CN103073559A - 手性芳香螺缩酮类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

手性芳香螺缩酮类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种手性芳香螺缩酮类化合物及其制备方法和用途。所述的化合物是具有通式V所示结构的化合物或所述化合物的对映体、消旋体或非对映异构体，式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和n定义如说明书中所述。本发明的制备方法简单直接，很容易制得高光学纯度(ee值>99%)的手性芳香螺缩酮类化合物，该芳香螺缩酮类化合物，可通过进一步衍生制备成消旋或手性的芳香螺缩酮骨架双膦配体，用作不对称催化反应的催化剂。本发明为开发一类新型不对称催化反应的催化剂奠定了基础，具有经济实用性和工业应用前景。

Description

手性芳香螺缩酮类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及有机化学技术领域，涉及一种手性芳香螺缩酮化合物及其制备方法和用途。
背景技术
手性芳香螺缩酮是一些天然产物、生物活性化合物和手性配体的重要结构单元。如Rubromycins类化合物，其含有多取代萘醌和异香豆素片段，并由特殊的手性芳香螺缩酮骨架相联，这一独特的结构使得这一家族化合物有着相当好的抗癌、抗HIV逆转录酶及抗DNA螺旋酶等生物活性(J.Org.Chem.2007，3801；Nat.Prod.Rep.2010，27，1117.)。关于Rubromycins类化合物的合成关键在芳香螺缩酮骨架的构筑上，目前报道的方法主要有酸催化下二酚羟基酮(或其类似物)的螺环缩酮化(Tetrahedron Lett.1998，39，5429；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.12000，2681；Org.Lett.2006，8，4875；Tetrahedron2006，62，5883；Synthesis2008，22，3605.)、卤素作用下的苯并呋喃醚化反应(Angew.Chem.Int.Ed.2001，40，4709)、过渡金属催化的羟基不饱和键的分子内加成反应(Synlett2008，940.)、Mitsunobu反应(Angew.Chem.Int.Ed.2001，40，4713.)、芳香Pumerer型反应(Angew.Chem.Int.Ed.2007，46，7458)以及环加成类型反应(J.Org.Chem.1997，62，1058；Org.Lett.2006，8，2365；Tetrahedron Lett.2006，47，3349.)等，但这些方法均仅局限于合成外消旋的芳香螺缩酮产物。仅有的几例关于Rubromycins类天然产物的全合成，亦只能得到外消旋的产物(Angew.Chem.Int.Ed.2001，40，4713；Angew.Chem.Int.Ed.2007，46，7458；Angew.Chem.Int.Ed.2009，48，7996；J.Am.Chem.Soc.2011，133，6114)。在过渡金属络合物催化中，以芳香螺缩酮结构作为骨架的配体也有成功的应用，例如基于苯并二氢吡喃骨架的SpanPhos与金属铑形成的络合物在甲醇羰化制备甲酸的反应中表现出良好的催化性能(Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，1284；Angew.Chem.Int.Ed.2005，44，4385)。另一具有手性芳香螺缩酮骨架的双噁唑啉配体SpanBox成功应用于Zn(II)催化的β-二羰基化合物不对称亲电羟化反应中(Chem.Sci.2011，2，1141)。然而，欲获得光学纯的手性芳香螺缩酮化合物，通常需要经过外消旋体的拆分，过程繁琐且不经济环保。
发明内容
本发明的目的是提供一类手性芳香螺缩酮化合物及其制备方法和应用。本发明专利成功地发展了一类手性芳香螺缩酮化合物的催化不对称合成。
本发明的第一方面，提供一种手性芳香螺缩酮类化合物，是具有如下通式V的化合物，或其对映体、消旋体或非对映异构体：
Figure BDA00001912823900011
通式中：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8分别独立选自氢、C1～C10的烷基、C1～C4的烷氧基、C3～C30的环烷基、卤素或芳基；X选自CH2，NCH3，NH，O或S；n＝0～4。
在另一优选例中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8分别独立选自氢、C1～C6的烷基、C3～C10的环烷基、卤素或芳基；X选自CH2，NCH3，S或O；n＝0～4。
在另一优选例中，所述的手性芳香螺缩酮类化合物是具有如下化学结构式的化合物或其对映体、消旋体或非对映异构体：
Figure BDA00001912823900021
Figure BDA00001912823900031
本发明的第二方面，提供第一方面所述手性芳香螺缩酮类化合物的制备方法，包括步骤：
Figure BDA00001912823900032
在有机溶剂中，使用金属络合物为催化剂，以式XI化合物为底物，在氢气氛围下进行催化氢化反应，获得所述手性芳香螺缩酮类化合物，所述手性芳香螺缩酮类化合物为具有通式V的化合物，或其对映体、消旋体或非对映异构体：
各式中，X选自CH2，NCH3，O或S；n＝0～4；左侧的R为R1～R4中的一个或多个，右侧的R为R5～R8中的一个或多个，R1～R8的定义如第一方面所述。
在另一优选例中，所述金属络合物为手性或非手性的。
在另一优选例中，所述的式XI化合物与金属络合物催化剂的摩尔比为10000：1～10：1。优选为50：1～100：1。
在另一优选例中，所述的金属络合物为金属铑、钌、钯或铱络合物。
在另一优选例中，所述的金属络合物为膦-氮配体与铱的络合物。
在另一优选例中，所述的金属络合物为膦-噁唑啉配体与铱的络合物。
在另一优选例中，进行催化氢化反应的条件为：在1～100标准大气压的氢气压力下，于-78～80℃反应1～48小时。
在另一优选例中，所述的式XI化合物采用如下步骤合成：在有机溶剂中，式1化合物和式2化合物在碱的存在下发生缩合反应，然后酸化；反应路线如下所示：
Figure BDA00001912823900033
各式中，X选自CH2，NCH3，O或S；n=0～4；
式2化合物中R为R1～R4中的一个或多个，或为R5～R8中的一个或多个；
式XI化合物左侧的R为R1～R4中的一个或多个，右侧的R为R5～R8中的一个或多个，R1～R8的定义如前所述。
在另一优选例中，所述的式1化合物与式2化合物的摩尔比为1：2～1：10；所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠、碳酸钠、碳酸钾；进行酸化的酸是浓度为1～6mol/L的盐酸水溶液、硫酸水溶液或膦酸水溶液。
在另一优选例中，所述缩合反应是在0～100℃反应1～48小时(2～24小时)；。
在另一优选例中，所述的式XI化合物采用如下步骤合成：
在有机溶剂中，对式2化合物的酚羟基进行羟基保护，得到式2-P化合物；
式2-P化合物和式1化合物在酸或碱的存在下发生缩合反应，得到式3-P化合物；
式3-P化合物经过酚羟基的脱保护，得到式XI化合物；反应路线如下所示：
各式中，X选自CH2，NCH3，NH，O或S；n＝0～4；左侧的R为R1～R4中的一个或多个，右侧的R为R5～R8中的一个或多个，R1～R8的定义如前所述，
P为甲基(Me)、苄基(Bn)、对-甲氧基苄基(PMB)、叔丁基(tBu)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、烯丙基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、苄氧基甲基(BOM)、2-四氢吡喃基(THP)或酯基。
在另一优选例中，所述P为TBDMS或苄基。
在另一优选例中，所述的酸与式1化合物的摩尔比为0.01～10；或所述的碱与式1化合物的摩尔比为0.01～10。
在另一优选例中，所述的酸包括路易斯酸和布朗斯特酸。
在另一优选例中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠、碳酸钠、碳酸钾，
在另一优选例中，所述的酸为盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、磷酸、醋酸、三氟乙酸、三氯化铝、三氟化硼、三氯化铱、三氟甲磺酸、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸锌、四氯化锡或其混合。
在另一优选例中，所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸或三氟甲磺酸。
在另一优选例中，所述的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的至少一种。
本发明的第三方面，提供第一方面所述手性芳香螺缩酮类化合物的制备方法，包括步骤：
Figure BDA00001912823900042
(a)在有机溶剂中，以金属络合物为催化剂，以式3-P化合物为底物，在氢气氛围下进行催化氢化反应，得到氢化产物式4-P化合物；
(b)式4-P化合物脱除保护基后再发生缩酮化，获得所述手性芳香螺缩酮类化合物，所述手性芳香螺缩酮类化合物为是具有通式V的化合物，或其对映体、消旋体或非对映异构体，
各式中，X选自CH2，NH，NCH3，O或S；n＝0～4；左侧的R为R1～R4中的一个或多个，右侧的R为R5～R8中的一个或多个，R1～R8的定义如第一方面所述；
P为甲基(Me)、苄基(Bn)、对-甲氧基苄基(PMB)、叔丁基(tBu)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、烯丙基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、苄氧基甲基(BOM)、2-四氢吡喃基(THP)或酯基。
在另一优选例中，所述金属络合物为手性或非手性的。
在另一优选例中，所述的金属络合物为金属铑、钌、钯或铱络合物。
在另一优选例中，所述的金属络合物为膦-氮配体与铱的络合物。
在另一优选例中，进行催化氢化反应的条件为：在1～100标准大气压的氢气压力下，于-78～80℃反应1～48小时。
在另一优选例中，所述的式3-P化合物与金属络合物催化剂的摩尔比为10000：1～10：1。
在另一优选例中，所述的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的至少一种。
附图说明
图1为实施例14得到的手性芳香螺缩酮(R,R,R)-5i的X射线晶体衍射图。
具体实施方法
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，采用简单易行的方法制备出消旋或手性的芳香螺缩酮化合物，省却拆分的步骤，经济环保。且本发明的芳香螺缩酮类化合物，可通过进一步衍生制备成消旋或手性的芳香螺缩酮骨架双膦配体，用作不对称催化反应的催化剂。本发明为开发一类新型不对称催化反应的催化剂奠定了基础，具有经济实用性和工业应用前景。
术语
术语“烷基”表示饱和的线性或支链烃部分，如-CH3或-CH(CH3)2。术语“烷氧基”表示指烷基与氧原子连结后的生成基团，如-OCH3，-OCH2CH3。术语“环烷基”表示饱和的环状烃基部分，例如环己基。术语“芳基”表示包含一个或多个芳环的烃基部分，包括但不限于苯基、亚苯基、萘基、亚萘基、芘基、蒽基、菲基。
除非另外说明，本文所述的烷基、烷氧基、环烷基、和芳基同时包括取代的和未取代的部分。烷基、烷氧基、环烷基、和芳基上可能的取代基包括，但不限于：C1-C6烷基,C1-C6卤代烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C3-C10环烷基,C3-C10环烯基,C1-C6烷氧基,芳基,羟基,卤素,氨基。
芳香螺缩酮类化合物
本发明的芳香螺缩酮类化合物，是具有如下通式V的化合物，或其对映体、消旋体或非对映异构体：
通式中：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8分别独立选自氢、C1～C10的烷基、C1～C4的烷氧基、C3～C30的环烷基、卤素或芳基；X选自CH2，NCH3，NH，O或S；n＝0～4。
在另一优选例中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8分别独立选自氢、C1～C6的烷基、C3～C10的环烷基、卤素或芳基；X选自CH2，NCH3，S或O；n＝0～4。
在另一优选例中，所述的手性芳香螺缩酮类化合物是式5a~5x化合物或其对映体、消旋体或非对映异构体。消旋体是由式5a~5x化合物中的任一个和其对映体组成的外消旋体。
在另一优选例中，本发明的芳香螺缩酮类化合物，结构如式I所示：
优选地，为式Ia～式Id中的一种或两种以上的组合，
Figure BDA00001912823900063
各式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、n的定义如前所述。
在另一优选例中，R1=R8，R2=R7，R3=R6，R4=R5。
制备方法
本发明的手性芳香螺缩酮类化合物的制备方法，包括步骤：
Figure BDA00001912823900064
在有机溶剂中，使用金属络合物为催化剂，以式XI化合物为底物，在氢气氛围下进行催化氢化反应，获得所述手性芳香螺缩酮类化合物，所述手性芳香螺缩酮类化合物为具有通式V的化合物，或其对映体、消旋体或非对映异构体：
各式中，X选自CH2，NCH3，O或S；n＝0～4；左侧的R为R1～R4中的一个或多个，右侧的R为R5～R8中的一个或多个，R1～R8的定义如前所述。
在另一优选例中，所述的式XI化合物采用如下步骤合成：在有机溶剂中，式1化合物和式2化合物在碱的存在下发生缩合反应，然后酸化；反应路线如下所示：
Figure BDA00001912823900071
各式中，X选自CH2，NCH3，NH，O或S；n＝0～4；
式2化合物中R为R1～R4中的一个或多个，或为R5～R8中的一个或多个；
式XI化合物左侧的R为R1～R4中的一个或多个，右侧的R为R5～R8中的一个或多个，R1～R8的定义如前所述。
在另一优选例中，所述的式XI化合物采用如下步骤合成：
在有机溶剂中，对式2化合物的酚羟基进行羟基保护，得到式2-P化合物；
式2-P化合物和式1化合物在酸或碱的存在下发生缩合反应，得到式3-P化合物；
式3-P化合物经过酚羟基的脱保护，得到式XI化合物；反应路线如下所示：
Figure BDA00001912823900072
各式中，X选自CH2，NCH3，O或S；n＝0～4；左侧的R为R1～R4中的一个或多个，右侧的R为R5～R8中的一个或多个，R1～R8的定义如前所述，
P为甲基(Me)、苄基(Bn)、对-甲氧基苄基(PMB)、叔丁基(tBu)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、烯丙基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、苄氧基甲基(BOM)、2-四氢吡喃基(THP)或酯基。较佳地，所述P为TBDMS或苄基。
在另一优选例中，本发明的芳香螺缩酮类化合物的制备方法，包括：
在有机溶剂中，使用金属络合物为催化剂，以式XII化合物为底物，在氢气氛围下进行催化氢化反应，获得所述芳香螺缩酮类化合物，
Figure BDA00001912823900081
各式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、n的定义如前所述。
在另一优选例中，所述的式XII化合物采用如下步骤合成：在有机溶剂中，式1化合物和式2-1化合物在碱的存在下发生缩合反应，然后酸化得到所述的式XII化合物；反应路线如下所示：
Figure BDA00001912823900082
各式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、n的定义如前所述。
在另一优选例中，所述的式XII化合物采用如下步骤合成：
在有机溶剂中，对式2-1化合物的酚羟基进行羟基保护，得到式2-P-1化合物；
式2-P-1化合物和式1化合物在酸的存在下发生缩合反应，得到式3-P-1化合物；
式3-P-1化合物经过酚羟基的脱保护，得到式XII化合物；反应路线如下所示：
各式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、n的定义如前所述；
P为甲基(Me)、苄基(Bn)、对-甲氧基苄基(PMB)、叔丁基(tBu)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、烯丙基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、苄氧基甲基(BOM)、2-四氢吡喃基(THP)或酯基。
在另一优选例中，所述P为TBDMS或苄基。
在另一优选例中，所述金属络合物为手性或非手性的。
在另一优选例中，所述的金属络合物为金属铑、钌、钯或铱络合物。
在另一优选例中，所述的金属络合物为膦-氮配体与铱的络合物。
在另一优选例中，所述的式XI化合物（或式XII化合物）与金属络合物催化剂的摩尔比为10000：1～10：1。优选为50：1～100：1。
进行催化氢化反应的条件推荐为：在1～100标准大气压的氢气压力下，于-78～80℃反应1～48小时。
进行催化氢化反应的条件优选为：在20～60标准大气压的氢气压力下，于20～60℃反应10～24小时。
所述的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的至少一种。
在另一优选例中，所述的式1化合物与式2化合物（或式2-1化合物）的摩尔比为1：2～1：10；所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠、碳酸钠、碳酸钾；缩合反应是在0～100℃反应1～48小时(较佳为2～24小时)；进行酸化的酸是浓度为1～6mol/L的盐酸水溶液、硫酸水溶液或膦酸水溶液。
所述的酸包括路易斯酸和布朗斯特酸，所述酸与式1化合物的摩尔比为0.01～10；或
所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠、碳酸钠、碳酸钾，所述的碱与式1化合物的摩尔比为0.01～10。
在另一优选例中，式2-P化合物（或式2-P-1化合物）和式1化合物的摩尔比为2:1～10:1，较佳为2.0:1～3.0:1。
另一优选例中，式2-P化合物（或式2-P-1化合物）和式1化合物的缩合反应在0～40℃进行1～48小时。
所述的酸为盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、磷酸、醋酸、三氟乙酸、三氯化铝、三氟化硼、三氯化铱、三氟甲磺酸、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸锌、四氯化锡或其混合。
在另一优选例中，所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸或三氟甲磺酸。
本发明提供的另一种手性芳香螺缩酮类化合物的制备方法，包括步骤：
Figure BDA00001912823900091
(a)在有机溶剂中，以金属络合物为催化剂，以式3-P化合物为底物，在氢气氛围下进行催化氢化反应，得到氢化产物式4-P化合物；
(b)式4-P化合物脱除保护基后再发生缩酮化，获得所述手性芳香螺缩酮类化合物，所述手性芳香螺缩酮类化合物为是具有通式V的化合物，或其对映体、消旋体或非对映异构体，
各式中，X选自CH2，NH，NCH3，O或S；n＝0～4；左侧的R为R1～R4中的一个或多个，右侧的R为R5～R8中的一个或多个，R1～R8的定义如前所述；
P为甲基(Me)、苄基(Bn)、对-甲氧基苄基(PMB)、叔丁基(tBu)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、烯丙基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、苄氧基甲基(BOM)、2-四氢吡喃基(THP)或酯基。
在另一优选例中，本发明的芳香螺缩酮类化合物的制备方法，包括步骤：
Figure BDA00001912823900101
(a’)在有机溶剂中，以金属络合物为催化剂，以式3-P-1化合物为底物，在氢气氛围下进行催化氢化反应，得到氢化产物式4-P-1化合物；
(b’)式4-P-1化合物脱除保护基后再发生缩酮化，获得所述手性芳香螺缩酮类化合物，
各式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、n的定义如前所述。
在另一优选例中，所述金属络合物为手性或非手性的。
在另一优选例中，所述的金属络合物为金属铑、钌、钯或铱络合物。
在另一优选例中，所述的金属络合物为膦-氮配体与铱的络合物。
在另一优选例中，所述步骤(b)或步骤(b’)中，当P为苄基或对甲氧基苄基时，在有机溶剂中，在氢气氛围下，采用金属催化剂催化氢解脱除苄基或对甲氧基苄基。
在另一优选例中，所述步骤(b)或步骤(b’)中，当P为硅基保护基(如叔丁基二甲基硅基(TBDMS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS))时，在有机溶剂中，使用四丁基氟化铵、氟化铯、氟化钾、氢氟酸吡啶的络合物为试剂脱除P。
在另一优选例中，所述步骤(b)或步骤(b’)中，当P为烷基保护基时，在有机溶剂中，使用三溴化硼、三氟化硼乙醚溶液脱除P。
所述的式3-P化合物（或式3-P-1化合物）与金属络合物催化剂的摩尔比推荐为10000：1～10：1，优选为50：1～100：1。
进行催化氢化反应的条件推荐为：在1～100标准大气压的氢气压力下，于-78～80℃反应1～48小时。
进行催化氢化反应的条件优选为：在20～60标准大气压的氢气压力下，于20～60℃反应10～24小时。
化合物4-P（或式4-P-1化合物）脱除保护基后自动缩酮化或者在加酸酸化后发生缩酮化，生成手性芳香螺缩酮类化合物。酸推荐为盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、磷酸、醋酸、三氟乙酸、三氯化铝、三氟化硼、三氯化铱、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸锌、四氯化锡。
所述的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的至少一种。
用途
本发明的芳香螺缩酮类化合物，可通过进一步衍生制备成消旋或手性的芳香螺缩酮骨架双膦配体，用作不对称催化反应的催化剂。
本发明的有益之处在于：
(1)本发明提供了一种新型的手性芳香螺缩酮类化合物。
(2)本发明的制备方法简单，易制得高光学纯度(ee值>99%)的手性芳香螺缩酮类化合物。
(3)本发明的手性芳香螺缩酮类化合物可通过进一步衍生制备成消旋或手性的芳香螺缩酮骨架双膦配体，用作不对称催化反应的催化剂。
(4)本发明为开发一类新型不对称催化反应的催化剂奠定了基础，具有经济实用性和工业应用前景。
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是：以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1
本实施例以式3a化合物的制备(其反应路线如下所示)为例详细说明本发明所述的α,α’-二(2-羟基亚芳基)酮化合物的第一种制备方法：
Figure BDA00001912823900111
向50mL单口瓶中加入水杨醛2a(5.3mL，51.0mmol)，环己酮1(2.5mL，25.0mmol)，乙醇(20.0mL)，氢氧化钠水溶液(20wt%，15mL)，室温搅拌24小时；向反应体系中加入100mL蒸馏水，用浓度为6mol/L的盐酸水溶液中和至pH=5，过滤，固体用蒸馏水洗涤后干燥；用丙酮-石油醚重结晶，得4.6g黄色固体式3a化合物，产率60%。
3a，mp160-162℃；1H NMR(400MHz,acetone-d6)δ9.12(s,2H),8.09(d,J=16.0Hz,2H),7.71(dd,J=7.6,1.2Hz,2H),7.34(d,J=16.0Hz,2H),7.28-7.24(m,2H),6.98(dd,J=8.0,0.8Hz,2H),6.91(t,J=8.0Hz,2H)ppm；13C NMR(100MHz,acetone-d6)δ=189.0,157.2,138.1,131.9,129.1,126.2,122.5,120.4,116.6ppm。
实施例2
本实施例以式3b化合物的制备(其反应路线如下所示)为例详细说明本发明所述的α,α’-二(2-羟基亚芳基)酮化合物的第二种制备方法：
Figure BDA00001912823900121
第一步：从化合物2b制备化合物2b-TBS
250mL单口瓶中加入3-甲基水杨醛2b(5.0g，0.0367mol)，无水三乙胺(6.4mL,0.044mol)，4-二甲氨基吡啶(90mg，0.73mmol)，无水二氯甲烷(100mL)，冷却至0℃下，搅拌下缓慢滴加叔丁基二甲基氯硅烷（TBSCl）的二氯甲烷溶液(6.63g，0.044mol)；恢复至室温后继续搅拌12小时；加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后柱层析纯化，得9.18g无色液体式2b-TBS化合物，产率>99%。
2b-TBS，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.30(s,1H),7.65-7.62(m,1H),7.38(d,J=7.2Hz,1H),6.97(t,J=7.5Hz,1H),2.24(s,3H),1.04(s,9H),0.14(s,6H)ppm；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ190.3,156.8,137.3,130.5,127.8,125.8,121.8,25.7,18.4,16.7,-3.9ppm。
第二步：从化合物2b-TBS制备化合物3b-TBS
50mL单口瓶中加入2b-TBS(9.0g，0.036mol)，环己酮(1.6g,0.0163mol)，室温搅拌下加入浓盐酸(12mol/L，2.0mL)，继续搅拌12小时；加入100mL蒸馏水，用二氯甲烷萃取3次，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后柱层析纯化，得4.24g黄色固体式3b-P化合物，产率46%。
3b-TBS，mp130-132℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(s,2H),7.09(t,J=7.2Hz,4H),6.86(t,J=7.6Hz,2H),2.82-2.79(m,4H),2.21(s,6H),1.68-1.64(m,2H),0.98(s,18H),0.06(s,12H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ189.0,153.2,135.6,135.1,131.7,129.3,128.0,127.9,120.7,28.8,26.0,23.4,18.5,17.4,-3.2ppm。
第三步：从化合物3b-TBS到3b
250mL单口瓶中加入3b-P(4.0g，7.1mmol)，四氢呋喃(100mL)，冰浴下加入四丁基氟化铵（TBAF）的四氢呋喃溶液(10mol/L，17.0mL，17.0mmol)，恢复至室温后继续搅拌半小时；减压除去溶剂后，残余物加入50mL蒸馏水，搅拌5分钟，过滤，固体水洗后干燥；用丙酮-石油醚混合溶剂重结晶，得1.35g黄色固体式3b化合物，产率57%。
3b，mp161-162℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,2H),7.83(s,2H),7.12(t,J=7.6Hz,4H),6.80(t,J=7.6Hz,2H),2.77(t,J=5.2Hz,4H),2.20(s,6H),1.66-1.63(m,2H)ppm；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ189.1,154.3,135.8,132.4,131.5,127.7,125.2,123.5,119.1,28.2,23.1,16.6ppm.
实施例3
参考实施例1的制备方法分别制备了如下所示的底物3a，3d-3g，3i-3x及参考实施例2的制备方法分别制备了如下所示的底物3b，3c，3h：
Figure BDA00001912823900131
3c，mp148-150℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,2H),7.81(s,2H),7.22(d,J=7.6Hz,2H),6.72(s,2H),6.66(d,J=7.6Hz,2H),2.78(t,J=5.2Hz,4H),2.24(s,6H),1.66-1.64(m,2H)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ188.9,156.8,140.2,134.4,131.5,129.8,119.8,119.6,116.0,28.2,23.0,21.1ppm.
3d，mp129-130℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,2H),7.80(s,2H),7.11(s,2H),6.99(dd,J=8.0Hz,1.6Hz,2H),6.80(d,J=8.0Hz,2H),2.80(t,J=5.2Hz,4H),2.21(s,6H),1.70-1.63(m,2H)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ=189.0,154.6,135.1,131.8,130.8,130.2,127.1,122.2,115.4,28.2,23.0,20.2ppm.
3e，mp130-131℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,2H),7.82(s,2H),7.28(d,J=2.8Hz,2H),7.22(dd,J=8.4,2.4Hz,2H),6.83(d,J=8.8Hz,2H),2.84(t,J=4.8Hz,4H),1.70-1.67(m,2H),1.25(s,18H)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ189.1,154.5,140.5,135.1,132.1,127.1,126.6,121.7,115.1,33.7,31.3,30.6,28.1ppm.
3f，mp112-113℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,br，2H),7.76(s,2H),7.10(dd,J=9.6Hz,2.8Hz,2H),7.06-7.01(m,2H),6.91-6.87(m,2H),2.81-2.78(m,4H),1.69-1.66(m,2H)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ188.8,154.8(d,J(F,C)=233Hz),153.2(d,J(F，C)=1.4Hz),136.2,130.8(d,J(F,C)=1.8Hz),123.3(d,J(F,C)=8.2Hz),116.6(d,J(F,C)=22.7Hz),116.4(d,J(F,C)=8.3Hz),115.8(d,J(F,C)=23.2Hz),27.9,22.6ppm；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-120.4ppm.
3g，mp110-111℃；1H NMR(300MHz,acetone-d6)δ9.05(s,2H),7.84(s,2H),7.45(d,J=2.4Hz,2H),7.34(dd,J=9.0Hz,2.4Hz,2H),2.88(t,J=5.1Hz,4H),3.36(s,6H),1.82-1.74(m,2H)ppm；13C NMR(75MHz,acetone-d6)δ189.2,156.5,138.0,133.3,133.1,131.1,126.2,118.4,111.5,29.1,23.9,20.1ppm.
3h，mp198-199℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.33(s,2H),7.90(s,2H),7.60-7.58(m,6H),5.51(d,J=8.0Hz,2H),7.42(t,J=7.2Hz,4H),7.31-7.27(m,2H),7.01(d,J=8.4Hz,2H),2.91(br,4H),1.71(br,2H)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ=189.1,156.7,140.0,135.8,131.8,130.7,128.9,128.6,128.2,126.6,126.1,123.0,116.2,28.2,23.1ppm.
3i，mp174-175℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,br，2H),7.75(s,2H),7.54(d,J=8.0Hz,2H),7.29(d,J=7.6Hz,2H),6.86(t,J=8.0Hz,2H),2.76(t,J=5.6Hz,4H),1.68-1.62(m,2H)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ188.9,152.5,137.1,133.3,131.5,129.5,125.8,120.9,111.8,28.0,22.8ppm.
3j,mp139-140℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,br，2H),7.75(s,2H),7.48(s,2H),7.24(s,2H),2.82-2.76(m,4H),1.72-1.64(m,2H),1.25(s,18H)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ189.0,150.2,143.1,137.1,132.0,129.9,126.4,125.1,111.6,33.9,31.0,28.0,23.0ppm.
3k，mp123-125℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,br，2H),7.65-7.63(m,4H),7.28(d,J=2.4Hz,2H),2.73(t,J=4.8Hz,4H),1.67-1.64(m,2H)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ188.5,151.7,138.0,132.1,130.5,128.6,126.8,123.6,112.5,27.8,22.5ppm.
3l，mp197-198℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,br，2H),7.79(s,2H),7.62(d,J=1.2Hz,2H),7.45(d,J=1.2Hz,2H),6.76(t,J=8.2Hz,2H),2.86-2.75(m,4H),1.70-1.62(m,2H)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ188.4,152.1,138.0,134.6,131.4,130.3,127.3,112.9,110.8,27.7,22.5ppm.
3m，mp186-188℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,2H),7.70(s,2H),7.30(s,2H),7.25(d,J=8.4Hz,2H),6.92(d,J=9.2Hz,2H),2.83-2.77(m,4H),1.73-1.65(m,2H)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ188.6,155.7,136.3,130.5,129.7,129.1,124.1,122.3,117.1,28.0,22.7ppm.
3n，mp196-198℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,2H),7.66(s,2H),7.52(d,J=2.4Hz,2H),7.26(d,J=2.4Hz,2H),6.90(d,J=7.6Hz,2H),2.75(t,J=5.2Hz,4H),1.68-1.66(m,2H)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ188.5,150.8,137.9,130.2,129.1,128.1,126.7,123.0,122.4,27.8,22.4ppm.
3o，mp169-170℃；1H NMR(400MHz,acetone-d6)δ9.34(s,br,2H),7.44(s,2H),7.06(d,J=2.0Hz,2H),6.97(d,J=2.0Hz,2H),2.54-2.50(m,4H),1.73-1.67(m,2H)ppm；13C NMR(100MHz,acetone-d6)δ188.2,157.0,141.3,135.5,134.9,130.0,122.2,121.0,115.4,29.4,22.9ppm.
3p，mp171-172℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,br，2H),7.81(s,2H),7.62(d,J=8.2Hz,2H),7.36(d,J=7.2Hz,2H),6.71(t,J=8.0Hz,2H),2.71(t,J=5.6Hz,4H),1.66-1.60(m,2H)ppm.
3q,mp153-154℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,br，2H),7.90(s,2H),7.67(s,2H),7.45(s,2H),2.74(t,J=5.2Hz,4H),2.32(s,6H),1.64-1.61(m,2H)ppm.
3r,mp165-167℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,br，2H),7.83(s,2H),7.56(s,2H),7.10(s,2H),2.79(t,J=4.8Hz,4H),1.65-1.60(m,2H)ppm.
3s，mp181-182℃；1H NMR(400MHz,acetone-d6)δ8.96(s,2H),7.97(s,2H),7.62(dd,J=8.0,2.0Hz,2H),7.25-7.23(m,2H),7.00-6.95(m,4H),3.10(t,J=1.2Hz,4H)ppm.
3t，mp177-178℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,br，2H),7.92(s,2H),7.27-7.23(m,2H),7.08(d,J=7.6Hz,2H),6.93(d,J=8.0Hz,2H),6.86(t,J=7.6Hz,2H),4.80(s,4H)ppm；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ184.9,157.0,132.2,131.2,130.9,130.5,121.3,119.0,115.7,68.0ppm.
3u，mp145-146℃；1H NMR(400MHz,acetone-d6)δ8.66(s,2H),7.60(s,2H),7.39(d,J=8.0Hz,2H),7.21-7.17(m,2H),6.96(d,J=8.0Hz,2H),6.90(t,J=7.2Hz,2H),2.70-2.64(m,4H),1.96-1.88(m,4H)ppm；13C NMR(100MHz,acetone-d6)δ197.9,155.9,141.4,130.7,129.5,129.4,123.1,119.3,115.6,28.6,27.7ppm.
3v，mp184-185℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,2H),7.72(s,2H),7.53(d,J=4.4Hz,2H),7.34(d,J=4.4Hz,2H),6.88(t,J=7.6Hz,2H),2.69(t,J=5.2Hz,4H),1.71-1.61(m,2H)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ189.5,151.4,136.1,131.1,129.7,128.6,126.1,123.6,122.8,26.5ppm.
3w，mp171-173℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,2H),7.81(s,2H),7.63(d,J=4.4Hz,2H),7.45(d,J=4.6Hz,2H),6.90(t,J=7.8Hz,2H),4.82(s,4H)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ184.1,156.8,133.1,131.8,130.8,129.5,121.0,119.6,115.4,67.6ppm.
3x，mp145-146℃；1H NMR(400MHz,acetone-d6)δ8.99(s,2H),7.63(s,2H),7.41(d,J=7.8Hz,2H),7.21-7.17(m,2H),6.90(t,J=7.2Hz,2H),2.77-2.67(m,4H),1.98-1.84(m,4H)ppm；13CNMR(100MHz,acetone-d6)δ198.1,155.1,142.5,131.8,129.7,129.3,122.5,118.6,114.9,28.9,26.5ppm.（注DMSO：二甲基亚砜，acetone：丙酮）
以下通过实施例例举化合物5a～5x，或其对映体、非对映体、或消旋体的制备方法。
Figure BDA00001912823900151
实施例4
以实施例1制备的化合物3a为氢化底物，以不同的膦-噁唑啉配体的铱络合物为催化剂，制备光学活性的手性芳香螺缩酮化合物5a。
反应如下：化合物3a(30.6mg，0.1mmol)，铱络合物(0.001mmol)，2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由反应混合物的1H核磁谱图确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离，产物的ee值由手性高效液相色谱测定。结果如表1所示。备注：Ir(I)/PHOX参照文献Angew.Chem.Int.Ed.1998,37,2897的方法制备。Ir(I)/SpinPHOX参照文献Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,5345的方法制备。
Figure BDA00001912823900171
表1：以不同的膦-噁唑啉配体的铱络合物为催化剂对底物3a的不对称氢化结果
Figure BDA00001912823900172
反式-5a，白色固体，mp141-142℃；[α]D 20=-64.5(c0.80,CHCl3),ee>99%[由高效液相色谱测定，手性ADH柱；n-Hex/i-PrOH=99:1,1.0mL/min,230nm；tR(minor)=5.95min；tR(major)=7.59min]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15-7.09(m,4H),6.93-6.86(m,4H),2.97(dd,J=16.4Hz,6.4Hz,2H),2.71(dd,J=16.8Hz,7.2Hz,2H),2.36-2.33(m,2H),1.84-1.81(m,2H),1.64-1.53(4H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.0,129.2,127.2,120.9,120.8,116.7,100.6,33.4,28.0,27.0,19.3ppm.
顺式-5a，白色固体，mp128-129℃；[α]D 20=+4.1(c0.46,CHCl3),15%ee[由高效液相色谱测定，手性OD-H柱；正己烷/异丙醇=99:1,0.5mL/min,230nm；tR(major)=13.33min；tR(minor)=15.69min]；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.08-6.99(m,4H),6.88-6.82(m,2H),6.69(d,J=8.1Hz,2H),3.53(dd,J=16.5,6.3Hz,1H),3.00-2.95(m,1H),2.59(dd,J=15.9Hz,5.1Hz,1H),2.40(d,J=16.2Hz,1H),2.13-2.06(m,1H),1.98-1.86(m,1H),1.81-1.72(m,2H),1.59-1.45(m,4H)ppm；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ152.0,151.0,129.4,128.8,126.9,126.8,122.9,121.0,120.8,120.5,116.94,116.92,97.3,38.8,36.7,29.3,28.8,27.4,27.2,24.6ppm.
实施例5
Figure BDA00001912823900181
以实施例1制备的化合物3a为氢化底物，以现场制备的手性双膦配体和铱的络合物为催化剂，制备手性芳香螺缩酮化合物5a。反应如下：在氩气氛围下，双(1,5-环辛二烯)铱(I)四[3,5-双(三氟甲基)苯基]硼酸([Ir(COD)2]BArF,6.3mg,0.005mmol)，(R)-(+)-BINAP(3.1mg,0.005mmol),2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，搅拌10分钟后，在手套箱中加入底物化合物3a(30.6mg，0.1mmol)，再转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至60大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到反式5a和顺式5a的总产率为23%，反式和顺式的摩尔比为44/56；反式-5a化合物的ee值为7%，顺式-5a化合物的ee值为2%。
备注：(R)-BINAP为商品化试剂，从Strem Chemicals公司购买。
实施例6
以实施例1制备的化合物3a为氢化底物，以手性金属铑的络合物(S，S,R,R)-TANGPHOS-Rh(1S,1’S,2R,2’R)-(+)-1,1’-Di-t-butyl-[2,2’]-diphospholane(1,5-cyclooctadiene)rhodium(I)tetrafluoroborate)为催化剂，制备手性芳香螺缩酮化合物5a。反应如下：3a(30.6mg，0.1mmol)，铑络合物(3.04mg，0.005mmol)，2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应20小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到反式5a和顺式5a的总产率为92%，反式和顺式的摩尔比为47/53；反式-5a化合物的ee值为34%，顺式-5a化合物的ee值为2%。
备注：(S,R,R)-TANGPHOS-Rh为商品化试剂，从Strem Chemicals公司购买。
实施例7
以实施例3制备的化合物3b为氢化底物，以Ir(I)/(S,S)-7c为催化剂，制备手性芳香螺缩酮化合物5b。反应如下：3b(33.4mg，0.1mmol)，Ir(I)/(S,S)-7c(1.6mg，0.001mmol)，2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到反式5b化合物的产率为94%，反式和顺式的摩尔比为95/5；反式-5b化合物的ee值为>99%。
5b，白色固体，mp138-139℃；[α]D 20=-105.2(c1.00,CHCl3),ee>99%[由高效液相色谱测定，手性AD-H柱；n-Hex/i-PrOH=99:1,0.5mL/min,230nm；tR(major)=7.44min；tR(minor)=8.11min].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.98(d,J=7.2Hz,2H),6.93(d,J=7.2Hz,2H),6.80(t,J=7.2Hz,2H),2.96(dd,J=16.4Hz,J=6.0Hz,2H),2.69(dd,J=16.4Hz,J=7.2Hz,2H),2.36-2.33(m,2H),2.15(s,6H),1.83-1.79(m,2H),1.62-1.50(m,4H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.2,128.3,126.7,125.8,120.3,120.1,100.5,33.5,28.1,27.3,19.3,15.9ppm.
实施例8
以实施例3制备的化合物3c为氢化底物，以Ir(I)/(S,S)-7c为催化剂，制备手性芳香螺缩酮化合物5c。反应如下：3c(33.4mg，0.1mmol)，Ir(I)/(S,S)-7c(1.6mg，0.001mmol)，2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到反式5c的产率为92%，反式和顺式的摩尔比为93/7；反式-5c的ee值为>99%。
5c，白色固体，mp174-175℃；[α]D 20=-21.1(c1.00,CHCl3),>99%ee[由高效液相色谱测定，手性AD-H柱；n-Hex/i-PrOH=98:2,1.0mL/min,230nm；tR(major)=4.26min；tR(minor)=4.59min].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.96(d,J=7.6Hz,2H),6.72(d,J=7.6Hz,2H),6.69(s,2H),2.91(dd,J=16.4Hz,6.0Hz,2H),2.65(dd,J=16.0Hz,6.8Hz,2H),2.32-2.28(m,8H),1.83-1.78(m,2H),1.62-1.51(m,4H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.8,137.1,129.0,121.7,117.7,117.2,100.5,33.5,28.1,26.7,21.0,19.3ppm.
实施例9
以实施例3制备的化合物3d为氢化底物，以Ir(I)/(S,S)-7c为催化剂，制备手性芳香螺缩酮化合物5d。反应如下：3d(33.4mg，0.1mmol)，Ir(I)/(S,S)-7c(1.6mg，0.001mmol)，2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应6小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到反式5d的产率为90%，反式和顺式的摩尔比为92/8；反式-5d的ee值>99%。
5d，白色固体，mp97-98℃；[α]D 20=-37.9(c1.00,CHCl3),>99%ee[由高效液相色谱测定，手性AD-H柱；n-Hex/i-PrOH=90:10,1.0mL/min,230nm；tR(minor)=4.43min；tR(major)=10.20min].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.91-6.88(m,4H),6.74(d,J=8.4Hz,2H),2.90(dd,J=16.4Hz,6.4Hz,2H),2.63(dd,J=16.8Hz,7.2Hz,2H),2.31-2.26(m,8H),1.82-1.77(m,2H),1.60-1.49(m,4H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.8,129.9,129.6,127.8,120.5,116.5,100.4,33.3,28.1,27.0,20.5,19.3ppm.
实施例10
以实施例3制备的化合物3e为氢化底物，以Ir(I)/(S,S)-7c为催化剂，制备手性芳香螺缩酮化合物5e。反应如下：3e(41.8mg，0.1mmol)，Ir(I)/(S,S)-7c(4.8mg，0.003mmol)，2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到反式5e的产率为81%，反式和顺式的摩尔比为97/3；反式-5e的ee值为98%。
5e，白色固体，mp174-177℃；[α]D 20=-26.9(c0.70,CHCl3),98%ee[由高效液相色谱测定，手性AD-H柱；正己烷/异丙醇=95:5,1.0mL/min,230nm；tR(minor)=3.69min；tR(major)=6.30min].1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.12(dd,J=8.7,2.1Hz,2H),7.06(d,J=1.5Hz,2H),6.78(d,J=8.7Hz,2H),2.93(dd,J=16.5,6.3Hz,2H),2.66(dd,J=16.5,6.6Hz,2H),2.33-2.30(m,2H),1.81-1.77(m,2H),1.61-1.49(m,4H),1.29(s,18H)ppm；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ149.8,143.3,125.9,124.2,120.0,116.1,100.5,34.0,33.5,31.5,28.1,27.3,19.3ppm.
实施例11
以实施例3制备的化合物3f为氢化底物，以Ir(I)/(S,S)-7c为催化剂，制备手性芳香螺缩酮化合物5f。反应如下：3f(34.2mg，0.1mmol)，Ir(I)/(S,S)-7c(4.8mg，0.003mmol)，2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到反式5f的产率为90%，反式和顺式的摩尔比为97/3；反式-5f的ee值为95%。
5f，白色固体，mp174-177℃；[α]D 20=-51.5(c0.75,CHCl3),95%ee[由高效液相色谱测定，手性AD-H柱；正己烷/异丙醇=99:1,1.0mL/min,230nm；tR(minor)=6.66min；tR(major)=9.96min].1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.80-6.77(m,6H),2.91(dd,J=17.1Hz,6.6Hz,2H),2.65(dd,J=17.1Hz,6.9Hz,2H),2.30-2.26(m,2H),1.83-1.77(m,2H),1.62-1.48(m,4H)ppm；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ157.6(d,J(F,C)=237.0Hz),147.8(d,J(F,C)=1.8Hz),122.1(d,J(F,C)=7.5Hz),117.6(d,J(F,C)=8.5Hz),115.1(d,J(F,C)=22.7Hz),114.0(d,J(F,C)=22.9Hz),100.7,33.1,27.9,19.2ppm；19F NMR(282MHz,CDCl3)δ123.9ppm.
实施例12
以实施例3制备的化合物3g为氢化底物，以Ir(I)/(S,S)-7c为催化剂，制备手性芳香螺缩酮化合物5g。反应如下：3g(49.2mg，0.1mmol)，Ir(I)/(S,S)-7c(3.2mg，0.002mmol)，2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到反式5g的产率为88%，反式和顺式的摩尔比为98/2；反式-5g的ee值>99%。
5g，白色固体，mp160-161℃；[α]D 20=-33.1(c1.00,CHCl3),>99%ee[由高效液相色谱测定，手性AD-H柱；正己烷/异丙醇=90:10,1.0mL/min,230nm；tR(minor)=4.99min；tR(major)=7.57min].1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.20-7.18(m,2H),6.82-6.78(m,2H),2.90(dd,J=16.5,6.0Hz,2H),2.65(dd,J=17.1,7.5Hz,2H),2.32(s,6H),2.29-2.26(m,2H),1.83-1.77(m,2H),1.61-1.47(m,4H)ppm；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ150.9,131.8,130.2,123.0,118.5,113.0,100.8,33.1,27.9,26.8,20.1,19.1ppm.
实施例13
以实施例3制备的化合物3h为氢化底物，以Ir(I)/(S,S)-7c为催化剂，制备手性芳香螺缩酮化合物5h。反应如下：3h(45.8mg，0.1mmol)，Ir(I)/(S,S)-7c(4.8mg，0.003mmol)，2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到反式5h的产率为88%，反式和顺式的摩尔比为98/2；反式-5h的ee值>99%。
5h，白色固体，mp192-193℃；[α]D 20=38.9(c1.0,CHCl3),>99%ee[由高效液相色谱测定，手性AD-H柱；正己烷/异丙醇=90:10,1.0mL/min,254nm；tR(minor)=7.67min；tR(major)=16.24min].1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=7.55(d,J=7.5Hz,4H),7.43-7.27(m,10H),6.94(d,J=8.7Hz,2H),3.03(dd,J=16.8Hz,J=6.0Hz,2H),2.76(dd,J=16.5Hz,J=7.2Hz,2H),2.41-2.39(m,2H),1.87-1.85(m,2H),1.62-1.55(m,4H)ppm；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ=151.6,140.8,134.0,128.6,127.9,126.7,126.6,126.1,121.1,117.1,101.0,33.5,28.1,27.2,19.3ppm
实施例14
以实施例3制备的化合物3i为氢化底物，以Ir(I)/(S,S)-7c为催化剂，制备手性芳香螺缩酮化合物5i。反应如下：3i(46.4mg，0.1mmol)，Ir(I)/(S,S)-7c(1.6mg，0.001mmol)，2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到反式5i的产率为93%，反式和顺式的摩尔比为94/6；反式-5i的ee值为>99%。
图1为本实施例所得到的化合物反式-5i的X射线晶体衍射图，由图1可确认所得到的化合物反式-5i的绝对构型为(R，R，R)。实施例4，7-13，15-24，26，27，29制备的手性芳香螺缩酮化合物5a-5h，5j-5x的绝对构型通过与(R，R,R)-5i的Cotton效应的比对确定，绝对构型为(R，R,R)。实施例25和28的产物的绝对构型为(S,S,R)。
5i，白色固体，mp97-98℃；[α]D 20=-85.2(c0.80,CHCl3),>99%ee[由高效液相色谱测定，手性AD-H柱；正己烷/异丙醇=99:1,0.5mL/min,230nm；tR(major)=11.74min；tR(minor)=13.10min].1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36(dd,J=8.1,0.9Hz,2H),7.03(dd,J=7.5,0.6Hz,2H),6.77(t,J=7.5Hz,2H),3.05(dd,J=16.8,6.3Hz,2H),2.70(dd,J=16.8Hz,7.2Hz,2H),2.40-2.36(m,2H),1.85-1.80(m,2H),1.62-1.50(m,4H)ppm；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ148.5,131.0,128.3,122.6,121.7,110.8,101.9,33.3,27.8,27.3,19.1ppm；IR(neat)ν3058,2924,2853,1566,1447,1358,1329,1223,1178,1149,1117,960,879,774,717,647,624cm-1；HRMS-EI(m/z)M+计算C20H18O2Br2447.9674实测447.9678。
实施例15
以实施例3制备的化合物3j为氢化底物，以Ir(I)/(S,S)-7c为催化剂，制备手性芳香螺缩酮化合物5j。反应如下：3j(49.2mg，0.1mmol)，Ir(I)/(S,S)-7c(4.8mg，0.003mmol)，2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到反式5j的产率为85%，反式和顺式的摩尔比为95/5；反式-5j的ee值为>99%。
5j，白色固体，mp118-120℃；[α]D 20=-62.9(c1.20,CHCl3),>99%ee[由高效液相色谱测定，手性AD-H柱；正己烷/异丙醇=98:2,1.0mL/min,230nm；tR(major)=3.90min；tR(minor)=4.96min].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J=2.4Hz,2H),7.01(d,J=2.0Hz,2H),3.03(dd,J=16.4,6.4Hz,2H),2.68(dd,J=16.8,7.6Hz,2H),2.39-2.36(m,2H),1.84-1.80(m,2H),1.61-1.48(m,4H),1.28(s,18H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.2,144.6,128.0,125.2,121.7,110.2,101.9,34.1,33.5,31.3,27.8,27.6,19.1ppm.
实施例16
以实施例3制备的化合物3k为氢化底物，以Ir(I)/(S,S)-7c为催化剂，制备手性芳香螺缩酮化合物5k。反应如下：3k(53.3mg，0.1mmol)，Ir(I)/(S,S)-7c(4.8mg，0.003mmol)，2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到反式5k的产率为86%，反式和顺式的摩尔比为98/2；反式-6k的ee值>99%。
5k，白色固体，mp200-202℃；[α]D 20=-75.8(c0.90,CHCl3),>99%ee[由高效液相色谱测定，手性AD-H柱；正己烷/异丙醇=98:2,1.0mL/min,230nm；tR(major)=5.37min；tR(minor)=5.97min].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J=2.8Hz,2H),7.03(d,J=2.4Hz,2H),3.00(dd,J=16.8Hz,6.0Hz,2H),2.67(dd,J=16.8Hz,7.2Hz,2H),2.36-2.32(m,2H),1.85-1.80(m,2H),1.61-1.47(m,4H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ147.2,130.5,128.0,126.0,123.6,111.2,102.2,33.1,27.6,27.2,18.9ppm.
实施例17
以实施例3制备的化合物3l为氢化底物，以Ir(I)/(S,S)-7c为催化剂，制备手性芳香螺缩酮化合物5l。反应如下：3l(55.8mg，0.1mmol)，Ir(I)/(S,S)-7c(8.0mg，0.005mmol)，2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到反式5l的产率为92%，反式和顺式的摩尔比为94/6；反式-6l的ee值为>99%。
5l，白色固体，mp226-228℃；[α]D 20=-69.9(c1.20,CHCl3),>99%ee[由高效液相色谱测定，手性OD-H柱；正己烷/异丙醇=99:1,1.0mL/min,230nm；tR(minor)=7.67min；tR(major)=9.39min].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J=7.6Hz,2H),7.17(d,J=6.8Hz,2H),6.78(m,2H),3.00(dd,J=17.2,6.0Hz,2H),2.67(dd,J=16.8Hz,7.2Hz,2H),2.37-2.33(m,2H),1.84-1.78(m,2H),1.62-1.47(m,4H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ147.7,133.2,130.9,124.1,113.0,111.7,102.2,33.1,27.6,27.1,18.9ppm.
实施例18
以实施例3制备的化合物3m为氢化底物，以Ir(I)/(S,S)-7c为催化剂，制备手性芳香螺缩酮化合物5m。反应如下：3m(37.5mg，0.1mmol)，Ir(I)/(S,S)-7c(1.6mg，0.001mmol)，2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到反式5m的产率为91%，反式和顺式的摩尔比为95/5；反式5m的ee值为98%。
5m，白色固体，mp161-162℃；[α]D 20=-45.1(c1.10,CHCl3),98%ee[由高效液相色谱测定，手性AD-H柱；正己烷/异丙醇=95:5,1.0mL/min,230nm；tR(minor)=4.86min；tR(major)=7.09min].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.07-7.06(m,4H),6.77(d,J=8.8Hz,2H),2.90(dd,J=17.2,6.0Hz,2H),2.65(dd,J=16.8,7.2Hz,2H),2.30-2.27(m,2H),1.82-1.78(m,2H),1.61-1.50(m,4H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.4,128.8,127.3,125.7,122.5,118.0,100.9,33.2,27.9,26.9,19.2ppm.
实施例19
以实施例3制备的化合物3n为氢化底物，以Ir(I)/(S,S)-7c为催化剂，制备手性芳香螺缩酮化合物5n。反应如下：3n(37.5mg，0.1mmol)，Ir(I)/(S,S)-7c(1.6mg，0.001mmol)，2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到反式5n的产率为95%，反式和顺式的摩尔比为98/2；反式-5n的ee值>99%。
5n，白色固体，mp192-193℃；[α]D 20=-95.8(c1.10,CHCl3),>99%ee[由高效液相色谱测定，手性AD-H柱；正己烷/异丙醇=99:1,1.0mL/min,230nm；tR(major)=5.69min；tR(minor)=6.82min].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(d,J=7.8Hz,2H),6.98(d,J=8.2Hz,2H),6.82(m,2H),2.98(dd,J=17.2,6.4Hz,2H),2.67(dd,J=17.2,7.6Hz,2H),2.39-2.32(m,2H),1.85-1.79(m,2H),1.63-1.48(m,4H)ppm；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ146.3,127.7,127.3,125.5,123.6,122.4,101.9,33.0,27.7,27.0,18.9ppm.
实施例20
以实施例3制备的化合物3o为氢化底物，以Ir(I)/(S,S)-7c为催化剂，制备手性芳香螺缩酮化合物5o。反应如下：3o(44.4mg，0.1mmol)，Ir(I)/(S,S)-7c(4.8mg，0.003mmol)，2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到反式5o的产率为85%，反式和顺式的摩尔比为89/11；反式-5o的ee值为96%。
5o，白色固体，mp189-190℃；[α]D 20=-35.9(c1.25,CHCl3),96%ee[由高效液相色谱测定，手性OD-H柱；正己烷/异丙醇=99:1,0.5mL/min,230nm；tR(minor)=9.11min；tR(major)=9.51min].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.02(d,J=2.0Hz,2H),6.81(d,J=2.0Hz,2H),2.85(dd,J=17.6,6.4Hz,2H),2.65(dd,J=17.6,6.8Hz,2H),2.33-2.27(m,2H),1.86-1.78(m,2H),1.67-1.50(m,4H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.9,134.8,132.6,121.9,118.2,115.8,100.9,32.8,27.9,25.1,19.0ppm.
实施例21
以实施例3制备的化合物3p为氢化底物，以Ir(I)/(S,S)-7c为催化剂，制备手性芳香螺缩酮化合物5p。反应如下：3p(34.2mg，0.1mmol)，Ir(I)/(S,S)-7c(4.8mg，0.003mmol)，2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到反式5p的产率为85%，反式和顺式的摩尔比为92/8；反式-5p的ee值为>99%。
5p，白色固体,mp160-161℃,[α]D 20=-33.1(c1.00,CHCl3),>99%ee[由高效液相色谱测定，手性AD-H柱；正己烷/异丙醇=90:10,1.0mL/min,230nm；tR(minor)=4.99min；tR(major)=7.57min].1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.21-7.19(m,4H),6.71(d,J=9.0Hz,2H),2.90(dd,J=16.5,6.0Hz,2H),2.65(dd,J=17.1,7.5Hz,2H),2.29-2.26(m,2H),1.83-1.77(m,2H),1.61-1.47(m,4H)ppm；19F NMR(282MHz,CDCl3)δ121.8ppm.
实施例22
以实施例3制备的化合物3q为氢化底物，以Ir(I)/(R,S)-7a作为催化剂，制备光学活性的手性芳香缩酮化合物5q。反应如下：3q(29.2mg，0.1mmol)，Ir(I)/(R,S)-7a(4.8mg，0.003mmol)，2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到反式5q和顺式5q的总产率为83%，反式和顺式的摩尔比为66/34；反式5q的ee值为26%。
反式-5q，白色固体，mp162-164℃；[α]D 20=+24.4(c0.80,CHCl3),26%ee[由高效液相色谱测定，手性AD-H柱；正己烷/异丙醇=99:1,0.5mL/min,230nm；tR(minor)=10.30min；tR(major)=10.80min].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.13-7.09(m,4H),6.95-6.91(m,2H),6.81-6.79(m,2H),2.99(dd,J=15.6,6.8Hz,2H),2.60(dd,J=15.6,7.6Hz,2H),2.51-2.47(m,2H),2.01-1.99(m,2H),1.52-1.49(m,2H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ=153.0,128.4,127.3,123.7,121.6,117.3,109.0,41.4,28.1,27.7ppm.
实施例23
以实施例3制备的化合物3r为氢化底物，以Ir(I)/(S,S)-7c作为催化剂，制备光学活性的手性芳香螺缩酮化合物5r。反应如下：3r(30.8mg，0.1mmol)，Ir(I)/(S,S)-7c(4.8mg，0.003mmol)，2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到反式5r和顺式5r的总产率为85%，反式和顺式的摩尔比为75/25；反式5r的ee值为96%。
反式-5r，白色固体，mp152-153℃；[α]D 20=-19.8(c0.80,CHCl3),96%ee[由高效液相色谱测定，手性AD-H柱；正己烷/异丙醇=95:5,1.0mL/min,230nm；tR(minor)=6.51min；tR(major)=8.41min].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15-7.08(m,4H),6.94-6.86(m,4H),3.91(dd,J=11.2,3.6Hz,2H),3.59(dd,J=11.6,6.8Hz,2H),3.01(dd,J=17.6,6.8Hz,2H),2.84-2.78(m,2H),2.45-2.39(m,2H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.6,129.2,127.5,121.3,120.2,116.9,97.6,69.0,34.5,24.1ppm.
实施例24
以实施例3制备的化合物3s为氢化底物，以Ir(I)/(R,S)-7a作为催化剂，制备光学活性的手性芳香螺缩酮化合物5s。反应如下：3s(32.0mg，0.1mmol)，Ir(I)/(R,S)-7a(4.8mg，0.003mmol)，2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到反式5s和顺式5s的总产率为81%，反式和顺式的摩尔比为66/34；反式5s的ee值26%。
反式-5s，白色固体，mp162-164℃,[α]D 20=+24.4(c0.80,CHCl3),26%ee[由高效液相色谱测定，手性AD-H柱；正己烷/异丙醇=99:1,0.5mL/min,230nm；tR(minor)=10.30min；tR(major)=10.80min].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.13-7.09(m,4H),6.95-6.91(m,2H),6.81-6.79(m,2H),2.99(dd,J=15.6,6.8Hz,2H),2.60(dd,J=15.6,7.6Hz,2H),2.51-2.47(m,2H),2.01-1.99(m,2H),1.52-1.49(m,2H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ=153.0,128.4,127.3,123.7,121.6,117.3,109.0,41.4,28.1,27.7ppm.
实施例25
以实施例3制备的化合物3t为氢化底物，以Ir(I)/(R,S)-7a作为催化剂，制备光学活性的手性芳香螺缩酮化合物5t。反应如下：3t(45.0mg，0.1mmol)，Ir(I)/(S,S)-7a(4.8mg，0.003mmol)，2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到反式5t和顺式5t的总产率为87%，反式和顺式的摩尔比为65/35；反式5t的ee值95%。
反式-5t，白色固体，mp152-153℃,[α]D 20=-19.8(c0.80,CHCl3),96%ee[由高效液相色谱测定，手性AD-H柱；正己烷/异丙醇=95:5,1.0mL/min,230nm；tR(minor)=6.51min；tR(major)=8.41min].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15-7.08(m,4H),6.94-6.86(m,4H),3.91(dd,J=11.2,3.6Hz,2H),3.59(dd,J=11.6,6.8Hz,2H),3.01(dd,J=17.6,6.8Hz,2H),2.84-2.78(m,2H),2.45-2.39(m,2H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.6,129.2,127.5,121.3,120.2,116.9,97.6,69.0,34.5,24.1ppm.
实施例26
以实施例3制备的化合物3u为氢化底物，以Ir(I)/(S,S)-7c作为催化剂，制备光学活性的手性芳香螺缩酮化合物5u。反应如下：3u(46.6mg，0.1mmol)，Ir(I)/(S,S)-7c(4.8mg，0.003mmol)，2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到反式5u和顺式5u的总产率为85%，反式和顺式的摩尔比为80/20；反式5u的ee值为96%。
反式-5u，白色固体，mp100-102℃,[α]D 20=-138.7(c0.90,CHCl3),>99%ee[由高效液相色谱测定，手性OD-H柱；正己烷/异丙醇=99:1,0.5mL/min,230nm；tR(major)=10.27min；tR(minor)=11.58min].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08(d,J=6.8Hz,2H),6.98(t,J=7.2Hz,2H),6.86-6.82(m,2H),6.64-6.62(m,2H),3.24(t,J=14.8Hz,2H),2.61(dd,J=15.2,4.4Hz,2H),2.29-2.22(m,2H),1.97-1.94(m,2H),1.76-1.72(m,2H),1.58-1.46(m,4H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.3,128.7,126.8,124.5,120.5,117.3,100.7,41.8,30.1,29.2,27.8ppm.
实施例27
以实施例3制备的化合物3v为氢化底物，以Ir(I)/(R，S)-7a作为催化剂，制备光学活性的手性芳香螺缩酮化合物5v。反应如下：3v(45.0mg，0.1mmol)，Ir(I)/(S,S)-7a(4.8mg，0.003mmol)，2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到反式5t和顺式5t的总产率为87%，反式和顺式的摩尔比为65/35；反式5v的ee值95%。经过一步重结晶后，可达>99%ee.
反式-5v，白色固体，mp111-112℃；[α]D 20=+98.4(c1.00,CHCl3),95%ee[由高效液相色谱测定，手性AD-H柱；正己烷/异丙醇=95:5,1.0mL/min,254nm；tR(major)=11.08min；tR(minor)=12.12min]..1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12-7.08(m,4H),6.96-6.88(m,2H),2.79(dd,J=14.2,4.6Hz,2H),2.32-2.29(m,2H),1.21-1.95(m,2H),1.78-1.71(m,2H),1.56-1.47(m,2H)ppm.
实施例28
以实施例3制备的化合物3w为氢化底物，以Ir(I)/(S,S)-7c作为催化剂，制备光学活性的手性芳香螺缩酮化合物5w。反应如下：3w(46.6mg，0.1mmol)，Ir(I)/(S,S)-7c(4.8mg，0.003mmol)，2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到反式5w和顺式5w的总产率为85%，反式和顺式的摩尔比为80/20；反式5w的ee值为96%。
反式-5w，白色固体，mp147-149℃；[α]D 20=-23.9(c0.90,CHCl3),95%ee95%ee[由高效液相色谱测定，手性AD-H柱；正己烷/异丙醇=98:2,1.0mL/min,254nm；tR(major)=16.31min；tR(minor)=18.01min].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14-7.09(m,2H),6.97-6.87(m,4H),3.99(dd,J=16.2,4.8Hz,2H),3.61(dd,J=15.6,5.9Hz,2H),3.05(dd,J=16.8,6.4Hz,2H),2.83-2.79(m,2H),2.41-2.37(m,2H)ppm.
实施例29
以实施例3制备的化合物3x为氢化底物，以Ir(I)/(R，S)-7a作为催化剂，制备光学活性的手性芳香螺缩酮化合物5x。反应如下：3x(47.8mg，0.1mmol)，Ir(I)/(R，S)-7a(4.8mg，0.003mmol)，2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到反式5x和顺式5x的总产率为88%，反式和顺式的摩尔比为70/30；反式5x的ee值>99%。
反式-5x，白色固体，mp124-125℃；[α]D 20=-45.1(c1.10,CHCl3),>99%ee[由高效液相色谱测定，手性AD-H柱；正己烷/异丙醇=95:5,1.0mL/min,230nm；tR(minor)=4.86min；tR(major)=7.09min].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(d,J=12.8Hz,2H),6.99(t,J=7.2Hz,2H),6.89-6.83(m,2H),2.68(dd,J=16.8,4.8Hz,2H),2.31-2.23(m,2H),1.99-1.98(m,2H),1.79-1.71(m,4H),1.62-1.47(m,4H)ppm.
实施例30
以实施例1制备的化合物3a为氢化底物，以非手性Ir(I)/H-PHOX作为催化剂，制备消旋的芳香螺缩酮化合物5a。反应如下：3a(30.6mg，0.1mmol)，Ir(I)/H-PHOX(7.4mg，0.005mmol)，2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到反式5a和顺式5a的总产率为93%，反式和顺式的摩尔比为50/50；顺式和反式5a均为消旋。
实施例31
以实施例1制备的化合物3a为氢化底物，以[Ir(COD)Cl]2作为催化剂，制备消旋的芳香螺缩酮化合物5a。反应如下：3a(30.6mg，0.1mmol)，[Ir(COD)Cl]2(3.3mg，0.005mmol)，2mL无水甲苯加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到反式5a和顺式5a的总产率为80%，反式和顺式的摩尔比为50/50；顺式-5a和反式-5a均为消旋。
实施例32
以实施例3制备的化合物3q为氢化底物，以[Ir(COD)Cl]2作为催化剂，制备消旋的芳香螺缩酮化合物5q。反应如下：3q(30.6mg，0.1mmol)，[Ir(COD)Cl]2(3.3mg，0.005mmol)，2mL无水二氯乙烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到反式5q和顺式5q的总产率为82%，反式和顺式的摩尔比为75/25；顺式-5q和反式-5q均为消旋。
实施例33
本实施例以3a-Bn出发制备手性芳香螺缩酮化合物5a(其反应路线如下所示)为例说明本发明所述的α,α’-二(2-保护羟基亚芳基)酮化合物3a-Bn的合成及手性芳香螺缩酮化合物的第二种制备方法：
Figure BDA00001912823900271
第一步：从化合物2a制备化合物2a-Bn
500mL单口瓶中加入水杨醛2a(10mL，0.095mol)，溶剂丙酮(200mL)，碳酸钾(20g，0.144mol)，溴化苄BnBr(13mL，0.11mol)，室温下搅拌6小时；过滤浓缩后柱层析纯化，得无色液体18g，产率89%。
2a-Bn，无色液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.56(s,1H),7.87-7.84(s,1H),7.56-7.35(m,6H),7.06-7.01(m,2H),5.19(s,2H)ppm.
第二步：从化合物2a-Bn制备化合物3a-Bn
250mL单口瓶中加入2a-Bn(4.0g，0.018mol)，环己酮(0.93mL,0.009mol)，乙醇(10mL)，20%NaOH水溶液(5mL)，室温下搅拌12小时后，加入100mL水，过滤得黄色固体，干燥后在石油醚、乙酸乙酯的混合溶液中重结晶，得黄色晶状固体3.5g，产率80%。
3a-Bn，黄色固体，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.11(s,2H),7.46-7.25(s,14H),7.00-6.94(m,4H),7.06-7.01(m,2H),5.16(s,4H),2.84(t,J=4.5Hz,4H),1.76-1.74(m,4H)ppm.
第三步：从化合物3a-Bn制备化合物4a-Bn
以化合物3a-Bn为氢化底物，以Ir(I)/(S,S)-7c为催化剂，制备氢化产物4a-Bn。反应如下：3a-Bn(48mg，0.1mmol)，Ir(I)/(S,S)-7c(1.6mg，0.001mmol)，2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到反式4a-Bn的产率为90%，反式和顺式的摩尔比为92/8；反式4a-Bn的ee值>99%。
4a-Bn，粘稠液体，[α]D 20=+28.6(c1.00,CHCl3),>99%ee[由高效液相色谱测定，手性AD-H柱；正己烷/异丙醇=99:1,1.0mL/min,230nm；tR(major)=5.69min；tR(minor)=6.82min].1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.41-7.22(m,10H),7.17-7.12(m,2H),7.02(d,J=Hz,2H),6.89-6.79(m,4H),5.05(s,4H),3.07(dd,J=13.5,5.7Hz,2H),2.94-2.90(m,2H),2.68(dd,J=13.2,9.0Hz,2H),1.84-1.52(m,6H)ppm；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ215.2,156.4,137.1,130.8,128.9,128.3,127.6,127.2,126.8,120.4,111.4,69.5,48.8,32.1,30.8,20.4ppm.
第三步：从化合物4a-Bn制备化合物5a
以化合物4a-Bn为底物，Pd/C催化剂，氢气氛围下脱除苄基，制备化合物5a。反应如下：4a-Bn(80mg，0.16mmol)，Pd/C(10mg)，2mL甲醇加入到氢化瓶中，空气中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至5个大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到反式5a的产率为90%，反式和顺式的摩尔比为92/8；反式5a的ee值>99%，绝对构型为(R，R，R)。
实施例34
本实施例以3p-Bn出发制备手性芳香螺缩酮化合物5p(其反应路线如下所示)为例说明本发明所述的α,α’-二(2-保护羟基亚芳基)酮化合物3p-Bn的合成及手性芳香螺缩酮化合物的第二种制备方法：
Figure BDA00001912823900281
第一步：从化合物2p制备化合物2p-Bn
500mL单口瓶中加入水杨醛2p(13.3g，0.095mol)，溶剂丙酮(200mL)，碳酸钾(20g，0.144mol)，溴化苄(13mL，0.11mol)，室温下搅拌6小时；过滤浓缩后柱层析纯化，得无色液体19.1g，产率87%。
2p-Bn，无色液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.2,7.55-7.52(m,1H),7.36-7.27(m,6H),7.06-7.03(m,1H),5.22(s,2H)ppm.
第二步：从化合物2p-Bn制备化合物3p-Bn
250mL单口瓶中加入2p-Bn(4.14g，0.018mol)，环己酮(0.93mL,0.009mol)，乙醇(10mL)，20%NaOH水溶液(5mL)，室温下搅拌12小时后，加入100mL水，过滤得黄色固体，干燥后在石油醚、乙酸乙酯的混合溶液中重结晶，得黄色晶状固体3.8g，产率80.8%。
3p-Bn，黄色固体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87,7.42-7.39(m,4H),7.33-7.27(m,6H),7.10-6.98(m,6H),5.08(s,4H),2.68-2.64(m,4H),1.64-1.58(m,2H)ppm；19F NMR(368MHz,CDCl3)δ-129.1ppm.
第三步：从化合物3p-Bn制备化合物4p
以化合物3p-Bn为氢化底物，以Ir(I)/(S,S)-7c为催化剂，制备化合物4p。反应如下：3p-Bn(52mg，0.1mmol)，Ir(I)/(S,S)-7c(1.6mg，0.001mmol)，2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，短硅胶柱过滤除去催化剂后，将所得粘稠液体直接加入一氢化瓶中，加入10mg钯碳，4毫升甲醇，将氢化瓶置于反应釜中，充入5atm氢气，反应10小时后，放空氢气，直接向氢化瓶中加入0.5mL冰醋酸，室温搅拌2小时后，过滤浓缩，残余物经柱层析分离。得到反式4p的产率为90%，反式和顺式的摩尔比为93/7；反式4p的ee值>99%，绝对构型为(R，R，R)。
实施例35
本实施例以3a-Me出发制备手性芳香螺缩酮化合物5a(其反应路线如下所示)为例说明本发明所述的α,α’-二(2-保护羟基亚芳基)酮化合物3a-Me的合成及手性芳香螺缩酮化合物的第二种制备方法：
Figure BDA00001912823900291
第一步：从化合物2a-Me制备化合物3a-Me
250mL单口瓶中加入2a-Me(2.44g，0.018mol)，环己酮(0.93mL,0.009mol)，乙醇(10mL)，20%NaOH水溶液(5mL)，室温下搅拌12小时后，加入100mL水，过滤得黄色固体，干燥后在石油醚、乙酸乙酯的混合溶液中重结晶，得黄色晶状固体2.5g，产率83%。
3a-Me，黄色固体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,2H),7.32-7.28(m,4H),6.97-6.89(m,4H),3.84(s,6H),2.84-2.80(m,4H),1.76-1.70(m,2H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ190.4,158.2,136.4,132.3,130.2,129.9,125.0,119.8,110.5,55.3,28.6,23.4ppm.
第三步：从化合物3a-Me制备化合物4a-Me
以化合物3a-Me为氢化底物，以Ir(I)/(S,S)-7c为催化剂，制备氢化产物4a-Me。反应如下：3a-Me(33.4mg，0.1mmol)，Ir(I)/(S,S)-7c(1.6mg，0.001mmol)，2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到反式4a-Me的产率为90%，反式和顺式的摩尔比为94/6；反式4a-Me的ee值>99%。
4a-Me，粘稠液体，[α]D 20=+14.1(c1.00,CHCl3),>99%ee[由高效液相色谱测定，手性OD-H柱；正己烷/异丙醇=90:10,1.0mL/min,220nm；tR(major)=7.97min；tR(minor)=9.45min].1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.16(t,J=7.8Hz,2H),7.05(d,J=7.5Hz,2H),6.86-6.80(m,4H),3.77(s,6H),3.11(dd,J=13.5,6.3Hz,2H),2.90-2.85(m,2H),2.62(dd,J=13.5,8.4Hz,2H),1.86-1.69(m,4H),1.59-1.53(m,2H)ppm；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ215.3,157.3,130.6,128.0,127.2,120.1,110.1,54.9,48.9,32.5,30.9,20.4ppm.
第三步：从化合物4a-Me制备化合物5a
10mL Schlenk管无水无氧处理后，加入底物4a-Me(110mg,0.32mmol)，无水二氯甲烷(2mL)，冷却至-78℃，搅拌下缓慢滴加BBr3(0.2mL,4.0M in CH2Cl2,0.78mmol)，继续搅拌十分钟后，恢复到室温，在室温下搅拌1.5小时。加入饱和碳酸氢钠5mL淬灭反应，二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，残余物柱层析得5a，cis/trans为7/1，cis-5a为消旋产物，trans-5a为26%ee。
实施例36
(R，R，R)-6a的制备
Figure BDA00001912823900301
10mL schlenk管无水无氧处理后，加入底物(R，R,R)-5i(175mg,0.389mmol)，无水四氢呋喃(4mL)，冷却至-78℃下，缓慢滴加正丁基锂nBuLi(0.39mL,2.5M in hexane,0.972mmol)，反应混合物在-78℃下搅拌半小时后，缓慢滴加二苯基氯化膦(0.18mL,0.972mmol)，加完后自然升至室温，在室温下搅拌10小时。加入10mL蒸馏水淬灭反应后，用二氯甲烷萃取(3×10mL)，有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，残余物柱层析纯化，得目标产物(R,R,R)-6a(187mg,73%yield).
(R,R，R)-6a,白色固体.Mp101-103℃,[α]D 20=+113.4(c1.00,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.26(m,20H),6.89(d,J=7.2Hz,2H),6.74(t,J=7.2Hz,2H),6.53-6.50(m,2H),2.34-2.30(m,4H),1.95-1.92(m,2H),1.30-1.29(m,2H),1.17-1.15(m,4H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ153.1(d,J(P,C)=14.2Hz),137.1(d,J(P,C)=11.8Hz),136.7(d,J(P,C)=10.9Hz),134.2(d,J(P,C)=21.9Hz),133.9(d,J(P,C)=20.2Hz),130.9(d,J(P,C)=3.2Hz),129.9(s),128.5(s),128.2-128.1(m),124.9(d,J(P,C)=14.1Hz),120.4-120.3(m),101.3,33.5,27.6,26.7,19.4ppm；31P(162MHz,CDCl3)δ-15.8(s)ppm.
实施例37
本实施例采用与实施例36相同的方法，以(R，R，R)-5i为原料制备手性芳香螺缩酮骨架双膦配体(R，R，R)-6b
Figure BDA00001912823900302
(R,R，R)-6b,白色固体,70%产率.Mp102-103℃,[α]D 20=+166.5(c1.00,CHCl3).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=6.93-6.84(m,14H),6.73(t,J=6.9Hz,2H),6.47(t,J=4.8Hz,2H),2.45-2.38(m,4H),2.24(s,12H),2.21(s,12H),2.04-1.97(m,2H),1.30-1.26(m,2H),1.12-1.07(m,4H)ppm；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ=153.1(d,J(P,C)=14.7Hz),137.3(d,J(P,C)=7.4Hz),137.2(d,J(P,C)=7.8Hz),136.9(d,J(P,C)=10.2Hz),136.5(d,J(P,C)=10.9Hz),132.1(s),131.8(s),131.5(s),130.8(d,J(P,C)=1.5Hz),130.2(s),129.8(d,J(P,C)=41.7Hz),125.5(d,J(P,C)=14.2Hz),120.1(s),120.1(d,J(P,C)=1.7Hz),101.1,33.4,27.3,26.7,21.3,21.2,19.5ppm；31P(121MHz,CDCl3)δ-15.2ppm.
实施例38
本实施例采用与实施例36相同的方法，以(R，R，R)-5i为原料制备手性芳香螺缩酮骨架双膦配体(R，R，R)-6c
Figure BDA00001912823900311
(R,R，R)-6c,白色固体,45%产率.Mp100-101℃,[α]D 20=+140.5(c1.00,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=6.91-6.82(m,14H),6.69(t,J=6.6Hz,2H),6.37(t,J=5.0Hz,2H),2.41-2.32(m,4H),2.28(s,36H),2.15(s,36H),2.10-1.97(m,2H),1.30-1.28(m,2H),1.11-1.09(m,4H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ=155.1(d,J(P,C)=15.0Hz),139.5(d,J(P，C)=8.4Hz),137.7(d,J(P,C)=8.0Hz),136.1(d,J(P,C)=10.8Hz),135.4(d,J(P,C)=11.2Hz),133.4(s),131.8(s),130.9(s),130.8(d,J(P,C)=12.0Hz),130.4(s),129.6(d,J(P,C)=42.2Hz),126.5(d,J(P,C)=16.2Hz),120.9(s),120.4(d,J(P,C)=2.2Hz),99.1,33.4,29.8,27.3,26.7,25.6,21.3,21.2,19.5ppm；31P(121MHz,CDCl3)δ-17.8ppm.
实施例39
本实施例采用与实施例36相同的方法，以(R，R，R)-5i为原料制备手性芳香螺缩酮骨架双膦配体(R，R，R)-6d
Figure BDA00001912823900312
(R,R，R)-6d,白色固体,80%产率.Mp76-77℃,[α]D 20=+88.0(c1.00,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.27-7.20(m,8H),6.99-6.93(m,10H),6.76(t,J=7.6Hz,2H),6.49-6.46(m,2H),2.50-2.39(m,4H),2.01-1.94(m,2H),1.33-1.32(m,2H),1.20-1.11(m,4H)ppm；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-17.8ppm；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-112.3,-112.5ppm.
实施例40
本实施例采用与实施例36相同的方法，以(R，R，R)-5i为原料制备手性芳香螺缩酮骨架双膦配体(R，R，R)-6e
Figure BDA00001912823900321
(R,R，R)-6e,白色固体,65%产率.Mp91-92℃,[α]D 20=+122.5(c1.00,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.26-7.19(m,8H),6.88-6.87(m,2H),6.84-6.81(m,8H),6.73(t,J=7.2Hz,2H),6.51(t,J=5.2Hz,2H),3.75(s,6H),3.71(s,6H),2.35-2.31(m,4H),1.94-1.91(m,2H),1.31-1.26(m,3H),1.20-1.16(m,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ=159.8(d,J(P,C)=38.8Hz),152.8(d,J(P,C)=13.9Hz),135.5-135.0(m),130.4(s),129.5(s),128.3(d,J(P,C)=8.1Hz),127.6(d,J(P,C)=9.0Hz),125.8(d,J(P,C)=13.3Hz),120.1(d,J(P，C)=1.6Hz),113.8-113.7(m),101.0,55.0,54.9,33.4,27.6,26.6,19.3ppm；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-18.8ppm.
实施例41
本实施例采用与实施例36相同的方法，以(R，R，R)-5i为原料制备手性芳香螺缩酮骨架双膦配体(R，R，R)-6f
Figure BDA00001912823900322
(R,R，R)-6f，白色固体,55%产率.Mp95-96℃,[α]D 20=+88.5(c1.00,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.21-7.15(m,4H),6.89-6.85(m,2H),2.39-2.30(m,8H),1.98-1.87(m,6H),1.30-1.25(m,18H),1.23-1.14(m,20H)ppm；31PNMR(162MHz,CDCl3)δ-21.6ppm.
实施例42
本实施例采用与实施例36相同的方法，以(R，R，R)-5i为原料制备手性芳香螺缩酮骨架双膦配体(R,R,R)-6g
Figure BDA00001912823900323
(R,R，R)-6g,white solid,81%yield.[α]D 20=+78.1(c1.00,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.28-7.21(m,2H),6.99-6.81(m,4H),2.38-2.21(m,4H),1.98-1.88(m,6H),1.66-1.45(m,14H),1.30-1.29(m,8H),1.17-1.15(m,16H)ppm；31PNMR(162MHz,CDCl3)δ-22.8ppm.
实施例43
本实施例采用与实施例36相同的方法，以(R,R,R)-5j为原料制备手性芳香螺缩酮骨架双膦配体(R，R，R)-6h
(R,R，R)-6h,白色固体,70%产率.Mp98-100℃,[α]D 20=+109.3(c1.00,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.24(m,20H),6.69(s,2H),6.35(d,J=5.6Hz,2H),2.31-2.26(m,4H),2.11(s,6H),1.92-1.86(m,2H),1.28-1.25(m,2H),1.16-1.13(m,4H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.2,151.1,137.3,137.2,137.0,136.9,134.3,134.1,133.9,133.7,131.5,131.4,130.6,129.2,128.9,128.4,128.1,128.0,125.2,124.4,124.3,120.1,101.2,33.4,27.7,26.7,20.6,19.4ppm；31P(162MHz,CDCl3)δ-15.3ppm.
实施例44
本实施例采用与实施例36相同的方法，以(R，R，R)-5k为原料制备手性芳香螺缩酮骨架双膦配体(R，R，R)-6i
Figure BDA00001912823900332
(R,R，R)-6i,白色固体,65%产率.Mp98-100℃,[α]D 20=+101.1(c1.00,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.24(m,20H),6.85(s,2H),6.46-6.44(m,2H),2.34-2.19(m,4H),1.91-1.85(m,2H),1.28-1.26(m,2H),1.14-1.11(m,4H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.4,151.3,136.2,136.1,135.6,135.5,134.2,134.05,134.02,133.8,130.2,130.1,129.4,128.9,128.6,128.46,128.42,128.38,128.34,127.7,127.5,125.5,122.02,122.01,101.6,33.2,27.5,26.6,19.2ppm；31P(162MHz,CDCl3)δ-15.5ppm.
实施例45
Figure BDA00001912823900333
以实施例3制备的化合物3p为氢化底物，以化合物(R，S)-7e为催化剂，制备手性芳香螺缩酮化合物(S,S,S)-5p。反应如下：3p(34.2mg，0.1mmol)，催化剂(R，S)-7e(4.8mg，0.003mmol)，2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到(S,S,S)-5p的产率为84%，ee值为>99%。
以化合物3i为氢化底物，以化合物7b为催化剂，制备手性芳香螺缩酮化合物(S,S,S)-5i。反应如下：3i(46.4mg，0.1mmol)，催化剂7b(1.6mg，0.001mmol)，2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到(S,S,S)-5i的产率为91%，ee值为>99%。
催化剂7b参照文献Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,5345的方法制备。
以化合物3g为氢化底物，以化合物7b为催化剂，制备手性芳香螺缩酮化合物(S,S,S)-5g。反应如下：3g(49.2mg，0.1mmol)，催化剂7b(4.8mg，0.003mmol)，2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到(S,S,S)-5g的产率为87%，ee值为>99%。
采用相同的实验方法，分别以化合物3a、3c、3h为原料，以化合物7b为催化剂，制备得到化合物(S,S,S)-5a(产率为85%，ee值为>99%)、化合物(S,S,S)-5c(产率为89%，ee值为>99%)化合物(S,S,S)-5h(产率为81%，ee值为>99%)。
实施例46
50mLSchlenk管无水无氧处理后，加入(S,S,S)-5p(328mg,1.0mmol),无水四氢呋喃(4mL),二苯基膦钾(KPPh2,6.0mL,0.5mol/L in THF,3.0mmol),加热回流10小时。冷却后，加入10mL蒸馏水淬灭反应后，用二氯甲烷萃取(3×10mL)，有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，残余物柱层析纯化，得目标产物手性芳香螺缩酮骨架双膦配体(S,S,S)-6a，74%产率。
实施例47
以实施例3制备的化合物3p为氢化底物，以[Ir(COD)Cl]2作为催化剂，制备消旋的芳香螺缩酮化合物5a。反应如下：3p(34.2mg，0.1mmol)，[Ir(COD)Cl]2(3.3mg，0.005mmol)，2mL无水甲苯加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到反式5p的产率为50%，为消旋体。
实施例48
50mLSchlenk管无水无氧处理后，加入消旋的5p(328mg,1.0mmol),无水四氢呋喃(4mL),二苯基膦钾(KPPh2,6.0mL,0.5mol/L in THF,3.0mmol),加热回流10小时。冷却后，加入10mL蒸馏水淬灭反应后，用二氯甲烷萃取(3×10mL)，有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，残余物柱层析纯化，得目标产物消旋的手性芳香螺缩酮骨架双膦配体6a，77%产率。
实施例49
本实施例以苯胺为亲核试剂，以双膦配体(R,R，R)-6a与金属盐[Pd(η-C3H5)Cl]2现场制备催化剂，催化底物8a的不对称烯丙基胺化反应(反应式如下)：
反应如下：氩气氛围下，[Pd(C3H5)Cl]2(1.8mg,0.005mmol)和(R，R，R)-6(0.0125mmol)分别加入一schlenk管中，加入无水CH2Cl2(5mL)，室温下搅拌10分钟后，先后加入底物8a(124.1mg,0.5mmol),K2CO3(1.0M水溶液,1.5mL,1.5mmol)和苯胺(140mg,1.5mmol)。室温下搅拌三小时后，用二氯甲烷萃取(3×10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，柱层析纯化，得粘稠液体(S)-9a，产率为89%，9a/10a为92/8，ee(%)为(+)-96%。
(S)-9a,[α]D 20=+120.0(c1.00,CHCl3),96%ee[由高效液相色谱测定，手性AD-H柱；正己烷/异丙醇=95:5,1.0mL/min,254nm；tR(major)=7.07min；tR(minor)=7.81min].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.38-7.27(m,5H),7.16(t,J=8.4Hz,2H),6.72(t,J=7.2Hz,1H),6.57(d,J=8.8Hz,2H),6.38(s,1H),5.94(s,1H),5.40(d,J=4.8Hz,1H),4.19-4.09(m,3H),1.20(t,J=7.2Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ=166.1,146.6,140.6,140.2,129.1,128.7,127.7,127.5,125.9,117.8,113.3,60.7,59.0,14.0ppm.
实施例50
参考实施例1的制备方法，分别制备了式3k1～3p1化合物
3k1,ESI-MS m/z:577.3[M+H+]；3l1,ESI-MS m/z:585.3[M+H+]；
3m1,ESI-MS m/z:617.3[M+H+]；3n1,ESI-MS m/z:628.5[M+H+]；
3o1,ESI-MS m/z:483.3[M+H+],505.1[M+Na+]；3p1,ESI-MS m/z:580.2[M+H+]。
实施例51
参考实施例4的制备方法，以化合物3k1～3p1为原料，以
Figure BDA00001912823900361
为催化剂，分别制备了式(R，R,R)-5k1～(R,R，R)-5p1化合物。
5k1,EI-MS(70eV)(m/z)562(M+)；5l1,EI-MS(70eV)(m/z)570(M+)；
5m1,EI-MS(70eV)(m/z)602(M+)；5n1,EI-MS(70eV)(m/z)614(M+)；
5o1,EI-MS(70eV)(m/z)468(M+)；5p1,EI-MS(70eV)(m/z)465(M+)。
参考实施例4的制备方法，以化合物3k1～3p1为原料，以
Figure BDA00001912823900363
为催化剂，分别制备了(S,S,S)-5k1～(S,S,S)-5p1化合物。
参考实施例30的制备方法，以化合物3k1～3p1为原料，以非手性的为催化剂，分别制备了反式-5k1化合物的消旋体和顺式-5k1化合物的消旋体～反式-5p1化合物的消旋体和顺式-5p1化合物的消旋体。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (16)

1.一种手性芳香螺缩酮类化合物，其特征在于，是具有如下通式V的化合物，或其对映体、消旋体或非对映异构体：
Figure FDA00001912823800011
通式中：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8分别独立选自氢、C1～C10的烷基、C1～C4的烷氧基、C3～C30的环烷基、卤素或芳基；X选自CH2，NCH3，NH，O或S；n＝0～4。
2.根据权利要求1所述的手性芳香螺缩酮类化合物，其特征在于，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8分别独立选自氢、C1～C6的烷基、C3～C10的环烷基、卤素或芳基；X选自CH2，NCH3，S或O；n=0～4。
3.根据权利要求1所述的手性芳香螺缩酮类化合物，其特征在于，所述的手性芳香螺缩酮类化合物是具有如下化学结构式的化合物或其对映体、消旋体或非对映异构体：
Figure FDA00001912823800012
Figure FDA00001912823800021
4.一种权利要求1所述的手性芳香螺缩酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
Figure FDA00001912823800022
在有机溶剂中，使用金属络合物为催化剂，以式XI化合物为底物，在氢气氛围下进行催化氢化反应，获得所述手性芳香螺缩酮类化合物，所述手性芳香螺缩酮类化合物为具有通式V的化合物，或其对映体、消旋体或非对映异构体，
各式中，X选自CH2，NCH3，O或S；n＝0～4；左侧的R为R1～R4中的一个或多个，右侧的R为R5～R8中的一个或多个，R1～R8的定义如权利要求1所述。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的式XI化合物与金属络合物催化剂的摩尔比为10000：1～10：1。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的式XI化合物采用如下步骤合成：在有机溶剂中，式1化合物和式2化合物在碱的存在下发生缩合反应，然后酸化得到所述式XI化合物，
Figure FDA00001912823800031
各式中，X选自CH2，NCH3，O或S；n=0～4；
式2化合物中R为R1～R4中的一个或多个，或为R5～R8中的一个或多个；
式XI化合物左侧的R为R1～R4中的一个或多个，右侧的R为R5～R8中的一个或多个，R1～R8的定义如权利要求1所述。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的式1化合物与式2化合物的摩尔比为1：2～1：10；所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠、碳酸钠、或碳酸钾；进行所述酸化的酸是浓度为1～6mol/L的盐酸水溶液、硫酸水溶液或膦酸水溶液。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述式XI化合物采用如下步骤合成：
(i)在有机溶剂中，对式2化合物的酚羟基进行羟基保护，得到式2-P化合物；
(ii)式2-P化合物和式1化合物在酸或碱的存在下发生缩合反应，得到式3-P化合物；
(iii)式3-P化合物经过酚羟基的脱保护，得到式XI化合物；
Figure FDA00001912823800032
各式中，X选自CH2，NCH3，O或S；n＝0～4；左侧的R为R1～R4中的一个或多个，右侧的R为R5～R8中的一个或多个，R1～R8的定义如权利要求1所述，
P为甲基、苄基、对-甲氧基苄基、叔丁基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、烯丙基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、苄氧基甲基、2-四氢吡喃基或酯基。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的酸与式1化合物的摩尔比为0.01～10；或所述的碱与式1化合物的摩尔比为0.01～10。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的酸为盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、磷酸、醋酸、三氟乙酸、三氯化铝、三氟化硼、三氯化铱、三氟甲磺酸、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸锌、四氯化锡或其混合；和/或
所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠、碳酸钠、碳酸钾。
11.一种权利要求1所述的手性芳香螺缩酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
Figure FDA00001912823800041
(a)在有机溶剂中，以金属络合物为催化剂，以式3-P化合物为底物，在氢气氛围下进行催化氢化反应，得到氢化产物式4-P化合物；
(b)式4-P化合物脱除保护基后再发生缩酮化，获得所述手性芳香螺缩酮类化合物，
各式中，X选自CH2，NH，NCH3，O或S；n＝0～4；左侧的R为R1～R4中的一个或多个，右侧的R为R5～R8中的一个或多个，R1～R8的定义如权利要求1所述；
P为甲基、苄基、对-甲氧基苄基、叔丁基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、烯丙基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、苄氧基甲基、2-四氢吡喃基或酯基。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述的式3-P化合物与金属络合物催化剂的摩尔比为10000：1～10：1。
13.根据权利要求4或11所述的制备方法，其特征在于，所述的金属络合物为金属铑、钌、钯或铱络合物。
14.根据权利要求4或11所述的制备方法，其特征在于，所述的金属络合物为膦-氮配体与铱的络合物。
15.根据权利要求4或11所述的制备方法，其特征在于，进行催化氢化反应的条件为：在1～100标准大气压的氢气压力下，于-78～80℃反应1～48小时。
16.根据权利要求4或6或8或11所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的至少一种。
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