CN102344431A

CN102344431A - 一种制备奈必洛尔盐酸盐的方法

Info

Publication number: CN102344431A
Application number: CN2010102459254A
Authority: CN
Inventors: 杜小春; 严峻
Original assignee: CHENGDU KANGHONG PHARMACEUTICALS GROUP Co Ltd
Current assignee: Sichuan Jishengtang Pharmaceutical Co.,Ltd.
Priority date: 2010-08-05
Filing date: 2010-08-05
Publication date: 2012-02-08
Anticipated expiration: 2030-08-05
Also published as: CN102344431B

Abstract

本发明公开一种奈必洛尔盐酸盐的制备方法，由一种非手性简单化合物和一种只含一个手性中心的廉价手性醛为原料，经溴化、wittig反应、还原反应、水解反应、缩合反应、手性翻转反应、开环加成反应、氢化脱苄反应和成盐等过程，得到含有四个手性中心的左旋和右旋奈必洛尔盐酸盐。本发明原料廉价易得、反应条件温和、对环境无污染、更适于产业化生产。

Description

一种制备奈必洛尔盐酸盐的方法

技术领域

本发明涉及医药合成技术领域，具体的涉及一种制备奈必洛尔盐酸盐的方法。

背景技术

奈必洛尔结构如下，具有四个手性碳原子，10个异构体，它的SRRR(d型)异构体盐酸盐具有很好的β1受体阻滞性能，而RSSS(1型)异构体盐酸盐对此贡献很小，但是对于控制NO的释放却有较好的效果，它们的消旋体盐酸盐混合物用于治疗原发性高血压，能有效地控制高血压和保持左心室功能。

有关奈必洛尔的制备方法报道很多，北京理化研究所王乃兴教授公开了一条专利制备方法(CN1834093A、CN1978442A)，该制备方法路线简洁，反应条件温和，适合工业化生产，具体路线如下：

申请人根据上述申请文件的具体实施例重复其实验，发现在相应的反应条件下，可以得到其所述的(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮(C-RR)和(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮(C-SR)，但是，在反应过程中甘油醛的手性中心发生部分翻转，最终得到的是四个手性异构体，而不是该申请中描述的两个非对映异构体。因此按该申请公开的方法，柱分离得到的不是某一个光学纯的异构体，而是一对光学对映异构体，无法按其后续工艺制备出奈必洛尔。

申请人还参照文献[Synthetic communications 37：3773-3777，2007]对该Kabbe反应进行研究，并对该反应的溶剂、配比、加料顺序进行优化，但都得到了消旋化的产物。

WO2004/041805公开了一种选择性合成奈必洛尔RRRS和SSSR光学异构体的方法，该合成方法主要基于中间体C11、C12、C13、C14的制备与分离，这些关键中间体各含两个手性中心，其中一个由手性原料引入，另一个通过分离非对映异构体而确定，具体过程如下：

该方法有以下缺点：

1.该制备工艺路线长，需经30步左右才能得到消旋体混合物；

2.在制备C16及C26时需要0℃反应2天，且选择性不高，产物需经柱层析纯化，收率低，不适合产业化生产；

3.在制备C23及C33时需要145℃反应，温度过高，不利于产业化生产；

4.合成步骤中使用d型及1型甘油醛缩丙酮中间体，化合物稳定较差，特别是1型甘油醛缩丙酮，稳定性更差、合成难度大且售价很高。

5.整个合成步骤需要4次柱层析，加大了产业化难度，提高了成本。

发明内容

为了解决合成步骤多，反应条件苛刻、难以工业化和成本高等问题，本发明提出了一种制备盐酸奈必洛尔(式I)的方法，具体路线如下：

步骤一：式II化合物的制备

步骤二：式IVa、IVb、IVc、IVd化合物的制备

步骤三：化合物Va、Vb的制备

步骤四：式I化合物的制备

其中2-溴-1-(5-氟-2-羟基苯)乙酮优选由以下方法制备得到：以5-氟-2-羟基苯乙酮和溴化酮为原料，乙酸乙酯和二氯甲烷为混合溶剂，搅拌下回流反应完全后，降至室温，过滤，旋干滤液后将粗品重结晶。

其中式III化合物优选由以下方法制备得到：将式II化合物溶于乙酸中，加入10％的钯炭，65℃加压氢化，反应完全后，过滤，旋干滤液得白色固体。

其中式IV-1化合物优选由以下方法制备得到：将式III化合物溶于甲苯，搅拌下加入三苯基磷(PPh₃)，偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)，回流反应完全后，旋蒸除去甲苯得式IV-1化合物。

其中式IV-2化合物优选由以下方法制备得到：

1)将式III化合物溶于二氯甲烷中，再依次加入三乙胺、4-二甲氨基吡啶和苯甲酰氯(BzCl)，室温反应完全后，水洗、干燥、旋干；

2)将1)中所得产物溶于二氯甲烷中，再加入对甲苯磺酰氯(TsCl)、4-二甲氨基吡啶、三乙胺，搅拌反应完全后，水洗、干燥、旋干；

3)将2)中所得产物溶于甲醇中，再加入碳酸钾，室温搅拌反应完全后，旋干即得式IV-2化合物。

其中式III化合物可由以下方法制备得到：

具体合成步骤优选为：

1)将式II化合物溶于乙醇，室温下分批次加入硼氢化钠、搅拌反应完全后，将反应液旋干，用二氯甲烷溶解，水洗、干燥得白色固体；

2)将式1)中所得白色固体的二氯甲烷溶液加入二氯甲烷、对甲苯磺酰氯、4-二甲氨基吡啶的混合液中，再加入三乙胺，室温搅拌反应完全后，水洗，旋干得油状产物；

3)将式2)中所得油状产物溶于乙醇中，加入10％钯炭，40℃常压氢化反应完全后，过滤、旋干、过快速柱得到白色固体。

本发明的方法由一种非手性简单化合物和一种只含一个手性中心的廉价手性醛为原料，经溴化、wittig反应、还原反应、水解反应、缩合反应、手性翻转反应、开环加成反应、氢化脱苄反应和成盐等过程，得到含有四个手性中心的左旋和右旋奈必洛尔盐酸盐。本发明原料廉价易得、反应条件温和、对环境无污染、更适于产业化生产。

本发明的方法与现有技术相比，具有以下突出优点：

1.所用原料廉价易得，主原料5-氟-2-羟基-苯乙酮及D-甘油醛缩丙酮均可从市场上直接买到，价格低廉；

2.合成步骤中避免了另一种价格昂贵、更不稳定且不易制备的L-甘油醛缩丙酮手性原料的使用；

3.各步反应条件温和，无高温、低温以及严格的忌水忌氧反应，适合产业化生产；

4.反应步骤相对较短，总共只17-21步化学反应；

5.各步反应安全环保，未使用任何毒性较大、污染较大的溶剂或试剂，且反应避免了毒性较大、污染较大的废气、废液、废渣产生，是属于环境友好的工艺路线。

具体实施方式

下面通过实施例形式的具体实施方式进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。

一、(R，R)-2-(2’，2’-二甲基-[1，3]-二氧环戊-4-基)-6-氟-4-色满酮及(S，R)-2-(2’，2’-二甲基-[1，3]-二氧环戊-4-基)-6-氟-4-色满酮(式II)的制备

1、制备2-溴-1-(5-氟-2-羟基苯)乙酮

将5-氟-2-羟基苯乙酮(160g，1.03mol)、溴化铜(500g，2.24mol)加入3L的三口烧瓶，再加入乙酸乙酯(700mL)和二氯甲烷(700mL)，搅拌下升温回流20小时，然后降至室温，将反应液过滤，滤液旋干，粗品重结晶得到黄色晶体(216.7g，收率90％，HPLC纯度98.5％)，mp 88.6～88.8℃。

2、制备[2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-氧代-乙基]-三苯基溴化磷

将2-溴-1-(5-氟-2-羟基苯)乙酮(59g，0.25mol)，三苯基磷(66.4g，0.93mol)，异丙醚(1250mL)加入到3L三口圆底烧瓶，在室温下搅拌18小时，然后将反应混合物过滤，用适量异丙醚淋洗滤饼，得到白色固体产物(98g，收率78％)。mp 220.1～222.4℃。

3、制备(E)-1-(5-氟-2-羟苯基)-3-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧环戊-4-基)-2-烯-1-丙酮

将[2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-氧代-乙基]-三苯基溴化鏻(89g，0.18mol)加入1L的单口圆底烧瓶，加入二氯甲烷(100mL)，搅拌下加入碳酸氢钠(22.7g，0.27mol)的水(150mL)溶液，室温下搅拌1小时。然后加入D-甘油醛缩丙酮的二氯甲烷溶液(含量43％，81.7g，0.27mol)，室温搅拌36小时。将反应液分层，有机层用水洗涤2次，无水硫酸镁干燥，过滤旋干。残余物用异丙醚重结晶，得黄色固体(48.5g，收率65％)。mp 84.4～84.8℃，旋[α]_D ²⁰＝+21.9°(c＝2，MeOH)。

4、制备(R，R)-2-(2’，2’-二甲基-[1，3]-二氧环戊-4-基)-6-氟-4-色满酮及(S，R)-2-(2’，2’-二甲基-[1，3]-二氧环戊-4-基)-6-氟-4-色满酮(式II)

将(E)-1-(5-氟-2-羟苯基)-3-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧环戊-4-基)-2-烯-1-丙酮(40g，0.15mol)投入1L的单口圆底烧瓶，再加入氢氧化锂(0.3g，0.012mol)的水(400mL)溶液，升温至60℃搅拌1小时。用乙酸乙酯萃取(300mL×3)，干燥旋干，可得到(R，R)-2-(2’，2’-二甲基-[1，3]-二氧环戊-4-基)-6-氟-4-色满酮及(S，R)-2-(2’，2’-二甲基-[1，3]-二氧环戊-4-基)-6-氟-4-色满酮混合物(约40g)，该混合物可直接使用，进行下步反应，也可进行过柱(用PE/EA＝20/1洗脱)，分别得到(S，R)-2-(2’，2’-二甲基-[1，3]-二氧环戊-4-基)-6-氟-4-色满酮产物24g(HPLC纯度为99.8％，旋光[α]_D ²⁰＝+69.4°(c＝1，CDCl₃))，(R，R)-2-(2’，2’-二甲基-[1，3]-二氧环戊-4-基)-6-氟-4-色满酮产物13g(HPLC纯度为99.96％，旋光[α]_D ²⁰＝-82.2°(c＝1，CDCl₃))，总收率92.5％。

二、式IVa、IVb、IVc、IVd化合物的制备

1、式IVa、IVb的合成

1.1制备(R)-1-((S)-6-氟-3，4-二氢-2H-色满-2-基)乙二醇及(R)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢-2H-色满-2-基)乙二醇混合物(式III)

将(R，R)-2-(2’，2’-二甲基-[1，3]-二氧环戊-4-基)-6-氟-4-色满酮及(S，R)-2-(2’，2’-二甲基-[1，3]-二氧环戊-4-基)-6-氟-4-色满酮混合物(100mg，3.8mmol)原料溶于乙酸(4mL)中，加入10％钯碳(20mg)，65℃加压氢化(P＝4MPa)12小时，过滤，旋干，得到白色固体(62mg，收率78％)。

1)制备(2S)-6-氟-3，4-二氢-2-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧环戊-4-基)-2H-4-色满醇和(2R)-6-氟-3，4-二氢-2-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧环戊-4-基)-2H-4-色满醇混合物

将(R，R)-2-(2’，2’-二甲基-[1，3]-二氧环戊-4-基)-6-氟-4-色满酮及(S，R)-2-(2’，2’-二甲基-[1，3]-二氧环戊-4-基)-6-氟-4-色满酮混合物(14g，0.053mol)、乙醇(200mL)加入到单口圆底烧瓶，分3次在室温下加入硼氢化钠(990mg，0.038mol)，搅拌1小时。将反应液旋干，用二氯甲烷(200mL)溶解，水洗2次，干燥，旋干得到白色固体(14.1g，收率99.9％)。

2)制备(2S)-6-氟-3，4-二氢-2-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧环戊-4-基)-2H-色满-4-基对甲苯磺酸酯和(2R)-6-氟-3，4-二氢-2-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧环戊-4-基)-2H-色满-4-基对甲苯磺酸酯混合物

将二氯甲烷(50mL)，对甲苯磺酰氯(12g，0.063mol)，4-二甲氨基吡啶(100mg，0.8mmol)加入到单口圆底烧瓶中，室温搅拌30min后，将(2S)-6-氟-3，4-二氢-2-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧环戊-4-基)-2H-4-色满醇和(2R)-6-氟-3，4-二氢-2-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧环戊-4-基)-2H-4-色满醇混合物(14.1g，0.053mol)的二氯甲烷(50mL)溶液加入到反应瓶，再加入三乙胺(11mL，0.079mol)，室温下搅拌24小时。水洗，旋干，得油状产物(14.2g，收率64％)。

3)制备(R)-1-((S)-6-氟-3，4-二氢-2H-色满-2-基)乙二醇及(R)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢-2H-色满-2-基)乙二醇混合物(III)

将(2S)-6-氟-3，4-二氢-2-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧环戊-4-基)-2H-色满-4-基对甲苯磺酸酯和(2R)-6-氟-3，4-二氢-2-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧环戊-4-基)-2H-色满-4-基对甲苯磺酸酯混合物(14.2g，0.034mol)溶于乙醇(50mL)中，加入10％钯碳(1g)，搅拌下40℃常压氢化4小时，过滤，旋干，过快速柱得到白色固体(7.1g，收率99.6％)。

1.2制备(R，R)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷(IVb)和(S，R)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷(IVa)

将(R)-1-((S)-6-氟-3，4-二氢-2H-色满-2-基)乙二醇和(R)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢-2H-色满-2-基)乙二醇混合物(0.9g，4.2mmol)溶于甲苯(9mL)，搅拌下加入三苯基磷(1.48g，5.7mmol)，偶氮二甲酸二乙酯(1.03mL，5.7mmol)，然后升温回流3小时，停止加热，旋蒸除去甲苯，过柱(用石油醚和乙酸乙酯(10∶1)洗脱)，分别得到得到(S，R)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷(0.43g，旋光[α]_D ²⁰＝72.8°(c＝1，CDCl₃))和(R，R)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷(0.27g，旋光[α]_D ²⁰＝-87.7°(c＝1.5，CDCl₃))，合计0.7g，收率83.8％。

2、制备(S，S)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷(IVc)和(R，S)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷(IVd)

1)将(R)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢-2H-色满-2-基)乙二醇和(R)-1-((S)-6-氟-3，4-二氢-2H-色满-2-基)乙二醇混合物(4.3g，20.3mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，再依次加入三乙胺(4.2mL)、4-二甲氨基吡啶(0.3g)和苯甲酰氯(2.19mL)。室温反应4小时后，(20mL×2)水洗，干燥、旋干得到(R)-2-((R)-6-氟-3，4-二氢-2H-色满-2-基)-2-羟乙基苯甲酸酯和(R)-2-((S)-6-氟-3，4-二氢-2H-色满-2-基)-2-羟乙基苯甲酸酯混合物(5.5g，收率85.6％)。

2)将得到的(R)-2-((R)-6-氟-3，4-二氢-2H-色满-2-基)-2-羟乙基苯甲酸酯和(R)-2-((S)-6-氟-3，4-二氢-2H-色满-2-基)-2-羟乙基苯甲酸酯混合物溶于二氯甲烷(50mL)中，加入对甲苯磺酰氯(4.3g，22.6mmol)、4-二甲氨基吡啶(300mg)、三乙胺(3.6mL)、搅拌反应16小时，水洗(15mL×2)，干燥、旋干，得到(R)-2-(苯甲酰氧基)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢-2H-色满-2-基)乙基4-甲基苯磺酸酯和(R)-2-(苯甲酰氧基)-1-((S)-6-氟-3，4-二氢-2H-色满-2-基)乙基4-甲基苯磺酸酯混合物(3.8g，收率47％)。

3)将得到的(R)-2-(苯甲酰氧基)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢-2H-色满-2-基)乙基4-甲基苯磺酸酯和(R)-2-(苯甲酰氧基)-1-((S)-6-氟-3，4-二氢-2H-色满-2-基)乙基4-甲基苯磺酸酯混合物溶于甲醇(100mL)中，加入碳酸钾(2g，14.5mmol)，室温搅拌4小时。旋干，过柱(用石油醚和乙酸乙酯(10∶1)洗脱)，分别得到得到(R，S)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷(0.82g，旋光[α]_D ²⁰＝-72.8°(c＝1，CDCl₃))和(S，S)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷(0.51g，旋光[α]_D ²⁰＝87.7°(c＝1.5，CDCl₃))，合计1.33g，三步总收率33.8％。

三、式Va或Vb化合物的制备

1、制备N-苄基-N-[(S，S)-2-羟基-2-(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-)]乙基-N-[(R，S)-2-羟基-2-(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-)]乙基胺(式Vb)

1.1.1制备(S)-2-(苄基氨基)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-)乙醇

(R，S)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷(1.3g，6.7mmol)溶于甲醇(8mL)中、加入苄胺(BnNH₂)(3.58mL，33.5mmol)室温搅拌16小时，加入冷水搅拌有固体析出。过滤、水洗4次，得到白色固体产物(1.58g，收率78％)。旋光[α]_D ²⁰＝-74.6°(c＝0.6，CHCl₃)。

1.1.2N-苄基-N-[(S，S)-2-羟基-2-(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-)]乙基-N-[(R，S)-2-羟基-2-(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-)]乙基胺(式Vb)

将(S)-2-(苄基氨基)-1-(R)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-乙醇(625mg，2.08mmol)、(S，S)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷(450mg，2.32mmol)溶于乙醇(3mL)中，室温搅拌反应16小时。旋干，过柱得油状产物(900mg，收率88％)。

参照1.1方法制备式Vb化合物。

2、制备 N-苄基-N-[(R，R)-2-羟基-2-(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-)]乙基-N-[(S，R)-2-羟基-2-(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-)]乙基胺(式Va)

2.1

2.1.1制备(R)-2-(苄基氨基)-1-((S)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-)乙醇

参照本节上述实施例1.1.1，将(R，S)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷换为(S，R)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷，收率为72％。

2.1.2制备 N-苄基-N-[(R，R)-2-羟基-2-(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-)]乙基-N-[(S，R)-2-羟基-2-(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-)]乙基胺(式Va)

参照本节上述实施例1.1.2，将(S)-2-(苄基氨基)-1-(R)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-乙醇换为(R)-2-(苄基氨基)-1-(S)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-乙醇，将(S，S)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷换为(R，R)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷，收率为77％。

参照2.1方法制备式Va化合物。

四、奈比洛尔盐酸盐的制备

1、制备(±)-(R^*，S^*，S^*，S^*)-a，a’-亚胺基-双-(亚甲基)-双-(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇)

将N-苄基-N-[(S，S)-2-羟基-2-(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-)]乙基-N-[(R，S)-2-羟基-2-(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-)]乙基胺(175mg，0.35mmol)和N-苄基-N-[(R，R)-2-羟基-2-(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-)]乙基-N-[(S，R)-2-羟基-2-(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-)]乙基胺(175mg，0.35mmol)溶于乙醇(30mL)中，加入10％钯碳(20mg)，45℃常压氢化3小时，过滤，旋干得到白色固体RSSS和SRRR奈必洛尔混合物(316mg，收率90％)。

2、制备(±)-(R^*，S^*，S^*，S^*)-a，a’-亚胺基-双-(亚甲基)-双-(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇)盐酸盐

RSSS和SRRR奈必洛尔混合物(200mg)溶于二氯甲烷(20mL)，室温下通入氯化氢，搅拌6小时，抽滤，少量二氯甲烷淋洗，烘干得到白色固体R*，S^*，S^*，S^*奈必洛尔盐酸盐(180mg，收率90％)。