CN102553646B

CN102553646B - 手性双胺双膦金属化合物催化剂及其制备方法与应用

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Publication number: CN102553646B
Application number: CN 201110430282
Authority: CN
Inventors: 朱红平; 吴翊乐; 李岩; 林汉
Original assignee: Xiamen University
Current assignee: Xiamen University
Priority date: 2011-12-20
Filing date: 2011-12-20
Publication date: 2013-10-23
Anticipated expiration: 2031-12-20
Also published as: CN102553646A

Abstract

手性双胺双膦金属化合物催化剂及其制备方法与应用，涉及一种含杂原子环膦基的手性双胺双膦后过渡金属化合物催化剂及其制备方法。以廉价的PCl₃为起始原料，通过与NEt₂H作用，选择性地合成PCl₂(NEt₂)，再通过两次基团交换反应得到含两个杂原子环基的PR₂Cl(R为专利中描述的多种不同的杂原子环基)；再以PR₂Cl为前体，可以合成一系列含不同杂原子取代的环基芳基膦基的双胺双膦手性配体及其后过渡金属化合物催化剂。该种催化剂可以用于芳香酮的不对称转移氢化。该催化剂催化芳香酮生成手性芳香醇产物的转化率和对应选择性最高分别达到97.1％和99.5％。

Description

手性双胺双膦金属化合物催化剂及其制备方法与应用

技术领域

本发明涉及一种含杂原子环膦基的手性双胺双膦后过渡金属化合物催化剂及其制备方法，以及该金属化合物催化剂催化芳香酮不对称转移氢化的方法。

背景技术

目前，绝大多数手性分子可以通过不对称催化合成得到。在不对称催化中，手性配体结合金属或手性配体金属化合物对这些分子的合成起着立体调控的作用。PNNP结构的手性配体是一类很重要的配体，可以有效地用于光学活性醇的制备，而光学活性醇又是制备α-芳香胺醇类手性药物的主要中间体，如支气管扩张药沙丁胺醇(Salbutamo)、抗抑郁药氟西丁(Fluaxetine)等。1996年，Widhalm(J.Organomet.Chem.，1996，523：167)报道了如结构式I-A的PNNP手性配体，该配体的钌化合物可以用于碳碳不对称偶联催化反应，但产物的ee值不是很好；同年，Trost等人(J.Am.Chem.Soc.，1996，118：6520)报道了如图I-C的PNNP手性配体，与金属钯化合物结合可以不对称催化含烯基基团的脱酯碳碳偶联反应，产物的ee选择性在29％～92％变化。2007年，Zhang等人(Tetrahedron Lett.，2007，48：585)则报道了如结构式I-B的又一种PNNP结构类型的配体，该配体用于与Trost相似的催化体系，产物的ee选择性提高到82％～98％。

结构式I-C中的双胺双膦结构的手性配体又可衍生出如结构式II-A和II-B中的类型，即酰胺键可以变为亚胺或胺类结构，同时，双胺上的手性导入基团也可以变化，如刚性的环类或相对柔性的非环类基团，这些工作主要由高景星以及Noyori等完成，并用于芳香酮的不对称转移氢化(Organometallics，1996，15：1087；中国专利CN 1168889A；CN 1513598A)。而P上的芳基基团的变化也有报道，如苯基基团(Ph)变换为4-CF₃C₆H₄、2-MeC₆H₄、3，5-(CF₃)₂C₆H₃，其钌配合物催化剂可用于烯烃环氧化不对称催化(Tetrahedron，Asymmetry，2003，14：845)。

发明内容

本发明的目的在于提供一种手性双胺双膦金属化合物催化剂及其制备方法。

本发明的另一目的在于提供所述手性双胺双膦金属化合物催化剂在制备手性芳香醇中的应用。

所述手性双胺双膦金属化合物催化剂的结构式如下：

其中，R为噻吩基、呋喃基、噁唑基、咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等杂环基团及其衍生物，也可以是杂原子取代的芳基如五氟苯基，首选噻吩基或五氟苯基；M为后过渡金属，尤其是Ru、Pd、Ir、Rh、Os、Cu等；X为负一价的阴离子基团，可选自卤素离子、氢负离子、氢氧根离子、腈根离子、异硫腈根离子、含C₁～C₁₈的羧酸根离子、含C₁～C₁₈的醇根离子、含C₁～C₁₈的胺根离子、含C₁～C₁₈的烷基、芳香基等中的一种；n为0、1、2或3。

后过渡金属M与P、N之间的作用可以是离子键、共价键、配位键、弱的电子给体与受体之间的作用，或没有任何作用；这种作用行为可以存在于固态，也可以存在于溶液中。

后过渡金属M与R基团中的杂原子之间的作用可以是配位键、弱的电子给体与受体之间的作用，或没有任何作用；这种作用行为可以存在于固态，也可以存在于溶液中。

所述手性双胺双膦金属化合物催化剂的制备方法包括以下步骤：

步骤1：制备含杂原子环基氯化膦，具体步骤如下：

(1)在-78～0℃的温度范围内，三氯化磷(PCl₃)与二乙基胺(NHEt₂)按摩尔比1∶1在有机溶剂A中反应后得到产物二乙胺基氯化膦(PCl₂(NEt₂))；

(2)在-78℃至回流温度范围内，将二乙胺基氯化膦与含杂原子环的金属有机化合物MR按摩尔比1∶(2～5)在有机溶剂B中反应后得到含杂原子环基氯化膦(P(NEt₂)R₂)；

(3)在-78～50℃的温度范围内，含杂原子环基氯化膦与干燥的HCl气体在有机溶剂C中反应后得到含杂原子环基氯化膦；

步骤2：制备邻-二杂原子环基膦基苯甲醛，其具体步骤为：

(1)在回流温度下，邻溴苯甲醛和乙二醇按摩尔比1∶(1～5)在有机溶剂D中反应后洗涤，干燥后浓缩，得到邻溴苯甲缩醛；

(2)在50℃至回流温度范围内，邻溴苯甲缩醛和Mg按摩尔比1∶20在有机溶剂E中反应后生成邻甲缩醛苯基溴化镁；

(3)在-78℃至回流温度范围内，将含杂原子环基氯化膦与邻甲缩醛苯基溴化镁按摩尔比1∶(1～5)在有机溶剂F中反应后洗涤，收集有机相，干燥，得到产物邻二杂原子环基膦基苯甲缩醛；

(4)在20℃至回流温度范围内，将邻二杂原子环基膦基苯甲缩醛与有机酸按摩尔比1∶

(0.05～0.10)在有机溶剂G中反应，得到产物邻二杂原子环基膦基苯甲醛。

步骤3：制备手性双亚胺双膦配体和手性双胺双膦配体，其具体步骤为：

(1)在20℃至回流温度范围内，将邻二杂原子环基膦基苯甲醛和消旋的(S，S或R，R)1，2-环己二胺按摩尔比1∶(1～5)在有机溶剂H中反应后得到手性双亚胺双膦配体；

(2)在50℃至回流温度范围内，将手性双亚胺双膦配体和NaBH₄按摩尔比1∶(5～50)在有机溶剂I中反应后抽干溶剂，剩余物用有机溶剂J萃取，萃取到的有机相洗涤，干燥，得到手性双胺双膦配体；

步骤4：制备手性双胺双膦金属化合物催化剂，其具体步骤为：

在-78℃到回流的温度范围内，将手性双胺双膦配体与过渡金属化合物按摩尔比1∶(0.1～5)在有机溶剂K中反应得到手性双胺双膦金属化合物催化剂。

在步骤1的(1)部分中，所述有机溶剂A可采用醚类溶剂等，首选乙醚或四氢呋喃等；所述反应的时间可为2～100h。

在步骤1的(2)部分中，所述有机溶剂B可采用醚类溶剂等，首选乙醚或四氢呋喃等；所述反应的时间可为2～100h；所述含杂原子环的金属有机化合物MR是第一到第三主族金属化合物，这些化合物通过如下方法制备：在-78℃至回流温度范围内，卤代的RX与金属镁或正丁基锂在有机醚类溶剂中反应制备。

在步骤1的(3)部分中，所述有机溶剂C可采用C₅～C₂₀烷烃或芳烃等，首选正己烷等；所述反应的时间可为1～50h。

在步骤2的(1)部分中，所述有机溶剂D可选用C₇～C₂₀烷烃或芳烃等，首选甲苯等；所述反应的时间可为5～100h；所述反应可加入0.001～0.005倍当量的有机酸，所述有机酸可采用对甲苯磺酸、苯甲酸、C₁～C₂₀的脂肪酸等中的一种，优选对甲苯磺酸等，所述反应可用Dean-Stark分水器或用分子筛除去反应生成的水；所述洗涤可依次用饱和NaHCO₃溶液和饱和NaCl溶液洗涤；所述干燥可采用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥。

在步骤2的(2)部分中，所述有机溶剂E可选自醚类溶剂等，所述醚类溶剂可选自乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环等中的一种，优选四氢呋喃等；所述反应的时间可为5～100h，所述反应过程中优选于60～70℃下滴加邻溴苯甲缩醛。

在步骤2的(3)部分中，所述有机溶剂F可选自醚类溶剂等，所述醚类溶剂可选自乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环等中的一种，优选四氢呋喃等；所述反应时间可为5～100h；所述洗涤可依次用饱和NH₄Cl和NaCl溶液洗涤，所述干燥可用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥。

在步骤2的(4)部分中，所述有机溶剂G可选自丙酮、氯仿、二氯甲烷等中的一种；所述有机酸可选自对甲苯磺酸、苯甲酸、C₁～C₂₀的脂肪酸等中的一种，优选对甲苯磺酸等；所述反应的时间可为5～100h；纯的产物可以在CH₂Cl₂/CH₃OH混合溶剂中重结晶得到。

在步骤3的(1)部分中，所述有机溶剂H是高沸点的有机溶剂，可选自C₇～C₂₀的烷烃、甲苯、苯或多取代的苯等，首选甲苯等；所述反应的时间可为5～100h；反应中可用分子筛除去反应中生成的水。

在步骤3的(2)部分中，所述有机溶剂I可选自乙醇等，所述有机溶剂J可选自二氯甲烷等；所述洗涤可依次用水、饱和NH₄Cl溶液和饱和NaCl溶液洗涤，所述干燥可用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥。

在步骤4中，所述过渡金属化合物可选自过渡金属卤化物，如三氯化钌、三氯化锇、二氯化铜等中的一种，或配体稳定的过渡金属卤化物，如三(三苯基膦)二氯钌、环辛二烯二氯化钌、环辛二烯氯化铱等中的一种；所述有机溶剂K可选自四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、石油醚、1，4-二氧六环、甲苯、苯等中的一种；所述反应的时间可为0.5～100h。

所述手性双胺双膦金属化合物催化剂可用于制备手性芳香醇，所述手性双胺双膦金属化合物用于催化芳香酮不对称转移氢化的方法如下：

在20℃到回流的温度范围内，手性双胺双膦金属化合物催化剂与芳香酮底物分子按照摩尔比1∶(20～1000)在有机醇类溶剂中进行反应，反应时间为0.1～100h，可以得到不对称转移氢化的反应产物。所述有机醇溶剂可选自C₁～C₂₀的醇等，如甲醇、乙醇、苯甲醇、异丙醇等，优选异丙醇。

该反应在绝氧绝水的条件下采用标准Schlenk操作技术完成。

所述反应可加入碱，所述碱可采用三乙胺、氢氧化钾(KOH)、碳酸钾、碳酸铯等中的一种。

反应产物的转化率和ee值用装配有手性柱的气相色谱仪分析。

总之，本发明提供一种新型的特殊的含膦基团的双胺双膦手性配体及其后过渡金属配合物手性催化剂。针对新型的催化剂，其用于催化芳香酮不对称转移氢化的合成方法会有相应的变化。

附图说明

图1为本发明实施例4中R，R-二噻吩磷基手性双亚胺双膦配体(3)的晶体结构图。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明作进一步说明。

实施例1、R，R-手性双胺双膦配体金属钌配合物(6)的制备

步骤1、二(2-噻吩基)氯化膦P(C₄H₃S)₂Cl(1)的制备

(1)在1L的三颈瓶中，氮气氛下，加入600mL无水乙醚和21.8mL PCl₃(250mmol)。将反应瓶用液氮加异丙醇冷却至-78℃，充分搅拌下，缓慢滴加55mL二乙胺(535mmol)。滴加完成后，保持-78℃搅拌30min，然后让其自然升至室温，并继续搅拌3h。反应完成后，快速过滤，得到淡黄色溶液。将溶剂移走得到粗产物，经减压蒸馏得到无色的纯的PCl₂(NEt₂)，重30.84g，产率71.3％。

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)：δ＝1.21(t，6H)，3.362(dq，4H)ppm。

³¹P NMR(CDCl₃，376MHz)：δ＝162.32ppm。

(2)在500mL配备有恒压滴液漏斗与回流冷凝管的双颈瓶中，氮气氛下，加入17.5g Mg条(731mmol)和200mL无水四氢呋喃(THF)溶剂于双颈瓶中，加入59.6g 2-溴噻吩(365.5mmol)和100mL THF于恒压滴液漏斗中。缓慢滴加2-溴噻吩至反应液微沸。滴加完成后，加热到80℃，保持微沸状态下回流2h。然后在氮气氛下自然冷却至室温，将上述制备的噻吩格氏试剂溶液冷却至0℃。在恒压滴液漏斗中加入30.84g PCl₂(NEt₂)(178.3mmol)和50mLTHF，并缓慢滴加到噻吩格氏试剂溶液中。滴加完成后，保持0℃下搅拌2h，后自然升至室温搅拌2h，再加热至80℃回流4h。反应结束后，待自然降至室温后过滤，并将滤液中的溶剂抽干，得到的棕色固体用己烷提取。

(3)将提取液冷却至0℃，搅拌下通入经过五氧化二磷干燥柱干燥的HCl气体，持续约3h，直至无固体继续生成。过滤并将滤液浓缩得到白色固体，用己烷在-30℃下重结晶得白色针状晶体P(C₄H₃S)₂Cl 24.8g，产率60％。

¹HNMR(CDCl₃，500MHz)：δ＝7.74-7.75(m，2H)，7.55-7.57(m，2H)，7.13-7.15(m，2H)。

³¹P NMR(CDCl₃，376MHz)：δ＝52.93ppm。

步骤2、邻-二(2-噻吩基)膦基苯甲醛o-(C₄H₃S)₂P-CHO-C₆H₄-C₆H₄(2)的制备

(1)在500mL的圆底烧瓶中，加入37g邻溴苯甲醛(200mmol)、19.84g乙二醇(320mmol)、0.176g一水合对甲苯磺酸(0.89mmol)和250mL甲苯，缓慢加热至回流。反应生成的水用Dean-Stark分水器收集，反应回流24h，直至无水产生。自然冷却至室温，所得溶液依次用饱和NaHCO₃溶液和饱和NaCl溶液洗涤，并用无水碳酸钾干燥。将溶液过滤，抽干溶剂，得无色液体37.6g，产率82.5％。

¹HNMR(CDCl₃，500MHz)：δ＝7.60(m，2H)，7.351(m，1H)，7.23(m，1H)，6.12(s，1H)，4.20-4.05(m，4H)ppm。

(2)在500mL双颈瓶中，加入2.52g Mg条(105mmol)和一粒碘，在氮气氛下加入120mL无水THF；在恒压滴液漏斗中加入15.96g邻溴苯甲缩醛(70mmol)和50mL无水THF。将双颈瓶缓慢加热至65℃，逐滴加入邻溴苯甲缩醛溶液，并保持微沸状态下加完剩下的溶液，加热回流12h。

(3)在氮气氛下冷却至0℃。在恒压滴液漏斗中加入16.24g氯化二噻吩基膦(70mmol)和100mL THF，并逐滴加入到反应液后，缓慢加热回流12h。反应完成后，自然冷却至室温，反应液分别用饱和NH₄Cl和NaCl溶液洗涤，并用无水乙醚充分萃取，无水Na₂SO₄干燥。抽干大部分溶剂后，加入少量甲醇，析出白色固体产物，收集，干燥，得o-(C₄H₃S)₂P-C₃H₆O₂-C₆H₄10.08g，产率41.6％。

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)：δ＝7.68-7.65(m，2H)，7.59-7.58(m，2H)，7.44-7.41(m，1H)，7.36-7.26(m，4H)，7.14-7.12(m，2H)，6.32-6.33(d，1H)，4.14-4.12(m，2H)，4.03-3.96(m，2H)ppm。

(4)在500mL的圆底烧瓶中，加入一水合对甲苯磺酸(0.38g，1.98mmol)和上一步制得的10.08g邻-二(2-噻吩基)膦基苯甲缩醛(29.13mmol)。将反应瓶内气氛置换成氮气，加入200mL无氧丙酮，缓慢加热反应液至回流。保持回流12h后，加入50mL水，搅拌，并自然冷却至室温，减压除去部分溶剂后，过滤得到黄色固体。固体用CH₂Cl₂和CH₃OH混合溶剂重结晶，得到淡黄色晶体(2)3.024g，产率64.3％。

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)：δ＝10.35(d，1H)，7.94-7.93(m，H)，7.60-7.59(m，2H)，7.54-7.52(m，H)，7.34-7.32(m，2H)，7.21-7.19(m，1H)，7.15-7.13(m，2H)ppm。

³¹P NMR(CDCl₃，376MHz)：δ＝-38.67ppm。

步骤3、R，R-手性双亚胺双膦配体(3)和R，R-手性双胺双膦配体(4)的制备

(1)在100mL Schlenk瓶中，加入0.373g R，R-二胺基环己烷(3.24mmol)、1.97g邻二(2-噻吩基)膦基苯甲醛(6.54mmol)、10g经过高温活化的分子筛和50mL甲苯。在搅拌下缓慢加热至75℃48h。过滤除去不溶物，抽干溶剂，得到乳白色固体产物R，R-手性双亚胺双膦配体1.74g，产率78.2％。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ＝7.59-7.57(m，2H)，7.54-7.50(m，4H)，7.32-7.24(m，4H)，7.19-7.06(m，10H)，3.12-3.10(m，2H)，1.76-1.74(m，2H)，1.59-1.50(m，4H)，1.37-1.33(m，2H)。

³¹P NMR(CDCl₃，376MHz)：δ＝-41.01ppm。

(2)在100mL Schlenk瓶中，氮气氛下，加入1.40g R，R-手性双亚胺双膦配体(2.06mmol)、2.58g NaBH₄(67.84mmol)和50mL无水乙醇。缓慢加热至回流48h。反应完成后，抽干溶剂，剩余物用二氯甲烷萃取。有机相依次用水、饱和氯化铵溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽干溶剂得到乳白色固体产物R，R-手性双胺双膦配体1.03g，产率73％。

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)：δ＝7.55-7.54(m，2H)，7.52-7.48(m，4H)，7.33-7.30(m，2H)，7.23-7.15(m，8H)，7.10-7.06(m，4H)，2.74(br，2H)，2.23-2.22(m，2H)，2.06-2.03(d，2H)，1.68-1.66(m，2H)，1.17-1.13(m，4H)，1.02-1.00(m，2H)ppm。

³¹P NMR(CDCl₃，376MHz)：δ＝-43.18ppm。

步骤4、R，R-手性双亚胺双膦配体金属钌化合物催化剂(5)和R，R-手性双胺双膦配体金属钌化合物催化剂(6)的制备

(1)在100mL Schlenk瓶中，氮气氛下，加入0.341g R，R-手性双亚胺双膦配体(0.50mmol)、0.48g RuCl₂(PPh₃)₃(0.50mmol)和50mL甲苯。缓慢加热至回流24h。反应完成后，自然冷却至室温，除去大部分溶剂，剩余至5mL。加入20mL正己烷，析出大量沉淀。过滤，收集红色固体，干燥，称重为0.303g，产率71％。

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)：δ＝8.87-8.85(t，2H)，7.64-7.63(m，2H)，7.54-7.51(t，2H)，7.45-7.42(m，4H)，7.35-7.32(m，4H)，7.28-7.25(t，2H)，7.19-7.14(d，2H)，6.95-6.93(t，2H)，6.90-6.89(t，2H)，4.12-4.10(m，2H)，2.72-2.70(m，2H)，2.10-2.08(m，2H)，1.98-1.96(m，2H)，1.45-1.41(t，2H)ppm。

³¹P NMR(CDCl₃，376MHz)：δ＝35.95ppm。

(2)在100mL Schlenk瓶中，加入0.206g R，R-手性双胺双膦配体(0.30mmol)、0.29gRuCl₂(PPh₃)₃(0.30mmol)和30mL甲苯。缓慢加热至回流24h。反应完成后，自然冷却至室温，除去大部分溶剂，剩余至5mL。加入20mL正己烷，析出大量沉淀。过滤，收集浅黄色固体，干燥，称重为0.13g，产率45％。

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)：δ＝7.57-6.84(m，18H)，4.90-4.85(t，2H)，4.14-4.10(m，2H)，3.88-3.85(m，2H)，3.01-2.93(m，2H)，2.82-2.80(d，2H)，1.90-1.88(m，2H)，1.30-1.27(m，4H)ppm。

³¹P NMR(CDCl₃，376MHz)：δ＝31.86ppm。

实施例2、R，R-手性双胺双二(五氟苯基)膦基配体金属钌配合物的制备

步骤1、二(五氟苯基)化膦PCl(C₆F₅)的制备

(1)同实施例1中的步骤1(1)。

(2)在500mL配备有恒压滴液漏斗与回流冷凝管的双颈瓶中，氮气氛下，加入5.76g Mg条和150mL无水四氢呋喃(THF)溶剂于双颈瓶中，加入31.29g的C₆F₅Br和100mL THF于恒压滴液漏斗中。缓慢滴加C₆F₅Br至反应液微沸。滴加完成后，加热到80℃，保持微沸状态下回流2h。然后在氮气氛下自然冷却至室温，将上述制备的噻吩格氏试剂溶液冷却至0℃。在恒压滴液漏斗中加入10.96g PCl₂(NEt₂)(178.3mmol)和50mL THF，并缓慢滴加到噻吩格氏试剂溶液中。滴加完成后，保持0℃下搅拌2h，后自然升至室温搅拌2h，再加热至80℃回流4h。反应结束后，待自然降至室温后过滤，并将滤液中的溶剂抽干，得到的棕色固体用己烷提取。

(3)将提取液冷却至-78℃，搅拌下通入经过五氧化二磷干燥柱干燥的HCl气体，持续约24h，直至无固体继续生成。过滤并将滤液浓缩得到P(C₆F₅)₂Cl(1a)为无色粘稠液体，干燥后称重12.7g，产率50％。

³¹P NMR(CDCl₃，376MHz)：δ＝11.87ppm。

步骤2～5同实施例1。

实施例3

同实施例1，仅将步骤1(1)的反应温度升高至0℃，有机溶剂变为四氢呋喃，反应时间延长为48h。步骤1(2)的反应温度升高至室温，2-溴噻吩与PCl₂(NEt₂)的比例变为1∶5，反应时间延长至48h。

实施例4

同实施例2，仅将步骤1(3)的反应温度降低至-78℃，反应时间延长至12h。

实施例5

同实施例1，仅将步骤2(1)中乙二醇的用量变为62g(1000mmol)、一水合对甲苯磺酸用量变为0.040g(0.2mmol)，反应时间延长至96h。步骤2(2)中镁的用量增至4倍，反应溶剂变为乙醚，反应温度变为50℃。步骤2(3)中氯化二噻吩基膦的用量减少至一半。

实施例6

同实施例1，仅将步骤3(1)的有机溶剂变为甲苯，反应温度降至室温，反应时间延长至96h。步骤3(2)中NaBH₄的用量增至6倍。

实施例7

同实施例1，仅将步骤4中的钌的氯化物变为RuCl₂(COD)，配体与金属氯化物的比例变为1∶0.5，反应时间变为48h，反应溶剂变为苯。

实施例8～29、手性双胺双膦催化剂催化芳香酮的不对称转移氢化的方法

实施例8

在50mL Schlenk瓶中，加入8.6mg R，R-手性双胺双膦钌化合物催化剂(6)。将Schlenk瓶内气氛置换成氮气，然后加入5mL新蒸的iPrOH。缓慢加热至45℃，再加入0.4mL 0.1M的KOH/iPrOH溶液，保持该温度搅拌15min。用注射器注入0.067g苯丙酮(底物酮∶催化剂∶KOH＝50∶1∶4(摩尔比))，继续搅拌24h。反应液经气相色谱分析(手性色谱柱chiralCP-Chirasil-Dex CB)，产物(S)-苯丙醇的化学收率和光学纯度分别高达97.2％和90.5％ee。

实施例9

同实施例8的实验步骤，仅提高酮底物和KOH的浓度各至一倍，得到相应产物(S)-苯丙醇的化学收率和光学纯度分别为96.0％和85.0％ee。

实施例10

同实施例8的实验步骤，仅提高酮底物的浓度至四倍，得到相应产物(S)-苯丙醇的化学收率和光学纯度分别为76.6％和99.0％ee。

实施例11

同实施例8的实验步骤，提高酮底物的浓度至八倍，KOH的浓度至一倍，得到相应产物(S)-苯丙醇的化学收率和光学纯度分别为39.8％和98.0％ee。

实施例12

同实施例八的实验步骤，仅提高酮底物的浓度至一倍，得到相应产物(S)-苯丙醇的化学收率和光学纯度分别为93.5％和89.4％ee。

实施例13

同实施例8的实验步骤，提高酮底物的浓度至一倍，KOH的浓度至四倍，得到相应产物(S)-苯丙醇的化学收率和光学纯度分别为78.1％和96.9％ee。

实施例14

同实施例8的实验步骤，提高酮底物的浓度至一倍，KOH的浓度至一倍，反应温度为35℃，得到相应产物(S)-苯丙醇的化学收率和光学纯度分别为25.9％和95.4％ee。

实施例15

同实施例8的实验步骤，提高酮底物的浓度至一倍，KOH的浓度至一倍，反应温度为55℃，得到相应产物(S)-苯丙醇的化学收率和光学纯度分别为94.8％和96.8％ee。

实施例16

同实施例8的实验步骤，提高酮底物的浓度至一倍，KOH的浓度至一倍，反应温度为55℃，反应时间为0.5h，得到相应产物(S)-苯丙醇的化学收率和光学纯度分别为7.7％和99.0％ee 。

实施例17

同实施例8的实验步骤，提高酮底物的浓度至一倍，KOH的浓度至一倍，反应温度为55℃，反应时间为1h，得到相应产物(S)-苯丙醇的化学收率和光学纯度分别为16.1％和96.2％ee。

实施例18

同实施例8的实验步骤，提高酮底物的浓度至一倍，KOH的浓度至一倍，反应温度为55℃，反应时间为2h，得到相应产物(S)-苯丙醇的化学收率和光学纯度分别为34.0％和95.9％ee。

实施例19

同实施例8的实验步骤，提高酮底物的浓度至一倍，KOH的浓度至一倍，反应温度为55℃，反应时间为5h，得到相应产物(S)-苯丙醇的化学收率和光学纯度分别为69.1％和96.5％ee。

实施例20

同实施例八的实验步骤，提高酮底物的浓度至一倍，KOH的浓度至一倍，反应温度为55℃，反应时间为48h，得到相应产物(S)-苯丙醇的化学收率和光学纯度分别为96.0％和84.7％ee。

实施例21

同实施例20的实验步骤，酮底物变换为对甲氧基苯乙酮，反应时间为24h，得到相应产物(S)-对甲氧基苯乙醇的化学收率和光学纯度分别为82.3％和33.0％ee。

实施例22

同实施例21的实验步骤，酮底物变换为对氯苯乙酮，得到相应产物(S)-对氯苯乙醇的化学收率和光学纯度分别为97.2％和59.1％ee。

实施例23

同实施例21的实验步骤，酮底物变换为苯基异丁酮，得到相应产物(S)-苯基异丁醇的化学收率和光学纯度分别为97.1％和99.5％ee。

实施例24

同实施例21的实验步骤，酮底物变换为苯基环己基甲酮，得到相应产物(S)-苯基环己基甲醇的化学收率和光学纯度分别为93.4％和98.1％ee。

实施例25

在50mL Schlenk瓶中，加入9.6mg RuCl₂(PPh₃)₃和8.23mg R，R-手性双胺双膦配体(4)。将Schlenk瓶内气氛置换成氮气，然后加入5mL新蒸的iPrOH。缓慢加热至45℃，保持该温度搅拌15min，再加入1.6mL 0.1M的KOH/iPrOH溶液。保持该温度再搅拌15min后，用注射器注入0.134g苯丙酮(底物酮∶催化剂∶KOH＝100∶1∶16(摩尔比))，继续搅拌24h。反应液经气相色谱分析，产物(S)-苯丙醇的化学收率和光学纯度分别为26.0％和72.0％ee。

实施例26

同实施例25的实验步骤，反应温度变为60℃，反应时间变为3h，得到相应产物(S)-苯丙醇的化学收率和光学纯度分别为97.0％和74.0％ee。

实施例27

同实施例26的实验步骤，反应时间变为24h，得到相应产物(S)-苯丙醇的化学收率和光学纯度分别为97.0％和71.0％ee。

实施例28

同实施例25的实验步骤，底物浓度减少为一半，反应温度变为50℃，得到相应产物(S)-苯丙醇的化学收率和光学纯度分别为96.0％和70.0％ee。

实施例29

同实施例25的实验步骤，钌化合物变为RuCl₂(COD)，用量为2.8mg，底物浓度减少为一半，反应温度变为50℃，得到相应产物(S)-苯丙醇的化学收率和光学纯度分别为95.0％和50.0％ee。

实施例8～29中钌催化剂催化不同芳香酮的不对称转移氢化的综合结果参见表1。

表1实施例8～29中钌催化剂催化不同芳香酮的不对称转移氢化的综合结果

Claims

1.手性双胺双膦金属化合物催化剂，其特征在于其结构式如下：

其中，R为噻吩基、呋喃基、噁唑基、咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基杂环基团及其衍生物，或五氟苯基；M为后过渡金属Ru、Pd、Ir、Rh、Os、Cu；X为负一价的阴离子基团，选自卤素离子、氢负离子、氢氧根离子、腈根离子、异硫腈根离子、含C₁～C₁₈的羧酸根离子、含C₁～C₁₈的醇根离子、含C₁～C₁₈的胺根离子、含C₁～C₁₈的烷基、芳香基中的一种；n为0、1、2或3。

2.如权利要求1所述的手性双胺双膦金属化合物催化剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

步骤1：制备含杂原子环基氯化膦，具体步骤如下：

（1）在-78～0℃的温度范围内，三氯化磷（PCl₃）与二乙基胺（NHEt₂）按摩尔比1∶1在有机溶剂A中反应后得到产物二乙胺基氯化膦（PCl₂(NEt₂)）；

（2）在-78℃至回流温度范围内，将二乙胺基氯化膦与含杂原子环的金属有机化合物MR按摩尔比1∶（2～5）在有机溶剂B中反应后得到含杂原子环基氯化膦（P(NEt₂)R₂）；

（3）在-78～50℃的温度范围内，含杂原子环基氯化膦与干燥的HCl气体在有机溶剂C中反应后得到含杂原子环基氯化膦；

步骤2：制备邻-二杂原子环基膦基苯甲醛，其具体步骤为：

（1）在回流温度下，邻溴苯甲醛和乙二醇按摩尔比1∶（1～5）在有机溶剂D中反应后洗涤，干燥后浓缩，得到邻溴苯甲缩醛；

（2）在50℃至回流温度范围内，邻溴苯甲缩醛和Mg按摩尔比1∶20在有机溶剂E中反应后生成邻甲缩醛苯基溴化镁；

（3）在-78℃至回流温度范围内，将含杂原子环基氯化膦与邻甲缩醛苯基溴化镁按摩尔比1∶（1～5）在有机溶剂F中反应后洗涤，收集有机相，干燥，得到产物邻二杂原子环基膦基苯甲缩醛；

（4）在20℃至回流温度范围内，将邻二杂原子环基膦基苯甲缩醛与有机酸按摩尔比1∶（0.05～0.10）在有机溶剂G中反应，得到产物邻二杂原子环基膦基苯甲醛。

（1）在20℃至回流温度范围内，将邻二杂原子环基膦基苯甲醛和消旋的（S,S或R,R）1,2-环己二胺按摩尔比1∶（1～5）在有机溶剂H中反应后得到手性双亚胺双膦配体；

（2）在50℃至回流温度范围内，将手性双亚胺双膦配体和NaBH₄按摩尔比1∶（5～50）在有机溶剂I中反应后抽干溶剂，剩余物用有机溶剂J萃取，萃取到的有机相洗涤，干燥，得到手性双胺双膦配体；

在-78℃到回流的温度范围内，将手性双胺双膦配体与过渡金属化合物按摩尔比1∶（0.1～5）在有机溶剂K中反应得到手性双胺双膦金属化合物催化剂。

3.如权利要求2所述的手性双胺双膦金属化合物催化剂的制备方法，其特征在于，

在步骤1的（1）部分中，所述有机溶剂A采用醚类溶剂；

在步骤1的（2）部分中，所述有机溶剂B采用醚类溶剂；

在步骤1的（3）部分中，所述有机溶剂C采用C₅～C₂₀烷烃或芳烃。

4.如权利要求3所述的手性双胺双膦金属化合物催化剂的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂A采用乙醚或四氢呋喃；所述有机溶剂B采用乙醚或四氢呋喃；所述有机溶剂C采用正己烷。

5.如权利要求2所述的手性双胺双膦金属化合物催化剂的制备方法，其特征在于，

在步骤1的（1）部分中，所述反应的时间为2～100h；

在步骤1的（2）部分中，所述反应的时间为2～100h；

在步骤1的（3）部分中，所述反应的时间为1～50h。

6.如权利要求2所述的手性双胺双膦金属化合物催化剂的制备方法，其特征在于，

在步骤1的（2）部分中，所述含杂原子环的金属有机化合物MR是第一到第三主族金属化合物，这些化合物通过如下方法制备：在-78℃至回流温度范围内，卤代的RX与金属镁或正丁基锂在有机醚类溶剂中反应制备。

7.如权利要求2所述的手性双胺双膦金属化合物催化剂的制备方法，其特征在于，

在步骤2的（1）部分中，所述有机溶剂D选用C₇～C₂₀烷烃或芳烃；所述反应的时间为5～100h；所述反应加入0.001～0.005倍当量的有机酸，所述反应是用Dean-Stark分水器或用分子筛除去反应生成的水；所述洗涤是依次用饱和NaHCO₃溶液和饱和NaCl溶液洗涤；所述干燥采用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥；

在步骤2的（2）部分中，所述有机溶剂E选自醚类溶剂，所述醚类溶剂选自乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种；所述反应的时间为5～100h，所述反应过程中于60～70℃下滴加邻溴苯甲缩醛。

8.如权利要求7所述的手性双胺双膦金属化合物催化剂的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂D选用甲苯；所述有机酸采用对甲苯磺酸、苯甲酸、C₁～C₂₀的脂肪酸中的一种；所述所述醚类溶剂选自四氢呋喃。

9.如权利要求8所述的手性双胺双膦金属化合物催化剂的制备方法，其特征在于，所述有机酸采用对甲苯磺酸。

10.如权利要求2所述的手性双胺双膦金属化合物催化剂的制备方法，其特征在于，

在步骤2的（3）部分中，所述有机溶剂F选自醚类溶剂，所述醚类溶剂选自乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种；所述反应时间为5～100h；所述洗涤是依次用饱和NH₄Cl和NaCl溶液洗涤，所述干燥是用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥；

在步骤2的（4）部分中，所述有机溶剂G选自丙酮、氯仿、二氯甲烷中的一种；所述有机酸选自对甲苯磺酸、苯甲酸、C₁～C₂₀的脂肪酸中的一种；所述反应的时间为5～100h；纯的产物在CH₂Cl₂/CH₃OH混合溶剂中重结晶得到。

11.如权利要求10所述的手性双胺双膦金属化合物催化剂的制备方法，其特征在于，所述醚类溶剂选自四氢呋喃；所述有机酸选自对甲苯磺酸。

12.如权利要求2所述的手性双胺双膦金属化合物催化剂的制备方法，其特征在于，

在步骤3的（1）部分中，所述有机溶剂H是高沸点的有机溶剂，选自C₇～C₂₀的烷烃、甲苯、苯或多取代的苯；所述反应的时间为5～100h；反应中是用分子筛除去反应中生成的水。

13.如权利要求12所述的手性双胺双膦金属化合物催化剂的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂H选自甲苯。

14.如权利要求2所述的手性双胺双膦金属化合物催化剂的制备方法，其特征在于在步骤3的（2）部分中，所述有机溶剂I选自乙醇，所述有机溶剂J选自二氯甲烷；所述洗涤是依次用水、饱和NH₄Cl溶液和饱和NaCl溶液洗涤，所述干燥是用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥。

15.如权利要求2所述的手性双胺双膦金属化合物催化剂的制备方法，其特征在于在步骤4中，所述过渡金属化合物选自过渡金属卤化物，或配体稳定的过渡金属卤化物；所述有机溶剂K选自四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、石油醚、1,4-二氧六环、甲苯、苯中的一种；所述反应的时间为0.5～100h。

16.如权利要求15所述的手性双胺双膦金属化合物催化剂的制备方法，其特征在于，所述过渡金属卤化物选自三氯化钌、三氯化锇、二氯化铜中的一种；所述配体稳定的过渡金属卤化物选自三（三苯基膦）二氯钌、环辛二烯二氯化钌、环辛二烯氯化铱中的一种。

17.如权利要求1所述的手性双胺双膦金属化合物催化剂在制备手性芳香醇中的应用；所述手性双胺双膦金属化合物用于催化芳香酮不对称转移氢化的方法如下：

在20℃到回流的温度范围内，手性双胺双膦金属化合物催化剂与芳香酮底物分子按照摩尔比1∶（20～1000）在有机醇类溶剂中进行反应，反应时间为0.1～100h，得到不对称转移氢化的反应产物；所述有机醇溶剂选自甲醇、乙醇、苯甲醇、异丙醇；

所述反应加入碱，所述碱采用三乙胺、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯中的一种。

18.如权利要求17所述的手性双胺双膦金属化合物催化剂在制备手性芳香醇中的应用；其特征在于，所述有机醇溶剂选自异丙醇。