

Claims (16)

1.一种(R)-3-奎宁醇的制备方法，包括：
将醇和3-奎宁酮在碱和手性磺酰胺-钌络合物的作用下，进行反应，制备得到(R)-3-奎宁醇；
所述磺酰胺-钌络合物具有式(Ⅰ)所示结构：
其中，R1、R2均为未取代的苯基，或者R1、R2共同组成-(CH2)4-基团；
R3为对甲基苯磺酰基、甲基磺酰基或-SO2NR5R6；
R5和R6独立地选自C1～3的烷基；
选自
所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、正丁醇或苄醇；
所述碱选自三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述醇选自异丙醇或异丁醇。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述醇是异丙醇。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱选自氢氧化钾、甲醇钾或叔丁醇钾。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述碱是氢氧化钾。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述R5和R6均为甲基。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述
选自
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，
所述是
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述手性磺酰胺-钌络合物具有以下具体结构：
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述手性磺酰胺-钌络合物具有式(Ⅰ-1)所示结构。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述制备方法具体为：将异丙醇和3-奎宁酮在氢氧化钾和手性磺酰胺-钌络合物(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)或(Ⅰ-3)的作用下，进行反应，制备得到(R)-3-奎宁醇。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述制备方法具体为：将异丙醇和3-奎宁酮在氢氧化钾和手性磺酰胺-钌络合物(Ⅰ-1)的作用下，进行反应，制备得到(R)-3-奎宁醇。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述手性磺酰胺-钌络合物与3-奎宁酮的摩尔比为(0.5～1)：100。
14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应的温度为0℃～30℃，反应的时间为2h～15h。
15.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述进行反应后还包括：采用丁酮和丙酮依次对产物进行重结晶。
16.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述手性磺酰胺-钌络合物由具有式(Ⅱ)所示结构的手性配体和式(Ⅲ)所示结构的钌络合物反应制备得到，
其中，R1和R2均为未取代的苯基，或者R1和R2共同组成-(CH2)4-基团；
R3为对甲基苯磺酰基、甲基磺酰基或-SO2NR5R6；R5和R6独立地选自C1-3的烷基；
选自
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