CN101012187A - 一种手性双烯配体、合成方法及其在不对称反应中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种手性双烯配体、合成方法和用途，该手性双烯化合物具有如右的结构式，主要结构特征是具有手性双环[3.3.0]－辛二烯骨架。其中，取代基R＝苯基、R1或R2取代的苯基、1－萘基、2－萘基、杂芳基、苄基或全氟磺酸酯基(OTf)；R1或R2＝H、C1－6的烷基、C1－6烷氧基或卤素；所述的卤素为F、Cl或Br；所述的杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基。该手性双烯化合物可以由两种方法，以手性双环[3.3.0]－辛－2，6－二酮为原料经两步反应合成得到。该手性双烯化合物可作为手性配体用于铑催化的芳基硼酸对芳香亚胺的不对称加成反应中，取得了较好的收率和对映选择性。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型结构的手性双烯化合物及其合成方法，这些手性双烯化合物可以作为手性配体应用于有机不对称反应中。
背景技术
双烯化合物如1，5-环辛二烯(1，5-cyclooctadiene)能很好地与过渡金属配位，生成的配合物可以用于催化很多有机反应。近年来，化学家们致力于研究在双烯化合物中引入手性，探讨手性双烯化合物作为配体与过渡金属结合催化有机不对称反应。2003年，日本京都大学的Hayashi研究小组报道了首例具降莰烯骨架的手性双烯化合物的合成及其在铑催化的不对称1，4-加成反应中的成功应用(Hayashi，T.；Ueyama，K.；Tokunaga，N.；Yoshida，K.J.Am.Chem.Soc.2003，125，11508-11509.)。2004年，瑞士的Carreira教授也报道了一类由天然萜类化合物香芹酮((-)-carvone)发展的新的手性双烯配体，用于铱催化的动力学拆分反应中，也取得了很好的结果(Fischer，C.；Defieber，C.；Suzuki，T.；Carreira，E.M.J.Am.Chem.Soc.2004，126，1628-1629.)。这两个工作的成功开创了手性双烯配体研究的新领域，很快受到化学界的广泛关注(Glorius，F.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2004，43，3364-3366.)。在随后的研究中，Hayashi和Carreira研究小组又进一步发展了一些不同基团取代的具桥环骨架的手性双烯化合物，并成功地应用于一些不对称反应中((a)Shintani，R.；Ueyama，K.；Yamada，I.；Hayashi，T.Org.Lett.2004，6，3425-3427.(b)Tokunaga，N.；Otomaru，Y.；Okamoto，K.；Ueyama，K.；Shintani，R.；Hayashi，T.J.Am.Chem.Soc.2004，126，13584-13585.(c)Defieber，C.；Paquin，J.-F.；Serna，S.；Carreira，E.M.Org.Lett.2004，6，3873-3876.(d)Kina，A.；Ueyama，K.；Hayashi，T.Org.Lett.2005，7，5889-5892.(e)Otomaru，Y.；Kina，A.；Shintani，R.；Hayashi，T.Tetrahedron：Asymmetry 2005，16，1673-1679.(f)Otomaru，Y.；Okamoto，K.；Shintani，R.；Hayashi，T.J.Org.Chem.2005，70，2503-2508.(g)Paquin，J.-F.；Stephenson，C.R.J.；Defieber，C.；Carreira，E.M.Org.Lett.2005，7，3821-3824.(h)Paquin，J.-F.；Defieber，C.；Stephenson，C.R.J.；Carreira，E.M.J.Am.Chem.Soc.2005，127，10850-10857.(i)Shintani，R.；Okamoto，K.；Hayashi，T.Org.Lett.2005，7，4757.(j)Chen，F.-X.；Kina，A.；Hayashi，T.Org.Lett.2006，8，341.)。
虽然手性双烯配体领域的研究还处于刚刚起步阶段，但可以预见的是正在引起人们越来越多的重视。由于目前研究的配体类型还很有限，都是具桥环骨架的手性双烯化合物；有的配体合成需要借助手性液相制备柱拆分，成本较高；以及一些配体金属络合物不够稳定，反应效果不理想等诸多问题的存在，发展新型结构的手性双烯配体，降低合成成本，改善催化活性，进而拓展双烯配体设计思路，是目前该领域研究的关键内容。
发明内容
本发明的目的是提供一种手性双烯配体，
本发明的目的还提供一种上述手性双烯配体的合成方法；
本发明的另一目的是提供一种上述手性双烯配体在不对称反应中的应用，尤其是在铑(Rh)催化的亚胺的不对称加成反应中的应用。
本发明的手性双烯配体具有如下的结构式(两者互为对映异构体，手性中心构型分别为(S，S)和(R，R))：
其中，这类手性双烯化合物的最主要结构特征是具有手性双环[3.3.0]-辛二烯骨架，取代基R＝苯基(Ph)、R1或R2取代的苯基、1-萘基(1-naphthyl)、2-萘基(2-naphthyl)、杂芳基、苄基(Bn)或全氟磺酸酯基(OTf)；R1或R2＝H、C1-6的烷基、C1-6烷氧基或卤素；所述的卤素为F、Cl或Br；所述的杂芳基为呋喃基(furanyl)、噻吩基(thiopheneyl)或吡啶基(pyridyl)。
本发明所述的手性双烯配体的典型化合物的结构式如下：
本发明所述手性双烯配体的合成可以由两种方法得到，分别表述如下：方法一：由下述典型反应式表示：
其中手性二酮化合物(S，S)-1和(R，R)-1是按照文献报道方法合成得到((a)Lemke，K.；Ballschuh，S.；Kunath，A.；Theil，F.Tetrahedron：Asymmetr，1997，8，2051-2055.(b)Zhong，Y.-W.；Lei，X.-S.；Lin，G.-Q.Tetrahedron：Asymmetr，2002，13，2251-2255.(c)钟羽武，中国科学院上海有机化学研究所理学博士论文，2004.)。
这里所述手性双烯配体的合成方法，以另一手性双烯化合物(S，S)-2或(R，R)-2为关键中间体，具体反应情况可分步描述如下：
第一步：室温下，在有机溶剂和2，6-二甲基吡啶(2，6-lutidine)存在下，手性二酮化合物(S，S)-1或(R，R)-1与三氟甲磺酸酐(Tf2O)反应5-24小时，即可获得相应的三氟甲磺酸烯醇酯化合物(S，S)-2或(R，R)-2。所述的手性二酮化合物1、三氟甲磺酸酐和2，6-二甲基吡啶的摩尔比为1∶2～5∶2～5。
第二步：在溶剂中和50-120℃的加热条件下，三氟甲磺酸烯醇酯化合物(S，S)-2或(R，R)-2，在低价过渡金属钯催化剂和碱存在下，与有机硼试剂发生Suzuki偶联，或与有机格氏试剂发生Kumada偶联反应，1～6小时获得本发明所述手性双烯配体。所述的溶剂是水、有机溶剂或二者的混合溶剂；所述的有机硼试剂是分子式为RB(OH)2的硼酸或分子式为RBF3K的氟硼酸钾；有机格氏试剂是分子式为RMgBr或RMgCl的镁试剂；所述的R＝苯基、R1或R2取代的苯基、1-萘基、2-萘基、杂芳基或苄基；R1或R2＝H、C1-6的烷基、C1-6烷氧基或卤素；所述的卤素为F、Cl或Br；所述的杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基；所述的低价过渡钯金属可以是四(三苯基磷)钯(Pd(PPh3)4)、双二亚苄基丙酮钯(Pd(dba)2)、二氯(1，1’-二茂铁磷酸)钯(PdCl2(dppf))、二氯二(三苯基磷)钯(PdCl2(PPh3)2或醋酸钯(Pd(OAc)2)；所述的Suzuki偶联或Kumada偶联反应中所需的碱，是碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或乙醇钠；所述三氟甲磺酸烯醇酯化合物2、有机硼试剂或格氏试剂、钯催化剂、碱的摩尔比为1∶2～5∶0.05～0.2∶10～15。
该方法适于合成手性双烯配体2及4-11。
方法二：由下述典型反应式表示：
这里所述手性双烯配体的合成方法，以化合物3为关键中间体，其中取代基R＝苯基(Ph)、R1或R2取代的苯基、1-萘基(1-naphthyl)、2-萘基(2-naphthyl)或杂芳基；R1或R2＝H、C1-6的烷基、C1-6烷氧基或卤素；所述的卤素为F、Cl或Br；所述的杂芳基为呋喃基(furanyl)、噻吩基(thiopheneyl)或吡啶基(pyridyl)。具体反应情况可分步描述如下：
第一步：在0℃的有机溶剂中，将分子式为RMgBr或RMgCl的格氏试剂缓慢滴加到手性二酮化合物(S，S)-1或(R，R)-1的溶液中，滴完后体系逐渐升温，然后在加热回流的条件下进行格氏加成，反应30分钟～5小时不等，便可以获得相应的R取代的二醇化合物(S，S)-3或(R，R)-3。所述的有机溶剂是乙醚、四氢呋喃或1，4-二氧六环等醚类溶剂；所述的手性二酮化合物和格氏试剂的摩尔比为1∶2～5。
或者在-78℃的有机溶剂中，用分子式为RLi锂试剂对手性二酮化合物(S，S)-1或(R，R)-1进行加成，反应1～5小时，便可以获得R取代的二醇化合物(S，S)-3或(R，R)-3。所述的有机溶剂是乙醚、四氢呋喃或1，4-二氧六环等醚类溶剂；所述的手性二酮化合物1和锂试剂的摩尔比为1∶2～5。
以上所述的R＝苯基、R1或R2取代的苯基、1-萘基、2-萘基或杂芳基；R1或R2＝H、C1-6的烷基、C1-6烷氧基或卤素；所述的卤素为F、Cl或Br；所述的杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基。
第二步：在有机溶剂中和10-80℃的条件下，上述的的二醇化合物用酸催化进行脱水反应，反应2-48小时，便可得到本发明所述手性双烯配体。所述的有机溶剂是氯仿、二氯甲烷、甲酸或乙酸；所述的酸是硫酸、盐酸、甲酸或对甲苯磺酸；所述的酸与芳基取代的二醇化合物3的摩尔比为0.05～0.5∶1。
该方法适于合成手性双烯配体4-10。
本发明所述的手性双烯配体可以应用于一些不对称催化反应中，尤其是在铑(Rh)催化的芳基硼酸对芳香亚胺的不对称加成反应中，能够以良好的产率，优秀的对映选择性，得到药物合成以及有机合成中的重要化合物手性二芳基甲胺类化合物。具体反应情况描述如下：
在有机溶剂中，芳基硼酸、[RhCl(C2H4)2]2试剂和手性双烯配体混和，在40℃～60℃下，搅拌15～30分钟，加入芳香亚胺底物，三乙胺(Et3N)反应2～5小时不等，得到手性二芳基甲胺类化合物。所述的有机溶剂是丙酮(acetone)、四氢呋喃(THF)、二氧六环(dioxane)或甲苯(toluene)。芳香亚胺底物、芳基硼酸、[RhCl(C2H4)2]2试剂、手性双烯配体以及三乙胺的摩尔比为1∶1.5～3.0∶0.03～0.05∶0.03～0.05∶1.5～3.0。
以下表格以手性双烯配体4为例，具体列举其在铑(Rh)催化的芳基硼酸对芳香亚胺的不对称加成反应中的实验结果，收率(yield)中等到良好，对映选择性(ee)优秀，可以达到98-99％：
| 编号 | Ar1 | Ar2 | 产物12 | yield(％) | ee |
| 1 | C6H5 | 4-MeOC6H4 | 12a | 85 | 98 |
| 2 | 4-FC6H4 | 4-MeOC6H4 | 12b | 90 | 99 |
| 3 | 4-MeC6H4 | 4-MeOC6H4 | 12c | 92 | 99 |
| 4 | 2-MeOC6H4 | 4-MeOC6H4 | 12d | 85 | 99 |
| 5 | 2-ClC6H4 | 4-MeOC6H4 | 12e | 65 | 99 |
| 6 | 4-ClC6H4 | C6H5 | 12f | 81 | 99 |
| 7 | 2-MeC6H4 | C6H5 | 12g | 78 | 99 |
| 8 | 2-furanyl | C6H5 | 12h | 74 | 99 |
| 9 | 2-thiopheneyl | C6H5 | 12i | 93 | 98 |
| 10 | C6H5 | 4-MeC6H4 | 12j | 81 | 99 |
| 11 | 4-MeOC6H4 | 4-ClC6H4 | 12k | 97 | 99 |
| 12 | 1-naphthyl | 2-naphthyl | 121 | 91 | 99 |
具体实施方法
以下实例将有助于理解本发明，但不能限制本发明的内容。
实施例1
化合物(S，S)-2的合成：
100mL干燥三颈瓶中，N2保护，加入1.6mL(13.6mmol)，2，6-Lutidine，35mL CH2Cl2，搅拌均匀，冷却至-78℃，滴加2.7mL(16.3mmol)Tf2O，搅拌2min，滴加500mg(3.6mmol)(S，S)-1的8mL CH2Cl2溶液，升温至室温，搅拌24h。反应液用石油醚萃取，分别用1M盐酸，饱和NaHCO3溶液，饱和NaCl溶液洗涤一次，无水硫酸钠固体干燥，浓缩，得到粗品，柱层析，得白色固体(S，S)-2，计1.04g，产率72％。
[α]D 20+35.9(c0.85，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.47-2.71(m，4H)，3.62-3.65(m，2H)，5.64(s，2H).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ30.35，44.14，115.30，116.95，120.14，149.02.元素分析(C10H8F6O6S2)：计算值C 29.86，H 2.00；实测值C 29.81，H 1.90.
实施例2
化合物(R，R)-2的合成：
以(R，R)-1为原料，操作同实施例1，产率70％。
[α]D 20-41.3(c1.40，CHCl3).
实施例3
化合物(S，S)-4的合成：
干燥Schlenk tube中，N2保护，122mg PhB(OH)2，29mg Pd(PPh3)4，101mg化合物(S，S)-2，3mL甲苯，1mL乙醇，冷冻换气三次，加入1.5mL 2M的Na2CO3溶液，80℃下回流反应3h。反应完成后，加入饱和NH4Cl溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠固体干燥。浓缩，快速柱层析，得58mg白色固体(S，S)-4，产率90％。
[α]D 20+430.0(c1.00，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.41(d×d，2H，J1＝17.4Hz，J2＝2.4Hz)，2.90-2.97(m，2H)，4.06-4.10(m，2H)，6.04(s，2H)，7.22-7.48(m，10H).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ38.64，48.36，124.35，126.24，126.86，128.35，135.88，145.16.元素分析(C20H18)：计算值C 92.98，H 7.02；实测值C92.81，H 6.99.
实施例4
化合物(R，，R)-4的合成：
以(R，R)-2为原料，操作同实施例3，产率91％。
[α]D 20-427.8(c1.00，CHCl3).1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ2.42(d×q，2H，J1＝18Hz，J2＝3Hz)，2.88-2.98(m，2H)，4.05-4.09(m，2H)，6.02(s，2H)，7.21-7.47(m，10H).
实施例5
化合物(S，S)-5的合成：
操作参见实施例3，产率85％。
[α]D 20+272.7(c0.65，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.30(s，12H)，2.41(m，2H)，2.87-2.93(m，2H)，4.02(s，2H)，5.95(s，2H)，6.88(s，2H)，7.07(s，4H).13CNMR(75 MHz，CDCl3)：δ21.41，38.68，38.77，48.386，124.13，124.16，128.58，135.95，137.69，145.32，155.98.
实施例6
化合物(S，S)-6的合成：
操作参见实施例3，产率90％。
[α]D 20+397.2(c0.925，THF).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.39(d×q，2H，J1＝17.4Hz，J2＝2.7Hz)，2.86-2.94(m，2H)，3.86(s，6H)，4.00-4.01(m，2H)，5.88(m，2H)，6.87(d，4H，J＝8.7Hz)，7.39(d，4H，J＝8.1Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ38.70，48.56，55.26，113.78，122.12，127.39，128.73，144.61，158.64.
实施例7
化合物(S，S)-7的合成：
操作参见实施例3，产率50％。
[α]D 20+507.1(c1.00，CHCl3).1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ2.55(d×q，2H，J1＝18Hz，J2＝3Hz)，3.04-3.13(m，2H)，4.23-4.26(m，2H)，6.19(s，2H)，7.41-7.50(m，4H)，7.67-7.71(m，2H)，7.78-7.86(m，8H).
实施例8
化合物(S，S)-8的合成：
操作参见实施例3，产率79％。
[α]D 20+124.3(c 0.60，CHCl3).1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ2.34(d×q，2H，J1＝17.4Hz，J2＝2.4Hz)，2.64-2.74(m，2H)，4.15-4.18(m，2H)，5.75(s，2H)，7.39-8.23(m，14H).13C NMR(75 MHz，CDCl3)：δ36.96，51.87，125.28，125.67，125.74，125.93，127.11，128.35，128.81，132.44，133.90，136.29，144.35.元素分析(C28H22)：计算值C 93.81，H 6.19；实测值C 93.96，H 6.09.
实施例9
化合物(S，S)-9的合成：
操作参见实施例3，产率90％。
[α]D 20+291.5(c0.65，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.37(d，2H，J＝17.7Hz)，2.91(d，2H，J＝15.3Hz)，4.02(s，2H)，5.93(s，2H)，6.99-7.05(m，4H)，7.38-7.40(m，4H).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ38.50，48.57，115.14，115.35，123.91，127.72，127.80，144.22.
实施例10
化合物(S，S)-10的合成：
操作参见实施例3，产率71％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.56(d×q，2H，J1＝17.7Hz，J2＝3Hz)，2.88-2.99(m，2H)，3.93-3.99(m，2H)，5.88(s，2H)，6.93-7.00(m，4H)，7.16(d，2H，J＝4.8Hz).
实施例11
化合物(S，S)-11的合成：
干燥Schlenk瓶中，N2保护，加入300mg BnBF3K，978mg Cs2CO3，72mgPdCl2(dppf)，201mg化合物(S，S)-2，10mL THF和1mL H2O，冷冻换气，回流反应24h。反应完成后加水淬灭，乙醚萃取，有机相用1N盐酸洗涤，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠固体干燥。浓缩后柱层析，得无色液体30mg，产率21％。
[α]D 20+12.7(c1.35，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.28(d，2H，J＝16.8Hz)，2.45(d，2H，J＝15.6Hz)，3.20(m，2H)，3.25(d，2H，J＝16.8Hz)，3.47(d，2H，J＝15.3Hz)，5.14(s，2H)，7.16-7.30(m，10H).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ36.01，37.93，49.81，123.33，125.86，128.23，128.98，140.01，145.88.
实施例12
用格氏试剂或锂试剂对手性二酮1进行加成，合成芳基取代的二醇化合物3：
100mL干燥三颈瓶，N2保护，加入15mmol芳基溴，15mL乙醚，搅拌溶解，-78℃下滴加6mL n-BuLi(2.5M in n-hexane)，保温搅拌30min。滴加500mg化合物1溶于5mL乙醚-10mL甲苯的溶液，-78℃下反应3h。TLC监测反应完成时，回至室温，加入饱和NH4Cl溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠固体干燥。浓缩，柱层析，得白色固体芳基取代的二醇，产率80-90％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.74-1.83(m，2H)，2.13-2.34(m，6H)，2.98-3.03(m，2H)，3.78(s，2H)，7.23-7.61(m，10H).ESI-MS：259.2[M+H-2H2O]+，317.3[M+Na]+，349.2[M+Na+MeOH]+.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.71-1.74(m，2H)，2.01-2.29(m，6H)，2.95-2.98(m，2H)，3.77(s，6H)，6.86(d，4H，J＝8.7Hz)，7.41(d，4H，J＝8.7Hz).ESI-MS：319.3[M+H-2H2O]+，377.3[M+Na]+，393.3[M+K]+，409.3[M+Na+MeOH]+.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.67(d，2H，J＝6.3Hz)，2.04-2.25(m，6H)，3.03-3.07(m，2H)，3.69(s，2H)，7.39-7.89(m，14H).EI-MS(m/z，％)：358(82.19)，193(44.74)，167(71.60)，166.53.55)，165(88.59)，155(100.00)，127(46.13)，44(40.75).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.77-1.81(m，2H)，2.10-2.29(m，6H)，2.33(s，12H)，2.98-3.01(m，2H)，6.91(s，2H)，7.13(s，4H).EI-MS(m/z，％)：314(39.84)，182(39.71)，172(25.57)，171(42.92)，133(100.00)，105(44.99)，77(26.86)，55(28.87).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.73-1.83(m，2H)，2.10-2.32(m，6H)，2.93-2.96(m，2H)，3.70(s，2H)，6.99-7.05(m，4H)，7.44-7.48(m，4H).元素分析(C20H20F2O2)：计算值C72.71，H 6.10；实测值C 72.42，H 6.19.
实施例13
在酸催化下，芳基取代的二醇消除脱水合成手性双烯配体(S，S)-4：
100mL的蛋形瓶中加入1mmol芳基取代的二醇化合物(S，S)-3(R＝Ph)，200mg对甲苯磺酸，30mL氯仿，室温下搅拌12h，TLC监测。反应完全后，加入30mL碳酸氢钠饱和溶液淬灭，氯仿萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠固体干燥。浓缩，快速柱层析(石油醚洗脱)，得白色固体手性双烯配体(S，S)-4，产率20％。
实施例14
在酸催化下，芳基取代的二醇消除脱水合成手性双烯配体(S，S)-5：
操作参见实施例13，产率30％。
实施例15
在酸催化下，芳基取代的二醇消除脱水合成手性双烯配体(S，S)-6：
操作参见实施例13，产率49％。
实施例16
在酸催化下，芳基取代的二醇消除脱水合成手性双烯配体(S，S)-7：
操作参见实施例13，产率66％。
实施例17
手性双烯配体(S，S)-4在铑催化的硼酸对亚胺的不对称加成反应中的应用
在Schlenk瓶中，氮气保护下加入1mmol硼酸，2.9mg(0.015mmol)[RhCl(C2H4)2]2，4.3mg手性双烯配体(S，S)-4，加入0.6mL甲苯，55℃下搅拌30分钟。加入0.5mmol底物亚胺，1.4mL溶剂，0.14mL三乙胺，55℃下反应4小时。加入1mL 2N盐酸，10mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离。
12a[α]D 20+20.1(c1.20，CHCl3)for 98％ee.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.38(s，3H)，3.75(s，3H)，5.06(d，1H，J＝6.9Hz)，5.52(d，1H，J＝7.2Hz)，6.73(d，2H，J＝8.4Hz)，6.99(d，2H，J＝8.7Hz)，7.09-7.21(m，7H)，7.56(d，2H，J＝7.8Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ21.43，55.23，60.82，113.88，127.19，127.26，127.41，128.45，128.59，129.30，132.79，137.48，140.76，143.05，158.97.元素分析(C21H21NSO3)：计算值C 68.64，H 5.76，N 3.81；实测值C 68.64，H 5.88，N 3.48.
12b[α]D 20+18.8(c1.00，CHCl3)for 99％ee.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.39(s，3H)，3.76(s，3H)，5.03(d，1H，J＝6.6Hz)，5.50(d，1H，J＝6.6Hz)，6.74(d，2H，J＝8.7Hz)，6.87-6.97(m，4H)，7.07-7.18(m，4H)，7.55(d，2H，J＝8.7Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ21.44，55.26，60.21，114.01，115.17，115.38，127.20，128.52，128.97，129.05，132.56，136.56，163.59，137.40，143.26，159.13，160.82，163.27.元素分析(C21H20FNSO3)：计算值C 65.44，H 5.23，N 3.63；实测值C 65.37，H 5.31，N3.42.
12c[α]D 20+7.2(c1.00，CHCl3)for 99％ee.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.28(s，3H)，2.38(s，3H)，3.75(s，3H)，5.01(d，1H，J＝6.3Hz)，5.47(d，1H，J＝6.6Hz)，6.72(d，2H，J＝9.0Hz)，6.95-7.03(m，6H)，7.14(d，2H，J＝7.8Hz)，7.55(d，2H，J＝8.4Hz).13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ20.98，21.44，55.24，60.62，113.85，127.19，127.22，128.54，129.15，129.29，132.95，137.19，137.50，137.87，143.04，158.93.元素分析(C22H23NSO3)：计算值C 69.26，H 6.08，N 3.67；实测值C 69.32，H 6.16，N 3.52.
12d[α]D 20-14.9(c1.00，CHCl3)for 99％ee.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.32(s，3H)，3.60(s，3H)，3.75(s，3H)，5.60(d，1H，J＝8.7Hz)，5.73(d，1H，J＝9.0Hz)，6.65-6.79(m，4H)，6.96-7.17(m，6H)，7.48-7.52(m，2H).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ21.37，55.21，55.23，58.45，111.06，113.51，120.63，126.99，127.87，128.05，128.81，129.00，129.41，132.74，137.57，142.69，156.35，158.66.元素分析(C22H23NSO4)：计算值C 66.48，H 5.83，N 3.52；实测值C 66.53，H 5.98，N 3.35.
12e[α]D 20+28.5(c1.00，CHCl3)for 99％ee.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.38(S，3H)，3.74(s，3H)，5.21(d，1H，J＝6.6Hz)，5.84(d，1H，J＝6.9Hz)，6.74(d，2H，J＝9.0Hz)，6.95(d，2H，J＝8.1Hz)，7.13-7.24(m，5H)，7.35-7.38(m，1H)，7.61(d，2H，J＝8.1Hz).13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ21.46，55.22，58.10，113.99，126.88，127.22，128.56，128.67，129.11，129.39，131.38，132.74，137.04，137.79，143.30，159.13.元素分析(C21H20ClNSO3)：计算值C 62.76，H 5.02，N 3.49；实测值C 62.46，H 5.22，N 3.15.
12f[α]D 20-6.7(c1.02，CHCl3)for 99％ee.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.40(s，3H)，5.11(d，1H，J＝6.9Hz)，5.53(d，1H，J＝7.2Hz)，7.04-7.07(m，4H)，7.14-7.25(m，7H)，7.55(d，2H，J＝8.4Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ21.47，60.77，127.19，127.28，128.63，128.73，128.80，129.42，133.48，137.25，139.03，140.10，143.43.元素分析(C20H18ClNSO2)：计算值C 64.59，H 4.88，N 3.77；实测值C 64.54，H 4.87，N 3.41.
12g[α]D 20+9.0(c1.02，CHCl3)for 99％ee.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.16(s，3H)，2.37(s，3H)，4.98(d，1H，J＝7.2Hz)，5.79(d，1H，J＝6.6Hz)，7.04-7.14(m，8H)，7.19-7.21(m，3H)，7.55(d，2H，J＝8.1Hz).13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ19.38，21.50，58.10，126.18，127.14，127.24，127.54，127.55，128.56，129.33，130.66，135.48，137.48，138.27，140.01，143.17.元素分析(C21H21NSO2)：计算值C 71.76，H 6.02，N 3.99；实测值C 71.77，H 6.14，N 3.62.
12h[α]D 20-14.9(c0.98，CHCl3)for 99％ee.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.38(s，3H)，5.18(d，1H，J＝7.8Hz)，5.61(d，1H，J＝7.2Hz)，5.98-6.00(m，1H)，6.18-6.20(m，1H)，7.15-7.19(m，4H)，7.22-7.25(m，4H)，7.58(d，2H，J＝8.1Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ21.52，55.49，108.40，110.24，127.13，128.04，128.58，129.37，137.35，138.26，142.60，143.19，152.23.元素分析(C18H17NSO3)：计算值C 66.03，H 5.23，N 4.28；实测值C 66.06，H 5.44，N 3.94.
12i[α]D 20-1.1(c1.05，CHCl3)for 98％ee.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.38(s，3H)，5.17(d，1H，J＝7.8Hz)，5.79(d，1H，J＝7.2Hz)，6.67(d，1H，J＝3.6Hz)，6.82-6.85(m，1H)，7.14-7.26(m，8H)，7.58(d，2H，J＝8.4Hz).13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ21.51，57.44，125.76，126.15，126.75，127.10，127.20，127.97，128.57，129.40，137.31，140.11，143.29，144.85.元素分析(C18H18NS2O2)：计算值C 62.94，H 4.99，N 4.08；实测值C 62.99，H 5.10，N 4.06.
12j[α]D 20+12.7(c1.05，CHCl3)for 99％ee.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.28(s，3H)，2.39(s，3H)，4.96(d，1H，J＝6.9Hz)，5.52(d，1H，J＝6.9Hz)，6.95-7.04(m，4H)，7.08-7.22(m，7H)，7.56(d，2H，J＝8.4Hz).13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ21.05，21.51，61.14，127.25，127.31，127.34，127.49，128.51，129.24，129.35，137.37，137.41，137.68，140.71，143.15.元素分析(C21H21NSO2)：计算值C 71.76，H 6.02，N 3.99；实测值C 71.71，H 6.14，N 3.61.
12k[α]D 20-13.5(c1.06，CHCl3)for 99％ee.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.40(s，3H)，3.75(s，3H)，5.07(br，1H)，5.48(s，1H)，6.73(d，2H，J＝8.7Hz)，6.94(d，2H，J＝8.7Hz)，7.06(d，2H，J＝8.7Hz)，7.15-7.19(m，4H)，7.55(d，2H，J＝8.7Hz).元素分析(C21H20ClNSO3)：计算值C 62.76，H 5.02，N 3.49；实测值C 62.71，H 4.92，N3.29.
121[α]D 20-23.4(c1.17，CHCl3)for 99％ee.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.27(s，3H)，5.22(d，1H，J＝7.2Hz)，6.49(d，1H，J＝6.9Hz)，6.99(d，2H，J＝8.4Hz)，7.21-7.32(m，3H)，7.40-7.54(m，7H)，7.58-7.61(m，1H)，7.67(d，1H，J＝8.1Hz)，7.75-7.77(m，2H)，7.82-7.85(m，1H)，7.93(d，1H，J＝8.7Hz).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ21.37，58.60，123.45，125.09，125.50，125.83，126.18，126.41，126.49，126.70，127.16，127.55，128.03，128.44，128.77，128.86，129.22，132.69，133.06，134.00，137.33，143.20.
实施例18
手性双烯配体(R，R)-4在铑催化的硼酸对亚胺的不对称加成反应中的应用
在Schlenk瓶中，氮气保护下加入1mmol硼酸，2.9mg(0.015mmol)[RhCl(C2H4)2]2，4.3mg手性双烯配体(R，R)-4，加入0.6mL甲苯，55℃下搅拌30分钟。加入0.5mmol底物亚胺，1.4mL溶剂，0.14mL三乙胺，55℃下反应4小时。加入1mL 2N盐酸，10mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得相应产物，收率83％，97％ee。
[α]D 20-18.1(c1.00，CHCl3)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.39(s，3H)，3.76(s，3H)，5.07(d，1H，J＝6.9Hz)，5.52(d，1H，J＝7.2Hz)，6.74(d，2H，J＝8.4Hz)，7.01(d，2H，J＝8.7Hz)，7.10-7.21(m，7H)，7.56(d，2H，J＝7.8Hz).
实施例19
手性双烯配体(S，S)-9在铑催化的硼酸对亚胺的不对称加成反应中的应用
在Schlenk瓶中，氮气保护下加入1mmol硼酸，2.9mg(0.015mmol)[RhCl(C2H4)2]2，3.7mg手性双烯配体(S，S)-9，加入0.6mL甲苯，55℃下搅拌30分钟。加入0.5mmol底物亚胺，1.8mL溶剂，0.14mL三乙胺，55℃下反应5小时。加入1mL 2N盐酸，10mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得相应产物，收率86％，98％ee。[α]D 20+19.8(c1.20，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.37(s，3H)，3.74(s，3H)，5.06(d，1H，J＝6.9Hz)，5.51(d，1H，J＝7.2Hz)，6.72(d，2H，J＝8.4Hz)，6.99(d，2H，J＝8.7Hz)，7.10-7.21(m，7H)，7.54(d，2H，J＝7.8Hz).
Claims (5)
1.一种手性双烯配体，其具有如下的结构式：
其中，这类手性双烯化合物的最主要结构特征是具有手性双环[3.3.0]-辛二烯骨架，取代基R＝苯基、R1或R2取代的苯基、1-萘基、2-萘基、杂芳基，苄基或全氟磺酸酯基；R1或R2＝H、C1-6的烷基、C1-6烷氧基或卤素；所述的卤素为F、Cl或Br；所述的杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基。
2.如权利要求1所述的一种手性双烯配体，其特征是具有如下的结构式：
3.如权利要求1和2所述的手性双烯配体的制备方法，其特征是下述(1)或(2)二种方法合成：
(1)a.室温下，在有机溶剂和2，6-二甲基吡啶存在下，手性二酮化合物(S，S)-1或(R，R)-1与三氟甲磺酸酐反应5-24小时获得相应的三氟甲磺酸烯醇酯化合物(S，S)-2或(R，R)-2；所述的手性二酮化合物1、三氟甲磺酸酐和2，6-二甲基吡啶的摩尔比为1∶2～5∶2～5；
b.在溶剂中和50-120℃的加热条件下，三氟甲磺酸烯醇酯化合物(S，S)-2或(R，R)-2，在低价过渡金属钯催化剂和碱存在下，与有机硼试剂发生Suzuki偶联，或与有机格氏试剂发生Kumada偶联反应，1～6小时获得本发明所述手性双烯配体；所述的溶剂是水、有机溶剂或二者的混合溶剂；所述的有机硼试剂是分子式为RB(OH)2的硼酸或分子式为RBF3K的氟硼酸钾；有机格氏试剂是分子式为RMgBr或RMgCl的镁试剂；所述的R＝苯基、R1或R2取代的苯基、1-萘基、2-萘基、杂芳基或苄基；R1或R2＝H、C1-6的烷基、C1-6烷氧基或卤素；所述的卤素为F、Cl或Br；所述的杂芳基为呋喃基，噻吩基或吡啶基；所述的低价过渡钯金属是四(三苯基磷)钯(Pd(PPh3)4)、双二亚苄基丙酮钯(Pd(dba)2)、二氯(1，1’-二茂铁磷酸)钯(PdCl2(dppf))、二氯二(三苯基磷)钯(PdCl2(PPh3)2)、醋酸钯(Pd(OAc)2)；Suzuki偶联或Kumada偶联反应中所需的碱，是碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或乙醇钠；所述三氟甲磺酸烯醇酯化合物2、有机硼试剂或格氏试剂、钯催化剂、碱的摩尔比为1∶2～5∶0.05～0.2∶10～15；
(2)a.在有机醚类溶剂中，分子式为RMgBr或RMgCl的格氏试剂和手性二酮化合物(S，S)-1或(R，R)-1加成反应30分钟～5小时得相应的R取代的二醇化合物(S，S)-3或(R，R)-3；所述的手性二酮化合物1和格氏试剂的摩尔比为1∶2～5；
或者在-78℃的有机醚类溶剂中，用分子式为RLi的锂试剂对手性二酮(S，S)-1或(R，R)-1进行加成，反应1～5小时，得到R取代的二醇化合物(S，S)-3或(R，R)-3；所述的手性二酮化合物1和锂试剂的摩尔比为1∶2～5；
以上所述的R＝苯基、R1或R2取代的苯基、1-萘基、2-萘基或杂芳基；R1或R2＝H、C1-6的烷基、C1-6烷氧基或卤素；所述的卤素为F、Cl或Br；所述的杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基；
b.在有机溶剂中和10-80℃温度下，上述的二醇化合物3在酸催化下脱水反应2-48小时获得手性双烯配体；所述的有机溶剂是氯仿、二氯甲烷、甲酸、乙酸；所述的酸是硫酸、盐酸、甲酸或对甲苯磺酸；所述的酸与二醇化合物3的摩尔比为0.05～0.5∶1；
以上方法(1)或(2)得到的手性双烯配体如权利要求1和2所述；所述的手性二酮化合物(S，S)-1、手性二酮化合物(R，R)-1、三氟甲磺酸烯醇酯化合物(S，S)-2、三氟甲磺酸烯醇酯化合物(R，R)-2、R取代的二醇化合物(S，S)-3、R取代的二醇化合物(R，R)-3的结构式如下：
4.一种手性双烯配体的用途，其特征是用于不对称反应中的手性配体。
5.如权利要求4所述的一种手性双烯配体的用途，其特征是用于铑催化的芳基硼酸对芳香亚胺的不对称加成反应中。
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