CN102040594A

CN102040594A - 含咪唑盐离子对基团c2轴对称的手性双噁唑啉配体化合物及其制备与应用

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Publication number: CN102040594A
Application number: CN2010101824763A
Authority: CN
Inventors: 周智明; 郝小燕; 李鑫
Original assignee: Beijing Institute of Technology BIT
Current assignee: Beijing Institute of Technology BIT
Priority date: 2010-05-26
Filing date: 2010-05-26
Publication date: 2011-05-04
Anticipated expiration: 2030-05-26
Also published as: CN102040594B

Abstract

本发明涉及含咪唑盐离子对基团C₂轴对称的手性双噁唑啉配体化合物及其制备与应用。本发明的化合物结构通式如下：

本发明化合物的制备方法，其流程如下：

Description

含咪唑盐离子对基团C2轴对称的手性双噁唑啉配体化合物及其制备与应用

技术领域

本发明具体涉及一种含咪唑盐离子对基团C₂轴对称的手性双噁唑啉配体、其制备以及在催化方面的应用，属于手性配体、合成及其在有机合成中的应用技术领域。

背景技术

近年来，手性双噁唑啉金属配合物由于它们在各种不对称反应中所表现出的良好的催化效果而受到了广泛关注，手性双噁唑啉金属配体物在许多不对称反应中都是非常有效的催化剂(Desimoni，G.；Faita，G.；

K.A.；Chem.Rev.2006，106，3561.)。手性双噁唑啉配体在不对称环丙烷化、Diels-Alder反应，Henry反应，Ene反应，烯丙基烷基化反应，羟醛缩合反应等反应中都具有较好的不对称催化效果，但是催化反应后催化剂难以提取分离，造成手性配体难以回收利用，极大地阻碍了手性双噁唑啉配体不对称催化工业化的应用。目前为了实现催化剂的回收利用大多采用负载于高聚物、硅胶、树枝形聚合物或MCM-41的方法实现，但是这些方法负载后的催化剂一般都难溶于反应溶剂，形成非均相催化体系，底物与催化剂不能实现很好的结合，而且由于负载使得催化中心手性微环境改变造成了催化效果的下降。

随着医药工业的发展，手性技术的兴起，寻找一种易于制备，有良好催化性能，并且易于回收再利用的手性配体化合物对于不对称合成研究与工业应用具有十分重要的意义。目前，离子液体因其结构中含有有机阴阳离子从而具有特殊的物理化学性质，并且以溶剂或催化剂的形式广泛的应用于有机反应中。含有离子对结构的Lewis酸催化剂的研究是一个前沿领域，文献已报道的含离子对结构非对称的双噁唑啉配体(Simon，D.；Peter，G.；Christopher H.；et al；Adv.Synth.Catal.2007，349，951)，对映选择性和可回收性均不理想，催化N-丙烯酰基噁唑烷-2-酮与环戊二烯的不对称Diels-Alder反应ee值仅为88％，且回收次数仅做到10次。具有离子对结构C₂轴对称的的手性双噁唑啉配体化合物与金属形成络合物既保留了Lewis中心对反应立体选择性的控制，而且特殊的离子结构也对反应中间体的形成起到了促进作用。不仅如此，由于结构中双离子对对配体化合物物理化学性质的影响，使得这类化合物离子液体的溶解性增强。不仅使得在离子液体介质中的反应结束后，可以通过简便的方法实现催化剂的回收利用，而且催化剂的流失也大大减低，进而提高催化剂可循环利用的次数。这就使得催化体系同时具有均相和非均相催化的优点，既可以加快反应速度，保证反应的选择性，也能在反应结束后通过简单萃取的方法分离手性配体和反应产物，实现手性配体的回收利用，大大提高了催化剂的使用效率。因此，含离子对结构具有C₂轴对称的的手性双噁唑啉配体化合物在不对称催化反应研究中将具有重要的理论意义和广阔的应用前景。

发明内容

本发明的目的是为了解决传统双噁唑啉配体作为催化剂时对映选择性和可回收性均不理想的缺点，而提供一种催化效率高的含咪唑盐离子对基团C₂轴对称的手性双噁唑啉化合物及其制备与应用。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的；

本发明的一种含有咪唑盐离子C₂轴对称的对基团的手性双噁唑啉配体化合物，该化合物是由咪唑盐离子对取代C₂轴对称的手性双噁唑啉，具有以下结构通式：

式中：

X为PF₆，OTs，OAc，卤素等；

Y为-(CH₂)_n-(n＝1，2，3，4...)等；

R₁为下列之一：氢，甲基、乙基、异丙基、叔丁基等烷基，甲氧基、乙氧基等烷氧基，苯基，取代苯基等芳基，环己烷基，环戊烷基等环烷基，硝基，或卤素等；

R₂为下列之一：甲基、乙基、异丙基、叔丁基等烷基，甲氧基、乙氧基等烷氧基，苯基，取代苯基等芳基，环己烷基，环戊烷基等环烷基，R₁和R₂可以连接成环或成骈联环，如茚基等；

R₃为下列之一：氢，甲基、乙基等烷基；

R₄为甲基、乙基等烷基。

所述的含有咪唑盐离子C₂轴对称的对基团的手性双噁唑啉配体化合物，结构优选为是如下八种：

a：X＝OTs，Y＝-(CH₂)₄-，R₁＝H，R₂＝Ph，R₃＝CH₃，R₄＝CH₃，手性：(S)；

b：X＝OTs，Y＝-(CH₂)₄-，R₁＝H，R₂＝C(CH₃)₃，R₃＝CH₃，R₄＝CH₃，手性：(R)；

c：X＝OTs，Y＝-(CH₂)₄-，R₁＝Ph，R₂＝Ph，R₃＝CH₃，R₄＝CH₃，手性：(1R，2S)；

d：X＝PF₆，Y＝-(CH₂)₄-，R₁＝H，R₂＝Ph，R₃＝CH₃，R₄＝CH₃，手性：(S)；

e：X＝PF₆，Y＝-(CH₂)₄-，R₁＝H，R₂＝C(CH₃)₃，R₃＝CH₃，R₄＝CH₃，手性：(R)；

f：X＝Cl，Y＝-(CH₂)₄-，R₁＝H，R₂＝Ph，R₃＝CH₃，R₄＝CH₃，手性：(S)；

g：X＝Cl，Y＝-(CH₂)₄-，R₁＝H，R₂＝Ph，R₃＝CH₃，R₄＝CH₃，手性：(S)；

h：X＝I，Y＝-(CH₂)₄-，R₁＝H，R₂＝Ph，R₃＝H，R₄＝CH₃，手性：(S)；

本发明的一种含有咪唑盐离子C₂轴对称的对基团的手性双噁唑啉配体化合物的制备方法，其流程如下：

其制备方法如下：

一、当制备C₂对称的双对甲苯磺酸阴离子的含咪唑盐离子对的双噁唑啉配体或C₂对称的双对甲苯磺酸阴离子的含咪唑盐离子对的双噁唑啉配体时，制备步骤如下：

步骤1.1在惰性气体保护下，1当量的双噁唑啉与2当量以上的丁基锂在低于0℃反应1h以上，然后将2当量以上的烷基化试剂1-碘-4-(叔丁基-二甲基)-硅氧基丁烷滴加到上述反应体系中，室温下反应8-20h，用水和有机溶剂萃取，洗涤，分离得到二(叔丁基-二甲基-硅氧基丁烷)基取代的双噁唑啉中间体；

步骤1.2在惰性气体保护下，将步骤1.1制得的1当量的二(叔丁基-二甲基-硅氧基丁烷)基取代的双噁唑啉中间体与3当量以上的四丁基氟化铵混合，加入到溶剂A中水解8h以上，用水和乙酸乙酯萃取，洗涤，分离得到相应的二羟基取代中间体；

步骤1.3在惰性气体保护下，将步骤1.2制得的1当量的二羟基取代中间体和2当量以上的对甲苯磺酰氯加入二氯甲烷中，再滴加2当量以上的三乙胺催化反应8h以上，分离得到二对甲苯磺酰基取代中间体；

步骤1.4在惰性气体保护下，将步骤1.3制得的1当量的二对甲苯磺酰基取代中间体与2当量以上的1，2-二甲基咪唑加入溶剂B中，在室温以上反应24h以上，减压除去溶剂，加入无水乙醚搅拌洗涤，过滤得到目标产物之一的C₂对称的双对甲苯磺酸阴离子的含咪唑盐离子对的双噁唑啉配体；

步骤1.5将对甲苯磺酸盐与六氟磷酸铵在水中搅拌得到固体，过滤用水洗得到目标产物之一的C₂对称的双对六氟磷酸阴离子的含咪唑盐离子对的双噁唑啉配体；

二、当制备C₂对称的含咪唑盐离子对的双噁唑啉二氯盐配体或C₂对称的含咪唑盐离子对的双噁唑啉二醋酸盐配体时，步骤2.1、步骤2.2与制备C₂对称的双对甲苯磺酸阴离子的含咪唑盐离子对的双噁唑啉配体的步骤1.1、步骤1.2相同；

步骤2.3将1当量的二羟基取代的中间体、4当量的三苯基磷和四氯化碳加入二氯甲烷中，在室温下反应8h以上，减压出去溶剂后，用水和乙酸乙酯萃取，洗涤，分离得到二氯代中间体；

步骤2.4在惰性气体保护下，将1当量的二氯代中间体与2当量以上的1，2-二甲基咪唑加入溶剂B中，在室温以上反应24h以上，减压除去溶剂，加入无水乙醚搅拌洗涤，过滤得到目标产物之一的C₂对称的含咪唑盐离子对的双噁唑啉二氯盐配体；

步骤2.5在惰性气体保护下，将1当量C₂对称的含咪唑盐离子对的双噁唑啉二氯盐配体与2当量以上的醋酸钾在无水乙醇中反应，过滤后有机相减压出去溶剂，得到目标产物之一的C₂对称的含咪唑盐离子对的双噁唑啉二醋酸盐配体；

三、当制备C₂对称的含咪唑盐离子对的双噁唑啉二碘盐配体时，步骤3.1、步骤3.2、步骤3.3与制备C₂对称的双对甲苯磺酸阴离子的含咪唑盐离子对的双噁唑啉配体的步骤1.1、步骤1.2、步骤1.3相同，

步骤3.4在惰性气体保护下，将1当量的二对甲苯磺酰基取代中间体与2当量以上的咪唑在2当量以上的碳酸铯催化下，在N，N-二甲基甲酰胺中，在室温下反应10h以上，减压出去溶剂，用水和乙酸乙酯萃取，洗涤，分离得到二咪唑基中间体；

步骤3.5将步骤3.4制得的1当量的二咪唑基中间体与2当量以上的碘甲烷在室温下反应2h以上，加入无水乙醚搅拌洗涤，过滤得到目标产物之一的C₂对称的含咪唑盐离子对的双噁唑啉二碘盐配体；

本发明所述原料1，2-二甲基咪唑为2位取代或未取代的咪唑衍生物；

本发明所述的溶剂A为四氢呋喃、无水乙醚等；

本发明所述的溶剂B可以是N，N-二甲基甲酰胺、无水乙醚等。

本发明所采用的分离方法为硅胶柱层析方法或结晶方法，分离所采用的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、石油醚、正己烷或乙醚。

本发明的含有咪唑盐离子C₂轴对称的对基团的手性双噁唑啉配体化合物的用途，可制成铜，锌，镁、铁或镍络合物催化剂，该催化剂可用于催化不对称Diels-Alder反应，其中铜或锌络合物催化剂还可用于催化不对称Henry反应。进行催化反应后采用无水乙醚除去反应产物后剩余的固体，再加入溶剂搅拌，可重新使用。

有益效果：

1)本发明的咪唑盐负载的手性双噁唑啉配体易于制备，具有良好的催化性能，可以与金属形成络合物手性催化剂，研究这些新手性催化剂的催化活性及回收性能，可以开发出高效，选择性好，可循环的不对称催化合成方法。

2)本发明的含咪唑盐离子对的手性双噁唑啉配体与金属形成的络合物既保证了催化中心金属对底物的立体选择性，又对反应中间体的形成起到了促进作用，且催化剂的回收方法简便，回收十五次后催化剂的活性和选择性没有降低。

附图说明

图1为实施例3中催化转化率和ee值随催化反应次数变化效果图；

其中，阴影表示催化转化率，空白表示ee值。

具体实施方式：

以下结合实施例对本发明作进一步详述，但并不由这些例子限制本发明的范围。

实施例1：

5，5’-双[(4S)-4-苯基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二-(1，2-二甲基咪唑)壬烷对甲苯磺酸盐的合成：

(1)在惰性气体保护下加入溶有1.00g(3.25mmol)5，5’-双[(4S)-4-苯基-1，3-噁唑啉-2-基]甲烷的20ml无水的四氢呋喃，搅拌并用冰盐浴冷却到0℃以下，逐滴滴入4.48ml(2.90M，2.00eq)正丁基锂，冰浴下反应1h，缓慢滴加1-碘-4-叔丁基二甲基硅氧基丁烷3.68g(11.7mmol，3.60eq)，滴加完后自然升温，反应12h。停止反应，滴加清水淬灭，反应液用二氯甲烷提取3次，提取液用饱和食盐水、水各洗3次，无水硫酸钠干燥，减压下蒸除溶剂，油状残余物用硅胶柱色谱纯化(淋洗剂石油醚/乙酸乙酯10∶1)，得到5，5’-双[(4S)-4-苯基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二(叔丁基-二甲基-硅氧基)壬烷1.13g，产率70％。[α]_D ²⁰＝90.5(c＝0.5，CH₂Cl₂).¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.34～7.25(m，10H)，5.25～5.20(m，2H)，4.67～4.62(m，2H)，4.12～4.08(t，J＝6.4Hz，2H)，3.63～3.60(m，4H)，2.13～2.11(m，4H)，1.58～1.54(m，4H)，1.39～1.35(m，4H)，0.89(m，20H)，0.02(br s，10H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ169.31，142.49，128.88，127.72，126.91，75.32，69.84，63.08，46.45，33.33，32.82，26.18，20.57，18.52，-5.01.ESI-MS(m/z)＝679.5M+1⁺.Anal.Calc.for C₃₉H₆₂N₂O₄Si₂：C，68.98；H，9.20；N，4.13 Found：C，69.26；H，8.58；N，4.61.

(2)惰性气体保护下，5，5’-双[(4S)-4-苯基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二(叔丁基-二甲基-硅氧基)壬烷0.966g(1.40mmol)的32ml的四氢呋喃溶液，在冰盐浴中滴加2.10g溶在9mlTHF的四丁基氟化胺，反应8h，分别用30ml水，30ml乙酸乙酯和30ml盐水洗反应液，再用60ml乙酸乙酯萃取水层，合并有机层用无水硫酸钠干燥，减压下蒸除溶剂得到粗产品，用硅胶柱层析分离(纯乙酸乙酯)得到0.434g黄色油状产物5，5’-双[(4S)-4-苯基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二羟基壬烷，产率69％。[α]_D ²⁰＝113.6(0.5，CH₂Cl₂)，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.31～7.20(m，10H)，5.22～5.18(m，2H)，4.65～4.61(m，2H)，4.12～4.08(m，2H)，3.53～3.49(m，4H)，2.07～2.00(m，4H)，1.53～1.50(m，2H)，1.41～1.38(m，6H)，1.24～1.22(m，2H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ：169.43，142.33，128.94，127.87，126.86，75.34，69.52，61.71，46.65，32.87，32.51，20.45.ESI-MS(m/z)＝451.3M+1⁺.Anal.Calc.forC₂₇H₃₄N₂O₄：C，71.97；H，7.61；N，6.22Found：C，71.53；H，7.08；N，5.79.

(3)惰性气体的保护下，5，5’-双[(4S)-4-苯基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二羟基壬烷(0.434g，0.960mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，滴入对苯甲磺酰氯(0.736g，3.86mmol)和三乙胺(0.391g，3.86mmol)，室温下反应8h后，用饱和食盐水(20ml)和水(20ml)各洗3次后，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到粗产品，用硅胶柱层析剂分离(乙酸乙酯/石油醚1∶1)，得5，5’-双[(4S)-4-苯基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二对甲苯磺酰基壬烷0.541g，产率70.2％。[α]_D ²⁰＝162.5(2.0，CH₂Cl₂)，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.75(d，J＝8Hz，4H)，7.35～7.23(m，10H)，5.23～5.19(m，2H)，4.66(t，J＝8Hz，2H)，4.11(t，J＝8Hz，2H)，4.02(t，J＝8Hz，4H)，2.42(s，6H)，2.04～1.95(m，4H)，1.70～1.65(m，4H)，1.33～1.36(m，4H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ168.4，144.8，142.2，133.2，129.9，128.9，127.9，127.7，126.8，75.2，70.3，69.7，46.1，32.3，29.1，21.7，20.1.ESI-MS(m/z)＝759.4 M+1⁺，Anal.Calc.forC₄₁H₄₂N₂O₈S₂：C，64.88；H，6.11；N，3.69 Found：C，64.54；H，6.53；N，3.48.

(4)惰性气体保护下，5，5’-双[(4S)-4-苯基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二对甲苯磺酰氧基壬烷(0.272g，0.360mmol)和1，2-二甲基咪唑(0.27g，2.8mmol)溶于2ml的N，N-二甲基甲酰胺中，在70℃反应24h，高真空除去N，N-二甲基甲酰胺。得到油状粗产品，加入乙醚(10ml)搅拌，反复洗3次，直至黄色油状液体变成浅黄色粉末状的固体，得到5，5’-双[(4S)-4-苯基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二-(1，2-二甲基咪唑)-壬烷对甲苯磺酸盐0.29g，产率85.1％。[α]_D ²⁰＝55.4(0.08，CH₃OH)，¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.70～7.60(m，4H)，7.39～7.15(m，14H)，7.10～7.08(m，4H)，5.25～5.22(m，2H)，4.66(t，J＝8Hz，2H)，4.16～4.07(m，6H)，3.73～3.69(m，6H)，2.65(s，6H)，2.30(s，6H)，2.20～2.08(m，4H)，1.80～1.76(m，4H)，1.43～1.41(m，4H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ：168.64，144.32，144.08，139.31，129.33，128.89，128.82，128.56，127.78，127.43，126.89，126.08，122.82，121.64，69.62，48.41，35.52，32.45，29.78，29.52，21.53，21.03，10.21.ESI-MS(m/z)＝304.4M⁺，171.0M^-.HRMS(ESI)calcd for C₃₇H₄₈N₆O₂ ⁺：304.1919.Found：304.1914.

5，5′-双[(4S)-4-苯基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二(1，2-二甲基咪唑)壬烷对甲苯磺酸盐-Cu(OAc)₂·H₂O催化的不对称Henry反应及催化剂的回收再利用：

配体5，5′-双[(4S)-4-苯基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二(1，2-二甲基咪唑)壬烷对甲苯磺酸盐(5.00mg，0.005mmol)和Cu(OAc)₂·H₂O(2mg，0.010mmol)加入无水甲醇(0.34ml)中，混合物在室温下充分搅拌1h。然后在0℃加入硝基甲烷(0.18ml，1.7mmol)和3，4-二甲氧基苯甲醛(5.80mg，0.033mmol)，降至0℃下反应，搅拌24h。停止反应后，减压除去溶剂，剩余物加入无水乙醚(1ml×5)洗涤，混合洗涤液后减压除去乙醚得到不对称Henry反应产物(5.00mg，产率90.9％)，HPLC分析对映异构体过量值为94.5％ee(Chiralcel OD-H，正己烷∶异丙醇＝85∶15，UV＝215nm，流速＝1.0ml/min)。

无水乙醚洗过的剩余物即为手性双噁唑啉和金属铜的混合物，在氮气保护下，加入无水甲醇(0.34ml)中，混合物在室温下充分搅拌1h。然后降至0℃加入硝基甲烷(0.18ml，1.70mmol)和3，4-二甲氧基苯甲醛(5.80mg，0.033mmol)搅拌反应24h。停止反应后，后处理操作与上述相同，HPLC分析对映异构体过量值为94.5％ee，反应产率91.5％。如此反复，第二次回收后，反应产率为90.2％，对映异构体过量值为94.3％ee。

实施例2：

5，5’-双[(4S)-4-苯基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二-(1，2-二甲基咪唑)壬烷六氟磷酸盐的合成：

将实施例1得到的化合物5，5’-双[(4S)-4-苯基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二-(1，2-二甲基咪唑)-壬烷对甲苯磺酸盐(0.292g，0.300mmol)溶于水(2ml)中，加入六氟磷酸钾(0.22g，1.10mmol)的水(2ml)溶液，室温下搅拌6h，溶液中析出白色固体，过滤，用水洗涤滤饼，真空干燥得到5，5’-双[(4S)-4-苯基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二-(1，2-二甲基咪唑)-壬烷六氟磷酸盐0.25g，产率86.2％。[α]_D ²⁰＝49.3(0.08，CH₃OH)，¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ：7.61～7.57(m，4H)，7.44～7.26(m，10H)，5.25～5.22(m，2H)，4.66(t，J＝8Hz，2H)，4.16～4.07(m，6H)，3.73～3.69(m，6H)，2.65(s，6H)，2.20～2.08(m，4H)，1.80～1.76(m，4H)，1.43～1.41(m，4H).¹³CNMR(100MHz，DMSO-d₆)：δ：169.43，142.32，139.31，128.89，128.56，127.79，127.41，126.91，126.08，122.81，121.62，69.63，48.44，35.45，32.48，29.77，29.47，21.03，10.22.ESI-MS(m/z)＝304.4M⁺，144.9M^-.HRMS(ESI)：calcd forC₃₇H₄₈N₆O₂ ⁺：304.1919.Found：304.1914.

实施例3：

5，5′-双[(4R)-4-叔丁基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二(1，2-二甲基咪唑)壬烷对甲苯磺酸盐的制备

(1)以5，5′-双[(4R)-4-叔丁基-1，3-噁唑啉-2-基]甲烷代替实施例1中的5，5’-双[(4S)-4-苯基-1，3-噁唑啉-2-基]甲烷，其余条件同实施例1第(1)步，得到5，5’-双[(4R)-4-叔丁基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二(叔丁基-二甲基-硅氧基)壬烷，产率70.8％。[α]_D ²⁰＝-92.3(c＝0.15，MeOH).¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：4.11～4.07(dd，J＝8.4Hz and 1.6Hz，2H)，4.02～3.98(dd，J＝8.4Hz and 1.6Hz，2H)，3.86～3.81(t，J＝6.4Hz，2H)，3.59～3.56(m，2H)，2.03～2.00(m，2H)，1.98～1.87(m，4H)，1.55～1.48(m，8H)，1.30～1.22(m，36H)，0.02(s，18H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ：167.44，75.62，68.6，63.2，46.2，34.3，33.4，32.8，26.1，20.6，20.7，-5.0.ESI-MS(m/z)＝639.5M+1⁺.Anal.Calc.for C₃₅H₇₀N₂O₄Si₂：C，65.77；H，11.04；N，4.38，Found：C，65.75；H，11.10；N，4.32.

(2)以5，5’-双[(4R)-4-叔丁基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二(叔丁基-二甲基-硅氧基)壬烷代替5，5’-双[(4S)-4-苯基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二(叔丁基-二甲基-硅氧基)壬烷，其余条件同实施例1第(2)步，得到黄色油状产物5，5′-双[(4R)-4-叔丁基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二羟基壬烷，产率81.6％。[α]_D ²⁰＝-108.5(c＝0.2，MeOH)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ4.11～4.07(dd，J＝8.4Hz and 1.6Hz)，4.02～3.98(dd，J＝8.4Hz and 1.6Hz)，3.86～3.81(t，J＝6.4Hz，2H)，3.59～3.56(m，2H)，2.03～2.00(m，2H)，1.98～1.87(m，4H)，1.55～1.48(m，8H)，1.30～1.22(m，36H)，0.02(s，18H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ167.6，75.2，68.63，61.45，46.27，33.82，32.53，31.42，25.78，20.45.ESI-MS(m/z)＝411.3M+1⁺.Anal.Calc.：C₂₃H₄₂N₂O₄C，67.28；H，10.31；N，6.82；Found：C，63.29；H，10.43；N，6.51.

(3)以5，5’-双[(4R)-4-叔丁基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二(叔丁基-二甲基-硅氧基)壬烷代替实施例1的5，5’-双[(4S)-4-苯基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二羟基壬烷，其余条件同实施例1第(3)步，得5，5′-双[(4S)-4-苯基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二对甲苯磺酰基壬烷，产率85.7％。[α]_D ²⁰＝-46.7(c＝0.2，MeOH).¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.77～7.76(d，J＝8.0Hz，4H)，7.34～7.33(d，J＝8.0Hz，4H)，4.12～4.07(dd，J＝8.4Hz and 1.6Hz，2H)，4.01～3.97(m，6H，)，3.97～3.80(dd，J＝8.4Hz and 1.6Hz，2H)，2.44(s，6H)，1.91(m，4H)，1.66～1.62(m，4H)，1.25～1.21(m，4H)，0.85(m，18H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ：166.82，144.88，133.38，130.06，128.07，75.67，70.52，68.74，46.32，34.08，32.39，29.31，26.02，21.81，20.28.ESI-MS(m/z)＝719.3M+1⁺.Anal.Calc.：C₃₇H₅₄N₂O₈S₂C，61.81；H，7.57；N，3.90；Found：C，61.77；H，7.72；N，3.91.

(4)以5，5′-双[(4R)-4-叔丁基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二对甲苯磺酰基壬烷代替实施例1的5，5’-双[(4S)-4-苯基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二对甲苯磺酰基壬烷，其余条件同实施例1第(4)步，得到5，5′-双[(4R)-4-叔丁基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二(1，2-二甲基咪唑)壬烷对甲苯磺酸盐，产率93.2％。[α]_D ²⁰＝-17.1(c＝0.6，MeOH)¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.68～7.66(d，J＝8.0Hz，4H)，7.41(s，4H)，7.11～7.09(d，J＝8.0Hz，4H)，4.14～4.09(m，2H)，4.01～3.97(m，6H)，4.09～4.06(m，4H)，3.98～3.96(s，6H)，2.59(s，6H)，2.31(s，6H)，1.73～1.69(m，4H)，1.98～1.80(m，4H)，1.66～1.62(m，4H)，1.30～1.26(m，4H)，0.88(m，18H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ：166.91，144.26，143.96，139.27，128.76，126.03，122.96，121.46，75.69，68.82，48.48，45.77，35.54，34.04，32.00，29.99，21.46，21.02.ESI-MS(m/z)＝284M⁺，171.0M^-.HRMS(ESI)：calcd for C₃₇H₄₈N₆O₂ ⁺：284.2233.Found：284.2224.

5，5′-双[(4R)-4-叔丁基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二(1，2-二甲基咪唑)壬烷双对甲苯磺酸盐-Cu(OTf)₂催化的不对称Diels-Alder反应及催化剂的回收再利用：

配体5，5′-双[(4R)-4-叔丁基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二(1，2-二甲基咪唑)壬烷双对甲苯磺酸盐(45.0mg，0.05mmol)和Cu(OTf)₂(18.0mg，0.05mmol)加入无水甲醇(3.4ml)中，混合物在室温下充分搅拌1h。然后减压出去溶剂，加入[bmim][NTf](3.0ml)搅拌1h，室温下加入N-丙烯酰基-噁唑烷-2-酮(70.5mg，0.5mmol)，1，3-环己二烯(200mg，2.50mmol)室温下反应24h。反应结束，加入1ml×5无水乙醚提取，分出乙醚层减压出去溶剂得到粗产物，柱色谱纯化得到Diels-Alder反应产物(96.5mg，产率98.9％)，HPLC分析对映异构体过量值为98.4％ee(Chiralpak AD-H，正己烷∶异丙醇＝97∶3，UV＝215nm，流速＝1.0ml/min)。

HPLC检测在提取5次后，离子液体层中无底物和产物残留，将剩余的离子液体层减压干燥后直接投入下一次反应，加入加入N-丙烯酰基-噁唑烷-2-酮和1，3-环己二烯，反应的产率和ee值分别为99.5％和98.1％。如此重复十五次，络合物催化剂的活性和选择性依然保持，回收效果如下图所示，回收使用第十五次时产率和ee值分别为97.5％和97.8％。

实施例4：

5，5′-双[(4R)-4-叔丁基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二(1，2-二甲基咪唑)壬烷六氟磷酸盐的制备

将实施例3得到的5，5′-双[(4R)-4-叔丁基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二(1，2-二甲基咪唑)壬烷对甲苯磺酸盐代替实施例2中的5，5’-双[(4S)-4-苯基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二-(1，2-二甲基咪唑)-壬烷对甲苯磺酸盐，其余条件同实施例2，得到5，5′-双[(4R)-4-叔丁基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二(1，2-二甲基咪唑)壬烷六氟磷酸盐白色固体45.2mg，产率94.7％。[α]_D ²⁰＝-50(c＝0.1，MeOH)¹HNMR(300MHz，DMSO)：δ：7.58(s，4H)，4.13～4.05(m，8H)，3.78(s，6H)，2.56(s，6H)，1.90～1.68(m，8H)，1.30～1.25(m，8H)，0.81(m，18H).¹³C NMR(75MHz，DMSO)：δ：165.80，144.14，122.29，120.83，74.62，68.00，48.48，45.26，40.13，34.65，33.35，32.78，29.31，25.58，20.53.ESI-MS(m/z)＝284M²⁺，144.9M^2-.HRMS(ESI)：calcd for C₃₇H₄₈N₆O₂ ⁺：284.2233.Found：284.2225.

实施例5：

(1)以5，5′-双[(4R，5S)-4，5-二苯基基-1，3-噁唑啉-2-基]-甲烷代替实施例1中的5，5’-双[(4S)-4-苯基-1，3-噁唑啉-2-基]甲烷，其余条件同实施例1第(1)步，得到5，5′-双[(4R，5S)-4，5-二苯基基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二叔丁基-乙基]-硅氧基壬烷，产率66.7％。[α]_D ²⁰＝-197.3(c＝0.21，MeOH).¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.06～6.88(m，20H)，5.95～5.93(d，J＝10Hz，2H)，5.57～5.54(t，J＝10Hz，2H)，3.71～3.67(m，4H)，2.46～2.23(m，4H)，1.67～1.54(m，8H)，0.88(m，18H)，0.06(m，12H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ：169.42，137.22，135.23，127.96，127.76，127.65，127.54，127.11，126.75，86.45，73.40，55.43，45.33，32.97，32.27，20.45，20.20，-5.0.ESI-MS(m/z)＝831.5M+1⁺.Anal.Calc.for C₅₁H₇₀N₂O₄Si₂C，73.69；H，8.49；N，3.37，Found：C，73.57；H，8.45；N，3.34.

(2)以5，5′-双[(4R，5S)-4，5-二苯基基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二(叔丁基-二甲基-硅氧基)壬烷代替实施例1中的5，5’-双[(4S)-4-苯基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二(叔丁基-二甲基-硅氧基)壬烷，其余条件同实施例1第(2)步，得到黄色油状产物5，5′-双[(4R，5S)-4，5-二苯基基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二羟基壬烷(4c)，产率55.6％。[α]_D ²⁰＝-372.2(c＝1.46，MeOH)，¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ：7.29～6.93(m，20H)，5.99～5.98(d，J＝10.5Hz，2H)，5.61～5.59(d，J＝10.5Hz，2H)，3.71～3.69(m，4H)，2.46～2.28(m，4H)，1.70～1.62(m，8H).¹³CNMR(125MHz，CDCl₃)：δ：169.31，137.16，135.76，127.85，127.68，127.65，127.49，127.07，126.68，86.27，73.42，61.75，47.00，32.99，32.27，20.42.ESI-MS(m/z)＝603.3M+1⁺.Anal.Calc.for C₃₉H₄₂N₂O₄C，77.71；H，7.02；N，4.65.Found：C，75.33；H，7.32；N，4.25.；

(3)以5，5′-双[(4R，5S)-4，5-二苯基基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二羟基壬烷代替实施例1中的5，5’-双[(4S)-4-苯基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二羟基壬烷，其余条件同实施例1第(3)步，得5，5′-双[(4R，5S)-4，5-二苯基基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二对甲苯磺酰基壬烷，产率85.4％。[α]_D ²⁰＝-172.3(c＝0.4，MeOH)¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.80～7.78(d，J＝7.6Hz，4H)，7.31～7.29(d，J＝7.6Hz，4H)，7.04～6.90(m，20H)，5.98～5.95(d，J＝10.5Hz，2H)，5.58～5.55(d，J＝10.5Hz，2H)，4.12～4.09(m，4H)，2.40(s，6H)，2.04～1.76(m，4H)，1.53(m，4H)，1.27～1.24(m，4H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ168.68，144.97，137.39，137.40，135.94，130.12，128.11，128.05，127.88，127.71，127.25，126.91，86.59，73.78，70.36，46.76，32.60，29.26，21.86，20.38.ESI-MS(m/z)＝911.3M+1⁺.Anal.Calc.forC₅₃H₅₄N₂O₈S₂，C，69.87；H，5.97；N，3.07，Found：C，69.77；H，6.09；N，3.05.

(4)以5，5′-双[(4R，5S)-4，5-二苯基基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二对甲苯磺酰基壬烷代替实施例1中的5，5’-双[(4S)-4-苯基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二对甲苯磺酰基壬烷，其余条件同实施例1第(4)步，得到5，5′-双[(4R)-4-叔丁基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二(1，2-二甲基咪唑)壬烷对甲苯磺酸盐，产率93.4％。[α]_D ²⁰＝-209.9(c＝0.86，MeOH)，¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ：7.69～6.89(m，32H)，6.05～6.02(d，J＝9.6Hz，2H)，5.62～5.60(d，J＝10Hz，2H)，4.17～4.15(m，4H)，3.67(s，6H)，2.59(s，6H)，2.27(s，6H)，1.85～1.28(m，12H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ：169.32，144.53，144.93，138.23，128.73，128.42，128.09，127.99，127.53，127.11，126.89，126.18，122.99，121.51，73.11，47.98，35.33，30.09，21.48.HRMS(ESI)：calcd for C₄₉H₅₆N₆O₂ ⁺：380.2226.Found：380.2227，m：z＝171.0M^-.

实施例6：

5，5′-双[(4S)-4-苯基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二(1，2-二甲基咪唑)壬烷二氯盐的制备

第(1)步、第(2)步同实施例1，

(3)惰性气体的保护下，第2)步得到的5，5’-双[(4S)-4-苯基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二羟基壬烷(0.50g，1.10mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，加入三苯基磷(1.15g，4.40mmol)，CCl4(1ml)，混合液在N2正压下室温下搅拌过夜，减压出去溶剂后得到棕色粘稠状物，用硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚5∶1)，得到5，5′-双[(4S)-4-苯基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二氯壬烷0.41g，产率76％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.37～7.27(m，10H)，5.29～5.24(dd，2H，J＝8.0Hz and 2.0Hz，2H)，4.72～4.67(dd，2H，J＝8.0Hz and 2.0Hz，2H)，4.18～4.14(t，J＝8Hz，2H)，3.60～3.57(t，J＝8Hz，4H)，2.18～2.12(m，4H)，1.86～1.83(m，4H)，1.55～1.49(m，4H).13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ168.78，142.31，128.92，127.81，126.94，75.32，69.83，44.87，32.61，32.00，21.42.MS(ESI)：m：z＝614.4M+1+，Anal.Calc.for C₄₁H₄₂N₂O₈S₂：C，64.88；H，6.11；N，3.69Found：C，64.54；H，6.53；N，3.48.

(4)惰性气体的保护下，5，5′-双[(4S)-4-苯基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二氯壬烷(0.38g，0.79mmol)和1，2-二甲基咪唑(0.30g，3.16mmol)加入3ml无水乙醚，室温下搅拌24h，减压出去乙醚后，加入正己烷洗混合物，分层得到5，5′-双[(4S)-4-苯基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二(1，2-二甲基咪唑)壬烷氯盐0.49g，产率91％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)：7.36～7.30(m，10H)，7.04(s，2H)，6.71(s，2H)，5.25～5.21(dd，2H，J＝8.0Hz and 2.0Hz，2H，)，4.69～4.65(dd，2H，J＝8.0Hz and 2.0Hz，2H)，4.04～4.00(t，J＝8Hz，2H)，3.66～3.53(m，10H)，2.25(s，6H)，2.01～1.96(m，4H)，1.76～1.73(m，4H)，1.44～1.40(m，4H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ168.20，143.35，129.17，127.99，127.35，75.23，69.20，46.27，45.93，32.83，32.69，21.60.MS(ESI)：m：z＝614.4M+1⁺，Anal.Calc.for C₄₁H₄₂N₂O₈S₂：C，64.88；H，6.11；N，3.69Found：C，64.54；H，6.53；N，3.48.

实施例7：

5，5′-双[(4S)-4-苯基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二(甲基咪唑)壬烷二碘盐的制备

第(1)步、第(2)步、第(3)步同实施例1，

(4)惰性气体的保护下，单口瓶中加入5，5’-双[(4S)-4-苯基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二对甲苯磺酰基壬烷(3.25g，4.30mmol)，咪唑(0.75g，10.30mmol)，DMF(20ml)搅拌溶解后，加入CsCO₃(3.35g，10.30mml)，室温下反应14h，反应结束后加入60mlCH₂Cl₂，有机相用饱和NH₄Cl溶液(60ml×3)，饱和Na₂CO₃(60ml×3)洗后，无水Na₂SO₄干燥后，减压出去溶剂后得到黄色粘稠状物，用硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇15∶1)，得到5，5′-双[(4S)-4-苯基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二咪唑基壬烷1.71g，产率71.7％. ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.41(m，2H)，7.29～7.23(m，10H)，7.02(s，2H)，6.85(s，2H)，5.22～5.18(dd，2H，J＝8.0Hz and 2.0Hz，2H)，4.65～4.60(dd，2H，J＝8.0Hz and 2.0Hz，2H)，4.13～4.09(t，J＝8Hz，2H)，3.95～3.92(t，J＝8Hz，4H)，2.11～2.03(m，4H)，1.82～1.78(m，4H)，1.28～1.23(m，4H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ168.42，142.21，137.35，129.65，129.00，127.95，126.90，118.94，75.31，69.73，46.57(C((CH₂)₄im)₂)，46.13，32.66，31.12，21.07.MS(ESI)：m：z＝551M+1⁺，Anal.Calc.for C₃₃H₃₈N₆O₂：C，71.97；H，6.96；N，15.26；Found：C，64.54；H，6.53；N，13.48.

(5)5，5′-双[(4S)-4-苯基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二咪唑基壬烷(70mg，0.13mmol)与碘甲烷(145mg，1.00mmol)在无水乙醚中混合，室温下搅拌24h，减压除去过量的碘甲烷和溶剂后，得到5，5′-双[(4S)-4-苯基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二(甲基咪唑)壬烷碘盐94mg，产率86％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)：9.11(s，2H)，7.70(s，2H)，7.71(s，2H)，7.67～7.16(m，10H)，5.24～5.20(dd，2H，J＝8.0Hz and 2.0Hz，2H)，4.69～4.65(dd，2H，J＝8.0Hz and 2.0Hz，2H)，4.57～4.20(t，J＝8Hz，4H)，3.81(s，6H)，2.00～1.98(m，4H)，1.86～1.83(m，4H)，1.33-1.32(m，4H).¹³C NMR(100MHz，DMSO)：δ167.46，142.71，136.55，128.63，127.44，126.66，123.65，122.39，74.64，69.55，48.59，45.69，35.89，32.82，30.80，20.52.MS(ESI)：m：z＝967.6M+I+1⁺，m：z＝707.3M-I^-.Anal.Calc.forC₄₁H₄₂N₂O₈S₂：C，64.88；H，6.11；N，3.69Found：C，64.54；H，6.53；N，3.48.

实施例8：

5，5′-双[(4S)-4-苯基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二(1，2-二甲基咪唑)壬烷二醋酸盐的制备

在惰性气体保护下，将实施例6得到的5，5′-双[(4S)-4-苯基-1，3-噁唑啉-2-基]-1，9-二(1，2-二甲基咪唑)壬烷二氯盐(78mg，0.11mmol)溶于乙醇中，加入醋酸钾(11.2mg，0.11mmol)，室温搅拌24h，反应结束后过滤，溶液减压蒸馏除去溶剂后用CH₂Cl₂溶解再次过滤，减压除去溶剂得到[S-phbox-4-dmmim][dOAc]42.3mg，产率52.5％。

¹H NMR(500MHz，DMSO)：7.37～7.28(m，10H)，6.89～6.80(s，4H)，5.28～5.25(dd，2H，J＝9.5Hz and 1.7Hz，2H)，4.72～4.68(dd，2H，J＝9.5Hz and 1.7Hz，2H)，4.18～4.15(t，J＝8.6Hz，2H)，3.60～3.57(t，4H，J＝8.6Hz)，3.56(s，6H)，2.38(s，6H)，2.18～2.12(m，4H)，1.86～1.82(m，4H)，1.54～1.50(m，4H).¹³C NMR(125MHz，DMSO)：δ168.56，144.93，142.12，128.91，127.83，126.77，125.34，120.35，75.16，69.64，69.51，46.08，44.71，32.76，32.44，32.31，31.83，21.24.MS(ESI)：m：z＝304.4M⁺，Anal.Calc.for C₄₁H₄₂N₂O₈S₂：C，64.88；H，6.11；N，3.69Found：C，64.54；H，6.53；N，3.48.

Claims

1.一种含有咪唑盐离子C₂轴对称的对基团的手性双噁唑啉配体化合物，其特征在于具体结构通式如下：

式中：

X为PF₆、OTs、OAc、卤素；

Y为-(CH₂)_n-(n＝1，2，3，4...)；

R₁为氢，甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、苯基、取代苯基、环己烷基、环戊烷基、硝基或卤素中的一种；

R₂为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、苯基、取代苯基、环己烷基、环戊烷基中的一种；

R₁和R₂为连接成环或成骈联环；

R₃为氢，甲基、乙基；

R₄为甲基、乙基。

2.如权利要求1所述的含有咪唑盐离子C₂轴对称的对基团的手性双噁唑啉配体化合物的制备方法，其特征在于制备方法如下：

其中，所述的1，2-二甲基咪唑为2位取代或未取代的咪唑衍生物；

所述的溶剂A为四氢呋喃、无水乙醚；

所述的溶剂B是N，N-二甲基甲酰胺、无水乙醚；

所采用的分离方法为硅胶柱层析方法或结晶方法，分离所采用的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、石油醚、正己烷或乙醚。

3.如权利要求1所述的含有咪唑盐离子C₂轴对称的对基团的手性双噁唑啉配体化合物的用途，其特征在于：该化合物可制成铜，锌，镁、铁或镍络合物催化剂。

4.如权利要求3所述含有咪唑盐离子C₂轴对称的对基团的手性双噁唑啉配体化合物制成的催化剂，其特征在于：该催化剂可用于催化不对称Diels-Alder反应。

5.如权利要求3所述含有咪唑盐离子C₂轴对称的对基团的手性双噁唑啉配体化合物制成的催化剂，其特征在于：其中铜或锌络合物催化剂可用于催化不对称Henry反应。