CN103073590B - 手性芳香螺缩酮骨架双膦配体及其制备方法和应用 - Google Patents

手性芳香螺缩酮骨架双膦配体及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种芳香螺缩酮骨架双膦配体及其制备方法和用途。所述配体具有通式I所示的结构，式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和n定义如说明书中所述。本发明的制备方法简单，可以制成消旋或手性的芳香螺缩酮骨架双膦配体，该配体可用作不对称催化反应的催化剂，具有经济实用性和工业应用前景。

Description

手性芳香螺缩酮骨架双膦配体及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及有机化学技术领域，涉及一种手性芳香螺缩酮骨架的双膦配体及其制备方法和用途。
背景技术
不对称催化合成是当前有机合成化学研究领域中的热点（Ohkuma,T.;Kitamura,M.;Noyori,R.1999,Catalyticasymmetricsynthesis.2ndEd.）。而设计和开发优良的手性配体及催化剂体系是不对称催化合成的关键。由于手性螺环结构具有较好的刚性结构，所形成的过渡金属配合物在不对称催化反应中立体选择性和化学选择性高等优点，这类配体的研究已引起有机化学工作者的广泛关注（Acc.Chem.Res.2008,41,581;Chem.AsianJ.2009,4,32.）。近年来，芳香螺缩酮骨架的配体也逐渐引起了人们的重视，如基于苯并二氢吡喃骨架的SPANPhos与金属铑形成的络合物在甲醇羰化制备甲酸的反应中表现出良好的催化性能（Angew．Chem.Int．Ed．2003,42,1284;Angew．Chem.Int．Ed．2005,44,4385）。另一具有手性芳香螺缩酮骨架的双噁唑啉配体SPANBox成功应用于Zn(Ⅱ)催化的β-二羰基化合物不对称亲电羟化反应中（Chem.S,ci.2011,2,1141）。然而苯并二氢吡喃（SPAN）骨架的合成较为繁琐，产率偏低，且骨架的调节困难，只能够得到消旋的骨架，光学纯的骨架的获得需要经过进一步的拆分过程，不经济环保。本领域尚需研制一种新型的手性配体，经过简单的反应即可得到消旋体或具有光学活性（光学纯）的配体，避免拆分。
发明内容
本发明的目的是提供一类手性芳香螺缩酮骨架的双膦配体。
本发明还提供上述双膦配体的合成方法及用途。
本发明的第一方面，提供一种配体，具有通式I所示的结构：
式中，
R1、R2、R3、R6、R7、R8分别独立选自氢、卤素，取代或未取代的以下基团：C1～C10的烷基、C1～C4的烷氧基、C3～C30的环烷基或芳基；
R4、R5分别独立选自取代或未取代的以下基团：C3～C10的环烷基、C1～C10的烷基、2-呋喃基、或芳基；X选自CH2，NH，NCH3，O或S；n=0～4；
其中所述取代是被以下取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、或C1-6烷氧基。
“芳基”包括但不限于苯基、亚苯基、萘基、亚萘基、芘基、蒽基、菲基。
在另一优选例中，R1、R2、R3、R6、R7、R8分别独立选自氢、C1～C6的烷基、C1～C4的烷氧基、C3～C10的环烷基、苯基或卤素；
R4、R5分别独立选自苯基、取代的苯基、C3～C6的环烷基或C2～C6的烷基，所述取代为被以下取代基单取代、二取代或三取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、或C1-6烷氧基；
X选自CH2、O、NCH3，或S。
在另一优选例中，所述配体选自：式6a~6w化合物、或式6a~6w化合物的对映体、消旋体或非对映异构体中的任一个：
本发明的第二方面，提供第一方面所述的配体的制备方法，所述方法包括由式II化合物合成所述配体的步骤，
各式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、n的定义如前所述，Y为F、Cl、Br、或I。
在另一优选例中，所述R5与所述R4相同，所述方法包括步骤：
(a1)在有机溶剂中，在金属催化剂的作用下，式II化合物与R4 2POH反应，得到式III化合物；
(b1)将式Ⅲ化原后得到所述配体；
或者包括步骤：(a2)在有机溶剂中，在碱的作用下，将式Ⅱ化合物的Y基团脱除后，再与R4 2PCl或R4 2PBr反应，得到所述配体；
或者包括步骤：
(a3)在有机溶剂中，在金属催化剂的作用下，式II化合物与R4 2PH反应，得到所述配体；
各式中，Y为Cl、Br、或I；R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、X、n的定义如前所述。
在另一优选例中，所述步骤(a2)中，所述碱与式II化合物的摩尔比例为2：1～10：1；R4 2PCl或R4 2PBr与式II化合物的摩尔比例为2：1～10：1。
在另一优选例中，所述金属催化剂选自：Pd(OAc)2、PdCl2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、[Pd(C3H5)Cl]2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(CH3CN)Cl2、dpppNiCl2、Ni(PPh3)2Cl2、CuI中的至少一种或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(a3)中金属催化剂与式II化合物的摩尔比例为0.001～0.5：1；R4 2PH与式II化合物的摩尔比例为2～10：1。
在另一优选例中，所述步骤(a1)中，所述金属催化剂与式II化合物的摩尔比例为0.001～0.5：1，R4 2POH与式II化合物的摩尔比例为2～10：1。
在另一优选例中，所述步骤(b1)中，所述还原采用的还原剂选自：HSiCl3、(Me2SiH)2O、LiAlH4、(EtO)3SiH的一种或其组合。
在另一优选例中，所述的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或其混合物。
在另一优选例中，所述的碱为：正丁基锂、叔丁基锂、环己基锂、甲基锂、异丙基锂、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基钾、乙基氯化镁、乙基溴化镁、苯基氯化镁、苯基溴化镁。
在另一优选例中，所述R5与所述R4相同，所述方法包括步骤：
在有机溶剂中，式II化合物与KPR4 2或LiPR4 2反应，生成所述配体，其中，Y为F；R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、X、n的定义如前所述。
在另一优选例中，所述的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或其混合物。
在另一优选例中，所述KPR4 2或LiPR4 2与式II化合物的摩尔比例为2：1～10：1。
在另一优选例中，所述方法包括步骤：
（i1）在有机溶剂中，式II化合物与碱作用，再与R4 2PCl或R4 2PBr反应，生成式Ⅳ化合物；
（ii1）式Ⅳ化合物与碱作用，再与R5 2PCl或R5 2PBr反应，生成所述配体，
各式中，Y为Cl、Br、或I；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、n的定义如前所述，且R4≠R5；
或包括步骤，（i2）在有机溶剂中，式II化合物与KPR4 2或LiPR4 2反应，生成式Ⅳ化合物；
（ii2）式Ⅳ化合物与KPR5 2或LiPR5 2反应，生成所述配体，
其中，Y为F；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、n的定义如前所述，且R4≠R5。
在另一优选例中，所述步骤(i1)中，所述碱与式II化合物的摩尔比例为1：1～1.2：1；R4 2PCl或R4 2PBr与式II化合物的摩尔比例为1：1～1.2：1；和/或
所述步骤(ii1)中，所述碱与式Ⅳ化合物的摩尔比例为1：1～1.2：1；R5 2PCl或R5 2PBr与式Ⅳ化合物的摩尔比例为1：1～1.2：1。
在另一优选例中，所述步骤(i2)中，KPR4 2或LiPR4 2与式Ⅱ化合物的摩尔比例为1：1～1.2：1；和/或
所述步骤(ii2)中，KPR5 2或LiPR5 2与式IV化合物的摩尔比例为1：1～1.2：1。
在另一优选例中，所述的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或其混合物。
在另一优选例中，所述的碱为：正丁基锂、叔丁基锂、环己基锂、甲基锂、异丙基锂、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基钾、乙基氯化镁、乙基溴化镁、苯基氯化镁、苯基溴化镁。
本发明的第三方面，提供第一方面所述的配体的应用，用作催化剂或用于合成催化剂。
在另一优选例中，所述配体与金属形成的络合物用作催化剂。
在另一优选例中，所述催化剂为不对称催化反应的催化剂。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为实施例3得到的手性芳香螺缩酮(R，R,R)-5a的X射线晶体衍射图。
图2为实施例47得到的(S)-9d的X射线晶体衍射图。
具体实施方法
本申请的发明人经过广泛而深入的研究，采用简单的反应即制得了手性或消旋的芳香螺缩酮骨架双膦配体，省却了拆分的步骤，且该配体可用作不对称催化反应的催化剂，具有经济实用性和工业应用前景。
术语
术语“烷基”表示饱和的线性或支链烃部分，如-CH3或-CH(CH3)2。术语“烷氧基”表示指烷基与氧原子连结后的生成基团，如-OCH3，-OCH2CH3。术语“环烷基”表示饱和的环状烃基部分，例如环己基。术语“芳基”表示包含一个或多个芳环的烃基部分，包括但不限于苯基、亚苯基、萘基、亚萘基、芘基、蒽基、菲基。
除非另外说明，本文所述的烷基、烷氧基、环烷基、和芳基同时包括取代的和未取代的部分。烷基、烷氧基、环烷基、和芳基上可能的取代基包括，但不限于：C1-C6烷基,C1-C6卤代烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C3-C10环烷基,C3-C10环烯基,C1-C6烷氧基,芳基,羟基,卤素,氨基。
配体
本发明的配体，具有通式I所示的结构：
式中，R1、R2、R3、R6、R7、R8分别独立选自氢、卤素、取代或未取代的以下基团：C1～C10的烷基、C1～C4的烷氧基、C3～C30的环烷基或芳基；
R4、R5分别独立选自取代或未取代的以下基团：C3～C10的环烷基、C1～C10的烷基、2-呋喃基、或苯基；X选自CH2，NH，NCH3，O或S；n=0～4；
其中所述取代是被以下取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、或C1-6烷氧基。。
在另一优选例中，所述芳基选自苯基、亚苯基、萘基、亚萘基、芘基、蒽基、菲基。
在另一优选例中，R4与R5为相同的基团。
在另一优选例中，所述取代是被以下取代基单取代、二取代或三取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、或C1-6烷氧基。
在另一优选例中，所述配体为：式Ia化合物、式Ib化合物、式Ic化合物或式Id化合物，结构如下所示：
各式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、n的定义如前所述。
在另一优选例中，所述配体包含式Ia化合物和式Ib化合物。
在另一优选例中，所述配体包含式Ic化合物和式Id化合物。
在另一优选例中，R1、R2、R3、R6、R7、R8分别独立选自氢、C1～C6的烷基、C1～C4的烷氧基、C3～C10的环烷基、苯基或卤素；
R4、R5分别独立选自苯基、取代的苯基、C3～C6的环烷基或C2～C6的烷基，所述取代为被以下取代基单取代、二取代或三取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、或C1-6烷氧基；
X选自CH2、O、NCH3，或S。
在另一优选例中，所述配体选自：式6a~6w化合物、或式6a~6w化合物的对映体、消旋体或非对映异构体中的任一个。其中，消旋体是指式6a~6w化合物中的任一个化合物与其对映体组成的消旋体。
制法
本发明的配体的制备方法，包括由式Ⅱ化合物合成所述配体的步骤，
各式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、n的定义如前所述，Y为F、Cl、Br、或I。
在另一优选例中，所述R5与所述R4相同，所述方法包括步骤：
(a1)在有机溶剂中，在金属催化剂的作用下，式II化合物与R4 2POH反应，得到式III化合物；
(b1)将式Ⅲ化合物还原后得到所述配体；
各式中，Y为Cl、Br、或I；R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、X、n的定义如前所述。
在另一优选例中，所述的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或其混合物。
在另一优选例中，所述金属催化剂选自：Pd(OAc)2、PdCl2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、[Pd(C3H5)Cl]2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(CH3CN)Cl2、dpppNiCl2、Ni(PPh3)2Cl2、CuI中的至少一种或其组合。
在另一优选例中，所述金属催化剂为Pd(OAc)2或Pd(PPh3)4。
在另一优选例中，所述步骤(a1)中，所述金属催化剂与式II化合物的摩尔比例为0.001～0.5：1，R4 2POH与式II化合物的摩尔比例为2～10：1。
在另一优选例中，所述步骤(a1)中，所述金属催化剂与式II化合物的摩尔比例为0.005～0.1：1，优选为0.01～0.05：1。
在另一优选例中，所述步骤(a1)中，R4 2POH与式Ⅱ化合物的摩尔比例为2～6：1，优选为2～3：1。
在另一优选例中，所述步骤(a1)中，反应温度为0℃~150℃，优选为60°C～100°C。反应时间为1小时～48小时，优选为6～12小时。
在另一优选例中，所述步骤(b1)中，所述还原采用的还原剂选自：HSiCl3、(Me2SiH)2O、LiAlH4、(EtO)3SiH的一种或其组合。
在另一优选例中，所述还原剂为HSiCl3。
在另一优选例中，所述步骤(b1)中，反应温度为0℃~150℃。反应时间为1小时～48小时。
在另一优选例中，所述R5与所述R4相同，所述方法包括步骤：
(a2)在有机溶剂中，在碱的作用下，将式II化合物的Y基团脱除后，再与R4 2PCl或R4 2PBr反应，得到所述配体；
各式中，Y为Cl、Br、或I；R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、X、n的定义如前所述。
在另一优选例中，所述的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或其混合物。
在另一优选例中，所述的碱为：正丁基锂、叔丁基锂、环己基锂、甲基锂、异丙基锂、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基钾、乙基氯化镁、乙基溴化镁、苯基氯化镁、苯基溴化镁。
在另一优选例中，所述碱为正丁基锂或叔丁基锂。
在另一优选例中，所述步骤(a2)中，所述碱与式II化合物的摩尔比例为2：1～10：1；R4 2PCl或R4 2PBr与式II化合物的摩尔比例为2：1～10：1。
在另一优选例中，所述步骤(a2)中，所述碱与式II化合物的摩尔比例为2：1～6：1；较佳地为2：1～3：1。
在另一优选例中，所述步骤(a2)中，R4 2PCl或R4 2PBr与式Ⅱ化合物的摩尔比例为2：1～6：1；较佳地为2：1～3：1。
在另一优选例中，所述步骤(a2)中，反应温度为-78℃～100℃，较佳为-78℃～60℃，更佳为-78℃～25℃，优选-78℃～0℃；反应时间为0.5小时～48小时，较佳为1小时～24小时。
在另一优选例中，所述R5与所述R4相同，所述方法包括步骤：
(a3)在有机溶剂中，在金属催化剂的作用下，式II化合物与R4 2PH反应，得到所述配体；
各式中，Y为Cl、Br、或I；R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、X、n的定义如前所述。
在另一优选例中，所述的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或其混合物。
在另一优选例中，所述金属催化剂选自：Pd(OAc)2、PdCl2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、[Pd(C3H5)Cl]2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(CH3CN)Cl2、dpppNiCl2、Ni(PPh3)2Cl2、CuI中的至少一种或其组合。
在另一优选例中，所述金属催化剂为Pd(OAc)2或Pd(PPh3)4。
在另一优选例中，所述步骤(a3)中金属催化剂与式II化合物的摩尔比例为0.001～0.5：1；R4 2PH与式II化合物的摩尔比例为2～10：1。
在另一优选例中，所述步骤(a3)中金属催化剂与式II化合物的摩尔比例为0.005～0.1：1，较佳为0.01～0.05：1。
在另一优选例中，所述步骤(a3)中R4 2PH与式Ⅱ化合物的摩尔比例为2～6：1，较佳为2~3：1。
在另一优选例中，所述步骤(a3)中，反应温度为0℃~150℃，优选为60℃～100℃；反应时间为1小时～48小时，优选为6～12小时。
在另一优选例中，所述R5与所述R4相同，所述方法包括步骤：
在有机溶剂中，式II化合物与KPR4 2或LiPR4 2反应，生成所述配体，其中，Y为F；R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、X、n的定义如前所述。
在另一优选例中，所述KPR4 2或LiPR4 2与式II化合物的摩尔比例为2：1～10：1。
在另一优选例中，所述KPR4 2或LiPR4 2与式II化合物的摩尔比例为2：1～6：1，较佳为2：1～3：1。
在另一优选例中，KPR4 2或LiPR4 2由相应的膦氢化合物与碱现场制备。
在另一优选例中，反应温度为-78℃～150℃，较佳为20°C～80°C，反应时间为0.5小时～48小时，优选为6～10小时。
在另一优选例中，所述的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或其混合物。
在另一优选例中，所述的碱为：正丁基锂、叔丁基锂、环己基锂、甲基锂、异丙基锂、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基钾、乙基氯化镁、乙基溴化镁、苯基氯化镁、苯基溴化镁。
在另一优选例中，所述碱为正丁基锂或叔丁基锂。
在另一优选例中，所述方法包括步骤：
（i1）在有机溶剂中，式II化合物与碱作用，再与R4 2PCl或R4 2PBr反应，生成式Ⅳ化合物；
（ii1）式Ⅳ化合物与碱作用，再与R5 2PCl或R5 2PBr反应，生成所述配体，
各式中，Y为Cl、Br、或I；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、n的定义如前所述，且R4≠R5；
或包括步骤，
（i2）在有机溶剂中，式II化合物与KPR4 2或LiPR4 2反应，生成式Ⅳ化合物；
（ii2）式Ⅳ化合物与KPR5 2或LiPR5 2反应，生成所述配体，
其中，Y为F；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X、n的定义如前所述，且R4≠R5。
在另一优选例中，所述步骤(i1)中，所述碱与式II化合物的摩尔比例为1：1～1.2：1；R4 2PCl或R4 2PBr与式II化合物的摩尔比例为1：1～1.2：1；和/或
所述步骤(ii1)中，所述碱与式IV化合物的摩尔比例为1：1～1.2：1；R5 2PCl或R5 2PBr与式Ⅳ化合物的摩尔比例为1：1～1.2：1。
在另一优选例中，反应温度为-78℃～100℃，较佳为-78℃～60℃，更佳为-78℃～25℃，优选-78℃～0℃；反应时间为0.5小时～48小时，较佳为1小时～24小时。
在另一优选例中，所述步骤(i2)中，KPR4 2或LiPR4 2与式Ⅱ化合物的摩尔比例为1：1～1.2：1；和/或所述步骤(ii2)中，KPR5 2或LiPR5 2与式IV化合物的摩尔比例为1：1～1.2：1。
在另一优选例中，KPR4 2、LiPR4 2、KPR5 2、或LiPR5 2由相应的膦氢化合物与碱现场制备。
在另一优选例中，步骤(i2)和(ii2)的反应温度为-78℃～150℃，较佳为20℃～80℃，反应时间为0.5小时～48小时，优选为6～10小时。
在另一优选例中，所述的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或其混合物。
在另一优选例中，所述的碱为：正丁基锂、叔丁基锂、环己基锂、甲基锂、异丙基锂、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基钾、乙基氯化镁、乙基溴化镁、苯基氯化镁、苯基溴化镁。
在另一优选例中，所述碱为正丁基锂或叔丁基锂。
用法
本发明的配体化合物可作为不对称催化反应的催化剂。在螺缩酮骨架的背后包含环系，通过环系的改变可对骨架进行有效的调节，从而调节配体在不同的不对称催化反应中的手性控制能力。
在一优选例中，本发明的配体与过渡金属络合后可作为催化剂，用于Morita-Baylis-Hillman加合物式8化合物的不对称烯丙基胺化反应中，用于制备一类具有广泛用途的手性的α亚甲基β氨基的羧酸衍生物式9化合物。反应式如下：
通式中，R11、R12分别独立选自苯基、取代的苯基（如被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、或C1-6烷氧基取代）、2-呋喃基、C3～C10的环烷基或C1～C10的烷基；R13选自甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苄基或金刚烷基；LG选自乙酰基（Ac）、叔丁氧基羰基（Boc）、甲氧基羰基（-CO2Me）、二（乙氧基）膦氧基（POEt2）。
本发明的有益之处
(1)本发明提供了一种新型的具有光学活性的芳香螺缩酮骨架双膦配体，能够用作不对称催化反应的催化剂。
(2)本发明提供了一种简单可行的制备消旋或具有光学活性的芳香螺缩酮骨架双膦配体的方法，可方便地由消旋或光学纯的芳香螺缩酮化合物经过简单的反应制备，避免了通过拆分的方法获得手性配体。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1
式3a化合物的制备，反应路线如下所示。
向50mL单口瓶中加入3-溴水杨醛2a（10.25g，51.0mmol)，环己酮1(2.5mL，25.0mmol)，乙醇(20.0mL)，氢氧化钠水溶液（20wt%，15mL），室温搅拌24小时；向反应体系中加入100mL蒸馏水，用浓度为6mol/L的盐酸水溶液中和至pH=5，过滤，固体用蒸馏水洗涤后干燥；用丙酮-石油醚重结晶，得4.6g黄色固体式3a化合物，产率60%。
3a，mp174-175℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,br，2H),7.75(s,2H),7.54(d,J=8.0Hz,2H),7.29(d,J=7.6Hz,2H),6.86(t,J=8.0Hz,2H),2.76(t,J=5.6Hz,4H),1.68-1.62(m,2H)ppm；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ188.9,152.5,137.1,133.3,131.5,129.5,125.8,120.9,111.8,28.0,22.8ppm.
实施例2
参考实施例1的制备方法，分别制备了式3b-3j化合物
3b,mp194-195℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,br，2H),7.72(s,2H),7.35(s,2H),7.07(s,2H),2.75(t,J=5.2Hz,4H),2.22(s,6H),1.66-1.63(m,2H)ppm;13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ188.8,150.2,136.9,133.4,131.6,129.9,129.7,125.5,111.7,28.0,22.8,19.7ppm.
3c，mp123-125℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,br，2H),7.65-7.63(m,4H),7.28(d,J=2.4Hz,2H),2.73(t,J=4.8Hz,4H),1.67-1.64(m,2H)ppm；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ188.5,151.7,138.0,132.1,130.5,128.6,126.8,123.6,112.5,27.8,22.5ppm.
3d，mp110-111℃；1HNMR(300MHz,acetone-d6)δ9.05(s,2H),7.84(s,2H),7.45(d,J=2.4Hz,2H),7.34(dd,J=9.0Hz,2.4Hz,2H),2.88(t,J=5.1Hz,4H),3.36(s,6H),1.82-1.74(m,2H)ppm；13CNMR(75MHz,acetone-d6)δ189.2,156.5,138.0,133.3,133.1,131.1,126.2,118.4,111.5,29.1,23.9,20.1ppm.
3e，mp197-198℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,br，2H),7.79(s,2H),7.62(d,J=1.2Hz,2H),7.45(d,J=1.2Hz,2H),6.76(t,J=8.2Hz,2H),2.86-2.75(m,4H),1.70-1.62(m,2H)ppm；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ188.4,152.1,138.0,134.6,131.4,130.3,127.3,112.9,110.8,27.7,22.5ppm.
3f，mp196-198℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,2H),7.66(s,2H),7.52(d,J=2.4Hz,2H),7.26(d,J=2.4Hz,2H),6.90(d,J=7.6Hz,2H),2.75(t,J=5.2Hz,4H),1.68-1.66(m,2H)ppm；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ188.5,150.8,137.9,130.2,129.1,128.1,126.7,123.0,122.4,27.8,22.4ppm.
3g，mp171-172℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,br，2H),7.81(s,2H),7.62(d,J=8.2Hz,2H),7.36(d,J=7.2Hz,2H),6.71(t,J=8.0Hz,2H),2.71(t,J=5.6Hz,4H),1.66-1.60(m,2H)ppm.3h，mp184-185℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,2H),7.72(s,2H),7.53(d,J=4.4Hz,2H),7.34(d,J=4.4Hz,2H),6.88(t,J=7.6Hz,2H),2.69(t,J=5.2Hz,4H),1.71-1.61(m,2H)ppm；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ189.5,151.4,136.1,131.1,129.7,128.6,126.1,123.6,122.8,26.5ppm.
3i，mp171-173℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,2H),7.81(s,2H),7.63(d,J=4.4Hz,2H),7.45(d,J=4.6Hz,2H),6.90(t,J=7.8Hz,2H),4.82(s,4H)ppm；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ184.1,156.8,133.1,131.8,130.8,129.5,121.0,119.6,115.4,67.6ppm.
3j，mp145-146℃；1HNMR(400MHz,acetone-d6)δ8.99(s,2H),7.63(s,2H),7.41(d,J=7.8Hz,2H),7.21-7.17(m,2H),6.90(t,J=7.2Hz,2H),2.77-2.67(m,4H),1.98-1.84(m,4H)ppm；13CNMR(100MHz,acetone-d6)δ198.1,155.1,142.5,131.8,129.7,129.3,122.5,118.6,114.9,28.9,26.5ppm.
下面通过实施例3-13具体描述以下化合物的制备方法。
实施例3
以实施例1制备的化合物3a为氢化底物，以化合物7a为催化剂（催化剂7a），制备手性芳香螺缩酮化合物(R，R,R)-5a。反应如下：3a（46.4mg，0.1mmol），催化剂7a（1.6mg，0.001mmol），2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到(R，R,R)-5a的产率为93%，ee值为>99%。
图1为本实施例所得到的化合物的X射线晶体衍射图，由图1可确认所得到的化合物反式-5a的绝对构型为(R，R，R)，以下各实施例中制备的手性芳香螺缩酮化合物5b-5j的绝对构型通过与(R，R，R)-5a的Cotton效应的比对确定。
(R，R，R)-5a，白色固体，mp97-98℃；[α]D 20=-85.2(c0.80,CHCl3),>99%ee[由高效液相色谱测定手性AD-H柱;正已烷/异丁醇=99:1,0.5mL/min,230nm;tR(major)=11.74min;tR(minor)=13.10min].1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.36(dd,J=8.1,0.9Hz,2H),7.03(dd,J=7.5,0.6Hz,2H),6.77(t,J=7.5Hz,2H),3.05(dd,J=16.8,6.3Hz,2H),2.70(dd,J=16.8Hz,7.2Hz,2H),2.40-2.36(m,2H),1.85-1.80(m,2H),1.62-1.50(m,4H)ppm;13CNMR(75MHz,CDCl3)δ148.5,131.0,128.3,122.6,121.7,110.8,101.9,33.3,27.8,27.3,19.1ppm;IR(neat)ν3058,2924,2853,1566,1447,1358,1329,1223,1178,1149,1117,960,879,774,717,647,624cm-1;HRMS-EI(m/z)M+calcd.forC20H18O2Br2447.9674found447.9678。
催化剂7a参照文献Angew．Chem.Int.Ed.2009,48,5345的方法制备。
实施例4
本实施例以3g-Bn出发制备手性芳香螺缩酮化合物(R，R，R)-5g，其反应路线如下所示：
第一步：从化合物2g制备化合物2g-Bn
500mL单口瓶中加入3-氟水杨醛2g（13.3g，0.095mol），溶剂丙酮（200mL），碳酸钾（20g，0.144mol），溴化苄（13mL，0.11mol），室温下搅拌6小时；过滤浓缩后柱层析纯化，得无色液体19.1g，产率87%。
2g-Bn，无色液体，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.2,7.55-7.52(m,1H),7.36-7.27(m,6H),7.06-7.03(m,1H),5.22(s,2H)ppm.
第二步：从化合物2g-Bn制备化合物3g-Bn
250mL单口瓶中加入2g-Bn（4.14g，0.018mol），环己酮（0.93mL,0.009mol），乙醇（10mL），20%NaOH水溶液（5mL），室温下搅拌12小时后，加入100mL水，过滤得黄色固体，干燥后在石油醚、乙酸乙酯的混合溶液中重结晶，得黄色晶状固体3.8g，产率80.8%。
3g-Bn，黄色固体，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.87,7.42-7.39(m,4H),7.33-7.27(m,6H),7.10-6.98(m,6H),5.08(s,4H),2.68-2.64(m,4H),1.64-1.58(m,2H)ppm;19FNMR(368MHz,CDCl3)δ-129.1ppm.
第三步：从化合物3g-Bn制备化合物(R,R,R)-5g
以化合物3g-Bn为氢化底物，以化合物7a为催化剂，制备化合物(R，R,R)-5g。反应如下：3g-Bn（52mg，0.1mmol），催化剂7a（1.6mg，0.001mmol），2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，短硅胶柱过滤除去催化剂后，将所得粘稠液体直接加入一氢化瓶中，加入10mg钯碳，4毫升甲醇，将氢化瓶置于反应釜中，充入5atm氢气，反应10小时后，放空氢气，直接向氢化瓶中加入0.5mL冰醋酸，室温搅拌2小时后，过滤浓缩，残余物经柱层析分离。得到(R,R,R)-5g的产率为90%，ee值>99%。
(R,R，R)-5g，白色固体,mp160-161℃,[α]D 20=-33.1(c1.00,CHCl3),>99%ee[由高效液相色谱测定手性AD-H柱;正已烷/异丁醇=90:10,1.0mL/min,230nm;tR(minor)=4.99min;tR(major)=7.57min].1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.21-7.19(m,4H),6.71(d,J=9.0Hz,2H),2.90(dd,J=16.5,6.0Hz,2H),2.65(dd,J=17.1,7.5Hz,2H),2.29-2.26(m,2H),1.83-1.77(m,2H),1.61-1.47(m,4H)ppm;19FNMR(282MHz,CDCl3)δ121.8ppm.
实施例5
以实施例2制备的化合物3b为氢化底物，以化合物7a为催化剂，制备手性芳香螺缩酮化合物(R,R,R)-5b。反应如下：3b（49.2mg，0.1mmol），催化剂7a（4.8mg，0.003mmol），2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到(R，R，R)-5b的产率为85%，ee值为>99%。
(R,R，R)-5b，白色固体，mp237-238℃,[α]D 20=-98.8(c1.26,CHCl3),>99%ee[由高效液相色谱测定手性AD-H柱;正已烷/异丁醇=99:1,1.0mL/min,230nm;tR(major)=4.95min;tR(minor)=7.17min].1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(s,2H),6.82(s,2H),2.99(dd,J=16.4,6.0Hz,2H),2.63(dd,J=16.4,7.2Hz,2H),2.35-2.32(m,2H),2.24(s,6H),1.83-1.79(m,2H),1.59-1.46(m,4H)ppm;13CNMR(75MHz,CDCl3)δ146.2,131.3,131.2,128.8,122.1,110.3,101.8,33.2,27.7,27.2,20.2,19.0ppm.
实施例6
以实施例2制备的化合物3c为氢化底物，以化合物7a为催化剂，制备手性芳香螺缩酮化合物(R,R,R)-5c。反应如下：3c（53.3mg，0.1mmol），催化剂7a（4.8mg，0.003mmol），2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到(R,R，R)-5c的产率为86%，ee值>99%。
(R,R，R)-5c，白色固体，mp200-202℃；[α]D 20=-75.8(c0.90,CHCl3),>99%ee[由高效液相色谱测定手性AD-H柱;正已烷/异丁醇=98:2,1.0mL/min,230nm;tR(major)=5.37min;tR(minor)=5.97min].1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J=2.8Hz,2H),7.03(d,J=2.4Hz,2H),3.00(dd,J=16.8Hz,6.0Hz,2H),2.67(dd,J=16.8Hz,7.2Hz,2H),2.36-2.32(m,2H),1.85-1.80(m,2H),1.61-1.47(m,4H)ppm;13CNMR(100MHz,CDCl3)δ147.2,130.5,128.0,126.0,123.6,111.2,102.2,33.1,27.6,27.2,18.9ppm.
实施例7
以实施例2制备的化合物3d为氢化底物，以化合物7a为催化剂，制备手性芳香螺缩酮化合物(R,R,R)-5d。反应如下：3d（49.2mg，0.1mmol），催化剂7a（3.2mg，0.002mmol），2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到(R，R，R)-5d的产率为88%，ee值>99%。
(R,R，R)-5d，白色固体，mp160-161℃；[α]D 20=-33.1(c1.00,CHCl3),>99%ee[由高效液相色谱测定手性AD-H柱;正已烷/异丁醇=90:10,1.0mL/min,230nm;tR(minor)=4.99min;tR(major)=7.57min].1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.20-7.18(m,2H),6.82-6.78(m,2H),2.90(dd,J=16.5,6.0Hz,2H),2.65(dd,J=17.1,7.5Hz,2H),2.32(s,6H),2.29-2.26(m,2H),1.83-1.77(m,2H),1.61-1.47(m,4H)ppm;13CNMR(75MHz,CDCl3)δ150.9,131.8,130.2,123.0,118.5,113.0,100.8,33.1,27.9,26.8,20.1,19.1ppm.
实施例8
以实施例2制备的化合物3e为氢化底物，以化合物7a为催化剂，制备手性芳香螺缩酮化合物(R,R,R)-5e。反应如下：3e（55.8mg，0.1mmol），催化剂7a（8.0mg，0.005mmol），2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到(R,R，R)-5e的产率为92%，ee值为>99%。
(R,R，R)-5e，白色固体，mp226-228℃；[α]D 20=-69.9(c1.20,CHCl3),>99%ee[由高效液相色谱测定手性OD-H柱;正已烷/异丁醇=99:1,1.0mL/min,230nm;tR(minor)=7.67min;tR(major)=9.39min].1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J=7.6Hz,2H),7.17(d,J=6.8Hz,2H),6.78(m,2H),3.00(dd,J=17.2,6.0Hz,2H),2.67(dd,J=16.8Hz,7.2Hz,2H),2.37-2.33(m,2H),1.84-1.78(m,2H),1.62-1.47(m,4H)ppm;13CNMR(100MHz,CDCl3)δ147.7,133.2,130.9,124.1,113.0,111.7,102.2,33.1,27.6,27.1,18.9ppm.
实施例9
以实施例2制备的化合物3f为氢化底物，以化合物7a为催化剂，制备手性芳香螺缩酮化合物(R,R,R)-5f。反应如下：3f（37.5mg，0.1mmol），催化剂7a（1.6mg，0.001mmol），2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到反式5f的产率为95%，ee值>99%。
(R,R，R)-5f，白色固体，mp192-193℃；[α]D 20=-95.8(c1.10,CHCl3),>99%ee[由高效液相色谱测定手性AD-H柱;正已烷/异丁醇=99:1,1.0mL/min,230nm;tR(major)=5.69min;tR(minor)=6.82min].1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(d,J=7.8Hz,2H),6.98(d,J=8.2Hz,2H),6.82(m,2H),2.98(dd,J=17.2,6.4Hz,2H),2.67(dd,J=17.2,7.6Hz,2H),2.39-2.32(m,2H),1.85-1.79(m,2H),1.63-1.48(m,4H)ppm;13CNMR(75MHz,CDCl3)δ146.3,127.7,127.3,125.5,123.6,122.4,101.9,33.0,27.7,27.0,18.9ppm.
实施例10
以实施例2制备的化合物3g为氢化底物，以化合物7a为催化剂，制备手性芳香螺缩酮化合物(R,R,R)-5g。反应如下：3g（34.2mg，0.1mmol），催化剂7a（4.8mg，0.003mmol），2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到(R,R，R)-5g的产率为85%，ee值为>99%。
(R,R，R)-5g，白色固体,mp160-161℃,[α]D 20=-33.1(c1.00,CHCl3),>99%ee[由高效液相色谱测定手性AD-H柱;正已烷/异丁醇=90:10,1.0mL/min,230nm;tR(minor)=4.99min;tR(major)=7.57min].1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.21-7.19(m,4H),6.71(d,J=9.0Hz,2H),2.90(dd,J=16.5,6.0Hz,2H),2.65(dd,J=17.1,7.5Hz,2H),2.29-2.26(m,2H),1.83-1.77(m,2H),1.61-1.47(m,4H)ppm;19FNMR(282MHz,CDCl3)δ121.8ppm.
实施例11
以实施例2制备的化合物3h为氢化底物，以化合物7a作为催化剂，制备光学活性的手性芳香螺缩酮化合物(R,R,R)-5h。反应如下：3h（45.0mg，0.1mmol），催化剂7a（4.8mg，0.003mmol），2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，残余物经柱层析分离。得到(R,R，R)-5h，产率60%。ee值95%。经过一步重结晶后，可达>99%ee.
(R,R，R)-5h，白色固体，mp111-112℃；[α]D 20=+98.4(c1.00,CHCl3),>99%ee[由高效液相色谱测定，手性AD-H柱;正已烷/异丁醇=95:5,1.0mL/min,254nm;tR(major)=11.08min;tR(minor)=12.12min]..1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.12-7.08(m,4H),6.96-6.88(m,2H),2.79(dd,J=14.2,4.6Hz,2H),2.32-2.29(m,2H),1.21-1.95(m,2H),1.78-1.71(m,2H),1.56-1.47(m,2H)ppm.
实施例12
以实施例2制备的化合物3i为氢化底物，以化合物7a作为催化剂，制备光学活性的手性芳香螺缩酮化合物(S,SR)-5i。反应如下：3i（46.6mg，0.1mmol），催化剂7a（4.8mg，0.003mmol），2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到(S,S,R)-5i，产率70%，ee值为96%。经过一步重结晶后>99%ee.
(S，S，R)-5i，白色固体，mp147-149℃；[α]D 20=-23.9(c0.90,CHCl3),>99%ee[由高效液相色谱测定，手性AD-H柱;正已烷/异丁醇=98:2,1.0mL/min,254nm;tR(major)=16.31min;tR(minor)=18.01min].1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.14-7.09(m,2H),6.97-6.87(m,4H),3.99(dd,J=16.2,4.8Hz,2H),3.61(dd,J=15.6,5.9Hz,2H),3.05(dd,J=16.8,6.4Hz,2H),2.83-2.79(m,2H),2.41-2.37(m,2H)ppm.
实施例13
以实施例2制备的化合物3j为氢化底物，以化合物7a作为催化剂，制备光学活性的手性芳香螺缩酮化合物(R，R,R)-5j。反应如下：3j（47.8mg，0.1mmol），催化剂7a（4.8mg，0.003mmol），2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到(R，R,R)-5j，产率60%，ee值>99%。
(R,R，R)-5j，白色固体，mp124-125℃；[α]D 20=-45.1(c1.10,CHCl3),>99%ee[由高效液相色谱测定手性AD-H柱;正已烷/异丁醇=95:5,1.0mL/min,230nm;tR(minor)=4.86min;tR(major)=7.09min].1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(d,J=12.8Hz,2H),6.99(t,J=7.2Hz,2H),6.89-6.83(m,2H),2.68(dd,J=16.8,4.8Hz,2H),2.31-2.23(m,2H),1.99-1.98(m,2H),1.79-1.71(m,4H),1.62-1.47(m,4H)ppm.
实施例14
以实施例1制备的化合物3a为氢化底物，以化合物7b为催化剂，制备手性芳香螺缩酮化合物(S，S，S)-5a。反应如下：3a（46.4mg，0.1mmol），催化剂7b（1.6mg，0.001mmol），2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到(S，S，S)-5a的产率为91%，ee值为>99%。
催化剂7b参照文献Angew．Chem.Int.Ed.2009,48,5345的方法制备。
实施例15
以实施例2制备的化合物3b为氢化底物，以化合物7b为催化剂，制备手性芳香螺缩酮化合物(S,S，S)-5b。反应如下：3b（49.2mg，0.1mmol），催化剂7b（4.8mg，0.003mmol），2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到(S，S,S)-5b的产率为87%，ee值为>99%。
使用同一方法，以化合物3g为原料，可制备化合物(S,S，S)-5g。产率为85%，ee值为>99%。
分别以化合物3a、3c、3h为原料，以化合物7b为催化剂，制备得到化合物(S,S，S)-5a（产率为85%，ee值为>99%）、化合物(S，S,S)-5c（产率为89%，ee值为>99%）化合物(S，S,S)-5h（产率为81%，ee值为>99%）。
实施例16
以实施例1制备的化合物3a为氢化底物，以非手性化合物7c作为催化剂，制备消旋的芳香螺缩酮化合物5a。反应如下：3a（30.6mg，0.1mmol），催化剂7c（7.4mg，0.005mmol），2mL无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到反式5a和顺式5a的总产率为93%，反式和顺式的摩尔比为50/50；顺式5a和反式5a均为消旋。
催化剂7c参照文献Angew．Chem.Int.Ed.1998,37,2897的方法制备。
反式-5a，白色固体，mp141-142℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.15-7.09(m,4H),6.93-6.86(m,4H),2.97(dd,J=16.4Hz,6.4Hz,2H),2.71(dd,J=16.8Hz,7.2Hz,2H),2.36-2.33(m,2H),1.84-1.81(m,2H),1.64-1.53(4H)ppm；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ152.0,129.2,127.2,120.9,120.8,116.7,100.6,33.4,28.0,27.0,19.3ppm.
顺式-5a，白色固体，mp128-129℃;1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.08-6.99(m,4H),6.88-6.82(m,2H),6.69(d,J=8.1Hz,2H),3.53(dd,J=16.5,6.3Hz,1H),3.00-2.95(m,1H),2.59(dd,J=15.9Hz,5.1Hz,1H),2.40(d,J=16.2Hz,1H),2.13-2.06(m,1H),1.98-1.86(m,1H),1.81-1.72(m,2H),1.59-1.45(m,4H)ppm；13CNMR(75MHz,CDCl3)δ152.0,151.0,129.4,128.8,126.9,126.8,122.9,121.0,120.8,120.5,116.94,116.92,97.3,38.8,36.7,29.3,28.8,27.4,27.2,24.6ppm
实施例17
以实施例2制备的化合物3g为氢化底物，以[Ir(COD)Cl]2作为催化剂，制备消旋的芳香螺缩酮化合物5g。反应如下：3g（34.2mg，0.1mmol），[Ir(COD)Cl]2（3.3mg，0.005mmol），2mL无水甲苯加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到反式5g和顺式5g的总产率为80%，反式和顺式的摩尔比为50/50；顺式5g和反式5g均为消旋。
实施例18
(R，R，R)-6a的制备，反应路线如下所示。
10mLschlenk管无水无氧处理后，加入底物(R,R,R)-5a(175mg,0.389mmol)，无水四氢呋喃(4mL)，冷却至-78℃下，缓慢滴加正丁基锂(0.39mL,2.5Minhexane,0.972mmol)，反应混合物在-78℃下搅拌半小时后，缓慢滴加二苯基氯化膦(0.18mL,0.972mmol)，加完后自然升至室温，在室温下搅拌10小时。加入10mL蒸馏水淬灭反应后，用二氯甲烷萃取（3×10mL），有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，残余物柱层析纯化，得目标产物(R,R,R)-6a(187mg,73%产率).
(R,R，R)-6a,白色固体.Mp101-103℃,[α]D 20=+113.4(c1.00,CHCl3).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.26(m,20H),6.89(d,J=7.2Hz,2H),6.74(t,J=7.2Hz,2H),6.53-6.50(m,2H),2.34-2.30(m,4H),1.95-1.92(m,2H),1.30-1.29(m,2H),1.17-1.15(m,4H)ppm;13CNMR(100MHz,CDCl3)δ153.1(d,J(P,C)=14.2Hz),137.1(d,J(P,C)=11.8Hz),136.7(d,J(P,C)=10.9Hz),134.2(d,J(P,C)=21.9Hz),133.9(d,J(P,C)=20.2Hz),130.9(d,J(P，C)=3.2Hz),129.9(s),128.5(s),128.2-128.1(m),124.9(d,J(P,C)=14.1Hz),120.4-120.3(m),101.3,33.5,27.6,26.7,19.4ppm;31P(162MHz,CDCl3)δ-15.8(s)ppm.
实施例19
本实施例的制备方法与实施例18基本相同，不同之处在于由二（邻甲基苯基）氯化膦代替二苯基氯化膦，制备得到手性芳香螺缩酮骨架双膦配体(R,R,R)-6b。
(R，R,R)-6b,白色固体,40%产率.Mp125-127℃,[α]D 20=+143.5(c1.00,CHCl3).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.24-7.12(m,8H),7.05(t,J=7.2Hz,4H),6.88-6.85(m,4H),6.79-6.72(m,4H),6.53-6.50(m,2H),2.39(s,6H),2.34-2.23(m,2H),2.18(s,6H),1.99-1.95(m,2H),1.34-1.15(m,8H)ppm;13CNMR(75MHz,CDCl3)δ153.5(d,J(P,C)=15.2Hz),143.2(d,J(P,C)=28.3Hz),142.7(d,J(P,C)=25.9Hz),135.3(d,J(P,C)=11.4Hz),134.9(d,J(P,C)=13.8Hz),133.5(d,J(P,C)=40.1Hz),131.0(d,J(P,C)=2.9Hz),130.0-129.6(m),128.3(d,J(P,C)=15.8Hz),125.8(d,J(P,C)=24.0Hz),123.3(d,J(P,C)=12.7Hz),120.6-120.5(m),101.4,33.3,27.7,26.6,21.2(d,J(P,C)=21.1Hz),21.0(d,J(P,C)=23.7Hz),19.3ppm;31P(121MHz,CDCl3)δ-33.4ppm.
实施例20
本实施例的制备方法与实施例18基本相同，不同之处在于由二（3,5-二甲基苯基）氯化膦代替二苯基氯化膦，制备得到手性芳香螺缩酮骨架双膦配体(R,R，R)-6c
(R，R,R)-6c,白色固体,70%产率.Mp102-103℃,[α]D 20=+166.5(c1.00,CHCl3).1HNMR(300MHz,CDCl3)δ=6.93-6.84(m,14H),6.73(t,J=6.9Hz,2H),6.47(t,J=4.8Hz,2H),2.45-2.38(m,4H),2.24(s,12H),2.21(s,12H),2.04-1.97(m,2H),1.30-1.26(m,2H),1.12-1.07(m,4H)ppm;13CNMR(75MHz,CDCl3)δ=153.1(d,J(P,C)=14.7Hz),137.3(d,J(P,C)=7.4Hz),137.2(d,J(P,C)=7.8Hz),136.9(d,J(P，C)=10.2Hz),136.5(d,J(P,C)=10.9Hz),132.1(s),131.8(s),131.5(s),130.8(d,J(P,C)=1.5Hz),130.2(s),129.8(d,J(P,C)=41.7Hz),125.5(d,J(P,C)=14.2Hz),120.1(s),120.1(d,J(P,C)=1.7Hz),101.1,33.4,27.3,26.7,21.3,21.2,19.5ppm;31P(121MHz,CDCl3)δ-15.2ppm.
实施例21
本实施例的制备方法与实施例18基本相同，不同之处在于由二(3,5-二叔丁基苯基)氯化膦代替二苯基氯化膦，制备得到手性芳香螺缩酮骨架双膦配体(R,R，R)-6d。
(R，R,R)-6d,白色固体,45%产率.Mp100-101℃,[α]D 20=+140.5(c1.00,CHCl3).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=6.91-6.82(m,14H),6.69(t,J=6.6Hz,2H),6.37(t,J=5.0Hz,2H),2.41-2.32(m,4H),2.28(s,36H),2.15(s,36H),2.10-1.97(m,2H),1.30-1.28(m,2H),1.11-1.09(m,4H)ppm;13CNMR(100MHz,CDCl3)δ=155.1(d,J(P,C)=15.0Hz),139.5(d,J(P,C)=8.4Hz),137.7(d,J(P,C)=8.0Hz),136.1(d,J(P,C)=10.8Hz),135.4(d,J(P,C)=11.2Hz),133.4(s),131.8(s),130.9(s),130.8(d,J(P,C)=12.0Hz),130.4(s),129.6(d,J(P,C)=42.2Hz),126.5(d,J(P,C)=16.2Hz),120.9(s),120.4(d,J(P,C)=2.2Hz),99.1,33.4,29.8,27.3,26.7,25.6,21.3,21.2,19.5ppm;31P(121MHz,CDCl3)δ-17.8ppm.
实施例22
本实施例的制备方法与实施例34基本相同，不同之处在于由二（对甲基苯基）氯化膦代替二苯基氯化膦，制备得到手性芳香螺缩酮骨架双膦配体(R,R,R)-6e。
(R，R,R)-6e,白色固体,67%产率.Mp90-92℃,[α]D 20=+118.5(c1.00,CHCl3).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.21-7.14(m,8H),7.10-7.07(m,8H),6.87(d,J=7.2Hz,2H),6.73(t,J=7.6Hz,2H),6.54(t,J=5.6Hz,2H),2.36-2.25(m,16H),1.96-1.92(m,2H),1.32-1.26(m,2H),1.19-1.15(m,4H)ppm;13CNMR(100MHz,CDCl3)δ=153.1(d,J(P,C)=14.5Hz),138.2(s),137.8(s),134.3-133.8(m),133.4(d,J(P,C)=10.4Hz),130.8(d,J(P,C)=2.6Hz),129.7(s),129.0-128.9(m),125.5(d,J(P,C)=14.0Hz),120.3-120.2(m),101.2,33.4,27.6,26.7,21.3,19.4ppm;31PNMR(162MHz,CDCl3)δ-17.9ppm.
实施例23
本实施例的制备方法与实施例18基本相同，不同之处在于由二（对氟苯基）氯化膦代替二苯基氯化膦，制备得到手性芳香螺缩酮骨架双膦配体(R,R,R)-6f。
(R，R,R)-6f，白色固体,80%产率.Mp76-77℃,[α]D 20=+88.0(c1.00,CHCl3).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.27-7.20(m,8H),6.99-6.93(m,10H),6.76(t,J=7.6Hz,2H),6.49-6.46(m,2H),2.50-2.39(m,4H),2.01-1.94(m,2H),1.33-1.32(m,2H),1.20-1.11(m,4H)ppm;31PNMR(162MHz,CDCl3)δ-17.8ppm;19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-112.3,-112.5ppm.
实施例24
本实施例的制备方法与实施例18基本相同，不同之处在于由二（对甲氧基苯基）氯化膦代替二苯基氯化膦，制备得到手性芳香螺缩酮骨架双膦配体(R,R，R)-6g。
(R，R,R)-6g,白色固体,65%产率.Mp91-92℃,[α]D 20=+122.5(c1.00,CHCl3).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.26-7.19(m,8H),6.88-6.87(m,2H),6.84-6.81(m,8H),6.73(t,J=7.2Hz,2H),6.51(t,J=5.2Hz,2H),3.75(s,6H),3.71(s,6H),2.35-2.31(m,4H),1.94-1.91(m,2H),1.31-1.26(m,3H),1.20-1.16(m,3H)ppm;13CNMR(100MHz,CDCl3)δ=159.8(d,J(P,C)=38.8Hz),152.8(d,J(P,C)=13.9Hz),135.5-135.0(m),130.4(s),129.5(s),128.3(d,J(P,C)=8.1Hz),127.6(d,J(P,C)=9.0Hz),125.8(d,J(P,C)=13.3Hz),120.1(d,J(P,C)=1.6Hz),113.8-113.7(m),101.0,55.0,54.9,33.4,27.6,26.6,19.3ppm;31PNMR(162MHz,CDCl3)δ-18.8ppm.
实施例25
本实施例的制备方法与实施例18基本相同，不同之处在于由二环己基氯化膦代替二苯基氯化膦，制备得到手性芳香螺缩酮骨架双膦配体(R，R,R)-6h。
(R，R,R)-6h,白色固体,55%产率.Mp95-96℃,[α]D 20=+88.5(c1.00,CHCl3).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.21-7.15(m,4H),6.89-6.85(m,2H),2.39-2.30(m,8H),1.98-1.87(m,6H),1.30-1.25(m,18H),1.23-1.14(m,20H)ppm;31PNMR(162MHz,CDCl3)δ-21.6ppm.
实施例26
本实施例的制备方法与实施例18基本相同，不同之处在于由二叔丁基氯化膦代替二苯基氯化膦，制备得到手性芳香螺缩酮骨架双膦配体(R，R,R)-6i。
(R，R,R)-6i,白色固体,81%产率.[α]D 20=+78.1(c1.00,CHCl3).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.28-7.21(m,2H),6.99-6.81(m,4H),2.38-2.21(m,4H),1.98-1.88(m,6H),1.66-1.45(m,14H),1.30-1.29(m,8H),1.17-1.15(m,16H)ppm;31PNMR(162MHz,CDCl3)δ-22.8ppm.
实施例27
本实施例的制备方法与实施例18基本相同，不同之处在于以(R，R，R)-5b为原料，制备手性芳香螺缩酮骨架双膦配体(R，R,R)-6j。
(R，R,R)-6j,白色固体,70%产率.Mp98-100℃,[α]D 20=+109.3(c1.00,CHCl3).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.24(m,20H),6.69(s,2H),6.35(d,J=5.6Hz,2H),2.31-2.26(m,4H),2.11(s,6H),1.92-1.86(m,2H),1.28-1.25(m,2H),1.16-1.13(m,4H)ppm;13CNMR(100MHz,CDCl3)δ151.2,151.1,137.3,137.2,137.0,136.9,134.3,134.1,133.9,133.7,131.5,131.4,130.6,129.2,128.9,128.4,128.1,128.0,125.2,124.4,124.3,120.1,101.2,33.4,27.7,26.7,20.6,19.4ppm;31P(162MHz,CDCl3)δ-15.3ppm.
实施例28
本实施例的制备方法与实施例18基本相同，不同之处在于以(R,R，R)-5c为原料，制备手性芳香螺缩酮骨架双膦配体(R，R,R)-6k。
(R，R,R)-6k,白色固体,65%产率.Mp98-100℃,[α]D 20=+101.1(c1.00,CHCl3).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.24(m,20H),6.85(s,2H),6.46-6.44(m,2H),2.34-2.19(m,4H),1.91-1.85(m,2H),1.28-1.26(m,2H),1.14-1.11(m,4H)ppm;13CNMR(100MHz,CDCl3)δ151.4,151.3,136.2,136.1,135.6,135.5,134.2,134.05,134.02,133.8,130.2,130.1,129.4,128.9,128.6,128.46,128.42,128.38,128.34,127.7,127.5,125.5,122.02,122.01,101.6,33.2,27.5,26.6,19.2ppm;31P(162MHz,CDCl3)δ-15.5ppm.
实施例29
本实施例的制备方法与实施例18基本相同，不同之处在于以(R，R，R)-5d为原料，制备手性芳香螺缩酮骨架双膦配体(R，R,R)-6l。
(R，R,R)-6l,白色固体,47%产率.Mp110-112℃,[α]D 20=+100.3(c0.90,CHCl3).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.24(m,20H),6.88-6.79(m,2H),6.56-6.37(m,2H),2.36-2.29(m,4H),2.18(s,6H),1.94-1.83(m,2H),1.29-1.21(m,2H),1.17-1.12(m,4H)ppm;31P(162MHz,CDCl3)δ-14.6ppm.
实施例30
本实施例的制备方法与实施例18基本相同，不同之处在于以(R，R，R)-5h为原料，制备手性芳香螺缩酮骨架双膦配体(R，R,R)-6m。
(R，R,R)-6m,白色固体,75%产率.Mp109-111℃,[α]D 20=+83.1(c1.00,CHCl3).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.17(m,20H),6.95(d,J=7.2Hz,2H),6.76(t,J=7.6Hz,2H),6.58(t,J=7.2Hz,2H),2.45(dd,J=16.0Hz,6.4Hz,2H),2.28(dd,J=16.0Hz,6.8Hz,2H),1.98-1.95(m,2H),1.47-1.43(m,2H),1.12-1.08(m,2H)ppm;31P(162MHz,CDCl3)δ-15.5ppm.
实施例31
本实施例的制备方法与实施例18基本相同，不同之处在于以(S，S，R)-5i为原料，制备手性芳香螺缩酮骨架双膦配体(S，S，R)-6n。
(S,S,R)-6n,白色固体,79%产率.Mp111-112℃,[α]D 20=+75.2(c1.10,CHCl3).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.16(m,20H),6.99-6.81(m,4H),6.63-6.58(m,2H),3.34-3.31(m,4H),2.48-2.44(m,2H),2.32-2.29(m,2H),1.48-1.41(m,2H)ppm;31P(162MHz,CDCl3)δ-17.3ppm.
实施例32
本实施例的制备方法与实施例18基本相同，不同之处在于以(R,R,R)-5j为原料，制备手性芳香螺缩酮骨架双膦配体(R，R，R)-6o。
(R，R,R)-6o,白色固体,81%产率.Mp89-92℃,[α]D 20=+112.2(c1.30,CHCl3).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.14(m,20H),6.91-6.85(m,2H),6.76-6.58(m,4H),2.46-2.41(m,2H),2.34-2.31(m,2H),1.48-1.41(m,6H),1.22-1.09(m,4H)ppm;31P(162MHz,CDCl3)δ-13.4ppm.
实施例33
50mLschlenk管无水无氧处理后，加入底物(R,R，R)-5f(722mg,2.0mmol)，无水四氢呋喃(10mL)，冷却至-78℃下，缓慢滴加叔丁基锂(4mL,1.5Minpentane,6.0mmol)，反应混合物在-78℃下搅拌半小时后，缓慢滴加二苯基氯化膦(1.1mL,6.0mmol)，加完后自然升至室温，在室温下搅拌10小时。加入10mL蒸馏水淬灭反应后，用二氯甲烷萃取（3×10mL），有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，残余物柱层析纯化，得目标产物(R,R,R)-6a，65%产率。
实施例34
50mLschlenk管无水无氧处理后，加入底物(R,R,R)-5e(544mg,1.0mmol)，无水四氢呋喃(10mL)，冷却至-78℃下，缓慢滴加正丁基锂(1.8mL,1.6Minhexane,3.0mmol)，反应混合物在-78℃下搅拌半小时后，缓慢滴加二苯基氯化膦(0.51mL,3.0mmol)，加完后自然升至室温，在室温下搅拌10小时。加入10mL蒸馏水淬灭反应后，用二氯甲烷萃取（3×20mL），有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，残余物柱层析纯化，得目标产物(R,R，R)-6a，65%产率。
实施例35
50mLSchlenk管无水无氧处理后，加入(R，R，R)-5g(500mg,1.52mmol),无水四氢呋喃(4mL),二苯基膦钾(KPPh2,9.12mL,0.5mol/LinTHF,4.56mmol),加热回流10小时。冷却后，加入10mL蒸馏水淬灭反应后，用二氯甲烷萃取（3×10mL），有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，残余物柱层析纯化，得目标产物(R，R，R)-6a，80%产率。
实施例36
50mLSchlenk管无水无氧处理后，加入(R，R，R)-5g(500mg,1.52mmol),无水四氢呋喃(4mL),二苯基膦锂(LiPPh2,9.12mL,0.5mol/LinTHF,4.56mmol),加热回流10小时。冷却后，加入10mL蒸馏水淬灭反应后，用二氯甲烷萃取（3×10mL），有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，残余物柱层析纯化即得纯的双膦配体(R，R，R)-6a，75%产率。
实施例53
50mLSchlenk管无水无氧处理后，加入(R，R，R)-5g(500mg,1.52mmol),无水四氢呋喃(10mL),二(对甲苯基)膦氢(976mg,4.56mmol),叔丁醇钾(511.6mg,4.56mmol),加热回流10小时。冷却后，加入10mL蒸馏水淬灭反应后，用二氯甲烷萃取（3×10mL），有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，残余物柱层析纯化，即得纯的双膦配体(R,R,R)-6e（式中，Ar表示对甲基苯基），77%产率。
实施例37
50mLSchlenk管无水无氧处理后，加入二(对甲氧基苯基)膦氢(1.12g,4.56mmol),无水四氢呋喃(10mL),冷却至-78°C下，慢慢滴加正丁基锂(2.85mL,1.6mol/L,4.56mmol)，在该温度下搅拌半小时后，恢复至室温，加入(R，R,R)-5g(500mg,1.52mmol)，加热回流。12小时后，停止加热，恢复至室温，浓缩后直接柱层析，得白色固体(R，R，R)-6g（式中，Ar为对甲氧基苯基），55%产率。
实施例38
在氩气保护下，将醋酸钯(11.2mg,0.05mmol)，醋酸钾(215.8mg,2.2mmol)，(R，R，R)-5e(544mg,1.0mmol)，二苯基膦氢(465mg,2.5mmol)加入一Schelenk管中，加入无水N,N-二甲基乙酰胺(DMA,10mL)，加热至130°C。搅拌6小时后，停止加热，冷却至室温，加入10mL蒸馏水淬灭反应后，用二氯甲烷萃取（3×20mL），有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析纯化，即得纯的双膦配体(R，R，R)-6a，79%产率。
实施例39
在氩气保护下，将碘化亚铜(47.6mg,0.25mmol)，碳酸铯(2.44g,7.5mmol)，(R，R,R)-5a(900mg,2.0mmol)，N,N-二甲基乙二胺(154.2mg,1.75mmol)，二苯基膦氢(930mg,5mmol)加入一Schelenk管中，加入无水甲苯(20mL)，加热至110°C。搅拌24小时后，停止加热，冷却至室温，加入50mL蒸馏水淬灭反应后，用二氯甲烷萃取（3×50mL），有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析纯化，即得纯的双膦配体(R，R,R)-6a，82%产率。
实施例40
在氩气保护下，将碘化亚铜(19.4mg,0.1mmol)，碳酸铯(390mg,1.2mmol)，(R,R,R)-5e(544mg,1.0mmol)，二苯基膦氧氢(465mg,2.5mmol)加入一50mLSchelenk管中，加入无水甲苯(10mL)，加热回流。搅拌48小时后，停止加热，冷却至室温，加入10mL蒸馏水淬灭反应后，用二氯甲烷萃取（3×20mL），有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析纯化，所得产物直接加入一50mLSchelenk管中，加入无水苯（10mL），吡啶（1.5mL,20mmol），冷却到0°C，加入三氯硅氢（1.0mL,10mmol）。80°C下反应48小时后，冷却到室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液（10mL）淬灭反应，二氯甲烷萃取（20mL×3），无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后柱层析，得白色固体(R，R，R)-6a，62%产率。
实施例41
(S,S,S)-6a的制备，反应路线如下所示：
50mLSchlenk管无水无氧处理后，加入(S，S,S)-5g(328mg,1.0mmol),无水四氢呋喃(4mL),二苯基膦钾(KPPh2,6.0mL,0.5mol/LinTHF,3.0mmol),加热回流10小时。冷却后，加入10mL蒸馏水淬灭反应后，用二氯甲烷萃取（3×10mL），有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，残余物柱层析纯化，得目标产物(S,S,S)-6a，74%产率。
实施例42
(S，S，S)-6a的制备，反应路线如下所示：
50mLschlenk管无水无氧处理后，加入底物(S，S,S)-5a(350mg,0.77mmol)，无水四氢呋喃(6mL)，冷却至-78℃下，缓慢滴加正丁基锂(0.8mL,2.5Minhexane,1.9mmol)，反应混合物在-78℃下搅拌半小时后，缓慢滴加二苯基氯化膦(0.36mL,1.9mmol)，加完后自然升至室温，在室温下搅拌10小时。加入15mL蒸馏水淬灭反应后，用二氯甲烷萃取（3×20mL），有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，残余物柱层析纯化，得目标产物(S,S，S)-6a(375mg,72%产率).
实施例43
消旋的6a的制备，反应路线如下所示：
50mLschlenk管无水无氧处理后，加入消旋的化合物5a(450mg,1.0mmol)，无水四氢呋喃(10mL)，冷却至-78℃下，缓慢滴加正丁基锂nBuLi(1.0mL,2.5Minhexane,2.5mmol)，反应混合物在-78℃下搅拌半小时后，缓慢滴加二苯基氯化膦(0.46mL,2.5mmol)，加完后自然升至室温，在室温下搅拌10小时。加入10mL蒸馏水淬灭反应后，用二氯甲烷萃取（3×50mL），有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，残余物柱层析纯化，得目标产物消旋的6a，75%产率。
实施例44
(R,R，R)-6p的制备，反应路线如下所示：
50mLschlenk管无水无氧处理后，加入底物(R，R，R)-5a(350mg,0.77mmol)，无水四氢呋喃(6mL)，冷却至-78℃下，缓慢滴加正丁基锂(0.48mL,1.6Minhexane,0.77mmol)，反应混合物在-78℃下搅拌半小时后，缓慢滴加二苯基氯化膦(0.15mL,0.77mmol)，加完后自然升至室温，在室温下搅拌10小时。加入15mL蒸馏水淬灭反应后，用二氯甲烷萃取（3×20mL），有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，残余物柱层析纯化，得目标产物(R，R，R)-5a-1,产率80%。
50mLschlenk管无水无氧处理后，加入(R，R,R)-5a-1(277.7mg,0.5mmol)，无水四氢呋喃(6mL)，冷却至-78℃下，缓慢滴加正丁基锂(0.31mL,1.6Minhexane,0.5mmol)，反应混合物在-78℃下搅拌半小时后，缓慢滴加二（对甲苯基）氯化膦(0.10mL,0.5mmol)，加完后自然升至室温，在室温下搅拌10小时。加入15mL蒸馏水淬灭反应后，用二氯甲烷萃取（3×20mL），有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，残余物柱层析纯化，得目标产物(R，R，R)-6p,产率74%。
(R,R，R)-5a-1，白色固体，Mp109-110℃,[α]D 20=+89.1(c1.00,CHCl3).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.92-7.77(m,3H),7.55-7.50(m,2H),7.37-7.24(m,8H),7.04-7.00(m,1H),6.88-6.86(m,1H),6.70-6.66(m,1H),3.04(dd,J=16.8Hz,5.6Hz,1H),2.54-2.40(3H),2.09-2.05(m,1H),1.83-1.76(m,1H),1.58-1.56(m,1H),1.44-0.97(m,5H)ppm.31P(162MHz,CDCl3)δ-15.1ppm.
(R,R，R)-6p，白色固体，Mp99-101℃,[α]D 20=+129.1(c1.00,CHCl3).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.21(m,22H),6.68-6.46(m,2H),2.39-2.28(m,4H),2.21(s,6H),1.99-1.87(m,2H),1.32-1.28(m,2H),1.21-1.19(m,4H)ppm;31P(162MHz,CDCl3)δ-15.3,-19.6ppm.
实施例45
(R，R，R)-6q的制备，反应路线如下所示：
50mLSchlenk管无水无氧处理后，加入(R，R，R)-5g(328mg,1.0mmol),无水四氢呋喃(4mL),二苯基膦钾(KPPh2,2.0mL,0.5mol/LinTHF,1.0mmol),加热回流10小时。冷却后，加入10mL蒸馏水淬灭反应后，用二氯甲烷萃取（3×10mL），有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，残余物柱层析纯化，得化合物(R,R,R)-5g-1，74%产率。
50mLSchlenk管无水无氧处理后，加入(R，R，R)-5g-1(296.7mg,0.6mmol),无水四氢呋喃(4mL),二（3，5-二甲基苯基）膦氢（155mg,0.6mmol），叔丁醇钾（67.3mg,0.6mmol），加热回流10小时。冷却后，加入10mL蒸馏水淬灭反应后，用二氯甲烷萃取（3×10mL），有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，残余物柱层析纯化，得目标产物(R，R，R)-6q，80%产率。
(R，R,R)-5g-1，白色固体，Mp107-110℃,[α]D 20=+104.2(c1.10,CHCl3).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.88-7.7.74(m,3H),7.48-7.34(m,9H),7.03-6.87(m,1H),6.85-6.67(m,3H),2.93(dd,J=16.4Hz,5.2Hz,1H),2.66(dd,J=16.4Hz,6.8Hz,1H),2.44-2.42(m,2H),2.21-2.18(m,1H),1.91-1.85(m,1H),1.70-1.67(m,1H),1.50-1.08(m,5H)ppm;31P(162MHz,CDCl3)δ-17.1ppm;19F-NMR(376MHz,CDCl3)δ-136.6ppm.
(R，R,R)-6q，Mp105-107℃,[α]D 20=+136.6(c1.40,CHCl3).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.24(m,20H),6.75-6.59(m,2H),6.21-6.13(m,2H),2.43-2.32(m,4H),2.29(s,6H),2.21(s,6H),2.03-1.98(m,2H),1.35-1.29(m,2H),1.25-1.21(m,4H)ppm;31P(162MHz,CDCl3)δ-14.5,-20.4ppm.
实施例46
不同的双膦配体(R,R,R)-6与金属盐[Pd(η-C3H5)Cl]2现场制备催化剂，应用于Morita-Baylis-Hillman结合物8a的不对称烯丙基胺化中，制备手性的β-氨基-α-亚甲基羧酸衍生物9a。
反应如下：氩气氛围下，[Pd(C3H5)Cl]2(1.8mg,0.005mmol)和双膦配体(R，R,R)-6(0.0125mmol)分别加入一schlenk管中，加入无水CH2Cl2(5mL)，室温下搅拌10分钟，催化剂即制备好，再先后加入底物8a(124.1mg,0.5mmol),K2CO3(1.0M水溶液,1.5mL,1.5mmol)和苯胺(140mg,1.5mmol)。室温下搅拌三小时后，用二氯甲烷萃取(3×10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，柱层析纯化，得粘稠液体(S)-9a。以不同的双膦配体(R，R，R)-6与金属钯的络合物为催化剂对底物8a的不对称胺化制备(S)-9a的结果如表1所示。
表1不对称胺化结果
(S)-9a,[α]D 20=+120.0(c1.00,CHCl3),96%ee[由高效液相色谱测定，手性AD-H柱;正已烷/异丁醇=95:5,1.0mL/min,254nm;tR(major)=7.07min;tR(minor)=7.81min].1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.38-7.27(m,5H),7.16(t,J=8.4Hz,2H),6.72(t,J=7.2Hz,1H),6.57(d,J=8.8Hz,2H),6.38(s,1H),5.94(s,1H),5.40(d,J=4.8Hz,1H),4.19-4.09(m,3H),1.20(t,J=7.2Hz,3H)ppm;13CNMR(100MHz,CDCl3)δ=166.1,146.6,140.6,140.2,129.1,128.7,127.7,127.5,125.9,117.8,113.3,60.7,59.0,14.0ppm.
实施例47
双膦配体(R，R，R)-6c与金属[Pd(C3H5)Cl]2现场制备络合物做为催化剂，催化一类Morita-Baylis-Hillman加合物8的不对称烯丙基胺化反应（反应式如下所述）：
反应如下：氩气氛围下，[Pd(C3H5)Cl]2(1.8mg,0.005mmol)和(R,R,R)-6c(9.6mg,0.0125mmol)分别加入一schlenk管中，加入无水CH2Cl2(5mL)，室温下搅拌10分钟后，先后加入底物8(0.5mmol),K2CO3(1.0M水溶液,1.5mL,1.5mmol)和芳香胺(1.5mmol)。室温下搅拌三小时后，用二氯甲烷萃取(3×10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，柱层析纯化，得手性的胺化产物(S)-9。实验结果如下所示：
(S)-9b,无色液体,88%产率,[α]D 20=+98.4(c1.00,CHCl3),95%ee[由高效液相色谱测定，手性AD-H柱;正已烷/异丁醇=95:5,1.0mL/min,254nm;tR(major)=11.08min;tR(minor)=12.12min].1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.38-7.25(m,5H),6.75(d,J=8.8Hz,2H),6.54(d,J=9.2Hz,2H),6.37(s,1H),5.93(s,1H),5.32(s,1H),4.18-4.09(m,2H),3.94(s,1H),3.72(s,3H),1.20(t,J=7.2Hz,3H)ppm;13CNMR(100MHz,CDCl3)δ=166.2,152.2,141.0,140.9,140.5,128.6,127.6,127.4,125.8,114.7,114.6,60.7,59.7,55.7,14.0ppm.
(S)-9c,无色液体,89%产率,[α]D 20=+78.9(c1.00,CHCl3),95%ee[由高效液相色谱测定，手性AD-H柱;正已烷/异丁醇=99:1,1.0mL/min,254nm;tR(major)=18.31min;tR(minor)=22.32min].1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.37-7.25(m,5H),6.86(t,J=8.8Hz,2H),6.51-6.48(m,2H),6.37(s,1H),5.89(s,1H),5.33(s,1H),4.16-4.13(m,2H),4.08(s,br，1H),1.21(t,J=7.2Hz,3H)ppm;13CNMR(100MHz,CDCl3)δ=166.1,155.9(d,J(F,C)=234.0Hz),143.0(d,J(F，C)=1.8Hz),140.4(d,J(F,C)＝23.4Hz),128.7(s),127.7(s),127.4(s),125.9(s),115.6(s),115.4(s),114.2(d,J(F,C)=7.4Hz),60.8,59.5,14.0ppm;19F-NMR(376MHz,CDCl3)δ-127.4ppm.
(S)-9d,白色固体,83%产率.Mp78-80℃,[α]D 20=+115.0(c1.00,CHCl3),95%ee[由高效液相色谱测定，手性AD-H柱;正已烷/异丁醇=98:2,1.0mL/min,254nm;tR(major)=16.31min;tR(minor)=18.01min].1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.33-7.19(m,7H),6.42(d,J=8.8Hz,2H),6.36(s,1H),5.85(s,1H),5.35(s,1H),4.16-4.05(m,3H),1.18(t,J=7.2Hz,3H)ppm;13CNMR(100MHz,CDCl3)δ=165.9,145.5,140.0,139.8,131.7,128.6,127.7,127.3,125.9,114.9,109.3,60.7,58.8,13.9ppm.图2为本实施例所得到的化合物(S)-9d的X射线晶体衍射图，由图2可确认所得到的化合物9d的绝对构型为(S)，其他手性β-氨基-α-亚甲基羧酸衍生物9a-9c,9e-9k的绝对构型通过与(S)-9d的Cotton效应的比对确定。
(S)-9e,无色液体,67%产率,[α]D 20=+53.3(c1.00,CHCl3),96%ee[由高效液相色谱测定，手性AD-H柱;正已烷/异丁醇=99:1,1.0mL/min,254nm;tR(major)=7.96min;tR(minor)=8.76min].1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.43-7.25(m,6H),7.11(t,J=10.8Hz,1H),6.59-6.54(m,2H),6.38(s,1H),5.85(s,1H),5.49(d,J=8.0Hz,1H),4.87(d,J=7.6Hz,1H),4.21-4.10(m,2H),1.20(t,J=9.2Hz,3H)ppm;13CNMR(100MHz,CDCl3)δ=165.9,143.4,140.0,139.9,132.2,128.7,128.3,127.8,127.3,125.9,118.2,112.4,109.8,60.8,58.5,13.9ppm.
(S)-9f，无色液体,85%产率,[α]D 20=+86.6(c1.00,CHCl3),96%ee[由高效液相色谱测定，手性AD-H柱;正已烷/异丁醇=85:15,1.0mL/min,254nm;tR(major)=10.38min;tR(minor)=12.36min].1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.38-7.24(m,5H),6.39(s,1H),5.95(s,1H),5.82(s,2H),5.40(s,1H),4.19-4.10(m,3H),3.73(s,9H),1.20(t,J=7.2Hz,3H)ppm;13CNMR(100MHz,CDCl3)δ=166.0,153.5,143.3,140.4,130.0,128.5,127.5,127.2,125.7,90.8,60.7,60.6,59.0,55.6,13.8ppm
(S)-9g,白色固体,64%产率.Mp93-94℃,[α]D 20=+146.5(c1.00,CHCl3),91%ee[由高效液相色谱测定，手性AD-H柱;正已烷/异丁醇=98:2,1.0mL/min,254nm;tR(major)=6.91min;tR(minor)=8.44min].1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.24-7.13(m,6H),6.71(t,J=7.2Hz,1H),6.55(d,J=8.0Hz,2H),6.43(s,1H),5.89(s,1H),5.60(s,1H),4.20-4.07(m,2H),3.85(s,br，1H),2.40(s,3H),1.18(t,J=7.2Hz,3H)ppm;13CNMR(100MHz,CDCl3)δ=166.4,146.8,140.0,138.7,136.7,130.7,129.1,127.7,126.3,126.2,126.0,117.6,112.8,60.7,54.7,19.1,14.0ppm.
(S)-9h,白色固体,89%产率.Mp56-57℃,[α]D 20=+131.8(c1.00,CHCl3),97%ee[由高效液相色谱测定，手性AD-H柱;正已烷/异丁醇=98:2,1.0mL/min,254nm;tR(major)=9.52min;tR(minor)=11.05min].1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.21-7.07(m,6H),6.70(t,J=7.6Hz,1H),6.56(d,J=8.4Hz,2H),6.37(s,1H),5.93(s,1H),5.36(s,1H),4.19-4.08(m,3H),2.33(s,3H),1.20(t,J=7.2Hz,3H)ppm;13CNMR(100MHz,CDCl3)δ=166.2,146.7,140.6,140.2,138.3,129.1,128.5,128.4,128.2,125.7,124.5,117.7,113.3,60.7,58.9,21.4,14.0ppm.
(S)-9i,无色液体,90%产率,[α]D 20=+129.6(c1.00,CHCl3),95%ee[由高效液相色谱测定，手性AD-H柱;正已烷/异丁醇=98:2,1.0mL/min,254nm;tR(major)=12.55min;tR(minor)=14.98min].1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.26-7.22(m,2H),7.16-7.12(m,4H),6.70(t,J=8.4Hz,1H),6.56(d,J=8.4Hz,2H),6.36(s,1H),5.92(s,1H),5.36(s,1H),4.18-4.09(m,3H),2.32(s,3H),1.21(t,J=7.6Hz,3H)ppm;13CNMR(100MHz,CDCl3)δ=166.2,146.7,140.3,137.7,137.4,129.3,129.1,127.4,125.5,117.7,113.3,60.7,58.6,21.0,14.0ppm.
(S)-9j,无色液体,96%产率,[α]D 20=+132.6(c1.00,CHCl3),95%ee[由高效液相色谱测定，手性AD-H柱;正已烷/异丁醇=98:2,1.0mL/min,254nm;tR(major)=20.63min;tR(minor)=23.04min].1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.28(d,J=8.4Hz,2H),7.15(t,J=7.6Hz,2H),6.86(d,J=8.4Hz,2H),6.71(t,J=7.2Hz,1H),6.56(d,J=8.0Hz,2H),6.35(s,1H),5.92(s,1H),5.35(s,1H),4.19-4.09(m,3H),3.78(s,3H),1.21(t,J=7.2Hz,3H)ppm;13CNMR(100MHz,CDCl3)δ=166.2,159.0,146.7,140.3,132.7,129.0,128.6,125.3,117.7,114.0,113.3,60.7,58.3,55.2,14.0ppm.
(S)-9k,无色液体,96%产率,[α]D 20=+89.9(c1.00,CHCl3),97%ee[由高效液相色谱测定，手性AD-H柱;正已烷/异丁醇=98:2,1.0mL/min,254nm;tR(major)=12.72min;tR(minor)=13.89min].1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.35-7.32(m,2H),7.16(t,J=8.0Hz,2H),7.01(t,J=8.8Hz,2H),6.73(t,J=7.2Hz,1H),6.57(d,J=8.0Hz,2H),6.38(s,1H),5.92(s,1H),5.38(s,1H),4.18-4.13(m,3H),1.21(t,J=6.8Hz,3H)ppm;13CNMR(100MHz,CDCl3)δ=166.0,162.2(d,J(F，C)=244.0Hz),146.5(s),140.1(s),136.4(d,J(F，C)=2.9Hz),129.1(d,J(F,C)=7.8Hz),126.0(s),118.0(s),115.6(s),115.4(s),113.4(s),60.8,58.3,14.0ppm;19F-NMR(376MHz,CDCl3)δ-114.6ppm.
实施例48
参考实施例1的制备方法，分别制备了式3k-3p化合物
3k,ESI-MSm/z:577.3[M+H+]；3l,ESI-MSm/z:585.3[M+H+]；
3m,ESI-MSm/z:617.3[M+H+]；3n,ESI-MSm/z:628.5[M+H+]；
3o,ESI-MSm/z:483.3[M+H+],505.1[M+Na+]；3p,ESI-MSm/z:580.2[M+H+]。
实施例49
参考实施例3的制备方法，以化合物3k-3p为原料，分别制备了式(R，R,R)-5k-(R，R,R)-5p化合物
5k,EI-MS(70eV)(m/z)562(M+)；5l,EI-MS(70eV)(m/z)570(M+)；
5m,EI-MS(70eV)(m/z)602(M+)；5n,EI-MS(70eV)(m/z)614(M+)；
5o,EI-MS(70eV)(m/z)468(M+)；5p,EI-MS(70eV)(m/z)465(M+)。
同理，参考实施例15的制备方法，以化合物3k-3p为原料，分别制备了(S，S，S)-5k~(S,S,S)-5p化合物。参考实施例17的制备方法，以化合物3k-3p为原料，分别制备了反式-5k化合物的消旋体和顺式-5k化合物的消旋体~反式-5p化合物的消旋体和顺式-5p化合物的消旋体。
实施例50
参考实施例18的制备方法，以化合物(R，R，R)-5k~(R，R,R)-5p为原料，分别制备了式(R，R，R)-6r~(R，R，R)-6w化合物
6r，ESI-MSm/z:773.8[M+H+]；6s,ESI-MSm/z:781.5[M+H+]；
6t,ESI-MSm/z:813.4[M+H+],835.2[M+Na+]；6u,ESI-MSm/z:826.2[M+H+]；
6v，ESI-MSm/z:679.9[M+H+]；6w，ESI-MSm/z:676.8[M+H+]。
参考实施例41的方法，分别以(S,S,S)-5k~(S,S,S)-5p化合物为原料，制备(S,S，S)--6r~(S,S，S)-6w化合物。
参考实施例43的方法，分别以消旋的化合物5k~5p为原料，制备消旋的6r~6w化合物。
实施例51
参照实施例46的方法,将配体(R，R,R)-6r-(R，R，R)-6w与金属盐[Pd(η-C3H5)Cl]2现场制备催化剂，应用于Morita-Baylis-Hillman结合物8a的不对称烯丙基胺化中，制备手性的β-氨基-α-亚甲基羧酸衍生物9a。
反应如下：氩气氛围下，[Pd(C3H5)Cl]2(1.8mg,0.005mmol)分别与双膦配体(R，R，R)-6k-6p(0.0125mmol)分别加入一schlenk管中，加入无水CH2Cl2(5mL)，室温下搅拌10分钟，催化剂即制备好，再先后加入底物8a(124.1mg,0.5mmol),K2CO3(1.0M水溶液,1.5mL,1.5mmol)和苯胺(140mg,1.5mmol)。室温下搅拌三小时后，用二氯甲烷萃取(3×10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，柱层析纯化，得粘稠液体(S)-9a。
表1不对称胺化结果
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (18)

1.一种配体，其特征在于，所述配体具有通式I所示的结构：
式中，
R1、R2、R3、R6、R7、R8分别独立选自氢、卤素，取代或未取代的以下基团：C1～C10的烷基、C1～C4的烷氧基、C3～C30的环烷基或芳基；
R4、R5分别独立选自取代或未取代的以下基团：C3～C10的环烷基、C1～C10的烷基、2-呋喃基或芳基，其中，所述芳基选自苯基、亚苯基、萘基、亚萘基、芘基、蒽基、菲基；
X选自CH2，NH，NCH3，O或S；n＝0～4；
其中所述取代是被以下取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基。
2.根据权利要求1所述的配体，其特征在于，R1、R2、R3、R6、R7、R8分别独立选自氢、C1～C6的烷基、C1～C4的烷氧基、C3～C10的环烷基、苯基或卤素；
R4、R5分别独立选自苯基、取代的苯基、C3～C6的环烷基或C2～C6的烷基，所述取代为被以下取代基单取代、二取代或三取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；
X选自CH2、O、NCH3或S。
3.根据权利要求1所述的配体，其特征在于，所述配体选自：式6a～6w化合物或式6a～6w化合物的对映体、消旋体或非对映异构体中的任一个：
4.如权利要求1所述的配体的制备方法，其特征在于：所述方法包括由式II化合物合成所述配体的步骤，
各式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、n的定义如权利要求1所述，Y为F、Cl、Br或I。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述R5与所述R4相同，所述方法包括步骤：
(a1)在有机溶剂中，在金属催化剂的作用下，式II化合物与R4 2POH反应，得到式III化合物；
(b1)将式III化合物还原后得到所述配体；
或者包括步骤：
(a2)在有机溶剂中，在碱的作用下，将式II化合物的Y基团脱除后，再与R4 2PCl或R4 2PBr反应，得到所述配体；
或者包括步骤：
(a3)在有机溶剂中，在金属催化剂的作用下，式II化合物与R4 2PH反应，得到所述配体；
各式中，Y为Cl、Br或I；R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、X、n的定义如权利要求1所述。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(a2)中，所述碱与式II化合物的摩尔比例为2：1～10：1；R4 2PCl或R4 2PBr与式II化合物的摩尔比例为2：1～10：1。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述金属催化剂选自：Pd(OAc)2、PdCl2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、[Pd(C3H5)Cl]2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(CH3CN)Cl2、dpppNiCl2、Ni(PPh3)2Cl2、CuI中的至少一种或其组合。
8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(a3)中金属催化剂与式II化合物的摩尔比例为0.001～0.5：1；R4 2PH与式II化合物的摩尔比例为2～10：1。
9.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(a1)中，所述金属催化剂与式II化合物的摩尔比例为0.001～0.5：1，R4 2POH与式II化合物的摩尔比例为2～10：1。
10.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(b1)中，所述还原采用的还原剂选自：HSiCl3、(Me2SiH)2O、LiAlH4、(EtO)3SiH的一种或其组合。
11.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述R5与所述R4相同，所述方法包括步骤：
在有机溶剂中，式II化合物与KPR4 2或LiPR4 2反应，生成所述配体，其中，Y为F；R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、X、n的定义如权利要求1所述。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述KPR4 2或LiPR4 2与式II化合物的摩尔比例为2：1～10：1。
13.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(i1)在有机溶剂中，式II化合物与碱作用，再与R4 2PCl或R4 2PBr反应，生成式IV化合物；
(ii1)式IV化合物与碱作用，再与R5 2PCl或R5 2PBr反应，生成所述配体，
各式中，Y为Cl、Br或I；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、n的定义如权利要求1所述，且R4≠R5；
或包括步骤，
(i2)在有机溶剂中，式II化合物与KPR4 2或LiPR4 2反应，生成式IV化合物；
(ii2)式IV化合物与KPR5 2或LiPR5 2反应，生成所述配体，
其中，Y为F；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、n的定义如权利要求1所述，且R4≠R5。
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(i1)中，所述碱与式II化合物的摩尔比例为1：1～1.2：1；R4 2PCl或R4 2PBr与式II化合物的摩尔比例为1：1～1.2：1；和/或
所述步骤(ii1)中，所述碱与式IV化合物的摩尔比例为1：1～1.2：1；R5 2PCl或R5 2PBr与式IV化合物的摩尔比例为1：1～1.2：1。
15.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(i2)中，KPR4 2或LiPR4 2与式II化合物的摩尔比例为1：1～1.2：1；和/或
所述步骤(ii2)中，KPR5 2或LiPR5 2与式IV化合物的摩尔比例为1：1～1.2：1。
16.如权利要求5、11或13所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或其混合物。
17.如权利要求5、11或13所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为：正丁基锂、叔丁基锂、环己基锂、甲基锂、异丙基锂、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基钾、乙基氯化镁、乙基溴化镁、苯基氯化镁、苯基溴化镁。
18.一种权利要求1～3任一项所述的配体的应用，其特征在于，用作催化剂或用于合成催化剂。
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