CN107445999A - 金属络合物、制备方法和应用及其中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种金属络合物、制备方法和应用及其中间体。本发明通过将一种手性双膦配体或者其金属络合物作为催化剂用于纯烷基类四取代环状烯酰胺的不对称氢化反应，实现了对手性环状胺类化合物的合成，该手性双膦配体或其金属络合物在该不对称氢化反应中催化效率高，产物手性纯度好，底物适应范围大。

Description

金属络合物、制备方法和应用及其中间体
技术领域
本发明涉及金属络合物、制备方法和应用及其中间体。
背景技术
很多具有生物活性的天然产物及药物分子都具有手性哌啶烷、手性吡咯烷或者手性 环己烷的结构，如下所示：
对于“手性哌啶烷、手性吡咯烷或者手性环己烷”等核心骨架的构建最简洁高效的方法便是通过对环状四取代烯酰胺进行不对称氢化来实现。但是，目前已发展的对四取 代烯酰胺的不对称氢化反应往往需要底物中存在一个活化官能团。而对于含有非活化的 纯烷基类四取代环状烯酰胺结构的底物的不对称氢化反应，目前没有任何一例成功的报 道。因此，如何提供一种可实现对纯烷基类四取代环状烯酰胺的高效不对称氢化反应的 方法，是本领域的研发难点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中对纯烷基类四取代环状烯酰胺的 不对称氢化反应时对映选择性差的问题，从而提供了一种金属络合物、制备方法和应用 及其中间体。本发明通过将一种手性双膦配体或者其金属络合物作为催化剂用于纯烷基 类四取代环状烯酰胺的不对称氢化反应，实现了对手性环状胺类化合物的合成，该手性双膦配体或其金属络合物在该不对称氢化反应中催化效率高，产物手性纯度好，底物适 应范围大。
本发明提供了一种如式1或式1’所示的金属络合物：
其中，*标位置代表手性中心；
式1或1’所示的金属络合物为单一异构体、消旋体、任意比例的对映异构体、或任意比例的非对映异构体；
R1为氢、C1～C10的烷基(例如C1～C6的烷基)、取代或未取代的C1～C6的烷氧基 (例如甲氧基、乙氧基或叔丁氧基)、N,N-二取代氨基、C3～C30的环烷基(例如金刚烷)、 卤素、或者取代或未取代的C6～C14的芳基；
其中，所述的取代或未取代的C1～C6的烷氧基的取代基为C6～C20的芳基(例如苯基、萘基或者蒽基)；
所述的N,N-二取代氨基的取代基相同或不同，所述取代基各自独立地为取代或未取 代的C1～C4的烷基(例如甲基、乙基或丙基)，或C6～C14的芳基(例如苯基)；所述取代 或未取代的C1～C4的烷基的取代基为C6～C10的芳基(例如苯基)；
所述的取代或未取代的C6～C14的芳基的取代基为卤素、C1～C3的烷基、C1～C3的卤代 烷基或者C1～C3的烷氧基；
R2和R2’各自独立地为OR；所述R为氢、取代或未取代的C2～C10的烷基(例如C3～C6的烷基，再例如丙基或丁基)、取代或未取代的C6～C20的芳基(例如C6～C14的芳基)、或 者
所述的取代或未取代的C2～C10的烷基的取代基为取代或未取代的C6～C14的芳基(例 如苯基、萘基或蒽基)；所述取代或未取代的C6～C14的芳基的取代基为C1～C3的烷基(例如选自甲基、乙基和丙基中的一种或多种)、C6～C12的芳基(例如苯基)、卤素(例如选自 F、Cl、Br和I中的一种或多种)、C1～C4的烷氧基(例如甲氧基)或者C1～C3的卤代烷基 (例如CF3)；
所述取代或未取代的C6～C20的芳基的取代基为C1～C3的烷基(例如选自甲基、乙基和丙基中的一种或多种)、卤素(例如选自F、Cl、Br和I中的一种或多种)、C1～C4的烷 氧基(例如甲氧基)或者C1～C3的卤代烷基(例如CF3)；
所述R2和R2’仅当由于立体构型差异会导致不同，其余情况时R2和R2’均相同；
R3为叔丁基，苯基，环己基或蒽基；
X为氧、碳、或取代或未取代的氮原子；所述取代或未取代的氮原子中的取代基为C1～C3的烷基(例如甲基)；
M为Rh、Ru、Ni、Ir、Pd、Cu、Pt、Co或Au；
N为SbF6、OTf或者BF4；
L为OAc、或者
本发明中，所述式1或式1’所示的化合物的结构可为如下结构：
本发明中，所述R1为取代或未取代的C1～C3的烷氧基时，R1可为取代或未取代的甲氧基；例如苄氧基。
所述R2和R2’可各自独立地为
当R2和R2’为存在构型差异时，较佳地，R2为R2’为
当R2和R2’为存在构型差异时，较佳地，R2为R2’为
当R2和R2’为存在构型差异时，较佳地，R2为R2’为
当R2和R2’为时，存在构型差异时，较佳地，R2为R2’为
较佳地，本发明中，所述R1为氢或取代或未取代的C1～C3的烷氧基；
所述R2和R2’各自独立地为
更佳地，当R2和R2’为存在构型差异时，R2为R2’为当R2和R2’为存在构型差异时，R2为R2’为当R2和R2’为 存在构型差异时，R2为R2’为当R2和R2’为时，存在构型差异时，R2为R2’为
所述R3为叔丁基；所述X为氧。
本发明中，所述如式1所示的金属络合物的结构可为：
本发明还提供了一种如式2或式2’所示的化合物：
其中，R1、R2、R2’、R3和X的定义如前所述。
本发明中，所述式2和式2’所示的化合物可为如下所示的化合物：
本发明中，所述式2所示的化合物的结构可为以下任一结构：
本发明中，所述式2’所示的化合物可为如下所示的化合物：
本发明还提供了一种如式1或式1’所示金属络合物在不对称氢化环状烷基四取代烯 酰胺中的应用，或者，如式2或式2’所示金属络合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用，所述如式1或式1’所示金属络合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中 的应用，其包含以下步骤：溶剂中，在催化剂和氢气的作用下，将环状烷基四取代烯酰胺 进行不对称氢化反应，即可；所述催化剂为式1或式1’所示化合物；所述溶剂选自醇类 溶剂(例如直链或直链的C1～C4的醇类溶剂，再例如选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种 或多种)、醚类溶剂(例如四氢呋喃和/或二氧六环)、卤代烷烃类溶剂(例如二氯甲烷)、 酯类溶剂(例如乙酸乙酯)和芳香类溶剂(例如甲苯和/或氟苯)中的一种或多种；
所述如式2或式2’所示化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用，其包 含以下步骤：溶剂中，在催化剂、配体和氢气的作用下，将将环状烷基四取代烯酰胺进行不对称氢化反应，即可；所述催化剂为M(L)2N；所述配体为如式2或式2’所示化合物； 所述溶剂选自醇类溶剂(例如直链或直链的C1～C4的醇类溶剂，再例如选自甲醇、乙醇 和异丙醇中的一种或多种)、醚类溶剂(例如四氢呋喃和/或二氧六环)、卤代烷烃类溶剂 (例如二氯甲烷)、酯类溶剂(例如乙酸乙酯)和芳香类溶剂(例如甲苯和/或氟苯)中的 一种或多种；
各取代基定义如前所述。
所述如式1或式1’所示化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用或者如 式2或式2’所示化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用中，所述环状烷基四取代烯酰胺的结构均可为式I所示的化合物所示的结构：
所述中的环上的原子数目为4，5，6或7；X为C或杂原子；R为C1～C6的烷基或环烷基；R’为C1～C6的烷基、对甲苯磺酰基或者三氟甲磺酰基；m为0，1，2， 3，4或5。
所述式I所示的化合物可选自以下任一结构：
所述如式1或式1’所示化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用或如式 2或式2’所示化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用中，所述氢气的压力均可为300～500psi。
所述如式1或式1’所示化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用中，所 述催化剂的摩尔用量可为所述环状烷基四取代烯酰胺摩尔用量的0.01～0.04％，例如0.02～0.025％。
所述如式2或式2’所示化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用中，所 述催化剂和所述环状烷基四取代烯酰胺摩尔用量比可为1:1～1:2，例如1:1.2。
所述如式1或式1’所示化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用，或者 如式2或式2’所示化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用中，所述环状烷基四取代烯酰胺在所述溶剂中的摩尔体积比可为3:1～8:1，例如6:1；
所述如式1或式1’所示化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用和如式 2或式2’所示化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用中所述的不对称氢化 反应的温度均可为室温～50℃。
所述如式1或式1’所示化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用和如式 2或式2’所示化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用中所述的不对称氢化 反应的时间可通过高压釜压力稳定，氢气压力不再降低进行反应终点的确认。
所述如式1或式1’所示金属络合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用的 一较佳实施例中，所述如式1或式1’所示的化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用，其包含以下步骤：溶剂中，在催化剂和氢气的作用下，将如式I所示的环状烷 基四取代烯酰胺进行如下所示的不对称氢化反应；
所述如式2或式2’所示化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用的一较 佳实施例中，所述如式1或式1’所示的化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用，其包含以下步骤：溶剂中，在催化剂、配体和氢气的作用下，将如式I或式1’所示 的环状烷基四取代烯酰胺进行如下所示的不对称氢化反应，
本发明另一较佳实施例中，所述如式1或式1’所示金属络合物在不对称氢化环状烷 基四取代烯酰胺中的应用，其包含以下步骤：溶剂中，在催化剂和氢气的作用下，将式III所示化合物进行如下所示的不对称氢化反应，即可；所述催化剂为式1或式1’所示化 合物；醇类溶剂(例如直链或直链的C1～C4的醇类溶剂，再例如选自甲醇、乙醇和异丙 醇中的一种或多种)、醚类溶剂(例如四氢呋喃和/或二氧六环)、卤代烷烃类溶剂(例如 二氯甲烷)、酯类溶剂(例如乙酸乙酯)和芳香类溶剂(例如甲苯和/或氟苯)中的一种或 多种；
更佳地，所述溶剂为甲醇；所述R为三氟甲磺酰基；
所述催化剂为
本发明还提供了一种如式1或式1’所示金属络合物的制备方法，其包含以下步骤：无水无氧条件下，在溶剂的作用下，将式2或式2’所示化合物和M(L)2N进行如下所示 的配体交换反应，即可；
所述配体交换反应中，所述溶剂可为四氢呋喃；所述四氢呋喃较佳地为超干四氢呋 喃；所述超干四氢呋喃是指四氢呋喃的质量百分含量在99.9％以上。
所述配体交换反应中，所述式2或式2’所示化合物与M(L)2N的摩尔用量比可为本领域内该类反应的常规用量比，例如0.8:1～1.5:1，再例如1:1～1.2:1。
所述配体交换反应中，所述式2或式2’所示化合物和所述溶剂的摩尔体积比可为本 领域该类反应的常规用量，例如0.04～0.08mol/L，再例如0.067mol/L。
所述配体交换反应的温度可为20～50℃，例如室温。
所述配体交换反应的时间可为根据反应体系颜色不再变化判断反应终点，一般为30 分钟左右。
所述配体交换反应还可包含后处理，例如析晶；所述析晶时可采用乙醚，较佳地为超干脱气乙醚。
较佳地，所述如式1所示金属络合物可有以下方法制备得到，其包含以下步骤，无水无氧条件下，将式2或式2’所示化合物和M(L)2N进行密封，加入四氢呋喃，搅拌，即 可。
本发明中，室温是指温度为20℃～30℃。
所述式2或式2’所示化合物可由以下方法制备得到，其包含以下步骤：溶剂中，在活化剂和还原剂作用下，将式3或者式3’所示的化合物进行如下所示的还原反应，即可；
所述的活化剂可为四异丙氧基钛和/或三乙胺。
所述的还原剂可为聚甲基聚硅烷氧和/或HSiCl3。
所述的还原反应中，所述溶剂可为四氢呋喃。
所述的还原反应中，所述活化剂和所述式3或者式3’所示化合物的摩尔用量比可参 考本领域该类反应的常规用量例如2:1～5:1，再例如3:1。
所述的还原反应中，所述还原剂和所述式3或者式3’所示化合物的质量比可参考本 领域该类反应的常规用量，例如2:1～6:1，再例如3:1～5:1。
所述的还原反应的温度可为室温至80℃，例如50℃～80℃。
所述的还原反应的时间可根据C-NMR监测反应终点。
所述的还原反应还可包括后处理，所述后处理可采用本领域内该类反应的后处理操 作方法，例如采用冷却、蒸干溶剂、分层萃取、合并有机相和/或纯化等方法；
所述冷却可冷却至室温；
所述蒸干溶剂可采用真空泵进行；
所述分层萃取可加入氢氧化钠水溶液例如30％的氢氧化钠水溶液)后进行分层萃取； 所述萃取时可采用乙醚作为萃取剂进行多次(例如)萃取；
所述纯化可在氮气保护下采用中性氧化铝柱进行纯化，洗脱剂为正己烷:乙醚＝3:1(体 积比)。
本发明还提供了一种如式2或式2’所示的化合物的制备方法，其包含以下步骤：溶剂中，在活化剂和还原剂的作用下，将式3或者式3’所示的化合物进行如下所示的还原 反应，即可；
所述的活化剂可为四异丙氧基钛和/或三乙胺。
所述的还原剂可为聚甲基聚硅烷氧和/或HSiCl3。
所述的还原反应中，所述溶剂可为四氢呋喃。
所述的还原反应中，所述活化剂和所述式3或者式3’所示化合物的摩尔用量比可参 考本领域该类反应的常规用量例如2:1～5:1，再例如3:1。
所述的还原反应中，所述还原剂和所述式3或者式3’所示化合物的质量比可参考本 领域该类反应的常规用量，例如2:1～6:1，再例如3:1～5:1。
所述的还原反应的温度可为室温至80℃，例如50℃～80℃。
所述的还原反应的时间可根据C-NMR监测反应终点。
所述的还原反应还可包括后处理，所述后处理可采用本领域内该类反应的后处理操 作方法，例如采用冷却、蒸干溶剂、分层萃取、合并有机相和/或纯化等方法；
所述冷却可冷却至室温；
所述蒸干溶剂可采用真空泵进行；
所述分层萃取可加入氢氧化钠水溶液例如30％的氢氧化钠水溶液)后进行分层萃取； 所述萃取时可采用乙醚作为萃取剂进行多次(例如)萃取；
所述纯化可在氮气保护下采用中性氧化铝柱进行纯化，洗脱剂为正己烷:乙醚＝3:1(体 积比)。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一种新的配体及金属络合物实现了对纯 烷基类四取代环状烯酰胺的不对称氢化反应的问题，采用该方法中的配体或金属络合物 在该不对称氢化反应中催化效率高，产物手性纯度好。
附图说明
图1为化合物3-21的氢谱
图2为化合物3-21的二维谱
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施 例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
配体L10的合成
化合物5-49的合成：取一个250mL的三口瓶加入搅拌子烘干，抽换氮气三次，加入化 合物5-47(10g,44.2mmol,1.0equiv)和碳酸钾(30.5g,221mmol,5.0equiv)，加入乙腈(20 mL)溶解。室温下向体系中缓慢加入，5分钟加完，苄溴(7.9mL,66.3mmol,1.5equiv)。室温下搅拌3小时，反应结束后，将反应体系直接旋干，柱层析分离得白色固体产物5-49，13.2g，收率94％。化学纯度：>99％；反应原料手性纯度要>99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47～7.49(m,2H),7.31～7.41(m,4H),6.52～6.58(m,2H), 5.20(m,2H),4.41～4.56(m,2H),1.26(d,J＝16.6HZ,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.8(d,J＝16.6HZ),160.4(d,J＝1.9HZ),136.5,136.0,128.6,128.1,127.4,106.7(d,J＝5.2 HZ),104.7(d,J＝5.5HZ),77.2,70.7,66.3(d,J＝59.2HZ),33.7(d,J＝73.9HZ),24.7；31P NMR (162MHz,CDCl3)δ63.9(s)；EI-MS:m/z 316.0[M]+；HRMS(EI)m/z calcd forC18H21O3P(M+): 316.1228,found:316.1232.[α]D 22:38.0°(c＝1.25,CHCl3)。
化合物5-50的合成：取一个Schlenk管烘干，加入化合物5-49(12.3g,38.9mmol,1.0 equiv)，抽换氮气三次，加入THF(40mL)，温度降至-78℃，缓慢滴加(10分钟加完)LDA(23.3 mL,2.0M solution in THF,46.7mmol,1.2equiv)，将体系置于-78℃反应一个小时。向反应 体系中分三批加入异辛酸铜(40.8g,116.7mmol,3equiv)，-78℃反应1小时后移至室温下 反应过夜。反应结束后，向反应体系中加入氨水(10％，40mL)和二氯甲烷(40mL)。分液， 收集有机相，水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，柱层析分离(洗脱剂：Etic:MeOH＝20:1，体 积比)，得白色固体产物5-50，11.5g，收率：94％，化学纯度：>99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52～7.54(m,4H),7.41(t,J＝7.4HZ,4H),7.31～7.36(m, 2H),7.24～7.28(m,2H),6.52～6.54(m,2H),6.23(d,J＝8.2HZ,2H),5.25～5.27(m,2H),5.18 (m,4H),1.26(d,J＝15.9HZ,18H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.1(m),160.3,136.2, 136.1,128.5,127.9,127.3,106.7,104.7,72.2～73.0(m),70.5,33.7～34.6(m),24.3；31P NMR (162MHz,CDCl3)δ61.9(s)；ESI-MS:m/z 631.1[M+H]+,653.1[M+Na]+；HRMS(ESI) calculated for[M+H,C36H41O6P2]+:631.2373；found:631.2386.[α]D 24:-130.2°(c＝0.86, CHCl3).
化合物5-51的合成：取一个玻璃内衬管，加入搅拌子，加入化合物5-50(11.5g,18.2 mmol,1.0equiv)，加入甲醇(20mL)溶解。室温下向体系中加入Pd(OH)2/C(20％)(2.1g,1.82 mmol,0.1equiv)。将反应体系置于高压反应釜中，充入氢气(200psi)，40℃反应8小时。 反应结束后，将反应釜冷却至室温，粗体系用硅藻土过滤除掉金属，浓缩有机相，柱层析 分离(洗脱剂：EtOAc:MeOH＝10:1)得白色固体化合物5-51，7.5g，收率：91％，化学纯 度：>99％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24(t,J＝8.2HZ,2H),6.48(dd,J＝8.0HZ,3.9HZ,2H),6.09(dd,J＝8.2HZ,2.6HZ,2H),5.21(m,2H),1.31(d,J＝16.4HZ,18H)；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ165.9(m),159.8,136.6,107.9(m),103.5(m),99.3(d,J＝97.0HZ),72.3(m),33.6(m),23.0；31P NMR(162MHz,CD3OD)δ65.8(s)；ESI-MS:m/z 451.0[M+H]+,473.0[M+Na]+；HRMS(ESI)calculated for[M+H,C22H29O6P2]+:451.1434；found:451.1432.[α]D 24:-336.6°(c ＝0.4，MeOH)。
化合物5-52的合成：取一个三口瓶加入搅拌子烘干，抽换氮气三次，加入化合物5-51(200mg,0.45mmol,1.0equiv)和碳酸钾(307mg,2.23mmol,5.0equiv)，加入DMF(5mL) 溶解。室温下向体系中缓慢加入(2分钟加完)碘代异丙烷(133μL,1.34mmol,3.0equiv)。 70℃搅拌10小时，反应结束后，向反应体系中加入水(10mL)和二氯甲烷(10mL)。分液， 收集有机相，水相用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤 一次，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，柱层析分离得白色固体产物5-52，219mg,92％)， 收率：92％，化学纯度：>99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(t,J＝8.2HZ,2H),6.43(dd,J＝8.2,4.0HZ,2H),6.16(dd,J＝8.2,2.8HZ,2H),5.17(m,2H),4.65(heater,J＝6.0HZ,2H),1.41(d,J＝5.9HZ,6H),1.38(d,J＝6.0HZ,6H),1.29(d,J＝16.7HZ,18H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.1(m),159.4,136.8,110.7,109.2,105.0～105.6(m),100.5～101.5(m),72.2～73.0(m),71.1,33.7～34.6 (m),24.1,21.7(d,J＝15.3HZ),20.7(d,J＝14.7HZ)；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ68.7(s)； ESI-MS:m/z 535.2[M+H]+；HRMS(ESI)calculated for[M+H,C28H41O6P2]+:535.2373；found: 535.2377.[α]D 23:-126.2°(c＝0.63,CHCl3)。
配体L10的合成：取一个Schlenk管加入搅拌子烘干，抽换氮气三次，加入化合物5-52(200mg,0.40mmol,1.0equiv)，加入超干四氢呋喃(5mL)溶解。室温下向反应体系中 加入聚甲基聚硅氧烷(PMHS,1.0g)和四异丙氧基钛(341mg,1.2mmol,3equiv)后密封。将 反应体系置于80℃温度下回流搅拌10小时，冷却至室温后用真空泵抽干四氢呋喃。向 反应体系中逐滴加入30％氢氧化钠水溶液(5mL),注意：滴加过程中有气体产生。将此反 应体系在60℃中加热搅拌30分钟后冷却至室温，分离有机相，用乙醚(10mL×3)萃取， 合并有机相，用真空泵抽干，在氮气保护的条件下用中性氧化铝柱纯化(洗脱剂： hexane/ether 3:1，体积比)，得白色固体产物L10(154mg,0.31mmol。(注意：该配体易氧 化，需氮气环境保存)。收率82％，化学纯度>99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(t,J＝8.1HZ,2H),6.52(dd,J＝8.1,0.5HZ,2H),6.45(m,2H),4.94(t,J＝1.8HZ,2H),4.64(heptet,J＝5.9HZ,2H),1.35～1.37(m,12H),1.01～1.04 (m,18H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.8,160.0(t,J＝6.2HZ),131.8,110.9(m),105.2, 104.3,86.35(m),70.2,32.3(t,J＝10.5HZ),27.5(t,J＝7.3HZ),22.2,22.0；31PNMR(162MHz, CDCl3)δ-5.5(s)；ESI-MS:m/z 503.1[M+H]+,525.1[M+Na]+；HRMS(ESI)calculated for [M+H,C28H41O4P2]+:503.2475；found:503.2474.[α]D 24:-130.9°(c＝0.35,CHCl3)。
实施例2
配体L12的合成
配体L12的合成：取一个Schlenk管加入搅拌子烘干，抽换氮气三次，加入化合物5-50(200mg,0.32mmol,1.0equiv)，加入超干四氢呋喃(5mL)溶解。室温下向反应体系中加 入聚甲基聚硅氧烷(PMHS,1.0g)和四异丙氧基钛(273mg,0.96mmol,3equiv)后密封。将 反应体系置于80℃温度下回流搅拌10小时，冷却至室温后用真空泵抽干四氢呋喃。向 反应体系中逐滴加入30％氢氧化钠水溶液(5mL)。注意：滴加过程中有气体产生。将此反 应体系在60℃中加热搅拌30分钟后冷却至室温，分离有机相，用乙醚(10mL×3)萃取， 合并有机相，用真空泵抽干，在氮气保护的条件下用中性氧化铝柱纯化(洗脱剂： hexane/ether 3:1v/v)得白色固体产物L12(177mg,0.30mmol,93％)。(注意：该配体易氧 化，需氮气环境保存)，收率：93％，化学纯度>99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47～7.49(m,4H),7.38～7.42(m,4H),7.32～7.35(m,2H), 7.20(t,J＝8.1HZ,2H),6.59(d,J＝8.1HZ,2H),6.53～6.55(m,2H),5.13～5.20(m,4H),4.99(t, J＝1.9HZ,2H),1.05(m,18H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.8,160.8(m),137.1,132.1, 128.4,127.7,127.1,110.2,105.1,104.4,86.4,70.2,32.4(m),27.5(m)；31PNMR(162MHz, CDCl3)δ-6.0(s)；ESI-MS:m/z 599.2[M+H]+,621.1[M+Na]+；HRMS(ESI)calculated for [M+H,C36H41O4P2]+:599.2475；found:599.2470.[α]D 24:91.7°(c＝1.48,CHCl3)。
实施例3
配体L16的合成
化合物5-54的合成：取一个三口瓶加入搅拌子烘干，抽换氮气三次，加入化合物5-47(200mg,0.88mmol,1.0equiv)和碳酸钾(607mg,4.40mmol,5.0equiv)，加入DMF(5mL) 溶解。室温下向体系中在2分钟之内缓慢加入2-溴溴苄(331mg,1.33mmol,1.5equiv)。 50℃搅拌10小时，反应结束后，向反应体系中加入水(10mL)和二氯甲烷(10mL)。分液， 收集有机相，水相用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤 一次，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，柱层析分离(洗脱剂：EtOAc:MeOH＝20:1)得白 色固体产物5-54(340mg)，收率：97％，化学纯度>99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝7.6HZ,1H),7.57(dd,J＝8.0,1.0HZ,1H),7.35～7.41(m,2H),7.19(td,J＝7.9,1.6HZ,1H),6.58(dd,J＝8.2,2.9HZ,1H),6.53(dd,J＝8.2,4.1HZ,1H),5.19～5.30(m,2H),4.40～4.58(m,2H),1.27(d,J＝2.0HZ,9H)；13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ166.7(d,J＝16.8HZ),160.0(d,J＝16.8HZ),136.6,135.2,132.4,129.3,129.0, 127.8,121.7,106.9(d,J＝5.3HZ),104.6(d,J＝5.5HZ),102.9(d,J＝92.0H),69.8,66.2(d,J ＝59.6H),33.8(d,J＝73.7H),24.6(d,J＝0.9H)；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ64.0(s)；EI- MS:m/z 394.0[M]+；HRMS(EI)m/z calcd for C18H20O3BrP(M+):394.0333,found:394.0329. [α]D 23:51.8°(c＝0.20,CHCl3).
化合物5-55的合成：取一个Schlenk管加入搅拌子烘干，抽换氮气三次，加入化合物5-54(330mg,0.84mmol,1.0equiv)，醋酸钯(9.4mg,0.04mmol,5％equiv)，三苯基膦(11.0mg,0.04mmol,5％equiv)，PivOH(25.7mg,0.25mmol,30％equiv)和碳酸钾(348mg,2.52mmol,3.0equiv)。加入DMA(5mL)溶解。100℃搅拌10小时，反应结束后，向反应 体系中加入水(10mL)和二氯甲烷(10mL)。分液，收集有机相，水相用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩， 柱层析分离(洗脱剂：EtOAc:MeOH＝20:1，体积比)得白色固体产物5-55(230mg)。 收率88％，化学纯度>99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝8.6HZ,1H),7.61(d,J＝7.6HZ,1H),7.39(td,J＝7.7,1.0HZ,1H),7.27～7.31(m,1H),7.16(d,J＝7.4HZ,1H),6.67(dd,J＝8.5,2.1HZ,1H), 5.27(q,J＝13.2HZ,2H),4.46～4.63(m,2H),1.32(d,J＝16.3HZ,9H)；13C NMR(100MHz, CDCl3)δ166.5(d,J＝16.9HZ),156.3(d,J＝2.2HZ),130.4(d,J＝1.4HZ),129.3,129.2(d,J ＝1.1HZ),128.7,127.4,124.7,121.2,116.5(d,J＝6.0HZ),107.4(d,J＝5.6HZ),102.9(d,J＝ 91.8HZ),69.0,66.6(d,J＝59.3HZ),33.7(d,J＝73.7HZ),24.5(d,J＝1.0HZ)；31P NMR(162 MHz,CDCl3)δ63.6(s)；EI-MS:m/z 314.0[M]+；HRMS(EI)m/z calcd forC18H19O3P(M+): 314.1072,found:314.1067.[α]D 23:39.2°(c＝0.92,CHCl3).
化合物5-56的合成：取一个Schlenk管烘干，加入化合物5-55(210mg,0.67mmol,1.0equiv)，抽换氮气三次，加入THF(5mL)，温度降至-78℃，缓慢滴加LDA(0.4mL,2.0 Msolution in THF,0.8mmol,1.2equiv)，-78℃反应一个小时。向反应体系中缓慢加入异辛酸铜(701.3mg,2.0mmol,3equiv)，-78℃反应1小时后移至室温下反应过夜。反应结束 后，向反应体系中加入氨水(10％，10mL)和二氯甲烷(5mL)。分液，收集有机相，水相用 二氯甲烷(5mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(5mL)洗涤一次，有机相用无水硫 酸钠干燥后浓缩，柱层析分离(洗脱剂：EtOAc:MeOH＝20:1)得白色固体产物5-56(150 mg)，收率72％，化学纯度>99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(dd,J＝8.6,1.3HZ,2H),7.58(d,J＝7.7HZ,2H),7.38(t,J＝7.6HZ,2H),7.27～7.31(m,2H),7.17(m,2H),6.36(d,J＝8.5HZ,2H),5.24～5.38(m,6H),1.31(d,J＝14.9HZ,18H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.8,156.1,130.0,129.5,129.2,128.7,127.4,124.8,121.2,116.5,107.3,102.5(d,J＝98.2HZ),73.3(m),68.9,33.8～34.6(m), 24.2；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ61.2(s)；ESI-MS:m/z 627.6[M+H]+,649.6[M+Na]+； HRMS(ESI)calculated for[M+H,C36H37O6P2]+:627.2063；found:627.2060.[α]D 24:392.8°(c ＝0.73,CHCl3)。
配体L16的合成：取一个Schlenk管加入搅拌子烘干，抽换氮气三次，加入化合物5-56(130mg,0.21mmol,1.0equiv)，加入超干四氢呋喃(4mL)溶解。室温下向反应体 系中加入聚甲基聚硅氧烷(PMHS,0.3mL)和四异丙氧基钛(0.3mL，1.04mmol，5equiv)后 密封。将反应体系置于80℃温度下回流搅拌10小时，冷却至室温后用真空泵抽干四氢 呋喃。向反应体系中逐滴加入30％氢氧化钠水溶液(5mL)。注意：滴加过程中有气体产 生。将此反应体系在60℃中加热搅拌30分钟后冷却至室温，分离有机相，用乙醚(10mL ×3)萃取，合并有机相，用真空泵抽干，在氮气保护的条件下用中性氧化铝柱纯化(洗脱 剂：hexane/ether 3:1v/v)得白色固体产物L16(110mg)。(注意：该配体易氧化，需氮气 环境保存)。收率：89％，化学纯度>99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝8.5HZ,2H),7.63(d,J＝7.6HZ,2H),7.38(t, J＝7.0HZ,2H),7.38(td,J＝7.4,1.0HZ,2H),7.15(m,2H),6.70(d,J＝8.4HZ,2H),5.14～5.21(m,4H),5.06(t,J＝2.0HZ,2H),1.06～1.09(m,18H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.1,156.8(t,J＝6.5HZ),130.4,129.8,128.5,126.7,126.6,124.6,121.3,116.1,110.0(m),105.8, 86.9～87.0(m),68.8,32.3(t,J＝10.0HZ),27.4(t,J＝7.3HZ)；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ- 6.6(s)；ESI-MS:m/z 595.1[M+H]+,617.1[M+Na]+；HRMS(ESI)calculated for[M+H, C36H37O4P2]+:595.2162；found:595.2166.[α]D 24:93.6°(c＝0.51,CHCl3)。
实施例4
配体L18的合成
化合物5-58的合成：取一个Schlenk管加入搅拌子烘干，抽换氮气三次，加入化合物5-51(300mg,0.67mmol,1.0equiv)，手性苄醇5-57(0.48mL,4.0mmol,6.0equiv)，三苯 基膦(708mg,2.7mmol,4.0equiv)，加入四氢呋喃(5mL)溶解。向反应体系中5分钟内缓 慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.53mL,2.7mmol,4.0equiv)。室温下搅拌10小时，反应结 束后，向反应体系中加入水(5mL)和二氯甲烷(5mL)。分液，收集有机相，水相用二氯甲 烷(5mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(5mL)洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干 燥后浓缩，柱层析分离(洗脱剂：EtOAc:MeOH＝10:1，体积比)得白色固体产物5-58(382 mg)，收率87％。化学纯度>99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30～7.39(m,10H),7.07(t,J＝8.2HZ,2H),6.22(dd,J＝8.2,3.8HZ,2H),6.15(dd,J＝8.3,2.5HZ,2H),5.33(q,J＝6.4HZ,2H),5.26(m,2H),1.73(d,J＝6.4HZ,6H),1.36(d,J＝16.2HZ,18H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.2(m),159.7, 142.8,135.9,128.8,127.7,125.5,119.9,106.5(m),106.3(m),78.2,72.3～73.1(m),33.7～34.6(m),24.5,24.4；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ61.9(s)；ESI-MS:m/z 659.2[M+H]+,681.1 [M+Na]+；HRMS(ESI)calculated for[M+H,C38H45O6P2]+:659.2686；found:659.2678.[α]D 24: -321.7°(c＝0.18,CHCl3).
配体L18的合成：取一个Schlenk管加入搅拌子烘干，抽换氮气三次，加入化合物5-58(300mg,0.46mmol,1.0equiv)，加入超干四氢呋喃(5mL)溶解。室温下向反应体系中加 入聚甲基聚硅氧烷(PMHS,1.0g)和四异丙氧基钛(392mg,1.38mmol,3equiv)后密封。将 反应体系置于80℃温度下回流搅拌10小时，冷却至室温后用真空泵抽干四氢呋喃。向反 应体系中逐滴加入30％氢氧化钠水溶液(5mL)。注意：滴加过程中有气体产生。将此反应 体系在60℃中加热搅拌30分钟后冷却至室温，分离有机相，用乙醚(10mL×3)萃取，合并 有机相，用真空泵抽干，在氮气保护的条件下用中性氧化铝柱纯化(洗脱剂：hexane/ether 3:1v/v)得白色固体产物L18(263mg)。(注意：该配体易氧化，需氮气环境保存)。收率： 92％，化学纯度>99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30～7.43(m,10H),7.04(t,J＝8.1HZ,2H),6.48(d,J＝8.0HZ,2H),6.32(m,2H),5.36(q,J＝6.4HZ,2H),4.99(t,J＝1.9HZ,2H),1.65(d,J＝6.4HZ,6H),1.08～1.11(m,18H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.7,160.3(t,J＝6.3HZ),143.3,131.8,128.5,127.5,125.7,111.1(t,J＝5.2HZ),106.8,104.8,86.5(m),77.7,77.2,32.3(m), 27.6(t,J＝7.4HZ)；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-5.0(s)；ESI-MS:m/z 627.2[M+H]+,649.2 [M+Na]+；HRMS(ESI)calculated for[M+H,C38H45O4P2]+:627.2788；found:627.2786.[α]D 24: -137.4°(c＝0.47,CHCl3)。
实施例5
配体L19的合成
化合物5-60的合成：取一个Schlenk管加入搅拌子烘干，抽换氮气三次，加入化合物 5-51(300mg,0.67mmol,1.0equiv)，手性苄醇5-59(0.48mL,4.0mmol,6.0equiv)，三苯基膦(708mg,2.7mmol,4.0equiv)，加入四氢呋喃(5mL)溶解。向反应体系中5分钟内缓慢加 入偶氮二甲酸二异丙酯(0.53mL,2.7mmol,4.0equiv)。室温下搅拌10小时，反应结束后， 向反应体系中加入水(5mL)和二氯甲烷(5mL)。分液，收集有机相，水相用二氯甲烷(5 mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(5mL)洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥后浓 缩，柱层析分离(洗脱剂：EtOAc:MeOH＝10:1)得白色固体产物5-60(373mg)。收率85％， 化学纯度>99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(m,4H),7.38(m,4H),7.25～7.28(m,2H),7.02(t,J＝8.2HZ,2H),6.29(dd,J＝8.2,3.7HZ,2H),5.96(dd,J＝8.2,2.6HZ,2H),5.47(q,J＝6.3HZ,2H),5.24(m,2H),1.68(d,J＝6.4HZ,6H),1.34(d,J＝16.1HZ,18H)；13C NMR(100MHz, CDCl3)δ165.8～166.0(m),159.2,142.4,135.7,128.7,127.5,125.7,106.0(m),105.8(m), 102.4～103.4(m),76.4,72.2～73.0(m),33.8～34.6(m),24.4,24.2；31P NMR(162MHz,CDCl3) δ61.5(s)；ESI-MS:m/z 659.2[M+H]+,681.1[M+Na]+；HRMS(ESI)calculated for[M+H,C38H45O6P2]+:659.2686；found:659.2679.[α]D 23:-79.5°(c＝1.8,CHCl3).
配体L19的合成：取一个Schlenk管加入搅拌子烘干，抽换氮气三次，加入化合物5-60(300mg,0.46mmol,1.0equiv)，加入超干四氢呋喃(5mL)溶解。室温下向反应体系中加 入聚甲基聚硅氧烷(PMHS,1.0g)和四异丙氧基钛(392mg,1.38mmol,3equiv)后密封。将 反应体系置于80℃温度下回流搅拌10小时，冷却至室温后用真空泵抽干四氢呋喃。向反 应体系中逐滴加入30％氢氧化钠水溶液(5mL)。注意：滴加过程中有气体产生。将此反应 体系在60℃中加热搅拌30分钟后冷却至室温，分离有机相，用乙醚(10mL×3)萃取，合并 有机相，用真空泵抽干，在氮气保护的条件下用中性氧化铝柱纯化(洗脱剂：hexane/ether 3:1v/v)得白色固体产物L19(243mg)。(注意：该配体易氧化，需氮气环境保存)。收率 85％，化学纯度>99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(m,4H),7.34(m,4H),7.24～7.28(m,2H),7.00(t,J＝8.1HZ,2H),6.41(d,J＝8.0HZ,2H),6.32(m,2H),5.48(q,J＝6.4HZ,2H),4.95(m,2H),1.65(d,J＝6.4HZ,6H),1.11～1.14(m,18H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.7,159.7(t,J＝6.2HZ),143.1,131.8,128.5,127.3,125.6,110.4(m),105.4,104.5,86.7(m),77.2,75.6,32.4(t,J＝ 10.3HZ),27.6(t,J＝7.2HZ),24.5；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-6.1(s)；ESI-MS:m/z627.2 [M+H]+,649.2[M+Na]+；HRMS(ESI)calculated for[M+H,C38H45O4P2]+:627.2788；found: 627.2785.[α]D 24:67.0°(c＝0.9,CHCl3).
实施例6
配体L20的合成
化合物5-62的合成：取一个Schlenk管加入搅拌子烘干，抽换氮气三次，加入化合物 5-51(300mg,0.67mmol,1.0equiv)，手性苄醇5-61(547mg,4.0mmol,6.0equiv)，三苯基膦 (708mg,2.7mmol,4.0equiv)，加入四氢呋喃(5mL)溶解。向反应体系中5分钟内缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.53mL,2.7mmol,4.0equiv)。室温下搅拌10小时，反应结束后，向 反应体系中加入水(5mL)和二氯甲烷(5mL)。分液，收集有机相，水相用二氯甲烷(5mL ×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(5mL)洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩， 柱层析分离(洗脱剂：EtOAc:MeOH＝10:1)得白色固体产物5-62(402mg)。收率88％， 光学纯度>99％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32～7.37(m,8H),7.28～7.29(m,2H),7.02(t,J＝8.3HZ, 2H),6.11～6.16(m,4H),5.24(m,2H),5.04(t,J＝6.5HZ,2H),2.07～2.14(m,2H),1.89～1.97 (m,2H),1.36(d,J＝16.1HZ,18H),1.03(t,J＝7.4HZ,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 166.1～166.3(m),159.9,141.4,135.8,128.7,127.7,125.9,106.2～106.4(m),103.2(m),102.5 (m),83.4,72.1～72.7(m),33.7～34.4(m),31.7,24.5,10.0；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ61.5 (s)；ESI-MS:m/z 687.6[M+H]+,709.6[M+Na]+；HRMS(ESI)calculated for[M+H, C40H49O6P2]+:687.2999；found:687.2994.[α]D 23:-517.4°(c＝0.21,CHCl3)。
配体L20的合成：取一个Schlenk管加入搅拌子烘干，抽换氮气三次，加入化合物5-62(400mg,0.58mmol,1.0equiv)，加入超干四氢呋喃(6mL)溶解。室温下向反应体系中 加入聚甲基聚硅氧烷(PMHS,2.0g)和四异丙氧基钛(497mg,1.75mmol,3equiv)后密封。 将反应体系置于80℃温度下回流搅拌10小时，冷却至室温后用真空泵抽干四氢呋喃。 向反应体系中逐滴加入30％氢氧化钠水溶液(10mL)。注意：滴加过程中有气体产生。将 此反应体系在60℃中加热搅拌30分钟后冷却至室温，分离有机相，用乙醚(10mL×3)萃 取，合并有机相，用真空泵抽干，在氮气保护的条件下用中性氧化铝柱纯化(洗脱剂： hexane/ether 3:1v/v)得白色固体产物L20(343mg)。收率90％，化学纯度>99％。
(注意：该配体易氧化，需氮气环境保存)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38～7.39(m,7H),7.28～7.32(m,3H),7.04(t,J＝8.1HZ,2H),6.55(d,J＝8.1HZ,2H),6.26(d,J＝8.1HZ,2H),5.03～5.07(m,2H),4.98(m,2H),1.96～2.07(m,2H),1.85～1.96(m,2H),1.13(m,18H), 1.06(t,J＝7.3HZ,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.6,160.9(m),142.2,131.9,128.5, 127.4,125.9,110.5(m),106.3,104.8,83.3,77.2,32.4(m),31.8,27.7(t,J＝7.4HZ),10.1；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-6.4(s)；ESI-MS:m/z 655.2[M+H]+,677.2[M+Na]+；HRMS(ESI) calculated for[M+H,C40H49O4P2]+:655.3101；found:655.3096.[α]D 24:-152.7°(c＝1.04, CHCl3)。
实施例7
配体L21的合成
化合物5-64的合成：取一个Schlenk管加入搅拌子烘干，抽换氮气三次，加入化合物5-51(500mg,1.1mmol,1.0equiv)，手性苄醇5-63(595mg,4.4mmol,4.0equiv)，三苯基 膦(1.2g,4.4mmol,4.0equiv)，加入四氢呋喃(10mL)溶解。向反应体系中5分钟内缓慢加 入偶氮二甲酸二异丙酯(0.87mL,4.4mmol,4.0equiv)。室温下搅拌10小时，反应结束后， 向反应体系中加入水(10mL)和二氯甲烷(10mL)。分液，收集有机相，水相用二氯甲烷(10 mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥后 浓缩，柱层析分离(洗脱剂：EtOAc:MeOH＝20:1)得白色固体产物5-64(614mg,0.9mmol)。 收率81％，化学纯度>99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(m,2H),7.30～7.35(m,6H),7.17～7.21(m,2H),6.73(dd,J＝8.2,3.6HZ,2H),6.27(dd,J＝8.2,2.6HZ,2H),5.93～5.96(m,2H),5.16～5.18(m,2H), 3.22～3.29(m,2H),2.90～2.97(m,2H),2.52～2.60(m,2H),2.42～2.49(m,2H),1.13(d,J＝16.3 HZ,18H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.3,159.9,144.9,141.1,135.9,129.0,126.3,125.2, 125.1,106.3,105.6,82.1,77.2,72.4(m),33.9(d,J＝73.0HZ),32.3,30.2,24.2；31P NMR(162 MHz,CDCl3)δ61.8(s)；ESI-MS:m/z 683.7[M+H]+,705.7[M+Na]+；HRMS(ESI)calculated for[M+H,C40H45O6P2]+:683.2690；found:683.2686.[α]D 24:-284.3°(c＝0.25,CHCl3)。
配体L21的合成：取一个Schlenk管加入搅拌子烘干，抽换氮气三次，加入化合物5-64(600mg,0.88mmol,1.0equiv)，加入超干四氢呋喃(15mL)溶解。室温下向反应体系 中加入聚甲基聚硅氧烷(PMHS,2.0g)和四异丙氧基钛(750mg,2.64mmol,3equiv)后密封。 将反应体系置于80℃温度下回流搅拌10小时，冷却至室温后用真空泵抽干四氢呋喃。 向反应体系中逐滴加入30％氢氧化钠水溶液(15mL)。注意：滴加过程中有气体产生。将 此反应体系在60℃中加热搅拌30分钟后冷却至室温，分离有机相，用乙醚(15mL×3)萃 取，合并有机相，用真空泵抽干，在氮气保护的条件下用中性氧化铝柱纯化(洗脱剂： hexane/ether 3:1v/v)得白色固体产物L21(480mg,0.74mmol)。(注意：该配体易氧化，需 氮气环境保存)。收率84％，化学纯度>99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝7.4HZ,2H),7.28～7.31(m,4H),7.18～7.27(m, 4H),6.67(d,J＝8.1HZ,2H),6.60(d,J＝8.0HZ,2H),5.89(dd,J＝6.6,4.2HZ,2H),4.92(t,J ＝2.0HZ,2H),3.12～3.20(m,2H),2.87～2.95(m,2H),2.50～2.59(m,2H),2.22～2.30(m,2H), 0.93～0.96(m,18H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.9,160.3,144.3,141.7,131.9,128.6, 126.3,125.4,124.8,110.9,105.6,104.8,86.2～86.3(m),81.6,32.4,32.3(t,J＝10.5HZ),30.3, 30.2,24.5(t,J＝7.3HZ)；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-6.0(s)；ESI-MS:m/z 651.6[M+H]+, 673.6[M+Na]+；HRMS(ESI)calculated for[M+H,C40H45O4P2]+:651.2791；found:651.2788. [α]D 27:-117.0°(c＝0.72,CHCl3)。
实施例8
配体L22的合成
化合物5-66的合成：取一个Schlenk管加入搅拌子烘干，抽换氮气三次，加入化合物5-51(300mg,0.67mmol,1.0equiv)，手性苄醇5-65(668mg,4.0mmol,6.0equiv)，三苯 基膦(708mg,2.7mmol,4.0equiv)，加入四氢呋喃(5mL)溶解。向反应体系中5分钟内缓 慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.53mL,2.7mmol,4.0equiv)。室温下搅拌10小时，反应结 束后，向反应体系中加入水(5mL)和二氯甲烷(5mL)。分液，收集有机相，水相用二氯甲 烷(5mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(5mL)洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干 燥后浓缩，柱层析分离(洗脱剂：EtOAc:MeOH＝10:1)得白色固体产物5-66(414mg)。 收率87％，化学纯度>99％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.27～7.36(m,10H),7.00(t,J＝8.3HZ,2H),6.12～6.15(m, 2H),6.08～6.10(m,2H),5.25(m,2H),4.81(d,J＝6.8HZ,2H),2.17～2.24(m,2H),1.38(d,J＝ 16.1HZ,18H),1.15(d,J＝6.7HZ,6H),0.91(d,J＝6.8HZ,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3) δ166.3,160.3,140.4,135.9,128.6,127.8,126.7,110.1,106.4(m),106.2(m),87.5,77.4,35.7, 29.8,24.7,19.0,18.9；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ62.2(s)；ESI-MS:m/z715.2[M+H]+, 737.2[M+Na]+；HRMS(ESI)calculated for[M+H,C42H53O6P2]+:715.3312；found:715.3310. [α]D 27:-250.4°(c＝0.66,CHCl3).
配体L22的合成：取一个Schlenk管加入搅拌子烘干，抽换氮气三次，加入化合物5-66(400mg,0.56mmol,1.0equiv)，加入超干四氢呋喃(6mL)溶解。室温下向反应体系中加 入聚甲基聚硅氧烷(PMHS,2.0g)和四异丙氧基钛(477mg,1.68mmol,3equiv)后密封。将 反应体系置于80℃温度下回流搅拌10小时，冷却至室温后用真空泵抽干四氢呋喃。向反 应体系中逐滴加入30％氢氧化钠水溶液(10mL)。注意：滴加过程中有气体产生。将此反 应体系在60℃中加热搅拌30分钟后冷却至室温，分离有机相，用乙醚(10mL×3)萃取，合 并有机相，用真空泵抽干，在氮气保护的条件下用中性氧化铝柱纯化(洗脱剂：hexane/ether 3:1v/v)得白色固体产物L22(359mg)。收率94％，化学纯度>99％。
(注意：该配体易氧化，需氮气环境保存)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30～7.40(m,10H),7.04(t,J＝8.1HZ,2H),6.54～6.60(m,2H),6.20～6.22(m,2H),4.96(m,2H),4.85(d,J＝ 5.5HZ,2H),2.15(m,2H),1.14(m,18H),1.06(d,J＝6.7HZ,6H),1.00(d,J＝6.8HZ,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.6,161.4(m),141.1,132.0,128.3,127.3,126.4,110.1(m),106.1, 104.7,87.2,77.2,35.6,32.5(m),27.6(t,J＝7.4HZ),19.2,17.6；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ -7.6(s)；ESI-MS:m/z 683.2[M+H]+,705.2[M+Na]+；HRMS(ESI)calculated for[M+H, C42H53O4P2]+:683.3414；found:683.3416.[α]D 24:-167.5°(c＝0.41,CHCl3)。
实施例9
金属络合物[Rh(ArcPhos)(nbd)]SbF6的制备
Rh(nbd)2SbF6的合成：取一个Schlenk管加入搅拌子烘干，抽换氮气三次，加入化合物[Rh(nbd)Cl]2(500mg,1.08mmol,1.0equiv)，加入超干丙酮(2mL)。加入降冰片二烯(219uL,2.16mmol,2.0equiv)，氮气保护下，加入六氟锑酸银(742mg,2.16mmol,2.0equiv)。现象：体系迅速由浅黄色变为棕红色，约10秒后开始有白色沉淀析出。搅拌5分钟后， 在氮气保护下，用双头针(加滤纸)将上方棕红色液体转移到另外一个氮气保护的Schlenk 管中，将丙酮抽干至剩余0.5mL左右，一分钟内缓慢加入干脱气的乙醚，体系缓慢析出 棕红色固体，用双头针(加滤纸)将乙醚转移出，剩余固体抽干即为产物Rh(nbd)2SbF6(600 mg,2.16mmol)。收率71％，纯度：>99％注：Rh(nbd)2SbF6质量越高，其颜色越深，为棕 红色，且有光泽。质量较差的产物颜色偏黄或者发白，会影响氢化实验结果。
络合物[Rh(ArcPhos)(nbd)]SbF6的合成：取一个Schlenk管加入搅拌子烘干，抽换氮 气三次，在手套箱加入化合物Rh(nbd)2SbF6(50mg,0.073mmol,1.1equiv)和配体ArcPhos(31mg,0.067mmol,1.0equiv)，密封。加入超干四氢呋喃(1mL)。室温下搅拌0.5小时。 将四氢呋喃抽干至剩余0.5mL。一分钟内缓慢加入加入超干脱气乙醚，棕红色固体缓慢 析出。用双头针(加滤纸)将液体转移出来，剩余固体加入乙醚搅拌，继续用双头针转移出 来，固体抽干即得络合物[Rh(ArcPhos)(nbd)]SbF6。性状：质量高的络合物颜色为橘黄色。 收率85％，纯度>99％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.26～7.34(m,12H),6.62(br s,2H),6.54(m,2H),6.28(br s,2H),6.10(br s,2H),5.15(m,2H),5.00(m,2H),4.30(br s,2H),2.46(br s,2H),2.01(br s, 2H),1.43(br s,6H),0.97(d,J＝12.8HZ,18H),0.83(br s,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 162.5,160.2,138.1,135.5,128.7,128.5,127.4,107.5,105.8,90.7,88.3,71.7,55.8,34.3,26.5, 21.2,18.6；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ76.3(s),75.4(s)。
效果实施例
1、手性配体的初步筛选
选用N-(1-苄基-4-甲基-1，2，5，6-四氢哌啶-3-烯)乙酰胺(即式3-1所示的化合物) 做为模板底物，在50℃，300psi压力的条件下，使用Rh(nbd)2BF4做为金属催化剂，以 甲醇做为溶剂，金属催化剂与溶剂的摩尔体积比0.0067：1，在500psi压力的氢气下， 底物与金属催化剂的摩尔比为1.2:1，底物与表1中的配体进行了氢化反应。反应结果见 表2。其中，ee％是通过采用的HPLC方法进行了测定，HPLC方法中柱子为AD-H柱。
表1
可见，配体L10～L16在该反应中，在进行不对称氢化时生成的产物ee值明显优于配 体L8、L9及L17。
转化率通过高压液相色谱计算而得。
2、反应条件之溶剂和催化剂的优化
选用配体L12对反应条件进行优化。在相同条件下，对模板底物的溶剂和铑催化剂进行优化，结果如表2所示。在金属Rh(nbd)2BF4的催化作用下，以二氯甲烷、乙酸乙酯、 四氢呋喃或者1，4-二氧六环做为溶剂，催化剂与溶剂的摩尔体积比0.0067：1，产物均 可以得到中等的ee值56％～60％(Entries 1,3,4,5)。相比之下，使用甲醇作溶剂产物的ee值 更高一些，为70％(Entry 2)；以甲苯做为溶剂的体系产物同样可以得到70％的ee值(Entry 6)；使用三氟乙醇、异丙醇、乙腈和氟苯做为溶剂的体系反应结果很差，很少或没有目标 产物生成，生成的少量产物ee值很低(Entries 7，8，9，10)。其中，ee％是通过采用的HPLC 方法进行了测定，HPLC方法中柱子为AD-H柱。
在铑催化剂方面，通过对比Rh(nbd)2BF4和Rh(cod)2BF4两种催化剂在甲醇和二氯甲 烷溶剂体系的反应结果，Rh(nbd)2BF4比Rh(cod)2BF4要更加适合该催化反应(Entries11， 12)。
表2
3、配体结构的进一步优化
对于配体L18和L19，如下所示：
这两个配体都具有四个手性中心，不同的是，配体L18中，同一侧的手性叔丁基与手性甲基基团处于反式，而配体L19的骨架中，同一侧的手性叔丁基与手性甲基基团处 于顺式。
为了验证该类四手性中心配体的催化效果，选用Rh(nbd)2BF4做为金属催化剂，以甲 醇做为溶剂，催化剂与甲醇的摩尔体积比0.0067：1，在500psi压力的氢气下用新配体对模板反应进行了尝试。反应的结果见表3，新配体L18催化的反应体系，目标产物的转 化率大于99％，ee值有较大的提高，为82％。而顺式构型的四手性配体L19催化的反应 体系，目标产物的产率和选择性普遍较差，转化率为76％，产物ee值为46％。其中，ee％ 是通过采用的HPLC方法进行了测定，HPLC方法中柱子为AD-H柱。
这个结果说明引入的甲基基团的手性很关键，当配体的四个手性中心与过渡态优势 构象相匹配时，反应可以得到很好的选择性控制，而当四个手性中心与过渡态优势构象不匹配时，新增的两个手性中心反而会起到负面效果，造成产物的活性和选择性普遍降低。
表3
同样使用Rh(nbd)2BF4做为金属催化剂，采用新配体L20与L21，如下所示：
以甲醇做为溶剂，在500psi压力的氢气条件下，对新配体L20与L21的催化效果 进行测试，见表4。可见，采用增大手性位阻策略的四手性配体L20具有非常好的活性 和手性控制能力，目标产物完全转化，产物的ee值高达93％。而另外一个环状手性配体 L21则催化效果一般，产物的ee值为70％)。其中，ee％是通过采用的HPLC方法进行了 测定，HPLC方法中柱子为AD-H柱。可见固定配体下方手性中心反而不利于ee值的提 高。
表4
选用配体L22(ArcPhos)和L23，如下所示：
这两类配体保留了四手性的元素，并且具有更大的位阻。
将这两类配体在相同反应条件下，对模板底物进行尝试，结果表5所示，配体L22催化的体系产物具有非常高的活性和对映选择性，产物ee值升高到96％(Entry 1)。具 有更大手性位阻的配体L23催化效果并不好，产物ee值降至86％(Entry 2)。
表5
该配体的结构特点是具有四个手性中心，有较大的位阻(异丙基或叔丁基)，是一种 具有C2对称性富电子的双膦配体。
4、对碳环底物反应条件优化
自然界中很多天然产物以及药物分子都含有手性环己胺的结构，如下所示。
因此，高效构建手性环己胺的结构同样具有非常重要的价值，在解决了 氮杂环类四取代环状烯酰胺的不对称氢化反应之后，对碳环类的四取代环状 烯酰胺进行了研究，用前述的这一系列配体对该类型底物进行尝试，以实现 用不对称氢化的方法高效构建手性环己胺的目的，并最终将所发展的催化体 系应用到天然产物和药物分子的合成中去。具体地，选用碳环四取代烯酰胺 底物3-3做为模板底物，在500psi氢气及室温条件下，对反应的配体效应、 溶剂效应及金属催化剂进行研究，其结果如表6所示。
表6
当使用BIBOP做为配体时，反应产物的ee值只有10％，使用配体MeO-BIBOP(L9) 催化反应，产物ee值为70％。苄氧基配体L12催化产物ee值为70％(Entry 3)，环状配 体L16的体系ee为54％(Entry 5)，WingPhos催化的体系产物ee值为20％(Entry 6)，四 手性类的配体表现出色，四手性甲基配体L18催化体系ee值为83％(Entry 7)，四手性 乙基配体L20催化体系ee值为90％(Entry 9)，四手性异丙基配体L22催化体系ee值为 97％(Entry 11)，在使用络合物[Rh(L22)(nbd)]SbF6做反应时，产物的ee值高达99％。
铑催化剂方面经过筛选，Rh(nbd)2SbF6具有更好的催化效果(Entries 11,16,17)。溶剂 方面通过对比甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷以及四氢呋喃的体系(Entries 11,13，14，15)，结 果表明甲醇为该催化体系的最适合溶剂。同时，我们选用一些常用的商业化的配体如 Tangphos，Binapine，Duanphos，(S)-BINAP，(S)-Josiphos以及Duphos等来进行这类底物 的尝试，但是反应的结果并不理想(Entries 18,19,20,21,22,23)。因此，最终确定了对此 类烷基碳环四取代烯酰胺的不对称氢化反应的最优条件：以配体L22做为配体，以 Rh(nbd)2SbF6做为催化剂，以甲醇做为溶剂，500psi压力的氢气室温下反应。
5、底物的普适性研究
为了探究该方法学的普适性，我们对一系列不同类型的底物进行拓展：
相同条件下，以配体L22和金属Rh(nbd)2SbF6作为催化剂，对不同的底物进行了研究，结果如下所示。同样采用HPLC方法进行检测，采用AD柱。
首先对邻位乙基取代的碳环烷基环状四取代烯酰胺进行研究，发现产物的对映选择 性非常好，ee值大于99％(3-5)；接着，尝试了一些位阻更大的底物，如邻位丙基、异丙基、环己基取代的底物，这些底物在配体L22的催化作用下，都有非常好的对映选择性， ee值98％～99％(3-6，3-7，3-8)；邻位苄基取代的底物ee值为96％(3-9)；对于兼容酯基基 团的底物，该催化体系可以表现出中等到优秀的对映选择性控制，ee值为85％～99％(3- 10，3-11)；该方法对于杂环类四取代烯酰胺底物同样适用，例如对于氮杂环底物有很好 的选择性控制，氮原子上连有不同的保护基对产物ee值影响不大，Tf基团保护的产物ee 值为99％(3-12)，Ts基团保护的产物ee值为92％(3-13)；对于氧杂环及硫杂环的底物可 以得到中等的ee值70％～86％(3-14，3-15)。在底物六元环骨架中引入两个甲基基团并不 会影响该催化反应的选择性控制，产物ee值为96％(3-16)。
但是，对于烷基四取代五元环状的烯酰胺类底物，该配体的手性控制有所下降，邻位甲基取代的五元环底物的ee值只有80％(3-18)，位阻较大的邻位环戊基取代的五元环底物ee为92％(3-17)。对于烷基四取代七元环状的烯酰胺类底物，该催化体系的催化效 果较差，邻位甲基取代的七元环烯酰胺氢化产物ee值只有22％(3-19)。综合比较底物3- 4，3-18以及3-19的实验结果，不难看出，配体L22催化此类四取代烯酰胺不对称氢化 反应对底物环的大小要求较高，其中，六元环状底物的活性和选择性控制最好，五元环 类底物可以取得中等的ee值，七元环类底物选择性控制较差。另外，还尝试了开环链状 的四取代类烯酰胺底物3-20，但是产物只能得到中等的ee值(54％)，说明该配体在催化 链状四取代烯酰胺类底物方面仍然存在一定的局限性。
综上所述，配体L22与金属Rh(nbd)2SbF6的催化体系适用于六元碳环和六元杂环类 烷基四取代烯酰胺的不对称氢化反应，反应的产率和ee值最高可达99％。
6、反应机理和催化剂效率研究
为了研究配体L22与金属Rh(nbd)2SbF6的催化效率，成功制备了配体与金属的络合物[Rh(L22)(nbd)]SbF6，在相同条件下，选用底物3-3进行催化剂效率研究。从1.53g底物出发，在相同条件下，向体系中加入0.02％mol的金属络合物[Rh(L22)(nbd)]SbF6催化， 6小时后，反应结束，分离得1.54g目标手性产物3-4，产率为99％，经过手性HPLC检 测，产物的ee值为97％。该反应的TON值高达5000，展现出我们的催化性的高效性。 预示着这种新催化剂在工业应用上有着巨大的潜在应用价值。
为了对反应的机理有更加深入的了解，进行了氘代验证实验。在标准条件下，选用3-3做为底物与氘气(500psi)进行反应。
反应结束后，将产物分离纯化，进行核磁鉴定，经过二维谱检测，常规氢气氢化的产 物3-4中处于立体手性中心的两个氢原子分别在σ＝4.24和1.55ppm附近位置，而从氘代产物的谱图中可以这两个位置的氢原子消失了，实际上这两个位置是氘原子。这个实验 说明：在反应过程中氢气直接对双键进行加成，并未发生底物异构化的过程(例如双键转 移异构化成亚胺等)。见附图1和附图2
为了探究保护基对该反应类型的影响，不同种保护基的底物被合成出来(3-22,3-24)。
在标准条件下反应，产物的ee值急剧降低，苯甲酰基保护的产物ee为70％(3-23)，叔丁羰基(Piv)保护的产物ee只有4％(3-25)。该实验结果表明酰基保护基对产物的高对映选择性非常重要，同时，也从侧面反衬出烷基四取代环状烯酰胺类底物不对称氢化反应 充满挑战。
7、方法学的应用研究
使用ArcPhos作为配体，发展了一种治疗类风湿性关节炎的药物分子托法替尼的新 合成路线。
Tofacitinib的关键中间体进行合成。药物分子Tofacitinib的核心骨架是一个含有邻位 双手性中心的氮杂六元环结构，其中两个手性中心的构建非常关键。而使用配体L22和 Rh(nbd)2SbF6催化体系对氮杂环类四取代烯酰胺类底物进行不对称氢化可以一步实现这 两个手性中心的构建。
从苄基保护的氮杂环底物(3-1)以及Tf保护的氮杂环底物(3-26)出发，成功的以优秀 的产率(99％)和ee值(96％/99％)得到手性的氮杂环己胺关键中间体。在催化剂效率方面， 底物3-1的催化剂催化循环数为300；底物3-26的催化剂催化循环数为4000。不难看出， 无论从产物ee值还是催化剂效率上，Tf保护的氮杂环底物3-26都具有优势，我们对产物3-12进行单晶结构表征，确定了它的绝对构型，与药物分子Tofacitinib的构型相符合。

Claims (14)

1.一种如式1或式1’所示的金属络合物：
其中，*标位置代表手性中心；
式1或1’所示的金属络合物为单一异构体、消旋体、任意比例的对映异构体、或任意比例的非对映异构体；
R1为氢、C1～C10的烷基、取代或未取代的C1～C6的烷氧基、N,N-二取代氨基、C3～C30的环烷基、卤素、或者取代或未取代的C6～C14的芳基；
其中，所述的取代或未取代的C1～C6的烷氧基的取代基为C6～C20的芳基；
所述的N,N-二取代氨基的取代基相同或不同，所述取代基各自独立地为取代或未取代的C1～C4的烷基，或C6～C14的芳基；所述取代或未取代的C1～C4的烷基的取代基为C6～C10的芳基；
所述的取代或未取代的C6～C14的芳基的取代基为卤素、C1～C3的烷基、C1～C3的卤代烷基或者C1～C3的烷氧基；
R2和R2’各自独立地为OR；所述R为氢、取代或未取代的C2～C10的烷基、取代或未取代的C6～C20的芳基或者
所述的取代或未取代的C2～C10的烷基的取代基为取代或未取代的C6～C14的芳基；所述取代或未取代的C6～C14的芳基的取代基为C1～C3的烷基、C6～C12的芳基、卤素、C1～C4的烷氧基或者C1～C3的卤代烷基；
所述取代或未取代的C6～C20的芳基的取代基为C1～C3的烷基、卤素、C1～C4的烷氧基或者C1～C3的卤代烷基；
所述R2和R2’相同或不同；仅R2和R2’存在立体构型差异时，R2和R2’不同；
R3为叔丁基，苯基，环己基或蒽基；
X为氧、碳、或取代或未取代的氮原子；所述取代或未取代的氮原子中的取代基为C1～C3的烷基；
M为Rh、Ru、Ni、Ir、Pd、Cu、Pt、Co或Au；
N为SbF6、OTf或者BF4；
L为OAc、
2.如权利要求1所述的如式1或式1’所示的金属络合物的结构为：
较佳地，所述的式1所示的化合物的结构为：
3.如权利要求1所述的金属络合物，其特征在于，所述R1中，所述C1～C10的烷基为C1～C6的烷基；
和/或，所述取代或未取代的C1～C6的烷氧基为取代或者未取代的甲氧基、乙氧基或叔丁氧基；较佳地，所述R1为苄氧基；
和/或，所述C3～C30的环烷基为金刚烷；
和/或，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，所述取代或未取代的C6～C14的芳基为取代或未取代的苯基、萘基或者蒽基；
和/或，所述的取代或未取代的C1～C6的烷氧基的取代基为苯基、萘基或者蒽基；
和/或，所述的N,N-二取代氨基的取代基为取代或未取代的甲基、乙基、丙基或者取代或未取代的苯基；
和/或，所述的N,N-二取代氨基的取代基相同或不同，所述取代基为苯基取代的的C1～C4的烷基。
4.如权利要求1所述的金属络合物，其特征在于，所述R2和R2’中，所述取代或未取代的C2～C10的烷基为取代或未取代的C3～C6的烷基；
和/或，所述取代或未取代的C6～C20的芳基为取代或未取代的C6～C14的芳基；优选取代或未取代的苯基；
和/或，所述的取代或未取代的C2～C10的烷基的取代基为取代或未取代的苯基、萘基或蒽基；
和/或，所述所述取代或未取代的C6～C14的芳基的取代基选自甲基、乙基和丙基中的一种或多种；
和/或，所述C6～C12的芳基为苯基；
和/或，所述卤素选自F、Cl、Br和I中的一种或多种；
和/或，所述C1～C4的烷氧基为甲氧基；
和/或，所述C1～C3的卤代烷基为CF3；
和/或，所述取代或未取代的C6～C20的芳基的取代基选自甲基、乙基和丙基中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的金属络合物，其特征在于，所述R2和R2’各自独立地为 较佳地，当R2和R2’为存在构型差异时，R2为R2’为当R2和R2’为存在构型差异时，R2为R2’为当R2和R2’为存在构型差异时，R2为R2’为当R2和R2’为时，存在构型差异时，R2为R2’为
6.如权利要求5所述的金属络合物，其特征在于，所述R1为氢或取代或未取代的C1～C3的烷氧基；
所述R3为叔丁基；所述X为氧。
7.一种如式2或2*所示的化合物：
其中，R1、R2、R2’、R3和X的定义如权利要求1～6任一项所述。
8.如权利要求7所述的式2或式2’所示的化合物的结构为：
较佳地，所述的式2所示的化合物选自以下任一结构：
较佳地，所述式2’所示的化合物为如下结构所示的化合物：
9.一种如式1或式1’所示金属络合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用，或者如式2或式2’所示金属络合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用，其特征在于，
所述如式1或式1’所示金属络合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用，其包含以下步骤：溶剂中，在催化剂和氢气的作用下，将环状烷基四取代烯酰胺进行不对称氢化反应，即可；所述催化剂为式1或式1’所示化合物；
所述如式2或式2’所示化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用，其包含以下步骤：溶剂中，在催化剂、配体和氢气的作用下，将将环状烷基四取代烯酰胺进行不对称氢化反应，即可；所述催化剂为M(L)2N；所述配体为如式2或式2’所示化合物；
所述溶剂均选自醇类溶剂、醚类溶剂、卤代烷烃类溶剂、酯类溶剂和芳香类溶剂中的一种或多种；各取代基定义如权利要求1～5任一项中所述；
所述醇类溶剂优选直链或直链的C1～C4的醇类溶剂，进一步优选选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；所述醚类溶剂优选四氢呋喃和/或二氧六环；所述卤代烷烃类溶剂优选二氯甲烷；所述酯类溶剂优选乙酸乙酯；所述优选甲苯和/或氟苯。
10.如权利要求9所述的如式1或式1’所示化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用，或者如式2或式2’所示化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用中，其特征在于，所述环状烷基四取代烯酰胺的结构均为式I所示的化合物所示的结构：
所述中的环上的原子数目为4，5，6或7；X为C或杂原子；R为C1～C6的烷基或环烷基；R’为C1～C6的烷基、对甲苯磺酰基或者三氟甲磺酰基；m为0，1，2，3，4或5；
较佳地，所述式I所示的化合物的结构选自以下任一结构：
11.如权利要求9所述的如式1或式1’所示化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用，或者如式2或式2’所示化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用中，其特征在于，所述氢气的压力均为300～500psi；和/或，所述环状烷基四取代烯酰胺在所述溶剂中的摩尔体积比均为3:1～8:1，优选6:1；和/或，所述的不对称氢化反应的温度均为20～50℃；和/或，所述的不对称氢化反应的时间均通过高压釜压力稳定，氢气压力不再降低进行反应终点的确认；
和/或，所述如式1或式1’所示化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用中，所述催化剂的摩尔用量为所述环状烷基四取代烯酰胺摩尔用量的0.01～0.04％，优选0.02～0.025％；
和/或，所述如式2或式2’所示化合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用中，所述催化剂和所述环状烷基四取代烯酰胺摩尔用量比为1:1～1:2，优选1:1.2。
12.如权利要求9所述的如式1或式1’所示金属络合物在不对称氢化环状烷基四取代烯酰胺中的应用，其特征在于，其包含以下步骤，溶剂中，在催化剂、配体和氢气的作用下，将如式I或式1’所示的环状烷基四取代烯酰胺进行如下所示的不对称氢化反应，
较佳地，其包含以下步骤：溶剂中，在催化剂和氢气的作用下，将式III所示化合物进行如下所示的不对称氢化反应，即可；所述催化剂为式1或式1’所示化合物；
更佳地，所述溶剂为甲醇；和/或，所述R为三氟甲磺酰基；和/或，所述催化剂为
13.一种如式1或式1’所示金属络合物的制备方法，其特征在于，其包含以下步骤：无水无氧条件下，在溶剂的作用下，将式2或式2’所示化合物和M(L)2N进行如下所示的配体交换反应，即可；
各取代基定义如权利要求1～7任一项所述。
14.一种如式2或式2’所示的化合物的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：溶剂中，在活化剂和还原剂的作用下，将式3或者式3’所示的化合物进行如下所示的还原反应，即可；
各取代基定义如权利要求1～7任一项所述。
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